TWI834984B - 控制釋放口服製劑及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
提供一種口服製劑，其包括第一成分以及第二成分。第一成分包括黃嘌呤衍生物。第二成分包括黃嘌呤衍生物以及腸溶賦形劑。所述第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離90分鐘內釋放不達35重量%，且第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離3小時內釋放達50重量%以上。據此，第一成分可以做為速放層，而第二成分可以做為控釋層，來達成雙層釋放控制的口服製劑。
Description
本發明是有關於一種口服製劑，且特別是有關於一種控制釋放口服製劑及其製備方法。
咖啡因是一種黃嘌呤衍生物，且是一種可溶於水與脂質的雙極性物質，其化學結構非常像腺苷酸（adenosine）。腺甘酸是人體能量來源三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP） 的骨架，也是一種神經調節劑。腺苷酸與腺苷酸化合物本身除了會降低清醒程度和警覺性外，還會降低具有刺激性的神經傳導物質濃度。咖啡因與腺苷酸因的結構相似，會與腺苷酸互相競爭接受器，因此咖啡因具有提神的效果。另一方面，咖啡因能減少運動時肌肉所產生的疼痛感，藉此達到運動抗疲勞的效果。
根據報導指出，大約有74%的精英運動員在比賽前或比賽中使用咖啡因作為增補項目，尤其在耐力運動者顯示出更高的使用盛行率。咖啡因盛行的可能原因是，其取得容易、較低的副作用、以及研究指出在低劑量（＜6 mg/kg）即可達到一定的增補效果。
一般來說，咖啡因的吸收率在服用後的30分鐘至90分鐘內可達到最高血中濃度。因此，根據大多數的臨床試驗結果建議，使用者應在運動前30-60分鐘服用來使比賽期間獲得咖啡因的增補效果。就一般的耐力運動，如馬拉松來說，其平均完賽時間約為4.5小時。當賽前30-60分鐘使用咖啡因後，大約在比賽的3小時至3.5小時左右則進入了低於半衰期的狀態，此時也正處於比賽的高壓期或稱撞牆期。因此，為了避免撞牆期產生的疲累感，許多使用者會在賽事中後段（剩下1至2小時完賽）投入中低劑量的咖啡因（~3 mg/kg）來進行增補。
然而，進行耐力運動期間需要多項補給品如碳水化合物能量膠、電解質、胺基酸等，於途中需要攜帶和補充咖啡因非常不便。此外，途中單一劑量的咖啡因仍需要約一小時的吸收時間，不如緩釋劑型能提供持續的咖啡因增補效果。另外，針對緩釋劑型的咖啡因，其技術為透過高分子在體內的逐步融蝕進而釋放咖啡因，但其在人體腸胃道中並沒有特定釋放區段。因此無法滿足在服用後特定時間區段內釋放達預設目標的控釋需求，以支持整個運動期間血中咖啡因濃度都維持較高狀態，從而強化運動表現。
據此，如何有效地控制釋放黃嘌呤衍生物，從而維持血中高濃度，並且滿足長時間活動中需要多次增補/提神之需求，例如在馬拉松等耐力運動進行期間，為提升表現需另外吞服咖啡因，或是長途駕車需要分神補充咖啡因的不便或干擾，為目前所欲解決之問題。
本發明提供一種口服製劑，能夠有效地控釋黃嘌呤衍生物，使其維持血中高濃度，從而滿足長時間的增補/提神需求。舉例來說，本發明口服製劑能夠避免在耐力運動期間需另外拿取吞服咖啡因的干擾，並且在整個運動期間能夠維持咖啡因的高含量/高血中濃度。
本發明的一種口服製劑包括第一成分以及第二成分。第一成分包括黃嘌呤衍生物。第二成分包括黃嘌呤衍生物以及腸溶賦形劑。第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離90分鐘內釋放不達35重量%，且第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離3小時內釋放達50重量%以上。
在本發明的一實施例中，第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離3小時內釋放達50重量%以上至70重量%以下。
在本發明的一實施例中，第一成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離1小時內釋放達80重量%以上。
在本發明的一實施例中，第一成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離90分鐘內的釋放達100重量%，而第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離8小時至12小時內的釋放達90重量%以上，且第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離12小時至18小時內的釋放達100重量%。
在本發明的一實施例中，第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離2小時內釋放不達40重量%。
在本發明的一實施例中，所述口服製劑為口服雙層錠，其包括由第一成分組成的第一層面，以及由第二成分組成的第二層面。
在本發明的一實施例中，第一成分與所述第二成分的重量比例為1:1至1:1.2。
在本發明的一實施例中，所述腸溶賦形劑為玉米蛋白腸溶包衣。
在本發明的一實施例中，當第二成分的重量比例為100%時，玉米蛋白腸溶包衣的重量比例為第二成分的5.5%至10%。
在本發明的一實施例中，口服製劑中所述黃嘌呤衍生物的總重量為50mg至400mg。
在本發明的一實施例中，黃嘌呤衍生物於所述第一成分中的重量為25mg至200mg。
在本發明的一實施例中，黃嘌呤衍生物於所述第二成分中的重量為25mg至200mg。
在本發明的一實施例中，第一成分更包括綠茶素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂以及二氧化矽，且所述綠茶素包括所述黃嘌呤衍生物。
在本發明的一實施例中，第二成分更包括綠茶素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、中鏈三酸甘油酯、硬脂酸鎂、二氧化矽以及膜衣145K290001（Nutrafinish ® Dietary Supplement Coating 145K290001 Clear (NSC)），且所述綠茶素包括所述黃嘌呤衍生物。
在本發明的一實施例中，所述口服製劑在服用後90分鐘內會達到所述黃嘌呤衍生物的最高血中濃度。
本發明的一種口服製劑的製備方法，包括: 將所述第一成分的粉體與所述第二成分的粉體形成雙層錠。
在本發明的一實施例中，第二成分的粉體的製備包括以下步驟。提供包括腸溶賦形劑的包覆液。提供綠茶素，所述綠茶素包括黃嘌呤衍生物。將綠茶素以包覆液進行噴霧造粒以包覆至增重5%至15%的範圍。
在本發明的一實施例中，所述的製備方法，更包括: 在噴霧造粒後，進行烘乾及過篩以形成第二成分的粉體。
在本發明的一實施例中，第一成分的粉體的製備包括以下步驟。提供綠茶素，所述綠茶素包括黃嘌呤衍生物。將聚乙烯吡咯烷酮的酒***溶液加入至包括綠茶素的粉體中，並進行造粒後，進行烘乾及過篩以形成第一成分的粉體。
本發明的一種口服製劑的使用方法，包括: 於進行耐力運動前30分鐘至60分鐘內服用所述口服製劑，且所述口服製劑的服用劑量為3mg/kg至6mg/kg。
基於上述，本發明實施例透過使用具有第一成分以及第二成分的口服製劑，能夠於服用後初期快速釋放第一成分，提供前期的咖啡因補充，並且於後段控制釋放第二成分的咖啡因。據此，本發明的雙層釋放控制口服製劑能夠有效地控制釋放黃嘌呤衍生物(如咖啡因)，使其維持血中高濃度，從而滿足長時間的增補/提神需求。舉例來說，本發明口服製劑能夠避免在耐力運動期間需另外拿取吞服咖啡因的干擾，並且透過控制釋放的第二成分可延長在整個運動期間能夠維持咖啡因的高含量/高血中濃度的時間。此外，本發明口服製劑也能夠避免長途駕車時需要分神補充咖啡因的不便或干擾。
圖1是依照本發明實施例中的口服製劑的示意圖。參考圖1，本發明實施例的口服製劑100例如是由第一成分組成的第一層面102，以及由第二成分組成的第二層面104所構成的。舉例來說，第一層面102包括第一成分的粉體102A，而第二層面104包括第二成分的粉體104A。在一些實施例中，口服製劑100的製備方法包括將第一成分的粉體102A與第二成分的粉體104A以雙層打錠機打成雙層錠來形成所述口服製劑100。雖然圖1的口服製劑100是以口服雙層錠的劑型來做為範例，但本發明不限於此。
在一些其他實施例中，口服製劑100也可以包括其它種類的劑型及製備方法。在一實施例中，口服製劑100的製備包括將第一成分的粉體102A與第二成分的粉體104A個別造粒後，以微粒（pellets）形式充填於膠囊。在一實施例中，口服製劑100的製備包括將第一成分的粉體102A與第二成分的粉體104A個別造粒後，以微粒（pellets）形式充填於小袋（sachet）。在另一實施例中，口服製劑100的製備包括將第一成分的粉體102A與第二成分的粉體104A個別打錠後，以微錠（micro-tablets/ mini-tablets）形式充填於膠囊。在又一實施例中，口服製劑100的製備包括將第一成分的粉體102A與所述第二成分的粉體104A個別打錠後，以微錠（micro-tablets/ mini-tablets）形式充填於小袋（sachet）。
由上述的說明可以得知的是，本發明的口服製劑100並不以雙層錠的劑型為限。舉例來說，只要口服製劑100包括第一成分的粉體102A做為速放（immediate release）的層面與第二成分的粉體104A做為控釋（controlled release）的層面，即可對口服製劑100的劑型做出適當的調整。在一實施例中，第二成分的粉體104A做為延遲釋放(delayed release)的層面。以下將對第一成分/第一成分的粉體102A與第二成分/第二成分的粉體104A做出進一步說明。
在本發明實施例中，第一成分/第一成分的粉體102A可以至少包括綠茶素、聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone）、微晶纖維素（Microcrystalline Cellulose）、交聯聚乙烯吡咯烷酮（Crospovidone）、硬脂酸鎂（Magnesium Stearate）以及二氧化矽。綠茶素可以包括黃嘌呤衍生物（或是咖啡因）。在一些實施例中，微晶纖維素可以由乳糖或是玉米澱粉替代。交聯聚乙烯吡咯烷酮可以由羧甲基澱粉鈉（Sodium Carboxymethyl Starch）、交聯羧甲基纖維素鈉（Croscarmellose Sodium）、羥丙基纖維素（Hydroxypropyl Cellulose）、預糊化澱粉（pregelatinized starch）替代。
在一實施例中，第一成分的粉體102A的製備可以包括以下的步驟，但並不以此為限。首先提供綠茶素，所述綠茶素包括黃嘌呤衍生物。將綠茶素、微晶纖維素以及交聯聚乙烯吡咯烷酮過篩整粒後混合均勻放入快速混合造粒機中。接著，將聚乙烯吡咯烷酮的酒***溶液加入至上述包括所述綠茶素的粉體中，並以造粒機進行造粒後，進行烘乾及過篩整粒。接著，再加入交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素以及二氧化矽混合均勻後以形成第一成分的粉體102A。據此，所獲得的第一成分的粉體102A可用於形成上述不同劑型的口服製劑100。
在本發明實施例中，第二成分/第二成分的粉體104A可以包括綠茶素、腸溶賦形劑、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、中鏈三酸甘油酯（medium chain triglycerides）、硬脂酸鎂、二氧化矽以及膜衣145K290001（Nutrafinish ® Dietary Supplement Coating 145K290001 Clear (NSC)）。綠茶素可以包括黃嘌呤衍生物（或是咖啡因）。膜衣145K290001為羥丙基甲基纖維素（Hydroxypropyl Methyl Cellulose）、甘油三乙酸酯（Triacetin）以及滑石粉（Talc）的混合物。腸溶賦形劑可以為玉米蛋白（Zein）腸溶包衣。
在一些實施例中，微晶纖維素可以由乳糖或是玉米澱粉替代。中鏈三酸甘油酯可以由甘油（Glycerol）、聚乙二醇（PEG）、礦物油（Mineral Oil）或是脂肪酸（Fatty Acid）替代。此外，在一些實施例中，腸溶賦形劑除了玉米蛋白腸溶包衣外，也可以是丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物（Ethyl Acrylate/methacrylic Acid Copolymer）、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素（Cellulose Acetate Phthalate）或是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（Hydroxypropyl Methylcellulose Phthalate）等，或其混合物。
在一實施例中，第二成分的粉體104A的製備可以包括以下的步驟，但並不以此為限。首先，秤取適量的酒***溶液，將中鏈三酸甘油酯邊攪拌邊加入後，再將做為腸溶賦形劑的玉米蛋白與膜衣145K290001混合後緩緩加入酒***溶液中，使其完全溶解分散得到包覆液。接著，提供綠茶素，所述綠茶素包括黃嘌呤衍生物。將綠茶素以所述包覆液進行噴霧造粒以包覆至增重5%至15%的範圍後，進行烘乾及過篩整粒。再來，加入微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂以及二氧化矽混合均勻後以形成第二成分的粉體104A。據此，所獲得的第二成分的粉體104A可用於形成上述不同劑型的口服製劑100。
在本發明實施例中，於口服製劑100中的黃嘌呤衍生物（咖啡因）的總重量為50mg至400mg。舉例來說，黃嘌呤衍生物於第一成分中的重量為25mg至200mg，且黃嘌呤衍生物於第二成分中的重量為25mg至200mg。在一些實施例中，口服製劑100中的第一成分與第二成分的重量比例為1:1至1:1.2。另外，當第二成分的重量比例為100%時，做為腸溶賦形劑的玉米蛋白腸溶包衣的重量比例為第二成分的5.5%至10%。當所述玉米蛋白腸溶包衣的重量比例是控制在上述範圍時，能夠達到較理想的控制釋放效果，尤其是利用腸溶物質包覆達到前段減少釋放，而在到達腸道後再行釋放的效果。
在本發明的口服製劑100中，第一成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離1小時內釋放會達80重量%以上。第一成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離90分鐘內釋放達100重量%。此外，第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離90分鐘內釋放不達35重量%，且第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離3小時內釋放達50重量%以上。在一些實施例中，第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離3小時內釋放達50重量%以上至70重量%以下。另外，第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離2小時內釋放不達40重量%，而第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離8小時至12小時內的釋放達90重量%以上，且第二成分中的黃嘌呤衍生物於體外溶離12小時至18小時內的釋放達100重量%。據此，本發明的口服製劑100中，第一成分（第一成分的粉體102A）可以做為速放層，而第二成分（第二成分的粉體104A）可以做為控釋層，來達成初期快速釋放以及控制至後段釋放（或稱延遲釋放）的雙層釋放控制的口服製劑100。
在本發明實施例中，黃嘌呤衍生物的體外溶離的數據是可以用於模擬/對照其體內溶離的結果。在一些實施例中，體外溶離的測試方法為使用攪拌槳裝置（即USP apparatus II）在每分50轉速至75轉速及37±0.5°C的溫度下進行試驗。受試的口服製劑是在至少三個足以模擬胃腸道（pH值之範圍應於1.2至6.8之間）之緩衝液中進行。舉例來說，在進行總試驗時間為4小時的溶離試驗時，是於0-1小時的時段於pHH 1.2的緩衝液中，於1-2小時的時段置換到pHH 4.5的緩衝液中，以及於2-4小時的時段置換到pH 6.8的緩衝液中進行試驗。更具體地，pH 1.2的緩衝液是用於模擬胃液（gastric fluid）環境，pH4.5的緩衝液是用於模擬十二指腸液（duodenal fluid）環境，且pH 6.8的緩衝液是用於模擬腸液（intestinal fluid）環境。於試驗中，是在開始溶離後的30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘、180分鐘和240分鐘收集溶液，並透過對照組（standard）計算其溶離的比例。
在本發明一些實施例中，口服製劑100在服用後90分鐘內會達到黃嘌呤衍生物（咖啡因）的最高血中濃度。當口服製劑100是做為耐力運動的增補劑時，其使用方法為在進行耐力運動前30分鐘至60分鐘內服用口服製劑100，且所述口服製劑100的服用劑量以服用者的體重計算時，為3mg/kg（每公斤3毫克）至6mg/kg。服用本發明口服製劑100後，能夠避免在耐力運動期間需另外拿取吞服咖啡因的干擾，並且透過控制釋放的第二成分的使用，能夠維持咖啡因的高含量/高血中濃度至少6小時至8小時的時間。
在一些實施例中，做為耐力運動的選手，可於比賽前30分鐘的時間服用本發明口服製劑100。舉例來說，若是選手的體重為60公斤時，則是服用約180 mg至360 mg的口服製劑100。此外，口服製劑100中第一成分與所述第二成分的重量比例約為1:1至1:1.2。在服用口服製劑100後的1小時至2小時內，由於口服製劑100的第一成分（速放層）已釋放超過80重量%以上的黃嘌呤衍生物（咖啡因），因此，使用者可於耐力運動前期（開始至2小時）維持黃嘌呤衍生物的高血中濃度，以提供增補效果。
在耐力運動的後期，如服用口服製劑100後的2小時至4.5小時內，由於第一成分已全部釋放而進入了半衰期，因此，第一成分的黃嘌呤衍生物（咖啡因）的血中濃度會慢慢降低。相較之下，口服製劑100的第二成分（控釋層）在運動前期時，如服用後90分鐘的時間內，其黃嘌呤衍生物（咖啡因）釋放不達35重量%，而在服用3小時內才會釋放達50重量%以上至70重量%以下。因此，第二成分（控釋層）能夠於耐力運動的後期（2小時至4.5小時）提高並維持黃嘌呤衍生物（咖啡因）的高血中濃度，並給予耐力運動選手第二劑的咖啡因促進（caffeine boost）效果。
據此，耐力運動選手於整個耐力運動期間都能維持黃嘌呤衍生物（咖啡因）的高血中濃度，並促進/支持其運動相關表現。此外，由於第二成分中的黃嘌呤衍生物（咖啡因）是於服用12小時至18小時內才會釋放達100重量%，因此，即使在結束耐力運動後，在咖啡因持續釋放的期間，也可繼續延長並維持其增補/提神的效果。
實驗例
為了證明本發明的口服製劑100與傳統的基質型（matrix type）長效釋放劑型的體外溶離釋放的效果差異，是以下述實施例來進行詳細說明。以下，將先對第一成分的粉體102A、第二成分的粉體104A與傳統基質型的長效釋放粉體的製備進行說明。
第一成分的粉體的製備例
圖2是依照本發明實施例的第一成分粉體的製備流程圖。圖2中所使用的各種材料是以表1所記載的製備例A1~製備例A5中的含量進行調配。
表1: 第一成分的粉體的處方表
| 第一成分 | 製備例A1 | 製備例A2 | 製備例A3 | 製備例A4 | 製備例A5 | |
| 物質名稱 | 比例(%) | 比例(%) | 比例(%) | 比例(%) | 比例(%) | |
| 1 | 酒***溶液 95% | - | - | - | - | - |
| 2 | 綠茶素 | 78.13% | 78.13% | 83.33% | 83.33% | 83.33% |
| 3 | 微晶纖維素 | 7.18% | 7.18% | 7.97% | 7.97% | 7.97% |
| 4 | 交聯聚乙烯吡咯烷酮 | 10.00% | 10.00% | 4.00% | 4.00% | 4.00% |
| 5 | 聚乙烯吡咯烷酮 | 3.00% | 3.00% | 3.00% | 3.00% | 3.00% |
| 6 | 硬脂酸鎂 | 1.50% | 1.50% | 1.50% | 1.50% | 1.50% |
| 7 | 二氧化矽 | 0.20% | 0.20% | 0.20% | 0.20% | 0.20% |
| 100.00% (320mg) | 100.00% (320mg) | 100.00% (300mg) | 100.00% (300mg) | 100.00% (300mg) |
參考圖2的步驟A10以及表1，首先，是將綠茶素、微晶纖維素以及交聯聚乙烯吡咯烷酮進行混合調配。接著，如步驟A12進行過篩整粒後，是於步驟A14將上述成分混合均勻後再放入快速混合造粒機中。再來，如步驟A16，將聚乙烯吡咯烷酮加入至酒***溶液 95%中，並於步驟A18中將其攪拌至完全溶解。接著，參考步驟A20，是將於步驟A18所得到的液體加入到步驟A14的粉體中，並以快速混合造粒機進行濕法造粒。於濕法造粒完成後，是於步驟A22進行烘乾處理，以及於步驟A24進行過篩整粒。再來，於步驟A26中，是將交聯聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂以及二氧化矽以表1所記載的含量進行調配，並於步驟A28進行過篩處理。接著，於步驟A30，在將步驟A28所得到粉體與步驟A24所得到粉體進行混合。據此，可於步驟A32中得到第一成分的粉體。
第二成分的粉體的製備例
圖3是依照本發明實施例的第二成分粉體的製備流程圖。圖3中所使用的各種材料是以表2所記載的製備例B1~製備例B4中的含量進行調配。
表2: 第二成分的粉體的處方表
| 第二成分 | 製備例B1 (Ex 1) | 製備例B2 (Ex 2) | 製備例B3 (Ex 3) | 製備例B4 (Ex 4) | |
| 物質名稱 | 比例(%) | 比例(%) | 比例(%) | 比例(%) | |
| 1 | 酒***溶液 95% | - | - | - | - |
| 2 | 淨化水 | - | - | - | - |
| 3 | 綠茶素 | 71.43% | 71.43% | 71.43% | 71.43% |
| 4 | 微晶纖維素 | 16.00% | 13.14% | 22.64% | 19.43% |
| 5 | 玉米蛋白腸溶包衣 | 8.00% | 10.00% | 3.00% | 5.50% |
| 6 | 中鏈三酸甘油酯 | 1.64% | 2.14% | 0.64% | 1.07% |
| 7 | 膜衣145K290001 | 1.07% | 1.43% | 0.43% | 0.71% |
| 8 | 聚乙烯吡咯烷酮 | 0.36% | 0.36% | 0.36% | 0.36% |
| 9 | 硬脂酸鎂 | 1.00% | 1.00% | 1.00% | 1.00% |
| 10 | 二氧化矽 | 0.50% | 0.50% | 0.50% | 0.50% |
| 100.00% (350mg) | 100.00% (350mg) | 100.00% (350mg) | 100.00% (350mg) |
參考圖3的步驟B10以及表2，是將淨化水與酒精混合調配成酒***溶液。接著，於步驟B12提供中鏈三酸甘油酯，並且於步驟B14將中鏈三酸甘油酯邊攪拌邊加入酒***溶液中進行混合。接著，參考步驟B16，將玉米蛋白腸溶包衣與膜衣145K290001混合後，是於步驟B18將其緩緩加入上述酒***溶液中進行混合。於步驟B20中，是將加入酒***溶液中的成分攪拌至完全溶解分散以形成包覆液。在得到包覆液後，是於步驟22提供綠茶素，並且於步驟B24中將步驟B20的包覆液對綠茶素進行噴霧造粒。於步驟B24中，是以元成流動造粒床(型號FBDD-2)進行噴霧造粒，且其參數如表3所示。
表3: 噴霧造粒參數
| 入風(℃) | 出風(℃) | 品溫(℃) | 排風(%) | 流速(rpm) | 振動(sec/sec) | 風車(rpm) | 管徑(Ø) |
| 45~60 | 32~42 | 31~38 | 100 | 5~25 | 5 / 55 | 1500~2500 | 6 |
在噴霧造粒後，是於步驟B26進行烘乾處理，以及於步驟B28進行過篩整粒。再來，於步驟B30中，是將微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂以及二氧化矽以表2所記載的含量進行調配，並於步驟B32進行過篩處理。接著，於步驟B34，在將步驟B28所得到粉體與步驟B32所得到粉體進行混合。據此，可於步驟B36中得到第二成分的粉體。
傳統長效釋放粉體的製備例
圖4是依照本發明比較例的長效釋放粉體的製備流程圖。圖4所使用的各種材料是以表4所記載的製備例C5中的含量進行調配。
表4: 長效釋放粉體的處方表
| 長效釋放粉體 | 製備例C5 (Ex 5) | |
| 物質名稱 | 比例(%) | |
| 1 | 酒***溶液 95% | - |
| 2 | 淨化水 | - |
| 3 | 綠茶素 | 71.43% |
| 4 | 微晶纖維素 | 16.07% |
| 5 | 玉米蛋白腸溶包衣 | 10.00% |
| 6 | 中鏈三酸甘油酯 | 0.00% |
| 7 | 膜衣145K290001 | 0.00% |
| 8 | 聚乙烯吡咯烷酮 | 1.00% |
| 9 | 硬脂酸鎂 | 1.00% |
| 10 | 二氧化矽 | 0.50% |
| 100.00% (350mg) |
參考圖4的步驟C10以及表4，是將綠茶素、微晶纖維素以及玉米蛋白腸溶包衣混合。接著，如步驟C12進行過篩整粒後，是於步驟C14將上述成分混合均勻後再放入快速混合造粒機中。再來，於步驟C16以及步驟C18提供聚乙烯吡咯烷酮與酒***溶液95%。並且，於步驟C20將聚乙烯吡咯烷酮加入至酒***溶液95%中進行混合並攪拌至完全溶解。於步驟C22提供玉米蛋白腸溶包衣，接著於步驟C24將其加入至上述酒***溶液中進行混合使其懸浮分散。參考步驟C26，是將步驟C24所得到的液體加入上述步驟C14的粉體中，並以快速混合造粒機進行濕式造粒。在濕式造粒後，是於步驟C28進行烘乾處理，以及於步驟C30進行過篩整粒。再來，於步驟C32中，是將硬脂酸鎂以及二氧化矽以表4所記載的含量進行調配，並於步驟C34進行過篩處理。接著，於步驟C36，在將步驟C30所得到粉體與步驟C34所得到粉體進行混合。據此，可於步驟C38中得到傳統的長效釋放粉體。
體外溶離試驗 I
為了確認本發明的第二成分（製備例B1~B4）與傳統的長效釋放粉體（製備例C5）的咖啡因釋放效果差異，是以下列的方式進行體外溶離試驗。
在本實驗例的體外溶離試驗中，是使用攪拌槳裝置（即USP apparatus II）在每分50轉速及37±0.5°C的溫度下進行試驗。本發明的第二成分（製備例B1~B4）與傳統的長效釋放粉體（製備例C5）是於0-1小時的時段於pHH 1.2的模擬胃液中，於1-2小時的時段於pHH 4.5的模擬十二指腸液中，以及於2-4小時的時段於pH 6.8的模擬腸液中進行試驗。其中，是在不同的時間點（30分、60分、90分、120分、150分、180分以及240分）下提取一定含量的溶液來進行黃嘌呤衍生物的濃度計算。其中，是使用紫外線可見光分光光譜儀(UV/VIS)來進行濃度分析，並透過對照組（standard）計算並確認其溶離的比例。試驗結果如圖5以及表5所示。
表5: 第二成分(控釋層)與比較例的體外溶離表
| 時間(分) | 製備例B1 (Ex 1) | 製備例B2 (Ex 2) | 製備例B3 (Ex 3) | 製備例B4 (Ex 4) | 製備例C5 (Ex 5) | |
| pH 1.2 | 0 | 0.0% | 0.0% | 0.0% | 0.0% | 0.0% |
| 30 | 8.7% | 8.5% | 17.4% | 17.0% | 21.6% | |
| 60 | 14.1% | 12.6% | 38.1% | 25.9% | 33.0% | |
| pH 4.5 | 90 | 18.2% | 15.4% | 46.4% | 30.7% | 40.4% |
| 120 | 23.5% | 17.9% | 52.9% | 35.8% | 46.0% | |
| pH 6.8 | 150 | 48.1% | 44.1% | 57.7% | 50.1% | 50.6% |
| 180 | 52.3% | 50.1% | 62.2% | 55.2% | 54.5% | |
| 240 | 64.3% | 59.8% | 69.3% | 61.5% | 60.7% |
圖5是依照本發明實施例的第二成分與比較例的體外溶離曲線圖。參考圖5以及表5，可以得知，製備例B1（Ex1）以及製備例B2（Ex2）具有較佳的控制釋放效果。在體外溶離2小時內其黃嘌呤衍生物（咖啡因）的釋放不達30重量%，且僅分別為23.5重量%以及17.9重量%。並且，製備例B1（Ex1）以及製備例B2（Ex2）的黃嘌呤衍生物（咖啡因）在2.5小時後才會分別釋放達48.1重量%以及44.1重量%。因此，製備例B1（Ex1）以及製備例B2（Ex2）所製備的第二成分可於2小時後才開始有明顯的黃嘌呤衍生物（咖啡因）促進效果，能夠於進入腸道環境（pH 6.8）後才進行控制釋放。據此，所製備的第二成分能夠有效於服用的後期補充並維持黃嘌呤衍生物的血中高濃度。
參考製備例B4（Ex4），其也具有可接受的控制釋放效果。如圖5以及表5所示，製備例B4的成分，在體外溶離90分鐘內其黃嘌呤衍生物（咖啡因）的釋放不達35重量%，且在體外溶離2小時內其黃嘌呤衍生物（咖啡因）的釋放不達40重量%。因此，製備例B4的第二成分也能夠控制為在服用後期（2小時後）再延遲釋放，以利於補充並維持黃嘌呤衍生物的血中高濃度。如上述表2所示，製備例B1、B2與B4的玉米蛋白腸溶包衣的重量比例是控制在第二成分的5.5重量%至10重量%的範圍內，因此，可達到本發明的控制釋放效果。
相較之下，參考製備例B3（Ex3），做為腸溶賦形劑的玉米蛋白腸溶包衣的重量比例為所述第二成分的3重量%時（如表2所示)，其無法有效地達到控制釋放效果。如圖5所示，製備例B3的成分在體外溶離90分鐘內其黃嘌呤衍生物（咖啡因）的釋放已超過40重量%，且與傳統的長效釋放粉體劑型（製備例C5）的溶離曲線類似。因此，製備例B3的第二成分無法有效地達到於特定時段的控制釋放效果。
為了進一步確認本發明的腸溶造粒與傳統的基質型混合造粒的差異，是將製備例B2（Ex2）與製備例C5（Ex5）的試驗結果單獨的進行比較。圖6是依照本發明的腸溶造粒（Ex2）與傳統的基質型混合造粒（Ex5）的體外溶離曲線比較圖。製備例B2（Ex2）與製備例C5（Ex5）具有相同的玉米蛋白腸溶包衣與綠茶素的比例（皆為10重量%與71.43重量%）。然而，製備例B2是以腸溶造粒（enteric granulation）的方式（圖3步驟）進行製備，而製備例C5則是以基質型混合造粒（matrix mixing）的方式（圖4步驟）進行製備，兩者的製備方式有很大的不同。
參考圖6，可以得知的是，即使是使用相同重量比例的玉米蛋白來進行造粒，若不是以本發明的腸溶造粒（enteric granulation）的步驟製備的粉體，則無法有效達成控制釋放的效果。如圖6所示，製備例C5在體外溶離90分鐘內黃嘌呤衍生物（咖啡因）的釋放已達40重量%，屬於持續釋放的劑型。相較之下，本發明的製備例B2在體外溶離2小時內黃嘌呤衍生物（咖啡因）的釋放未達20重量%，且在體外溶離150分內黃嘌呤衍生物（咖啡因）的釋放可以達到46重量%，能夠明顯達到在控制下而延遲釋放的效果。
體外溶離試驗 II
為了確認本發明的第一成分具有快速釋放的效果，是使用製備例A1的第一成分來進行體外溶離試驗。另外，為了確認本發明口服製劑100的溶離效果，是以製備例A1的第一成分配合製備例B1的第二成分（A1+B1），以及製備例A2的第一成分配合製備例B2的第二成分（A2+B2）來形成雙層錠的口服製劑，並進行體外溶離試驗。體外溶離試驗的步驟與「體外溶離試驗I」中所提到的類似，因此不再予以贅述。差別在於，於口服製劑（雙層錠）的溶離試驗中，是持續溶液的提取至1440分（24小時）。試驗結果如圖7以及圖8所示。
圖7是依照本發明實施例第一成分（速放層）的體外溶離曲線圖。參考圖7，可以得知的是，由本發明製備例A1所製備而得的第一成分具有明顯的快速釋放效果。如圖7的試驗結果所示，在體外溶離60分鐘內黃嘌呤衍生物（咖啡因）的釋放已達80%以上，且在體外溶離90分鐘內黃嘌呤衍生物（咖啡因）的釋放已達100%。據此，本發明的第一成分能夠有效地於服用後前期（2小時內）快速釋放黃嘌呤衍生物，維持其血中高濃度，並提供增補效果。
圖8是依照本發明實施例口服製劑的體外溶離曲線圖。參考圖8，不論是由製備例A1配合製備例B1所形成的口服雙層錠或是由製備例A2配合製備例B2所形成的口服雙層錠都可以在體外溶離90分鐘內達到黃嘌呤衍生物（咖啡因）的50%以上的釋放。亦即，口服雙層錠中的第一成分已經全部釋放，而第二成分則是緩慢的控制釋放。另外，於體外溶離90分鐘至720分鐘（12小時）的時間內，黃嘌呤衍生物（咖啡因）的釋放會增加至90%以上，並於體外溶離12小時至18小時內的釋放達100重量%。據此，透過第一成分的快速釋放與第二成分的控制釋放，本發明的雙層釋放控制口服製劑能夠有效地控制釋放黃嘌呤衍生物(如咖啡因)，使其維持血中高濃度，從而滿足長時間的增補/提神需求。
綜上所述，本發明實施例使用具有第一成分以及第二成分的口服製劑，且第二成分具有由腸溶造粒方式製備的腸溶賦形劑。因此，本發明的口服製劑能夠於服用後初期快速釋放第一成分，提供前期的咖啡因補充，並且於後段控制釋放第二成分的咖啡因。由於第二成分具有食用腸溶材質，因此，能夠於鹼性腸道環境下逐步溶解，造就了第二段釋放的結果。據此，本發明的雙層釋放控制口服製劑能夠有效地控制釋放黃嘌呤衍生物(如咖啡因)，使其維持血中高濃度，從而滿足長時間的增補/提神需求。舉例來說，本發明的雙層釋放控制口服製劑能夠滿足長時間活動中需要多次增補/提神之需求，例如在馬拉松等耐力運動進行期間，為提升表現需另外吞服咖啡因，或是長途駕車需要分神補充咖啡因的不便或干擾，並且透過控制釋放的第二成分能夠在整個運動期間都維持咖啡因的高含量/高血中濃度，並且於運動後也能夠持續提供增補/提神效果。
100:口服製劑
102:第一層面
102A:第一成分的粉體
104:第二層面
104A:第二成分的粉體
A10、A12、A14、A16、A18、A20、A22、A24、A26、A28、A30、A32:步驟
B10、B12、B14、B16、B18、B20、B22、B24、B26、B28、B30、B32、B34、B36:步驟
C10、C12、C14、C16、C18、C20、C22、C24、C26、C28、C30、C32、C34、C36、C38:步驟
圖1是依照本發明實施例中的口服製劑的示意圖。
圖2是依照本發明實施例的第一成分粉體的製備流程圖。
圖3是依照本發明實施例的第二成分粉體的製備流程圖。
圖4是依照本發明比較例的長效釋放粉體的製備流程圖。
圖5是依照本發明實施例的第二成分與比較例的體外溶離曲線圖。
圖6是依照本發明的腸溶造粒與傳統的基質型混合造粒的體外溶離曲線比較圖。
圖7是依照本發明實施例第一成分的體外溶離曲線圖。
圖8是依照本發明實施例口服製劑的體外溶離曲線圖。
B10、B12、B14、B16、B18、B20、B22、B24、B26、B28、B30、B32、B34、B36:步驟
Claims (19)
- 一種口服製劑，包括：第一成分，其包括咖啡因，所述第一成分中的所述咖啡因於體外溶離1小時內釋放達80重量%以上；以及第二成分，其包括所述咖啡因以及腸溶賦形劑，其中所述第二成分中的所述咖啡因於體外溶離90分鐘內釋放不達35重量%，且所述第二成分中的所述咖啡因於體外溶離3小時內釋放達50重量%以上。
- 如請求項1所述的口服製劑，其中所述第二成分中的所述咖啡因於體外溶離3小時內釋放達50重量%以上至70重量%以下。
- 如請求項1所述的口服製劑，其中所述第一成分中的所述咖啡因於體外溶離90分鐘內釋放達100重量%，而所述第二成分中的所述咖啡因於體外溶離8小時至12小時內的釋放達90重量%以上，且所述第二成分中的所述咖啡因於體外溶離12小時至18小時內的釋放達100重量%。
- 如請求項1所述的口服製劑，其中所述第二成分中的所述咖啡因於體外溶離2小時內釋放不達40重量%。
- 如請求項1所述的口服製劑，其中所述口服製劑為口服雙層錠，其包括由所述第一成分組成的第一層面，以及由所述第二成分組成的第二層面。
- 如請求項1所述的口服製劑，其中所述第一成分與所述第二成分的重量比例為1：1至1：1.2。
- 如請求項1所述的口服製劑，其中所述腸溶賦形劑為玉米蛋白腸溶包衣。
- 如請求項7所述的口服製劑，其中當所述第二成分的重量比例為100%時，所述玉米蛋白腸溶包衣的重量比例為所述第二成分的5.5%至10%。
- 如請求項1所述的口服製劑，其中所述口服製劑中所述咖啡因的總重量為50mg至400mg。
- 如請求項9所述的口服製劑，其中，所述咖啡因於所述第一成分中的重量為25mg至200mg。
- 如請求項9所述的口服製劑，其中，所述咖啡因於所述第二成分中的重量為25mg至200mg。
- 如請求項1所述的口服製劑，其中，所述第一成分更包括綠茶素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂以及二氧化矽，且所述綠茶素包括所述咖啡因。
- 如請求項1所述的口服製劑，其中，所述第二成分更包括綠茶素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、中鏈三酸甘油酯、硬脂酸鎂、二氧化矽以及膜衣145K290001，且所述綠茶素包括所述咖啡因。
- 如請求項1所述的口服製劑，其中所述口服製劑在服用後90分鐘內會達到所述咖啡因的最高血中濃度。
- 一種如請求項1所述的口服製劑的製備方法，包括：將所述第一成分的粉體與所述第二成分的粉體形成雙層錠。
- 如請求項15所述的製備方法，其中所述第二成分的粉體的製備包括：提供包括所述腸溶賦形劑的包覆液；提供綠茶素，所述綠茶素包括所述咖啡因；以及將所述綠茶素以所述包覆液進行噴霧造粒以包覆至增重5%至15%的範圍。
- 如請求項16所述的製備方法，更包括：在所述噴霧造粒後，進行烘乾及過篩以形成所述第二成分的粉體。
- 如請求項15所述的製備方法，其中所述第一成分的粉體的製備包括：提供綠茶素，所述綠茶素包括所述咖啡因；以及將聚乙烯吡咯烷酮的酒***溶液加入至包括所述綠茶素的粉體中，並進行造粒後，進行烘乾及過篩以形成所述第一成分的粉體。
- 一種如請求項1所述的口服製劑的使用方法，包括：於進行耐力運動前30分鐘至60分鐘內服用所述口服製劑，且所述口服製劑的服用劑量為3mg/kg至6mg/kg。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101785867A (zh) * | 2009-12-21 | 2010-07-28 | 上海交通大学 | 玉米蛋白纳米颗粒的制备方法 |
| CN102421438A (zh) * | 2009-05-08 | 2012-04-18 | 索鲁普林医药公司 | 乙酰水杨酸和茶氨酸的水溶性共结晶体的静脉制剂 |
-
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| CN101785867A (zh) * | 2009-12-21 | 2010-07-28 | 上海交通大学 | 玉米蛋白纳米颗粒的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 期刊 王鶴森 不同咖啡因增補劑量對運動誘發肌肉損傷後之肌力表現與肌肉酸痛的影響 臺灣師範大學運動與休閒學院體育學系博士學位論文 104年7月 1-91;期刊 赵娜萍 咖啡因缓释片在健康人体内的药动学研究 药学服务与研究 21/4 AUG.2021 274-278 * |
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