TWI802808B - 嗜熱鏈球菌菌株st4用於製備改善化療藥物引起之腹瀉、食慾不振及幫助體重維持之輔助組合物之用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種嗜熱鏈球菌ST4菌株用於製備改善化療藥物副作用之輔助組合物之用途,其中該嗜熱鏈球菌ST4可改善化療藥物引起之腹瀉、食慾不振,以及幫助癌症患者體重之維持。
Description
本發明係有關一種嗜熱鏈球菌ST4菌株之用途。特別是,本發明提供用於製備改善化療藥物副作用之輔助組合物之用途。
儘管抗癌藥物一直更新,但是傳統的化療藥物如5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)、抗癌妥(Irinotecan)仍然是癌症治療的主要用藥,其作用機制是殺死快速***的細胞,因此除了毒殺癌細胞外,也會殺死病人快速***的正常細胞如腸上皮細胞、黏膜細胞,因此會導致黏膜炎、水份與營養吸收能力降低,臨床上的對應症狀為腹部疼痛、腹瀉、食慾不振、體重降低。
化療藥物使營養吸收能力降低與食慾不振時,會導致患者體重減輕,當體重大幅降低時必須中止化療療程,將降低癌症的治癒率。統計結果顯示,有20%的癌症患者死於營養不良,而非癌症本身。研究更指出在化療期間,化療患者食慾、體重的維持狀況,是決定化學治療成敗最重要的關鍵,食慾、體重維持較佳的病患,不僅治療的成效較佳,治療後的恢復也較快。
嗜熱鏈球菌是常見的益生菌,常用於製造優酪乳、優格,或是做為營養補充劑使用,但曾有研究針對嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)對化療藥劑副作用的影響,結果發現嗜熱鏈球菌對體重維持不具正面效益(Cancer biology & therapy,2009,8.6:505-511;Cancer biology & therapy,2006,5.6:593-600;.Scandinavian journal of gastroenterology,2013,48.8:959-968;Cancer biology & therapy,2011,12.2:131-138),更重要的嗜熱鏈球菌可能導致食慾降低(Cancer biology & therapy,2011,12.2:131-138),顯示嗜熱鏈球菌可能無法改善化療患者的食慾與體重,甚至對化療患者具負面效應。然而不同菌株的特性與能力是可變的,因此透過篩選可能發展出可促進化療患者食慾、維持體重、改善腸道發炎、改善腹瀉的嗜熱鏈球菌菌株。
本發明不可預期地發現一種自牛乳生乳的微生物群落中分離的嗜熱鏈球菌ST4菌株(Streptococcus thermophilus ST4),可用於製備改善化療藥物副作用之輔助組合物,可有效減輕化療造成之腹瀉、體重降低、食慾低落及腸道發炎症狀等。
因此,本發明的主要目的係提供一種嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)ST4菌株用於製備改善化療藥物副作用之輔助組合物之用途,其中該組合物包含有效量之嗜熱鏈球菌ST4菌株。
根據本發明,嗜熱鏈球菌ST4菌株係於寄存於臺灣財團法人食品工業發展研究所,寄存編號:BCRC 910922。同時亦於2019年5月28日寄存於德國微生物和細胞培養物保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH),寄存編號:DSM33165
在一實施例中,本發明組合物其包含之嗜熱鏈球菌株為活菌或死菌。
在一實施例中,本發明組合物可為醫藥組合物或食品組合物。
在一實施例中,該化療藥物係選自由5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)、抗癌妥(irinotecan)、雙月安環己烷草酸鉑(oxaliplatin)、阿黴素(doxorubicin)、滅殺除癌錠(methotrexate)、博来霉素(bleomycin)及截瘤達(capecitabine)所組成的群組。在一較佳具體實施例,該化療藥物為5-FU。
在一實施例,該組合物之功效係改善化療藥物副作用,其中該化療藥物副作用為體重減輕、食慾降低、腸道發炎或腹瀉。
除非另外定義,本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬領域之技術者普遍了解之相同意義。應理解本文所使用的術語僅具有針對描述具體實施例之目的,而意不在於限制。
如本文所用,單數形式「一」(a、an)及「該」包括複數參照,除非另外明確指示內容。因此,例如,對「一樣本」之參照包括複數個此等樣本及熟習本技術者已知之其等同物。
如本文所用,術語「菌落形成單位」(Colony-forming unit,CFU)定義為如由瓊脂培養基上微生物生成所揭露的細菌細胞數目。
如本文所用,術語「改善」係指治療、治癒、減輕、緩解、改變、補救、改善、增進或影響該事件或特徵(例如,化療引起的副作用)的作用。
如本文所用,術語「輔助」係指增進化療有效性,包括增加化療順從性及減少化療引起的副作用。
如本文所用,術語「個體」包括人類和非人類動物,例如寵物(如狗,貓等),農場動物(如牛,羊,豬,馬等)或實驗動物(例如大鼠,小鼠,豚鼠等)。
如本文所用,術語「有效量」係指個體中足以達到上述治療功效之活性藥劑或組合物的量。有效量可例如依藥劑或組合物之種類或劑量及欲治療個體之體重、年齡及健康狀況而變。
本發明所提供之嗜熱鏈球菌ST4菌株(Streptococcus thermophilus ST4),係於寄存於臺灣財團法人食品工業發展研究所,寄存編號:BCRC 910922。同時亦於2019年5月28日寄存於德國微生物和細胞培養物保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH),寄存編號:DSM33165。
如本文所用,「嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus
)」係指一種革蘭氏陽性細菌,為同型發酵(homofermentative)兼性厭氧,屬於草綠色鏈球菌。對細胞色素、氧化酶及過氧化氫酶試驗陰性,甲型溶血性試驗陽性。不運動,無內生孢子。
本發明之嗜熱鏈球菌ST4菌株係由牛乳生乳的微生物群落中分離而得。經菌學特徵分析,該菌株為革蘭氏陽性菌,呈圓球形或卵圓形、成對或長鏈狀、無孢子形成及無運動性,於厭氧或好氧環境下生長且不具過氧化氫酶及氧化酶活性。進一步以16S rDNA序列分析及VITEK鑑定系統鑑定,結果顯示ST4菌株確認為一種嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus
)。
本發明之ST4菌株可以任何方式存在,包括活菌或死菌形式,亦包括具相同特徵的等同菌株及由該等菌株衍生所得之菌體或產物。
藉由使用本發明所提供之寄存菌株作為起始物質,熟習該項技術者可通常藉由習知突變誘發或再分離技術,獲得其他突變體或其衍生物,該突變體或衍生物保持或增強形成本發明組合物之菌株的本文所述之相關特徵及優點。
本發明提供一種嗜熱鏈球菌ST4菌株用於製備與化療藥物一起服用之輔助組合物之用途,其中該組合物包含有效量之嗜熱鏈球菌ST4菌株,以藉嗜熱鏈球菌ST4菌株達到輔助化療藥物之用途。
根據本發明,其中該輔助組合物之功效係改善化療藥物副作用。
根據本發明,其中該化療藥物副作用為體重減輕、食慾降低、腸道發炎或腹瀉。
根據本發明,其中該稱之化療藥物包含但不限於5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)、抗癌妥(irinotecan)、雙月安環己烷草酸鉑(oxaliplatin)、阿黴素(doxorubicin)、滅殺除癌錠(methotrexate)、博来霉素(bleomycin)及截瘤達(capecitabine)。在一較佳具體實施例,該化療藥物為5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)。
在部分具體實施例中,本發明的組合物具有降低化療引起副作用的效果。如實施例所示,在癌症化療過程中投予本發明組合物時,發現該組合物可降低化療的副作用,尤其是改善食慾、促進體重回升及預防腸道發炎症狀。
在另一方面,本發明提供一種包括有效量之本發明ST4菌株的組合物,其用作醫藥產品、藥劑、食品、可食用產品、食品增補劑或醫學食品。
本發明之組合物可呈固體或液體形式,且可尤其呈果凍條、沖泡包、餅肝、散劑、錠劑或***錠、吸吮錠劑、膜製劑、溶液、氣溶膠、顆粒、丸劑、懸浮液、乳液、膠囊、腸溶包衣錠劑及膠囊、糖漿、液體、酏劑、糖果、代餐、口嚼錠、栓劑、微型灌腸劑、乳膏、凝膠或軟膏之形式。
根據本發明之組合物可調配成一種形式,其中本發明之菌株為唯一活性劑或與一或多種其他活性劑混合及/或在食品或可食用產品的情況下與醫藥學上可接受之賦形劑或足夠添加劑或成分混合。
本發明的組合物可以被製造為各類食品,該等食品類的產品可利用常規賦形劑或填料以任何常規技術製造,並且如需要與添加劑混合。
本發明的組合物可以被製造為食品增補劑,其可原樣投予,可與適合的可飲用液體,諸如水、酸酪乳、牛乳或果汁混合,或可與固體或液體食品混合。在一些實施例中,食品增補劑可呈錠劑或***錠、丸劑、膠囊、顆粒、散劑、懸浮液、藥囊、糖果、棒條、糖漿之形式及相對應投予形式、通常呈單位劑量形式。較佳地,包括本發明組合物之食品增補劑呈在製備飲食增補劑之習知方法中製造之錠劑、***錠、膠囊或散劑形式投予。
本發明的組合物可以被製造為各類藥品,該等藥物可利用治療有效量的本發明組合物和其醫藥上可接受的載劑以一般的藥物技術或方法製造。本發明的組合物的給藥為口服,並且可以進一步包括醫藥上可接受的載劑、稀釋劑和/或賦形劑。上述載劑可以是溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑、抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。稀釋劑可以是、磷酸鹽緩衝液、林格溶液或葡萄糖溶液等。賦形劑可以是碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、澱粉、明膠、藻酸、硬脂酸、硬脂酸鎂等。
以上對本發明之描述及以下實施例說明本發明之內容,但並非用於限制本發明之範圍。
實施例
1
嗜熱鏈球菌
ST4菌株
之分離
本發明從牛乳生乳的微生物群落中分離菌株。取牛乳生乳加入MRS肉湯培養基,在42℃厭氧環境下培養24小時後,將該培養物塗佈在MRS瓊脂平板上,於42℃厭氧環境下培養3天,再收集於瓊脂培養基上出現的單一菌落,並進一步純化,分離出革蘭氏陽性、過氧化氫酶陰性,呈圓球形或卵圓形,成對或長鏈狀之嗜熱鏈球菌ST4 菌株(Streptococcus thermophilus
ST4)。
實施例
2
嗜熱鏈球菌
ST4菌株之菌學
特徵
嗜熱鏈球菌ST4菌株之菌學特徵如下所示:
(1) 形態學特徵:
(a) 細胞形狀與革蘭氏染色:當細菌置於MRS肉湯培養基中,在42ºC厭氧環境下培養24小時後,於顯微鏡下觀察之外觀呈圓球形或卵圓形,成對或呈長鏈狀,無鞭毛,革蘭氏染色呈陽性,如圖1。
(b) 活動力:無運動性。
(c) 孢子形成:無孢子形成。
(d) 革蘭氏染色:陽性。
(2) 培養特徵:
(a) 培養基:MRS肉湯培養基,pH = 6.25。
(b) 培養條件:42ºC厭氧或好氧環境。
(3) 生理學特徵:
(a) 過氧化氫酶:陰性。
(b) 氧化酶:陰性。
實施例
3
嗜熱鏈球菌
ST4菌株
之菌種鑑定
ST4菌株之菌種鑑定使用16S rDNA、VITEK系統,以兩種鑑定方法確保鑑定結果正確。
3.1 16S rDNA
定序分析
萃取嗜熱鏈球菌ST4菌株之DNA,進行16S rDNA (ribosomal DNA)片段放大,並將所得到之PCR產物進行瓊脂凝膠電泳確認產物符合預期大小,並進行定序,所得嗜熱鏈球菌ST4菌株的16S rDNA序列如SEQ ID NO: 1所示;將ST4菌株序列對照複合序列比對資料集(NCBI blastn)進行序列比對,序列比對結果與Streptococcus salivarius
subsp. thermophilus ATCC 19258T
最為接近,相似度達99.67%。
3.2 VITEK
鑑定系統分析
根據 VITEK 半自動鑑定系統分析結果,ST4菌株最接近Streptococcus salivarius
subsp. thermophilus,達99%,如圖2所示。
根據16S rDNA定序鑑定、VITEK比對結果和原核生物系統學國際委員會公告的Approved Lists of Bacterial Names 1980,顯示ST4菌株應為Streptococcus thermophilus
(同種異名為Streptococcus salivarius
subsp. thermophilus)。
實施例
4
嗜熱鏈球菌
ST4菌株
幫助體重維持
4.1
實
驗方法
本試驗是模擬癌症患者化療後所需的濃縮高熱量特殊配方食品,評估嗜熱鏈球菌ST2、ST3、ST4菌株對於體重增加之效果。使用8週齡雄性Sprague-Dawley品系大鼠,飼養環境維持溫度22 ± 2°C,日夜循環各12小時,飲食採自由攝食方式。正常控制組於實驗期持續餵予正常成鼠飼料LabDiet 5001,含有5% (w/w)油脂可提供3.3 kcal/g;對照組及實驗組(ST2、ST3、ST4組)餵予濃縮高熱量飼料,提供22.5% (w/w)油脂及4.4 kcal/g,實驗組每日分別管餵嗜熱鏈球菌ST2、ST3、ST4 5×108
CFU/day/rat。動物試驗期間,每日測量並記錄飼料攝取量,同時每日於給予飼料前精秤體重一次,實驗為期8週。
4.2
數據處理與統計方法
實驗數據以IBM SPSS(Statistical Product and Service Solutions)軟體進行統計分析,以ANOVA程序作變異分析,並以Duncan’s Multiple Range作顯著差異之比較(*p
< 0.05),實驗數據結果則以平均值 ± 標準差(mean ± SD)表示之。
4.3
實驗結果
各組動物(n=5)的每日平均飼料攝取量皆無明顯差異,經過8週試驗期後,各組動物之起始體重至犧牲時的體重平均增加239.8-315.6 g,其中ST4組相較於其他實驗組,有顯著較高的體重增加量(圖3),顯示嗜熱鏈球菌ST4具有幫助體重增加之潛力。此外,在總臟器脂肪的結果顯示(圖4),攝取濃縮高熱量飼料的實驗組別皆顯著高於正常控制組,各實驗組別在總臟器脂肪皆無明顯差異。
實施例
5
、嗜熱鏈球菌
ST4
改善化療藥物引起的體重降低、食慾低落、腸道發炎
5.1
實驗方法
實驗動物為5 週齡之BALB/cByJNARL 公鼠,飼養環境溫度為 23 ± 2℃,相對濕度為 40~60%,光照週期採 12/12亮/暗循環,給予實驗動物充足之Laboratory Rodent Diet 5001飼料與飲水,飲食採自由攝食方式。
5 週齡小鼠於馴養二週後,隨機分成 4組:
(1) Normal組,共5隻小鼠:給予生理食鹽水+腹腔注射(ntraperitoneal injection, IP injection)生理食鹽水。
(2) 5-FU組,共5隻小鼠:給予生理食鹽水+腹腔注射5-FU。
(3) Glutamine,共5隻小鼠:給予L-glutamine (1 g/kg/day)+腹腔注射5-FU,做為正控制組。
(4) ST4:共3隻小鼠,給予嗜熱鍊球菌ST4 (5 x 108
CFU/day)+腹腔注射5-FU。
實驗期共計 18 天,實驗期間每日秤量小鼠體重與飼料攝取量,且每日以胃管經口餵食樣品,於第11、12、13天腹腔注射PBS或50 mg 5-FU/kg body weight/day,於第18天時犧牲小鼠,採取盲腸至大腸組織進行大腸長度測量,作為腸道發炎的指標。於第11-17天,藉由實驗鼠糞便及肛門外觀判定各別實驗鼠的腹瀉指數,腹瀉指數γDiarrhea score)的判斷方法依照Bowen等人的研究(Cancer biology & therapy
, 2007, 6.9: 1445-1450),評分由無症狀的0分到最嚴重的3分。實驗流程如圖5所示。
5.2
數據處理與統計方法
體重變化之計算方法,以第11天之小鼠體重做為100%,計算腹腔注射後之小鼠體重變化量。攝食量變化之計算方法,以第1~10天小鼠之平均攝食量做為100%,計算腹腔注射後之攝食量變化。數據以平均值±標準差 (Mean±SD)表示。與5-FU組之間的差異由Student's t-test統計顯著性,當p<0.05時,和5-FU組之間的差異被認為具有統計學意義。
5.3
實驗結果
體重變化如圖6所示,Normal組體重於實驗期間緩慢增加,5-FU組之體重持續下降且至實驗結束皆未回昇,而ST4組第13、17、18天之體重顯著較5-FU組重,且第17、18天時體重開始回昇,顯示ST4可減緩5-FU引起的體重流失並促進體重回升。
攝食量變化如圖7所示,於腹腔注射後,Normal組之食慾未有明顯變化,而5-FU組之攝食量於11~15天持續降低且於第17天時仍未回昇,而ST4組第11~16天之攝食量與5-FU組較高或相等,且於第17天時食慾明顯回復,甚至高於1~10天的平均值,顯示嗜熱鏈球菌ST4可減緩5-FU引起的食慾降低並促進食慾恢復至正常狀態。
5-FU處理會使腸道黏膜組織受損導致腹瀉,小鼠的腹瀉指數變化如圖8所示,5-FU處理的實驗鼠於13-17天間會出現腹瀉的症狀,5-FU組的腹瀉症狀在14、15、17天最為嚴重。然而口服ST4會明顯改善5-FU引起的腹瀉,在13-17天時僅出現輕微的腹瀉,顯現ST4可以改善化療藥劑所引起的腹瀉。
腸道產生發炎反應時腸道會縮短,發炎越嚴重則腸道越短。腸道長度如圖9所示,5-FU組之腸道長度顯著較Normal組短,顯示5-FU造成腸道發炎;ST4組之腸道長度顯著較5-FU組長,顯示口服ST4可以預防5-FU引起之腸道發炎症狀。
本領域中的通常知識者將理解,可以對上述具體實施例進行改變而不脫離其廣泛的發明構思。因此,應當理解,本發明不限於所揭露的特定具體實施例,而是旨在涵蓋由所附的申請專利範圍所界定的本發明的精神及範圍內的修改。
【生物材料寄存】嗜熱鏈球菌ST4菌株(Streptococcus thermophilus ST4),係於寄存於臺灣財團法人食品工業發展研究所,寄存編號:BCRC 910922。
無
當結合附圖閱讀時,將更佳地理解前述發明內容以及以下對本發明的詳細描述。為了說明本發明的目的,在附圖中顯示目前較佳的具體實施例。
圖1顯示嗜熱鏈球菌ST4菌株之細胞形狀。
圖2提供嗜熱鏈球菌ST4菌株之VITEK鑑定系統分析結果。
圖3顯示嗜熱鏈球菌ST4菌株有助於攝取濃縮高熱量特殊配方食品後體重增加之效果。Normal:餵予正常成鼠飼料LabDiet 5001,含有5% (w/w)油脂可提供3.3 kcal/g;HF:餵予濃縮高熱量飼料,提供22.5% (w/w)油脂及4.4 kcal/g;ST2:餵予濃縮高熱量飼料,提供22.5% (w/w)油脂及4.4 kcal/g,每日管餵嗜熱鏈球菌ST2 5×108
CFU/day/rat ;ST3:餵予濃縮高熱量飼料,提供22.5% (w/w)油脂及4.4 kcal/g,每日管餵嗜熱鏈球菌ST3 5×108
CFU/day/rat; ST4:餵予濃縮高熱量飼料,提供22.5% (w/w)油脂及4.4 kcal/g,每日管餵嗜熱鏈球菌ST4 5×108
CFU/day/rat。 *,p<0.05。
圖4顯示顯示嗜熱鏈球菌不同菌株對於攝取濃縮高熱量特殊配方食品後之總臟器脂肪形成之效果。Normal:餵予正常成鼠飼料LabDiet 5001,含有5%(w/w)油脂可提供3.3 kcal/g;HF:餵予濃縮高熱量飼料,提供22.5% (w/w)油脂及4.4 kcal/g;ST2:餵予濃縮高熱量飼料,提供22.5% (w/w)油脂及4.4 kcal/g,每日管餵嗜熱鏈球菌ST2 5×108
CFU/day/rat ;ST3:餵予濃縮高熱量飼料,提供22.5% (w/w)油脂及4.4 kcal/g,每日管餵嗜熱鏈球菌ST3 5×108
CFU/day/rat; ST4:餵予濃縮高熱量飼料,提供22.5% (w/w)油脂及4.4 kcal/g,每日管餵嗜熱鏈球菌ST4 5×108
CFU/day/rat。*,p<0.05。
圖5提供嗜熱鏈球菌ST4菌株改善化療藥物副作用之實驗設計流程圖。
圖6顯示嗜熱鏈球菌ST4菌株減少5-FU引起之體重降低。與5-FU組比較,Normal組 $p<0.05,glutamine組 #p<0.05,ST4組*p<0.05。
圖7顯示嗜熱鏈球菌ST4菌株改善5-FU引起之食慾下降。
圖8顯示嗜熱鏈球菌ST4菌株改善5-FU引起之腹瀉。
圖9顯示嗜熱鏈球菌ST4菌株改善5-FU引起之腸道發炎。
<110> 生展生物科技股份有限公司
<120> 嗜熱鏈球菌菌株ST4用於製備改善化療藥物引起之腹瀉、食慾不振及幫助體重維持之
輔助組合物之用途
<130>
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1496
<212> DNA
Claims (7)
- 一種嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)ST4菌株用於製備改善減緩體重、腸道發炎或腹瀉化療導致之作用之輔助組合物之用途,其中該嗜熱鏈球菌ST4菌株,係嗜熱鏈球菌ST4菌株(Streptococcus thermophilus ST4),係於寄存於臺灣財團法人食品工業發展研究所,寄存編號:BCRC 910922,同時亦於2019年5月28日寄存於德國微生物和細胞培養物保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH),寄存編號:DSM33165。
- 如請求項1之用途,其中該嗜熱鏈球菌ST4菌株為活菌或死菌。
- 如請求項2之用途,其中該嗜熱鏈球菌ST4菌株為死菌。
- 如請求項1之用途,其中該嗜熱鏈球菌ST4菌株係與該化療藥物一起服用。
- 如請求項1之用途,其中該輔助組合物為一醫藥組合物或一食品組合物。
- 如請求項1之用途,其中該化療藥物係選自由5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)、抗癌妥(irinotecan)、雙月安環己烷草酸鉑(oxaliplatin)、阿黴素(doxorubicin)、滅殺除癌錠(methotrexate)、博来霉素(bleomycin)及截瘤達(capecitabine)組成的群組。
- 如請求項5之用途,其中該化療藥物為5-FU。
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-
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期刊 Tooley et al., "Oral ingestion of streptococcus thermophiles diminishes severity of small intestinal mucositis in methotrexate treated rats", Cancer Biology & Therapy, Vol. 5, Issue 6, 5 June 2006, Pages 593-600. |
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