TWI819495B - 克弗爾胜肽用於治療類風濕性關節炎之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供克弗爾胜肽用以治療類風濕性關節炎之用途，意即由於本發明所揭克弗爾胜肽具有調控免疫、抑制發炎細胞因子表現、抑制CD4
+T細胞增殖及Th1/Th17 細胞、抑制脾臟樹突細胞成熟等多重功效，故當藉由投予本發明所揭克弗爾胜肽或是含有本發明所揭克弗爾胜肽之組合物至罹患類風溼性關節炎之患者，係能夠有效地達到治療或改善類風溼性關節炎及其相關病症之功效。
Description
本發明係有關於小分子胜肽群之第二用途，特別係指克弗爾胜肽用於治療類風濕性關節炎之用途。
按，類風濕性關節炎（Rheumatoid arthritis）係為一種自體免疫疾病，抗體會攻擊關節週邊組織，使關節發生滑膜炎症（synovium），進而導致關節軟骨及骨被破壞，產生如關節疼痛、早晨僵硬（morning stiffness）、手指變形等主要症狀，並且類風濕關節炎不僅會發生於身體內任何關節，更會侵害如眼睛、心臟、肺臟等器官，因而被認為是一種全身性的慢性疾病。目前研究指出類風濕性關節炎的發病機制仍不明，僅推測與基因組變異、基因轉錄、蛋白直轉譯及後轉譯修飾有關。
由於類風濕性關節炎之成因與其他如退化性關節炎等病症成因不同，因此若單純投予抗發炎藥物係無法改善類風濕性關節炎之病症，亦無法延緩類風濕性關節炎之惡化；臨床上對於類風濕性關節炎之治療方法多以投藥作症狀控制為主，然一旦患者關節已經發生病變，將會產生不可逆之失能結果，而雖然目前有開發出以生物製劑進行標靶治療，但此治療方式不僅無法立即見效且花費高昂，更有使患者感染肺結核之風險。
本發明之主要目的係在於提供一種克弗爾胜肽用於治療類風濕性關節炎及其相關病症之用途。
本發明之另一目的係在於提供一種克弗爾胜肽用於製備樹突細胞活化調控組合物之用途。
具體來說，由於本發明所揭克弗爾胜肽係具有調控免疫反應、抗發炎因子表現、抑制未成熟樹突細胞走向成熟樹突細胞、抑制T細胞活化而分化為Th1、Th2 或 Th17細胞之能力，因此，透過投予一有效量之本發明所揭克弗爾胜肽或含有該克弗爾胜肽之組合物至一類風濕性關節炎患者，能夠透過抑制樹突細胞成熟和分化，有效地達到減緩或是改善類風濕性關節炎及其相關病症之功效。
其中，類風濕性關節炎之相關病症係包含有關節僵硬、軟骨受損、滑膜炎症、關節變形等。
於本發明之另一實施例中係提供克弗爾胜肽係能用於作為樹突細胞活化調控組合物之用途，意即透過投予一有效量之本發明所揭克弗爾胜肽或含有該克弗爾胜肽之組合物至一個體，係能夠抑制樹突細胞活化至成熟狀態，並且同時能夠抑制細胞表面共同刺激分子表現及抑制T細胞分化，以減緩類風濕性關節炎之發病，並能夠改善因自體免疫所造成關節部位病症。
本發明之實施例中所揭克弗爾胜肽係包含有一胺基酸序列編碼為SEQ No.:1之胜肽以及一胺基酸序列編碼為SEQ ID No.:2之胜肽。
本發明之實施例中克弗爾胜肽係由一動物乳經克弗爾菌元進行發酵培養所得者，而該動物乳係得為一牛乳、一馬乳或是一羊乳。
本發明係揭露克弗爾胜肽用以治療類風濕性關節炎之用途，意即由於本發明所揭克弗爾胜肽具有調控免疫、抑制發炎細胞因子表現、抑制CD4
+T細胞增殖及Th1/Th17 細胞、抑制脾臟樹突細胞成熟等多重功效，故當藉由投予本發明所揭克弗爾胜肽或是含有本發明所揭克弗爾胜肽之組合物至罹患類風溼性關節炎之患者，係能夠有效地達到治療或改善類風溼性關節炎及其相關病症之功效。
本發明所揭「克弗爾胜肽」，其係包含有一小分子胜肽群，具體來說，本發明所揭克弗爾胜肽係包含有中華民國專利第I343260號所揭露之胺基酸序列編碼為SEQ No.:1之胜肽以及胺基酸序列編碼為SEQ ID No.:2之胜肽。
本發明所揭克弗爾胜肽係得以本發明所屬技術領域之周知技術進行製備而成，包含有發酵培養技術、蛋白質分離純化技術、蛋白質合成技術等，舉例來說，克弗爾胜肽係可由一動物乳經克弗爾菌元進行發酵培養所得發酵產物中分離所得者，其中，該動物乳可為任何動物之乳汁，如牛乳、馬乳、羊乳等；並培養條件係得參考先前文獻所揭露者進行，如Shi, X.等人2018公開的 Effects of Kefir Grains on Fermentation and Bioactivity of Goat Milk；Tu, M. Y.等人2020公開的 Kefir Peptides Prevent Estrogen Deficiency-Induced Bone Loss and Modulate the Structure of the Gut Microbiota in Ovariectomized Mice；舉例來說，克弗爾菌元之接種量為2％～5％、發酵培養溫度為20-25℃、發酵培養時間約為20-24小時。
為能說明本發明之技術特徵及其功效，以下將茲舉若干實例並搭配圖式做進一步說明如後。
以下實例所進行之動物試驗皆是經過國立中興大學實驗動物照護及使用委員會（IACUC no.109-106）審查通過，並且都是遵照相關規範進行。
以下實例中使用之 DBA/1小鼠 或 OT-II基因轉殖小鼠（下稱OT-II小鼠）分別自美國及台灣之研究單位或其所屬人員處取得。
以下實例所使用之克弗爾菌元（Kefir starter grains）係購自於中化健康生技股份有限公司。
以下實例中之細胞實驗模式係為體外樹突細胞發炎模式，原因在於類風溼性關節炎患者之關節滑液中會出現樹突細胞，並樹突細胞係為感覺細胞（sensory cells）及抗原表現細胞（antigen presenting cells，APCs）而被認為是一個免疫調控之主要標的。
實例一：製備克弗爾胜肽
將克弗爾菌元接種於新鮮牛奶（已滅菌）中，於 20°C下進行培養，以活化克弗爾菌元。以網篩回收克弗爾菌元，再將克弗爾菌元重新接種到已滅菌之牛奶基質（milk protein broth）中，並依據先前研究之條件，包含菌元接種量為2％-5％、發酵溫度為20-25℃、培養時間約為20-24小時進行發酵培養後，將所得發酵產物進行乾燥程序，得到克弗爾胜肽粉末（下稱KP粉末）。而KP 粉末至少包含有胺基酸序列編碼為SEQ No.:1之胜肽以及胺基酸序列編碼為SEQ ID No.:2之胜肽，並且以三甘氨酸當量計算，KP粉末中之總肽含量為 23.1 g/100 g。
實例二：分離小鼠樹突細胞
從雌性DBA/1或OT-II小鼠的脛骨和股骨中沖洗出骨髓細胞，將骨髓細胞培養於RPMI-1640培養基，於培養第2、4、6天去除未貼壁細胞，並以含有GM-CSF（20 ng/ml）及IL-4（10 ng/ml）之培養基進行替換，於培養第7天得到鬆散貼壁且由未成熟之小鼠骨髓來源樹突細胞（Bone Marrow-Derived DCs，BMDCs，以下簡稱小鼠樹突細胞）。
實例三：KP粉末抑制樹突細胞表面共同刺激分子之表現
將實例二中所得之小鼠樹突細胞設置於培養盤（1 × 10
6細胞/孔）中，分組後分別以下列條件進行處理：
第1組：未經任何處理；
第2組：僅以劑量為4.4 mg/ml之KP粉末處理1小時；
第3組：以100 ng/ml之脂多醣（Lipopolysaccharide，LPS）處理24小時；
第4組：以劑量為2.2 mg/ml之KP粉末處理1小時後，以100 ng/ml之脂多醣處理24小時；
第5組：以劑量為4.4 mg/ml之KP粉末處理1小時後，以100 ng/ml之脂多醣處理24小時；
各組小鼠樹突細胞以上述條件處理後，以FITC 標記之小鼠抗 CD11c抗體、PE標記之抗CD40、CD80及CD86抗體或同種型匹配的對照抗體進行染色，再以流式細胞儀（Accuri five flow cytometer，BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, United States）分析各組小鼠樹突細胞，結果如圖1A所示；於前向角散射（forward scatter，FSC）及CD11c
+表現為基礎下而以Accuri C6軟體分析CD40、CD80及CD86等表面標誌物於之平均螢光強度（mean fluorescence intensity，MFI），結果如圖1B所示。
由圖1A及圖1B之結果可知，單純投予LPS會刺激小鼠樹突細胞，使小鼠樹突細胞表面大量表現CD40、CD80和CD86等標誌物；而相較於未經KP粉末處理之小鼠樹突細胞來說，KP粉末處理小鼠樹突細胞係會抑制CD40、CD80和CD86等共同刺激分子表現，並且抑制能力隨著KP粉末劑量增加而提升，其中，高劑量KP粉末係不會使未成熟小鼠樹突細胞產生顯著變化。換言之，本發明所揭克弗爾胜肽或是含有本發明所揭克弗爾胜肽之組合物係能有效地抑制樹突細胞受到發炎刺激後於細胞表面表現共同刺激分子。
實例四：KP粉末抑制樹突細胞釋放促發炎因子
將實例二中所得之小鼠樹突細胞設置於培養盤（5 × 10
4細胞/孔）中，分別以下列條件進行處理：
第1組：未進行任何處理；
第2組：以100 ng/ml之脂多醣處理24小時；
第3組：以劑量為2.2 mg/ml之KP粉末處理1小時後，以100 ng/ml之脂多醣處理24小時；
第4組：以劑量為4.4 mg/ml之KP粉末處理1小時後，以100 ng/ml之脂多醣處理24小時；
各組小鼠樹突細胞以上述條件處理後，以ELISA套組分析來自各組之無細胞上清液中TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23、IL-10等促發炎細胞因子之表現量，結果如圖2A至圖2E所示。
又，於LPS處理6小時後，分別以西方墨點法分析各組小鼠樹突細胞內ERK、JNK、p38之表現，結果如圖3所示；並且使用TransAM分析套組檢測各組小鼠樹突細胞之細胞核萃取物中NF-κB/p65 濃度，結果如圖4所示。
由圖2A至圖2E之結果可知，以本發明所揭KP粉末進行前處理後，可以使樹突細胞分泌較低濃度之促發炎因子，包含有TNF-α、Th1 特異性細胞因子：IL-12和Th17特異性細胞因子：IL-6和IL-23。由圖3之結果可知，相較於第1組來說，第2組小鼠樹突細胞之磷酸化ERK、磷酸化JNK、磷酸化p38的表現皆明顯增加；而第3組及第4組小鼠樹突細胞之磷酸化ERK及磷酸化p38的表現較第2組降低。由圖4之結果可知，第2組小鼠樹突細胞中NF-κB/p65 核轉位（nuclear translocation）明顯較第1組增加，但是相較於第2組來說，有投予本發明所揭KP粉末之第3組及第4組小鼠樹突細胞中之NF-κB/p65 核轉位情形係被抑制。
由上述結果顯示，當樹突細胞受到LPS刺激，會使樹突細胞中pERK、p-p38 和 pJNK等MAPK路徑及NF-κB路徑被活化，而於LPS刺激條件下有投予本發明所揭KP粉末，則能夠有效地抑制樹突細胞中之NF-κB 和 MAPK路徑，由於NF-κB 和 MAPK路徑活化與受LPS刺激的樹突細胞之成熟為高度相關，因此，由上述結果可合理推斷，本發明所揭克弗爾胜肽或是含有本發明所揭克弗爾胜肽之組合物係能夠透過抑制未成熟之樹突細胞走向成熟及樹突細胞產生促發炎細胞因子，以能有效地達到調控自體免疫並且減緩或改善類風溼性關節炎或其繼續惡化之功效。
實例五：分析KP粉末抑制免疫反應之能力
以結合抗CD11c單株抗體之磁珠自OT-II小鼠骨髓細胞純化得到之樹突細胞後，以2 μg/ml OVAP2進行脈衝後，分別以下列條件培養18小時：
第1組：未進行任何處理條件；
第2組：給予100 ng/ml之脂多醣；
第3組：給予100 ng/ml之脂多醣及劑量為4.4 mg/ml之KP粉末；
而後將各組樹突細胞（5 × 105細胞/孔）與OVAP2特異性CD4
+T細胞進行共培養72小時，其中，OVAP2特異性CD4
+T細胞係由OT-II小鼠脾臟中得到；最後加入3H標定之胸苷（1 μCi/孔）共培養18小時後，收集各組細胞，以液體閃爍計數器（liquid scintillation counting）進行定量，結果如圖5A所示；並以ELISA套組分析各組樹突細胞之共培養物內IFN-γ及IL-17A之表現量，結果如圖5B及圖5C所示。
由圖5A之結果可知，於LPS刺激下，OVAP2特異性CD4
+T細胞之數量會增加；而若於LPS刺激物投予之同時亦有給予KP粉末，會減少3H標定之胸苷之吸收量，係能夠大幅減少OVAP2特異性CD4
+T細胞之增殖反應；並且，由圖5B及圖5C之結果可知，以KP粉末與LPS同時處理之第3組樹突細胞的共培養物內IFN-γ及IL-17A之表現量較第2組下降。
由圖5A至圖5C之結果顯示，若事先投予本發明所揭克弗爾胜肽或是含有克弗爾胜肽之組合物，當細胞遭遇刺激時，仍能夠有效地減少樹突細胞之增殖反應且抑制細胞分泌Th1 特異性細胞因子IFN-γ及Th17 特異性細胞因子：IL-17A；因此，本發明所揭克弗爾胜肽或是含有本發明所揭克弗爾胜肽之組合物係能夠透過抑制樹突細胞數量增加及其產生促發炎細胞因子，以能有效地達到調控自體免疫並且減緩或改善類風溼性關節炎或其繼續惡化之功效。
實例六：分析KP粉末對於T細胞譜系分化之影響
由DBA/1小鼠（naïve DBA/1 mice）脾臟純化得到CD4
+T細胞，分別於下列TH1及TH17極化條件下給予1 μg/ml 抗CD3抗體及1 μg/ml 抗CD28抗體之刺激，並且一組同時得以KP粉末（4.4 mg/ml）進行處理，另一組則為以KP粉末進行處理；以KP粉末處理4天後，收集各組細胞，並進行各組細胞內細胞激素分析，結果如圖6A至圖6D所示；
其中，TH1極化條件為5 ng/ml IL-2、10 ng/ml IL-12、2 μg/ml 抗IL-4 抗體；TH17極化條件為20 ng/ml IL-6、2.5 ng/ml TGF-β、10μg/ml 抗IFN-γ抗體、10 μg/ml 抗IL-4抗體。
由圖6A至圖6D之結果可知，不論於Th1或Th17極化條件下，以添加KP粉末之環境培養來自DBA/1小鼠之CD4
+T細胞，不會影響到產生IFN-γ及IL-17A之細胞的數量。
實例七：CIA模式動物試驗
取DBA/1小鼠，隨機分為4組，並且分別以下列條件處理之：
第1組：正常DBA/1小鼠，未注射乳化之II型膠原蛋白；
第2組：CIA（collagen-induced arthritis，CIA）模式小鼠；
第3組：CIA模式小鼠，投予低劑量KP粉末（3.75 mg/day/kg 體重 (BW)）；
第4組：CIA模式小鼠，投予高劑量KP粉末（7.5 mg/day/kg 體重 (BW)）；
其中：
CIA模式小鼠之製備方式如下：將 100 µg 牛II型膠原蛋白與等量之弗氏佐劑（Freund’s complete adjuvant）進行乳化後，得到乳化之II型膠原蛋白，並將乳化之II型膠原蛋白以皮下注射方式注入DBA/1小鼠尾巴基部，並在於第21天注射乳化之II型膠原蛋白（二次免疫），以形成CIA模式小鼠；
第3組及第4組小鼠之投藥製備方式如下：將各組預定劑量之 KP粉末懸浮於10 ml水中，每天以口服方式投予每隻小鼠 0.2 毫升。
試驗期間二次免疫後起算21天；於試驗第1天觀察各組小鼠之腳掌外觀，如圖7A所示。於試驗期間，每3天觀察一次關節炎發病率，結果如圖7B所示；並以關節炎評分系統進行對各組小鼠進行評分，結果如圖7C所示，其中，關節炎評分系統係根據先前技術所提供之標準（Yue, M.等人2017年發表之Berberine Ameliorates Collagen-Induced Arthritis in Rats by Suppressing Th17 Cell Responses via Inducing Cortistatin in the Gut），每腳掌係根據爪腫脹、紅斑、水腫和關節僵硬程度等進行0～4分之評分，將小鼠四隻腳掌所得分數加總之總和係為該小鼠之關節炎評分結果。
於試驗結束後，犧牲各組小鼠，並將各組小鼠之右肢進行組織切片，並以H&E染色評估各組小鼠關節之組織病理變化，結果如圖7D所示；並且觀察各組小鼠組織切片分別就細胞浸潤、滑膜增生及軟骨破壞等指標狀態進行評分，其中，0分為無變化、1分為輕度變化、2分為中度變化、3分為重度變化，評分結果如圖7E至圖7G所示。
由圖7A至圖7C之結果可知，雖然餵食KP粉末無法降低CIA所誘導關節炎之發生率，但是如同圖7A及圖7C所示者，第2組所示之CIA誘導關節炎模式小鼠具有嚴重的爪腫脹、紅斑和關節僵硬，而投予KP粉末之第3組及第4小鼠，其爪腫脹、紅斑和關節僵硬的程度係分別較第2組小鼠減輕，並且又以投予高劑量KP粉末之減輕爪腫脹、紅斑和關節僵硬等症狀的效果較佳；又如圖7D至圖7G之結果所示者，第2組小鼠之膝關節滑膜組織發炎浸潤、增生和軟骨侵蝕之情形嚴重，而相較於第2組小鼠，第3組與第4組小鼠膝關節的滑膜組織發炎浸潤、增生和軟骨侵蝕之情形明顯獲得改善，並且，改善效果係隨著投予KP粉末之劑量增加而提升。
由圖7A至圖7G之結果顯示，投予本發明所揭克弗爾胜肽或是含有本發明所揭克弗爾胜肽之組合物至罹患類風溼性關節炎之患者，係能夠有效地減緩或改善滑膜炎症、軟骨受到破壞等症狀，並能夠預防或減緩關節疼痛或關節早晨僵硬等病症發生。
實例八：分析鼠腳掌中發炎相關細胞因子之表現量
以市售ELISA套組分析實例七中各組小鼠之腳掌組織內IFN-γ、IL-6、IL-10、IL-17A和TNF-α之表現量，結果如圖8A至圖8E所示。
由圖8A至圖8E之結果可知，第2組小鼠之腳掌組織內IFN-γ、IL-6、IL-10、IL-17A和TNF-α等促發炎細胞因子表現量較第1組小鼠明顯提升；相較於第2組小鼠，投予KP粉末之第3組及第4小鼠腳掌組織內IFN-γ、IL-6、IL-17A和TNF-α等促發炎細胞因子表現量則有大幅下降，並且，隨個著投予之KP粉末劑量增加，降低上述促發炎細胞因子表現之效果亦隨之提升。
由圖8A至圖8E之結果顯示，投予本發明所揭克弗爾胜肽或是含有本發明所揭克弗爾胜肽之組合物至罹患類風溼性關節炎之患者，係具有調控免疫反應及抗發炎之能力，進而防止樹突細胞過度反應以及大量聚積於關節滑膜組織，以有效地改善或延緩類風溼性關節炎或其惡化。
實例九：分析KP粉末對於CIA誘導關節炎模式小鼠免疫反應之影響
實例七中各組小鼠於初次免疫經過42天後，收集各組小鼠之血清及脾細胞；將各組小鼠血清以市售檢測套組及抗小鼠 CII IgG TMB (2036T；Chondrex, Redmond, WA, United States) 分析各組小鼠之抗 CII IgG 抗體表現量，結果如圖9A所示；各組小鼠脾細胞（2× 106細胞/孔）分別置於含有胎牛血清（10%）、慶大霉素（50μg/ml）、谷氨酰胺（2mM）和2-巰基乙醇（50μM）之培養基（200 μl）中，先加入20 μg/ml小鼠II型膠原蛋白進行培養72小時後，再加入3H標定之胸苷（1 μCi/孔）共培養18小時後，以液體閃爍計數器（liquid scintillation counting）計算並定量每分鐘胸苷嵌入細胞數量，結果如圖9B所示；透過流式細胞儀分析各組小鼠脾細胞內細胞激素表現，並量化CD4
+IFN-γ
+Th1細胞及CD4
+IL-17A
+Th17細胞之數量，結果如圖9C及圖9D所示；以流式細胞分析技術（如實例三所說明者）分析各組小鼠脾臟樹突細胞之細胞表面上CD40、CD80及CD86之表現，結果如圖9E至圖9G所示。
由圖9A及圖9B之結果可知，以KP粉末處理之第3組及第4組中抗CII IgG抗體效價明顯被抑制；並相較於第1組小鼠，第2組小鼠脾細胞數量明顯增加，而以KP粉末處理之第3組及第4組小鼠則較第2組小鼠顯著降低脾細胞增殖數量，並且抑制脾細胞增殖效果係隨著投予KP粉末之劑量增加而提升。由圖9C及圖9D之結果可知，第2組小鼠脾臟CD4
+IFN-γ
+Th1細胞及CD4
+IL-17A
+Th17細胞之比例顯著較第1組小鼠升高，而高第4組小鼠脾臟CD4
+IFN-γ
+Th1細胞及CD4
+IL-17A
+Th17細胞之比例則較第2組小鼠降低。由圖9E至圖9G之結果可知，第2組小鼠脾臟樹突細胞上之共同刺激分子的表現明顯較第1組小鼠升高，但第3組及第4組小鼠脾臟樹突細胞上之共同刺激分子的表現則較第2組小鼠降低，並且又以高劑量KP粉末對於CD40、CD80 和 CD86等共同刺激分子表現具有較佳抑制效果。
由圖9A至圖9G之結果顯示，投予本發明所揭克弗爾胜肽或是含有本發明所揭克弗爾胜肽之組合物至罹患類風溼性關節炎之患者，係能夠有效地抑制患者體內之抗 CII IgG 抗體滴度和脾細胞增殖反應，並且能夠降低脾臟內Th1和Th17細胞之比例及抑制脾臟樹突細胞上CD40、CD80和 CD86之表現，以有效地達到減緩類風溼性關節炎持續惡化之功效。
實例十：分析KP粉末對脾臟樹突細胞分化之影響
自實例七中各組小鼠之骨髓來源樹突細胞（Bone Marrow-Derived DCs，BMDCs）中分離出骨髓細胞，並分別以添加劑量為0、2.2、4.4 mg/ml之KP粉末的培養基進行培養，並且以流式細胞儀分析骨髓細胞中CD11c
+細胞之比例，結果如圖10A及圖10B所示。
由圖10A及圖10B之結果可知，相較於沒有添加KP粉末進行培養者，以添加劑量為4.4 mg/ml KP粉末的培養基培養之骨髓細胞內CD11c
+細胞之比例明顯下降，而以添加劑量為2.2mg/ml KP粉末的培養基培養之骨髓細胞內CD11c
+細胞之比例則無明顯變化。由此結果顯示本發明所揭所揭克弗爾胜肽或是含有本發明所揭克弗爾胜肽之組合物系具有抑制骨髓細胞成熟之效果。
無
圖1A係以流式細胞儀檢測實例三中各組CD11c
+小鼠樹突細胞上共刺激分子：CD40、CD80和CD86之平均螢光強度的結果。
圖1B係為以軟體量化圖1A之結果。
圖2A係為定量實例四中各組小鼠樹突細胞之TNF-α表現量的結果。
圖2B係為定量實例四中各組小鼠樹突細胞之IL-6表現量的結果。
圖2C係為定量實例四中各組小鼠樹突細胞之IL-12表現量的結果。
圖2D係為定量實例四中各組小鼠樹突細胞之IL-23表現量的結果。
圖2E係為定量實例四中各組小鼠樹突細胞之IL-10表現量的結果。
圖3係為以西方墨點法分析實例四中各組小鼠樹突細胞中ERK、JNK、p38之表現的結果。
圖4係為用Trans
TM分析套組檢測各組小鼠樹突細胞之細胞核萃取物中NF-κB/p65 濃度的結果。
圖5A係為以液體閃爍計數器計算每分鐘對實例五中各組樹突細胞中經3H-TDR（3H-thymidine）標記之T細胞數量的結果。
圖5B係以ELISA套組分析實例五各組樹突細胞中IFN-γ之表現量。
圖5C係以ELISA套組分析實例五各組樹突細胞中IL-17A之表現量。
圖6A係以流式細胞儀分析實例六各組CD4
+T細胞中於TH1極化培養基中有表現IFN-γ之細胞的比率。
圖6B係以流式細胞儀分析實例六各組CD4
+T細胞於TH17極化培養基中有表現IL-17A之細胞的比率。
圖6C係分析實例六中各組CD4
+T細胞中於TH1極化培養基中IFN-γ之表現量。
圖6D係分析實例六中各組CD4
+T細胞中於TH17極化培養基中IL-17A之表現量。
圖7A係為實例七中各組小鼠經免疫刺激後之腳掌腫脹程度外觀。
圖7B係為統計分析實例七中各組小鼠於試驗期間之誘導關節炎形成的比率。
圖7C係為統計分析實例七中各組小鼠於試驗期間之關節炎評分之結果。
圖7D係為實例七中各組小鼠於試驗結束後進行H&E組織切片染色之結果。
圖7E係為以圖7D進行各組小鼠細胞浸潤評分之結果。
圖7F係為以圖7D進行各組小鼠滑膜增生評分之結果。
圖7G係為以圖7D進行各組小鼠軟骨破壞評分之結果。
圖8A係為分析實例七中各組小鼠之腳掌組織內TNF-α表現量之結果。
圖8B係為分析實例七中各組小鼠之腳掌組織內IL-6表現量之結果。
圖8C係為分析實例七中各組小鼠之腳掌組織內IFN-γ表現量之結果。
圖8D係為分析實例七中各組小鼠之腳掌組織內IL-17A表現量之結果。
圖8E係為分析實例七中各組小鼠之腳掌組織內IL-10表現量之結果。
圖9A係為分析實例七中各組小鼠血清內內抗 II 型膠原抗體表現量之結果。
圖9B係為分析實例七中各組小鼠脾細胞內組織內IL-6表現量之結果。
圖9C係為分析實例七中各組小鼠脾細胞內CD4
+IFN-γ
+Th1細胞之數量。
圖9D係為分析實例七中各組小鼠脾細胞內CD4
+IL-17A
+Th17細胞之數量。
圖9E係為分析實例七中各組小鼠脾細胞上CD40之平均螢光強度的結果。
圖9F係為分析實例七中各組小鼠脾細胞上CD80之平均螢光強度的結果。
圖9G係為分析實例七中各組小鼠脾細胞上CD86之平均螢光強度的結果。
圖10A係為以流式細胞儀分析骨髓細胞中CD11c
+細胞之結果。
圖10B係為量化骨髓細胞中CD11c
+細胞比例之結果。
無
Claims (5)
- 一種將克弗爾胜肽用於製備治療類風濕性關節炎標靶組合物之用途，其中：該克弗爾胜肽係包含有一胺基酸序列為SEQ No.：1之胜肽以及一胺基酸序列為SEQ ID No.：2之胜肽；該類風濕性關節炎標靶組合物之靶點係為一樹突細胞，藉由抑制該樹突細胞之至少一表面分子表現而達到該樹突細胞分化或成熟之功效，而該表面分子係包含有CD11c、CD40、CD80和CD86。
- 如請求項1所述用途，其中，該克弗爾胜肽係由一動物乳經克弗爾菌元進行發酵培養所得者。
- 如請求項1所述用途，其中，該脾臟樹突細胞分化抑制劑係用以治療或預防類風濕性關節炎。
- 如請求項3所述用途，其中，該類風濕性關節炎之病徵係包含有滑膜炎症、關節僵硬或軟骨受損。
- 如請求項1所述用途，其中，該克弗爾胜肽之劑量係為至少4.4mg/ml。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW111105655A TWI819495B (zh) | 2022-02-16 | 2022-02-16 | 克弗爾胜肽用於治療類風濕性關節炎之用途 |
Applications Claiming Priority (1)
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| TW111105655A TWI819495B (zh) | 2022-02-16 | 2022-02-16 | 克弗爾胜肽用於治療類風濕性關節炎之用途 |
Publications (2)
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|---|---|
| TW202333766A TW202333766A (zh) | 2023-09-01 |
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ID=88927421
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI819495B (zh) |
-
2022
- 2022-02-16 TW TW111105655A patent/TWI819495B/zh active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 期刊 Shaukat Khan et al, "Dendritic cells as targets for therapy in rheumatoid arthritis ", Nat Rev Rheumatol. 2009 Oct ;5(10): 566-71. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202333766A (zh) | 2023-09-01 |
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