TWI775666B - 生物可降解關節植入物及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本案揭示一種生物可吸收式關節植入物該關節植入物包含一關節支架及一膜層，且該膜層塗布於該關節支架表面，其中該支架包含一第一錨固件、一第二錨固件及一可撓性間隔件，其中該第一錨固件與該第二錨固件分別軸向連接於該可撓性間隔件的相對兩側，且其中該關節植入物由生物可降解材料製成，且該膜層包含至少一種可誘導組織生長之物質。本案亦揭示一種製備該關節植入物及其用途。

Description

生物可降解關節植入物及其製備方法

本案係關於一種生物可吸收式關節植入物該關節植入物該關節植入物的製造方法以及該關節植入物的用途。

類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis，簡稱RA)是一種病因未明的自體免疫疾病，會侵犯全身各個組織器官，目前有研究指出特殊基因背景或後天環境感染可能促使患病，但尚未找出確切的病因。類風溼性關節炎在已開發國家會影響約0.5至1%的成年人，每年十萬人中約有5至50人會罹患此疾病。其主要特徵是慢性發炎性滑膜炎，這種滑膜炎症的結果會造成軟骨的腐蝕，早期症狀會引起關節疼痛、腫脹，若不及時治療，會引起關節嚴重變形而致畸形。病患常因發炎引起各種症狀，如疼痛、行動不便、甚至殘廢，一患病將終生受到病痛的折磨，嚴重影響生活行動的能力。

由於類風濕關節炎的病程在發病後幾年內如果沒有適當的治療，關節將遭受破壞。對於已經被破壞的關節，可運用外科手術的方式重建其功能，例如以人工關節置換術修復受損變形的關節組織。

矽膠式人工關節置換術是目前最廣泛來治療因類風濕關節炎所造成之近掌指骨關節(MCP)破壞的方法(Swanson AB., J Bone Joint Surg., 1972)。該方法是將不良的手指間組織去除，採用高強度的人工矽膠充當指間軟骨，給予指節活動的空間。然而，在長期超過10年的追蹤後發現，矽膠式人工關節由於材質老化會產生斷裂和磨損等情形(I. A. Trail et al., The Bone & Joint Journal., 2004)，此時則必須再以外科手術加以置換修複，從而增加病患痛苦。因此，開發更好的人工關節，特別是指關節或趾關節，以減輕或免除病患痛苦是一個迫切的問題。

本案發明人希望利用生物可吸收式關節植入物作為臨時支撐架，該關節植入物包覆含有生長因子及其他藥物的膜層，藉由該生長因子及其他藥物來誘導人體組織生長及緩和病情，該關節植入物會逐步降解並由人體組織替代，形成類人體關節，以改善傳統矽膠指關節的缺點。

本案提供一種生物可降解的關節植入物，該關節植入物包含一關節支架及一膜層，且該膜層塗布於該關節支架表面，其中該支架包含一第一錨固件、一第二錨固件及一可撓性間隔件，其中該第一錨固件與該第二錨固件分別軸向連接於該可撓性間隔件的相對兩側，且其中該關節植入物由生物可降解材料製成，且該膜層包含至少一種可誘導組織生長之物質。

本案亦提供一種關節植入物的製造方法，該方法包含以生物可降解材料製備一關節支架，其中該關節支架包含一第一錨固件、一第二錨固件及一可撓性間隔件，其中該第一錨固件與該第二錨固件分別軸向連接於該可撓性間隔件的相對兩側，然後於該關節支架上製備一膜層。

本案亦提供一種關節置換方法，該方法包含藉由關節置換手術將損傷的關節置換為本案所製備之關節植入物。

本案亦提供一種治療因類風溼性關節炎所造成之關節損傷的方法，該方法包含藉由關節置換手術將損傷的關節置換為本案所製備之關節植入物。

需理解的是，本發明不限於本文所列出的特定例示之材料、結構、程序、方法或構造。因此，雖然本文中列舉出一些選項，但與其相似或功效相同者皆可應用於本發明的實施或實施例，而本文僅描述較佳的材料及方法。

亦要瞭解到的是，本案所使用的術語僅是為了描述本發明的特定實施例之目的而並非意欲限制的。

與隨文檢附的圖式有關的下面載明的詳細說明被認為是本發明的例示性實施例的說明而並非意欲表示可實施本發明的唯一例示性實施例。在本案全文說明書中所使用的術語「例示性」意指「用作一實例、例子或示例」，且不應必然地解釋為較佳或優於其它例示性實施例。詳細說明包括特定的細節供用於提供全面瞭解本案說明書的示範性實施例之目的。對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言可顯而易見的是，本案說明書的示範性實施例可不用這些特定的細節而實施。在一些例子中，習知的構造及裝置是以方塊圖形式來顯示，以避免混淆本案呈現的示範性實施例之新穎性。

定義：

如本文所使用，下列各術語具有如本段落所述的含義。除另有定義外，否則所有本文使用的技術和科學術語通常具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所能理解的涵義相同。一般而言，本文使用的命名法與動物藥理學、藥學科學、分離科學及有機化學中的實驗室程序是本領域公知且常用的。應理解的是，只要能使本教示保留可操作性，其步驟的順序或執行某些動作的順序即無關緊要。任何章節標題的使用皆為了幫助閱讀文件，而不應被解釋為限制；與章節標題相關的訊息可出現在該特定章節內或外。本文件中所提及之所有出版物、專利案和專利文獻均藉由引用其整體而併入本文中，如同經由引用單獨併入一樣。

僅供方便及清楚之目的，有關隨文檢附的圖式之諸如上、下、左、右、低於、高於、上方、下方、下面、後面、後方及前方之方向性術語可使用。這些類似的方向性術語不應以任何方式解釋為限制本發明的範疇。

在本文所述的方法中，除了明確敘述時間或操作次序外，動作可以任何順序進行。此外，除非明確的請求項語意(claim language)敘述其等為分開進行的，否則所指之動作可同時進行。舉例而言，實行X的所請動作和實行Y的所請動作可在單一操作中同時進行，且所得到的方法將落在所請方法的文意範圍內。

除非另外有所定義，在本案中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技術的人士所共同瞭解的相同意義。再者，除非上下文另外清楚地指明，如本說明書及隨文檢附的申請專利範圍中所用的，單數形式「一」、「一種」及「該」包括複數指示對象。

如本文所使用，術語「約」將可被本技術領域具有通常知識者所理解，並在某種程度上根據其使用的上下文而變化。如本文所使用，當提及例如數量、時間長度等可測量值時，「約」意指包括該特定值的±20%、±10%、±5%、±1%或±0.1%的變化。因為這些變化適於進行所揭示的方法。

如本文所使用，術語藥物之「治療有效量」或「有效量」為足以對投予藥物的受試者提供有益效果的藥物數量。

如本文所使用，「病患」或「受試者」可為人類或非人類哺乳動物或鳥類。非人類哺乳動物包括例如家畜和寵物，例如羊、牛、豬、犬、貓和鼠類哺乳動物。在某些實施方式中，受試者是人類。

本領域熟悉技術者將了解，或使用不多於常規實驗就能確定本文所述的特定程序、實施方式、申請專利範圍及實施例的許多等效物。此類等效物被認為在本發明的範圍內，並由本文後附之申請專利範圍所涵蓋。例如，應當理解的是，包括但不限於反應時間、反應大小/體積及實驗試劑(例如溶劑、催化劑)、壓力、氣壓條件(例如氮氣壓)及還原/氧化劑等的反應條件之修正與經技術領域認可的替代物及使用不超過常規的實驗皆在本申請案的範圍內。

應理解的是，無論在本文何處提供之數值和範圍，該範圍形式的描述僅僅是為了方便及簡潔，而不應被解釋為對本發明範圍的限制。因此，該數值及範圍所涵蓋的所有數值及範圍都被包括在本發明的範圍內。此外，落入這些範圍內的所有數值以及數值範圍的上限或下限亦被本申請案所預期。範圍的描述應被認為是具體揭示所有可能的子範圍及在該範圍內的個別數值，在適當時，數值的部分整數亦包含在範圍內。例如，從1到6之範圍的描述應被認為已具體揭示子範圍，例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、從3至6等，以及在該範圍內的個別數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。舉例而言，「約0.1%至約5%」或「約0.1%至5%」的範圍應解釋為不僅包括約0.1%至約5%，還包括各個值(例如，1%、2%、3%及4%)與所指範圍內的子範圍(例如，0.1%至0.5%、1.1%至2.2%、3.3%至4.4%)。除非另有指明，否則「約X至Y」的表達方式具有與「約X至約Y」相同的含義。同樣地，除非另有指明，否則「約X、Y或約Z」的表達方式具有與「約X、約Y或約Z」相同的含義。無論範圍的寬度如何皆適用。

關節植入物

本案提供一種生物相容性材料製成的生物可降解的關節植入物，該關節植入物包含一關節支架及一膜層，其中該關節支架包含一第一錨固件、一第二錨固件及一可撓性間隔件，其中該第一錨固件與該第二錨固件分別軸向連接於該可撓性間隔件的相對兩側。

該可撓性間隔件進一步包含縱向的一第一側壁及一第二側壁，該第一錨固件由該第一側壁外側橫向向外延伸，且該第二錨固件由該第二側壁外側橫向向外延伸。該第一側壁與該第二側壁藉由橫向的一或多個連接部相連，該連接部的構型並不受限制，只要能穩固連接該第一側壁與該第二側壁即可。在較佳實施方式中，該連接部可為平板形、方柱形、圓柱形等。在另一較佳實施方式中，該連接部為一鉸鍊形。

在一實施方式中，該可撓性間隔件包含縱向的一第一側壁及一第二側壁，且由一個該連接部橫向連接於該第一側壁與該第二側壁內側中央，以形成一H型或工型構型的可撓性間隔件，而該第一錨固件與第二錨固件則分別由該第一側壁與第二側壁外側橫向向外延伸。

在一實施方式中，該可撓性間隔件包含縱向的一第一側壁及一第二側壁，且由一個該連接部橫向連接於該第一側壁與該第二側壁內側頂部或底部，以形成一ㄇ型或U型構型的可撓性間隔件，而該第一錨固件與第二錨固件則分別由該第一側壁與第二側壁外側橫向向外延伸。

在一實施方式中，該可撓性間隔件包含縱向的一第一側壁及一第二側壁，且該連接部為一鉸鏈構型，即具有二個連接部，分別橫向連接於該第一側壁的頂部及底部，該二個橫向連接部遠離該第一側壁的一端分別具有一孔洞，該第二側壁的頂部及底部分別具有對應於該二個連接部上的孔洞的軸裝置，該第二側壁的軸裝置可分別套入該二個連接部上對應的該孔洞後形成一鉸鏈構型的可撓性間隔件，而該第一錨固件與第二錨固件則分別由該第一側壁與第二側壁外側橫向向外延伸。

在本案之關節植入物中，對於該第一錨固件及第二錨固件的外形、長度及大小並未加以限制，可根據外科醫師對於病患的目標關節處的關節與骨骼構造加以評估及確定。在一較佳實施方式中，該第一錨固件及第二錨固件具有圓錐形、截頭圓錐形、角錐形、截頭角錐形、圓柱形或方柱形的外形。在一較佳實施方式中，該第一錨固件及第二錨固件具有圓錐形的外形。

在本案之關節植入物中，該第一錨固件與第二錨固件分別由該第一側壁與第二側壁外側橫向向外延伸，其中通過該第一錨固件與第二錨固件延申方向的軸線 (亦即本案之關節植入物軸向截面) 可呈直線或弧線，其係可根據外科醫師對於病患的目標關節處的關節與骨骼構造加以評估及確定。在一較佳實施方式中，該通過該第一錨固件與第二錨固件延申方向的軸線呈弧線。

參照圖1A及1B之實施方式中，本案所揭示之關節植入物包含一關節支架1及一膜層(未顯示)，其中該關節支架包含一第一錨固件21、一第二錨固件22及一可撓性間隔件10。該可撓性間隔件10進一步包含縱向的一第一側壁11及一第二側壁12，該第一側壁11與該第二側壁12藉由橫向的一或多個連接部13相連，該第一錨固件21由該第一側壁11外側橫向向外延伸，且該第二錨固件22由該第二側壁12外側橫向向外延伸，其中通過該第一錨固件21與第二錨固件22延申方向的軸線呈弧線。在另一實施方式中，本案所揭示之關節植入物如圖2A及2B所示。在另一實施方式中，本案所揭示之關節植入物如圖3A及3B所示。

參照圖4A及4B之另一實施方式中，本案所揭示之關節植入物包含一關節支架1及一膜層(未顯示)，其中該關節支架包含一第一錨固件21、一第二錨固件22及一可撓性間隔件10。該可撓性間隔件10進一步包含縱向的一第一側壁11及一第二側壁12，以及二個連接部131及132，該二個連接部分別橫向連接於該第一側壁11的頂部及底部，該二個橫向連接部遠離該第一側壁的一端分別具有一孔洞133及134，該第二側壁12的頂部及底部分別具有對應於該二個連接部上的孔洞的軸裝置135及136，該第二側壁的軸裝置可分別套入該二個連接部上對應的該孔洞後形成一鉸鏈構型的可撓性間隔件。該第一錨固件21由該第一側壁11外側橫向向外延伸，且該第二錨固件22由該第二側壁12外側橫向向外延伸，其中通過該第一錨固件21與第二錨固件22延申方向的軸線呈弧線。

本案所揭示之關節植入物可適用於例如手掌、手腕、手肘、腳掌處，且適合各年齡之病患使用，因此本案之關節植入物各組件之尺寸可依據將進行重建之關節的大小製作，並未加以限制。

在一實施方式中，本案之關節植入物用於手指處的關節重建，在此情況下，該可撓性間隔件之長度可為10-30 mm，較佳為10-25 mm，且更佳為10-20 mm，並可為10、15、20、25 mm等尺寸。該第一錨固件及該第二錨固件之長度可相同或不同，且臨床外科醫師可考量病患將重建之關節處的結構、手術方法、本案關節植入物之結構支撐度等因素後進行裁切。在一實施方式中，第一錨固件及第二錨固件之長度各可獨立為20-40 mm，較佳為20-35 mm，且更佳為20-30 mm，並可為20、25、30、35、40 mm等尺寸。在另一實施方式中，本案之關節植入物可根據病患所要重建之關節尺寸加以客製化。例如，採用本案所述之3D生物列印技術(如後詳述)，可根據病患所要重建之關節尺寸快速製造及提供關節植入物。

在本案之關節植入物中，該關節植入物具有非光滑表面，以便於組織細胞的附著及生長。在一實施方式中，該關節植入物表面具有複數個微細孔洞於及/或貫穿於其中或具有微網狀纖維結構，該複數個微細孔洞或微網狀纖維結構可促進纖維組織細胞的附著及生長，並引導和控制纖維組織向該關節支架內生長並增生組織，從而當支架逐漸被降解吸收時，纖維組織將逐漸替代該關節支架，最後形成了沒有該關節植入物的功能性纖維關節。

生物可降解材料

本案中所使用之術語「生物可降解材料」是指在生物體內能被降解或酶解，生成的小分子物質可以被生物體吸收並排出體外的材料。生物可降解材料通常具備良好的生物相容性、降解速率可被控制、足夠的機械強度、無毒且可代謝等優點，因此適合作為植入體內後不再取出的材料，例如手術縫線，或是做為藥物的載體，甚至是組織工程用的支架(Yajie Zhong, et al., Advanced Industrial and Engineering Polymer Research, pp. 27-35, 2020.)。在一實施方式中，本案的關節支架由生物可降解材料製成。

在一實施方式中，本案所使用之生物可降解材料可選自聚乳酸聚甘醇酸共聚物(PLGA)、聚己內酯(PCL)或其之組合所組成之群組。在另一實施方式中，本案所使用之生物可降解材料為PLGA。在另一實施方式中，本案所使用之生物可降解材料為PCL。

PLGA是由乙醇酸(GA)和乳酸(LA)的環狀二聚體共聚合而成，已被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准用於臨床應用。

因其良好的生物相容性及生物降解性且毒性最小，成為在組織工程中製備纖維支架最常用的合成材料之一。在眾多的生物材料中，生物可降解的PLGA已經顯示出巨大的潛力作為藥物遞送載體和作為組織工程支架(Hirenkumar K. et al., Bioinspired Polymers, pp. 1377-1397, 2011.)。

PCL是一種半結晶疏水性且可生物降解的聚酯，具有良好的熱加工性能，玻璃化轉變溫度為-60°C，熔點相當低(55-64°C)，為美國食品藥品監督管理局(FDA)所認可適用於人體內的聚合物，由於其成本效益、高韌性和良好的生物相容性，常作為藥物傳遞系統主要材料。在生理條件下，PCL比其他可生物降解的聚酯降解慢，這種性質可在目標組織中控制藥物釋放一段時間。PCL的硬度低可以彎曲，延展性高，擁有良好的機械性能，尤其是彈性恢復與耐磨方面，也具有良好耐候性，各項優點使PCL也常被應用於生物列印製造許多體內支架(Yajie Zhong, et al., Advanced Industrial and Engineering Polymer Research, pp. 27-35, 2020.)。

藥物

本案所提供之生物可吸收關節植入物包含一膜層，該膜層中包含治療有效量的至少一種藥物，該藥物可例如用於促進組織生長、減低疼痛、預防感染、促進吸收等目的。在一實施方式中，本案所提供之關節植入物的膜層中包含治療有效量的至少一種選自組織生長因子相關藥物、抗炎藥物、抗生素、抗微生物劑、止痛劑、傷口癒合劑、麻醉劑或其之組合所組成群組的藥物。

在一實施方式中，該膜層可提供緩釋或持續釋放其中所包含之藥物。術語「緩釋」或「持續釋放」以其習知含義使用，係指在一時間區段內提供逐漸釋放的藥物的藥物調配物。

在一實施方式中，該膜層所包含之有效量的藥物為生長因子相關藥物。生長因子相關藥物可誘導或促進人體組織生長，進而將植入的關節植入物逐漸降解同時逐漸被人體組織替代，形成人體新關節。可使用之生長因子的特定實例包含第二型骨塑型蛋白(Bone Morphogenetic Protein 2，BMP-2)。BMP-2是轉化生長因子-β (Transforming growth factor beta，TGF-β)的一種。BMP-2可用於各種治療，例如骨缺損、不癒合骨折、脊柱融合、骨質疏鬆症和根管手術等方面。BMP-2是美國食品和藥物管理局(FDA)核准的骨誘導生長因子，可用作骨頭移植的替代物(Di Chen et al., Growth Factors, pp. 233-241, 2004.)。

可使用之生長因子的特定實例亦包含結締組織生長因子(Connective Tissue Growth Factor，CTGF)。CTGF是與細胞外間質(extracellular matrix，ECM)相關的肝素結合蛋白，可直接與整聯蛋白結合。CTGF是由成纖維細胞合成的，並刺激這些細胞的增殖和趨化性。當損傷後，CTGF的表現增加，並參與肉芽組織的形成、再上皮化以及基質的形成和重塑。在體外實驗中以顯是，CTGF促進血管生成中的內皮細胞增殖、遷移、存活和粘附，亦證實CTGF可促進血管內皮生長，是藉由促進細胞遷移而在傷口癒合中重新上皮化所必需的(Stephan Barrientos, et al., Wound Repair and Regeneration, pp. 585-601, 2008.)。在特定實施方式中，該藥物為BMP-2或CTGF或BMP-2與CTGF之組合。

在特定實施方式中，除外，該膜層可進一步包含有效量的抗炎藥物、抗生素、止痛劑或其之組合所組成群組的藥物，其中該抗炎藥物之實例包括但不限於，阿達莫單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab)、依那西普(Etanercept)、戈利木單抗(Golimumab)、阿巴西普(Abatacept)、托珠單抗(Tocilizumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、英利昔單抗(Infliximab)或其之組合。

該抗生素之實例包括但不限於，萬古黴素(Vancomycin)、替考拉寧(Teicoplanin)、頭孢他啶(Ceftazidime)、慶大黴素(Gentamicin)、美洛西林(Mezlocillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、甲氧西林(Meticillin)、頭孢噻吩(Cephalothin)、林可黴素(Lincomycin)、多粘菌素E (Polymyxin E)、桿菌肽(Bacitracin)及夫西地酸(Fusidic Acid) 或其之組合。

止痛劑或麻醉劑之實例包括但不限於，對乙醯氨基酚(acetaminophen)、酮咯酸(Ketorolec)、可樂定(clonidine)、苯二氮(benzodiazepine)、利多卡因(lidocaine)、曲馬多(tramadol)、卡馬西平(carbamazepine)、呱替啶(meperidine)、紮來普隆(zaleplon)、馬來酸曲米帕明(trimipramine maleate)、丁丙諾啡(buprenorphine)、納布啡(nalbuphine)、噴拓佐辛(pentazocain)、芬太尼(fentanyl)、丙氧芬(propoxyphene)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、***(methadone)、嗎啡(morphine)、左啡烷(levorphanol)、氫可酮(hydrocodone)或其之組合。

本案膜層所包含之藥物的劑量可經由本技術領域中具有通常知識的醫師，例如外科醫師或獸醫師可容易地確定。例如，外科醫師或獸醫師可根據達到治療效果所需時間或病灶大小、手術範圍等情況評估膜層所包含之藥物的劑量。

用途

本案之關節植入物可用於取代病患損傷變形的關節。該損傷變形的關節置換成本案之關節植入物後，其中關節支架的可撓性間隔件被充當為關節本體，由該可撓性間隔件相對兩側延伸出的第一錨固件及第二錨固件分別植入關節兩側骨之髓腔中。本案之關節植入物中所包含之含有藥物的膜層可誘導人體組織生長，致使該關節植入物逐漸降解並被人體新生組織替代，形成人體新關節以改善病患之預後或體態外觀。

本案所揭示之關節植入物可適用於各種原因所造成之關節損傷變形，包括因各種疾病所造成的關節損傷變形。可造成關節損傷變形的疾病包括類風濕性關節炎、痛風、關節炎、退化性關節炎、乾癬性關節炎等。關節部位因長期慢性炎症導致關節處腫脹、疼痛、骨質增生、僵硬等不可逆之病徵，最終導致關節損傷變形。在一實施方式中，本案所提供之關節植入物可用於治療因類風濕性關節炎、痛風所導致的關節損傷變形。

本案所揭示之關節植入物亦可適用於因創傷所造成之關節損傷變形，例如因意外事件所造成之不可修複的關節損傷變形。本案所揭示之關節植入物亦可適用於體態重建，例如因病癒後或創傷復原後所產生的體態變形，尤其是因關節損傷變形後所導致之骨骼不正，例如因長期風濕性關節炎或痛風所導致之手掌變形。

本案所揭示之關節植入物可適用於非支撐性或弱支撐性的關節重建，例如手掌、手腕、手肘、腳掌處，較佳為用於手掌及腳掌處的關節重建，更佳為用於手指及腳趾處的關節重建，且最佳用於手指處的關節重建。

實施例

材料及方法

1. 生物工程之列印技術

3D生物列印是用於製造仿生組織和器官的新興技術，通過沉積具有細胞負載的生物聚合物形成複雜且具功能性的生物3D結構，目前主要有三種技術已被證明適用於3D生物列印，分別為擠出、噴墨和雷射列印技術( Wei Zhu et al., Current Opinion in Biotechnology, pp. 103-112, 2016.)。部分聚合物溶液或高密度的聚集體藉由擠出式3D列印以施加連續的力，列印出不間斷的圓柱形線。3D生物製造技術可製造出功能性3D結構，其結構可含有一至數種生物材料與細胞類型，以模擬天然微環境和生物組成，應用於器官移植、器官再生等醫療領域(Christian Mandrycky et al., Biotechnology Advances, pp. 422-434, 2016.)。

2. 靜電紡絲技術

靜電紡絲技術是目前廣泛使用的奈米製程技術，可以直接快速地將高分子紡織成奈米纖維，其原理是在液體上施加高電壓使其產生靜電，電荷之間的排斥力會抵消液體表面張力，使得液滴被拉長。增加電場超過一個臨界值，排斥靜電力利用該臨界值克服了表面張力，流體的帶電射流從泰勒錐的尖端噴出。使得液滴被拉長，這使得射流變得非常長和細。同時，溶劑蒸發，留下帶電的聚合物纖維，最後絲會在接地的收集板上，形成直徑微奈米大小且非常穩定的纖維結構。

靜電紡絲薄膜可應用於傷口敷料、生物傳遞系統、控製藥物釋放與組織工程支架，現已經成功地將五十多種不同的聚合物電紡成直徑範圍從＜3 nm到超過1 μm的超細纖維(Zheng-MingHuang, et al., Composites Science and Technology, Pages 2223-2253, 2003.)。由靜電紡絲技術所製備的奈米纖維由於具有高表面積-體積比和纖維中相互連接的孔洞而在藥物輸送領域顯示出優勢，從而確保了更高的溶出率和較高的治療藥物吸收率。此外，藉由調節相關的奈米纖維特性，例如纖維直徑，孔隙率和藥物結合機制，可針對各種應用調整藥物的釋放速率。

實施例 1 ：關節植入物材料製備

以3D列印機製備關節植入物之關節支架所使用的高分子材料為聚己內酯 (PCL)，平均分子量Mn=80,000，材料購自Sigma-Aldrich，無毒性為醫療級顆粒，降解時間約2年，有良好的機械強度與韌性。使用溶劑為二氯甲烷，購自Sigma-Aldrich，在常溫、無溼氣環境下，二氯甲烷比其同類物質(如氯仿、四氯化碳)穩定。以PCL 2500 mg 與DCM 3.5 ml 之比例調配置於20毫升針筒內，靜置6小時待溶液均勻混合後即可用於3D列印。

實施例 2 ：關節植入物之製備

使用柱塞式擠出3D列印機(U-Maker 3D列印機，智新資通股份有限公司) 3D印製關節植入物，進料設備更改為溶劑擠出式設備，並搭配20毫升針筒及點膠針頭，利用高分子顆粒或粉末溶於有機溶劑，自行調配高分子溶液進行列印。

實施例 3 ：電紡絲製備藥物薄膜

靜電紡絲纖維薄膜使用可生物降解高分子聚乳酸聚甘醇共聚物Poly(Lactide-co-Glycolide，PLGA) (Resomer RG 503，購自EVONIK公司)，且溶劑為六氟異丙醇(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol，HFIP) (Sigma)。

薄膜為單軸靜電紡絲薄膜，其中添加抗生素替考拉寧(Teicoplanin，Sigma)、頭孢他啶(Ceftazidime，Sigma)，以及止痛劑酮咯酸(Ketorolac，Sigma)。

有BMP-2同軸薄膜和CTGF同軸薄膜兩種靜電紡絲薄膜，將PLGA503與HFIP 依表1及表2比例均勻混合，置於磁石攪拌器上進行攪拌，攪拌至均勻混合，此為同軸電紡殼層材料溶液。依表1中所述之比例將牛血清白蛋白 (BSA)及BMP-2溶於磷酸鹽緩衝液(PBS)中。依表2中所述之比例將CTGF溶於磷酸鹽緩衝液(PBS)中，作為同軸電紡芯層材料。 表1  同軸薄膜溶液配置

外層	PLGA(503)	HFIP
840 mg	3 ml
內層	PBS	BMP-2	BSA
1 ml	20 μg	1 μl

表2  CTGF同軸薄膜溶液配置

外層	PLGA(503)	HFIP
840 mg	3 ml
內層	PBS	CTGF
1 ml	20 μg

表3  靜電紡絲參數設定

	電壓大小	推針速率	工作距離
藥物薄膜	17,000V	0.84 ml/h	15cm
第二層BMP-2薄膜	芯層	17,000V	0.1 ml/h	15cm
殼層	0.2 ml/h
第二層CTGF薄膜	芯層	17,000V	0.1 ml/h	15cm
殼層	0.2 ml/h

實施例 4 ：機械性質測式

利用萬能材料試驗機LLOYD INSTRUMENTS LRX，荷重元Loadcell (sensitivity 106.1%，load rating 2500N)，在室溫下做指關節疲勞測試，將待測物至於材料試驗機載台，電腦驅動施予壓力向下移動，向上放鬆。模擬手指關受外力擠壓，指關節會因外力產生形變，測試後與原指關節做比較，並觀察經疲勞10000次指關節是否有破裂之情形產生。

利用材料試驗機在室溫下進行疲勞測試，對所列印出的PCL指關節作測試。結果顯示，所製備之關節植入物經過10000次的疲勞測試，皆沒有斷裂的現象產生，證實經上述製程所製備之關節植入物具有足夠的可撓性及強度，有利於長期使用。

實施例 5 ：表面型態觀察

為了確認藥物纖維薄膜的形態與計算纖維線徑，利用場發掃描式電子顯微鏡 (FE-SEM)，觀察薄膜表面形態。所觀察到之靜電紡絲纖維薄膜SEM圖如圖5所示。圖中顯示由靜電紡絲技術所製備的奈米纖維由於具有高表面積-體積比和纖維中相互連接的孔洞有利於藥物輸送，從而確保了更高的溶出率和較高的治療藥物吸收率。同時，藉由調節相關的奈米纖維特性，例如纖維直徑，孔隙率和藥物結合機制，可針對各種應用調整藥物的釋放速率。此外，該奈米纖維結構可有利於細胞(例如，結締組織細胞)附著，加速組織癒合或復原。

實施例 6 ：水接觸角測量

衡量材料之親疏水性指標，當液體與固體接觸時，經由固、液、氣三相都接觸到的三相點沿著液/氣界面的切線方向所形成的夾角(液體內部之夾角)。親水之物體其接觸角約為0°至90°，疏水性物體其接觸角則大於90°。奈米纖維薄膜表面從原本的疏水性改變為親水性的表面特性改變可由水接觸角確認，該水接觸角可表現出所使用的藥物有正確附著在奈米纖維薄膜上。

本實驗以水平取像角度量測儀PSC-1000B (汎達科技有限公司)量測靜電紡絲薄膜之水接觸角，判定薄膜的親疏水性。

對於無攜帶藥物及攜帶二種藥物的靜電紡絲纖維薄膜關節植入物的親疏水特性的結果顯示(詳見圖6A-6B)，純PLGA薄膜關節植入物的水接觸角為126.07度；純PCL薄膜關節植入物的水接觸角為91.88度；而攜帶二種藥物的PLGA薄膜關節植入物的水接觸角為60.45。

實施例 7 ：膜層內藥物成分檢測及長時間釋放趨勢檢測

利用傅立葉轉換紅外線光譜儀(FTIR，新國科技股份有限公司)檢測帶藥靜電紡絲薄膜內藥物成分。及運用高效能液相層析儀 (HPLC)檢測所使用之頭孢他啶、替考拉寧、酮咯酸等藥物，驗證PLGA薄膜是否有帶藥，以及探討長時間釋放狀況趨勢。帶藥靜電紡絲薄膜經由體外模擬環境下釋放藥物，再經由高效能液相層析儀檢測出每日的釋放情形。

膜層內藥物成分長時間釋放結果如圖7A及圖7B所示，圖7A顯示膜層內藥物成分體外每日釋放圖，圖7B顯示膜層內藥物成分體外累積釋放圖。根據圖7A及圖7B中所示的藥物釋放趨勢可證明藥效能有長時間的持續效用。

實施例 8：體外降解試驗

將根據上述3D列印方法所製備的PCL支架浸泡在磷酸鹽緩衝液(PBS)並放置於37˚C恆溫箱中，每月進行定量分析。使用未經浸泡之支架作為對照，比較1~4個月內該PCL支架中材料特性的變化。實驗後利用凝膠滲透層析儀(Gel Permeation Chromatography，GPC)進行分子量的定量分析。

凝膠滲透層析儀(GPC)是利用固體粒子在流體內的擴散行為作為分離的基礎。首先，將15 mg PLC支架置於1 ml四氫呋喃 (THF)中，待PLC支架完全融化。使用GPC儀(Waters 2414、Waters 1515)和軟體(Breezes)，在40˚C將待測物溶液注入儀器進行分析以獲得Mz (z平均分子量)、Mz+1 (z+1平均分子量)、Mw (重量平均分子量)、Mn (數目平均分子量) 及Mv (粘度平均分子量)值。

結果如下表及圖8所示。根據下表所示數據及圖8所示PCL支架降解曲線，相較於對照，可證實本案PLC支架可在磷酸鹽緩衝液(PBS)環境下持續降解。 表：PCL支架降解量對照表

	Mn	Mw	Mz	Mz+1
對照	91009	129339	253320	572523
第1個月	88896	123047	225471	472372
第2個月	84217	108898	172705	314241
第3個月	82043	104272	157608	271521
第4個月	79477	99014	146111	251662

列舉之實施方式

提供以下例示性實施方式，其編號不應被解釋為指定重要性程度。

實施方式1提供一種生物可降解的關節植入物，其包含 一關節支架，該支架包含 一第一錨固件； 一第二錨固件；及 一可撓性間隔件，其中該第一錨固件與該第二錨固件分別軸向連接於該可撓性間隔件的相對兩側；及 一膜層，其塗布於該關節支架表面， 其中該關節植入物由生物可降解材料製成，且該膜層包含至少一種可誘導組織生長之物質。

實施方式2提供如實施方式1所述的關節植入物，其中該可撓性間隔件進一步包含縱向的一第一側壁及一第二側壁，該第一錨固件由該第一側壁外側橫向向外延伸，且該第二錨固件由該第二側壁外側橫向向外延伸，該第一側壁與該第二側壁藉由橫向的一或多個連接部相連。

實施方式3提供如實施方式2所述的關節植入物，其中該連接部橫向連接於該第一側壁與該第二側壁內側中央，以形成一工型(或H型) 構型的可撓性間隔件。

實施方式4提供如實施方式2所述的關節植入物，其中該連接部橫向連接於該第一側壁與該第二側壁內側頂部或底部，以形成一ㄇ型或U型構型的可撓性間隔件。

實施方式5提供如實施方式2所述的關節植入物，其中二個該連接部分別橫向連接於該第一側壁的頂部及底部，該二個橫向連接部遠離該第一側壁的一端分別具有一孔洞，而該第二側壁的頂部及底部分別具有對應於該二個連接部上的孔洞的軸裝置，該第二側壁的軸裝置分別套入該二個連接部上對應的孔洞後可形成一鉸鏈構型的可撓性間隔件。

實施方式6提供如實施方式1所述的關節植入物，其中該關節支架軸向截面呈弧形彎曲。

實施方式7提供如實施方式1所述的關節植入物，其中該可撓性間隔件之長度可為10-30 mm，較佳為10-25 mm，且更佳為10-20 mm，並可為10、15、20、25 mm等尺寸。

實施方式8提供如實施方式1所述的關節植入物，其中該第一錨固件及第二錨固件之長度可相同或不同。

實施方式9提供如實施方式1所述的關節植入物，其中該第一錨固件及該第二錨固件之長度各可獨立為20-40 mm，較佳為20-35 mm，且更佳為20-30 mm，並可為20、25、30、35、40 mm等尺寸。

實施方式10提供如實施方式1所述的關節植入物，其中該膜層為奈米纖維薄膜。

實施方式11提供如實施方式1所述的關節植入物，其中該生物可降解材料選自聚乳酸聚甘醇酸共聚物(PLGA)、聚己內酯(PCL)或其之組合所組成之群組。

實施方式12提供如實施方式1所述的關節植入物，其中該可誘導組織生長之物質選自第二型骨塑型蛋白(BMP-2)、結締組織生長因子(CTGF)。

實施方式13提供如實施方式1所述的關節植入物，其中該膜層進一步包含一種或多種的抗炎藥物、抗生素、止痛劑或其之組合所組成群組的藥物。

實施方式14提供如實施方式13所述的關節植入物，其中該抗炎藥物選自阿達莫單抗、賽妥珠單抗、依那西普、戈利木單抗、阿巴西普、托珠單抗、利妥昔單抗、英利昔單抗或其之組合。

實施方式15提供如實施方式13所述的關節植入物，其中該抗生素選自萬古黴素、替考拉寧、頭孢他啶、慶大黴素、美洛西林、氯唑西林、甲氧西林、頭孢噻吩、林可黴素、多粘菌素E、桿菌肽及夫西地酸或其之組合。

實施方式16提供如實施方式13所述的關節植入物，其中該止痛劑選自對乙醯氨基酚、酮咯酸、可樂定、苯二氮、利多卡因、曲馬多、卡馬西平、呱替啶、紮來普隆、馬來酸曲米帕明、丁丙諾啡、納布啡、噴拓佐辛、芬太尼、丙氧芬、氫嗎啡酮、***、嗎啡、左啡烷、氫可酮或其之組合。。

實施方式17提供如實施方式1所述的關節植入物，其中該關節植入物為手指關節植入物或腳趾關節植入物。

實施方式18提供一種關節植入物的製造方法，其包含 以生物可降解材料製備一關節支架，其中該關節支架包含 一第一錨固件； 一第二錨固件；及 一可撓性間隔件，其中該第一錨固件與該第二錨固件分別軸向連接於該可撓性間隔件的相對兩側， 於該關節支架上製備一膜層。

實施方式19提供如實施方式18所述的製造方法，其中該關節支架係以3D生物列印方式製備。

實施方式20提供如實施方式18所述的製造方法，其中該3D生物列印方式為擠出、噴墨和雷射列印技術。

實施方式21提供如實施方式18所述的製造方法，其中該膜層為奈米纖維薄膜。

實施方式22提供如實施方式18所述的製造方法，其中該膜層由靜電紡絲技術製備。

實施方式23提供一種關節置換方法，其係使用關節置換手術將損傷的關節置換為如實施方式1至17中任一項所述的關節植入物。

實施方式24提供如實施方式23所述的關節置換方法，其中該關節為手指關節或腳趾關節。

實施方式25提供如實施方式23所述的關節置換方法，其中該關節係因類風溼性關節炎所造成。

實施方式26提供一種治療因類風溼性關節炎所造成之關節損傷的方法，該方法包含以如實施方式1至17中任一項所述的關節植入物置換該損傷的關節。

實施方式27提供如實施方式26所述的方法，其中該關節為手指關節或腳趾關節。

以上揭示的例示性實施方式目的僅在說明本案的各種用途。應當理解，根據上述教示，可對本案的功能元件和形態進行多種修改、變化和組合，因此，在所附請求項的範圍內，可以不同於所特定揭示的方式實施本案內容，並可針對其他應用而適當修改來容易地擴展本接示內容的原理。

所有專利和公開申請都以相同的程度併入本文作為參考，如同像每個個別的公開申請均被明確地且個別地以引用方式被指出而併入本文一樣。應理解，儘管本案已藉由較佳實施方式和可選擇的特徵具體地揭示了本案內容，但本領域技術人員可對於本文所揭示的概念進行修改和變化，並應認為這些修改和變化皆在本案的範圍內。

參考文獻 1.    Swanson AB., “Flexible implant arthroplasty for arthritic finger joints. Rational,  technique and results of treatment,” J Bone Joint Surg., 1972. 2.    I. A. Trail et al., “Seventeen-year survivorship analysis of silastic metacarpophalangeal joint replacement,” The Bone & Joint Journal., 2004. 3.    Yajie Zhong, Patrick Godwin, Yongcan Jin, Huining Xiao, "Biodegradable polymers and green-based antimicrobial packaging materials: A mini-review," Advanced Industrial and Engineering Polymer Research, pp. 27-35, 2020. 4.    Hirenkumar K. Makadia, Steven J. Siegel, “Poly Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier,” Bioinspired Polymers, pp. 1377-1397, 2011. 5.    Zheng-MingHuang, Y.-Z.ZhangbM.KotakicS.Ramakrishna, " A review on polymer nanofibers by electrospinning and their applications in nanocomposites," Composites Science and Technology, Pages 2223-2253, 2003. 6.    Di Chen, Ming Zhao, Gregory R. Mundy, "Bone Morphogenetic Proteins," Growth Factors, pp. 233-241, 2004. 7.    Stephan Barrientos, Olivera Stojadinovic, Michael S. Golinko, Harold Brem, Marjana Tomic-Canic," Growth factors and cytokines in wound healing," Wound Repair and Regeneration, pp. 585-601, 2008. 8.    Wei Zhu, Xuanyi Ma, Maling Gou, Deqing Mei, Kang Zhang, Shaochen Chen, "3D printing of functional biomaterials for tissue engineering," Current Opinion in Biotechnology, pp. 103-112, 2016. 9.    Christian Mandrycky, Zongjie Wang, Keekyoung Kimb, Deok-Ho Kim, "3D bioprinting for engineering complex tissues," Biotechnology Advances, pp. 422-434, 2016.

1:關節支架 10:可撓性間隔件 11:第一側壁 12:第二側壁 13,131,132:連接部 133,134:孔洞 135,136:軸 21:第一錨固件 22:第二錨固件

有如隨文檢附的圖式所說明的，本案進一步的特徵及優點將從以下及較佳實施方式之更特定的說明中變得明顯，且其中類似的參考字元通常意指全文的相同部分或元件，及其中：

圖1A~4B例示性地描繪本案關節植入物的立體圖。

圖5為靜電紡絲纖維薄膜SEM圖。

圖6A~6C為利用水平取像角度量測儀所檢測無攜帶藥物及攜帶二種藥物的靜電紡絲纖維薄膜關節植入物的親疏水特性。

圖7A~7B顯示膜層內藥物成分體外每日釋放圖及體外累積釋放圖。

圖8顯示根據本案所製備之PCL支架的降解曲線。

1:關節支架

10:可撓性間隔件

11:第一側壁

12:第二側壁

13:連接部

21:第一錨固件

22:第二錨固件

Claims (21)

1. 一種生物可降解的關節植入物，其包含 一關節支架，該支架包含 一第一錨固件； 一第二錨固件；及 一可撓性間隔件，其中該第一錨固件與該第二錨固件分別軸向連接於該可撓性間隔件的相對兩側；及 一膜層，其塗布於該關節支架表面， 其中該關節植入物由生物可降解材料製成，且該膜層包含至少一種可誘導組織生長之物質。
2. 如請求項1所述的關節植入物，其中該可撓性間隔件進一步包含縱向的一第一側壁及一第二側壁，該第一錨固件由該第一側壁外側橫向向外延伸，且該第二錨固件由該第二側壁外側橫向向外延伸，該第一側壁與該第二側壁藉由橫向的一或多個連接部相連。
3. 如請求項2所述的關節植入物，其中該連接部橫向連接於該第一側壁與該第二側壁內側中央，以形成一工型(或H型) 構型的可撓性間隔件。
4. 如請求項2所述的關節植入物，其中該連接部橫向連接於該第一側壁與該第二側壁內側頂部或底部，以形成一ㄇ型或U型構型的可撓性間隔件。
5. 如請求項2所述的關節植入物，其中二個該連接部分別橫向連接於該第一側壁的頂部及底部，該二個橫向連接部遠離該第一側壁的一端分別具有一孔洞，而該第二側壁的頂部及底部分別具有對應於該二個連接部上的孔洞的軸裝置，該第二側壁的軸裝置分別套入該二個連接部上對應的孔洞後可形成一鉸鏈構型的可撓性間隔件。
6. 如請求項1所述的關節植入物，其中該關節支架軸向截面呈弧形彎曲。
7. 如請求項1所述的關節植入物，其中該可撓性間隔件之長度為10-30 mm。
8. 如請求項1所述的關節植入物，其中該第一錨固件及該第二錨固件之長度各獨立為20-40 mm。
9. 如請求項1所述的關節植入物，其中該膜層為奈米纖維薄膜。
10. 如請求項1所述的關節植入物，其中該生物可降解材料選自聚乳酸聚甘醇酸共聚物(PLGA)、聚己內酯(PCL)或其之組合所組成之群組。
11. 如請求項1所述的關節植入物，其中該可誘導組織生長之物質選自第二型骨塑型蛋白(Bone Morphogenetic Protein 2，BMP-2)、結締組織生長因子(Connective Tissue Growth Factor，CTGF)。
12. 如請求項1所述的關節植入物，其中該膜層進一步包含一種或多種的抗炎藥物、抗生素、止痛劑或其之組合所組成群組的藥物。
13. 如請求項12所述的關節植入物，其中該抗炎藥物選自阿達莫單抗(Adalimumab)、賽妥珠單抗(Certolizumab)、依那西普(Etanercept)、戈利木單抗(Golimumab)、阿巴西普(Abatacept)、托珠單抗(Tocilizumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、英利昔單抗(Infliximab)或其之組合。
14. 如請求項12所述的關節植入物，其中該抗生素選自萬古黴素(Vancomycin)、替考拉寧(Teicoplanin)、頭孢他啶(Ceftazidime)、慶大黴素(Gentamicin)、美洛西林(Mezlocillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、甲氧西林(Meticillin)、頭孢噻吩(Cephalothin)、林可黴素(Lincomycin)、多粘菌素E(Polymyxin E)、桿菌肽(Bacitracin)及夫西地酸(Fusidic Acid)或其之組合。
15. 如請求項12所述的關節植入物，其中該止痛劑選自對乙醯氨基酚(acetaminophen)、酮咯酸(Ketorolec)、可樂定(clonidine)、苯二氮(benzodiazepine)、利多卡因(lidocaine)、曲馬多(tramadol)、卡馬西平(carbamazepine)、呱替啶(meperidine)、紮來普隆(zaleplon)、馬來酸曲米帕明(trimipramine maleate)、丁丙諾啡(buprenorphine)、納布啡(nalbuphine)、噴拓佐辛(pentazocain)、芬太尼(fentanyl)、丙氧芬(propoxyphene)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、***(methadone)、嗎啡(morphine)、左啡烷(levorphanol)、氫可酮(hydrocodone)或其之組合。
16. 如請求項1所述的關節植入物，其中該關節植入物為手指關節植入物或腳趾關節植入物。
17. 一種關節植入物的製造方法，其包含 以生物可降解材料製備一關節支架，其中該關節支架包含 一第一錨固件； 一第二錨固件；及 一可撓性間隔件，其中該第一錨固件與該第二錨固件分別軸向連接於該可撓性間隔件的相對兩側， 於該關節支架上製備一膜層。
18. 如請求項17所述的製造方法，其中該關節支架係以3D生物列印方式製備。
19. 如請求項18所述的製造方法，其中該3D生物列印方式為擠出、噴墨和雷射列印技術。
20. 如請求項17所述的製造方法，其中該膜層為奈米纖維薄膜。
21. 如請求項17所述的製造方法，其中該膜層由靜電紡絲技術製備。

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