TWI835909B - 週期素依賴性激酶7(cdk7)之抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供各種組合物,其包括式(I)或(Ia)化合物或其物種,及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如水合物)、立體異構體、互變異構體及同位素形式。本發明亦提供涉及用於治療或預防個體之疾病(例如增生性疾病)之該等化合物或醫藥學上可接受之調配物的方法(或用途)及套組。投與本文所述之化合物或醫藥組合物可抑制週期素依賴性激酶7 (CDK7)之異常活性,且因此誘導該個體之細胞凋亡。
Description
咸信週期素依賴性激酶(CDK)家族之成員在調控細胞增殖中起重要作用。本文所述之抑制劑的主要目標,CDK7,以細胞溶質中之異三聚體複合物形式存在且亦在細胞核中形成RNA聚合酶(RNAP) II一般轉錄因子複合物之激酶核心。在該複合物內,CDK7使RNAP II之C端結構域(CTD)磷酸化,此為起始基因轉錄之必需步驟。已展示破壞性RNAP II CTD磷酸化優先影響具有短半衰期的蛋白質,包括抗細胞凋亡BCL-2家族的蛋白質。由於已展現出癌細胞具有藉由上調BCL-2家族成員避開細胞死亡之能力,因此存在藉由抑制CDK7抑制細胞增殖的機理性原理。然而,開發對CDK7具選擇性之抑制劑為困難的,部分原因為CDK家族成員之激酶結構域具有類似序列及結構基元。
本發明提供選擇性CDK7抑制劑,其為具有本文中所揭示之式子(例如式(I)或其亞屬或物種)之化合物及在各種實施例中其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如水合物)、立體異構體或混合物、其互變異構體及同位素形式(例如氘化形式),其中式(I)之各種組分部分(例如式(I)之元素R1
、R2
、R3
及R4
及其次變量)如本文中所述。本發明之化合物展現出(就CDK7相比於CDK2、CDK9及CDK12中之每一者的選擇率而言)比其他比較化合物令人驚訝且意想不到的優越性;對CDK7/週期素H複合物之親和力;及三陰性乳癌之細胞株模型中之抗增殖活性。另外,本發明化合物在大鼠模型中展現出良好的生物可用性。因此,在第一實施例中,本發明提供本文所述之化學式(例如式(I)或(Ia))之化合物或其物種;在第二個實施例中,本發明提供其鹽;在第三個實施例中,本發明提供其溶劑合物;在第四個實施例中,本發明提供其立體異構體;在第五個實施例中,本發明提供其互變異構體;且在第六個實施例中,本發明提供其同位素形式。鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式可為醫藥學上可接受的及/或含於醫藥學上可接受之組合物內,且在有疑問的情況下,給定化合物及其指定形式可為鹽。舉例而言,本發明涵蓋化合物本身之鹽以及化合物之立體異構體、互變異構體及同位素形式之鹽。類似地且在有疑問之情況下,給定化合物及其指定形式可為溶劑合物或同位素形式。舉例而言,本發明涵蓋化合物本身之溶劑合物以及其鹽、立體異構體、互變異構體或同位素形式之溶劑合物;本發明涵蓋化合物本身之同位素形式以及其鹽、溶劑合物、立體異構體或互變異構體之同位素形式。此等組合物(例如化合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式的鹽;化合物、其立體異構體、互變異構體或同位素形式的溶劑合物;化合物之鹽、溶劑合物、立體異構體或異構形式的同位素形式等)構成適用於如本文所述之本發明組合物。
在一個實施例中,本發明之特點在於一種具有結構式(I)之化合物:,或其醫藥學上可接受之鹽,其中R1
為甲基或乙基;R2
為甲基或乙基;R3
為5-甲基哌啶-3-基、5,5-二甲基哌啶-3-基、6-甲基哌啶-3-基或6,6-二甲基哌啶-3-基,其中R3
中之一或多個氫原子視情況經氘置換;且R4
為-CF3
或氯。在某些實施例中,化合物具有結構式(Ia):,或為其醫藥學上可接受之鹽,其中R3
為。舉例而言,該化合物可為:,或可為前述化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中,化合物為,或其醫藥學上可接受之鹽。在各種實施例中,化合物如剛剛所說明;化合物為所說明之化合物的醫藥學上可接受之鹽; 化合物如所說明,其例外之處在於一或多個氫原子(例如R3
中之一或多個氫原子)經氘置換;或化合物為所說明之化合物的醫藥學上可接受之鹽,其中一或多個氫原子(例如R3
中之一或多個氫原子)經氘置換。
在另一實施例中,本發明之特點在於式(I)化合物之溶劑合物(例如水合物)。在其他實施例中,本發明之特點在於式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物(例如水合物);式(I)化合物之互變異構體的溶劑合物(例如水合物);及式(I)化合物之異構形式的溶劑合物(例如水合物)。
在另一態樣中,本發明之特點在於一種醫藥組合物,吾等亦可稱之為醫藥調配物,其包括如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在其他實施例中,醫藥調配物包括式(I)或(Ia)化合物或其物種之溶劑合物(例如,水合物)、立體異構體、互變異構體或異構形式。本發明之醫藥組合物可經調配以用於經口投與及/或調配成單位劑型。
在另一態樣中,本發明之特點在於本文所述之醫藥組合物之方法或「用途」,其係用於治療或預防疾病,其中該疾病係有需要之個體的增生性疾病、發炎疾病、自體發炎疾病、自體免疫疾病或感染性疾病。治療方法可包括投與醫藥組合物之步驟及本發明組合物之「用途」可用於製備藥劑。在一個實施例中,疾病為增生性疾病(例如癌症、良性贅瘤或病理性血管生成)。在一個實施例中,癌症為血液癌症。在一個實施例中,癌症之特徵在於存在實體腫瘤。在一個實施例中,將本文所述之各種方法及用途(例如用於治療或預防增生性疾病、發炎疾病、自體發炎疾病、自體免疫疾病或感染性疾病)應用於已確定具有以下中之一或多者的個體(例如,如在獲自個體之疾病細胞的生物樣品中確定): 升高之CDK7表現或活性;高級別癌症;類固醇受體存在及/或過度表現之細胞表型;三陰性乳癌;及/或對先前投與之化學治療劑(例如CDK抑制劑,諸如帕博希布(palbociclib),或類固醇受體降解劑,諸如氟維司群(palbociclib))之抗性。
在另一態樣中,本發明之特點在於包含以下各者之套組:如本文所述之醫藥組合物/調配物及使用說明書,且視情況包含選自抗增生劑、抗癌劑、免疫抑制劑及止痛劑的第二藥劑。套組可包含具有本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式的容器,或包含化合物、其鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式的組合物(例如,如本文所述之醫藥學上可接受之組合物或調配物)。在套組之任何實施例中,可包括使用說明書。
本發明之醫藥學上可接受之組合物包括本發明之組合物(例如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如水合物)、立體異構體、互變異構體或同位素形式)及醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中,醫藥組合物包括治療或預防有效量之式I化合物或其亞屬或物種,或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式。醫藥組合物可適用於治療及/或預防增生性或感染性疾病,如下文進一步描述。本發明亦提供製造及使用本文所述之化合物及其他組合物作為用於預防及/或治療與CDK7過度表現及/或異常活性相關之疾病的治療劑之方法。可提及之疾病包括增生性疾病(例如癌症(例如白血病、黑素瘤、多發性骨髓瘤)、良性贅瘤及病理性血管生成)、發炎疾病、自體發炎疾病、自體免疫疾病及感染性疾病。
本發明之各種實施例之細節闡述於本文中。根據本發明之具體實施方式、圖式、實例及申請專利範圍,本發明之其他特點、目標及優勢對於一般熟習此項技術者將顯而易見。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年11月1日申請之美國臨時申請案第62/754,398號;2019年7月22日申請之美國臨時申請案第62/877,189號;及2019年10月16日申請之美國臨時申請案第62/915,983號之申請日的權益。此等先前申請案中之每一者的內容特此以全文引用之方式併入本文中。
除非上下文另外清楚指示,否則以下定義適用於本文所述之組合物及方法。下文所提供之定義適用於所定義術語之語言及文法變體(例如,術語之單數及複數形式),且下文特別提及一些語言變體(例如,「投與(administration)」與「投與(administering)」及「生物活性(biologically active)」及「生物活性(biological activity)」)。根據Periodic Table of the Elements, CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版明確化學元素。另外,已充分確立有機化學之一般原則,且一般熟習此項技術者可查詢(若需要)Thomas Sorrell之Organic Chemistry
,University Science Books, Sausalito, 1999;Smith及March,March ' s Advanced Organic Chemistry
, 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations
, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;及 Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis
, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
術語「約」當用於指稱某值時,表示所述值之正負10%內的任何值或值範圍(例如,在所述值之正負1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%內)。舉例而言,約10 mg之劑量意謂低至小於10 mg之10% (9 mg)的任何劑量,高至大於10 mg之10% (11 mg)的任何劑量,及其間之任何劑量或劑量範圍(例如,9-11 mg;9.1-10.9 mg;9.2-10.8 mg等)。在無法超出所述值(例如100%)之情況下,「約」表示比所述值低至多且包括10%的任何值或值範圍(例如約100%之純度意謂90%-100%純(例如95%-100%純、96%-100%純、97%-100%純等))。在量測值之儀器或技術具有大於10%之誤差界限的情況下,給定值將約與所述值相同,其限制條件為對於所述儀器或技術給定值與所述值皆在誤差界限內。
術語「投與(administration)」及其變體,諸如「投與(administering)」,通常係指向個體(例如人類患者)或系統(例如維持離體的基於細胞或組織之系統)投與本文所述之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式,或含有化合物或其指定形式中之一或多者的組合物(例如醫藥組合物); 作為投與結果,將化合物、其指定形式或含有該化合物或該指定形式之組合物(例如醫藥學上可接受之鹽)引入至個體或系統。除本發明之組合物以外,亦可「投與」用作與本發明之組合物進行組合療法所使用之陽性對照、陰性對照、安慰劑或「第二」藥劑的項目,其中任一者亦可為化合物。一般熟習此項技術者將瞭解多種可在適當情形下用於向個體或系統投與的途徑。舉例而言,投與途徑可為經口(亦即藉由吞咽醫藥組合物)或可為非經腸的。更特定言之,投與途徑可為支氣管(例如藉由支氣管滴注)、藉由口腔(亦即經口)、皮膚(其可為或包含局部施用至皮膚或皮內、皮間或經皮投與)、胃內或腸內(亦即分別直接施加至胃或腸道)、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、瘤內、靜脈內(或動脈內)、室內、藉由施加至或注射至特定器官內(例如肝內)、經黏膜(例如頰內、經直腸、舌下或經***)、皮下、氣管(例如藉由氣管內滴注)或經眼(例如局部、結膜下或玻璃體內)。投與可涉及間歇給藥(亦即,藉由不同時間間隔劑量)及/或週期性給藥(亦即,藉由共同時間段(例如,每小時、每天、每週、每週兩次等)間隔劑量)。在其他實施例中,投與可涉及在持續所選時間段(例如1-2小時)內持續給藥(例如灌注)。
術語「血管生成」係指新血管之形成及生長。在發育期間及在傷口癒合之情形下在健康個體中發生正常血管生成。然而,罹患許多不同疾病病況,包括癌症、糖尿病(尤其與糖尿病相關的致失明之發展)、年齡相關之黃斑部變性、類風濕性關節炎及牛皮癬之患者經歷過度及有害的血管生成。在其產生支撐患病細胞(例如腫瘤細胞)、破壞正常組織(例如眼內之組織)或促進腫瘤癌轉移之血管時血管生成為不利的。吾等可指伴隨及/或促進疾病病況之血管生成為「病理性血管生成」。
若第一個的一或多個特點(例如,其存在、程度及/或形式)與第二個的特點相關聯,則兩個事件、兩個實體或一個事件及一個實體彼此「相關」。舉例而言,若第一個實體(例如,酶(例如,CDK7))、基因表現圖譜、基因特徵(亦即,細胞中單個組或組合組基因的基因表現模式具有獨特特徵)、代謝物或事件(例如,骨髓浸潤))的存在、程度及/或形式與疾病(本文所揭示之癌症)的發病率、嚴重程度及/或易感性相關聯,則其係與事件(例如,特定疾病之發作或發展)相關。通常在相關聯群體中評估相關性。若兩個或更多個實體直接或間接相互作用,則其彼此物理上「相關」,使得其在給定情形中(例如,在維持在生理條件下之細胞內(例如,在細胞培養物內)或在醫藥組合物內)彼此物理接近及/或保持彼此物理接近。物理上彼此相關之實體可彼此共價連接或藉由(例如)氫鍵、凡得瓦爾力(van der Waals force)、疏水交互作用、磁性或其組合而非共價締合。本文中所述之化合物或其鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式可與CDK7非共價締合。
術語「自體免疫疾病」係指由針對通常存在於體內之物質及組織的不當免疫反應而引起之疾病。更簡單地說,個體免疫系統將身體之一些部分誤認為病原體且攻擊其自身細胞。攻擊可限於某些器官(例如,在自體免疫甲狀腺炎中)或可涉及不同地點中之特定組織(例如,古巴士德氏病(Goodpasture's disease)影響肺及腎臟兩者中之基底膜)。自體免疫疾病包括但不限於ANCA相關之血管炎(例如,華格納氏肉芽病(Wegener's granulomatosis)、顯微鏡多血管炎)、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、自體免疫甲狀腺炎、心肌病、克隆氏病(Crohn's disease)、皮肌炎或多發性肌炎、絲球體腎炎、古巴士德氏病、格林巴利疾病(Guillain-Barré disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、萊姆關節炎(lyme arthritis)、淋巴腺炎、壞死性血管炎、結節性動脈周圍炎、牛皮癬、尋常天疱瘡、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、類風濕性關節炎、硬皮病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、全身性硬化症、潰瘍性結腸炎及葡萄膜炎。患有一些自體免疫疾病之患者亦經歷顯著發炎(例如類風濕性關節炎及SLE),且因此一些疾病可恰當地稱為自體免疫疾病或發炎疾病。
亦可稱為「定期發熱症候群」之「自體發炎疾病」,係指特徵在於復發性(間歇性)發熱及在血液測試時全身性發炎跡象的疾病(參見Ciccarelli等人,Curr. Med. Chem. 21
(3):261-269, 2013)。發炎之發作可為劇烈的且伴隨有皮疹或關節腫脹,且患者處於澱粉樣變性病(一種生命器官中血蛋白的潛在致命積聚)之風險下。此等疾病不同於自體免疫疾病且不涉及自體反應性T-淋巴細胞或自生抗體。其包括但不限於***(Behcet's disease)、布勞氏症候群(Blau's Syndrome)、慢性復發性多病灶性骨髓炎(CRMO)及滑膜炎痤瘡膿皰病骨肥厚骨炎(SAPHO)症候群、隱熱蛋白相關之週期性症候群(cryopyrin-associated periodic syndromes,CAPS)、介白素1受體拮抗劑缺乏(DIRA)、家族性地中海型發熱病(FMF)、NLRP12相關之自體發炎病症、新生兒發作型多系統發炎疾病(NOMID)、瑪吉德症候群(Majeed Syndrome)、與甲羥戊酸激酶缺乏症相關之週期性發熱(高免疫球蛋白D症候群)、週期性發熱、口瘡口炎、咽炎及腺病症候群(PFAPA)、化膿性關節炎-壞疽性膿皮病-痤瘡(PAPA)症候群、施尼策爾症候群(Schnitzier's Syndrome)、斯威特症候群(Sweet's Sydrome)、全身性幼年特發性關節炎(sJIA)或斯蒂爾病及成年發病型斯蒂爾病(Still's Disease and adult-onset Still's Disease,AOSD)及腫瘤壞死因子(TNF)受體相關之週期性症候群(TRAPS)。
術語「結合(binding)」及其變體(諸如「結合(bound)」及「結合(bind(s))」),尤其當用於指稱兩個或更多個實體時,係指實體(例如,醫藥組合物內之化合物及藥劑或細胞內之化合物及其目標(例如CDK7))共價或非共價締合。當兩個實體彼此物理地接觸(例如,經由共價或非共價化學鍵)時,發生「直接」結合,而當實體中之至少一者物理地接觸使實體彼此物理接近(例如,在複合物內)的中間實體時,發生非直接結合。可在多種情形中(例如在完全或部分分離實體之分析中或在更複雜的天然存在或模型系統中(例如在體內或離體之組織、器官或細胞中))評估結合。對結合之分析可評估生物活性(例如本文所述之化合物抑制目標(例如CDK7)之生物活性的能力)。
術語「生物樣品」係指獲自或源自所關注之生物源(例如,組織或生物體(例如,動物或人類患者)或細胞培養物)的樣品。生物樣品可含有生物細胞、組織或體液或其任何組合。舉例而言,生物樣品可為或可包括腹水;血液;血細胞;體液,其中之任一者可包括或不包括細胞;骨髓或其組分(例如造血細胞、骨髓脂肪組織或基質細胞);腦脊髓液(CSF);糞便;撓曲流體;游離性浮動核酸;婦科流體;免疫浸潤;淋巴;腹膜液;血漿;唾液;痰;手術獲得之樣本;自皮膚或黏膜(例如在鼻子、口腔或***中)刮下或塗抹之組織;組織或細針活檢樣品;尿液;洗滌或雷射,諸如導管灌洗或支氣管肺泡灌洗;或其他體液、分泌物、組織及/或***物。生物樣品可包括發現於許多組織及器官,包括脾及淋巴結中之癌細胞或免疫細胞,諸如NK細胞及/或巨噬細胞。樣品內之細胞(例如癌細胞)可能已自意欲治療之個體獲得。以獲得其之形式使用的樣品可稱為「初級」樣品,且已經進一步操縱(例如,藉由添加或移除樣品之一或多個組分)的樣品可稱為「二級」或「經處理」樣品。此類經處理樣品可含有或富集特定細胞類型(例如,表現CDK7之細胞,諸如腫瘤細胞)、細胞組分(例如膜部分)或細胞物質(例如,可編碼CDK7且可進行擴增之一或多種細胞蛋白質,包括CDK7、DNA或RNA (例如mRNA))。
術語「生物活性」描述產生可觀測生物作用或產生生物系統或其模型(例如,在人類、其他動物或在細胞/組織培養物中或活體外維持之系統中)的藥劑(例如,本文所述之化合物)。此類藥劑之「生物活性」可體現在藥劑與目標(例如,週期素依賴性激酶(例如CDK7))之間的結合後,且其可引起生物學路徑、事件或狀態(例如,疾病病況)的調節(例如,誘導、增強或抑制)。舉例而言,藥劑可調節細胞活性(例如刺激免疫反應或抑制同源重組修復)、在細胞週期階段耗費之時間(其可改變細胞增殖速率),或起始引起細胞死亡之另一路徑的細胞凋亡或活化(其可引起腫瘤消退)。生物活性及其視情況之程度可使用已知方法評估以偵測任何具有活性之給定中間物或下游產物或任何與活性相關之事件(例如,細胞生長之抑制或腫瘤消退)。
術語「癌症」係指生物細胞呈現異常生長表型之疾病,其特徵在於在一定程度上細胞增殖失控,該程度對患有該疾病之患者不利。癌症可藉由其起源之組織類型(組織學類型)及/或藉由首次出現癌症之身體中之主要部位來分類。基於組織學類型,癌症一般分組成六個主要類別:癌瘤;肉瘤;骨髓瘤;白血病;淋巴瘤;及混合類型。如本文所述進行治療之癌症可為此等類型中之任一者且可包含癌變前(例如良性)、惡性、轉移前、轉移性及/或非轉移性細胞。具有惡性腫瘤或惡性病變之患者患有癌症。本發明特別明確了某些與其教示可尤其相關之癌症,且此等癌症中之一或多者的特徵可在於實體腫瘤或在於血液腫瘤,該血液腫瘤亦可稱為血液癌症(例如屬於本文所述之類型)。儘管並非所有癌症均表現為實體腫瘤,但吾等可互換地使用術語「癌細胞」及「腫瘤細胞」來指任何惡性細胞。
術語「載劑」係指與活性醫藥劑(例如本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式)一起調配以用於投與的稀釋劑、佐劑、賦形劑或其他媒劑。以併入醫藥組合物中之量及方式的載劑將對個體無毒且不會破壞與其調配之活性成分(例如化合物或化合物的其他指定形式)的生物活性。載劑可為無菌或可滅菌液體,諸如水(例如注射用水)或天然或合成油(例如基於石油之油或礦物油、動物油或植物油(例如花生油、大豆油、芝麻油或菜籽油))。載劑亦可為固體;包括一或多種固體組分(例如鹽,例如「生理鹽水」)之液體;固體混合物;或液體混合物。
術語「可比」係指兩個或更多個項目(例如,藥劑、實體、情況、設定條件等)彼此不一致,但充分類似,使得其之間能夠進行比較,使得一般熟習此項技術者將瞭解到,可基於觀測到之差異或類似性合理地得出結論。在一些實施例中,可比條件、情形、個體或群體之組的特徵在於複數個實質上一致之特點及一個或少數不同特點。一般熟習此項技術者將理解,在上下文中,在任何給定情形下,兩個或更多個視為可比之項目需要何種程度之一致性。舉例而言,兩個項目在其共同具有足夠數目及類型之實質上一致的特點時彼此可比,以保證以下合理結論:由項目獲得之結果或觀測到之現象中的任何差異係由彼等不同特點之差異引起或指示。在一些實施例中,可比項目充當「對照」。舉例而言,「對照個體/群體」可為罹患與所治療之個體/群體相同之疾病的未經治療(或未經安慰劑治療)之個體/群體。
術語「組合療法」係指個體暴露於兩種或更多種治療方案(例如兩種或更多種治療劑)以治療單個疾病(例如癌症)之彼等情形。兩種或更多種方案可同時或依序投與(例如,第一方案之所有給藥在藉由相同或不同投與途徑投與第二方案之任何劑量之前投與)。為了清楚起見,組合療法不需要各個藥劑以單個組合物形式一起(或甚至必須同時)投與,但在一些實施例中,兩種或更多種藥劑(例如本文所述之化合物及/或其指定形式)可在相同時間段內(例如在同一天、週或月內)投與,且可未經結合投與,而以單個組合物形式或甚至作為組合化合物投與(例如締合或結合形成單個化學複合物或實體(例如,共價實體))。
術語「化合物」意謂化學化合物(例如,由本文中所描繪之結構式表示之化合物、其亞屬或其物種)。本文中所述之任何給定化合物可為生物活性的(例如,作為CDK7抑制劑)且可用於本文中所述之目的,包括治療性及預防性用途(例如,當以治療有效或預防有效量包含於醫藥組合物中時)、用於生物學分析(例如診斷分析)、向患者投與、併入藥劑中或併入套組中,或如本文中所述以其他方式使用)。具有相同分子式但其原子在空間中之排列不同的兩種化合物稱為「立體異構體」。任何所提及或所描繪之結構的立體異構體可為彼此為不可重疊鏡像的對映異構體,或彼此不為鏡像(例如順式 / 反式
異構體及構形異構體)的非對映異構體。此等異構體包括各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體。含有本發明化合物之單個類型之立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物的組合物屬於本發明之範疇內。對映異構體的特徵可在於其不對稱中心之絕對組態且由Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述,或以分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即,分別為(+)或(-)異構體)。對掌性化合物可以單獨的對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體的混合物稱為「外消旋混合物」。
術語「劑型」、「調配物」、及「製備物」係指含有至少一種本發明化合物、其鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式或適用於如本文所述之其他生物或治療活性成分的組合物(例如適用於與本發明組合物(亦即「第一」藥劑/成分)進行組合療法的第二藥劑)。術語「單位劑型」係指化合物、其鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式之物理離散單元,其中任一者可為醫藥學上可接受的,或經調配用於投與個體的另一生物或治療活性成分。通常,各此類單元含有預定量之活性成分,其可為單次劑量規定之量(亦即預期在作為治療或預防方案之一部分投與時與所需結果相關之量)或其一部分。一般熟習此項技術者應瞭解,向特定個體投與之組合物或藥劑之總量係由一或多個主治醫師判定且可涉及投與多個單位劑型(例如,如本文所述)。
術語「給藥方案」係指投與至個體或針對個體規定之一或多種單位劑型,且通常包括由時間段(例如,如本文所述)分開的超過一個劑量。給藥方案內投與之一夥多種劑型可具有相同單位給藥量或不同量。舉例而言,給藥方案可包括以第一給藥量之第一劑量,繼之以與第一給藥量相同或不同之第二給藥量的一或多個額外劑量。
「有效量」係指其投與量產生所需效果之藥劑(例如本文所述之化合物,無論是否為本發明之「第二」藥劑)的量。在一些實施例中,該術語係指當根據治療給藥方案向罹患或易患疾病之群體投與時足以治療該疾病的量,在此情況下有效量亦可稱為「治療有效量」。一般熟習此項技術者應瞭解,治療有效量可能不會在任何特定個體中實現成功治療。相反,當向需要此類治療之患者群體投與時,治療有效量在相當大或一定數目之個體中提供所需藥理學反應。在投與藥劑用於預防之情況下,「預防有效量」在群體之顯著或一定數目之個體中提供所需結果(亦即延遲疾病之一或多種病徵或症狀的發作),該群體不呈現疾病之病徵及/或症狀。對有效量的提及可為對投與之藥劑量或投與後在一或多個特定組織(例如受疾病影響之組織)或流體(例如血液、唾液、尿液等)中所量測之量的提及。
術語「水合物」係指與水組合之化合物或其指定形式;如此項技術中所理解,水合物為溶劑合物,其中溶劑為水。水合物中所含有之水的量可表示為水分子之數目與化合物分子之數目的比率。因此,化合物之水合物可由通式諸如R·x H2
O來表示,其中R為化合物且x為大於0之數值。舉例而言,在x為1時,水合物為單水合物;在x為0.5時,水合物為半水合物;在x為2時,水合物為二水合物;且在x為6時,水合物為六水合物。
「改良」、「增加」或「減少(reduce(s))/(decrease(s))」 (及其明顯變體,諸如「改良(improved)」或「改良(improving)」)係用以描述一個值相對於參考值改變或已改變之方式的術語。舉例而言,相對於在治療期間或治療後在相同患者、對照患者、平均患者群體或自其獲得之生物樣品中獲得的量測值,在治療前自患者(或自其獲得之生物樣品)獲得的量測值可增加或減小/減小。視增加或減少是否與積極治療結果相關而定,可在任一情況下改良該值。
如本文所使用,術語「發炎疾病」係指由發炎引起、由發炎產生或引起發炎之疾病,或指由巨噬細胞、粒細胞及/或T淋巴細胞引起放大反應的失調性發炎反應,該失調性發炎反應引起異常組織損害及/或細胞死亡。發炎疾病可為急性或慢性的且可由傳染媒介物或非感染性病因產生。發炎疾病包括但不限於急性全身性過敏反應、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、過敏、同種異體移植排斥反應、僵直性脊椎炎、闌尾炎、動脈硬化、動脈炎(例如巨大細胞動脈炎)、石棉沉著病、動脈粥樣硬化、哮喘、關節炎(例如痛風性關節炎、變性關節炎、發炎性關節炎及類風濕性關節炎)、骨關節炎、自體免疫疾病、鈹中毒症、瞼炎、支氣管擴張、細支氣管炎、支氣管炎(例如慢性支氣管炎)、滑囊炎、細胞間質性肺炎、蜂窩組織炎、子宮頸炎、膽管炎、絨膜羊膜炎、結膜炎、慢性膽囊炎、克隆氏病、囊腫性纖維化、膀胱炎、淚腺炎、遲發型過敏反應(例如毒葛皮炎(poison ivy dermatitis))、皮肌炎、脫落型間質性肺炎、糖尿病(例如I型)、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎(epicondylitis)、附睪炎、外性過敏肺泡炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、巨細胞間質性肺炎、齒齦炎、絲球體腎炎、古巴士德氏病、格雷夫氏病(Graves' disease)、橋本氏甲狀腺炎、乾草熱、肝炎、宿主抗移植物排斥反應、迴腸炎、立即性過敏反應、發炎性腸病(IBD,inflammatory bowel disease)、發炎性皮膚病、虹膜炎、局部缺血(缺血性損傷)、喉炎、淋巴間質性肺炎、混合結締組織疾病、多發性硬化症、重症肌無力、骨髓炎、心肌炎、壞死性小腸結腸炎、腎炎、臍帶炎、***、睪丸炎、骨炎、骨髓炎、視神經炎、中耳炎、胰臟炎、腮腺炎、類天疱瘡、天疱瘡、心包炎、惡性貧血、咽炎、靜脈炎、胸膜炎、肺塵埃沉著病、肺炎、局部肺炎、風濕性多肌痛(PMR)、多發性肌炎、直腸炎、漸進性全身硬化性膽管炎、***炎、牛皮癬、腎盂腎炎、再灌注損傷、呼吸道發炎、風濕熱、鼻炎、輸卵管炎、類肉瘤病、硬化(硬皮病)、矽肺病、鼻竇炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、口炎、滑膜炎、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、滑石沉肺症、顳動脈炎、肌腱炎、睪丸炎、扁桃腺炎、橫貫性脊髓炎、壞死性筋膜炎、潰瘍性結腸炎、尿道炎、膀胱炎、常見間質性肺炎(UIP)、葡萄膜炎、***炎、血管炎、外陰炎、******炎及華格納氏肉芽病(Wegener's granulomatosis)及血管炎之相關形式(顳動脈炎及結節性多動脈炎)。
術語「抑制劑」係指一種藥劑,其包括本文所述之化合物或其指定形式,其之存在(例如在某一水準下或呈某一形式)與另一藥劑(亦即,抑制藥劑或目標)之表現或活性的減少或事件(例如,細胞增殖、腫瘤發展或癌轉移、發炎、感染或自體免疫)之發生的減少相關。在一些實施例中,抑制劑藉由直接或間接結合至目標,藉助於共價鍵或非共價締合而對目標發揮其影響。可活體外(例如在細胞、組織或組織培養物或系統中)或活體內(例如在患者或動物模型中)經由計算機模擬評估抑制。
術語「同位素形式」用於描述含有至少一個同位素取代之化合物;用一原子之另一同位素置換該原子之同位素。舉例而言,取代可為2
H (氘)或3
H (氚)取代1
H。因此,吾等可使用術語「1
H」、「H」、或「氫原子」來指在其原子核中具有單個質子之天然存在之形式的氫。其他呈同位素形式之取代包括11
C、13
C或14
C取代12
C;13
N或15
N取代14
N;17
O或18
O取代16
O;36
Cl取代35
C;18
F取代19
F;131
I取代127
I;等等。此類化合物已用作例如分析工具,用作生物分析(例如診斷分析)中之探針,及/或用作根據本發明使用之治療劑或預防劑。特定言之,氘(2
H)同位素取代氫可減緩代謝,使代謝轉移至化合物上之其他部位,減緩外消旋作用及/或對可有益(例如治療上有益)之化合物之藥物動力學具有其他作用。
術語「贅瘤」或「腫瘤」在本文中可互換地使用且係指組織之異常塊狀物,其中塊狀物之生長超越正常組織生長且與正常組織生長不協調。贅瘤或腫瘤可為「良性」或「惡性」,其視以下特徵而定:細胞分化程度(包括形態及功能)、生長速率、局部侵襲及癌轉移。「良性贅瘤」通常分化良好,具有比惡性贅瘤更慢之生長速率,且保持定位至原發部位(亦即不具有浸潤、侵襲或轉移至遠端部位之能力)。良性贅瘤包括但不限於垂疣、腺瘤、軟骨瘤、上皮內贅瘤、雀斑、腺瘤、皮脂腺增生、皮脂溢性角化症及老年血管瘤。良性贅瘤亦可為結節性硬化症或結節性硬化症複合物(TSC)或結節性硬化病(epiloia) (源自「癲癇症、低智症(low intelligence)、皮脂腺瘤」)。良性贅瘤可隨後產生惡性贅瘤(認為其是由於腫瘤之贅生性細胞亞群的基因改變而發生),且此類贅瘤被稱為「惡化前贅瘤」。例示性惡化前贅瘤為畸胎瘤。對比而言,「惡性贅瘤」一般分化不良(退行發育)且隨著周圍組織之進行性浸潤、侵襲及破壞而快速生長。惡性贅瘤一般亦具有轉移至遠端部位之能力。
術語「患者」及「個體」係指例如用於實驗、診斷、預防及/或治療目的,根據本發明投與本文所述之化合物或其指定形式的任何生物體。典型個體包括動物(例如哺乳動物,諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類;昆蟲;蠕蟲等)。在一些實施例中,個體罹患本文所述之疾病(例如增生性疾病,諸如癌症)。
一種「醫藥組合物」或「醫藥學上可接受之組合物」 (吾等亦可稱其為「醫藥調配物」或「醫藥學上可接受之調配物」)為一種組合物/調配物,其中將活性劑(例如,活性醫藥成分(例如,其化合物、鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式))與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配。活性劑/成分可以適合於投與之單位劑量的量存在於治療方案中,該治療方案在向相關群體投與時展示出統計學上顯著的實現預定治療作用之概率。醫藥組合物可經專門調配以用於以固體或液體形式投與,包括經製備用於經口或非經腸投與之形式。對於經口投與,醫藥組合物可調配為例如水性或非水性溶液或懸浮液或錠劑或膠囊。對於經由口腔之全身性吸收,組合物可經調配用於經頰投與、舌下投與或呈用於塗覆至舌片之膏料。對於非經腸投與,組合物可調配為例如用於皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、腫瘤內或硬膜外注射之無菌溶液或懸浮液。包含活性劑/成分(例如本文所述之化合物或其指定形式)的醫藥組合物亦可調配為持續釋放調配物或調配為乳膏、軟膏、控制釋放貼片或噴霧用於局部施用。乳膏、軟膏、發泡體、凝膠及膏料亦可施加至填塞鼻、口、***及直腸之黏液膜。本文所述之化合物及含有此類化合物之任何醫藥組合物中之任一者亦可稱為「藥劑」。
當術語「醫藥學上可接受」應用於用以調配本文所揭示之組合物(例如醫藥組合物)的載劑時,意謂載劑與組合物之其他成分相容且對患者無害(例如載劑在所需及/或投與之量下(例如以單位劑型)為無毒的)。
術語「醫藥學上可接受」,當應用於本文所述之化合物的鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式時,係指在合理的醫藥判斷範疇內,適用於與人類(例如,患者)及低等動物(包括但不限於用於實驗室研究之小鼠及大鼠)之組織接觸而無不可接受之毒性、刺激、過敏反應及其類似作用,且可以與合理的利弊比率相稱的方式使用之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式。許多醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知的(參見例如
Berge等人,J. Pharm. Sci. 66
:1-19, 1977)。本發明化合物之醫藥學上不可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式亦在本發明之範疇內且在例如化學製程及合成以及活體外進行之實驗中具有效用。在醫藥學上不可接受之組合物中,化合物、其鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式可以過度濃縮或過度稀釋之量存在以投與患者。
「多肽」為胺基酸殘基之聚合物,不管長度、來源或轉譯後修飾如何;其涵蓋但不限於全長天然存在之蛋白質。當多肽藉由與本文所述之組合物結合(例如特異性結合)或以其他方式與本文所述之組合物相互作用時,吾等可把該多肽稱為組合物之「目標」。當與疾病(例如增生性疾病,諸如癌症)之發生結合使用時,術語「預防(prevent(s))」、「預防(prevention)」、「預防(prophylaxis/prophylactic)」及其類似者係指降低患上疾病之風險及/或延遲其一或多種病徵或症狀之發作。當發作已延遲預定時間段時,預防可視為完全的。
「增生性疾病」為特徵在於細胞過度增殖之疾病。增生性疾病與以下相關:(1)正常靜止或正常增殖性細胞之病理性增生;(2)細胞自其正常位置之病理性遷移(例如贅生性細胞癌轉移);(3)蛋白水解酶(諸如基質金屬蛋白酶(例如膠原酶、明膠酶及彈性蛋白酶))之病理性表現,其可引起細胞基質之非所需轉換;及/或(4)病理性血管生成,如在增生性視網膜病變及腫瘤轉移中發生。例示性增生性疾病包括伴隨且促進疾病病況(上文定義為病理性血管生成)之癌症、良性贅瘤及血管生成。
術語「參考」描述相對於其進行比較之標準或對照。舉例而言,將所關注之藥劑、動物、細胞、個體、群體、樣品(例如生物樣品)、序列或數值與參考或對照藥劑、動物、細胞、個體、群體、樣品、序列或數值進行比較。在一些實施例中,測試及/或測定所關注物的同時,實質上測試參考物或對照物。在其他實施例中,參考物或對照物為視情況在有形介質中實施的歷史參考物或對照物。通常,如一般熟習此項技術者將理解,在評估中與彼等可比條件下確定或表徵參考物或對照物,且一般熟習此項技術者應瞭解,何時存在足夠相似性以證明對特定的可能的參考物或對照物之依賴及/或比較結果。
關於治療之術語「反應」可指個體病狀的任何有益變化,其因治療而發生或與治療相關。此類變化可包括病狀之穩定(例如,防止在不存在治療之情況下將發生的惡化)、病狀症狀的改善,及/或對於病狀治癒前景的改善等。反應可為細胞反應(例如腫瘤之反應)且可使用此項技術中已知之多種準則(包括臨床準則及目標準則)量測。用於評估反應之技術包括但不限於分析評估、臨床檢驗、正電子發射斷層攝影術、X射線、CT掃描、MRI、超音波、內視鏡檢法、腹腔鏡檢查、評估自個體獲得之樣品中腫瘤標記物之存在或含量、細胞學及/或組織學。關於量測腫瘤反應,用於評估對治療之反應的方法及指導原則論述於Therasse等人(J. Natl. Cancer Inst.
,92(3)
:205-216, 2000)中。可由一般熟習此項技術者以任何適當方式選擇確切的反應準則,其限制條件為當比較癌症及/或患者之組時,待比較之組係基於用於確定反應率之相同或可比準則評估。
術語「溶劑合物」係指由溶質之分子與溶劑之分子之組合形成的化合物。可用於形成溶劑合物之溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO (二甲亞碸)、THF (四氫呋喃)、***及其類似溶劑。溶劑為水之溶劑合物稱為水合物。化合物可製備為液體或固體溶劑合物形式,例如結晶溶劑合物形式。溶劑合物可為醫藥學上可接受的且可為化學計量或非化學計量之溶劑合物。在某些情況下,例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格時,溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物,且代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
如本文參考具有活性(例如,抑制目標)之藥劑(例如,化合物)使用的術語「特異性」,意謂藥劑在潛在目標實體或病況之間進行區分。舉例而言,若藥劑在一或多個替代性目標存在下較佳地結合或以其他方式抑制該目標之表現或活性,則該藥劑「特異性」地結合至其預期目標(或以其他方式特異性地抑制其目標)。儘管本發明不限於此,特定及直接相互作用可視目標之特定結構特點(例如抗原決定基、間隙或結合位點)之識別而定。特異性無需為絕對的;特異性程度僅需要足以在無不可接受之副作用的情況下產生有效治療。藥劑之特異性可藉由比較藥劑對預期目標或病況之作用相對於其對相異目標或病況之作用來評估。可各自確定對預期及不同目標之作用或可確定對預期目標之作用,且將其與在較早時間開發之參考標準(例如參考特異性結合劑或參考非特異性結合劑)進行比較。在一些實施例中,藥劑在其可偵測地(且較佳地顯著地)結合其預期目標之條件下不可偵測地結合競爭替代目標,及/或在其可偵測地(且較佳地顯著地)抑制其預期目標之表現或活性之條件下不可偵測地抑制競爭目標之表現或活性。本發明化合物或其鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式可相對於其目標與競爭替代目標相比呈現較高結合速率、較低解離速率、增加之親和力、減少之解離率及/或增加之穩定性,且此等參數中之任一者可在本發明之方法中評估。
術語「實質上」係指在總體或接近總體程度或水準上呈現所關注之特徵或特性之定性條件。一般熟習此項技術者應理解,生物及化學現象很少(若曾有)進行至完成及/或繼續進行至完全性或很少實現或避免絕對結果。因而本文中使用術語「實質上」以獲得許多生物及化學現象中所固有的潛在缺乏之完全性。舉例而言,化學反應可表徵為實質上完全,即使產率遠低於100%。當某些特點大約相同及/或呈現大約相同活性時,亦可認該等特點為「實質上相同」。舉例而言,對事件(例如細胞增殖)產生大約相同之作用的兩種幾乎相同之化合物可描述為實質上類似的。關於化合物或組合物之純度,下文定義為「實質上純的」。
對「易患」疾病(例如癌症)之個體患上該疾病之風險比平均風險高。在一些實施例中,此類個體不呈現任何疾病症狀。在一些實施例中,此類個體尚未經診斷患有疾病。在一些實施例中,此類個體已暴露於與患上疾病相關之條件(例如暴露於致癌物)下。在一些實施例中,患上疾病之風險為基於群體之風險。
當一或多個特定疾病之客觀病徵或主觀症狀的量值(例如強度、嚴重程度等)及/或頻率減少時,「病徵或症狀減輕」。延遲特定病徵或症狀之發作為降低該病徵或症狀之頻率的一種形式。減輕病徵或症狀可藉由例如「治療活性」化合物來實現。
當用於指本文所述之化合物或其指定形式時,術語「實質上純的」,意謂化合物或其指定形式之製備物為大於約85% (w/w)化合物或其指定形式(例如大於約90%、95%、97%、98%、99%或99.9%化合物或鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或異構體)。
「互變異構體」為藉助於經置換之氫原子及電子而變化的特定化合物結構之可互換形式。因此,兩個化學結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動保持平衡。舉例而言,烯醇與酮為互變異構體,因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由酸或鹼處理形成之苯基硝基甲烷之酸化形式及硝基形式。互變異構形式可用於使所關注化合物之化學反應性及生物活性最佳化。
「治療方案」係指當在相關群體中投與時與所需治療結果相關之給藥方案。
術語「治療(treatment)」及其語言變體,諸如「治療(treat(s))」及「治療(treating)」,係指醫藥組合物或投與療法之任何用途,其部分或實質上完全緩解、改善、減輕、抑制、降低特定疾病(例如增生性疾病,諸如癌症)之一或多種病徵或症狀之嚴重程度及/或降低特定疾病(例如增生性疾病,諸如癌症)之一或多種病徵或症狀之發生率。所治療之個體(或已明確為用於治療之候選者)可僅呈現該疾病之早期病徵或症狀,或可呈現該疾病之一或多個已確定的或晚期的病徵或症狀。「治療」區別於「預防」,係關於延遲疾病之一或多種病徵或症狀之發作。在彼情況下,個體將不呈現疾病之病徵及/或症狀及/或可已知具有一或多種在統計學上與相關疾病之發展風險增加相關的易感性因素。然而,一旦患者呈現疾病之病徵或症狀且已治療,治療可持續延緩疾病之發展(例如,在局部癌症之情況下,治療可延緩腫瘤發展(亦即,生長)或癌轉移)或以延緩或預防復發(例如,腫瘤再現)。
本申請人描述本文中具有結構式(I)之本發明化合物:,或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如水合物)、立體異構體、互變異構體或同位素形式。在式(I)中,R1
為甲基或乙基;R2
為甲基或乙基;R3
為5-甲基哌啶-3-基、5,5-二甲基哌啶-3-基、6-甲基哌啶-3-基或6,6-二甲基哌啶-3-基;且R4
為-CF3
或氯。在一些實施例中,在結構式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或互變異構體中,一或多個原子(例如,在例如環結構R1
、R2
、R3
及/或R4
內之一或多個碳原子及/或氫原子)經最初存在之原子的同位素置換(例如,最初存在之12
C經13
C或14
C置換及/或最初存在之1
H經2
H或3
H置換)。在一些實施例中,化合物具有結構式(Ia):,或為其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如水合物)、立體異構體、互變異構體或同位素形式(例如其醫藥學上可接受之鹽)。R1
、R2
及R4
如對於結構式(I)所定義,且R3
為。如上文關於式(I)所指示,任何式(Ia)化合物或其任何鹽、溶劑合物、立體異構體或互變異構體可為同位素變體(例如,環結構R1
、R2
、R3
及/或R4
中之一或多個碳及/或氫原子經其同位素置換(例如,氘置換1
H))。
在本文所揭示之結構式(例如,式(I)或(Ia))的一些實施例中,R1
及R2
中之每一者獨立地為甲基、-CD3
、乙基、-CD2
CD3
、-CH2
CD3
或-CH2
CD3
,其中「D」表示氘。
在結構式(I)或式(Ia)之一些實施例中,化合物為,或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如,水合物)、立體異構體或互變異構體,或前述任一者之異構形式。
在一些實施例中,化合物為:,或前述任一者之同位素變體的其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如,水合物)、立體異構體或互變異構體(例如,其醫藥學上可接受之鹽)。同位素變體可如上文另外所述(例如,一或多個氫原子(例如,在取代基中)視情況經氘置換)。在結構式(I)或式(Ia)之一些實施例中,R3
為(S)-5-甲基哌啶-3-基、(S)-5,5-二甲基哌啶-3-基、(S)-6-甲基哌啶-3-基、6,6-二甲基哌啶-3-基、(S)-5-三氘代甲基哌啶-3-基、5,5-三氘代甲基哌啶-3-基、(S)-6-三氘代甲基哌啶-3-基或6,6-二-三氘代甲基哌啶-3-基。
在結構式(I)、(Ia)或其物種之各種獨立實施例中:R1
為甲基或乙基;R2
為甲基或乙基;R1
及R2
同時為甲基;或R1
及R2
同時為乙基。在各種實施例中,R3
為(S)-5-甲基哌啶-3-基、5,5-二甲基哌啶-3-基、(S)-6-甲基哌啶-3-基或6,6-二甲基哌啶-3-基;R3
為(S)-5-甲基哌啶-3-基;R3
為5,5-二甲基哌啶-3-基;R3
為(S)-6-甲基哌啶-3-基;或R3
為6,6-二甲基哌啶-3-基。
在結構式(I)或式(Ia)之一些實施例中,R4
為-CF3
。
本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽或鹽的溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式包括衍生自適合之無機酸及有機酸及鹼的彼等鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽,或藉由使用此項技術中已知之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
本文所述之任何化合物之鹽亦可衍生自適當之鹼,包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+
(C1-4
烷基)4
鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時,其他醫藥學上可接受之鹽包括銨、四級銨及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之胺陽離子。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式可具有以下特性中之一或多者:(1)就Ki
而言,在酶分析中對CDK7之特異性比對CDK2、CDK9及CDK12中之每一者大至少或約25倍(例如至少或約50倍、100倍、200倍、300倍或400倍);(2)就IC50
而言,在酶分析中對CDK7之特異性比對CDK2、CDK9及CDK12中之每一者大至少或約200倍(例如至少或約300倍、400倍或500倍);(3)如藉由表面電漿子共振(SPR)所量測,結合至CDK7/週期素H複合物之Kd
小於150 pM (例如小於120 pM、110 pM或100 pM);及(4)在抗增殖分析中使用HCC70細胞EC50
小於10 nM (例如小於5 nM、4 nM、3 nM、2 nM或1 nM)。此等特性使得化合物或其指定形式尤其適用於需要較強及特異性抑制CDK7而不伴隨抑制其他CDK,尤其CDK2、CDK9及CDK12之療法。
醫藥組合物及套組:
本發明提供醫藥組合物,其包括式I化合物、其亞屬或其物種,或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如水合物)、立體異構體、互變異構體或同位素形式,及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑。在某些實施例中,醫藥組合物包括:式(I)或(Ia)化合物或其物種或其醫藥學上可接受之鹽;呈溶劑合物(例如,水合物)形式之式(I)或(Ia)化合物或其物種; 呈立體異構形式之式(I)或(Ia)化合物或其物種或其混合物(例如,其中立體異構體為對映異構體或其外消旋混合物);呈互變異構體形式之式(I)或(Ia)化合物或其物種;或呈同位素形式之前述任一者。如所指出,醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑,且其中可以有效量(例如治療有效量或預防有效量)提供活性劑/成分。
本文所述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知之任何方法製備。一般而言,此類製備方法包括以下步驟:使本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式與載劑及/或一或多種其他活性成分(例如本文所述之第二藥劑)及/或附屬成分締合,且隨後必要及/或需要時,使產物成形及/或封裝成所需單劑量或多劑量單元(例如經口給藥)。醫藥組合物可以各種方式封裝,包括以散裝容器形式及作為單個單位劑量(含有例如離散的預定量之活性劑)或其複數形式封裝,且任何該等封裝或分開劑型均在本發明之範疇內。活性成分之量可等於構成單位劑量之量或劑量之適宜部分,諸如劑量之二分之一或三分之一。
本發明之醫藥組合物中之活性劑/成分、一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或任何額外成分的相對量可視所治療個體之身分、體型及/或病狀而變化且進一步視組合物之投與途徑及待治療之疾病而變化。藉助於實例,組合物可包含約0.1%與99.9% (w/w或w/v)之間的活性劑/成分。
適用於製造本文所述之醫藥組合物的醫藥學上可接受之載劑為醫藥調配技術中所熟知,且包括惰性稀釋劑、分散劑及/或成粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。適用於製造本文所述之醫藥組合物的醫藥學上可接受之載劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀)、 飽和植物脂肪酸、水、鹽或電解質之偏甘油酯混合物(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
可經口投與本發明之組合物且經口調配物在本發明之範疇內。此類經口可接受之劑型包括但不限於膠囊、錠劑、懸浮液及溶液(例如,水性懸浮液及溶液)。在錠劑之情況下,常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦可包括潤滑劑,諸如硬脂酸鎂。在膠囊之情況下,適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當調配水性懸浮液時,可將活性劑/成分與乳化劑及懸浮劑組合。在任何口服調配物中,亦可添加甜味劑、調味劑或著色劑。在本文所述之各種實施例中之任一者中,經口調配物可經調配用於立即釋放或持續/延遲釋放。所提供之組合物亦可呈微囊封形式。
適合於經頰或舌下投與之組合物包括錠劑、***錠及片劑。亦可製備調配物用於皮下、靜脈內、肌肉內、眼內、玻璃體內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、腹膜內病灶內及經顱內注射或輸注技術。較佳地,經口、皮下、腹膜內或靜脈內投與組合物。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製備物亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液,例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受媒劑及溶劑中,可採用的有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外,無菌不揮發性油常規地用作溶劑或懸浮介質。
儘管本文所提供之醫藥組合物的描述大體上係針對適合於向人類投與之醫藥組合物,熟習此項技術者應理解,此類組合物一般適合於向所有類型之動物投與。應充分理解,為使組合物適用於向各種動物投與,對適用於向人類投與之醫藥組合物進行修改,且一般熟練的獸醫藥理學家可僅設計及/或進行此類修改。
為了易於投與及劑量之均一性,本文所述之化合物通常以單位劑型(例如單個單位劑型)調配。然而,應理解,本發明之組合物之每天總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定個體或生物體之特定治療或預防有效劑量將視多種因素而定,該等因素包括所治療之疾病及病症之嚴重程度;所採用之特定活性成分之活性;所採用之特定組合物;個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食;投與時間、投與途徑及所採用之特定活性成分之***速率;治療持續時間;與所採用之特定活性成分組合或同時使用之藥物;及醫學領域中熟知之類似因素。
實現有效量所需之化合物的確切量可因個體而異,其視例如以下而定:個體之物種、年齡及一般狀況、副作用之嚴重程度、待治療之疾病、待投與之一或多種特定化合物之身分、投與模式及其類似因素。可遞送所需劑量一天三次、一天兩次、一天一次、每隔一天、每三天、每週、每兩週、每三週或每四週。在某些實施例中,所需劑量可使用多次投與方式遞送(例如兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投與)。
在某些實施例中,用於向70 kg成人一天投與一或多次的化合物之有效量可包含約1-100 mg、約1-50 mg、約2-20 mg或約3-15 mg。且此處,每當提及範圍時,均包括端點。
在某些實施例中,本發明之組合物可每天投與一次。式I化合物或其亞屬或物種或其指定形式(例如其鹽)之劑量可為約1-100 mg、約1-50 mg、約1-25 mg、約2-20 mg、約5-15 mg、約10-15 mg或約13-14 mg。
在某些實施例中,本發明之組合物可每天兩次投與。在一些實施例中,式I化合物或其亞屬或物種用於每一投與之劑量為約0.5 mg至約50 mg、約0.5 mg至約25 mg、約0.5 mg至約1 mg、約1 mg至約10 mg、約1 mg至約5 mg、約3 mg至約5 mg或約4 mg至約5 mg。
如本文所述之劑量範圍為向成人投與所提供之醫藥組合物提供指導。向例如兒童或青少年投與的量可由一般熟習此項技術者確定且可低於向成人投與的量或與其相同。
本文所述之化合物或其他組合物可與一或多種額外醫藥劑組合投與,或在向已產生對其抗性的患者投與一或多種「第二」醫藥劑後投與(如下文進一步論述)。化合物可與提高其生物可用性、減少及/或改變其代謝、抑制其***及/或改變其在體內之分佈的額外醫藥劑組合投與。所採用之療法可實現相同病症之所需效果,及/或其可實現不同效果。
治療方法及用途:
本文所述之化合物及/或其他組合物(例如指定形式之化合物及含有化合物或其指定形式之醫藥組合物,其包括以單位劑型調配之彼等化合物及醫藥組合物)具有多種用途,包括在研究中及/或臨床環境中(例如在提供診斷或預後之方法中,在選擇患者進行治療時,及在預防性或治療方法中)。舉例而言,在診斷方法中,可將本發明之組合物施加至獲自患者之生物樣品(例如,含有腫瘤細胞之樣品),且可分析經接觸之樣品以確定組合物是否抑制CDK7之活性,從而表明患者患有由CDK7過度活性引起之癌症(或其他增生性疾病)。
在一些實施例中,本文所述之化合物及其他組合物(例如,醫藥組合物及套組)用於預防或治療有需要之患者(例如,具有增殖或癌轉移可藉由抑制CDK7來抑制之細胞(例如,腫瘤細胞)的患者)的增生性疾病(例如,癌症、良性贅瘤或病理性血管生成)。在此等方法之各種實施例中,可進行自患者獲得生物樣品及/或偵測所提供生物樣品中之CDK7的存在及/或測定其數量或活性之步驟(亦即此等分析步驟為視情況選用的及/或可在投與本發明之組合物之前進行或可能已在投與本發明之組合物之前進行)。因此,評估如本文所述之患者可在選擇用本發明之組合物治療之患者的方法中進行或可已進行。且類似地,在本發明方法之任何實施例中,可例如藉由進行或取得適用於診斷患者是否患有增生性疾病(例如癌症)及/或描述疾病(例如其類型、級別、對治療之易感性等)之測試結果,獲得診斷資訊 (亦即,診斷測試或取得的診斷資訊為視情況選用之步驟,其可在治療本文所述之任何疾病之前或期間及/或作為患者選擇過程之組分進行)。舉例而言,本文所述之方法及用途可應用於以下患者:已確定患有「高級別」癌症(例如高級別漿液性卵巢癌);確定具有呈現某一表型之腫瘤細胞(例如具有***受體-陽性(ER+)或「三陰性」之乳癌細胞);及/或確定已對用先前投與之治療劑(例如化學治療劑,諸如另一CDK抑制劑(例如帕博希布)或受體降解劑(例如氟維司群))治療產生抗性。本文所述之方法及用途可包括作出剛剛提及之確定的步驟;確定患者是否患有高級別癌症、指定表型之腫瘤細胞或已出現對先前投與之治療劑之抗性的步驟。治療方法需要向有需要之患者投與治療有效量之本文所述之化合物(例如在醫藥學上可接受之組合物中的具有式I中描繪之結構的化合物或其亞屬或物種,其呈本文所指定之形式(例如呈鹽或對映異構體之混合物形式),用以降低疾病之病徵或症狀)。可在診斷、治療或預防方案之前或期間的任何時間點評估在例如獲自患者之生物樣品中的分析物(例如CDK7 (例如其表現或活性)、激素受體狀態或上述其他參數)。
採用本文所述之化合物或其他組合物且涉及向患者投與化合物或組合物之各方法(例如各診斷、治療或預防方法)亦可用術語「用途」來表示且反之亦然。舉例而言,本發明涵蓋:本文所述之化合物或組合物用於治療本文所述之疾病(例如增生性疾病,諸如癌症)的用途;用於診斷患者、選擇患者進行治療及/或治療疾病(例如增生性疾病,諸如癌症,或發炎疾病、自體免疫疾病或自體發炎疾病)的化合物或組合物;及用於治療本文中所述之疾病或用於製備用以治療本文中所述之疾病(例如增生性疾病,諸如癌症或自體免疫類)之藥劑的化合物或組合物之用途。
涉及診斷/選擇患者及/或治療本文所述之疾病(例如增生性疾病,諸如癌症)的本發明之方法可特定排除本文所述之疾病類型中之任何一者或多者(例如癌症類型中之任何一者或多者)。舉例而言,本發明之特點在於治療癌症之方法,藉由投與本文所述之化合物(例如式I化合物或其亞屬或物種),其限制條件為該癌症不為乳癌;其限制條件為該癌症不為乳癌或白血病;其限制條件為該癌症不為乳癌、白血病或卵巢癌等,且排除選自本文中列出之疾病/癌症類型中之任一者,且具有與排除在本發明之其他態樣及實施例相關之所列要素外的相同變量概念(例如,本文中描述之化合物的化學取代或套組及醫藥組合物之組分)。
在各種實施例中,所治療之個體為:哺乳動物;人類;家養或伴侶動物,諸如狗、貓、牛、豬、馬、綿羊或山羊;動物園動物;或研究動物,諸如嚙齒動物、狗、非人類靈長類動物(例如食蟹獼猴或恆河猴),或非人類轉殖基因動物,諸如轉殖基因小鼠或轉殖基因豬。在患者為人類之情況下,人類可為任何年齡群(例如,小兒患者(例如嬰兒、兒童或青少年)或成年患者(例如,輕年、中年或老年))之男性、女性或變性個體。類似地,在患者為非人類動物(例如哺乳動物)之情況下,其可為任何年齡或發育階段之雄性或雌性。鳥類,尤其具有商業價值之鳥類亦為適合的患者。
使用式I化合物或其亞屬或物種待治療或預防之增生性疾病可與CDK7之異常活性相關。CDK7之異常活性可為CDK7之活性升高及/或不當(例如異常)。在某些實施例中,CDK7不過度表現,且CDK7之活性升高及/或不當(例如與野生型CDK7相比,CDK7為具有增加之活性、額外不希望之活性、對天然活性調節具有抗性、對降解具有抗性等的突變CDK7)。在某些其他實施例中,CDK7過度表現(在mRNA及/或蛋白質水準下),且CDK7之活性升高及/或不當。式(I)化合物或其亞屬或物種及如本文中所述之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體、同位素形式及組合物(亦即,含有前述中之一或多者的組合物)可抑制CDK7活性,且適用於治療及/或預防增生性疾病。
增生性疾病亦可與生物樣品或個體中細胞之細胞凋亡之抑制相關。雖然本發明不受任何潛在作用機制限制,但預期抑制CDK7之活性經由誘導細胞凋亡引起細胞毒性。本發明之組合物可誘導細胞凋亡,且因此適用於治療及/或預防增生性疾病,尤其CDK7過度表現或具有過度活性之增生性疾病。
在某些實施例中,使用本發明之組合物待治療或預防之增生性疾病為癌症。涵蓋本文中所揭示或此項技術中已知之所有類型的癌症處於本發明之範疇內,但尤其是彼等已知與CDK7活性(例如過度活性、過度表現或誤表現)相關之癌症。在各種實施例中,增生性疾病為與以下相關之癌症:對BCL-2型抗細胞凋亡蛋白質(例如MCL-1及/或XIAP)之依賴;具有MYC之過度表現;具有CDK18之過度表現;具有CDK19之過度表現;具有FGFR1之過度表現;具有CDK6之過度表現;具有CCND2之過度表現;或具有CDKN2A之過度表現。在某些實施例中,增生性疾病為與不存在或抑制野生型RB1基因相關之癌症。因此,且如上所指示,本發明涵蓋評估剛剛描述之分析物中之一或多者的方法及用途(例如,治療患者及/或選擇患者進行治療之方法)。
在某些實施例中,增生性疾病為血液癌症,其亦可稱為造血或血液癌症或惡性病。更特定言之且在各種實施例中,血液癌症可為白血病,諸如急性淋巴球性白血病(ALL;例如B細胞ALL或T細胞ALL)、急性骨髓細胞性白血病(AML;例如B細胞AML或T細胞AML)、慢性骨髓細胞性白血病(CML;例如B細胞CML或T細胞CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL;例如B細胞CLL (例如毛細胞白血病)或T細胞CLL)、慢性嗜中性白血病(CNL)或慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)。血液癌症亦可為淋巴瘤,諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL;例如B細胞HL或T細胞HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL;例如B細胞NHL或T細胞NHL)、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤(CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(例如脾邊緣區B細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(例如脾邊緣區B細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴漿細胞淋巴瘤(亦即瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia))、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅體B淋巴母細胞淋巴瘤或原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。B細胞NHL可為彌漫性大細胞淋巴瘤(DLCL;例如彌漫性大B細胞淋巴瘤),且T細胞NHL可為前驅體T淋巴母細胞性淋巴瘤或周圍T細胞淋巴瘤(PTCL)。轉而,PTCL可為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL),諸如蕈樣黴菌病或塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、結外自然殺手T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(subcutaneous anniculitis-like T cell lymphoma)或多形性大細胞淋巴瘤。雖然本發明不限於治療或預防具有任何特定病因或表現之血液癌症,但骨髓內之幹細胞可增殖,由此變成骨髓內之主要細胞類型及本文所述化合物之目標。白血病細胞可積聚在血液中且浸潤器官,諸如淋巴結、脾臟、肝臟及腎臟。在一些實施例中,本發明化合物適用於治療或預防白血病或淋巴瘤。
在其他實施例中,增生性疾病之特徵在於視為其原發部位或轉移部位中之任一者的實體腫瘤。舉例而言,在各種實施例中,如本文所述之經診斷、治療或預防之癌症或腫瘤為聽神經瘤;惡性腺瘤;腎上腺癌;肛門癌;血管肉瘤(例如***肉瘤、淋巴內皮肉瘤、血管肉瘤);闌尾癌;良性單株球蛋白症(亦稱為意義不明單株球蛋白症(MGUS);膽道癌(例如膽管癌); 膀胱癌;乳癌(例如乳腺癌、乳頭狀癌、***癌、***髓質癌;其中任一者可存在於具有特定型態之個體中,諸如HR+ (ER+或PR+)、HR- (不具有***及孕酮受體)、三陰性乳癌(TNBC;ER-/PR-/HER2-)或三陽性乳癌); 腦癌(例如腦膜瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤(例如星形細胞瘤、少突神經膠質瘤)、神經管胚細胞瘤);支氣管癌;可為良性的類癌瘤;子宮頸癌(例如子宮頸腺癌);絨膜癌;脊索瘤;顱咽管瘤;結腸直腸癌(例如結腸癌、直腸癌或結腸直腸腺癌);結締組織癌;上皮癌;室管膜瘤;內皮肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)或多發性特發性出血肉瘤);子宮內膜癌(例如子宮癌、子宮肉瘤);食道癌(例如食道腺癌、巴雷特氏腺癌(Barrett's adenocarcinoma));尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma) (或其他小兒肉瘤,諸如胚胎性橫紋肌肉瘤或肺泡橫紋肌肉瘤);眼癌(例如眼內黑素瘤、視網膜母細胞瘤);常見的嗜伊紅性白過多症;膽囊癌;胃癌(例如胃腺癌);胃腸基質腫瘤(GIST);生殖細胞癌;頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌、口腔癌(例如口部鱗狀細胞癌)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌));下咽癌;發炎性肌纖維母細胞瘤;免疫細胞澱粉樣變性;腎癌(例如腎母細胞瘤,亦稱為威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、腎細胞癌);肝癌(例如肝細胞癌(HCC)、惡性肝細胞瘤);肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌);平滑肌肉瘤(LMS);肥大細胞增多症(例如全身性肥大細胞增多症);肌肉癌;骨髓發育不良症候群(MDS); 間皮瘤;骨髓增生病(MPD) (例如,真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓細胞化生(AMM)亦稱為骨髓纖維化(MF)、慢性特發性骨髓纖維化、嗜伊紅白血球增多症症候群(HES));神經母細胞瘤;神經纖維瘤(例如,神經纖維瘤(NF) 1型或2型、神經鞘瘤病(schwannomatosis));神經內分泌癌((例如胃腸胰臟神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌瘤);骨肉瘤(例如,骨癌); 卵巢癌(例如,囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌;HGSOC;上皮卵巢癌(例如卵巢透明細胞癌));乳頭狀腺癌;胰臟癌(例如胰臟腺癌、胰管腺癌、管內乳頭狀黏液性贅瘤(IPMN)、胰島細胞腫瘤);陰莖癌(例如陰莖及陰囊之佩吉特氏病(Paget's disease));松果體瘤;原發性神經外胚層腫瘤(PNT);漿細胞瘤;腫瘤前症候群;***癌(例如,***癌(prostate adenocarcinoma));橫紋肌肉瘤;唾液腺癌;皮膚癌(例如,鱗狀細胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底細胞癌(BCC));小腸癌(small bowel cancer/small intestine cancer);軟組織肉瘤(例如,惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、惡性周圍神經外鞘瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤);皮脂腺癌瘤;汗腺癌瘤;滑膜瘤;睪丸癌(例如,精原細胞瘤、睪丸胚胎性癌);甲狀腺癌(例如,甲狀腺乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤(PTC)、髓質甲狀腺癌);尿道癌;***癌;及外陰癌(例如,外陰之佩吉特氏病)。在一些實施例中,增生性疾病與病理性血管生成相關,且本發明之方法涵蓋在癌症治療之情形下抑制病理性血管生成。
在某些實施例中,增生性疾病為發炎疾病。設想本文中所揭示之或此項技術中已知之所有類型之發炎疾病均屬於本發明之範疇內。在某些實施例中,發炎疾病為類風濕性關節炎。在一些實施例中,增生性疾病為自體發炎疾病。設想本文中所揭示之或此項技術中已知之所有類型之自體發炎疾病均屬於本發明之範疇內。在一些實施例中,增生性疾病為自體免疫疾病。設想本文中所揭示之或此項技術中已知之所有類型之自體免疫疾病均屬於本發明之範疇內。
可評估(例如在診斷及/或患者選擇方法之情形下)或治療活體外或活體內生物細胞。在各種實施例中,細胞為:增殖性細胞;血細胞;淋巴細胞;癌細胞;白血病細胞;CLL細胞;黑素瘤細胞;多發性骨髓瘤細胞;良性贅生性細胞;內皮細胞;及/或免疫細胞。
在另一態樣中,本發明提供藉由向樣品或個體投與有效量之本文中所述之化合物或其鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素變體來下調生物樣品或個體中之CDK7表現的方法。化合物或其指定形式(例如化合物之鹽或化合物或其鹽之立體異構體或同位素變體)可在醫藥組合物內(例如如本文進一步描述)。
本文所述之治療或預防方法及「用途」可包括將一或多種額外治療活性劑(亦即不同於本發明之化合物或其他組合物的「第二」藥劑)與本發明之組合物(例如,式I化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式,或含有此類化合物或其指定形式(例如,其醫藥學上可接受之鹽)之組合物組合投與之步驟。吾等可將此類方法及用途稱為「組合療法」。第二藥劑包括但不限於抗增生劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、消炎劑、免疫抑制劑及止痛劑。第二藥劑可(但不一定)協同增強生物樣品或個體中由本發明之化合物或組合物(亦即「第一」藥劑)誘導的CDK7之抑制。因此,第一及第二藥劑之組合可適用於在無第一藥劑之情況下使用第二藥劑來治療對治療具有抗性的增生性疾病。在此情況下,且如上所述,可在已確定患者對先前投與之治療劑產生抗性之後投與本發明之組合物。CDK7過度表現與激素受體陽性乳癌(HR+
乳癌)、三陰性乳癌(TNBC)、急性骨髓性白血病(AML)、小細胞肺癌(SCLC)、食道鱗狀細胞癌、神經母細胞瘤、高級別神經膠質瘤、卵巢癌、實體腫瘤及其他血液惡性病相關。
在本發明之組合療法中,式(I)、(Ia)化合物或其物種或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或同位素形式可與一或多種額外(亦即不同)治療劑同時、在其之前或在其之後投與。各額外治療劑可以一定劑量及/或根據針對該特定藥劑所確定之給藥方案投與。額外治療劑亦可彼此一起及/或與本文所述之化合物或組合物一起以單次劑量投與,或以不同劑量分別投與。在方案中採用之特定組合將考慮本發明化合物與額外治療劑之相容性及/或待實現之所需治療及/或預防作用。一般而言,預期組合使用之額外治療劑以不超過其單獨使用含量之含量使用。在一些實施例中,組合中之用量將低於單獨使用量。
第二藥劑可為但不限於抗增生劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、消炎劑、免疫抑制劑或止痛劑。此類治療劑包括小有機分子,諸如藥物化合物(例如,由美國食品及藥物管理局或歐洲藥物管理局(European Medicines Agency)批准之化合物)、多肽(包括核蛋白、黏蛋白、醣蛋白、脂蛋白及抗體,且不管多肽是否為合成或天然存在)、碳水化合物(例如,單、寡及多醣)、小分子(其與蛋白質、類固醇、核苷酸、核苷及核酸(例如,DNA及RNA,包括針對RNAi組態之任何RNA,無論長度多少)連接)。
在某些實施例中,額外治療劑為Bcl-2抑制劑,諸如APG-1252、APG-2575、BP1002、S55746或維奈托克(venetoclax);CDK9抑制劑,諸如阿昔迪布(alvocidib)、AT7519、AZD5576、BAY1251152、BAY1143572、CYC065、奈羅黃素普列多里(nanoflavopiridol)、NVP2、塞利希布(seliciclib) (CYC202)、TG02、TP-1287、VS2-370或沃魯昔布(voruciclib) (以前為P1446A-05)。激素受體(例如***受體)降解劑,諸如Faslodex® (氟維司群);Flt3 (FMS樣酪胺酸激酶3)抑制劑,諸如CDX-301、CG'806、CT053PTSA;克諾拉尼苯磺酸鹽(crenolanib besylate)、ENMD-2076、FF-10101-01、FLYSYN、吉列替尼(gilteritinib) (ASP2215)、HM43239、Iclusig® (普納替尼(ponatinib))、NMS-088、Nexavar® (索拉非尼(sorafenib))、帕瑞替尼(pacritinib)、吡昔替尼(pexidartinib)/PLX3397、喹雜替尼(quizartinib)、Rydapt® (米哚妥林(midostaurin))、SEL24、SKI-G-801或SKLB1028;PARP抑制劑,諸如Lynparza® (奧拉帕尼(olaparib))、Rubraca® (蘆卡帕尼(rucaparib))、Talzenna® (拉唑帕尼(talazoparib))、維利帕尼(veliparib) (ABT-888)或Zejula® (尼拉帕尼(niraparib));BET抑制劑,諸如ABBV-075、BAY-299、BAY-1238097、BMS-986158、CPI-0610、CPI-203、FT-1101、GS-5829、GSK-2820151、GSK-525762、I-BET151、I-BET762、INCB054329、JQ1、MS436、OTX015、PFI-1、PLX51107、RVX2135、TEN-010、ZEN-3694,或美國申請案第12/810,564號(現為美國專利第8,476,260號)中所揭示之化合物,該美國專利以全文引用之方式併入本文中;基於鉑之治療劑,諸如順鉑、Eloxatin® (奧沙利鉑(oxaliplatin))、奈達鉑(nedaplatin)、Paraplatin® (卡鉑(carboplatin))、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)、賽特鉑(satraplatin) (JM216)或四硝酸三鉑;或CDK4/6抑制劑,諸如BPI-1178、G1T38、Ibrance® (帕博希布)、Kisqali® (利伯西利(ribociclib))、ON 123300、曲拉西利(trilaciclib)或Verzenio® (阿貝力布(abemaciclib))。
在一個實施例中,治療方法包括向罹患肉瘤(例如骨肉瘤、橫紋肌肉瘤或尤文氏肉瘤)之患者投與治療有效量之本文所述之化合物(例如,式I化合物(例如,化合物100、101或102))及治療有效量之PARP抑制劑(例如,Lynparza® (奧拉帕尼)、Rubraca® (蘆卡帕尼)、Talzenna® (拉唑帕尼)、維利帕尼(ABT-888)或Zejula® (尼拉帕尼)。
本發明亦涵蓋套組(例如醫藥套裝)。套組可用於預防及/或治療本文所闡述之任何疾病。所提供之套組可包含本發明之醫藥組合物或化合物;及用於儲存、復原及/或投與化合物或組合物之容器(例如小瓶、安瓿、瓶子、注射器及/或分配器封裝或其他適合容器)。在一些實施例中,所提供之套組可視情況進一步包括第二容器,其包含用於稀釋或懸浮本發明之醫藥組合物或化合物之醫藥賦形劑。在一些實施例中,容器及第二容器中提供之醫藥組合物或化合物經組合以形成一個單位劑型。在一些實施例中,所提供之套組可視情況進一步包括第二或第三容器,其包含待與本發明之醫藥組合物或化合物組合投與之額外治療劑。
在某些實施例中,套組適用於預防及/或治療個體之增生性疾病。在某些實施例中,套組進一步包括關於向個體投與化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、同位素及經標記之衍生物或其醫藥組合物以預防及/或治療增生性疾病之說明書。
在又一態樣中,本發明提供用於治療個體之增生性疾病的式I或式Ia之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。在某些實施例中,本發明提供本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及組合物,其用於治療個體之增生性疾病。在某些實施例中,本發明提供本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及組合物,其用於抑制細胞生長。在某些實施例中,本發明提供本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及組合物,其用於誘導細胞中之細胞凋亡。在某些實施例中,本發明提供本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及組合物,其用於抑制轉錄。
實例
本文所述之化合物可由易於獲得之起始物質且根據下文所述之合成方案製備。替代地,一般熟習此項技術者可易於修改所揭示之方案。舉例而言,應瞭解,在給出製程條件(例如,反應溫度、反應時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)的情況下,亦可使用其他製程條件。
另外且如一般熟習此項技術者將顯而易知,保護基可用於防止某些官能基經歷非所需反應。對於特定官能基適合的保護基以及保護及去保護之適合的條件之選擇為此項技術中熟知的。舉例而言,Greene等人揭示許多保護基及用於其引入及移除的指導(Protecting Groups in Organic Synthesis
, 第二版, Wiley, New York, 1991,及本文引用之參考文獻)。
實施例
1
:
合成
(2R,5R)-5-
胺基
-2-
甲基
-
哌啶
-1-
甲酸
苯甲
酯
及
(2S,5S)-5-
胺基
-2-
甲基
-
哌啶
-1-
甲酸
苯甲
酯
步驟
1
:
5-(
第三丁氧羰基胺基
)-2-
甲基
-
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
在0℃下吾等向含有市售外消旋反式N-(6-甲基-3-哌啶基)胺基甲酸第三丁酯(5 g,23.33 mmol,1當量)及NaHCO3
(13.72 g,163.32 mmol,7當量)於四氫呋喃(THF;;50 mL)及H2
O (50 mL)中之溶液中逐滴添加CbzCl (5.97 g,35.00 mmol,4.98 mL,1.5當量)。在15℃下攪拌混合物2小時,隨後倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(EtOAc;50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌,經Na2
SO4
乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液,且藉由中壓液相層析(MPLC;SiO2
,PE:EtOAc=5:1至1:1)純化殘餘物,得到呈黃色固體之標題化合物(9.7 g,18.04 mmol,77.32%產率,64.8%純度)。步驟 2 : (2R,5R)-5- 胺基 -2- 甲基 -- 哌啶 -1- 甲酸 苯甲 酯 及 (2S,5S)-5- 胺基 -2- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 苯甲 酯:
吾等向外消旋反式5-(第三丁氧羰基胺基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(9.7 g,27.84 mmol,1當量)於EtOAc (100 mL)中之混合物中添加HCl/EtOAc (15 mL,4 M),且在15℃下攪拌混合物1小時。吾等隨後過濾混合物且收集濾餅。將固體溶解於甲醇(MeOH;15 mL)中且在過濾混合物且濃縮濾液之前使用AMBERLYST® A21將pH調節至9。殘餘物藉由超臨界流體層析(SFC;管柱:由Daicel以CHIRALCEL® (用於層析中之化學物質) ODH (250 mm×30 mm,5 µm)出售;移動相:[0.1% NH3.
H2
O MeOH];B%: 28%-28%,16 min)分離,得到均呈淡黃色固體狀之標題化合物1 (1.9 g,SFC:Rt=2.264 min,93.2% ee,峰1)及標題化合物2 (1.9 g,SFC:Rt=2.593 min,98.6% ee,峰2)。峰1為結構3
。峰2為結構4
。
實例
2
:
合成
7-
二甲基磷醯基
-3-[2-[[(3S,6S)-6-
甲基
-3-
哌啶基
]
胺基
]-5-(
三氟
甲基
)
嘧啶
-4-
基
]-1H-
吲哚
-6-
甲腈
(
化合物
100)
步驟
1
:
(2S,5S)-5-[[4-(7-
氯
-6-
氰基
-1H-
吲哚
-3-
基
)-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-2-
甲基
-
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
在140℃下吾等將7-氯-3-[2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈(0.81 g,2.27 mmol,1當量)、(2S,5S)-5-胺基-2-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(732.20 mg,2.95 mmol,1.3當量)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA或DIPEA;879.41 mg,6.80 mmol,1.19 mL,3當量)於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP;8 mL)中之混合物攪拌1小時。反應混合物用H2
O (100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL×2)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物,藉由管柱層析(SiO2
,石油醚/乙酸乙酯=10:1至4:1)純化,得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g)。
步驟
2
:
(2S,5S)-5-[[4-(6-
氰基
-7-
二甲基磷醯基
-1H-
吲哚
-3-
基
)-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-2-
基
]
胺基
]-2-
甲基
-
哌啶
-1-
甲酸苯甲酯
吾等在微波密封管中製備(2S,5S)-5-[[4-(7-氯-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.05 g,1.85 mmol,1當量)、甲基膦醯基甲烷(720.17 mg,9.23 mmol,5當量)、K3
PO4
(783.45 mg,3.69 mmol,2當量)、Pd(OAc)2
(41.43 mg,184.54 µmol,0.1當量)、Xantphos (C39
H32
OP2
;106.78 mg,184.54 µmol,0.1當量)及二甲基甲醯胺(DMF;10 mL)之混合物,使其脫氣及用N2
(×3)對其沖洗。混合物接著在微波中在150℃下攪拌1小時。反應混合物用H2
O (100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(EtOAc;50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL×2)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物,吾等藉由管柱層析(SiO2
,石油醚/乙酸乙酯=10:1至1:1)來將其純化,得到呈黃色油狀之標題化合物(490 mg)。
步驟
3
:
7-
二甲基磷醯基
-3-[2-[[(3S,6S)-6-
甲基
-3-
哌啶基
]
胺基
]-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-4-
基
]-1H-
吲哚
-6-
甲腈
在N2
下向(2S,5S)-5-[[4-(6-氰基-7-二甲基磷醯基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-2-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(440 mg,720.64 µmol,1當量)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg,10%純度)。吾等在真空下使懸浮液脫氣,用H2
對其吹掃數次,隨後在20℃下在H2
(15 psi)下攪拌混合物3小時,隨後將其過濾。濃縮濾液,得到殘餘物,吾等藉由prep-HPLC (高效液相層析;中性條件)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物(142.2 mg)。
將反應物與另一反應物以50 mg規模合併以便藉由液相層析質譜分析(LCMS)純化。LCMS: ET6034-1492-P1C: (M+H+
): 477.1 @2.572 (含10-80% ACN (乙腈)之H2
O,4.5分鐘)。1
H NMR (400 MHz, DMSO (二甲亞碸)-d6) δ 8.74 (br d,J
= 7.89 Hz, 1H), 8.65-8.44 (m, 2H), 8.17 (br d,J
= 15.35 Hz, 1H), 7.84 (br t,J
= 8.11 Hz, 1H), 7.67 (br t,J
= 7.02 Hz, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.10 (br d,J
=11.40 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.02 (d,J
= 13.59 Hz, 8H), 1.64 (br d,J
= 11.40 Hz, 1H), 1.49-1.34 (m, 1H), 1.11 (br d,J
= 10.96 Hz, 1H), 0.97 (br d,J
= 5.70 Hz, 3H)。
實例
3
:合成
(S)-6,6-
二甲基
哌啶
-3-
胺
吾等將(6-側氧基哌啶-3-基)胺基甲酸(S
)-第三丁酯(1.00 g,4.67 mmol) (Tetrahedron Letters
,36
:8205, 1995)溶解於THF (47 mL)中且冷卻溶液至-10℃。添加氯化鋯(IV) (2.61 g,11.22 mmol),且在此溫度下攪拌混合物30分鐘。添加溴化甲基鎂溶液(3 M於***中,20.25 mL,60.75 mmol),且使反應混合物緩慢升溫至室溫,在室溫下攪拌隔夜。溶液用30% NaOH水溶液淬滅,用EtOAc稀釋,過濾且接著用EtOAc萃取3次。合併有機相,經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈黃色油狀之粗產物,其不經純化即使用。將油狀物溶解於二氯甲烷(DCM;47 mL)中且添加三氟乙酸(TFA;3.58 mL,46.73 mmol)。吾等在室溫下攪拌反應混合物16小時,將其在真空中濃縮且與DCM一起共蒸發數次,得到呈棕色油狀之粗質標題化合物,其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例
4
:
合成
(S)-7-(
二甲基磷醯基
)-3-(2-((6,6-
二甲基哌啶
-3-
基
)
胺基
)-5-(
三氟甲基
)
嘧啶
-4-
基
)-1H-
吲哚
-6-
甲腈
(
化合物
101)
。
步驟
1
:
7-
溴
-1H-
吲哚
-6-
甲酸
吾等在-78℃下攪拌溴化乙烯鎂(1.0 M於THF (159 mL,159 mmol)中之溶液且歷經1小時之時段向其中逐滴添加2-溴-3-硝基苯甲酸(10.0 g,39.8 mmol)於THF (159 mL)中之溶液。使反應混合物達到室溫且在該溫度下攪拌隔夜。接著將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液(150 mL)上且使用1 M HCl水溶液酸化至pH 2。吾等用EtOAc (3×200 mL)萃取粗產物,經硫酸鈉乾燥萃取物,將其過濾,且將其在真空中濃縮。隨後將殘餘物用DCM (100 mL)濕磨,且用氣流乾燥隔夜,得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(7.58 g,31.58 mmol,產率79%)。步驟 2 : 7- 溴 -1H- 吲哚 -6- 甲醯胺
吾等在0℃下攪拌7-溴-1H-吲哚-6-甲酸(6.58 g,27.4 mmol)於DMF (54.8 mL)中之溶液,且向其中逐份添加1,1'-羰基二咪唑(CDI;8.89 g,54.8 mmol)。攪拌混合物5分鐘,且藉由LCMS觀測中間物。隨後吾等在0℃下添加NH4OH (39.5 mL,274 mmol),且攪拌溶液5分鐘。反應物用飽和氯化銨水溶液(25 mL)及飽和氯化鈉水溶液(25 mL)淬滅,接著用2-甲基四氫呋喃(MeTHF;50 mL)稀釋。吾等分離各相且用飽和氯化銨水溶液(25 mL)及飽和氯化鈉水溶液(25 mL)再次洗滌有機層。有機層隨後經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到標題化合物,其進行下一步驟,假定定量產率。步驟 3 : 7- 溴 -1H- 吲哚 -6- 甲腈
在0℃下,吾等向7-溴-1H-吲哚-6-甲醯胺(7.53 g,31.5 mmol)於DCM (315 mL)中之懸浮液中添加Et3
N (三乙胺;44.1 mL,315 mmol),且在該溫度下攪拌所得橙色溶液直至吾等獲得均質溶液。接著逐滴添加MsCl (12.2 mL,157 mmol),且在0℃下攪拌溶液5分鐘。吾等用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,隨後用乙酸乙酯萃取水層兩次以上。合併有機層,用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由將其經由二氧化矽墊過濾(用乙酸乙酯溶離)來純化,得到呈棕色固體狀之標題化合物(5.80 g,26.24 mmol,83%產率)。步驟 4 : 7- 溴 -3-(2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -6- 甲腈
吾等將AlCl3
(1.83 g,13.6 mmol)添加至2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(3.66 mL,27.2 mmol)於1,2-二氯乙烷(DCE;36.2 mL)中之溶液中且在80℃下攪拌所得懸浮液30分鐘。吾等將7-溴-1H-吲哚-6-甲腈(2.00 g,9.05 mmol)添加至混合物中,且在80℃下攪拌所得紅色溶液直至完全轉化(4小時)。隨後用MeTHF (100 mL)稀釋反應混合物且用水(100 mL)洗滌。用2-MeTHF (100 mL)萃取水層,且將有機萃取物合併,經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮。以3:1 (所需/非所需)之比率觀測到兩種可能區位異構體之形成。吾等藉由在C18 (MeCN (乙腈)/水,15至80%梯度)上進行逆相層析來純化殘餘物,得到呈米色固體狀之標題化合物(1.51 g,3.76 mmol,產率42%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.00 (brs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.35 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J
= 8.4 Hz, 1H)。步驟 5 : (S)-7- 溴 -3-(2-((6,6- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -6- 甲腈
吾等將7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(200 mg,0.498 mmol)、(S
)-6,6-二甲基哌啶-3-胺(95.8 mg,0.747 mmol)及DIPEA (174 µL,0.996 mmol)溶解於NMP (4 mL)中,隨後在130℃下於油浴中攪拌反應混合物直至完全轉化(3小時)。將混合物冷卻至室溫,直接裝載至C18管柱上,且藉由逆相層析(含0.1% FA (甲酸)之MeCN於亦含0.1% FA之水中,0至100%梯度)純化。獲得呈米色固體狀之標題化合物(245 mg,0.497 mmol,定量產率)。步驟 6 : (S)-7-( 二甲基磷醯基 )-3-(2-((6,6- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 )- 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -6- 甲腈
吾等在2.5 mL微波小瓶中在氮氣下將(S
)-7-溴-3-(2-((6,6-二甲基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(180.0 mg,0.365 mmol)、Xantphos (21.5 mg,36.5 µmol)、乙酸鈀(II) (4.14 mg,18.2 µmol)及K3
PO4
(85.2 mg,0.401 mmol)組合。將氧化二甲基膦(73 mg,0.912 mmol)溶解於無水DMF (1 mL)中,且使溶液脫氣,隨後使溶液在微波小瓶中與其他反應物組合。隨後在微波反應器中在150℃下將具有反應混合物之密封小瓶加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫,直接裝載至C18管柱上,且藉由逆相層析(MeCN/10 mM甲酸銨水溶液,pH 3.8,15至35%梯度)純化。獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(76 mg,0.155 mmol,產率42%)。
實例
5
:合成
(3S)-1-
苯甲基
-5,5-
二甲基
-
哌啶
-3-
胺
步驟
1
:
(2S)-5-
側氧基吡咯啶
-2-
甲酸甲酯
在0℃下將SOCl2
(215.62 g,1.81 mol,131.47 mL,2當量)添加至(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸(117 g,906.18 mmol,1當量)於MeOH (500 mL)中之溶液中。在18℃下攪拌混合物1小時,隨後濃縮反應混合物。用EtOAc (1000 mL)及TEA (三乙胺;150 mL)稀釋殘餘物且過濾所形成之固體。蒸發濾液,得到呈淡黃色油狀之標題化合物(147 g,粗產物),其不經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 2 : (S)-5- 側氧基吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁酯 2- 甲酯
在0℃下向(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-甲酸甲酯(147 g,1.03 mol,1當量)、DMAP (4-二甲胺基吡啶;15.06 g,123.24 mmol,0.12當量)及TEA (259.80 g,2.57 mol, 357.35 mL,2.5當量)於EtOAc (500 mL)中之溶液中逐滴添加碳酸第三丁氧基羰基第三丁酯(291.37 g,1.34 mol,306.71 mL,1.3當量)。隨後在20℃下攪拌混合物16小時。接著將反應混合物用HCl (0.5 M,1000 mL)、飽和NaHCO3
(1000 mL)、鹽水(1500 mL)洗滌,將其經Na2
SO4
乾燥,且對其過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物,隨後藉由自甲基第三丁基醚(MTBE;250 mL)再結晶來純化。過濾反應混合物且蒸發,得到呈白色固體狀之標題化合物(獲得2個批次;批次1:108 g,100% HPLC純度;批次2:53 g,90%1
H NMR純度)。步驟 3 : (S)-4,4- 二甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁酯 2- 甲酯
在-78℃下在N2
氛圍下,向 (S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(20 g,82.22 mmol,1當量)於THF (500 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (雙(三甲基矽烷)胺基鋰;1 M,172.66 mL,2.1當量)。添加後,在該溫度下攪拌混合物30分鐘,隨後在-78℃下在N2
氛圍下逐滴添加CH3
I (35.01 g,246.65 mmol,15.36 mL,3當量)。在20℃下攪拌所得混合物2.5小時。反應混合物用飽和NH4
Cl水溶液(1000 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到殘餘物,其藉由MPLC (SiO2
,PE:EtOAc=4:1-3:1)純化,得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(8 g,25.95 mmol,31.56%產率,88%純度)。步驟 4 : N-[(1S)-4- 羥基 -1-( 羥基甲基 )-3,3- 二甲基 - 丁基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在0℃下在N2
下向(S)-4,4-二甲基-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(4.3 g,15.85 mmol,1當量)於THF (35 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4
(1.80 g,47.55 mmol,3當量)。添加之後,在0℃下逐滴添加EtOH (乙醇;8.25 g,179.09 mmol,10.47 mL,11.3當量)。在20℃下攪拌所得混合物16小時,隨後倒入飽和NH4
Cl水溶液(250 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(250 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾且在減壓下濃縮,得到呈無色油狀之標題化合物(3.67 g,粗產物),其不經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 5 : 甲烷磺酸 [(2S)-2-( 第三丁氧羰基胺基 )-4,4- 二甲基 -5- 甲基 磺醯基氧基 - 戊基 ] 酯
在0℃下向N-[(1S)-4-羥基-1-(羥基甲基)-3,3-二甲基-丁基]胺基甲酸第三丁酯(3.67 g,14.84 mmol,1當量)及TEA (6.01 g,59.35 mmol,8.26 mL,4當量)於EtOAc (25 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(5.10 g,44.52 mmol,3.45 mL,3當量)。在20℃下攪拌所得混合物12小時,隨後倒入H2
O (200 mL)中。使用EtOAc (50 mL×3)萃取產物。有機層用鹽水(30 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾且蒸發,得到呈無色油狀之標題化合物(6.06 g粗產物),其不經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 6 : N-[(3S)-1- 苯甲基 -5,5- 二甲基 -3- 哌啶基 ] 胺基甲酸第三丁酯
燒瓶裝有甲烷磺酸[(2S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-4,4-二甲基-5-甲基-磺醯基氧基戊基]酯(6.06 g,15.02 mmol,1當量)、苯基甲胺(5.15 g,48.06 mmol,5.24 mL,3.2當量)及二甲氧基乙烷(DME;50 mL)。將反應混合物加熱至70℃持續16小時,隨後將其倒入H2
O (40 mL)中。使用DCM (40 mL×3)萃取產物。有機層用鹽水(30 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾且蒸發以得到粗產物,其藉由MPLC (SiO2
,PE:EtOAc=20:1-10:1)純化兩次,得到呈無色油狀之標題化合物(580 mg,1.49 mmol,9.91%產率,81.7%純度)。步驟 7 : (3S)-1- 苯甲基 -5,5- 二甲基 - 哌啶 -3- 胺
向燒瓶裝入含N-[(3S)-1-苯甲基-5,5-二甲基-3-哌啶基]胺基甲酸第三丁酯(300 mg,942.05 µmol,1當量)之HCl/EtOAc (15 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時,其後形成一些白色沈澱物。過濾混合物,且藉由EtOAc (5 mL)洗滌濾餅,收集且經真空乾燥,得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg,738.23 µmol,78.36%產率,85.5%純度,HCl),將其直接用於下一步驟中。
實例 6 : 合成 (S)-7-( 二甲基磷醯基 )-3-(2-((5,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -6- 甲腈 ( 化合物 102) 步驟 1 : (S)-3-(2-((1- 苯甲基 -5,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-7- 溴 -1H- 吲哚 -6- 甲腈
吾等將7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(168 mg,0.418 mmol)、(S
)-1-苯甲基-5,5-二甲基哌啶-3-胺(128 mg,0.585 mmol)及DIPEA (221 µL,1.26 mmol)溶解於NMP (2 mL)中。吾等在油浴中在130℃下攪拌反應混合物直至完全轉化(4小時)。將混合物冷卻至室溫,用EtOAc稀釋且用飽和LiCl水溶液洗滌。分離有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到粗質標題化合物(240 mg,0.411 mmol,定量產率),其不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2 : (S)-3-(2-((1- 苯甲基 -5,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-7-( 二甲基磷醯基 )-1H- 吲哚 -6- 甲腈
在2.5 mL微波小瓶中在氮氣下吾等將(S
)-3-(2-((1-苯甲基-5,5-二甲基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟-甲基)嘧啶-4-基)-7-溴-1H-吲哚-6-甲腈(240 mg,0.411 mmol)、Xantphos (24.3 mg,41.1 µmol)、乙酸鈀(II) (4.66 mg,20.6 µmol)及K3
P04
(96.0 mg,0.452 mmol)組合。將氧化二甲基膦(39.2 mg,0.494 mmol)溶解於無水DMF (1 mL)中,且使溶液脫氣,隨後在微波小瓶中與其他反應物組合。隨後在微波反應器中在145℃下對具有反應混合物之密封小瓶進行加熱45分鐘。接著將反應混合物冷卻至室溫,用2-MeTHF稀釋且用飽和NaHCO3
水溶液及鹽水洗滌。分離有機層,經硫酸鈉乾燥,過濾且在真空中濃縮,之後藉由在C18 (MeCN/10 mM甲酸銨水溶液,pH 3.8,0至100%梯度)上進行急驟層析來純化殘餘物。獲得呈淡棕色油狀之標題化合物(58.0 mg,0.10 mmol,產率24%)。步驟 3 : (S)-7-( 二甲基磷醯基 )-3-(2-((5,5- 二甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -6- 甲腈
在氮氣氛圍下,吾等向(S
)-3-(2-((1-苯甲基-5,5-二甲基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷醯基)-1H-吲哚-6-甲腈(58.0 mg,0.10 mmol)於EtOH (12.5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C 10% w/w (1.1 mg,0.01 mmol)及Boc2
O (二碳酸二第三丁酯;65.5 mg,0.30 mmol)。將反應混合物抽成真空且用氮氣(×3)回填,隨後用氫氣填充。隨後在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。16小時後,吾等觀察到不完全轉化且因此經由CELITE®墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮。隨後用如上文所述之殘餘物重複反應。在起始物質幾乎完全耗盡(48小時)後,反應混合物經CELITE®墊過濾且在真空中濃縮,得到粗產物,其參與下一步驟。
因此,將所得油狀物再溶解於DCM (5 mL)中,且添加TFA (0.23 mL,3.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後在真空中濃縮混合物,且藉由C18 (MeCN/10 mM甲酸銨水溶液,pH 3.8,0至100%梯度)逆相層析純化殘餘物,得到呈白色固體狀之標題化合物(11.11 mg,0.023 mmol,歷經兩個步驟產率23%)。
實例 7 : 抑制 CDK 激酶活性 。
吾等在Biortus Biosciences (中華人民共和國江蘇省江陰市)處,使用對用Caliper/LabChip EZ Reader (Perkin Elmer,Waltham,MA)培養之各CDK之激酶分析來分析一些用於抑制CDK7、CDK9、CDK12及CDK2活性之化合物。此等分析量測在27℃下在一段培育時段後作為總肽之一部分產生的具有以下組分的磷酸化肽受質之量:測試化合物(可變濃度在一系列3倍連續稀釋液中自10 µM降至0.508 nM)、活性CDK蛋白質(具有所指示之週期素,針對各CDK如下所列)、ATP (針對各CDK/週期素如下所列之Km
濃度或2 mM ATP)及以下緩衝液中之受質肽(如下所列):2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸鹽(MES緩衝液,20 mM),pH 6.75,0.01% (v/v) Tween 20清潔劑,0.05 mg/mL牛血清白蛋白(BSA)及2% DMSO。
特定言之,CDK7抑制分析藉由如上所列的含6 mM MgCl2
之緩衝液組合物,使用CDK7/週期素H/MAT1複合物(6 nM)及「5-FAM-CDK7tide」肽受質(2 µM,合成之螢光團標記肽,具有序列5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK (SEQ ID NO:1),其中「5-FAM」為5-羧基螢光素),其中在此等條件下針對CDK7/週期素H/MAT1之表觀ATPK m
為50 µM。CDK9抑制分析藉由如上所列的含10 mM MgCl2
之緩衝液組合物,使用CDK9/週期素T1複合物(8 nM)及「5-FAM-CDK9tide」肽受質(2 µM,具有以下序列的合成之螢光團標記肽:5-FAM-GSRTPMY-NH2
(SEQ ID NO:2),其中5-FAM如上文所定義且NH2
表示C端醯胺。CDK12抑制分析藉由上述含2 mM MgCl2
之緩衝液組合物,使用CDK12 (aa686-1082)/週期素K複合物(50 nM)及如上文所定義之「5-FAM-CDK9tide」 (2 µM)。CDK2抑制分析藉由如上所列的含2 mM MgCl2
之緩衝液組合物,使用CDK2/週期素E1複合物(0.5 nM)及如上文所定義之「5-FAM-CDK7tide」 (2 µM)。
選擇各CDK抑制分析在27℃下之培育時段,使得在各分析中產生之磷酸化肽產物部分相對於總肽濃度,對未經抑制之激酶為大致20%(±5%) (對於CDK7為35分鐘,對於CDK2為35分鐘,對於CDK12為3小時,且對於CDK9為15分鐘)。在化合物滴定經測試且引起肽產物形成之抑制的情況下,擬合此等資料以產生最佳擬合IC50
值。使用針對除CDK7/週期素H/MAT1以外的各CDK/週期素在K m
ATP下的最佳擬合IC50
值,自激酶活性抑制分析,計算針對各CDK/週期素之K i
值或各抑制劑之表觀親和力(Cheng及Prusoff,Biochem. Pharmacol.
, 22(23)3099-3108, 1973),由酶濃度引起之抑制劑消耗的修正(Copeland, 「Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Disclover: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists」, 第二版, 2013年3月; ISBN: 978-1-118-48813-3):
由於緊密結合抑制及CDK7/週期素H/MAT1分析之侷限性,使用如下文所述之表面電漿子共振(SPR)量測K d
或直接化合物結合親和力,而非計算各抑制劑之表觀K i
值。
實例 8 : CDK7/ 週期素 H 表面電漿子共振 (SPR) 分析方法。
吾等使用Biacore T200表面電漿子共振(SPR)儀器(GE Healthcare)量測所選化合物對CDK7/週期素H二聚體之結合動力學及親和力。在10 mM MES緩衝液中在pH 6.5下二聚體以12.5 µg/mL之濃度以10 µL/min之流動速率藉由胺耦接至CM5感測器晶片。目標蛋白質固定於兩個流動細胞上12-16秒以獲得200-400個反應單元的固定蛋白質含量。
用150 mM NaCl、0.05%界面活性劑P20及0.0002% DMSO,自pH為7.5的含0.08-20 nM進行9次步驟的2倍連續稀釋液之10 mM HEPES緩衝液滴定化合物。各化合物濃度週期在100 µL/min下用10 mM甘胺酸(pH 9.5)進行70秒接觸時間、300秒解離時間、60秒再生時間及400秒穩定時間。對於各化合物,減去0 nM流動細胞結合之化合物對照物及參考物以移除背景且使資料歸一化。藉由Biacore T200評估軟體(GE Healthcare),使用動力學模式整體擬合化合物滴定。確定針對CDK7/週期素H之化合物結合速率(k 結合
)及解離速率(k 解離
)的最佳擬合值,且此等值用於使用以下等式計算針對CDK7/週期素H的化合物親和力(K d
):
化合物對CDK7相比於CDK2、CDK9或CDK12之選擇率,基於針對偏離目標CDK之K i
值相對於針對CDK7之直接化合物結合K d
的比率來確定,藉由SPR根據以下等式量測:
所指示化合物(三種本發明化合物及四種比較物)針對CDK2、CDK7、CDK9及CDK12的抑制及解離常數及選擇率展示於圖1之表格中。如可看出,與所測試之其他CDK相比,本發明化合物中之每一者對CDK7更具至少3倍及至多3,000倍之特異性。
實例 9 :細胞增殖之抑制 ( 化合物 100-102) 。
HCC70細胞株衍生自人類TNBC,且吾等在不同濃度(自4 pF M至126.4 pM;0.5對數連續稀釋液)下測試本發明之代表性化合物抑制彼等細胞增殖之能力。更特定言之,吾等測試上文所測試之相同化合物(其結構展示於圖1中)針對CDK7之選擇率,且吾等使用已知CDK抑制劑戴那西里(dinaciclib) (或N-((1S,3R)-3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)環己基)-5-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)甲吡啶醯胺)及雷公藤內酯(triptolide)作為陽性對照。細胞在37℃下在5% CO2
存在下之潮濕腔室中在補充有10%胎牛血清(FBS)的ATCC調配之RPMI-1640培養基(ATCC 30-2001)中生長。根據製造商說明使用CyQUANT®直接細胞增殖分析(Life Technologies,Chicago,IL USA)且利用隨套組供應之藥劑,吾等歷經72小時時間段進行增殖分析。分析結果展示於下表中。
化合物 | HCC70 EC50 (nM) |
化合物100 | 0.975726 |
化合物101 | 5.451 |
化合物102 | 2.06403 |
比較物1 | 0.531255 |
比較物2 | 255.677 |
比較物3 | 23.8169 |
比較物4 | 108.274 |
實例 10 :在來源患者之異種移植 (PDX) 模型中的腫瘤生長抑制。
評估在活體內選擇的***受體陽性乳癌(ER+BC) PDX模型中之腫瘤生長抑制,該等模型對CDK4/6抑制劑帕博希布(ST1799,n=1)具有抗性或對帕博希布及氟維司群(ST941,n=1)兩者具有抗性。當腫瘤為100-200 mm3
時開始給藥。用化合物101,QD (6 mg/kg,每日一次,經口);氟維司群,SC (2.5 mg/kg,每週一次給藥,藉由皮下注射);帕博希布,QD (50 mpk,每日一次,經口),或用化合物101 (6 mg/kg,每日一次,經口)及氟維司群(2.5 mg/kg,每週一次,藉由皮下注射)之組合治療小鼠,歷經28天療程,隨後觀測21天。在給藥最後一天時使用下式計算腫瘤生長抑制(TGI):TGI=(Vc1
-Vt1
)/(Vc0
-Vt0
),其中Vc1
及Vt1
為在腫瘤提取時對照及治療組之平均體積,而Vc0
及Vt0
為在給藥開始時之相同組。
在帕博希布抗性ER+BC PDX (ST1799)模型中,化合物101與氟維司群之組合誘導顯著TGI (89%),其中在給藥停止後直至21天無明顯腫瘤再生,當作為單一藥劑投與時使觀測到之作用區別於化合物101 (83%)、氟維司群(60%)或帕博希布(21%)之作用。另外,化合物101與氟維司群之組合優於帕博希布與氟維司群(75%)之標準護理組合。在帕博希布及氟維司群雙重抗性ER+BC PDX模型(ST941)中,作為單一藥劑投與之化合物101引起33% TGI,且氟維司群及帕博希布作為單一藥劑或氟維司群與帕博希布之組合不具有活性。對比而言,化合物101與氟維司群之組合展現出顯著的TGI (68%;p<0.0001相比於氟維司群作為單一藥劑),表明對氟維司群重新敏感。
圖2說明自帕博希布抗性HR+BC PDX模型ST1799之TGI結果,且圖3說明自帕博希布及氟維司群抗性HR+BC PDX模型ST941之TGI結果。吾等在四種額外PDX模型中亦觀測到TGI;BR5010 (模型化TNBC)、LU5178 (模型化小細胞肺癌(SCLC))、OV15398 (模型化高級漿液性卵巢癌(HGSOC))及ST390 (模型化胰管腺癌(PDAC))。在TNBC模型中,以10 mg/kg QD或5 mg/kg BID向攜帶腫瘤之NOD/SCID小鼠經口投與化合物101持續21天。在SCLC及HGSOC模型中,以3 mg/kg BID向攜帶腫瘤之NOD/SCID小鼠經口投與化合物101持續21天。在PDAC模型中,以6 mg/kg QD向攜帶腫瘤之NOD/SCID小鼠經口投與化合物101。在TNBC、SCLC及HGSOC模型中,在治療期期間且在治療停止後額外21天量測腫瘤體積。在治療結束時(第21天)觀測到之TGI%計算為:1-[(平均TV化合物101@EOT-平均TV化合物101@第0天)/(平均TV Veh@EOT-平均TV Veh@第0天)]×100。消退%計算為:(平均TV化合物101@EOT)/(平均TV化合物101@第0天)×100。相同計算方式用於研究結束(第42天)。結果展示於圖4中。此等結果展現出在多種腫瘤類型中在良好耐受劑量下,深度且持續的TGI,包括消退。在給藥4小時內觀測異種移植組織中之劑量依賴性轉錄反應且持續24小時。當同一總劑量在TNBC PDX模型中QD或BID投與時可見相似TGI,表明該作用為AUC或Cmin
驅動的。此外,在先前使用共價CDK7抑制劑之研究中未觀測到SCLC (LU5178 PDX模型中)中所觀測到之TGI (資料未展示)。關於PDAC之模型,吾等發現化合物101能夠在低於MTD之劑量最大值下歷經所檢查之時間(約28天)誘導100% TGI:在第21天,經媒劑治療之小鼠中的腫瘤體積為約1,250 mm3
,但在經化合物1治療之小鼠(6 mg/kg QD, PO)中僅約250 mm3
。儘管在所測試之PDAC PDX腫瘤中化合物101 (非共價CDK7抑制劑)可以在次MTD劑量下實現100% TGI,但共價CDK7抑制劑僅在其MTD (40 mg/kg BIW,藉由IV投與,具有明顯體重減輕(8.4%)及在注射部位壞死;資料未展示)下實現僅適度TGI。
一般熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所述之特定實施例之許多等效物。本文中詳細描述之實施例並不意欲限制本發明之範疇。一般熟習此項技術者應瞭解,可在不脫離如以下申請專利範圍中所定義的本發明之精神或範疇的情況下,對所述之實施例進行各種改變及修改。
圖1為描繪所指示化合物(本發明之三種化合物及四種比較物)針對CDK2、CDK7、CDK9及CDK12之抑制及解離常數及選擇率的表。
圖2為描繪帕博希布抗HR+BC PDX模型ST1799中腫瘤體積(mm3
)隨時間(天數)變化的線圖(如下文實例中進一步描述)。
圖3為描繪帕博希布及氟維司群抗HR+BC PDX模型ST941中腫瘤體積(mm3
)隨時間(天數)變化的線圖(如下文實例中進一步描述)。
圖4為展示三個描繪在TNBC (BR5010;頂部)、小細胞肺癌(LU5178;中間)及卵巢癌(OV15398;底部)之PDX模型中腫瘤體積(mm3
)隨時間(天數)變化之線圖的圖。用如實例10中所述之化合物101治療動物。獲自經媒劑治療之(對照)動物的資料由實心圓(各圖中之上部痕量)表示。在頂部圖中由實心方形表示來自動物模型化TNBC及給定10 mg/kg化合物101 QD之資料;由三角形表示5 mg/kg BID之劑量。中間及底部圖中之三角形亦表示獲自用化合物101治療之SCLC及卵巢癌之動物模型的資料。
Claims (20)
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體,其中R3中之一或多個氫原子經氘置換。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體,其中R3中之該等氫原子無一者經氘置換。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體,其中該醫藥學上可接受之鹽為酸加成鹽。
- 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體,其中該酸加成鹽係與乳酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、過氯酸、乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸形成。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或立體異構體,以及醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項9之醫藥組合物,其中該組合物經調配以用於經口投與。
- 如請求項9之醫藥組合物,其中該組合物以單位劑型調配。
- 一種如請求項9之醫藥組合物之用途,其係用於製備治療疾病之藥物,其中該疾病為增生性疾病、發炎疾病、自體發炎疾病、自體免疫疾病或感染性疾病。
- 如請求項12之醫藥組合物之用途,其中該疾病為增生性疾病。
- 如請求項12之醫藥組合物之用途,其中該增生性疾病為癌症、良性贅瘤或病理性血管生成。
- 如請求項14之醫藥組合物之用途,其中該癌症為血液癌症。
- 如請求項14之醫藥組合物之用途,其中該癌症之特徵在於存在實體腫瘤。
- 一種套組,其包含如請求項9之醫藥組合物、使用說明書且視情況包含選自抗增生劑、抗癌劑、免疫抑制劑及止痛劑之第二藥劑。
- 一種如請求項9之醫藥組合物之用途,其用於製備治療疾病之藥物,其中該疾病為個體之增生性疾病、發炎疾病、自體發炎疾病、自體免疫疾病或感染性疾病,該個體已經確定具有以下中之一或多者:升高之CDK7表現或活性;高級別癌症;類固醇受體過度表現之細胞表型;三陰性乳癌;及對先前投與之化學治療劑之抗性。
- 如請求項18之用途,其中該先前投與之化學治療劑為CDK抑制劑或類固醇受體降解劑。
- 如請求項19之用途,其中該CDK抑制劑為帕博希布(palbociclib),且該類固醇受體降解劑為氟維司群(fulvestrant)。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2018013867A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | Marineau Jason J | Inhibitors of cyclin dependnt kinase 7 (cdk7) |
Patent Citations (1)
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