TWI757340B - 梅嫩蛋白(menin)-MLL相互作用之抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於梅嫩蛋白(menin)與MLL及MLL融合蛋白之相互作用之抑制劑、含有其之醫藥組合物及其用於治療癌症及由梅嫩蛋白-MLL相互作用介導之其他疾病之用途。
Description
本發明係關於梅嫩蛋白(menin)與MLL及MLL融合蛋白之相互作用之抑制劑、含有其之醫藥組合物及其用於治療癌症及由梅嫩蛋白-MLL相互作用介導之其他疾病之用途。
混合譜系白血病(MLL)蛋白係在急性白血病之臨床及生物學特徵性子集中突變之組蛋白甲基轉移酶。重排型混合譜系白血病(MLL-r)涉及11q23染色體基因座之反復易位,從而導致治療選項有限之侵襲形式之急性白血病。該等易位靶向MLL基因,產生包含與60種以上不同的融合蛋白配體在框內融合之MLL之胺基末端之致癌性融合蛋白。梅嫩蛋白係由1型多發性內分泌贅瘤(MEN1)腫瘤阻抑基因編碼之無所不在表現之核蛋白,其與MLL融合蛋白具有高親和力結合相互作用且係致癌性MLL-r融合蛋白之必需輔因子(Yokoyama等人,2005,Cell,123:207-18;Cierpicki & Grembecka,2014,Future Med.Chem.,6:447-462)。此相互作用之破壞引起活體外(Grembecka等人,2012,Nat.Chem.Biol.,8:277-284)及活體內(Yokoyama等人,2005,op.cit.;Borkin等人,2015,Cancer Cell,27:589-602)二者之MLL-r白血病細胞之選擇性生長抑制及細胞凋亡。
梅嫩蛋白-MLL複合物在去勢抵抗性/晚期***癌中起作用,且已證實梅嫩蛋白-MLL抑制劑可降低活體內腫瘤生長(Malik等人,2015,Nat.Med.,21:344-352)。另外,已證實梅嫩蛋白-MLL抑制劑可增強人類β細胞增殖(Chamberlain等人,2014,J.Clin.Invest.,124:4093-4101),此支持在糖尿病之治 療中用於梅嫩蛋白-MLL相互作用之抑制劑之作用(Yang等人,2010,Proc Natl Acad Sci U S A.,107:20358-20363)。梅嫩蛋白與MLL或MLL融合蛋白之間之相互作用係治療介入之有吸引力的靶標,且業內急需用於治療各種疾病及病況(包括白血病、其他癌症及糖尿病)之抑制梅嫩蛋白-MLL相互作用之新穎藥劑。
本發明進一步提供醫藥組合物,其包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑。
本發明進一步提供抑制梅嫩蛋白與MLL之間之相互作用之方法,其包括使梅嫩蛋白及MLL與式I或其醫藥可接受鹽中之任一者之化合物接觸。
本發明進一步提供治療患者之癌症之方法,其包括向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步提供治療患者之胰島素抗性、糖尿病前期、糖尿病、糖尿病風險或高血糖之方法,其包括向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用 於製造用以抑制梅嫩蛋白與MLL之間之相互作用之藥劑。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用以治療患者之癌症之藥劑。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製造用以治療患者之胰島素抗性、糖尿病前期、糖尿病、糖尿病風險或高血糖之藥劑。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於抑制梅嫩蛋白與MLL之間之相互作用。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療患者之癌症。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療患者之胰島素抗性、糖尿病前期、糖尿病、糖尿病風險或高血糖。
圖1顯示5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺單-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽(黏酸鹽)之XRPD圖案特徵。
本發明提供梅嫩蛋白-MLL相互作用之抑制劑,例如式I化合物:
I或其醫藥上可接受之鹽,其中:環A為C6-10芳基、5至14員雜芳基、C3-14環烷基或4至14員雜環烷基;U為N或CRU,其中RU為H、鹵基、CN、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基或C2-8二烷基胺基;部分
係選自:
,其中RY為H、鹵基、CN、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、 C1-4烷基胺基或C2-8二烷基胺基;X為F或Cl;L係選自-C1-6伸烷基-及-(C1-4伸烷基)a-Q-(C1-4伸烷基)b-,其中C1-6伸烷基及-(C1-4伸烷基)a-Q-(C1-4伸烷基)b-基團中之任一C1-4伸烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷基胺基及二(C1-3烷基)胺基;Q為-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-C(=O)NRq1-、-C(=O)O-、-OC(=O)NRq1-、-NRq1-、-NRq1C(=O)O-、-NRq1C(=O)NRq1-、-S(=O)2NRq1-、-C(=NRq2)-或-C(=NRq2)-NRq1-,其中每一Rq1獨立地選自H、C1-6烷基及C1-3羥基烷基且其中每一Rq2獨立地選自H、C1-6烷基及CN; Cy為連接性C6-14芳基、連接性C3-18環烷基、連接性5至16員雜芳基或連接性4至18員雜環烷基,其每一者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自RCy之取代基取代;各RCy獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基、該C2-6炔基、該C6-10芳基、該C3-10環烷基、該5至10員雜芳基及該4至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1;R1為H、Cy1、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基及該C2-6炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、 NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2;Z為Cy2、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(S)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3及P(O)Rc3Rd3,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基及該C2-6炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:Cy2、鹵基、CN、NO2、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRc3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3;各R2、R3、R4及R5獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基及該C2-6炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4; 各Cy1獨立地選自C6-14芳基、C3-18環烷基、5至16員雜芳基及4至18員雜環烷基,其每一者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自RCy1之取代基取代;各Cy2獨立地選自C6-14芳基、C3-18環烷基、5至16員雜芳基及4至18員雜環烷基,其每一者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自RCy2之取代基取代;各RCy1及RCy2獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基、該C2-6炔基、該苯基、該C3-7環烷基、該5至6員雜芳基及該4至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5;各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-10環烷基-C1-6烷基、(5至10員雜芳基)-C1-6烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-6烷基,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基、該C2-6炔基、該C6-10芳基、該C3-10環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C6-10芳基-C1-6烷基、該C3-10環烷基-C1-6烷基、該(5至10員雜芳基)-C1-6烷基及該(4至10員雜環烷基)-C1-6烷基各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自Rg之取 代基取代;各Re1、Re2、Re3、Re4及Re5獨立地選自H、C1-4烷基及CN;各Rg獨立地選自由以下組成之群:OH、NO2、CN、鹵基、C1-20烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫醇基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、羧基、C1-6烷基羰基及C1-6烷氧基羰基;n為0或1:m為0或1;p為0、1、2或3;r為0、1或2;a為0或1;且b為0或1,其中任一環烷基或雜環烷基視情況進一步經1或2個側氧基取代,且其中該化合物不為:
在一些實施例中:環A為C6-10芳基、5至14員雜芳基、C3-14環烷基或4至14員雜環烷基;U為N或CRU,其中RU為H、鹵基、CN、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基或C2-8二烷基胺基;部分
係選自:
,其中RY為H、鹵基、CN、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、 C1-4烷基胺基或C2-8二烷基胺基;X為F或Cl;L係選自-C1-6伸烷基-及-(C1-4伸烷基)a-Q-(C1-4伸烷基)b-,其中C1-6伸烷基及-(C1-4伸烷基)a-Q-(C1-4伸烷基)b-基團中之任一C1-4伸烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷基胺基及二(C1-3烷基)胺基;Q為-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-C(=O)NRq1-、-C(=O)O-、-OC(=O)NRq1-、-NRq1-、-NRq1C(=O)O-、-NRq1C(=O)NRq1-、-S(=O)2NRq1-、-C(=NRq2)-或-C(=NRq2)-NRq1-,其中每一Rq1獨立地選自H及C1-6烷基,且其中每一Rq2獨立地選自H、C1-6烷基及CN;Cy為連接性C6-14芳基、連接性C3-18環烷基、連接性5至16員雜芳基或連接性 4至18員雜環烷基,其每一者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自RCy之取代基取代;各RCy獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基、該C2-6炔基、該C6-10芳基、該C3-10環烷基、該5至10員雜芳基及該4至10員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1;R1為H、Cy1、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基及該C2-6炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRcaS(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及 S(O)2NRc2Rd2;Z為Cy2、C2-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(S)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、S(O)2NRc3Rd3及P(O)Rc3Rd3,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基及該C2-6炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:Cy2、鹵基、CN、NO2、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3;各R2、R3、R4及R5獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-1炔基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRa4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基及該C2-6炔基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4;各Cy1獨立地選自C6-14芳基、C3-18環烷基、5至16員雜芳基及4至18員雜環烷 基,其每一者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自RCy1之取代基取代;各Cy2獨立地選自C6-14芳基、C3-18環烷基、5至16員雜芳基及4至18員雜環烷基,其每一者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自RCy2之取代基取代;各RCy1及RCy2獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7環烷基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、及S(O)2NRc5Rd5,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基、該C2-6炔基、該苯基、該C3-7環烷基、該5至6員雜芳基及該4至7員雜環烷基各自視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5;各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5及Rd5獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-10環烷基-C1-6烷基、(5至10員雜芳基)-C1-6烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-6烷基,其中該C1-6烷基、該C2-6烯基、該C2-6炔基、該C6-10芳基、該C3-10環烷基、該5至10員雜芳基、該4至10員雜環烷基、該C6-10芳基-C1-6烷基、該C3-10環烷基-C1-6烷基、該(5至10員雜芳基)-C1-6烷基及該(4至10員雜環烷基)-C1-6烷基各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自Rg之取代基取代; 各Re1、Re2、Re3、Re4及Re5獨立地選自H、C1-4烷基及CN;各Rg獨立地選自由以下組成之群:OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫醇基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、羧基、C1-6烷基羰基及C1-6烷氧基羰基,其中C1-6烷基進一步經C1-6烷基取代;n為0或1;m為0或1;p為0、1、2或3;r為0、1或2;a為0或1;且b為0或1,其中任一環烷基或雜環烷基視情況進一步經1或2個側氧基取代。
在一些實施例中,U為N。
在一些實施例中,U為CRU。
在一些實施例中,X為F。
在一些實施例中,X為Cl。
在一些實施例中,環A為5至10員雜芳基、C3-10環烷基或4至10員雜環烷基。在一些實施例中,環A為C3-6環烷基或4至10員雜環烷基。在一些實施例中,環A為單環基團。在一些實施例中,環A為多環基團(例如,二環、稠合或螺環基團)。
在一些實施例中,L係選自-C1-6伸烷基-及-(C1-4伸烷基)a-Q-(C1-4伸烷基)b-,其中C1-6伸烷基及-(C1-4伸烷基)a-Q-(C1-4伸烷基)b-基團中之任一C1-4伸烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥基烷基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷基胺基及二(C1-3烷基)胺基;在一些實施例中,L為視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代之-C1-6伸烷基-:鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷基胺基及二(C1-3烷基)胺基。
在一些實施例中,L為-C1-6伸烷基-。
在一些實施例中,L係選自亞甲基、伸乙基及伸丁基。
在一些實施例中,L為-(C1-4伸烷基)a-Q-(C1-4伸烷基)b-,其中-(C1-4伸烷基)a-Q-(C1-4伸烷基)b-基團中之任一C1-4伸烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷基胺基及二(C1-3烷基)胺基。
在一些實施例中,Q為-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-C(=O)NRq1-、-C(=O)O-、-OC(=O)NRq1-、-NRq1-、-NRq1C(=O)O-、-NRq1C(=O)NRq1-、-S(=O)2NRq1-、-C(=NRq2)-或-C(=NRq2)-NRq1-,其中每一Rq1獨立地選自H及C1-6烷基,且其中每一Rq2獨立地選自H、C1-6烷基及CN;在一些實施例中,Q為-O-、-C(=O)-、-C(=O)NRq1-、-C(=O)O-、 -OC(=O)NRq1-、-NRq1-、-NRq1C(=O)O-、-NRq1C(=O)NRq1-、或-C(=NRq2)-NRq1-。
在一些實施例中,Q為-O-、-C(=O)-、-NRq1-、或-NRq1C(=O)O-。
-在一些實施例中,L係選自-NH2CH2-、-N(CH3)CH2-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-及-C(O)CH2-。
在一些實施例中,Cy為連接性C6-10芳基、連接性C3-10環烷基、連接性5至10員雜芳基或連接性4至10員雜環烷基,其每一者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中,Cy為連接性C6-10芳基、連接性C6-10環烷基、連接性5至10員雜芳基或連接性4至10員雜環烷基,其每一者視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中,Cy為連接性苯基、連接性C3-10環烷基、連接性5至10員雜芳基或連接性4至10員雜環烷基,其每一者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中,Cy為連接性苯基、連接性C3-10環烷基、連接性5至10員雜芳基或連接性4至10員雜環烷基,其每一者視情況經1或2個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中,各RCy獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1,其中該C1-6烷基視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自以下之取代基取代:CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1。
在一些實施例中,各RCy獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、 NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1,其中該C1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自ORa1及OC(O)Rb1之取代基取代。
在一些實施例中,各RCy獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C1-4氰基烷基、CN、ORa1、C(O)ORa1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1及S(O)2Rb1,其中該C1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自ORa1及OC(O)Rb1之取代基取代。
在一些實施例中,Z為Cy2、C1-6烷基、ORa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、或C(O)ORa3,其中Cy2視情況經1或2個獨立地選自RCy2之取代基取代。
在一些實施例中,Z為Cy2、C1-6烷基、ORa3、或C(O)NRc3Rd3,其中Cy2視情況經1或2個獨立地選自RCy2之取代基取代。
在一些實施例中,Z為Cy2、ORa3或C(O)NRc3Rd3,其中Cy2視情況經1或2個獨立地選自RCy2之取代基取代。
在一些實施例中,Z為C(O)NRc3Rd3。
在一些實施例中,Z為C(O)NRc3Rd3且Rc3及Rd3獨立地選自H及C1-6烷基,其中該C1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自Rg之取代基取代。
在一些實施例中,Z為C(O)NRc3Rd3且Rc3及Rd3獨立地選自H及C1-6烷基。
在一些實施例中,Z為C(O)NRc3Rd3且Rc3及Rd3皆為C1-6烷基。
在一些實施例中,Z為C(O)NRc3Rd3且Rc3及Rd3獨立地選自甲基及異丙基。
在一些實施例中,R3為H。
在一些實施例中,R4為H。
在一些實施例中,R5為H。
在一些實施例中,n為0。
在一些實施例中,n為1。
在一些實施例中,m為0。
在一些實施例中,m為1。
在一些實施例中,p為0。
在一些實施例中,p為1。
在一些實施例中,r為0。
在一些實施例中,r為1。
在一些實施例中,a為0。
在一些實施例中,a為1。
在一些實施例中,b為0。
在一些實施例中,b為1。
在一些實施例中,本文所提供之式I化合物之化合物或醫藥上可接受之鹽為結晶的。如本文所用「結晶」或「結晶型」意欲指結晶物質之某一晶格組態。同一物質之不同結晶型通常具有不同的晶格(例如,單位晶胞),其歸因於每一結晶型所特有之不同物理性質。在一些情形中,不同晶格組態具有不同的水或溶劑含量。
同一化合物或鹽之不同結晶型關於(例如)吸濕性、溶解性、穩定性及諸如此類可具有不同的本體性質。具有高熔點之形式通常具有良好熱力學穩定性,此有利於延長含有固體形式之藥物調配物之儲架壽命。具有較低熔點之形式通常在熱力學上較不穩定,但有利之處在於其具有增加之水溶解性,從而轉化為增加之藥物生物可用度。具有弱吸濕性之形式對於其對熱及濕度之穩定性 而言係合意的且在長期儲存期間耐降解。
不同結晶型可藉由固體狀態表徵方法(例如藉由X射線粉末繞射(XRPD))來鑑別。其他表徵方法(例如差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態蒸氣吸附(DVS)及諸如此類)進一步有助於鑑別形式以及有助於測定穩定性及溶劑/水含量。
反射(峰)之XRPD圖案通常被視為特定結晶型之指紋。眾所周知XRPD峰之相對強度可尤其端視試樣製備技術、晶體大小分佈、所使用之各種濾波器、試樣安裝程序及所用特定儀器而廣泛變化。在一些情形中,可觀察到新峰或現有峰可消失,此端視儀器類型或設置而定。如本文所用術語「峰」係指具有最大峰高度/強度之至少約5%之相對高度/強度之反射。此外,儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此,峰指派(例如本文所報告之彼等)可變化加或減約0.2°(2θ),且如在本文XRPD之背景下所使用之術語「實質上」及「約」意欲涵蓋上文所提及之變化。
本發明提供某些式I化合物或其鹽之結晶型。在一些實施例中,本發明係關於5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中,醫藥上可接受之鹽為5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺單-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽(黏酸鹽)。在其他實施例中,黏酸鹽係結晶的。
在一些實施例中,5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺單-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽(黏酸鹽)之結晶型之特徵在於具有至 少一個、至少兩個、至少三個或至少四個選自以下之峰(以2θ計)之XRPD圖案:約7.2°、約11.4°、約12.4°、約14.5°、約15.7°、約16.2°、約17.6°、約18.4°、約18.8°、約20.9°、約21.6°、約21.8°、約23.9°、約24.6°、約24.8°、約29.9°、約28.0°、約35.0°及約37.3°。
在一些實施例中,5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺單-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽(黏酸鹽)之結晶型之特徵在於具有至少一個、至少兩個、至少三個或至少四個選自以下之峰(以2θ計)之XRPD圖案:約7.2°、約12.4°、約17.6°、約18.4°、約20.9°、約21.6°、約21.8°、約23.9°、約24.6°、約24.8°及約29.9°。
在一些實施例中,5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺單-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽(黏酸鹽)為結晶的且特徵在於實質上如圖1中所顯示之XRPD特徵曲線。
應瞭解為清楚起見在單獨實施例之情況下闡述之本發明之某些特性亦可與單一實施例組合來提供。相反,為簡潔起見在單一實施例之情況下闡述之本發明之各種特性亦可分開或以任一適宜組合來提供。
如本文所用片語「視情況經取代」意指未經取代或經取代。如本文所用術語「經取代」意指氫原子被去除且由取代基替代。術語「經取代」亦可意指兩個氫原子被去除且由二價取代基(例如側氧基或硫基(sulfide group))替代。應瞭解給定原子處之取代受化合價限制。
在本說明書之各個地方,本發明化合物之取代基係以群組形式或以範圍形式來揭示。本發明明確意欲包括該等群組及範圍之成員之各個及每一個別子組合。例如,術語「C1-6烷基」特定地意欲個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、 C4烷基、C5烷基及C6烷基。
術語「z員」(其中z為整數)通常闡述成環原子之數目為z之部分中成環原子之數目。例如,六氫吡啶基係6員雜環烷基環之實例,吡唑基係5員雜芳基環之實例,吡啶基係6員雜芳基環之實例,且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基之實例。
在本說明書各處,連接取代基均有所闡述。每一連接取代基特定地意欲包括連接取代基之正向及反向形式二者。例如,-NR(CR'R")n-包括-NR(CR'R")n-及-(CR'R")nNR-二者。倘若結構明確需要連接基團,則針對該基團所列示之Markush變量應理解為連接基團。例如,若結構需要連接基團且針對該變量之Markush基團定義列示「烷基」或「芳基」,則應瞭解「烷基」或「芳基」分別代表連接伸烷基或伸芳基。
在本說明書各處,各種芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基環均有所闡述。除非另有指定,否則該等環可在化合價允許之任一環成員處連接至分子之剩餘部分。例如,術語「吡啶環」或「吡啶基」可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。
對於其中變量出現一次以上之本發明化合物,每一變量可為獨立地選自定義變量之組之不同部分。例如,倘若闡述結構具有同時存在於相同化合物上之兩個R基團,則該兩個R基團可代表獨立地選自針對R所定義之組之不同部分。
如本文所用術語「Ci-j烷基」在單獨或與其他術語組合使用時係指可為具有i至j個碳之直鏈或具支鏈基團之飽和烴基團。在一些實施例中,烷基含有1至6個碳原子或1至4個碳原子或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括(但不限於)諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基等化學基團。在一些實施例中,倘若烷基係連接基團,則其可稱作「Ci-j伸烷基」。
如本文所用術語「Ci-j烷氧基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式-O-烷基之基團,其中烷基具有i至j個碳。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基及丙氧基(例如,正丙氧基及異丙氧基)。在一些實施例中,烷基具有1至3個碳原子。
如本文所用「Ci-j烯基」在單獨或與其他術語組合使用時係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有i至j個碳之不飽和烴基團。在一些實施例中,烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實例烯基包括(但不限於)乙炔基、正丙炔基、異丙炔基、正丁炔基、第二丁炔基及諸如此類。
如本文所用「Ci-j炔基」在單獨或與其他術語組合使用時係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有i至j個碳之不飽和烴基團。實例炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及諸如此類。在一些實施例中,炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。
如本文所用術語「Ci-j烷基胺基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式-NH(烷基)之基團,其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中,烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用術語「二-Ci-j-烷基胺基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式-N(烷基)2之基團,其中兩個烷基中之每一者獨立地具有i至j個碳原子。在一些實施例中,每一烷基獨立地具有1至6個或1至4個碳原子。-在一些實施例中,二烷基胺基為-N(C1-4烷基)2,例如,二甲基胺基或二乙基胺基。
如本文所用術語「Ci-j烷硫基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式-S-烷基之基團,其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中,烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中,烷硫基為C1-4烷硫基,例如,甲基硫基或乙基硫基。
如本文所用術語「硫醇」在單獨或與其他術語組合使用時係指-SH。
如本文所用術語「胺基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式-NH2之基團。
如本文所用「Ci-j鹵烷氧基」在單獨或與其他術語組合使用時係指具有i至j個碳原子之式-O-鹵烷基之基團。實例鹵烷氧基為OCF3。另一實例鹵烷氧基為OCHF2。在一些實施例中,鹵烷氧基僅為氟化的。在一些實施例中,烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實施例中,鹵烷氧基為C1-4鹵烷氧基。
如本文所用術語「鹵基」在單獨或與其他術語組合使用時係指選自F、Cl、I或Br之鹵素原子。在一些實施例中,「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中,鹵基取代基為F。
如本文所用術語「Ci-j鹵烷基」在單獨或與其他術語組合使用時係指具有一個鹵素原子至2s+1個可相同或不同之鹵素原子之烷基,其中「s」係烷基中碳原子之數目,其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中,鹵烷基為僅氟化的。在一些實施例中,鹵烷基為氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些實施例中,鹵烷基為三氟甲基。在一些實施例中,鹵烷基為2,2,2-三氟乙基。在一些實施例中,鹵烷基為2,2-二氟乙基。在一些實施例中,鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用「Ci-j氰基烷基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式CN-(Ci-j烷基)-之基團。
如本文所用術語「Ci-j羥基烷基」在單獨或與其他術語組合使用時係指具有一個羥基(亦即,OH基團)至2s+1個可相同或不同之羥基之烷基,其中「s」係烷基中碳原子之數目,其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中,Ci-j羥基烷基包含一個、兩個或三個羥基。在一些實施例中,Ci-j羥基烷基包含一個羥基。在一些實施例中,羥基烷基具有1至6個或1至3個碳原子。如本文所用術語「芳基」在單獨或與其他術語組合使用時係指單環或多環(例如,具有2個、 3個或4個稠合環)芳香族烴,例如(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基及諸如此類。在一些實施例中,芳基為C6-10芳基。在一些實施例中,芳基為C6-14芳基。在一些實施例中,芳基為萘環或苯基環。在一些實施例中,芳基為苯基。
如本文所用術語「Ci-j環烷基」在單獨或與其他術語組合使用時係指具有i至j個成環碳原子之非芳香族環狀烴部分,其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分。環烷基可包括單環或多環環系統。多環環系統可包括稠合環系統及螺環。亦包括在環烷基之定義內的係具有一或多個與環烷基環稠合(亦即,具有與之相同之鍵)之芳香族環之部分,例如,環戊烷、環戊烯、環己烷及諸如此類之苯并或吡啶并衍生物。包括稠合芳香族(例如,芳基或雜芳基)部分之雜環烷基可藉助來自芳香族或非芳香族部分之原子連接至分子。環烷基之一或多個成環碳原子可經氧化以形成羰基鍵聯。在一些實施例中,環烷基為C3-10環烷基、C3-7環烷基或C5-6環烷基。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降菔烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)及諸如此類。其他例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。其中環烷基具有稠合芳基或雜芳基部分之其他實例環烷基包括四氫萘-2-基、2,3-二氫-1H-茚-2-基;2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-7-基;2,6,7,8-四氫苯并[cd]吲唑-4-基;及5,6,7,8,9,10-六氫環庚[b]吲哚-3-基。
如本文所用術語「雜芳基」在單獨或與其他術語組合使用時係指具有一或多個選自氮、硫及氧之雜原子環成員之單環或多環(例如,具有2個、3個或4個稠合環)芳香族雜環部分。在一些實施例中,雜芳基具有1個、2個、3個或4個雜原子環成員。在一些實施例中,雜芳基具有1個、2個或3個雜原子環成員。在一些實施例中,雜芳基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中, 雜芳基具有1個雜原子環成員。在一些實施例中,雜芳基為5至10員或5至6員。在一些實施例中,雜芳基為5員。在一些實施例中,雜芳基為6員。在一些實施例中,雜芳基為9員或10員二環。在一些實施例中,雜芳基為9員二環。當雜芳基含有一個以上雜原子環成員時,雜原子可相同或不同。雜芳基之環中之氮原子可經氧化以形成N-氧化物。實例雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、***基、四唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基及諸如此類。在一些實施例中,雜芳基為9H-咔唑-2-基;1H-苯并[d]咪唑-6-基;1H-吲哚-6-基;1H-吲唑-6-基;2H-吲唑-4-基;1H-苯并[d][1,2,3]***-6-基;苯并[d]噁唑-2-基;喹啉-6-基;或苯并[d]噻唑-2-基。
如本文所用術語「雜環烷基」在單獨或與其他術語組合使用時係指非芳香族雜環環系統,其可視情況含有一或多個不飽和作為環結構之一部分,且其具有至少一個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中,雜環烷基具有1個、2個、3個或4個雜原子環成員。在一些實施例中,雜環烷基具有1個、2個或3個雜原子環成員。在一些實施例中,雜環烷基具有1或2個雜原子環成員。在一些實施例中,雜環烷基具有1個雜原子環成員。當雜環烷基在環中含有一個以上雜原子時,雜原子可相同或不同。實例成環成員包括CH、CH2、C(O)、N、NH、O、S、S(O)及S(O)2。雜環烷基可包括單環或多環(例如,具有2個、3個或4個稠合環)環系統。多環可包括稠合系統及螺環。亦包括在雜環烷基之定義內的係具有一或多個與非芳香族環稠合(亦即,具有與之相同之鍵)之芳香族環之部分,例如,1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃及諸如此類。包括稠合芳香族部分之雜環烷基可藉助來自芳香族或非芳香族部分之原子連接 至分子。雜環烷基之環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、亞磺醯基或磺醯基(或其他氧化鍵聯)或可對氮原子進行四級銨化。在一些實施例中,雜環烷基為5至10員、4至10員、4至7員、5員或6員。雜環烷基之實例包括1,2,3,4-四氫-喹啉基、二氫苯并呋喃基、氮雜環丁基、氮雜環庚基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基及吡喃基。包括一或多個稠合芳香族基團(例如,芳基或雜芳基)之雜環烷基之實例包括N-(2'-側氧基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基;1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基;2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基;1,3-二氫螺[茚-2,3'-吲哚啉]-6'-基;2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基;1,2-二氫喹啉-7-基;吲哚啉-6-基;螺[環戊烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基;螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-6'-基;烷-6-基;3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基;及苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基-5-基。
如本文所用術語「芳基烷基」在單獨或與其他術語組合使用時係指經芳基取代之烷基。
如本文所用術語「環烷基烷基」在單獨或與其他術語組合使用時係指經環烷基取代之烷基。
如本文所用術語「雜芳基烷基」在單獨或與其他術語組合使用時係指經雜芳基取代之烷基。
如本文所用術語「雜環烷基烷基」在單獨或與其他術語組合使用時係指經雜環烷基取代之烷基。
如本文所用術語「Ci-j烷基亞磺醯基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式-S(=O)-(Ci-j烷基)之基團。
如本文所用術語「Ci-j烷基亞磺醯基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式-S(=O)2-(Ci-j烷基)之基團。
如本文所用術語「羧基」在單獨或與其他術語組合使用時係指-C(=O)OH基團。
如本文所用術語「Ci-j烷基羰基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式-C(=O)-(Ci-j烷基)之基團。
如本文所用術語「Ci-j烷氧基羰基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式-C(=O)O-(Ci-j烷基)之基團。
如本文所用術語「胺基羰基」在單獨或與其他術語組合使用時係指式-C(=O)NH2之基團。
本文所闡述之化合物可為不對稱的(例如,具有一或多個立體中心)。除非另有指示,否則指示所有立體異構物(例如鏡像異構物及非鏡像異構物)。倘若未關於立體中心之立體化學提及化合物名稱或結構,則立體中心之所有可能組態皆係預期的。含有不對稱取代碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。業內已知如何自光學無活性起始材料製備光學活性形式之方法,例如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成進行。烯烴之幾何異構物、C=N雙鍵及諸如此類亦可存在於本文所闡述之化合物中,且所有該等穩定異構物皆涵蓋在本發明中。闡述本發明化合物之順式及反式幾何異構物且其可作為異構物之混合物或作為經分離異構物形式分離。
當本發明化合物含有手性中心時,該等化合物可為任一可能的立體異構物。在具有單一手性中心之化合物中,手性中心之立體化學可為(R)或(S)。在具有兩個手性中心之化合物中,手性中心之立體化學可各自獨立地為(R)或(S),因此手性中心之組態可為(R)及(R)、(R)及(S);(S)及(R)或(S)及(S)。在具有三個手性中心之化合物中,三個手性中心中之每一者之立體化學可各自獨立地為(R)或(S),因此手性中心之組態可為(R)、(R)及(R);(R)、(R)及(S);(R)、(S)及(R);(R)、(S)及(S);(S)、(R)及(R);(S)、(R)及(S);(S)、(S)及(R);或(S)、(S)及(S)。
化合物之外消旋混合物之拆分可藉由業內已知之多種方法中之任一 者來實施。例示性方法包括使用為光學活性之成鹽有機酸之手性拆分酸進行分段重結晶。適於分段重結晶方法之拆分劑為(例如)光學活性酸,例如D形式及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(例如β-樟腦磺酸)。適於分段結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基苄基胺之立體異構純形式(例如,S及R形式,或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘醇胺、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在裝有光學活性拆分劑(例如,二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來實施。適宜溶析溶劑組合物可由熟習此項技術者來確定。
當對所揭示化合物進行命名或繪示而不指示一或多個立體中心之立體化學時,涵蓋在未定義立體中心處由可能立體化學產生之每一立體異構物。例如,若未將立體中心指定為R或S,則任一者或二者係預期的。
本發明化合物亦包括互變異構物形式。互變異構物形式係由於單鍵與毗鄰雙鍵之互換以及質子之伴隨遷移而產生的。互變異構物形式包括為具有相同實驗式及總電荷之異構質子化狀態之質子移變互變異構物。實例質子移變互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺-亞胺對,及其中質子可佔據雜環系統之兩個或多個位置之環狀形式,例如,1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-***、1H-及2H-異吲哚及1H-及2H-吡唑。互變異構物形式可藉由適當取代處於平衡或在立體上鎖定成一種形式。
本發明化合物亦可包括存在於中間體或最終化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子序相同但質量數不同之彼等原子。本發明化合物之組成原子之同位素可以天然或非天然豐度存在。氫之同位素之實例包括氘及氚。 在一些實施例中,本發明化合物經氘化,意味著存在至少一個氘原子替代氫原子。在一些實施例中,本發明化合物中之1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個氫經氘替代。用氘替代分子中之氫之方法為業內已知。
如本文所用術語「化合物」意欲包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另有指定,否則在本文中由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構物形式之化合物意欲包括其他互變異構物形式(例如,在嘌呤環之情形下,除非另有指示,否則當化合物名稱或結構具有9H互變異構物時,應理解亦涵蓋7H互變異構物)。
所有化合物及其醫藥上可接受之鹽可連同其他物質(例如水及溶劑)一起被發現(例如,水合物及溶劑合物)或可被分離。
在一些實施例中,本發明化合物或其鹽基本上經分離。「基本上經分離」意味著化合物自形成或檢測到其之環境至少部分地或基本上經分離。部分分離可包括(例如)富含本發明化合物之組合物。基本分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽之組合物。分離化合物及其鹽之方法係業內的常規方法。
片語「醫藥上可接受」在本文中用來指在合理醫學判斷之範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用表述「環境溫度」及「室溫」為業內所理解且通常係指約為實施反應之室之溫度之溫度(例如,反應溫度)(例如,約20℃至約30℃之溫度)。
本發明亦包括本文所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽。如本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物,其中母體化合物係藉由將 現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式來改質。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之礦物酸或有機酸鹽;酸性殘基之鹼金屬或有機鹽,例如羧酸;及諸如此類。本發明之醫藥上可接受之鹽包括例如自非毒性無機或有機酸形成之母體化合物之習用非毒性鹽。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常,該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備;通常,非水性介質(如醚、乙酸乙酯、醇(例如,甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN))較佳。適宜鹽之清單參見Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418頁,Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002).如本文所用術語「個體」及「患者」可互換使用且意指需要治療之哺乳動物,例如,伴侶動物(例如,狗、貓及諸如此類)、農場動物(例如,牛、豬、馬、綿羊、山羊及諸如此類)及實驗室動物(例如,大鼠、小鼠、天竺鼠及諸如此類)。通常,個體或患者係需要治療之人類。
本發明化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術來製備且可根據多種可能的合成途徑中之任一者來合成。
製備本發明化合物之反應可在可由熟習有機合成技術者容易選擇之適宜溶劑中實施。適宜溶劑在實施反應之溫度(例如,可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸點溫度之範圍內之溫度)下與起始材料(反應物)、中間體或產物可能基本上無反應性。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中實施。端視特定反應步驟,熟習此項技術者可選擇適於特定反應步驟之溶劑。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此 項技術者可容易地確定保護及去保護之需要及適當保護基團(「Pg」)之選擇。保護基團(「Pg」)之化學性質可參見(例如)P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley & Sons,Inc.,New York(2006),該文獻係以全文引用方式併入本文中。
本發明化合物可採用利用易於獲得之試劑及起始材料之習用方法來製備。本發明之中間體之製備中所使用之試劑可在商業上獲得或可藉由文獻中所闡述之標準程序來製備。亦可利用各種技術(例如固相化學、微波化學或流動化學等)來合成中間體或最終化合物。另外,熟習此項技術者根據以下反應及方案及實例將易於明瞭製備本發明化合物之其他方法。除非另有指示,否則所有變量皆如下文所定義。適宜合成方法闡述於以下參考文獻中:March,Advanced Organic Chemistry,第3版,John Wiley & Sons,1985;Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,第2版,John Wiley & Sons 1991;及Larock,Comprehensive Organic Transformations,第4版,VCH publishers Inc.,1989。另外,在任一種合成中,試劑、中間體或化學品中之一或多者可以過量量使用以確保反應之完成。適宜反應溫度通常在約0℃至約溶劑之沸點之範圍內。更通常,溫度高至足以容許回流,例如,約68℃(對於四氫呋喃)。在一些情形(例如微波條件)下,反應之溫度可超過溶劑之沸點。
本發明化合物可藉由闡述於下文方案1-3中之方法來合成。許多合成步驟充分闡述於F.A.Carey,R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,第2版,Plenum publication,1983中。各種羥基取代之雜環之合成在文獻中有充分記載且可藉由已知文獻方法來合成。有用雜環之一般合成參考The Handbook of Heterocyclic Chemistry,Alan R.Katritzky,Pergamon Press,NY,USA,第1版,1986。所繪示中間體亦可以市售試劑自多個供應商獲得。
本發明化合物可藉由多種基於最終目標之逆合成分析之方法來合 成。例示性方法顯示於方案1-3中。
可使市售起始雜環與各種含有α酸質子之酮在鹼性條件下或在酸性條件下反應以得到方案1之中間體2。鹼性條件可包括各種有機及無機鹼且可在不同溫度至溶劑回流溫度下在眾多質子或非質子溶劑中實施。類似地,各種有機或無機酸可在不同溫度至溶劑之回流溫度下在質子或非質子溶劑中使用。一種合成方法涉及使用一或多種無機鹼及一或多種質子溶劑。例示性反應可使用NaOH作為鹼、醇性溶劑及回流條件來實施,如Agarwal,Atul等人在JMC,36(25),4006-14;1993中所闡述。上文所闡述之中間體可在各種溶劑中在各種金屬觸媒及氫存在下氫化。例如,氫化反應可使用氫氣或氫轉移條件來實施。例示性方法涉及在氫氣氛下在醇性溶劑中使用鈀觸媒。
方案1之中間體3可在各種條件下芳基化。例如,芳基化反應可選自SNAr反應或金屬介導之芳香族偶合。氮雜環之N-芳基化之各種方法闡述於「銅-Mediated Cross-Coupling Reactions」,Gwilherm Evano(編輯),John Wiley & Sons,第1版,2013中。例示性方法涉及適宜取代之鹵基-芳基化合物與方案1之中間體3在金屬觸媒存在下在一或多種非質子溶劑及一或多種有機或無機鹼中 之反應。例示性金屬觸媒包括(但不限於)具有適當配體之鈀或銅。例示性非質子極性溶劑包括(但不限於)二噁烷、二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺。另一實例涉及適當取代之氯-芳基、溴-芳基或碘-芳基化合物與碘化亞銅在於二甲基甲醯胺中之1,2-二胺以及磷酸鉀或碳酸銫存在下在1,4-二噁烷中之反應。另一選擇為,溴芳基鹵化物可含有一或多種適當官能基,該等官能基可在交叉偶合反應之後經進一步改質。選擇官能基使得其適於交叉偶合反應且可經進一步改質以引入期望基團。例如,可選擇酸作為官能基且然後經進一步改質以得到各種期望取代基。在一些實施例中,藉由標準醯胺偶合程序將酸轉化為相應醯胺。
方案1A之第一步驟涉及雜環之N-芳基化。所使用之程序及方法類似於方案1中所闡述之彼等。第二步驟涉及方案2之中間體5或7與親電子鹵化劑之反應以將鹵基引入分子中。此可藉由闡述於「Heterocyclic Chemistry」,John A.Joule & Keith Mills(編輯),John Wiley & Sons,第1版,2013中之各種方法來達成。例示性方法涉及在非質子溶劑(例如,鹵化溶劑或甲醯胺)中使用親電子鹵化試劑(例如N-鹵基琥珀醯亞胺),或在鹼及非質子溶劑存在下使用鹵素作為親電子劑。另一實例涉及在室溫下在非質子溶劑(例如,二甲基甲醯胺)中使用N-溴 琥珀醯亞胺。芳基鹵化物(亦即,方案1A之中間體6或8)與各種試劑(例如硼氫化物(boranate)(Suzuki))、錫試劑(Stille)、鋅試劑(Negishi)或鎂試劑(Grignard))之交叉偶合反應在文獻中為人熟知。另一選擇為,可將鹵化物轉化為金屬化試劑用於與各種親電子劑偶合,如業內熟知。該等轉變闡述於例如「Cross-Coupling Reactions:A Practical Guide」,Norio Miyaura,第1版,2003,Springer中。例示性方法涉及芳基硼酸鹽或乙烯基硼酸鹽與方案2之中間體6或8在鈀催化之反應條件下在無機鹼及溶劑(例如,質子或非質子)存在下在升高之溫度下之反應。
在一些實施例中,方案1-1A之中間體A係本文所提供之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
含有1,3-二氫-2H-咪唑并或7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮之中間體A1可自適當的二-鹵基吡啶或嘧啶或任何其他適宜起始材料來合成,如Burgey等人,2006,Bioorg.Med.Chem.Lett.,16(19):5052-5056中所闡述。可藉由在3位及4位 適當地選擇胺來依序胺化鹵基。鹵基在4位之置換可藉由親核置換來達成。鹵基在吡啶3位或嘧啶5位之置換可藉助交叉偶合反應使用(例如)各種鈀或銅催化之反應來達成,如於「Synthesis and Modification of Heterocycles by Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions」,Patonay及Kónya(編輯),第1版,2016,Springer中所闡述。
用於中間體A2之合成之各種合成方法在文獻中有報導(例如參見Pryde等人,2013,Bioorg.Med.Chem.Lett.,23(3):827-833)。此涉及以適當取代之4-鹵基-3-硝基吡啶或4-鹵基-5-硝基嘧啶(其中X係鹵基)開始且利用胺之親核置換。藉由氫化或其他方法還原硝基在文獻中且為熟習此項技術者熟知。可在升高之溫度下在非質子溶劑中在三光氣或羰基二咪唑等存在下進一步縮合二胺。
例示性方法涉及使用4-氯吡啶或4-氯嘧啶在DMF中在無機鹼(例如碳酸銫)存在下藉由胺之置換。硝基之還原可藉助金屬/酸介導之還原來達成。例如,一種例示性方法在升高之溫度下使用鋅及HCl。環化之例示性方法係藉由二胺與1,1-羰基二咪唑在升高之溫度下在一或多種非質子溶劑(例如乙腈)存在下之縮合來實施。可使硫基類似物與(例如)1,1-硫基羰基二咪唑縮合以得到中間體A2。
可例如經由Mitsunobu反應或藉由將醇轉化為適宜親核置換劑使適當取代之吡啶/嘧啶與各種脂肪族醇縮合,該等方法中之每一者在文獻中且為熟習此項技術者熟知。例示性方法涉及雜環與脂肪族醇使用Mitsunobu條件在非質子溶劑中之反應。在一些實施例中,將脂肪族醇轉化為適宜脫離基(例如三氟甲磺酸根),且然後使其在升高之溫度下在一或多種非質子溶劑(例如,DMF或乙腈)中在無機鹼(例如碳酸銫)存在下與雜環反應。另一例示性方法涉及脂肪族醇與雜環在室溫或升高之溫度下在一或多種非質子溶劑(例如,THF)中在三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯存在下之反應。可使用各種方法(例如,如方案2B之步驟2中所顯示)來鹵化如此獲得之產物。另一例示性方法涉及在非質子溶劑中使用N-溴琥珀醯亞胺,此可在各個溫度下實施。可使如此獲得之溴產物與適當芳基硼酸鹽在標準金屬催化之反應條件下反應(例如,Suzuki反應)。一個實施例涉及使 用芳基硼酸鹽與鈀觸媒(例如,Pd(dppf)2Cl2),在鹼(例如,碳酸銫)存在下,及非質子溶劑及水之組合,在升高之溫度下。如此獲得之產物可用作中間體A或可藉由如本文所闡述之官能基之改質來進一步加工。例如,該官能基改質可包括將酸轉化為醯胺或藉由各種烷基及醯胺基團及諸如此類來替代溴。在一些實施例中,官能基為酸或酯,其隨後轉化為醯胺。
含有吡唑部分之中間體A3-A4可藉由(例如)業內熟知之多種方法來合成。例示性合成涉及使用脂肪族酸。例如,藉由業內熟知之程序將脂肪族酸轉化為醛或溫勒伯醯胺(Weinreb amide),且然後藉由鄰位鋰化使其與適當取代之3-鹵基吡啶或5-鹵基嘧啶反應(其中X為鹵基,方案2C)(例如參見,Tetrahedron,第39卷,1983,2009-2021)。然後使如此獲得之芳基酮與適當取代之苯肼縮合以得到期望之中間體A3。藉由苯肼之官能基加工之進一步改質可產生中間體A4。
另一例示性方法涉及藉由適當取代之酸與N-甲基-O-甲基羥基胺在一或多種非質子溶劑中在有機鹼存在下在偶合條件下反應(例如,與HATU反應)將脂肪族酸轉化為溫勒伯醯胺。然後可在非質子溶劑(例如,THF或***)中鋰化 氯嘧啶或吡啶(例如,在低溫下用二異丙基胺基鋰進行),且然後使其與溫勒伯醯胺反應以得到期望之芳基酮。然後使芳基酮與適當取代之苯肼縮合以得到吲唑中間體A3。此反應可例如在升高之溫度下在一或多種非質子溶劑(例如DMF)或質子溶劑(例如,醇性溶劑,例如乙醇及諸如此類)中在無機鹼(例如,碳酸鉀)存在下實施。在一些實施例中,苯肼係適當取代之2-肼基苯甲酸,其可如本文所闡述經進一步改質以納入各種官能基。另一實施例涉及將酸轉化為醯胺。
可如方案3中所顯示藉由進一步改質環A自中間體A合成最終化合物(例如,式I化合物或其醫藥上可接受之鹽),其中保護基團(Pg)係連接至環A之氮原子或與環A連接之官能基之氮原子,其可如本文所闡述來製備。保護基團(Pg)之去除在文獻中熟知且針對胺、醇、酮等之保護基團在Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,第2版,John Wiley & Sons 1991中有充分記載。官能基可為(例如)酸、醇、胺、酮及諸如此類。例示性官能基包括(但不 限於)在中間體A之合成期間經適當保護之胺、醇及酮。針對胺之例示性保護基團為第三丁氧基羰基。針對酮之例示性保護基團為縮酮。對於胺而言,在去除保護基團之後,可使游離胺(亦即,未保護胺基)與醯化劑(例如,醯氯、磺醯氯、異氰酸酯及諸如此類)反應或可使用業內熟知之程序使用(例如)芳基鹵化物、硼酸鹽或重氮鹽進行芳基化。亦可使游離胺與醛及酮在還原胺化條件下反應。例示性方法涉及醛及胺在質子或非質子溶劑中在還原胺化條件下之反應(例如,在室溫或升高之溫度下與氰基硼氫化鈉反應)。
在一些實施例中,保護基團係碳保護基團(方案3A)。例如,在一些實施例中,Pg係酮保護基團(例如,縮酮、醇或酸及諸如此類)。如本文所闡述,可將該等官能基進一步轉變為各種其他官能基,且可藉由各種合成轉變來實施支架之其他改質。該等反應係如本文所闡述且在文獻中熟知且廣泛闡述於(例如)March,Advanced Organic Chemistry,第3版,John Wiley & Sons中。
其中Pg係酮保護基團之例示性反應涉及在溶劑(例如,質子或非質子)中在還原劑存在下用胺進行還原胺化,且可在多種條件下(在低溫至溶劑回流之範圍內)來實施。另一例示性方法涉及胺與酮在醇性溶劑及還原劑(例如,氰基硼氫化鈉)存在下之反應。可進一步加工如此自此還原胺化獲得之產物,以得到最終式I化合物或其醫藥上可接受之鹽,如本文所闡述。
在一些實施例中,顯示於方案3中之一或多種中間體可為最終期望產物(例如,式I化合物或其醫藥上可接受之鹽)且可能不需要任何其他改質。
本發明化合物為梅嫩蛋白與MLL及MLL融合蛋白之相互作用之抑制劑。在一些實施例中,本發明係關於抑制梅嫩蛋白與MLL或MLL融合蛋白間之相互作用之方法,其係藉由使梅嫩蛋白及MLL或MLL融合蛋白與本發明化合物接觸來達成。該接觸可在活體外或活體內實施。在一些實施例中,本發明化合物可結合至梅嫩蛋白,藉此干擾MLL至梅嫩蛋白之結合。在一些實施例中,本發明提供抑制梅嫩蛋白之活性之方法,其係藉由在MLL或MLL融合蛋白存在下使梅嫩蛋白與本發明化合物接觸來達成。在其他實施例中,本發明提供抑制MLL或MLL融合蛋白至梅嫩蛋白之結合之方法,其包括在MLL或MLL融合蛋白存在下使梅嫩蛋白與本發明化合物接觸。
本發明化合物亦可用於治療與梅嫩蛋白-MLL相互作用或梅嫩蛋白-MLL融合蛋白相互作用相關之疾病。例如,可根據本發明方法治療之疾病及病況包括癌症(例如白血病)及其他由梅嫩蛋白-MLL相互作用或梅嫩蛋白-MLL融合蛋白相互作用介導之疾病或病症(例如糖尿病)。
因此,據信本發明之化合物對於大範圍之癌症有效,該等癌症包括(但不限於)血液癌(例如,白血病及淋巴瘤)、膀胱癌、腦癌(例如,神經膠質瘤、瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤(DIPG))、乳癌(例如,三陰性乳癌、***受體 陽性乳癌(即,ER+乳癌))、結腸直腸癌、宮頸癌、胃腸癌(例如,結腸直腸癌、胃癌)、泌尿生殖器癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、***癌(例如,去勢抵抗性***癌)、腎癌(例如,腎細胞癌)、皮膚癌、甲狀腺癌(例如,乳突性甲狀腺癌)、睪丸癌、肉瘤(例如,尤恩氏肉瘤(Ewing's sarcoma))及AIDS相關癌症。在一些實施例中,癌症與重排MLL基因相關。在一些實施例中,癌症之病理生理學取決於MLL基因。在一些實施例中,癌症與突變p53獲得功能相關。
在一些實施例中,可藉由本文所闡述之化合物、組合物及方法治療之特定癌症包括賁門癌,例如肉瘤(例如,血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤;肺癌,包括(例如)支氣管癌(例如,鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌及腺癌)、肺泡及細支氣管癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、支氣管腺瘤/類癌及胸膜肺胚細胞瘤;胃腸癌,包括(例如)食管癌症(例如,鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤及淋巴瘤)、胃部癌症(例如,癌瘤、淋巴瘤及平滑肌肉瘤)、胰臟癌症(例如,導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤及血管活性腸肽瘤)、小腸癌症(例如,腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤及纖維瘤)、大腸或結腸癌症(例如,腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤及平滑肌瘤)及其他消化道癌症(例如,肛門癌、直腸肛管癌、闌尾癌、肛管癌、舌癌、膽囊癌、胃腸道基質瘤(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、直腸癌及小腸癌);泌尿生殖道癌症,包括(例如)腎部癌症(例如,腺癌、維爾姆斯瘤(Wilm's tumor)(腎胚細胞瘤)、淋巴瘤及白血病)、膀胱及尿道癌症(例如,鱗狀細胞癌、移行細胞癌及腺癌)、***癌症(例如,腺癌及肉瘤)、睪丸癌症(例如,精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質 細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤及脂肪瘤)以及移行細胞癌、腎盂及輸尿管及其他泌尿器官之移行細胞癌、尿道癌及尿膀胱癌;肝癌,包括(例如)肝細胞瘤(例如,肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤;骨癌,包括(例如)骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤恩氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤;神經系統癌症,包括(例如)頭骨癌症(例如,骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤及畸形性骨炎);腦膜癌症(例如,腦膜瘤、腦膜肉瘤(meningiosarcoma)及神經膠瘤病);腦部癌症(例如,星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤及先天性腫瘤);脊髓癌症(例如,神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤及肉瘤)及其他神經系統癌症(例如,腦幹神經膠質瘤、瀰漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤(DIPG)、腦瘤、中樞神經系統癌症、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、兒童期小腦星形細胞瘤、兒童期大腦星形細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、視通路及下丘腦神經膠質瘤、神經系統淋巴瘤、幕上原始神經外胚瘤(supratentorial primitive neuroectodeimal tumor)、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚瘤);婦科癌症,包括(例如)子宮癌症(例如,子宮內膜癌)、子宮頸癌症(例如,子宮頸癌及腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢癌症(例如卵巢癌,包括漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌、粒層卵囊膜細胞腫瘤、塞萊二氏細胞瘤(Sertoli Leydig cell tumor)、惡性胚胎瘤及惡性畸胎瘤)、外陰癌症(例如,鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤及黑色素瘤)、***癌症(例如,透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤及胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌症(例如,癌瘤);其他生殖道癌症,包括(例如)子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、生殖細胞瘤、妊娠性滋養層細胞瘤、妊娠性滋養層 細胞瘤神經膠質瘤、卵巢上皮性癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤、陰莖癌、***癌、外陰癌、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、子宮癌、子宮體癌、子宮肉瘤;淋巴及血液癌,包括(例如)血液癌症(例如,急性髓樣白血病(AML)、慢性髓樣白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)及沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia))及其他淋巴或血液癌,包括(例如)兒童期白血病、骨髓增生性病症(例如,原發性骨髓纖維化)、漿細胞贅生物/多發性骨髓瘤、脊髓發育不良、骨髓發育不良症候群、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅生物、AIDS相關淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌瘤、蕈狀黴菌病及塞紮里症候群(Sézary Syndrome);皮膚癌,包括(例如)惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育異常痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬、梅克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、梅克爾細胞皮膚癌、黑色素瘤及類癌腫瘤;腎上腺癌,包括(例如)神經胚細胞瘤;與內分泌系統相關聯之其他癌症,包括(例如)腎上腺皮質癌、多發性內分泌贅瘤(例如,I型多發性內分泌贅瘤)、多發性內分泌贅瘤症候群、甲狀旁腺癌、垂體腫瘤、嗜鉻細胞瘤、胰島細胞胰臟癌及胰島細胞瘤);結締組織癌症(例如,骨癌、骨及關節癌、骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤);與頭、頸及口相關聯之癌症(例如,頭頸癌、鼻旁竇及鼻腔癌、轉移性鱗狀頸癌、口癌、喉癌、食道癌、喉頭癌、咽癌、下咽癌、唇及口腔癌、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌及唾液腺癌);及與眼相關聯之癌症(例如,眼癌、眼內黑色素瘤)。在一些實施例中,癌症係尤恩氏肉瘤。
在一些實施例中,癌症係血液癌,例如白血病或淋巴瘤。可藉由本發明化合物治療之實例白血病及淋巴瘤包括混合譜系白血病(MLL)、MLL相關 白血病(MLL-related leukemia)、MLL關聯白血病(MLL-associated leukemia)、MLL陽性白血病、MLL誘發白血病、重排混合譜系白血病(MLL-r)、與MLL重排或MLL基因重排相關聯之白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、髓樣白血病、骨髓性白血病、兒童期白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)(亦稱為急性淋巴母細胞性白血病或急性淋巴性白血病)、急性髓樣白血病(AML)(亦稱為急性骨髓性白血病或急性骨髓母細胞性白血病)、急性顆粒球性白血病、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)(亦稱為慢性淋巴母細胞性白血病)、慢性髓樣白血病(CML)(亦稱為慢性骨髓性白血病)、療法相關白血病、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)(例如原發性骨髓纖維化(PMF))、骨髓增生性贅瘤(MPN)、漿細胞贅生物、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅生物、AIDS相關淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌瘤、蕈狀黴菌病、阿-巴二氏症候群(Alibert-Bazin syndrome)、蕈狀肉芽腫、塞紮里症候群、毛細胞性白血病、T細胞早幼淋巴球性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病、腦膜白血病、白血病性軟腦膜炎、白血病性腦膜炎、多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)及華氏巨球蛋白血症。在一些實施例中,急性髓樣白血病(AML)係主要核仁磷酸蛋白(NPM1)-突變急性髓樣白血病(即,NPM1mut急性髓樣白血病)。
在具體實施例中,本發明之化合物用於治療與MLL重排相關聯之白血病、與MLL重排相關聯之急性淋巴球性白血病、與MLL重排相關聯之急性淋巴母細胞性白血病、與MLL重排相關聯之急性淋巴性白血病、與MLL重排相關聯之急性骨髓性白血病、與MLL重排相關聯之急性骨髓性白血病或與MLL重排相關聯之急性骨髓母細胞性白血病。如本文所使用,「MLL重排」意指MLL基因之重排。
在一些實施例中,可利用本發明之化合物治療之疾病及病狀包括胰島素抗性、糖尿病前期、糖尿病(例如,2型糖尿病或1型糖尿病)及糖尿病風險。在一些實施例中,可利用本發明之化合物治療之疾病及病狀包括高血糖症。在一些實施例中,高血糖症與糖尿病(例如2型糖尿病)相關。在一些實施例中,使用本發明之化合物來治療患者或個體中對其他抗糖尿病劑之反應喪失及/或減少之β細胞功能。在一些實施例中,使用本發明之化合物在患者或個體中恢復對其他抗糖尿病劑之反應及/或恢復β細胞功能及/或減少胰島素之需要。在一些實施例中,使用本發明之化合物來降低胰島素抗性、降低糖尿病風險或降低服用他汀(statin)之個體中由他汀造成之血糖增加。在一些實施例中,使用本發明之化合物來治療服用他汀之個體之糖尿病或來預防服用他汀之個體之糖尿病。本發明方法包括減少、降低、抑制、阻抑、限制或控制患者升高之血糖含量。在其他態樣中,本發明方法包括增加、刺激、增強、促進、誘導或活化個體之胰島素敏感性。他汀類包括(但不限於)阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rousuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。
在一些實施例中,用本發明化合物以足以治療或改善上文所列舉之一或多種疾病及病狀之量(例如,治療有效量)來治療(例如投與)患者。本發明之化合物亦可用於預防本文所列舉之一或多種疾病。
本發明進一步係關於用於治療本文所闡述之疾病或病症之組合療法。在一些實施例中,組合療法包含與一或多種其他醫藥活性劑組合投與至少一種本發明化合物來治療癌症或其他由梅嫩蛋白/MLL介導之病症。在一些實施例中,組合療法包含與一或多種其他醫藥活性劑組合投與至少一種本發明化合 物來例如治療癌症。醫藥活性劑可與單一劑型之本發明化合物組合,或該等治療劑可作為單獨劑型同時或依序投與。
本發明之化合物亦可與免疫療法組合使用來治療本文所揭示之疾病或病症,該等免疫療法包括(但不限於)基於細胞之療法、抗體療法及細胞介素療法。
在某些實施例中,本發明之化合物係與一或多種被動免疫療法(包括(但不限於)裸單株抗體藥物及偶聯單株抗體藥物)組合使用。可使用之裸單株抗體藥物之實例包括(但不限於)利妥昔單抗(rituximab,Rituxan®),針對CD20抗原之抗體;曲妥珠單抗(trastuzumab,Herceptin®),針對HER2蛋白之抗體;阿侖珠單抗(alemtuzumab,Lemtrada®、Campath®),針對CD52抗原之抗體;西妥昔單抗(cetuximab,Erbitux®),針對EGFR蛋白之抗體;及貝伐珠單抗(bevacizumab,Avastin®),其為VEGF蛋白之抗血管生成抑制劑。
可使用之偶聯單株抗體之實例包括(但不限於)經放射性標記之抗體替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan,Zevalin®);經放射性標記之抗體托西莫單抗(tositumomab,Bexxar®);及免疫毒素吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin,Mylotarg®),其含有卡奇黴素(calicheamicin);BL22,抗CD22單株抗體-免疫毒素偶聯物;經放射性標記之抗體,例如OncoScint®及ProstaScint®;貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin,Adcetris®);阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine,Kadcyla®,亦稱為TDM-1)。
可使用之治療性抗體之其他實例包括(但不限於)REOPRO®(阿昔單抗(abciximab)),針對血小板上醣蛋白IIb/IIIa受體之抗體;ZENAPAX®(達利珠單抗(daclizumab)),免疫阻抑性人類化抗CD25單株抗體;PANOREXTM,鼠類抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗體;BEC2,鼠類抗個體基因型(GD3表位)IgG抗體;IMC-C225,嵌合抗EGFR IgG抗體;VITAXINTM,人類化抗αVβ3整聯 蛋白抗體;Campath 1H/LDP-03,人類化抗CD52 IgG1抗體;Smart M195,人類化抗CD33 IgG抗體;LYMPHOCIDETM,人類化抗CD22 IgG抗體;LYMPHOCIDETM Y-90;Lymphoscan;Nuvion®,針對CD3;CM3,人類化抗ICAM3抗體;I癸-114,靈長類化抗CD80抗體;I癸-131,人類化抗CD40L抗體;I癸-151,靈長類化抗CD4抗體;I癸-152,靈長類化抗CD23抗體;SMART抗CD3,人類化抗CD3 IgG;5G1.1,人類化抗補體因子5(C5)抗體;D2E7,人類化抗TNF-α抗體;CDP870,人類化抗TNF-α Fab片段;I癸-151,靈長類化抗CD4 IgG1抗體;MDX-CD4,人類抗CD4 IgG抗體;CD20-鏈黴親和素(+生物素-釔90);CDP571,人類化抗TNF-α IgG4抗體;LDP-02,人類化抗α4β7抗體;OrthoClone OKT4A,人類化抗CD4 IgG抗體;ANTOVATM,人類化抗CD40L IgG抗體;ANTEGRENTM,人類化抗VLA-4 IgG抗體;及CAT-152,人類抗TGF-β2抗體。
在某些實施例中,本發明之化合物係與一或多種含有毒素而非抗體之靶向免疫療法組合使用,該等靶向免疫療法包括(但不限於)地尼介白素(denileukin diftitox,Ontak®)、連接至白喉毒素之IL-2。
本發明之化合物亦可與輔助性免疫療法組合使用來治療本文所揭示之疾病或病症。該等輔助免疫療法包括(但不限於)細胞介素,例如顆粒球-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、顆粒球集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1-α、介白素(包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21及IL-27)、腫瘤壞死因子(包括TNF-α)及干擾素(包括IFN-α、IFN-β及IFN-γ);氫氧化鋁(alum);卡介苗(Bacille Calmette-Guérin,BCG);鑰孔戚血藍蛋白(Keyhole limpet hemocyanin,KLH);不完全弗氏佐劑(Incomplete Freund's adjuvant,IFA);QS-21;DETOX;左旋咪唑(Levamisole);及二硝基氟苯(Dinitrophenyl,DNP)及其組合,例如介白素(例如IL-2)與其他細胞介素(例如IFN-α)之組合。
在某些實施例中,本發明之化合物係與疫苗療法組合使用,該疫苗療法包括(但不限於)自體及同種異體腫瘤細胞疫苗、抗原疫苗(包括多價抗原疫苗)、樹突細胞疫苗及病毒疫苗。
在另一實施例中,本發明包含向患癌之個體投與有效量之本發明化合物及一或多種選自以下之其他抗癌療法:手術、抗癌藥劑/藥物、生物療法、輻射療法、抗血管生成療法、免疫療法、效應細胞之過繼轉移、基因療法或激素療法。抗癌藥劑/藥物之實例係如下文所闡述。
在一些實施例中,抗癌藥劑/藥物係(例如)阿德力黴素(adriamycin)、放線菌素(actinomycin)、放線菌素(aactinomycin)、博來黴素(bleomycin)、長春鹼(vinblastine)、順鉑(cisplatin)、阿西維辛(acivicin);阿柔比星(aclarubicin);鹽酸阿可達佐(acodazole hydrochloride);阿克羅寧(acronine);阿多來新(adozelesin);阿地介白素(aldesleukin);六甲蜜胺;安波黴素(ambomycin);乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate);胺魯米特(aminoglutethimide);安吖啶(amsacrine);阿那曲唑(anastrozole);安麯黴素(anthramycin);天門冬醯胺酶;曲林菌素(asperlin);阿紮胞苷(azacitidine);阿紮替派(azetepa);阿佐黴素(azotomycin);巴馬司他(batimastat);苯佐替派(benzodepa);比卡魯胺(bicalutamide);鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride);二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate);比澤來新(bizelesin);硫酸博來黴素;布喹那鈉(brequinar sodium);溴匹立明(bropirimine);白消安(busulfan);放線菌素;卡魯睪酮(calusterone);卡醋胺(caracemide);卡貝替姆(carbetimer);卡鉑(carboplatin);卡莫司汀(carmustine);鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride);卡澤來新(carzelesin);西地芬戈(cedefingol);苯丁酸氮芥;西羅黴素(cirolemycin);克拉屈濱(cladribine);甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate);環磷醯胺;阿糖胞苷;達卡巴嗪(dacarbazine);鹽酸道諾黴素(daunorubicinhydrochloride);地西他濱(decitabine);右奧馬鉑(dexormaplatin);地 紮哌寧(dezaguanine);甲磺酸地紮哌寧;地吖醌(diaziquone);多柔比星(doxorubicin);鹽酸多柔比星;屈洛昔芬(droloxifene);檸檬酸屈洛昔芬;丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate);達佐黴素(duazomycin);依達曲沙(edatrexate);鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride);依沙蘆星(elsamitrucin);恩洛鉑(enloplatin);恩普胺酯(enpromate);依匹哌啶(epipropidine);鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride);厄布洛唑(erbulozole);鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride);雌氮芥(estramustine);雌氮芥磷酸鈉;依他硝唑(etanidazole);依託泊苷(etoposide);磷酸依託泊苷;氯苯乙嘧胺(etoprine);鹽酸法屈唑(fadrozole hydrochloride);法紮拉濱(fazarabine);芬維A胺(fenretinide);氟尿苷(floxuridine);磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate);氟尿嘧啶;氟西他濱(flurocitabine);磷喹酮(fosquidone);福司曲星鈉(fostriecin sodium);吉西他濱(gemcitabine);鹽酸吉西他濱;羥基脲;鹽酸伊達比星(idarubicin hydrochloride);異環磷醯胺(ifosfamide);依莫福新(ilmofosine);異丙鉑(iproplatin);鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride);乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate);來曲唑(letrozole);乙酸亮丙立德(leuprolideacetate);鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride);洛美曲索鈉(lometrexol sodium);洛莫司汀(lomustine);鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride);馬索羅酚(masoprocol);美坦辛(maytansine);鹽酸氮芥;乙酸甲地孕酮;乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate);美法侖(melphalan);美諾利爾(menogaril);巰嘌呤;胺甲喋呤;胺甲喋呤鈉;氯苯胺啶(metoprine);美妥替哌(meturedepa);米丁度胺(mitindomide);米托剋星(mitocarcin);絲裂紅素(mitocromin);米托潔林(mitogillin);米托馬星(mitomalcin);絲裂黴素(mitomycin);米托司培(mitosper);米托坦(mitotane);鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride);黴酚酸(mycophenolic acid);諾考達唑(nocodazole);諾加黴素(nogalamycin);奧馬鉑(ormaplatin);奧昔舒侖(oxisuran);培門冬酶 (pegaspargase);培利黴素(peliomycin);戊氮芥;硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate);培磷醯胺(perfosfamide);哌泊溴烷(pipobroman);哌泊舒凡(piposulfan);鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride);普卡黴素(plicamycin);普洛美坦(plomestane);卟吩姆鈉(porfimer sodium);泊非黴素(porfiromycin);潑尼莫司汀(prednimustine);鹽酸丙卡巴肼(procarbazinehydrochloride);嘌呤黴素;鹽酸嘌呤黴素;吡唑呋喃菌素(pyrazofurin);利波腺苷(riboprine);羅穀亞胺(rogletimide);沙芬戈(safingol);鹽酸沙芬戈;司莫司汀(semustine);辛曲秦(simtrazene);磷乙醯天冬胺酸鈉(sparfosate sodium);司帕黴素(sparsomycin);鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride);螺莫司汀(spiromustine);螺鉑(spiroplatin);鏈黑黴素(streptonigrin);鏈脲黴素(streptozocin);磺氯苯脲(sulofenur);他利黴素(talisomycin);替可加蘭鈉(tecogalan sodium);喃氟啶(tegafur);鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride);替莫卟吩(temoporfin);替尼泊苷(teniposide);替羅昔隆(teroxirone);睪內酯(testolactone);硫咪嘌呤(thiamiprine);硫鳥嘌呤;噻替哌(thiotepa);噻唑呋林(tiazofurin);替拉紮明(tirapazamine);檸檬酸托瑞米芬(toremifenecitrate);乙酸曲托龍(trestolone acetate);磷酸曲西立濱(triciribine phosphate);三甲曲沙(trimetrexate);葡萄糖醛酸三甲曲沙;曲普瑞林(triptorelin);鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride);尿嘧啶氮芥;烏瑞替派(uredepa);伐普肽(vapreotide);維替泊芬(verteporfin);硫酸長春鹼;硫酸長春新鹼;長春地辛(vindesine);硫酸長春地辛;硫酸長春匹定(vinepidine sulfate);硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate);硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate);酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate);硫酸長春羅定(vinrosidinesulfate);硫酸長春利定(vinzolidine sulfate);伏羅唑(vorozole);折尼鉑(zeniplatin);淨司他汀(zinostatin);鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride);帕博西尼(palbociclib);Yervoy®(易普利姆瑪(ipilimumab));MekinistTM(曲美替尼(trametinib));聚乙二醇干擾素α-2b、重組 干擾素α-2b;SylatronTM(聚乙二醇干擾素α-2b);Tafinlar®(達拉菲尼(dabrafenib));Zelboraf®(威羅菲尼(vemurafenib));或尼沃魯單抗(nivolumab)。
本發明之化合物可與現有方法組合投與來治療癌症,例如藉由化學療法、輻照或手術進行。因此,本發明另外提供治療癌症之方法,其包括向需要該治療之個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式,其中將有效量之至少一種其他癌症化學治療劑投與個體。適宜癌症化學治療劑之實例包括以下中之任一者:阿巴瑞克(abarelix)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛、阿地介白素、阿侖珠單抗、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化砷、天門冬醯胺酶、阿紮胞苷、貝伐珠單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、博來黴素、硼替佐比(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(靜脈內)、白消安(口服)、卡魯睪酮、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱、地尼流津(denileukin)、地尼介白素、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星、丙酸屈他雄酮、依庫株單抗(eculizumab)、艾坦辛、表柔比星、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌氮芥、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、呋喹替尼(fruquintinib)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱、吉妥珠單抗奧佐米星、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib)、干擾素α2a、伊立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditosylate)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑、若克瘤(leucovorin)、乙酸亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、 胺甲喋呤、甲氯沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、太平洋紫杉醇白蛋白穩定化之奈米顆粒調配物、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、哌泊溴烷、普卡黴素、丙卡巴肼、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素、索凡替尼(sulfatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、睪內酯、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替哌、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維A酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、沃利替尼(volitinib)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸(zoledronate)。
在具體實施例中,本發明之化合物與一或多種選自以下之抗癌藥劑組合使用來治療乳癌:胺甲喋呤、太平洋紫杉醇白蛋白穩定化之奈米顆粒調配物、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛、艾日布林、多柔比星、氟尿嘧啶、依維莫司、阿那曲唑、帕米膦酸二鈉、依西美坦、卡培他濱、環磷醯胺、多西他賽、表柔比星、托瑞米芬、氟維司群、來曲唑、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、乙酸戈舍瑞林、曲妥珠單抗、伊沙匹隆、拉帕替尼二甲苯磺酸、乙酸甲地孕酮、檸檬酸他莫昔芬、帕米膦酸二鈉、帕博西尼及帕妥珠單抗。
其他抗癌藥劑/藥物包括(但不限於):20-表-1,25二羥維生素D3;5-乙炔基尿嘧啶;阿比特龍(abiraterone);阿柔比星;醯基富烯(acylfulvene);腺環戊醇(adecypenol);阿多來新;阿地介白素;ALL-TK拮抗劑;六甲蜜胺;胺莫司汀(ambamustine);阿米多(amidox);胺磷汀(amifostine);胺基乙醯丙酸;胺柔比星(amrubicin);安吖啶;阿那格雷(anagrelide);穿心蓮內酯(andrographolide); 血管生成抑制劑;拮抗劑D;拮抗劑G;安雷利克斯(antarelix);抗背部化形態演發蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1);抗雄激素;抗***;抗瘤酮(antineoplaston);反義寡核苷酸;甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate);凋亡基因調節劑;凋亡調控劑;無嘌呤核酸;ara-CDP-DL-PTBA;精胺酸去胺酶;阿蘇拉尼(asulacrine);阿他美坦(atamestane);阿莫司汀(atrimustine);海洋環肽1(axinastatin 1);海洋環肽2;海洋環肽3;阿紮司瓊(azasetron);阿紮毒素(azatoxin);重氮酪胺酸(azatyrosine);漿果赤黴素III衍生物;巴拉醇(balanol);巴馬司他;BCR/ABL拮抗劑;苯并二氫卟吩類(benzochlorins);苯甲醯基星形孢菌素;β內醯胺衍生物;β-丙胺醯基-半胱胺-二硫化物(β-alethine);貝拉黴素B(betaclamycin B);樺木酸(betulinic acid);bFGF抑制劑;比卡魯胺;比生群;雙氮丙啶基精胺;雙奈法德;比斯他西A(bistratene A);比澤來新;布瑞福特(breflate);溴匹立明;布度鈦(budotitane);丁硫胺酸亞碸亞胺;卡泊三醇(calcipotriol);卡弗他汀C(calphostin C);喜樹鹼衍生物;金絲雀痘(canarypox IL-2);卡培他濱;甲醯胺-胺基-***;羧胺***;CaRest M3;CARN 700;軟骨源之抑制劑;卡澤來新;酪蛋白激酶抑制劑;栗精胺(castanospermine);天蠶抗菌肽B(cecropin B);西曲瑞克(cetrorelix);二氫卟吩類(chlorins);氯喹喏啉磺醯胺;西卡前列素(cicaprost);順式-卟啉;克拉屈濱;氯米芬(clomifene)類似物;克黴唑(clotrimazole);克里黴素A(collismycin A);克里黴素B;康布瑞塔卡汀A4(combretastatin A4);康布瑞塔卡汀類似物;科納基尼(conagenin);克拉貝司丁816(crambescidin 816);克立那托;克利特非辛8(cryptophycin 8);克利特非辛A衍生物;庫拉辛A(curacin A);週期蛋白依賴性激酶抑制劑;環戊蒽醌;環普拉他(cycloplatam);西潑黴素(cypemycin);阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabine ocfosfate);溶細胞因子;磷酸己烷雌酚(cytostatin);達昔單抗(dacliximab);地西他濱;去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B);德舍瑞林 (deslorelin);***(dexamethasone);右異環磷醯胺;右雷佐生;右維拉帕米(dexverapamil);地吖醌;膜海鞘素B(didemnin B);地多克斯(didox);二乙基去甲精胺;二氫-5-氮雜胞苷;9-二草莓素(9-dioxamycin);二苯基螺莫司汀;二十二醇;多拉司瓊(dolasetron);去氧氟尿苷(doxifluridine);屈洛昔芬;屈***酚(dronabinol);多卡米星SA(duocarmycin SA);依布硒(ebselen);依考莫司汀(ecomustine);依地福新(edelfosine);依決洛單抗(edrecolomab);依氟鳥胺酸;欖香烯(elemene);乙嘧替氟(emitefur);表柔比星;愛普列特(epristeride);雌氮芥類似物;***激動劑;***拮抗劑;依他硝唑;磷酸依託泊苷;法屈唑;法紮拉濱;芬維A胺;非格司亭;非那雄胺(finasteride);夫拉平度(flavopiridol);氟斯汀(flezelastine);氟甾酮(fluasterone);氟達拉濱;鹽酸氟多若辛(fluorodaunorunicin 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acid);人參炔三醇(panaxytriol);帕諾米芬(panomifene);副球 菌素(parabactin);帕澤普汀(pazelliptine);培門冬酶;培地辛(peldesine);聚戊醣多硫化鈉;噴司他汀;噴曲唑(pentrozole);全氟溴烷(perflubron);培磷醯胺;紫蘇醇(perillyl alcohol);苯連氮黴素(phenazinomycin);乙酸苯酯;磷酸酶抑制劑;必醫你舒(picibanil);鹽酸匹魯卡品(pilocarpine hydrochloride);吡柔比星(pirarubicin);吡曲克辛(piritrexim);帕斯婷A(placetinA);帕斯婷B;纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑;鉑錯合物;鉑化合物;鉑-三胺錯合物;卟吩姆鈉;泊非黴素;普賴松(prednisone);丙基雙吖啶酮;***素J2;蛋白體酶抑制劑;基於蛋白質A之免疫調節劑;蛋白質激酶C抑制劑;微藻;蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑;嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑;紅紫素;吡唑啉吖啶;吡哚酸化(pyridoxylated)血紅素聚氧乙烯共軛物;raf拮抗劑;雷替曲塞(raltitrexed);雷莫司瓊(ramosetron);ras法尼基蛋白質轉移酶抑制劑(ras farnesyl protein transferase inhibitor);ras抑制劑;ras-GAP抑制劑;去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated);依替膦酸錸Re 186(rhenium Re 186 etidronate);根瘤菌素;核糖酶;RII視黃醯胺(RII retinamide);羅穀亞胺;羅希吐鹼(rohitukine);羅莫肽(romurtide);羅喹美克(roquinimex);盧比吉農B1(rubiginone B1);如波西(ruboxyl);沙芬戈;塞妥平(saintopin);SarCNU;肌肉葉綠醇A(sarcophytol A);沙格司亭(sargramostim);Sdi 1模擬物;司莫司汀;衰老衍生之抑制劑1;有義寡核苷酸;信號轉導抑制劑;信號轉導調節劑;單鏈抗原結合蛋白質;西佐喃(sizofiran);索布佐生(sobuzoxane);硼卡鈉(sodium borocaptate);苯基乙酸鈉;索喔醇(solverol);體介素結合蛋白;索納明(sonermin);膦門冬酸(sparfosic acid);穗黴素D(spicamycin D);螺莫司汀;脾臟五肽(splenopentin);海綿抑制素1(spongistatinl);角鯊胺(squalamine);幹細胞抑制劑;幹細胞***抑制劑;密擠青黴醯胺(stipiamide);基質溶素抑制劑;亞硫醯胺腺苷(sulfinosine);強效血管活性腸肽拮抗劑;磺酸化偏端黴素(suradista);蘇拉明(suramin);苦馬豆素 (swainsonine);合成醣胺聚醣;他莫司汀(tallimustine);他莫昔芬甲碘化物;牛磺莫司汀(tauromustine);他紮羅汀(tazarotene);替可加蘭鈉;喃氟啶;特魯拉吡喃鎓鹽(tellurapyrylium);端粒酶抑制劑;替莫卟吩;替莫唑胺;替尼泊苷;四氯癸烷氧化物(tetrachlorodecaoxide);四唑明(tetrazomine);唐松草鹼(thaliblastine);噻可拉林(thiocoraline);血小板生成素;血小板生成素模擬物;胸腺法新(thymalfasin);促胸腺生成素受體激動劑;胸腺曲南(thymotrinan);促甲狀腺激素;乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin);替拉紮明;二氯化二茂鈦;托普森亭(topsentin);托瑞米芬;全能幹細胞因子;轉譯抑制劑;維A酸;三乙醯基尿苷;曲西立濱;三甲曲沙;曲普瑞林;托烷司瓊(tropisetron);妥羅特來(turosteride);酪胺酸激酶抑制劑;酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin);UBC抑制劑;烏苯美司(ubenimex);尿殖竇衍生之生長抑制因子;尿激酶受體拮抗劑;伐普肽;伐若啉B(variolin B);載體系統,紅血球基因療法;維拉雷瑣(velaresol);藜蘆胺(veramine);維爾丁(verdin);維替泊芬;長春瑞濱;長春磷汀(vinxaltine);整合素拮抗劑(vitaxin);紮諾特龍(zanoterone);亞苄維C(zilascorb);淨司他汀斯酯(zinostatinstimalamer);5-氟尿嘧啶;及若克瘤。
在一些實施例中,抗癌藥劑/藥物係穩定微管之藥劑。如本文所使用,「微管蛋白穩定劑」意指由於微管之穩定化而阻止G2-M期細胞來起作用之抗癌藥劑/藥物。微管蛋白穩定劑之實例包括ACLITAXEL®及Taxol®類似物。微管蛋白穩定劑之其他實例包括(但不限於)以下上市藥物及正在研發之藥物:圓皮海綿內酯(Discodermolide)(亦稱為NVP-XX-A-296);埃博黴素(Epothilone)(例如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C(亦稱為去氧埃博黴素A或dEpoA);埃博黴素D(亦稱為KOS-862、dEpoB及去氧埃博黴素B);埃博黴素E;埃博黴素F;埃博黴素B N-氧化物;埃博黴素A N-氧化物;16-氮雜-埃博黴素B;21-胺基埃博黴素B(亦稱為BMS-310705);21-羥基埃博黴素D(亦稱為去氧埃博黴素F及 dEpoF)、26-氟埃博黴素);FR-182877(Fujisawa,亦稱為WS-9885B)、BSF-223651(BASF,亦稱為ILX-651及LU-223651);AC-7739(Ajinomoto,亦稱為AVE-8063A及CS-39.HCl);AC-7700(Ajinomoto,亦稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及RPR-258062A);富吉耐德B(Fijianolide B);勞力馬德(Laulimalide);卡立百索德(Caribaeoside);卡立百林(Caribaeolin);根薯酮內酯(Taccalonolide);艾榴塞洛素(Eleutherobin);匍枝珊瑚醇(Sarcodictyin);勞力馬德;迪泰他汀-1(Dictyostatin-1);麻風樹烷酯(Jatrophane ester);以及其類似物及衍生物。
在另一實施例中,抗癌藥劑/藥物係抑制微管之藥劑。如本文所使用,「微管蛋白抑制劑」意指藉由抑制微管蛋白聚合或微管組裝來起作用之抗癌藥劑。微管蛋白抑制劑之實例包括(但不限於)以下上市藥物及正在研發中之藥物:厄布洛唑(亦稱為R-55104);尾海兔素10(Dolastatin 10,亦稱為DLS-10及NSC-376128);羥乙磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate,亦稱為CI-980);長春新鹼;NSC-639829;ABT-751(Abbott,亦稱為E-7010);阿托海汀(Altorhyrtin,例如阿托海汀A及阿托海汀C);海綿抑制素(例如海綿抑制素1、海綿抑制素2、海綿抑制素3、海綿抑制素4、海綿抑制素5、海綿抑制素6、海綿抑制素7、海綿抑制素8及海綿抑制素9);鹽酸西馬多丁(Cemadotin hydrochloride,亦稱為LU-103793及NSC-D-669356);奧里斯他汀PE(Auristatin PE,亦稱為NSC-654663);索利多汀(Soblidotin,亦稱為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia,亦稱為LS-4577);LS-4578(Pharmacia,亦稱為LS-477-P);LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia);RPR-112378(Aventis);硫酸長春新鹼;DZ-3358(Daiichi);GS-164(Takeda);GS-198(Takeda);KAR-2(Hungarian Academy of Sciences);SAH-49960(Lilly/Novartis);SDZ-268970(Lilly/Novartis);AM-97(Armad/Kyowa Hakko);AM-132(Armad);AM-138(Armad/Kyowa Hakko);IDN-5005(Indena); 克利特非辛52(亦稱為LY-355703);維替左醯胺(Vitilevuamide);妥布賴森A(Tubulysin A);卡納登索(Canadensol);矢車菊黃素(Centaureidin,亦稱為NSC-106969);T-138067(Tularik,亦稱為T-67、TL-138067及TI-138067);COBRA-1(Parker Hughes Institute,亦稱為DDE-261及WHI-261);H10(Kansas State University);H16(Kansas State University);恩考司丁A1(Oncocidin A1,亦稱為BTO-956及DIME);DDE-313(Parker Hughes Institute);SPA-2(Parker Hughes Institute);SPA-1(Parker Hughes Institute,亦稱為SPIKET-P);3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine,亦稱為MF-569);那可丁(Narcosine,亦稱為NSC-5366);那卡丁(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott);哈米特林(Hemiasterlin);3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine,亦稱為MF-191);TMPN(Arizona State University);乙醯丙酮二茂釩(Vanadocene acetylacetonate);T-138026(Tularik);曼薩曲爾(Monsatrol);依那斯納(Inanocine,亦稱為NSC-698666);3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine);A-204197(Abbott);T-607(Tularik,亦稱為T-900607);RPR-115781(Aventis);艾榴塞洛素(例如去甲基艾榴塞洛素、去乙醯基艾榴塞洛素、異艾榴塞洛素A及Z-艾榴塞洛素);軟海綿素B;D-64131(Asta Medica);D-68144(Asta Medica);重氮耐德A(Diazonamide A);A-293620(Abbott);NPI-2350(Nereus);TUB-245(Aventis);A-259754(Abbott);地佐他汀(Diozostatin);(-)-苯基阿夕斯汀((-)-Phenylahistin,亦稱為NSCL-96F037);D-68838(Asta Medica);D-68836(Asta Medica);肌基質蛋白B(Myoseverin B);D-43411(Zentaris,亦稱為D-81862);A-289099(Abbott);A-318315(Abbott);HTI-286(亦稱為SPA-110,三氟乙酸鹽)(Wyeth);D-82317(Zentaris);D-82318(Zentaris);SC-12983(NCI);瑞伐斯他汀磷酸鈉(Resverastatin phosphate sodium);BPR-0Y-007(National Health Research Institutes);SSR-250411(Sanofi);康布瑞塔卡汀A4;艾日布林(Halaven®);以及 其類似物及衍生物。
在其他實施例中,本發明之化合物係與一或多種烷基化劑、抗代謝物、天然產物或激素組合使用。
可用於本發明之方法中之烷基化劑之實例包括(但不限於)氮芥(例如,鹽酸甲基二氯乙胺(mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、乙烯亞胺及甲基三聚氰胺(例如,六甲基三聚氰胺、噻替哌)、烷基磺酸鹽(例如,白消安)、亞硝基脲(例如,卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲黴素等)或三氮烯(鴇烯咪胺(decarbazine)等)。
可用於本發明之方法中之抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如,胺甲喋呤)或嘧啶類似物(例如,氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)及嘌呤類似物(例如,巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀)。可用於本發明之方法中之天然產物之實例包括(但不限於)長春花生物鹼(例如,長春鹼、長春新鹼)、表鬼臼毒素(例如,依託泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如,放線菌素D、道諾黴素、多柔比星、博來黴素、普卡黴素、絲裂黴素)或酶(例如,L-天門冬醯胺酶)。
可用於治療癌症之激素及拮抗劑之實例包括(但不限於)腎上腺皮質類固醇(例如,普賴松)、助孕素(例如,乙酸羥基孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮)、***(例如,己烯雌酚、乙炔***)、抗***(例如,他莫昔芬)、雄激素(例如,丙酸睪酮、氟羥甲基睪酮)、抗雄激素(例如,氟他胺(flutamide))及***釋放激素類似物(例如,亮丙立德)。
可與本發明之化合物組合使用用於治療癌症之其他藥劑包括鉑配位錯合物(例如,順鉑、卡鉑)、蒽二酮(例如,米托蒽醌)、經取代之脲(例如,羥基脲)、甲肼衍生物(例如,丙卡巴肼)及腎上腺皮質阻抑劑(例如,米托坦、胺魯米特)。可與本發明之化合物組合使用之其他抗癌藥劑/藥物包括(但不限於)肝臟X受體(LXR)調節劑、包括LXR激動劑及LXR β-選擇性激動劑;芳香烴受體(AhR) 抑制劑;酶聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑,包括奧拉帕尼(olaparib)、依尼帕尼(iniparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、維力帕尼(veliparib);血管內皮生長因子(VEGF)受體酪胺酸激酶之抑制劑,包括西地尼布(cediranib);程式性細胞死亡蛋白1(PD-1)抑制劑,包括尼沃魯單抗(Bristol-Myers Squibb Co.)及派姆單抗(pembrolizumab)(Merck &Co.,Inc.;MK-3475);MEK抑制劑,包括考比替尼(cobimetinib);B-Raf酶抑制劑,包括威羅菲尼;細胞毒性T淋巴球抗原(CTLA-4)抑制劑,包括曲美目單抗(tremelimumab);程式性死亡-配體1(PD-L1)抑制劑,包括MEDI4736(AstraZeneca);Wnt路徑之抑制劑;表皮生長因子受體(EGFR)之抑制劑,包括AZD9291(AstraZeneca)、厄洛替尼、吉非替尼、帕尼單抗及西妥昔單抗;腺苷A2A受體抑制劑;腺苷A2B受體抑制劑;集落刺激因子-1受體(CSF1R)抑制劑,包括PLX3397(Plexxikon)以及CD73之抑制劑。
本發明之化合物可與一或多種包括免疫檢查點抑制劑之治療策略組合使用,該等免疫檢查點抑制劑包括PD-1、PD-L1及CTLA-4之抑制劑。
本發明之化合物可與一或多種選自以下之抗癌藥劑組合使用:MCL-1抑制劑,例如高三尖杉酯鹼(homoharringtonin,HHT)及奧馬西他辛(omacetaxine);BCL-2抑制劑,例如維尼克拉(venetoclax,ABT-199)、納維克拉(navitoclax,ABT-263)、ABT-737、棉酚(AT-101)、雙棉酚酮(apogossypolone,ApoG2)及歐貝克拉(obatoclax);核輸出之選擇性抑制劑(SINE),例如昔利尼塞(selinexor,KPT-330)。
在具體實施例中,本發明之化合物係與一或多種選自以下之抗癌藥劑組合使用來治療白血病:胺甲喋呤(Abitrexate®;Folex®;Folex PFS®;Mexate®;Mexate-AQ®);奈拉濱(Arranon®);博納吐單抗(blinatumomab)(Blincyto®);鹽酸柔紅黴素(rubidomycin hydrochloride)或鹽酸道諾黴素(Cerubidine®);環磷醯胺(Clafen®;Cytoxan®;Neosar®);氯法拉濱(Clofarex®;Clolar®);阿糖胞苷 (Cytosar-U®;Tarabine PFS®);達沙替尼(Sprycel®);鹽酸多柔比星;天門冬醯胺酶菊歐氏桿菌(Erwinia chrysanthemi)(Erwinaze);甲磺酸伊馬替尼(Gleevec®);鹽酸帕納替尼(ponatinib hydrochloride)(Iclusig®);巰嘌呤(Purinethol;普利先(Purixan));培門冬酶(Oncaspar®);普賴松;硫酸長春新鹼(Oncovin®、Vincasar PFS®、Vincrex®);硫酸長春新鹼脂質體(Marqibo®);hyper-CVAD(分餾環磷醯胺、長春新鹼、阿德力黴素及***);三氧化砷(Trisenox®);鹽酸伊達比星(Idamycin®);鹽酸米托蒽醌;硫鳥嘌呤(Tabloid®);ADE(阿糖胞苷、道諾黴素及依託泊苷);阿侖珠單抗(Lemtrada®、Campath®);苯丁酸氮芥(Ambochlorin®、Amboclorin®、Leukeran®、Linfolizin®);奧法木單抗(ofatumumab)(Arzerra®);鹽酸苯達莫司汀(bendamustinehydrochloride)(Treanda®);磷酸氟達拉濱(Fludara®);奧妥珠單抗(obinutuzumab)(Gazyva®);依魯替尼(ibrutinib)(Imbruvica®);艾代拉里昔(idelalisib)(Zydelig®);鹽酸氮芥(Mustargen®);利妥昔單抗(Rituxan®);苯丁酸氮芥-普賴松;CVP(環磷醯胺、長春新鹼及普賴松);伯舒替尼(bosutinib)(Bosulif®);白消安(Busulfex®;Myleran®);美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate,Synribo®);尼羅替尼(nilotinib)(Tasigna®);Intron® A(重組干擾素α-2b);DOT1L抑制劑,包括EPZ-5676(Epizyme,Inc.);及溴結構域及外末端基序(BET)蛋白質之抑制劑(BET抑制劑),包括MS417、JQ1、I-BET 762及I-BET 151。
本發明之化合物可與一或多種其他藥劑或療法組合使用來治療胰島素抗性、糖尿病前期、糖尿病(例如,2型糖尿病或1型糖尿病)及糖尿病風險,該(等)其他藥劑或療法包括(但不限於)胰島素及胰島素類似物,例如Humulin®(EIi Lilly)、Lantus®(Sanofi Aventis)、Novolin®(Novo Nordisk)及Exubera®(Pfizer);Avandamet®(鹽酸二甲雙胍(metformin HCl)及馬來酸羅格列酮(rosiglitazone maleate),GSK);Avandaryl®(格列美脲(glimepiride)及馬來酸羅格列酮,GSK);Metaglip®(格列吡嗪(glipizide)及鹽酸二甲雙胍,Bristol Myers Squibb);Glucovance®(格列本脲(glyburide)及鹽酸二甲雙胍,Bristol Myers Squibb);PPARγ激動劑,例如Avandia®(馬來酸羅格列酮,GSK)及Actos®(鹽酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride),Takeda/Eli Lilly);磺醯脲,例如Amaryl®(格列美脲,Sanofi Aventis)、Diabeta®(格列本脲,Sanofi Aventis)、Micronase®/Glynase®(格列本脲,Pfizer)及Glucotrol®/Glucotrol XL®(格列吡嗪,Pfizer);美格替耐(meglitinide),例如Prandin®/NovoNorm®(瑞格列奈(repaglinide),Novo Nordisk)、Starlix®(那格列奈(nateglinide),Novartis)及Glufast®(米格列奈(mitiglinide),Takeda);雙胍,例如Glucophase®/Glucophase XR®(鹽酸二甲雙胍,Bristol Myers Squibb)及Glumetza®(鹽酸二甲雙胍,Depomed);噻唑啶二酮;胰澱素類似物;GLP-1類似物;DPP-IV抑制劑,例如Januvia®(西他列汀(sitagliptin),Merck)及Galvus®(維達列汀(vildagliptin),Novartis);PTB-1 B抑制劑;蛋白激酶抑制劑(包括AMP活化之蛋白激酶抑制劑);升糖素拮抗劑、肝醣合成激酶-3β抑制劑;葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑;肝醣磷酸化酶抑制劑;鈉葡萄糖共轉運蛋白抑制劑;及α-葡萄糖苷酶抑制劑、例如Glycet®(米格列醇(miglitol),Pfizer);他汀類、貝特類(fibrates)及Zetia®(伊澤替米貝(ezetimibe));α-阻滯劑;β-阻滯劑;鈣通道阻滯劑;利尿劑;血管緊縮素轉換酶(ACE)抑制劑;雙ACE及中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑;血管緊縮素-受體阻滯劑(ARB);醛固酮合成酶抑制劑;醛固酮-受體拮抗劑;內皮素受體拮抗劑;奧利司他(orlistat);芬特明(phentermine);***(sibutramine);Acomplia®(利莫那班(rimonabant));噻唑啶二酮(例如,羅格列酮、吡格列酮);SGLT 2抑制劑(例如,達格列淨(dapagliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、舍格列淨(sergliflozin)、坎格列淨(canagliflozin)及1-氯-4-(β-D-葡萄吡喃醣-1-基)-2-[4-((’S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯);PPAR-γ-激動劑(例如,Gl 262570)及拮抗劑;PPAR-γ/α調節劑(例如,KRP 297);α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如,阿卡波糖 (acarbose)、伏格列波糖(voglibose));DPPIV抑制劑(例如,Januvia®(西他列汀)、Galvus®/Zomelis®(維達列汀)、Onglyza®(沙格列汀(saxagliptin))、Nesina®/Vipidia®(阿格列汀(alogliptin))及Tradjenta®/Trajenta®(利拉利汀(linagliptin)));α2-拮抗劑;類升糖素蛋白質-1(GLP-1)受體激動劑及類似物(例如,艾賽那肽-4(exendin-4));胰澱素;蛋白質酪胺酸磷酸酶1之抑制劑;影響肝臟中失調葡萄糖產生之物質,例如,葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-雙磷酸酶、肝醣磷酸化酶之抑制劑;升糖素受體拮抗劑;磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶之抑制劑;糖原合成激酶及葡萄糖激酶活化劑;降脂藥劑,例如HMG-CoA-還原酶抑制劑(例如,辛伐他汀、阿托伐他汀);貝特類(例如,苯紮貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate))、菸鹼酸及其衍生物、PPAR-α激動劑、PPAR-δ激動劑;ACAT抑制劑(例如,阿伐麥布(avasimibe));膽固醇吸收抑制劑,例如伊澤替米貝;膽汁酸結合物質,例如考來烯胺(cholestyramine);迴腸膽汁酸轉運抑制劑;HDL升高化合物,例如CETP抑制劑及ABC1調控劑;用於治療肥胖之活性物質,例如***及四氫利普他汀(tetrahydrolipostatin);SDRI;阿索開(axokine);瘦蛋白(leptin);瘦蛋白模擬物;***素1受體之拮抗劑;及MCH-1受體拮抗劑;MC4受體激動劑;NPY5及NPY2拮抗劑;β3腎上腺素能激動劑,例如SB-418790及AD-9677;5HT2c受體之激動劑;GABA-受體拮抗劑;Na-通道阻滯劑;托吡酯(topiramate);蛋白激酶C抑制劑;晚期醣化終末產物抑制劑;及醛醣還原酶抑制劑。
當用作醫藥時,本發明化合物可以醫藥組合物之形式來投與,該醫藥組合物係指本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑之組合。該等組合物可以醫藥界熟知之方式來製備且可藉由各種途徑來投與,此端視期望局部治療抑或全身治療且端視欲治療區域而定。投與可為局部(包括眼部及黏膜,包括鼻內、***及直腸遞送)、肺(例如,藉由吸入或吹入粉劑或 氣溶膠,包括藉由噴霧器;氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼、經口或非經腸。經眼遞送之方法可包括局部投與(滴眼劑)、經結膜下、經眼周或玻璃體內注射或藉由球囊導管引入或將眼部***件以手術方式置於結膜囊中。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹腔內或肌內注射或輸注;或顱內投與,例如,鞘內或腦室內投與。非經腸投與可呈單一濃注劑量之形式,或可藉由(例如)連續灌注幫浦進行。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏、洗劑、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉劑。習用醫藥載劑、水溶液、粉劑或油性基質、增稠劑及諸如此類可能係必需或合意的。
本發明亦包括含有一或多種上述本發明化合物作為活性成分與一或多種醫藥可接受載劑之組合之醫藥組合物。在製備本發明組合物中,通常將活性成分與賦形劑混合,藉由賦形劑進行稀釋或以(例如)膠囊、小藥囊、紙或其他容器之形式包封在此一載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時,其可為固體、半固體或液體材料,其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此,該等組合物可呈以下形式:錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、含有(例如)至多10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑。
本文所闡述之化合物或組合物可使用有效治療或減輕一或多種本文所闡述疾病及病況之嚴重性之任一量及任一投與途徑來投與患者。所需要之確切量將在個體間變化,此端視個體之物種、年齡及整體狀況、感染之嚴重性、疾病或病症、特定藥劑、其投與模式及諸如此類而定。所提供化合物較佳調配成特定單位劑型以便於投與及劑量均勻。如本文所用表述「單位劑型」係指適於欲治療患者之藥劑之物理離散單位。
本發明化合物之治療劑量可根據(例如)治療之具體用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況及開處方醫師之判斷變化。醫藥組合物中本發明化 合物之比例或濃度可端視多種因素(包括劑量、化學特徵(例如,疏水性)及投與途徑)而變化。例如,本發明化合物可以含有約0.1 w/v%至約10 w/v%化合物之生理緩衝液水溶液來提供用於非經腸投與。一些典型劑量範圍為每天約1μg/kg體重至約1g/kg體重。在一些實施例中,劑量範圍為每天約0.01mg/kg體重至約100mg/kg體重。劑量可能取決於以下變量:例如疾病或病症進展之類型及程度、特定患者之整體健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。可根據源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線來推斷有效劑量。
如下文實例中所繪示,根據以下一般程序來製備化合物。應瞭解,儘管一般方法繪示某些本發明化合物之合成,但以下一般方法及業內普通技術人員已知之其他方法可應用於所有化合物及該等化合物中之每一者之子類及種類,如本文所闡述。
在CEM反應器中使用發現SP系統實施微波反應。倘若呈現NMR數據,則光譜係在Varian-400(400MHz)中獲得。光譜係以自四甲基矽烷之低磁場ppm來報告,其中質子數、多重性及在某些情形中偶合常數連同對氘化溶劑之參考一起係在括號內指示。亦使用手冊中所闡述之標準方法藉由ISCO急速層析系統來純化化合物。
藉由如下文所闡述之酸性、鹼性或中性製備型HPLC方法來純化化合物。
RP-HPLC(C-18,Boston Green ODS 150*30mm*5μm;溶析劑梯度:水+0.1% TFA/乙腈=81:19至51:49)
移動相A:水+0.1%TFA;移動相B:CH3CN;流速:30mL/min; 檢測:UV 220nm/254nm;管柱:Boston Green ODS 150*30mm*5μm;管柱溫度:30℃。
RP-HPLC(C-18,Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4μm;溶析劑梯度:水+0.1% TFA/乙腈=75:25至45:55)。
移動相A:水+0.1%TFA;移動相B:CH3CN;流速:25mL/min;檢測:UV 220nm/254nm;管柱:Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4μm;管柱溫度:30℃。
RP-HPLC(C-18,Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4μm;溶析劑梯度:水+0.05%HCl/乙腈=82:18至52:48)。
移動相A:具有0.05% HCl之水;移動相B:CH3CN;流速:30mL/min;檢測:UV 220nm/254nm;管柱:Phenomenex Gemini 150*30mm*4μm;管柱溫度:30℃。
RP-HPLC(C-18,Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm;溶析劑梯度:水+0.05%氫氧化銨/乙腈=30:70至0:100)。
移動相A:具有0.05%氫氧化銨之水;移動相B:CH3CN;流速:25mL/min;檢測:UV 220nm/254nm;管柱:Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm;管柱溫度:30℃。
移動相A:具有0.1% TFA之水;移動相B:具有0.1% TFA之乙腈;流速:25mL/min;檢測:UV 220nm/254nm;管柱:C-18 Synergi Max-RP 150*30mm*4μm;管柱溫度:30℃。
移動相A:水
移動相B:CH3CN
流速:120mL/min。
檢測:UV 220nm/254nm
管柱:Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10μm
管柱溫度:30℃
移動相A:水(10mM NH4HCO3)
移動相B:CH3CN
流速:25mL/min。
檢測:UV 220nm/254nm
管柱:Xtimate C18 150 * 25mm * 5μm
管柱溫度:30℃
LCMS數據係藉由使用以下層析條件獲得:
HPLC系統:Waters ACQUITY;管柱:Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7μM.Guard管柱:Waters Assy.Frit,0.2μM,2.1mm;管柱溫度:40℃。
移動相:A:TFA:水(1:1000,v:v);移動相B:TFA:ACN(1:1000,v:v);流速:0.65mL/min;注入體積:2μL;獲取時間:約1.5min。
質譜儀:Waters SQD;離子化:正性電子噴霧離子化(ESI);模式掃描(100-1400m/z,在每0.2秒內);ES毛細管電壓:3.5kV;ES錐孔電壓:25V。源溫度:120℃;去溶劑化溫度:500℃;去溶劑化氣流量:氮設置650(L/h);錐孔氣流量:氮設置50(L/h)。
HPLC系統:Waters ACQUITY;管柱:Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7μM.Guard管柱:Waters Assy.Frit,0.2μM,2.1mm;管柱溫度:40℃。
移動相:A:TFA:水(1:1000,v:v);移動相B:TFA:ACN(1:1000,v:v);流速:0.65mL/min;注入體積:2μL;獲取時間:約1.5min。
質譜儀:Waters SQD;離子化:正性電子噴霧離子化(ESI);模式掃描(100-1400m/z,在每0.2秒內);ES毛細管電壓:3.5kV;ES錐孔電壓:25v;源溫度:120℃;去溶劑化溫度:500℃;去溶劑化氣流量:氮設置650(L/h);錐孔氣流量:氮設置50(L/h)。
HPLC系統:Waters ACQUITY;管柱:Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7μM.Guard管柱:Waters Assy.Frit,0.2μM,2.1mm;管柱溫度:40℃。
移動相:A:TFA:水(1:1000,v:v);移動相B:TFA:ACN(1:1000,v:v);流速:1mL/min;注入體積:2μL;獲取時間:約115min。
質譜儀:Waters SQD;離子化:正性電子噴霧離子化(ESI);模式掃描(100-1400m/z,在每0.2秒內);ES毛細管電壓:3.5kV;ES錐孔電壓:25v。
源溫度:120℃;去溶劑化溫度:500℃;去溶劑化氣流量:氮設置650(L/h);錐孔氣流量:氮設置50(L/h)。
以下係用於外消旋化合物之超臨界流體層析(SFC)分離方法:
儀器:Thar SFC 80;管柱:AD 250mm*30mm,5μm;移動相:A:超臨界CO2,B:IPA(0.05% DEA),A:B=80:20(60mL/min);管柱溫度:38℃;噴嘴壓力:100巴;噴嘴溫度:60℃;蒸發器溫度:20℃;微調器溫度:25℃;波長:220nm。
儀器:SFC MG2;管柱:OJ 250mm*30mm,5μm;移動相:A:超臨界CO2,B:MeOH(0.05% DEA),A:B=90:10(70mL/min);管柱溫度:38℃;噴嘴壓力:100巴;噴嘴溫度:60℃;蒸發器溫度:20℃;微調器溫度:25℃;波長:220nm。
向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(25g,21.2mmmol)於乙二醇(250mL)中之溶液中添加4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5g,25.4mmol)及KOH(24g, 42.4mmol)。將混合物在100℃下攪拌2天。用水稀釋混合物並用EtOAc(500mL×3)萃取。用鹽水(2L×3)洗滌合併之有機層,經Na2SO4乾燥,並過濾。濃縮濾液,並藉由ISCO管柱(自100% DCM至於DCM中之6% MeOH)純化殘餘物以得到黃色油狀4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。產量:40g(47%);LCMS方法D:Rt=1.819min;(M+H)+=300.2。1H NMR(DMSO-d6,):δ ppm 11.66(s,1H),8.74(s,1H),8.12(d,J=7.2Hz,1H),7.77(d,J=6.4Hz,1H),7.67(s,1H),6.17(s,1H),4.04-4.05(m,2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),3.17(s,1H),2.50-2.55(m,1H),1.43(s,9H)。
向4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(40g,134mmol)於無水MeOH:THF(500mL,1:1)中之溶液中添加Pd(OH)2/C(4g,10%)。用H2(40psi)將混合物吹掃並脫氣三次,隨後在H2(40psi)下在45℃下攪拌24h。過濾混合物並濃縮濾液以得到4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(30g,74%產率)。LCMS方法D:Rt=1.825min;(M+H)+=302.2。1H NMR(DMSO-d6):δ ppm 11.34(s,1H),8.69(s,1H),8.05(d,J=5.6Hz,1H),7.53(d,J=5.2Hz,1H),7.38(s,1H),4.06(d,J=11.6Hz,2H),2.91-2.98(m,3H),1.92(d,J=12.0Hz,2H),1.48-1.57(m,2H),1.41(s,9H)。
向4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10g,0.03mol)於DMF(200mL)中之混合物中添加5-氟-2-碘苯甲酸(8.3g,0.03mol)、Cu(384mg,0.01mol)及K2CO3(12g,0.09mol)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次隨後在N2下在130℃下加熱17h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物添加至水(500mL)中並添加3M HCl(aq.)至pH=3-4,用EtOAc/i-PrOH(v/v,10/3,3×400mL)萃取,並將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液以得到褐色固體狀2-(3-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸。產量:14g(100%粗製物);LCMS方法C:Rt=0.645min;(M+H)+=440.3。
向2-(3-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(5g,0.01mol)於DMF(100mL)中之混合物中添加N-甲基丙烷-2-胺(1.2g,0.02mol)、HATU(7.6g,0.02mol)及DIEA(6.5g,0.05mol)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次隨後在N2下在20-28℃下加熱2h。在減壓下濃縮反應物。將殘餘物添加至水(50mL)中,用EtOAc(3×80mL)萃取,並用水(3×60mL)洗滌合併之有機層。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚/EtOAc=1/1溶析)來純化殘餘物以得到黃色油狀4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:5.2g(92%);LCMS方法D:Rt=2.574 min;(M+H)+=495.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.65(m,1H),8.15-8.25(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.60-7.70(m,1H),7.40-7.50(m,2H),7.35-7.40(m,1H),4.40-4.55(m,0.5H),4.15-4.30(m,2H),3.55-3.65(m,0.5H),3.05-3.15(m,1H),2.90-3.05(m,2H),2.65-2.70(m,1.5H),2.45-2.50(m,1.5H),2.00-2.10(m,2H),1.60-1.75(m,2H),1.45-1.55(m,9H),0.95-1.15(m,3H),0.15-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.22至-113.44。
藉由上文針對中間體1所闡述之方法合成以下中間體。中間體2-17之表徵數據顯示於表2中。
向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(20.0g,169.29mmol)於600mL乙烷-1,2-二醇中之溶液中添加KOH(28.5g,507.87mmol),在所有KOH皆完全溶解之後,然後添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(53.0g,338.58)。將混合物脫氣並用N2吹掃。將所得混合物在100℃至110℃(油溫)下在N2下攪拌24h。使反應物冷卻至30℃至40℃,然後用EtOAc(600mL)稀釋並用H2O(3×800mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。用EtOAc(50mL)洗滌所得殘 餘物並過濾。收集濾餅並在減壓下乾燥以得到白色固體狀3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。產量:29.0g(67%);LCMS方法C:Rt=0.547min;(M+H)+=257.0。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.64(d,J=1.2Hz,1H),8.07(d,J=6.0Hz,1H),7.77-7.80(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.52(s,1H),6.08(t,J=4.0Hz,1H),3.99(s,4H),2.60-2.70(m,2H),2.40-2.50(m,2H),1.89-1.95(t,J=6.8Hz,2H)。
向3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(29.0g,113.15mmol)於400mL MeOH及200mL THF中之溶液中添加Pd(OH)2/C(6.0g,10%,乾燥)。用H2將混合物脫氣並吹掃3次。在H2(40Psi)下在40℃至50℃下將所得混合物氫化24h。然後藉助矽藻土墊過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液以得到白色固體狀3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶,其不經進一步純化即直接用於下一步驟。產量:28.0g(96%);LCMS方法C:Rt=0.560min;(M+H)+=259.0。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.63(d,J=0.8Hz,1H),8.04(d,J=5.2Hz,1H),7.77-7.80(dd,J=0.8,5.2Hz,1H),7.34(s,1H),3.95-4.05(m,4H),2.85-2.95(m,1H),2.00-2.10(m,2H),1.80-1.95(m,4H),1.70-1.80(m,2H)。
向3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(9.0g,34.84mmol)於200mL無水DMF中之溶液中添加5-氟-2-碘苯甲酸(9.3g,34.84mmol)、Cu(442mg,6.97mmol)及K2CO3(14.4g,104.52mmol)。用N2將所得混合物脫氣並吹掃3次,然後在N2下在130℃下攪拌24h。然後藉助矽藻土過濾反應混 合物。用EtOAc(150mL)洗滌濾餅並在減壓下濃縮濾液以去除大部分EtOAc及DMF。將所得殘餘物倒入水(300mL)中。藉由6N HCl將水層調節至pH=6-7,用EtOAc(3×300mL)萃取,且形成一些白色沈澱物。然後過濾懸浮液。收集濾餅並在減壓下乾燥,以得到第一批白色固體狀2-(3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(7.5g)。用鹽水(3×300mL)洗滌有機層,然後經無水Na2SO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮濾液以得到第二批褐色固體狀2-(3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(4.5g)。產量:12.0g(87%);LCMS方法E:Rt=0.649min;(M+H)+=397.0。1H NMR(DMSO-d6):δ ppm 8.45(s,1H),8.20-8.22(d,J=5.6,1H),7.60-7.80(m,4H),7.53(s,1H),3.95(4,1H),2.90-3.00(m,1H),2.03-2.10(m,2H),1.65-1.85(m,6H)。19F NMR(DMSO-d6):δ ppm -112.83。
向2-(3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(6.0g,15.14mmol)於120mL無水CH2Cl2中之溶液中添加N-甲基丙烷-2-胺(1.7g,22.71mmol)、HATU(6.3g,16.65mmol)及DIEA(5.9g,45.42mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18h。然後在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於H2O(50mL)中並用CH2Cl2(2×100mL)萃取,然後在減壓下濃縮有機層以得到粗製黃色油狀2-(3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(7g,98%粗製物),然後得到2.2g粗製物,藉由鹼性製備型RP-HPLC方法G對其進行純化以得到白色固體狀2-(3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(中間體17A)(1.2g)。LCMS方法E:Rt=0.668min;(M+H)+=452.1。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.52-8.61(m,1H),8.15-8.18(m,1H),7.61-7.73(m,2H),7.33-7.43 (m,3H),4.45-4.48(m,0.5H),3.97(s,4H),3.54-3.59(m,0.5H),2.90-3.00(m,1H),2.43-2.66(m,3H),1.70-2.10(m,8H),0.95-1.04(m,3H),0.15-0.60(m,3H)。19FNMR(CD3OD):δ ppm -109.72至-106.43。
向2-(7-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(3.9g,8.64mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加HCl水溶液(30mL,3N於H2O中)。將所得混合物在40℃(油溫)下攪拌20h。藉由NH3-H2O將反應混合物調節至pH=10並用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌有機層,經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液以得到黃色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(7-(4-側氧基環己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺。產量:2.8g(80%);LCMS方法C:Rt=0.616min;(M+H)+=408.1。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.55-8.65(m,1H),8.20-8.25(m,1H),7.80-7.84(m,1H),7.67-7.75(m,1H),7.36-7.50(m,3H),4.43-4.49(m,0.5H),3.40-3.60(m,1.5H),2.44-2.80(m,9H),1.90-2.05(m,2H),0.95-1.13(m,3H),0.18-0.60(m,2H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.62至-113.11。
將3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5g,25.38mmol)、5-氟-2-碘苯甲酸(6.8g,25.38mmol)、Cu(322mg,5.08mmol)及K2CO3(10.5g,76.13mmol)於無水DMF(50mL)中之混合物在130℃下攪拌18h。在高真空下濃縮混合物並用H2O(50mL)稀釋殘餘物並用3N HCl水溶液酸化至pH=3至4。藉由過濾收集所得黃色固體,用H2O(3×20mL)洗滌並在高真空下乾燥以得到黃色固體狀2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸,其不經進一步純化即直接用於下一步驟。產量:5.8g(68%);LCMS方法C:Rt=0.551min;(M+H)+=334.8,336.8(溴同位素)。
向2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(4.8g,14.32mmol)於無水DCM(150mL)中之溶液中依次添加(COCl)2(18.2g,12mL,143.23mmol)及DMF(2mL)。將混合物在N2下在19-25℃下攪拌2h。添加其他(COCl)2(2mL)並在19-25℃下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物。用DCM(150mL)稀釋殘餘物。添加DIEA(7.4g,57.28mmol)及N-甲基丙烷-2-胺(2.1g,28.64mmol)並將混合物在19-25℃下攪拌18h。在減壓下濃縮反應物並藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚/EtOAc=10/1至2/3溶析)純化殘餘物以得到褐色油狀2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺。產量:3.8g(68%);LCMS 方法C:Rt=0.634min;(M+H)+=389.9,391.9(溴同位素)。
用N2將2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(100mg,0.26mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(138mg,0.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg,0.026mmol)及Na2CO3(68mg,0.64mmol)於二噁烷/H2O(3mL/1mL,v/v)中之混合物鼓泡5min。將混合物在80℃下在N2下攪拌18h。用H2O(20mL)稀釋混合物,用EtOAc(3×20mL)萃取並將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮並藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/3溶析)純化以得到黃色油狀6-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(200mg,96%產率)。LCMS方法E:Rt=2.246min;(M+H)+543.2;1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.61-8.67(m,1H),8.25(d,J=1.2Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.70-7.75(m,1H),7.45-7.50(m,3H),7.39(d,J=2.8Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.40-4.50(m,0.5H),3.60-3.70(m,2.5H),2.90-2.95(m,2H),2.47-2.64(m,3H),1.50(s,9H),0.95-1.05(m,3H),0.30-0.55(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -111.70。
在0℃下向6-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁基酯(170mg,0.31mmol)於無水DCM(20mL)中之混合物中添加HCl-二噁烷(5mL,4N)。將混合物在16-24℃下攪拌2h直至LC-MS顯示完成反應為止。在減壓下濃縮混合物以得到粗製黃色油狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(138mg,100%粗製產率),其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS方法E:Rt=1.935min;(M+H)+=443.2;1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.59-8.65(m,1H),8.25(d,J=1.2Hz,1H),7.93(d,J=6.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.70-7.75(m,1H),7.35-7.50(m,4H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),4.45-4.50(m,0.5H),4.00(s,2H),3.60-3.65(m,0.5H),3.13(t,J=5.6Hz,2H),2.92(t,J=5.6Hz,2H),2.45-2.63(m,3H),1.00-1.05(m,3H),0.30-0.55(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -112.80。
向5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2g,16.8mmmol)於1,2-乙二醇(40mL)中之溶液中添加4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6.7g,33.5mmol)及KOH(3.8g,6.72mmol)。將混合物在95℃下攪拌18h。然後用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合 物並用鹽水(50mL×3)洗滌,經Na2SO4乾燥,並過濾。濃縮濾液並藉由矽膠上之ISCO管柱(自100% DCM至DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物以得到黃色油狀4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。產量:3g(60%);LCMS方法D:Rt=1.679min;(M+H)+=301.2。
向4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3g,10mmol)於無水MeOH-THF(20mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(0.3g,10%)。用H2將混合物吹掃並脫氣三次隨後在H2(50psi)下在45℃下攪拌5天。過濾混合物並濃縮濾液以得到粗製黑色固體狀4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:3g(99%粗製物);LCMS方法D:Rt=1.585min;(M+H)+=303.2。
向6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g,3.73mmol)於THF(15mL)及H2O(2mL)中之溶液中添加LiOH˙H2O(313mg,7.46mmol)。將所得混合物在7-20℃下攪拌約20h。然後藉由3N HCl將反應混合物調節至pH=7.0。在減壓下濃縮混合物以得到粗製黃色固體狀6-溴-1H-吲哚-2-甲酸,其係直接用於下一步驟。產量:1.2g;1H NMR(DMSO-d6):δ ppm 7.66(s,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.11(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.94(s,1H)。
向6-溴-1H-吲哚-2-甲酸(1.2g,5.0mmol,粗製物)於CH2Cl2(50mL,無水)中之溶液中添加(COCl)2(1.9g,15.0mmol)及DMF(2滴,催化劑,無水)。將所得混合物在50℃下攪拌約2h。然後經5min逐滴添加NH3-H2O(15mL)。將所得混合物在5-15℃下攪拌約20h。然後過濾反應混合物並收集濾餅並在減壓下乾燥,以得到粗製淺黃色粉末狀6-溴-1H-吲哚-2-甲醯胺。產量:1.0g(84%粗製物);1H NMR(DMSO-d 6 ):δ ppm 11.75(s,1H),7.96-8.03(m,2H),7.81(s,1H),7.67(s,1H),7.41(s,1H),7.34-7.37(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.08(s,1H)。
向6-溴-1H-吲哚-2-甲醯胺(1.0g,4.2mmol,粗製物)於CHCl3(15mL)中之溶液中添加POCl3(2.2g,1.4mL,14.7mmol)。將所得混合物在70℃下在N2下攪拌約20h。用水(30mL)稀釋反應混合物並藉由NH3-H2O調節至pH=7.0。用EtOAc(2×30mL)萃取水層。在減壓下濃縮有機層。藉由在矽膠上管柱層析(石油醚/EtOAc=20/1至4/1)純化殘餘物以得到褐色粉末狀6-溴-1H-吲哚-2-甲腈。產量:850mg(92%);1H NMR(CDCl3):δ ppm 8.65(s,1H),7.83(s,1H),7.48(d,J=8.8,1H),7.31(d,J=8.8,1H),7.14(s,1H)。
在10-15℃下向6-溴-1H-吲哚-2-甲腈(500mg,2.26mmol)於THF(20mL,無水)中之溶液中一次性添加NaH(362mg,9.04mmol,60%於礦物油中)。將混合物在10-15℃下攪拌15min。然後使混合物冷卻至-70℃,並經由注射器逐滴添加t-BuLi(4.35mL,5.65mmol,1.3M於戊烷中)並將混合物在-70℃下攪拌20min。在-70℃下經由注射器逐滴添加無水DMF(991mg,1mL,13.56mmol)並將混合物在-70℃下在N2下攪拌2h。然後用飽和NH4Cl溶液(30mL)淬滅混合 物並用EtOAc(3×30mL)萃取。用鹽水(2×40mL)洗滌合併之有機層,經無水Na2SO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮濾液。用EtOAc(15mL)稀釋殘餘物並將懸浮液攪拌10min。藉由過濾收集固體並藉由在減壓下濃縮乾燥以得到褐色固體狀6-甲醯基-1H-吲哚-2-甲腈。產量:290mg(75%);1H NMR(CDCl3):δ ppm 10.00(s,1H),8.16(s,1H),7.89(d,J=8.4,1H),7.47(d,J=8.4,1H),7.30(s,1H)。
在0℃下向氫化鈉(2.0g,50mmol)於無水DMF(50mL)中之60%懸浮液中逐滴添加2-氰基乙酸乙酯(5.33mL,50mmol)。在0℃下將混合物再攪拌30分鐘。在0℃下向所得灰色懸浮液中添加4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(7.97g,40mmol)。將所得深紅色混合物在0℃下攪拌30分鐘並經2h升溫至室溫。使反應混合物冷卻至0℃,並添加MeI(7.8mL),隨後KOtBu(8.4g,75mmol)。在添加之後,在室溫下將混合物攪拌2天,之後用NH4Cl水溶液淬滅。用EtOAc將混合物萃取兩次併合併有機層並用H2O及鹽水接續洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。藉由急速層析純化殘餘物以得到4-(2-氰基-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯。產量6.04g。LCMS方法B:Rt=1.42min。
向4-(2-氰基-1-乙氧基-1-側氧基丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(6.039 g,19.72mmol)於EtOH(60mL)中之溶液中添加飽和NH4Cl水溶液(15mL)及鐵粉末(5.803g,98.61mmol)。將混合物加熱至回流過夜。然後使混合物冷卻至室溫並藉助短矽藻土墊過濾,用EtOAc洗滌。用H2O、鹽水洗滌濾液,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由急速層析純化殘餘物以得到3-氰基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯。產量4.404g。LCMS方法B:Rt=1.07min;(M+H)+=231.1。
在N2氣氛下向3-氰基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(2.101g,9.12mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中相繼添加LiBH4之溶液(9.1mL,18.2mmol)及MeOH(0.2mL)。將混合物加熱至回流並保持2h,之後用NH4Cl水溶液淬滅。用EtOAc將混合物萃取兩次併合併有機層並用H2O及鹽水接續洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。藉由急速層析純化殘餘物以得到6-(羥基甲基)-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-3-甲腈。產量1.42g。LCMS方法B:Rt=0.79min;(M+H)+=203.1。
向6-(羥基甲基)-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-3-甲腈(0.597g,2.95mmol)於DCM中之溶液中添加活性MnO2(2.57g,29.56mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜,之後藉助短矽藻土墊過濾。濃縮濾液以去除溶劑並藉由急速層析純化所得殘餘物以得到6-甲醯基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-3-甲腈。產量0.347g。LCMS方法B:Rt=1.25min。
向反式-4-胺基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(7.0g,36.14mmol)於200mL無水CH2Cl2中之溶液中添加(MeSO2)2O(7.5g,43.37mmol)及Et3N(11.0g,108.42mmol)。將所得混合物在8-18℃下攪拌18h。藉由1N HCl水溶液將反應混合物調節至pH=6-7。在減壓下濃縮混合物並用EtOAc(3×150mL)萃取。用鹽水(2×100mL)洗滌合併之有機層,經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以得到白色固體狀反式-4-(甲基磺醯胺基)環己烷甲酸甲酯。產量:9.0g(100%粗製物);1H NMR(CD3OD):δ ppm 3.65(s,3H),3.15-3.25(m,1H),2.95(s,3H),2.20-2.35(m,1H),1.95-2.10(m,4H),1.40-1.60(m,2H),1.25-1.40(m,2H)。
用N2將反式-4-(甲基磺醯胺基)環己烷甲酸甲酯(4.0g,17.00mmol)於無水甲苯(100mL)中之溶液脫氣及吹掃3次,隨後冷卻至-75℃。在N2下逐滴添加DIBAL-H之溶液(11.9mL,11.90mol,1M於甲苯中)(使內部溫度保持低於-70℃)。在添加後,將混合物在-75℃下劇烈攪拌3h。在低於-70℃下逐滴添加MeOH(5mL),隨後在-70℃下逐滴添加飽和羅謝爾鹽(Rochell salt)之溶液(水溶液,200mL)及EtOAc(200mL)。使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌18h。分離水層並用EtOAc(2×200mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。然後藉由在矽膠上管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化粗製產物以得到白色固體狀N-(反式-4-甲醯基環己基)甲磺醯胺。產量:2.0g(57%);1H NMR(MeOD):δ 9.59(s,1H),3.10-3.25(m,1H),2.90-3.00(m,3H), 2.10-2.30(m,1H),1.85-2.10(m,4H),1.30-1.45(m,2H),1.10-1.30(m,2H)。
將(反式-3-(羥基甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(250mg,1.24mmol)及PCC(535mg,2.48mmol)於無水DCM(12mL)中之混合物在19-28℃下攪拌18h直至TLC(石油醚:乙酸乙酯=3:1)顯示完成反應為止。過濾混合物並在減壓下在低於35℃下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚/EtOAc=4/1至2/1溶析)純化殘餘物以得到無色油狀(反式-3-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁基酯。產量:240mg(96%);1H NMR(CDCl3):δ ppm 9.76(d,J=2.0Hz,1H),4.65-4.70(m,1H),2.95-3.00(m,1H),2.55-2.65(m,2H),2.05-2.10(m,2H),1.37(s,9H)。
將(反式-4-(2-羥基乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(250mg,1.03mmol)及PCC(444mg,2.06mmol)於無水DCM(10mL)中之混合物在5-17℃下攪拌2h。過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚/乙酸乙酯=3/1溶析)純化殘餘物以得到白色固體狀(反式-4-(2-側氧基乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯。產量:190mg(76%);1H NMR(CDCl3):δ ppm 9.69(s,1H),4.30-4.34(m,1H),3.32-3.35(m,1H),2.26(d,J=6.4Hz,2H),1.93-1.98(m,2H),1.70-1.77(m,3H),1.37(s,9H),1.01-1.09(m,4H)。
在N2下向4-氟-3-硝基苯甲腈(15g,90.4mmol)及2-胺基乙醇(11.0g,180.7mmol)於無水DMF(600mL)中之溶液中添加K2CO3(37.4g,271.2mmol),然後將反應混合物在25℃下攪拌2h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。用H2O(100mL)洗滌殘餘物並用EtOAc(3×500mL)萃取混合物。用鹽水(20mL)洗滌有機層,經無水Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮以得到4-((2-羥基乙基)胺基)-3-硝基苯甲腈。黃色固體狀殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。產量:17.3g。LCMS方法E:Rt=1.016min;(M+H)+=207.9。
在N2下向4-((2-羥基乙基)胺基)-3-硝基苯甲腈(17.3g,83.6mmol)於EtOH(800mL)及H2O(400mL)中之溶液中添加Fe(23.4g,418.0mmol)及NH4Cl(44.8g,836.0mmol)並將反應混合物在80℃下攪拌2h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於EtOAc(500mL)中,用H2O(2×100mL)、鹽水(20mL)洗滌,經無水Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮以得到3-胺基-4-((2-羥基乙基)胺基)苯甲腈。棕紅色固體狀殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。產量:11.6g。LCMS方法D:Rt=0.941min;(M+H)+=178.2。
向3-胺基-4-((2-羥基乙基)胺基)苯甲腈(11.6g,65.46mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(11.84g,78.55mmol)於無水DMF(300mL)中之溶液中添加咪唑(11.14g,163.65mmol),然後將反應物在35℃下攪拌16h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。將反應混合物添加至水(1000mL)中並用EtOAc(3×500mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌有機層,經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮以得到黑色油狀3-胺基-4-((2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺基)苯甲腈,其不經進一步純化即用於下一步驟。產量:25g。LCMS方法C:Rt=0.878min;(M+H)+=292.1
在0℃下向3-胺基-4-((2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺基)苯甲腈(14g,48.1mmol)於無水THF(400mL)中之溶液中添加碳酸雙(三氯甲基)酯之溶液(BTC,28.5g,96.2mmol)。然後在0℃下將Et3N(33mL)逐滴添加至混合物中。在添加之後,將反應物在25℃下攪拌2h。將反應物倒入飽和NaHCO3水溶液(500mL)中,用EtOAc(3×300mL)萃取。用鹽水洗滌有機層,經無水Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚:EtOAc=5:1至1:1溶析)純化殘餘物以得到1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈。產量:4.8g(31%)。LCMS方法F:Rt=1.378min.(M+H)+=318.3 1H NMR(CDCl3):δ 10.06(brs,1 H),7.31(d,J=8.4Hz,1 H),7.16(s,1H), 7.11(d,J=8.0Hz,1H),3.94-3.96(m,2H),3.83-3.85(m,2H),0.67(s,9H),-0.198(s,6H)。
在N2下向1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(6.1g,19.2mmol)於HCOOH(120mL)及H2O(40mL)中之溶液中添加Ni-Al(8.27g,96.2mmol),然後將反應混合物在90℃下攪拌16h。然後過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用DCM:MeOH=10:1溶析)純化殘餘物以得到白色固體狀1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(中間體24A)及黃色固體狀2-(5-甲醯基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基甲酸酯(中間體24)。
中間體24. 甲酸2-(5-甲醯基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯:產量:1.7g(27%)。LCMS方法F:Rt=0.858min;(M+H)+=235.2 1H NMR(DMSO-d6):δ 11.27(brs,1 H),9.87(s,1 H),8.12(s,1H),7.63(dd,J=8.0,1.2Hz,1 H),7.42(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1 H),4.35-4.38(m,2 H),4.12-4.14(m,2 H)。
中間體24A. 1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛:產量:1.5g(27%)。LCMS方法F:Rt=0.788min;(M+H)+=207.2 1H NMR(DMSO-d6):δ 11.20(brs,1 H),9.86(s,1 H),7.60(d,J=8.0Hz,1 H),7.40(s,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1 H),4.86(s,1 H),3.85-3.86(m,2 H),3.63-3.65(m,2 H)。
在冰冷水下向4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體1,840mg,1.69mmol)於CH2Cl2(20mL)中之混合物中添加HCl-二噁烷(3mL)。將混合物在室溫下攪拌2h。然後在減壓下濃縮混合物並用10% NaOH溶液將殘餘物鹼化至pH=10-12,並用DCM/異丙醇=10/1(3×40mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液以得到黃色油狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺,其不經進一步純化即直接用於下一步驟。產量:640mg(96%粗製物);LCMS方法B:Rt=0.758min;(M+H)+=395.4。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.53-8.61(m,1H),8.15-8.19(m,1H),7.74-7.76(d,J=5.2Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.33-7.45(m,3H),4.43-4.47(m,0.5H),3.55-3.58(m,0.5H),3.15-3.25(m,2H),3.00-3.10(m,1H),2.85-2.95(m,2H),2.43-2.65(m,3H),2.09(d,J=12.8Hz,2H),1.70-1.85(m,2H),0.95-1.05(m,3H),0.20-0.55(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.21至-113.49。
將5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(25mg,0.06mmol)、苯甲醛(13mg,0.13mmol)、NaBH3CN(15mg,0.24mmol)於MeOH(4mL)中之混合物在70℃下攪拌17h。然後在減壓下濃縮混合物。藉由鹼性製備型RP-HPLC方法D純化殘餘物以得到白色固體狀2-(3-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺。產量:7.6mg(25%);LCMS方法E:Rt=0.907min;(M+H)+=485.4。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.60(m,1H),8.13-8.17(m,1H),7.73-7.74(d,J=5.2Hz,1H),7.55-7.65(m,1H),7.20-7.45(m,8H),4.43-4.46(m,1H),3.61(s,2H)3.00-3.07(m,2H)2.85-2.94(m,1H),2.42-2.63(m,3H),2.20-2.30(m,2H),1.84-2.04(m,4H),0.98-1.03(m,3H),0.20-0.51(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.33至-113.62。
藉由上文針對實例1所闡述之方法來合成以下實例。
將5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1,120mg,0.24mmol,HCl鹽),中間體23(87mg,0.36mmol)、Et3N(121mg,0.17mL,1.2mmol)及NaBH3CN(75mg,1.2mmol)於無水MeOH(6mL)中之混合物在70℃下攪拌18h。然後在減壓下濃縮混合物。將殘餘物添加至H2O(20mL)中並用EtOAc(3×40mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用CH2Cl2/MeOH=9/1溶析)來純化殘餘物以得到白色固體狀(反式-4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(100mg,68%產率)。LCMS方法E:Rt=0.836min;(M+H)+=620.5。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.52-8.61(m,1H),8.14-8.18(m,1H),7.74-7.75(m,1H),7.60-7.7(m,1H),7.30-7.45(m,3H),4.40-4.49(m,1H),3.50-3.60(m,1H),2.85-3.25(m,5H),2.40-2.66(m,5H),2.15-2.25(m,2H),2.00-2.10(m,2H),1.75-1.95(m,6H),1.40-1.60(m,10H),0.95-1.35(m,7H),0.20-0.55(m,3H)。19F NMR(CD3OD δ ppm -117.52至-113.25。
向(反式-4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(60mg,0.1mmol)於無水DCM(5mL)中之混合物中添加HCl-二噁烷(1mL,4N)。將混合物在5-18℃下攪拌1h。形成白色固體。在減壓下濃縮混合物以得到HCl鹽形式之白色固體狀2-(3-(1-(2-(反式-4-胺基環己基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺,其不經進一步純化即直接用於下一步驟。產量:60mg(100%粗製物);LCMS方法B:Rt=0.474min;(M+H)+=520.2
向2-(3-(1-(2-(反式-4-胺基環己基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(60mg,0.1mmol,HCl鹽)及Et3N(61mg,0.08mL,0.6mmol)於無水CH2Cl2(5mL)中之混合物中添加Ac2O(20mg,0.2mmol)。將混合物在5-18℃下攪拌18h。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型RP-HPLC方法A純化殘餘物以得到白色固體狀2-(3-(1-(2-(反式-4-乙醯胺基環己基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺)(TFA鹽)。產量:13mg(23%);LCMS方法E:Rt=0.440min;(M+H)+=562.5。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.90-9.00(m,1H),8.30-8.40(m,2H),8.10-8.20(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.45-7.55(m,2H),4.35-4.45(m,0.6H),3.70-3.80(m, 2.6H),3.50-3.65(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.15-3.25(m,4H),2.65(s,3H),2.05-2.40(m,4H),1.70-2.00(m,10H),0.50-1.50(m,10H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -110.66至-110.48,-77.44至-76.67。
在3-16℃下將2-(3-(1-(2-(反式-4-胺基環己基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(實例18,步驟2,34mg,0.065mmol,HCl鹽)、(MeSO2)2O(34mg,0.20mmol)及Et3N(33mg,0.33mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中攪拌0.5h。在減壓下濃縮混合物。藉由鹼性製備型RP-HPLC方法D純化殘餘物以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-(反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺)。產量:12.3mg(31%);LCMS方法E:Rt=2.011min;(M+H)+=598.3 1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.54-8.63(m,1H),8.15-8.25(m,1H),7.76(d,J=5.6Hz,1H),7.60-7.70(m,1H),7.40-7.50(m,2H),7.35-7.37(m,1H),4.37-4.51(m,0.5H),3.55-3.65(m,0.5 H),3.11-3.20(m,3H),2.60-3.00(m,6 H),2.40-2.51(m,3H),1.75-2.30(m,10H),0.90-1.52(m,10H),0.20-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.24至113.58。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1,60mg,0.15mmol,鹽酸鹽)及(反式-4-甲醯基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(35mg,0.15mmol)於MeOH(2mL,無水)中之溶液中添加TEA(75mg,0.75mmol)。將所得混合物在2-18℃下攪拌20min,然後添加NaBH3CN(29mg,0.45mmol)。將所得混合物在2-18℃下攪拌約16h。濃縮混合物,並藉由製備型RP-HPLC方法A純化殘餘物以得到((1r,4r)-4-((4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯。產量:80mg(88%);LCMS 方法E:Rt=0.816min;(M+H)+=606.5。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.86-9.01(m,1 H),8.25-8.39(m,2 H),8.14(d,J=11.6Hz,1 H),7.74(dd,J=8.4,4.0Hz,1 H),7.43-7.56(m,2 H),4.35-4.45(s,1 H),3.70-3.80(m,3 H),3.35-3.50(m,2 H),3.05-3.30(m,4 H),2.55-2.65(m,3 H),2.05-2.40(m,5 H),1.80-2.05(m,5 H),1.44(s,6 H),1.05-1.38(m,6 H),0.55-0.95(m,5 H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -77.07、-110.41至-110.60。
向(反式-4-((4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(80mg,0.13mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加HCl-二噁烷(0.6mL,4M)。將混合物在5-18℃下攪拌4h。濃縮混合物以得到粗製2-(3-(1-((反式-4-胺基環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(HCl鹽),其不經純化即直接用於下一步驟中。產量:80mg(100%粗製物);LCMS方法E:Rt=0.756min;(M+H)+=506.5
向2-(3-(1-((反式-4-胺基環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(80mg,0.16mmol,HCl鹽)於 DCM(2mL,無水)中之溶液中添加吡啶(101mg,1.28mmol)及Ac2O(18mg,0.17mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h。濃縮混合物,並藉由製備型RP-HPLC方法A純化殘餘物以得到白色固體狀2-(3-(1-((反式-4-乙醯胺基環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(TFA鹽)。產量:15mg(17%);LCMS方法E:Rt=0.849min;(M+H)+=548.4。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.85-9.04(m,1H),8.30-8.40(m,2H),8.10-8.21(m,1H),7.76(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),7.43-7.58(m,2H),4.33-4.45(m,1H),3.70-3.85(m,2H),3.55-3.70(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.15-3.25(m,2H),3.10(d,J=6.4Hz,2H),2.58-2.68(m,3H),2.12-2.40(m,4H),1.87-2.04(m,8H),1.07-1.40(m,6H),0.49-1.01(m,4H)。19FNMR(CD3OD):δ ppm -76.92、-110.45至110.63。
向2-(3-(1-((反式-4-胺基環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(實例20,步驟2,85mg,0.17mmol)於CH2Cl2(15mL)中之混合物中添加Et3N(86mg,0.85mmol)、(MeSO2)2O(89mg,0.51mmol),在室溫下攪拌0.5h。然後在減壓下濃縮混合物並藉由鹼性製備型RP-HPLC方法G純化殘餘物以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-1-基)苯甲醯胺。產量:38.3mg(27%);LCMS方法E:Rt=0.859min;(M+H)+=584.4。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.30-8.41(m,1H),7.94-7.98(m,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.41-7.48(m,1H),7.13-7.23(m,3H),4.24-4.27(m,0.5H),3.35-3.38(m,0.5H),2.95-3.00(m,1H),2.80-2.90(m,2H),2.60-2.75(m,4H),2.23-2.46(m,3H),1.90-2.10(m,2H)1.90-2.00(m,2H)1.75-1.85(m,4H),1.55-1.75(d,J=13.2Hz,4H),1.25-1.35(m,1H),1.05-1.15(m,2H),0.75-0.90(m,5H),0.00-0.35(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.59至-113.32。
在室溫下將5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1,200mg,0.51mmol,HCl鹽)、(4- 甲醯基苯基)胺基甲酸第三丁基酯(244mg,1.01mmol)及Et3N(258mg,2.55mmol)於無水MeOH(20mL)中之溶液中攪拌0.5h。添加NaBH3CN(128mg,2.04mmol)且然後在60℃下攪拌18h。在減壓下濃縮混合物。藉由在矽膠上管柱層析(用DCM/MeOH=1/0至10/1溶析)來純化殘餘物,以得到黃色油狀(4-((4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯。產量:110mg(36%);LCMS方法B:Rt=0.615min;(M+H)+=600.1
在0℃下向(4-((4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(110mg,0.18mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加HCl-二噁烷(4mL,4N)溶液。將反應物在室溫下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物以得到白色固體狀2-(3-(1-(4-胺基苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺,其不經進一步純化即使用。產量:91mg(100%粗製物)。
將2-(3-(1-(4-胺基苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(41mg,0.082mmol,HCl鹽)、Ac2O(25mg, 0.25mmol)及吡啶(32mg,0.41mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液在2-15℃下攪拌18h。在減壓下濃縮混合物。藉由鹼性製備型RP-HPLC方法D純化殘餘物以得到2-(3-(1-(4-乙醯胺基苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺。LCMS方法E:Rt=1.806min;(M+H)+=542.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.53-8.62(m,1H),8.19(dd,J=5.6,8.0Hz,1H),7.76(d,J=5.6Hz,1H),7.63-7.69(m,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.47(m,2H),7.33-7.36(m,3H),4.45-4.48(m,0.5H),3.61(s,2H),3.50-3.60(m,0.6H),3.06-3.09(m,2H),2.90-3.00(m,1H),2.40-2.60(m,3H),2.25-2.35(m,2H),2.17(s,3H),2.00-2.07(m,2H),1.80-1.95(m,2H),0.95-1.05(m,3H),0.22-0.52(m,3H)。19FNMR(CD3OD):δ ppm -111.27至-113.55。
該標題化合物係根據闡述於實例22中之方法來製備。在步驟3中使用甲磺酸酐代替乙酸酐。LCMS方法D:Rt=1.749min;(M+H)+=578.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.54-8.63(m,1H),8.18(dd,J=5.6,8.0Hz,1H),7.76(d,J=5.2Hz,1H),7.60-7.70(m,1H),7.34-7.45(m,5H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.40-4.50(m,0.5H),3.62(s,2H),3.50-3.60(m,0.5H),3.06-3.09(m,2H),2.97(s,3H),2.90-2.95(m,1H),2.40-2.70(m,3H),2.25-2.35(m,2H),2.00-2.07(m,2H),1.80-1.95(m,2H), 0.95-1.10(m,3H),0.22-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.24至113.53。
在N2下在-78℃下向MeOCH2PPh3Cl(1.9g,5.43mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.2mL,5.43mmol,2.5mol/L於己烷中)。30min後,逐滴添加溶解於無水THF(10mL)中之4-(甲基磺醯基)苯甲醛(500mg,2.71mmol)。將反應物在-78℃下攪拌2h且使其升溫至7-22℃並保持18h。用飽和NH4Cl(10mL)溶液淬滅混合物。用H2O(40mL)稀釋混合物,用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚/EtOAc=10/1至1/1溶析)來純化殘餘物以得到黃色固體狀(1-(2-甲氧基乙烯基)-4-(甲基磺醯基)苯(約90%純度,E及Z混合物,1/1比率)。產量:200mg(35%);1H NMR(CDCl3):δ ppm 7.80-7.85(m,4H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.22(d,J=13.2Hz,1H),6.32(d,J=6.8Hz,1H),5.85(d,J=12.8Hz,1H),5.29(d,J=7.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),3.04(s,6H)。
向1-(2-甲氧基乙烯基)-4-(甲基磺醯基)苯(200mg,0.94mmol)於無水THF(20mL)中之溶液中添加HCl水溶液(5mL,3N)。將反應物在70℃下攪拌2h。用H2O(20mL)稀釋混合物並用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液以得到黃色固體狀2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醛(150mg,80%,粗製物),其不經進一步純化即直接用於下一步驟。產量:150mg(80%粗製物);
將5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1,50mg,0.13mmol,HCl鹽)、2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醛(50mg,0.25mmol,粗製物)及Et3N(64mg,0.63mmol)於無水MeOH(20mL)中之溶液在3-17℃下攪拌0.5h。然後添加NaBH3CN(33mg,0.52mmol),並將反應混合物在60℃下攪拌18h。然後在減壓下濃縮混合物。藉由製備型RP-HPLC方法D純化殘餘物以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(4-(甲基磺醯基)苯乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。產量:20.0mg(27%);LCMS方法E:Rt=1.874min;(M+H)+=577.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.65(m,1H),8.20(dd,J=5.6,8.0Hz,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.77(d,J=5.6Hz,1H),7.63-7.70(m,1H),7.56(d,J=8.0Hz,2H), 7.42-7.48(m,2H),7.34-7.37(m,1H),4.40-4.50(m,0.5H),3.58-4.47(m,0.5H),3.15-3.23(m,2H),3.12(s,3H),2.90-3.05(m,3H),2.70-2.76(m,2H),2.40-2.65(m,3H),2.32-2.38(m,2H),2.05-2.14(m,2H),1.80-1.95(m,2H),0.96-1.10(m,3H),0.20-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.25至113.53。
該標題化合物係根據闡述於實例24中之方法以3-氰基苯甲醛開始來製備。LCMS方法E:Rt=0.716min;(M+H)+=524.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.85-8.90(m,1H),8.15-8.45(m,3H),7.43-7.77(m,7H),4.37(s,1H),3.36-3.84(m,8H),2.22-2.63(m,7H),0.53-1.11(m,6H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -110.49至-110.67。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1,100mg,0.25mmol)於MeOH(10mL)中之混合物中添加Et3N(126mg,1.25mmol),將其在7-19℃下攪拌10min。將藉由類似於實例24之步驟1-2之方法自4-甲醯基苯甲酸甲酯製備之3-(2-側氧基乙基)苯甲酸甲酯(90mg,0.51mmol)添加至上述混合物中,隨後添加NaBH3CN(62mg,1.00mmol)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次,隨後在N2氣氛下在70℃下加熱17h。在減壓下濃縮混合物。藉由在矽膠上管柱層析(用DCM/MeOH=10/1溶析)來純化殘餘物以得到白色油狀3-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)苯甲酸甲酯。產量:135mg(95%);LCMS方法E:Rt=0.585min;(M+H)+=557.1
向3-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(50mg,0.09mmol)於MeOH(5mL)中之混合物中添加10% NaOH溶液(2mL)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次,隨後在N2氣氛下在8-18℃下加熱17h。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。向水溶液中添加1N HCl以調節至pH=3-4。然後用EtOAc(20mL×3)萃取水溶液。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液以得到黃色固體狀3-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)苯甲酸。產量:49mg(100%粗製物);LCMS方法E:Rt=0.578min;(M+H)+=543.0
向3-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)苯甲酸(49mg,0.09mmol)於DMF(8mL)中之混合物中添加HATU(103mg,0.27mmol)、於THF中之MeNH2(0.23mL,0.45mmol)及Et3N(36mg,0.36mmol)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次,隨後在N2氣氛下在11-18℃下加熱2h。然後用EtOAc(20mL×3)萃取混合物並用水(20mL×3)洗滌合併之有機層。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由鹼性製備型RP-HPLC方法D來純化殘餘物以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(3-(甲基胺甲醯基)苯乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。LCMS方法E:Rt=0.873min;(M+H)+=556.4。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.55-8.64(m,1H),8.20-8.25(m,1H),7.65-7.79(m,4H),7.35-7.50(m,5H),4.47-4.64(m,0.5H),3.54-3.62(m,0.5H),3.19-3.26(m,2H)2.94-3.04(m,3H),2.94(s,3H),2.75-2.84(m,2H),2.47-2.69(m,3H),2.38-2.47(m,2H),2.11-2.15(m,2H),1.91-1.96(m,2H),0.90-1.09(m,3H),0.12-0.59(m,3H)。19F NMR(CD3OD)δ ppm -113.23至-113.50。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1,100mg,0.25mmol)於MeOH(3mL,無水)中之溶液中添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醛(65mg,0.38mmol)及NaCNBH3(32mg,0.50mmol)。將所得混合物在N2下在6-10℃下攪拌20h。然後在減壓下濃縮反應混合物。藉由鹼性製備型RP-HPLC方法D來純化所得殘餘物以得到白色固體狀2-(3-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(40mg,28%)。產量:40mg (28%);LCMS方法D:Rt=1.567min;(M+H)+=549.3。
向2-(3-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(40mg,0.073mmol)於THF(4mL,無水)中之溶液中添加HCl水溶液(2mL,3M於H2O中)。將所得混合物在N2下在40℃(油溫)下攪拌20h。然後藉由NaOH水溶液(2N於H2O中)中和反應混合物並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用鹽水(2×30mL)洗滌有機層,經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液以得到無色油狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((4-側氧基環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(25mg,68%粗製產率),其係直接用於下一步驟。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((4-側氧基環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(25mg,0.050mmol)於MeOH(3mL,無水)中之溶液中添加NaBH4(2.8mg,0.075mmol),並將所得混合物在室溫下攪拌30min。然後用1N HCl(0.5mL)中和反應混合物。藉由製備型RP-HPLC方法A來純化反應混合物以得到反式-(5-氟-2-(3-(1-((4-羥基環己基)甲基)六氫吡 啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(TFA鹽)及順式-(5-氟-2-(3-(1-((4-羥基環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(TFA鹽),二者均為無色固體。
實例27(反式-異構物):LCMS方法D:Rt=1.254min;(M+H)+=507.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.81-9.12(m,1H),8.32-8.42(m,2H),8.14-8.18(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.43-7.57(m,2H),4.33-4.44(m,0.5H),3.68-3.84(m,2.5H),3.52-3.58(m,1H),3.40-3.45(m,1H),3.22(t,J=12.0Hz,2H),3.08(d,J=6.4Hz,2H),2.59-2.67(m,3H),2.15-2.38(m,4H),1.87-2.07(m,5H),1.30-1.40(m,2H),1.08-1.26(m,4H),0.51-1.05(m,4H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -110.67至-110.48、-76.88。
實例27A(順式-異構物):LCMS方法D:Rt=1.312min;(M+H)+=507.3.1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.90-8.99(m,1H),8.33-8.38(m,2H),8.12-8.18(m,1H),7.74-7.78(m,1H),7.46-7.58(m,2H),4.40-4.42(m,0.5H),3.95-4.01(m,0.5H),3.60-3.80(m,2.0H),3.43-3.50(m,1H),3.15-3.30(m,4H),3.11(d,J=6.8Hz,1H),2.56-2.69(m,3H),2.09-2.45(m,5H),1.74-2.08(m,3H),1.53-1.69(m,4H),0.34-1.32(m,7H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -110.71至-110.51、-76.90。
將5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1,120mg,0.28mmol,HCl鹽)、4-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(95mg,0.42mmol,HCl鹽)及NaBH3CN(70mg,1.12mmol)於MeOH(5mL)中之混合物在70℃下攪拌18h。然後在減壓下濃縮混合物。將殘餘物添加至H2O(20mL)中並用EtOAc(2×50mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用DCM/MeOH=10/1溶析)來純化殘餘物以得到4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯黃色油狀,其係直接用於下一步驟中。
向4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(70mg,0.12mmol)於無水DCM(5mL)中之混合物中添加HCl/二噁烷(1mL,4N),並將混合物在室溫下攪拌1h。然後在減壓下濃縮混合物以得到粗製白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-(六氫吡啶-4-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(HCl鹽),其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-(六氫吡啶-4-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(70mg粗製物,0.12mmol,HCl鹽)及Et3N(61mg,0.08mL,0.6mmol)於無水DCM(5mL)中之混合物中添加(MeSO2)2O(63mg,0.36mmol),並將混合物在6-20℃下攪拌30min。然後在減壓下濃縮混合物並藉由製備型RP-HPLC方法D純化殘餘物以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。產量:14.6mg(21%);LCMS方法E:Rt=0.878min;(M+H)+=584.4。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.55-8.64(m,1H),8.17-8.21(m,1H),7.76-7.79(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.35-7.46(m,3H),4.46-4.50(m,0.5H),3.71-3.74(m,2H),3.56-3.58(m,0.5H),3.10-3.20(m,2H),2.90-3.05(m,1H),2.83-2.85(m,3H),2.70-2.80(m,2H),2.68(s,1.5H),2.50-2.60(m,2H),2.45(s,1.5H),2.20-2.30(m,2H),2.00-2.10(m,2H),1.80-2.00(m,4H),1.40-1.60(m,3H),1.25-1.35(m,2H),0.95-1.10(m,3H),0.20-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -115.84至-113.23。
經30min在0℃下向2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(3.2g,13.9mmol)於無水THF(30mL)中之溶液中逐滴添加BH3-THF(20.7mL,20.7mmol,1M)。在添加之後,將混合物在9-20℃下攪拌2h。將混合物逐滴添加至HCl水溶液(2M,30mL)中並在9-20℃下攪拌20min。然後用EtOAc(30mL×2)萃取混合物並用鹽水(50mL×2)洗滌合併之有機層,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮濾液。藉由ISCO管柱(自100% DCM至於DCM中之5% MeOH)純化所得殘餘物以得到白色固體狀2-(4-(溴甲基)苯基)乙醇。產量:3.1g(100%);1H NMR(CDCl3):δ ppm 7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.87(t,J=6.4Hz,2H),2.87(t,J=6.4Hz,2H),1.45(brs,1H)。
向2-(4-(溴甲基)苯基)乙醇(3.0g,13.8mmol)於DMSO(30mL)中之溶液中添加KCN(1.17g,18.0mmol)並將溶液在室溫下攪拌4h。然後將混合物倒入第三丁基甲基醚/NaHCO3(100mL,1/1)中並在5-20℃下攪拌20min。分離有機層並用鹽水(50mL×3)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮濾液以得到黃色油狀2-(4-(2-羥基乙基)苯基)乙腈,其直接用於下一步驟。
向2-(4-(2-羥基乙基)苯基)乙腈(1.5g,9.3mmol)於無水DMF(30mL)中之溶液中添加TBSCl(1.68g,11.2mmol)及咪唑(1.26g,18.6mmol),並將混合物在6-20℃下攪拌6h。然後用EtOAc(30mL)稀釋混合物並用鹽水(30mL×2)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮濾液。藉由ISCO管柱(自100%石油醚至於石油醚中之10% EtOAc)純化所得殘餘物以得到無色油狀2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)苯基)乙腈。產量:2.2g(86%);1H NMR(CDCl3):δ ppm 7.24-7.29(m,4H),3.82(t,J=7.2Hz,2H),3.75(s,2H),2.84(t,J=6.8Hz,2H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。
在0℃下向2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)苯基)乙腈(1.3g,4.7mmol)於無水DMF(10mL)中之溶液中添加NaH(378mg,9.4mmol)並攪拌10min。然後將MeI(1.34g,9.4mmol)逐滴添加至混合物中並在室溫下攪拌2h。用NH4Cl(20mL)水溶液淬滅混合物並用EtOAc(20mL×2)萃取。用鹽水(30mL×3)洗滌合併之有機層,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮濾液,以藉由ISCO管柱(10% EtOAc於石油醚中)純化以得到無色油狀2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)苯基)-2-甲基丙腈。產量:750mg(53%);1H NMR(CDCl3):δ ppm 7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.26(t,J=8.0Hz,2H),3.82(t,J=6.8Hz,2H),2.84(t,J=6.8Hz,2H),1.73(s,6H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。
將2-(4-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)苯基)乙腈(750mg,2.5mmol)於1M TBAF溶液(THF溶液,3mL)中之溶液在2-17℃下攪拌2h。然後用NH4Cl(10mL)水溶液淬滅混合物並用EtOAc(10mL×2)萃取。用鹽水(20mL×2)洗滌合併之有機層,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮濾液。藉由酸性(TFA)製備型RP-HPLC方法A純化所得殘餘物以得到黃色油狀2-(4-(2-羥基乙基)苯基)-2-甲基丙腈(TFA鹽)。產量:150mg(33%);1H NMR(CDCl3):δ ppm 7.41-7.44(m,2H),7.25-7.28(m,2H),3.90(t,J=6.4Hz,2H),3.06(br s,1H),2.89(t,J=6.4Hz,2H),1.72(s,6H)。
向2-(4-(2-羥基乙基)苯基)-2-甲基丙腈(80mg,0.42mmol)於無水CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加Et3N(85mg,0.84mmol)及MsCl(58mg,0.51mmol),並將混合物在室溫下攪拌18h。用DCM(10mL)稀釋混合物並用鹽水(10mL×2)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮濾液以得到無色油狀甲磺酸4-(2-氰基丙烷-2-基)苯乙基酯。產量:70mg(62%);LCMS方法B:Rt=0.727min;(M+H)+=285.0。
向甲磺酸4-(2-氰基丙烷-2-基)苯乙基酯(70mg,0.26mmol)於無水DMF(2mL)中之溶液中添加5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(7-(六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺(實例63,步驟3,52mg,0.13mmol)、Et3N(66mg, 0.65mmol),並將混合物在100℃下攪拌18h。然後用MeCN(3mL)稀釋混合物並藉由RP-HPLC方法D純化以得到白色固體狀2-(3-(1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺。產量:1.2mg(1%);%);LCMS方法D:Rt=1.747min;(M+H)+=556.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.83-9.91(m,1H),8.34-8.39(s,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),8.05-8.15(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.44-7.57(m,4H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),3.85(d,J=11.6Hz,2H),3.42-3.50(m,3H),3.10-3.20(m,2H),2.57-2.66(m,3H),2.38-2.41(m,2H),2.00-2.20(m,3H),1.72(s,6H),1.30(s,3H),1.02-1.18(m,2H),0.55-0.95(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -76.94,-110.51。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1,50mg,0.13mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加(1-溴乙基)苯(26mg,0.14mmol)及K2CO3(36mg,0.26mmol),並將反應混合物在100℃下攪拌16h。然後用H2O(100mL)稀釋混合物並用EtOAc(30mL×2)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮濾液。藉由酸性RP-HPLC純化所得殘餘物以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(1-苯基乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(HCl鹽)。產量:10.9mg(17%粗製物);LCMS方法E:Rt=0.743min;(M+H)+=499.3。1H NMR (CD3OD):δ ppm 8.80-9.00(m,1H),8.25-8.40(m,2H),8.05-8.20(m,1 H),7.70-7.80(m,1H),7.40-7.60(m,7H),4.50-4.60(m,1H),4.30-4.40(m,0.5H),3.85-3.95(m,1H),3.60-3.75(m,0.5H),3.45-3.55(m,1H),3.30-3.40(m,1H),3.00-3.25(m,2H),2.55-2.65(m,3H),2.25-2.40(m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.75-1.90(m,3H),0.50-1.20(m,6H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -110.68至-110.50。
該標題化合物係根據針對中間體1之合成所闡述之方法自2-苄基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯開始來製備。LCMS方法B:Rt=0.805min;(M+H)+=585.1。
向2-苄基-4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100mg,0.14mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(1.0mL),並將反應混合物在室溫下攪拌16h。然後濃縮混合物並藉由酸性RP-HPLC方法A純化所得殘餘物以得到白色固體狀2-(3-(2-苄基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(HCl鹽)。產量:31.1mg(47%);LCMS方法E:Rt=0.726min;(M+H)+=485.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.85-9.05(m,1 H),8.15-8.40(m,3 H),7.70-7.80(m,1 H),7.50-7.60(m,7 H),4.30-4.40(m,0.5 H),3.80-4.00(m,1 H),3.55-3.80(m,2.5 H),2.95-3.30(m,2 H),2.60(s,3 H),2.10-2.45(m,3 H),1.80-2.10(m,2 H),1.40-1.20(m,6 H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -110.64至-110.45(m,1F)。
該標題化合物係根據闡述於實例1中之方法自中間體7來製備。LCMS方法D:Rt=1.740min;(M+H)+=499.3。 1 H NMR(CD3OD):δ ppm 8.53-8.57(m,1H),8.15-8.17(m,1H),7.70-7.75(m,1H),7.50-7.60(m,1H),7.25-7.45(m,8H),3.55-3.60(m,3H),3.35-3.45(m,1H),3.00-3.10(m,2H),2.90-2.94(m,2H),2.24(t,J=12.0Hz,2H),1.95-2.04(m,2H),1.80-1.95(m,2H),0.95-1.05(m,3H),0.70-0.85(m,4H),0.25-0.35(m,2H)。1F NMR(CD3OD):δ ppm -113.26。
該標題化合物係根據闡述於實例1中之方法自中間體8來製備。LCMS方法D:Rt=2.341min;(M+H)+=5133.1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.58(s,1H),8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.76(dd,J=0.8,6.4Hz,1H),7.55-7.74(m,1H),7.44(s,1H),7.30-7.44(m,5H),7.20-7.30(m,2H),3.60(s,2H),3.50-3.60(m,1H),3.35-3.35(m,1H),3.04-3.08(m,2H),2.85-2.95(m,1H),2.22-2.28(m,2H),2.00-2.10(m,2H),1.80-1.95(m,2H),1.44(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.4Hz,6H),0.28(d,J=5.6Hz,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.37。
將5-氟-2-碘苯酚(200mg,0.84mmol)、(溴甲基)環丙烷(227mg,1.68mmol)及K2CO3(464mg,3.36mmol)於CH3CN(5mL)中之混合物在回流下攪拌 2h。過濾混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚溶析)純化所得殘餘物以得到無色油狀2-(環丙基甲氧基)-4-氟-1-碘苯。產量:220mg(90%);1H NMR(CDCl3):δ ppm 7.59-7.64(m,1H),6.41-6.49(m,2H),3.80(d,J=6.4Hz,2H),1.21-1.26(m,1H),0.56-0.62(m,2H),0.33-0.38(m,2H)。
將4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體1,步驟2,150mg,0.5mmol)、2-(環丙基甲氧基)-4-氟-1-碘苯(220mg,0.75mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(28mg,0.2mmol)、CuI(10mg,0.05mmol)及K3PO4(317mg,1.5mmol)於無水DMF(5mL)中之混合物在130℃下攪拌18h。冷卻混合物且然後添加至H2O(20mL)中並用EtOAc(3×20mL)萃取。用H2O(3×20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機層,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用EtOAc溶析)來純化殘餘物以得到黃色油狀4-(1-(2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:110mg(36%);LCMS方法E:Rt=1.029min;(M+H)+=466.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 7.76-8.27(m,3H),7.43-7.47(m,2H),7.04-7.08(m,1H),6.86-6.89(m,1H),4.22-4.26(m,2H),3.90(d,J=6.4Hz,2H),3.01-3.16(m,3H),2.09-2.13(m,2H),1.65-1.77(m,2H),1.50(s,9H),1.04-1.07(m,1H),0.42-0.46(m,2H),0.17-0.22(m,2H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -112.46。
在冰冷水下向4-(1-(2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(90mg,0.19mmol)於CH2Cl2(10mL)中之混合物中添加HCl-二噁烷(2mL)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次。將混合物在N2氣氛下在室溫下攪拌2h。然後在減壓下濃縮混合物,用10% NaOH溶液鹼化至pH=10-12並用CH2Cl2(3×30mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液以得到黃色油狀1-(2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)-3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶,其不經進一步純化即直接用於下一步驟。產量:70mg(98%粗製物);LCMS方法B:Rt=0.573min;(M+H)+=366.0
該標題化合物係根據闡述於實例28之步驟2及3中之方法來製備。LCMS方法D:Rt=2.395min;(M+H)+=569.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.38(s,1H),8.14(d,J=6.0Hz,1H),7.74(d,J=6.0Hz,1H),7.40-7.50(m,2H),7.06(d,J=10.0Hz,1H),6.85-6.91(m,1H),3.90(d,J=6.8Hz,2H),3.10-3.19(m,3H),2.96(s,3H),2.50-2.60(m,2H),2.25-2.40(m,2H),2.13-2.16(m,2H),2.04-2.07(m,2H),1.92-1.99(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.20-1.40(m,4H),1.04-1.17(m,3H),0.40-0.45(m,2H),0.10-0.18(m,2H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -112.01。
向1-(2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)-3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(實例34,步驟3,25mg,0.06mmol,HCl鹽)於MeOH(4mL)中之混合物中添加4-氟苯甲醛(17mg,0.14mmol)及NaBH3CN(17mg,0.28mmol)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次。將混合物在N2氣氛下在70℃下攪拌17h。然後在減壓下濃縮混合物並藉由製備型RP-HPLC方法D純化所得殘餘物以得到白色固體狀1-(2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)-3-(1-(4-氟苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。產量:5.6mg(18%);LCMS方法E:Rt=0.999min;(M+H)+=474.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.37(s,1H),8.13(d,J=6.0Hz,1H),7.73-7.74(m,1H),7.40-7.50(m,4H),7.04-7.12(m,3H),6.86-6.90(m,1H),3.89(d,J=6.8Hz,2H),3.63(s,2H),3.00-3.09(m,2H),2.90-2.99(m,1H),2.25-2.32(m,2H),2.05-2.11(m,2H),1.85-1.97(m,2H),0.95-1.06(m,1H),0.40-0.46(m,2H),0.15-0.20(m,2H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -117.53、-112.06。
將2-(3-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(中間體1,步驟3,100mg,0.23mmol)、N-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙基)丙烷-2-胺(如藉由闡述於European Journal of Organic Chemistry,2013(11),2179-2187;2013中之方法來合成)(120mg,0.35mmol)、HATU(133mg,0.35mmol)及Et3N(116mg,0.16mL,1.15mmol)於無水DMF(8mL)中之混合物在10-15℃下攪拌18h。將混合物添加至H2O(20mL)中並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用H2O(3×20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機層,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用乙酸乙酯溶析)純化所得殘餘物以得到黃色固體狀4-(1-(2-((2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙基)(異丙基)胺甲醯基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:150mg(86%粗製物);LCMS方法B:Rt=0.883min;(M+H)+=763.3。
根據闡述於實例1步驟2中之方法來製備該標題化合物,得到2-(3-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-(2-羥基乙基)-N-異丙基苯甲醯胺。LCMS方法E:Rt=0.875min;(M+H)+=515.4。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.88-8.96(m,1H),8.15-8.38(m,3H),7.48-7.75(m,8H),4.43(s,2H),3.41-3.84(m,5H),2.90-3.29(m,5H),2.30-2.39(m,2H),2.00-2.18(m,2H),0.50-1.15(m,6H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -77.43至-76.65、-110.86至-110.48。
向4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體1,步驟2,200mg,0.66mmmol)於無水CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(85mg,1.32mmol)、Cu(OAc)2(240mg,1.32mmol)及Et3N(134mg,1.32mmol)並將混合物在室溫下攪拌2天。過濾混合物並濃縮濾液並藉由Isco管柱(100% DCM至於DCM中之15% MeOH)純化以得到褐色油狀4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:100mg(38%);LCMS方法B:Rt=0.739min;(M+H)+=396.1。
根據闡述於實例1之步驟1及2中之方法利用5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈來製備該標題化合物,得到5-((4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈。LCMS方法F:Rt=0.764min;(M+H)+=464.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 9.06(s,1H),8.34(t,J=6.8Hz,2H),8.27(s,1H),7.68(dd,J=8.0 5.6Hz,2H),7.49(t,J=8.8Hz,1H),7.40-7.44(m,4H),4.58(s,2H),3.72(d,J=12.4Hz,2H),3.35-3.50(m,3H),2.72(s,3H),2.37(d,J=15.2Hz,2H),2.05-2.20(m,2H)。1F NMR(CD3OD):δ ppm -77.04,-113.78。
以下實例係藉由上文針對實例37所闡述之方法來合成。
向4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(中間體14,40mg,0.07mmol)於CH2Cl2(1mL,無水)中之混合物中添加HCl-MeOH(1mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2h以得到黃色油狀2-(3-(氮雜環庚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙 基-N-甲基苯甲醯胺)(TFA鹽)。產量:4.5mg(16%);LCMS方法D:Rt=0.961min;(M+H)+=409.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.85-9.00(m,1H),8.25-8.35(m,2H),8.05-8.15(m,1H),7.65-7.80(m,1H),7.35-7.65(m,2H),4.30-4.45(m,0.5H),3.60-3.75(m,0.5H),3.30-3.50(m,5H),2.55-2.65(m,3H),1.80-2.35(m,6H),0.25-1.25(m,6H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -76.94,-110.63。
向2-(3-(氮雜環庚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(20mg,0.04mmol,粗製物)及N-(反式-4-甲醯基環己基)甲磺醯胺(中間體21,8mg,0.04mmol)於無水MeOH(3mL)中之溶液中添加NaBH3CN(10mg,0.16mmol)。將反應物在23-28℃下攪拌16h。濃縮反應混合物並使用製備型HPLC方法D純化以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)氮雜環庚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。產量:6.9mg(30%);LCMS方法D:Rt=2.153min;(M+H)+=598.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.65(m,1H),8.10-8.25(m,1H),7.60-7.75(m,2H),7.30-7.50(m,3H),4.40-4.50(m,0.5H),3.45-3.60(m,0.5H),3.10-3.25(m,2H),2.94(s,3H),2.75-2.90(m,4H),2.40-2.70(m,3H),2.39(d,J=6.4Hz,2H),1.75-2.20(m,10H),1.40-1.55(m,1H),1.20-1.35(m,2H),1.05-1.15(m,3H),0.90-1.00(m,2H),0.10-0.65(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.46。
將4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體1,步驟2,400mg,1.33mmol)、2,5-二氟苯甲醛(378mg,2.66mmol)及Cs2CO3(1.73g,5.32mmol)於CH3CN(20mL)中之混合物在50℃下攪拌18h。添加水(30mL)並用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。用H2O(3×30mL)及鹽水(30mL)洗滌合併之有機層,經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚/EtOAC=1/1溶析)來純化所得殘餘物以得到褐色固體狀4-(1-(4-氟-2-甲醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:320mg(51%);LCMS方法C:Rt=0.662min;(M+H)+=423.9。1H NMR(CDCl3):δ ppm 9.51(s,1H),8.48(s,1H),8.29(d,J=6.0Hz,1H),7.70-7.73(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.42-7.45(m,2H),7.08(s,1H),4.20-4.23(m,2H),2.85-3.00(m,4H),1.97-2.02(m,3H),1.42(s,9H)。
在-78℃下向異丙基三苯基碘化鏻(450mg,1.04mmol)於無水THF(10mL)中之混合物中添加n-BuLi(0.42mL,1.04mmol,2.5M於己烷中)。將混合物在-78℃下攪拌1h。添加於無水THF(5mL)中之4-(1-(4-氟-2-甲醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(220mg,0.52mmol)並將混合物在-78℃下攪拌2h,然後在室溫下攪拌18h。在-30℃下用飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅混合物並在減壓下濃縮以去除THF。然後用EtOAc(3×50mL)萃取殘餘物。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚/EtOAc=1/1溶析)純化殘餘物以得到黃色油狀4-(1-(4-氟-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:200mg(70%);LCMS方法D:Rt=0.726min;(M+H)+=450.1。
將4-(1-(4-氟-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(60mg,0.13mmol)及乾燥Pd-C(20mg,10%)於MeOH(6mL)中之混合物在室溫下在H2(15psi)下攪拌3h。藉助矽藻土墊過濾混合物並在減壓下濃縮濾液以得到無色油狀4-(1-(4-氟-2-異丁基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(60mg,100%粗製物),其不經進一步純化即直接用於下一步驟。產量:60mg(100%粗製物);LCMS方法C:Rt=0.740min;(M+H)+=452.1。
根據闡述於實例1步驟1及2中之方法利用5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈來製備該標題化合物,得到5-((4-(1-(4-氟-2-異丁基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈。LCMS方法E:Rt=1.782min;(M+H)+=520.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.11-8.19(m,2H),7.74(d,J=5.2Hz,1H),7.12-7.35(m,7H),3.67(s,2H),3.06-3.09(m,2H),2.92-2.98(m,1H),2.58(s,3H),2.28-2.34(m,3H),2.01-2.10(m,3H),1.84-1.91(m,2H),1.16-1.48(m,1H),0.62-0.66(m,6H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.87至-116.24。
根據闡述於實例1中之方法自中間體2以異構物混合物之形式來合 成該標題化合物。在步驟2中,利用2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛。LCMS方法C:Rt=0.762min;(M+H)+=541.3。
藉由SFC方法A分離實例43之化合物,以得到5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺之兩種異構物。
異構物1:LCMS方法D:Rt=0.998min;(M+H)+=541.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.53-8.62(m,1H),8.12-8.19(m,1H),7.63-7.70(m,2H),7.34-7.50(m,3H),6.95-7.15(m,3H),4.30-4.40(m,0.5H),3.52-3.70(m,2.5H),2.85-3.30(m,3H),2.30-2.60(m,3H),2.05-2.25(m,3H),1.75-1.90(m,2H),1.45-1.65(m,1H),0.95-1.10(m,3H),0.10-0.45(m,3H)。19FNMR(CD3OD):δ ppm -113.43至-113.08。
異構物2:LCMS方法D:Rt=0.966min;(M+H)+=541.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.53-8.62(m,1H),8.12-8.19(m,1H),7.63-7.70(m,2H),7.34-7.50(m,3H),6.95-7.15(m,3H),4.30-4.40(m,0.5H),3.52-3.70(m,2.5H),2.85-3.30(m,3H),2.30-2.60(m,3H),2.05-2.25(m,3H),1.75-1.90(m,2H),1.45-1.65(m,1H),0.95-1.10(m,3H),0.10-0.45(m,3H)。19FNMR(CD3OD):δ ppm -113.42至-113.07。
向藉由中間體2之酸去保護獲得之5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(8.4g,21.29mmol,粗製物,HCl鹽)於MeOH(250mL)中之溶液中添加Et3N(6.5g,63.87mmol)。在攪拌15min之後,依次添加1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛及甲酸2-(5-甲醯基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯(中間體24-24A,8.8g,42.58mmol)及NaBH3CN(2.7g,42.58mmol)之混合物。將所得混合物在N2下在50℃(油溫)下攪拌24h。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製產物。用H2O(300mL)稀釋殘餘物並用EtOAc(2×300mL)萃取。用鹽水(2×400mL)洗滌有機層,經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液以得到粗製產物。藉由在矽膠上管柱層析(CH2Cl2/MeOH=30:1至CH2Cl2/MeOH=6/1,含有1% NH3-H2O)來純化殘餘物以得到黃色固體狀5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺。產量:6.5g(52%);LCMS方法B:Rt=0.566min;(M+H)+=585.2。
藉由SFC方法A進一步純化實例44之化合物以得到5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺之兩種異構物。
異構物1:LCMS方法D:Rt=1.644min;(M+H)+=585.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.55-8.62(m,1H),8.12-8.18(m,1H),7.63-7.69(m,2H),7.34-7.45(m,3H),7.10-7.15(m,3H),4.35-4.40(m,0.5H),3.95-4.00(m,2H),3.80-3.85(m,2H),3.52-3.70(m,2.5H),2.85-3.30(m,3H),2,25-2.60(m,3H),2.05-2.25(m,3H),1.45-1.90(m,3H),0.95-1.10(m,3H),0.10-0.45(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.34至-113.00。
異構物2:LCMS方法B:Rt=1.638min;(M+H)+=585.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.55-8.62(m,1H),8.12-8.18(m,1H),7.63-7.69(m,2H),7.34-7.45(m,3H),7.10-7.15(m,3H),4.35-4.40(m,0.5H),3.95-4.00(m,2H),3.80-3.85(m,2H),3.52-3.70(m,2.5H),2.85-3.30(m,3H),2.25-2.60(m,3H),2.05-2.25(m,3H),1.45-1.90(m,3H),0.95-1.10(m,3H),0.10-0.45(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.41至-113.08。
以下實例係藉由針對實例1步驟1及2所闡述之方法以中間體2及適當起始材料開始來合成。
實例51係藉由闡述於實例1之步驟1中之方法自中間體3來合成。LCMS方法C:Rt=0.773min;(M+H)+=435.3。
該標題化合物係根據闡述於實例1中之方法自中間體3開始來製備。在步驟2中,利用甲醛。LCMS方法C:Rt=0.893min;(M+H)+=449.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.80-9.00(m,1H),8.20-8.35(m,2H),8.00-8.10(m,1H),7.65-7.75(m,1H),7.35-7.55(m,2H),4.35-4.45(m,0.5H),4.20-4.30(m,1H), 4.00-4.10(m,1H),3.80-3.95(m,2H),3.60-3.75(m,0.5H),3.00-3.10(m,1H),2.96(s,3H),2.50-2.65(m,3H),2.05-2.30(m,4H),1.75-1.95(m,2H),1.45-1.70(m,2H),0.35-1.20(m,6H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -76.96,-110.73至-110.88。
在室溫下將5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(中間體17b,50mg,0.11mmol,HCl鹽)、低聚甲醛(34mg,1.13mmol)及Et3N(57mg,0.56mmol)於無水MeOH(10mL)中之溶液攪拌0.5h。然後,添加NaBH3CN(28mg,0.45mmol)並將反應混合物在60℃下攪拌18h。在減壓下濃縮反應混合物並藉由鹼性製備型HPLC方法D純化殘餘物以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。產量:28.3mg(55%);LCMS方法B:Rt=1.930min;(M+H)+=457.2.1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.59-8.65(m,1H),8.20-8.30(m,1H),7.93(d,J=5.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.70-7.75(m,1H),7.35-7.50(m,4H),7.18(d,J=8.8Hz,1H),4.40-4.50(m,0.5H),3.60-3.70(m,2H),3.03(t,J=5.6Hz,2H),2.79(t,J=6.0Hz,2H),2.40-2.65(m,6H),0.95-1.05(m,3H),0.25-0.55(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -112.79。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-側氧基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(中間體17B,50mg,0.12mmol)於MeOH(3mL,無水)中之溶液中添加NaBH4(7mg,0.18mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30min。藉由6N HCl將反應混合物中和至pH=7.0並在減壓下濃縮混合物。藉由製備型RP-HPLC方法A純化所得殘餘物以得到5-氟-2-(3-(反式-4-羥基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(15mg)及5-氟-2-(3-(順式-4-羥基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺
實例53(異構物1):產量:9.50mg;LCMS方法D:Rt=0.799min;(M+H)+=410.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.54-8.62(m,1H),8.16-8.21(m,1H),7.73-7.75(m,1H),7.65-7.73(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.35-7.40(m,2H),4.44-4.52(m,0.5H),3.55-3.70(m,1.6H),2.70-2.85(m,1H),2.44-2.67(m,3H),2.05-2.15(m,4H),1.40-1.65(m,4H),0.95-1.10(m,3H),0.20-0.55(m,3H)。19FNMR(CD3OD):δ ppm -113.61至-113.36。
實例53A(異構物2):產量:1.80mg(4%);LCMS方法D:Rt=0.851min;(M+H)+=410.2。1H NMR(CD3OD):δppm 8.54-8.64(m,1H),8.16-8.21(m,1H),7.60-7.75(m,2H),7.34-7.45(m,3H),4.44-4.53(m,0.5H),4.00-4.05(m,1H),3.55-3.60(m,0.5H),2.90-3.00(m,1H),2.45-2.70(m,3H),1.76-1.86(m,6H),1.30-1.49(m,2H),1.00-1.20(m,3H),0.21-0.55(m,3H)。19FNMR(CD3OD):δ ppm -113.73至-113.45。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-側氧基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(中間體17B,40mg,0.10mmol)於5mL無水MeOH中之溶液中添加鹽酸二甲胺(10mg,0.12mmol)、Et3N(30mg,0.30mmol)及NaBH3CN(12mg,0.20mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌18h。藉由製備型RP-HPLC方法A純化混合物以得到白色固體狀2-(3-(反式-4-(二甲胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺及2-(3-(順式-4-(二甲胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺。
實例54(異構物1):產量:5.0mg(11%);LCMS方法D:Rt=2.192min;(M+H)+=437.2.1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.83-8.93(m,1H),8.26-8.32(m,2H),8.06(d,J=11.2Hz 1H),7.65-7.75(m,1H),7.42-7.55(m,2H),4.36-4.40(m 0.5H),3.65-3.75(m 0.5H),3.35-3.45(m 2H),2.55-3.20(m,9H),2.23-2.35(m,3H),1.65-1.85(m,3H),0.45-1.15(m,8H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -111.17至-110.73、-76.64至-76.93。
實例54A(異構物2):產量:6.4mg(14%);LCMS方法D:Rt=2.145min;(M+H)+=437.2.1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.90-9.00(m,1H),8.24-8.33(m,3H),7.76-7.77(m,1H),7.44-7.53(m,2H),4.35-4.41(m,0.5H),3.70-3.72(m,0.5H),3.35-3.53(m,2H),2.59-2.62(m,9H),2.02-2.20(m,8H),050-1.11(m,6H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -110.72至-110.60、-76.94。
以下實例係根據針對實例54-54A所闡述之方法來合成。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-側氧基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶-1-基)苯甲醯胺(中間體17B,100mg,0.25mmol)於MeOH(5mL,無水)中之溶液中添加NaBH4(15mg,0.37mmol),並將所得混合物在14-20℃下攪拌15min。然後在減壓下濃縮反應混合物。藉由在矽膠上進行製備型TLC(EtOAc)來純化所得殘餘物,以得到無色固體狀5-氟-2-(3-(4-羥基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺。產量:60mg(59%);LCMS方法B:Rt=0.625min;(M+H)+=410.1
在N2下經由注射器向5-氟-2-(3-(4-羥基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(60mg,0.15mmol)及苯酚(71mg,0.75mmol)於THF(6mL,無水)中之溶液中逐滴添加PPh3(197mg,0.75mmol)於THF(2mL,無水)中之溶液及DIAD(152mg,0.75mmol)。將所得混合物在N2下在13-22℃下攪拌約4h。然後在減壓下濃縮反應混合物以去除THF。藉由在矽膠上進行製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/3)來純化所得殘餘物以得到粗製5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-苯氧基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(80mg),藉由RP-HPLC方法D對其進行再純化以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-苯氧基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。產量:18.5mg(25%);LCMS方法D:Rt=1.801min;(M+H)+=486.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.33-8.42(m,1H),7.95-8.00(m,1H),7.41-7.55(m,2H),7.03-7.25(m,5H),6.67-6.77(m,3H),4.39-4.50(m,1H),4.14-4.32(m,0.5H),3.31-3.37(m,0.5H),2.75-2.85(m,1H),2.22-2.49(m,3H),1.42-2.08(m,8H),0.74-0.92(m,3H),0.04-0.46(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.71至-113.45。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-側氧基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(中間體17B,220mg,0.54mmol)於MeOH(10mL,無水)中之溶液中添加NH4OAc(83mg,1.08mmol)及NaBH3CN(68mg,1.08mmol),並將所得混合物在N2下在50℃下攪拌20h。藉由製備型RP-HPLC方法A純化混合物以得到白色固體狀2-(3-(4-胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(TFA鹽)。產量:110mg(50%);LCMS方法E:Rt=0.494min;(M+H)+=409.1 1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.80-9.10(m,1H),8.25-8.40(m,2H),8.05-8.20(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.40-7.60(m,2H),4.30-4.45(m,0.5H),3.70-3.80(m,0.5H),3.20-3.30(m,1H),3.05-3.15(m,1H),2.55-2.70(m,3H),2.15-2.30(m,3H),1.90-2.10(m,2H),1,60-1.80(m,3H),0.35-1.20(m,6H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -110.86至-110.60。
根據闡述於實例45中之方法來製備該標題化合物,且藉由SFC方法A來分離,得到5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-(((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺之兩種異構物。
實例60(異構物1):LCMS方法D:Rt=1.164min;(M+H)+=555.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.54-8.62(m,1H),8.17-8.21(m,1H),7.66-7.74(m,2H),7.35-7.50(m,3H),7.04-7.15(m,3H),4.44-4.51(m,0.5H),3.89(s,2H),3.51-3.60(m,0.5H),2.89-2.95(m,1H),2.44-2.67(m,4H),2.06-2.17(m,4H),1.45-1.58(m,4H),0.95-1.06(m,3H),0.15-0.54(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.58至-113.35。
實例60A(異構物2):LCMS方法D:Rt=1.231min;(M+H)+=555.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.53-8.61(m,1H),8.16-8.18(m,1H),7.66-7.73(m,2H),7.34-7.47(m,3H),7.00-7.12(m,3H),4.43-4.47(m,0.5H),3.84(s,2H),3.52-3.58(m,0.5H),3.05-3.15(m,1H),2.90-2.95(m,1H),2.43-2.66(m,3H),1.75-2.05(m,8H),0.95-1.05(m,3H),0.15-0.50(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.56至-113.33。
以下實例係藉由上文針對實例60-60A所闡述之方法來合成。
將4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體18,300mg,0.99mmol)、甲基2,5-二氟苯甲酸酯(205mg,1.19mmol)及Cs2CO3(646mg,1.98mmol)於無水DMF(20mL)中之溶液在100℃下攪拌18h。然後在高真空下濃縮混合物。用1N HCl(50mL)稀釋所得殘餘物,用DCM(50mL×3)及DCM/丙醇(v/v,80/20mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由酸性製備型RP-HPLC方法A純化殘餘物以得到2-(7-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟苯甲酸(TFA鹽)及4-(5-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯,二者均為黃色固體。產量:211mg(48%產率);LCMS方法C:Rt=0.725min;(M+H)+=441.0。
在室溫下將2-(7-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟苯甲酸(80mg,0.16mmol,88.6%純度)、N-甲基丙烷-2-胺(18mg,0.24mmol)、HATU(92mg,0.24mmol)及DIEA(103mg,0.80mmol)於無水DMF(20mL)中之溶液攪拌18h。在高真空下濃縮混合物,用H2O(20mL)溶液稀釋殘餘物並用DCM(3×20mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液。藉由在矽膠上管柱層析(用石油醚/EtOAc=1/1至0/1溶析)純化粗製殘餘物以得到黃色油狀4-(5-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:55mg(54%);LCMS方法C:Rt=0.774min;(M+H)+=496.1。
在0℃下向4-(5-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(55mg,0.11mmol)於無水DCM(10 mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(3mL,4N)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。然後在減壓下濃縮混合物。用1N NaOH(20mL)溶液稀釋所得殘餘物並用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮濾液以得到黃色油狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(7-(六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺(40mg,91%,粗製物),其不經進一步純化即使用。產量:55mg(91%粗製物);
將5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(7-(六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺(40mg,0.10mmol,粗製物)、5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(37mg,0.20mmol)及HOAc(10μL)於無水MeOH(10mL)中之溶液在6-20℃下攪拌0.5h。然後添加NaBH3CN(25mg,0.40mmol)並將反應混合物在55℃下攪拌4h。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型RP-HPLC方法D純化殘餘物以得到白色固體狀2-(7-(1-((2-氰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺。產量:14.7mg(26%);LCMS方法E:Rt=2.140min;(M+H)+=564.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.87(d,J=6.0Hz,1H),8.70-8.85(m,1H),7.60-7.75(m,2H),7.40-7.50(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.31(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),4.42-4.45(m,0.5H),3.75(s,2H),3.59-3.66(m,0.5H),3.05-3.15(m,3H),2.45-2.70(m,6H),2.30-2.45(m,2H),2.05-2.20(m,2H),1.80-1.95(m,2H),1.05(d,J=6.8Hz,3H),0.35-0.65(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -112.50至112.80。
該標題化合物係根據類似於實例63之方法來製備。在步驟2中,利用二甲胺。LCMS方法E:Rt=2.008min;(M+H)+=536.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.85(s,1H),8.72(s,1H),7.66-7.71(m,2H),7.45-7.50(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.26-7.31(m,2H),3.69(s,2H),3.00-3.10(m,3H),2.73(s,3H),2.62(s,3H),2.57(s,3H),2.25-35(m,2H),2.10-2.10(m,2H),1.75-1.90(m,2H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -112.92。
向4-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(中間 體18,300mg,1.0mmmol)於無水CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(280mg,2.0mmol)、Cu(OAc)2(305mg,2.0mmol)及Et3N(202mg,2.0mmol)並將混合物在室溫下攪拌3天。過濾混合物並濃縮濾液並藉由ISCO管柱(DCM/MeOH=10/1)純化以得到褐色油狀4-(5-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(60mg,15%產率)。產量:60mg(15%);LCMS方法E:Rt=2.126min;(M+H)+=397.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.80-9.00(m,2H),7.88(s,1H),7.58-7.62(m,2H),7.29-7.33(m,2H),4.20(d,J=13.2Hz,2H),3.16-3.22(m,1H),2.85-3.00(m,2H),2.09(d,J=12.0Hz,2H),1.65-1.84(m,2H),1.46(s,9H)。1F NMR(CD3OD):δ ppm -115.84至115.87。
向4-(5-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(60mg,0.15mmol)於無水CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加HCl-二噁烷(1mL)並將混合物在室溫下攪拌2h。濃縮混合物並藉由NH3-H2O調節至pH=10且然後凍乾,以得到白色固體狀5-(4-氟苯基)-7-(六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。產量:45mg(99%粗製產率);LCMS方法C:Rt=0.865min;(M+H)+=297.1。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.85-9.00(m,2H),8.00(s,1H),7.64-7.68(m,2H),7.35-7.40(m,2H),3.55(d,J=13.2Hz,2H),3.35-3.45(m,1H),3.15-3.25(m,2H),2.38(t,J=13.6Hz,2H),2.13-2.24(m,2H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -115.75。
向5-(4-氟苯基)-7-(六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(25mg,0.084mmmol)於無水MeOH(2mL)中之溶液中添加四氫-2H-吡喃-4-甲醛(10mg,0.084mmol)、NaBH3CN(16mg,0.25mol)。將混合物在室溫下攪拌16h。藉由製備型RP-HPLC方法A純化混合物以得到白色固體狀5-(4-氟苯基)-7-(1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(TFA鹽)。產量:19mg(57%);LCMS方法C:Rt=0.629min;(M+H)+=395.3。1H NMR(CD3OD z):δ ppm 9.23(s,1H),9.09(s,1H),8.39(s,1H),7.71(q,J=4.4Hz,2H),7.41(t,J=8.4Hz,2H),3.97(dd,J=7.23.6Hz,2H),3.79(d,J=12.4Hz,2H),3.46-3.51(m,3H),3.23(t,J=6.4Hz,2H),3.11(d,J=7.2Hz,2H),2.41-2.47(m,4H),2.33-2.40(m,1H),1.76(d,J=12.8Hz,2H),1.40-1.46(m,2H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -77.19,-114.33。
以下實例係藉由上文針對實例65所闡述之方法來合成。
在室溫下向3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(150mg,0.62mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加NaH(26mg,0.65mmol,60%於礦物油中)。將懸浮液在室溫下攪拌15min,隨後在室溫下添加3-((甲基磺醯基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(273mg,0.98mmol)。然後將反應混合物在80℃下加熱5小時。在冷卻至室溫之後,相繼添加飽和NH4Cl水溶液(5mL)及EtOAc(10mL)。分離水層並用EtOAc(2×5mL)萃取。合併有機層,用鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並蒸發。使用ISCO急速管柱層析(100%己烷至100% EtOAc)純化粗製產物,得到3-(3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(53mg,20%)。LCMS方法C:tR=5.194;[M+H]+=428.40。
將3-(3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(90mg,0.21mmol)、(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(83mg,0.42mmol)、Pd(PPh3)4(20mg,10mol%)及2M Na2CO3水溶液(1mL)於二噁烷(3mL)中之懸浮液在70℃下加熱5h。在冷卻至室溫後,使用EtOAc及水實施標準處理。經Na2SO4乾燥EtOAc層並蒸發以得到粗製3-(3-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡 啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。將此粗製物質吸收於2mL THF及1mL MeOH中。在室溫下添加4N NaOH溶液(1mL)並將反應混合物攪拌4h。用5mL水稀釋反應混合物並用EtOAc洗滌。使水層冷卻至0℃並使用2N HCl酸化至pH=約4。使用EtOAc(3×5mL)自酸化水層萃取產物。將EtOAc層經Na2SO4乾燥並蒸發以得到幾乎純的2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸(40mg,42%,經2個步驟)。LCMS方法C:tR=5.489min;[M+H]+=440.50。
在室溫下向2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸(40mg,0.091mmol)、N-甲基丙烷-2-胺(20mg,0.27mmol)及iPr2NEt(0.05mL,0.29mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(58g,0.18mmol)。在室溫下將反應物攪拌1h。添加H2O(3mL)及EtOAc(5mL)並用EtOAc(2×2mL)萃取水層。合併有機層,用H2O洗滌,經Na2SO4乾燥,並蒸發。使用ISCO急速管柱層析(用於DCM中之10% MeOH溶析)純化,得到3-(3-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(16mg,36%)。LCMS方法B:tR=1.035min;[M+H]+=495.32。
該標題化合物係根據闡述於實例4中之方法利用2-側氧基-2,3-二氫 -1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛來製備。LCMS方法C:tR=2.661min;[M+H]+=541.58。1H NMR(CD3OD):旋轉異構物之混合物δ 9.03(s,1H),8.45(d,J=6.8,1H),8.16(d,J=6.6Hz,1H),8.05-8.01(m,1H),7.71-7.60(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.25-7.30(m,1H),7.18-7.16(m,2H),7.13-7.02(m,1H),5.19-5.10(m,1H),4.84-4.79(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.30-4.17(m,2H),3.58-3.40(m,3H),3.15-2.90(m,2H),2.67(s,3H),2.25-2.02(m,2H),1.33-1.29(m,3H),1.02-0.99(m,3H)。
向1-(六氫吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(4.23g,16.62mmol,藉由闡述於BMCL,16(19),5052-5056;2006中之方法來合成)於 MeOH(30mL)中之懸浮液中添加Et3N(4.5mL,33.24mmol)。輕輕加熱混合物直至觀察到起始材料完全溶解為止。然後蒸發溶劑並在高真空下充分乾燥物質。將物質吸收於MeOH(30mL)中並在室溫下添加Boc2O(4.34g,19.92mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌5h。蒸發溶劑得到粗製4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.3克,>95%),其含有約20%之1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-甲酸第三丁基酯。此粗製物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS方法B:tR=0.748min;[M+H]+=319.29。1H NMR(CD3OD):δ 8.41-8.36(m,2H),7.72(d,J=6.0Hz,1H),4.58-4.50(m,1H),4.30-4.26(m,2H),3.02-2.85(m,2H),2.41-2.30(m,2H),l188-1.84(m,2H),1.49(s,9H)。
將粗製4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(含有約20%之1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-甲酸第三丁基酯)(1g,3.14mmol)、2-溴-5-氟苯甲酸(800mg,3.65mmol)、CuI(200mg,1.04mmol)、Cs2CO3(1.5g,4.6mmol)及1,10-菲咯啉(50mg,10mol%)於DMF(8mL)中之懸浮液在70℃下加熱24h。使反應混合物冷卻至室溫並藉助矽藻土塞在EtOAc洗滌下過濾。去除溶劑以得到粗製2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸,其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS方法C:tR=4.658min;[M+H]+=457.52。
在室溫下向上文粗製2-(1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸、N-甲基丙烷-2-胺(459mg,6.30mmol)及iPr2NEt(1.6mL,9.2mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加HATU(1.8g,4.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12h。然後將H2O(10mL)及EtOAc(20mL)添加至反應混合物中。分離EtOAc層,經Na2SO4乾燥,並蒸發。藉由ISCO急速管柱層析(用於DCM中之10% MeOH溶析)純化粗製物質以得到4-(3-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(610mg,54%,經2個步驟)。1H NMR(CDCl3):旋轉異構物之混合物δ 8.32(d,J=5.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.49-7.43(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.08(d,J=5.2Hz,1H),4.64-4.57(m,1H),4.45-4.22(m,3H),2.86-2.80(m,2H),2.79(s,3H),2.37-2.22(m,2H),1.90-1.72(m,2H),1.51(s,9H),1.15-1.04(m,3H),0.91(d,J=6.4Hz,3H)。
在室溫下將於iPrOH(5mL)中之5N HCl溶液添加至4-(3-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(610mg,1.19mmol)中。在室溫下攪拌2h之後,蒸發溶劑以得到粗製5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(2-側氧基-1-(六氫吡啶-4-基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺HCl鹽。此物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。
在室溫下向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(2-側氧基-1-(六氫吡啶-4-基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺HCl鹽(20mg,0.044mmol)、Et3N(0.02mL,0.13mmol)及(反式)-4-(2-側氧基乙基)(環己基)胺基甲酸第三丁基酯(21mg,0.088mmol)於MeOH中之溶液中添加NaBH3CN(6mg,0.088mmol) 並將反應混合物在室溫下攪拌24h。蒸發溶劑並使用ISCO急速管柱層析(用於DCM中之15% MeOH溶析)純化,得到((反式)-4-(2-(4-(3-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-基)乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(30mg,>95%)。LCMS方法C:tR=4.842min;[M+H]+=637.70
該標題化合物係根據類似於實例1步驟4中所闡述之方法之方法來製備,且係直接用於下一步驟中。LCMS:方法A:tR=0.438min;[M+H]+=537.39。
該標題化合物係藉由類似於實例21之方法來合成。LCMS方法C:tR=3.161min;[M+H]+=615.53。1H NMR(CD3OD):旋轉異構物之混合物δ 8.56(d,J=6.4Hz,1H),8.35(s,1H),7.93(d,J=6.4,1H),7.72-7.68(m,1H),7.52-7.43(m,2H),4.83-4.75(m,1H),4.58-4.51(m,1H),3.81-3.70(m,2H),3.22-3.14(m,5H),2.94(s,3H),2.94-2.80(m,2H),2.87(s,3H),2.30-2.18(m,2H),2.06-2.02(m,2H), 1.87-1.80(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.36-1.09(m,8H),1.04(d,J=6.8Hz,3H)。
該標題產物係藉由實例74中所闡述之方法來合成。在步驟1中,利用4-((甲基磺醯基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS方法C:tR=2.421min,在16min內;[M+H]+=558.62。1H NMR(CD3OD):旋轉異構物之混合物δ 8.35(bs,1H),8.14(bs,1H),7.66-7.62(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.23-7.06(m,3H),4.69-4.60(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.38(s,2H),3.69-3.60(m,2H),3.27-3.20(m,4H),2.90-2.84(m,2H),2.84(s,3H),2.21-2.10(m,2H),1.33-1.13(m,3H),0.97(d,J=6.0Hz,3H)。
將粗製4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例78,步驟1,100mg,0.31mmol)、(4-氟苯基)硼酸(100mg,0.71mmol)、Cu(OAc)2(165mg,0.92mmol)、Et3N(0.15ml,1.07mmol)及4Å分子篩(150mg)於DCM(3mL)中之懸浮液在室溫下攪拌24h。藉助矽藻土塞在DCM洗滌下過濾反應混合物。用飽和NH4Cl水溶液洗滌DCM溶液,經Na2SO4乾燥,並蒸發。藉由ISCO急速管柱層析(用於DCM中之10% MeOH溶析)純化粗製物質以得到4-(3-(4-氟苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(56mg,44%)。LCMS方法C:tR=5.508:[M+H]+=413.58。
該標題化合物係根據闡述於實例74中之方法來製備。在最終步驟中,利用5-甲醯基-1H-吲哚-2-甲腈。LCMS方法C:tR=3.623min;[M+H]+=481.561H NMR(CD3OD):δ 8.54(d,J=6.0Hz,1H),8.47(s,1H),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.50-7,36(m,5H),4.89-4.90(m,1H),4.57(s,2H),3.76-3.72(m,2H),3.42-3.31(m,2H),2.90-2.84(m,2H),2.71(s,3H),2.27-2.22(m,2H)。
該標題化合物係藉由實例79中所闡述之方法來合成。在最終步驟5中,利用1-環己烷醛。LC-M方法C:tR=4.159min,[M+H]+=508.2。1H NMR(CD3OD):旋轉異構物之混合物δ 8.41(d,J=6.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.51-7.40(m,2H),4.74-4.71(m,1H),4.55-4.50(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.28-3.17(m,2H),3.03(d,J=6.8Hz,2H),2.92-2.81(m,2H),2.84(s,3H),2.22-2.12(m,2H),1.90-1.72(m,6H),1.43-1.05(m,8H),1.00(d,J=6.4Hz,3H)。
該標題化合物係藉由實例79中所闡述之方法來合成。在最終步驟中,利用5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈。LCMS方法C:tR=4.251min;[M+H]+=580.60,1H NMR(CD3OD):旋轉異構物之混合物δ 8.53(d,J=6.4Hz,1H),8.32-8.29(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.50-7.40(m,5H),4.82-4.76(m,1H),4.56(s,2H),4.56-4.49(m,1H),3.74-3.70(m,2H),3.40-3.31(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.84(s,3H),2.69(s,3H),2.22-2.17(m,2H),1.14-1.11(m,3H),1.00(d,J=6.8Hz,3H)。
該標題化合物係藉由實例79中所闡述之方法來合成。在最終步驟中,利用4-氟苯甲醛。LCMS方法C:tR=3.660;[M+H]+=520.65。1H NMR(CD3OD):旋轉異構物之混合物δ 8.60-8.50(m,1H),8.32-8.28(m,1H),7.85-7.81 (m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.29-7.24(m,2H),4.87-4.70(m,1H),4.55-4.51(m,1H),4.39(s,2H),3.70-3.65(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.86-2.75(m,2H),2.85(s,3H),2.22-2.10(m,2H),1.16-1.13(m,3H),1.01(d,J=6.4Hz,3H)。
用6-氮雜-吲哚(10.0g,84.65mmol)、5-氟-2-碘苯甲酸(24.77g,93.12mmol)、Cu粉(5.38g,84.65mmol)、K2CO3(29.2g,211.6mmol,2.5當量)及N-甲基吡咯啶酮(NMP)(200mL)裝填500mL燒瓶。將混合物脫氣3次並用N2再填充,之後加熱至150℃並保持2h。使反應混合物冷卻至室溫並藉助短矽藻土墊過濾並用MeCN及EtOAc(各50mL)洗滌。濃縮濾液以去除MeCN及EtOAc。在攪拌下緩慢添加6M HCl水溶液(28mL),至最終pH=6。藉由過濾收集所得沈澱物並用H2O洗滌以得到43.3g產物。LCMS方法B:Rt=0.58min,257(M+H)+=257.1
向5-氟-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酸(0.200g,0.78mmol)、苯并***-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)(489mg,0.94mmol,1.2當量)於DMF(2mL)中之懸浮液中添加iPr2NH(0.55mL,3.90mmol,5當量)且形成澄清深色溶液。然後將混合物攪拌6h。用EtOAc稀釋反應混合物並用飽和NaHCO3水溶液洗滌。用鹽水洗滌合併之有機相,經無水Na2SO4乾燥,並過濾。將濾液濃縮至乾燥。藉由急速層析純化所得殘餘物以得到165mg期望產物,其直接用於下一步驟中。
向5-氟-N,N-二異丙基-2-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(700mg,2.06mmol)於冷卻至0℃之EtOAc(15mL)中之溶液中一次性添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(441mmog,2.48mmol,1.2當量)並將反應混合物在室溫下攪拌2h。使反應混合物冷卻至0℃,用Na2S2O3水溶液淬滅,並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相,經無水Na2SO4乾燥,並過濾。將濾液濃縮至乾燥並藉由急速層析純化所得殘餘物以得到0.873g期望產物。LCMS方法B:tR:0.97min;(M+H)+=418.1。
在N2氣氛下將裝填有2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(305mg,0.73mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(248mg,0.80mmol)、K3PO4(310mg,1.46mmol)、SPhos-Pd-G2(16mg,0.022mmol)、二噁烷(3mL)及H2O(1mL)之10mL CEM微波測試管加熱至110℃並保持15min。用EtOAc稀釋反應混合物,用H2O、鹽水洗滌,經無水Na2SO4乾燥,並過濾。將濾液濃縮至乾燥並藉由急速層析純化所得殘餘物,以得到342mg 5-(1-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。LCMS方法B:tR:1.18min;(M+H)+=521.1
在50psi之H2下在MeOH(30mL)中用10% Pd/C(100mg)將5-(1-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(336mg,0.645mmol)氫化24h。然後藉助矽藻土墊過濾反應混合物。將所得殘餘物濃縮至乾燥並藉由在矽膠上用己烷/EtOAc進行急速層析來純化以得到263mg 3-(1-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]1吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS方法B:tR:1.17min;(M+H)+=523.1。
向3-(1-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(260mg,0.50mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加4M HCl/二噁烷(2mL)並在室溫下將混合物攪拌30min。將反應混合物濃縮至乾燥以得到247mg雙HCl鹽形式之5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。LCMS方法B:tR:0.60min;(M+H)+=423.1。
向雙HCl鹽形式之5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(50mg,0.10mmol)於MeOH(2.5mL)中之溶液中添加TEA(30μL)、HOAc(1滴)、甲酸2-(5-甲醯基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基酯(中間體24,35mg,0.14mmol)及NaBH3CN(70mg,1.11mmol)。在40℃下將混合物加熱24h。在減壓下濃縮反應混合物,並藉由製備型HPLC方法A純化殘餘物以得到43.5mg TFA鹽形式之期望產物。LCMS方法B:tR:0.62min;(M+H)+=613.1。1H NMR(CD3OD)δ:8.58(s,1H),8.18(d,J=5.6Hz,1H),7.72(d,J=5.6Hz,1H),7.62(m,1H),7.46(m,1H),7.40(td,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),3.54(m,1H),3.36(m,1H),3.21-3.10(m,3H),2.95(m,1H),2.93(s,3H),2.22(m,2H),2.13-1.81(m,10H),1.52(m,2H),1.45(d,J=6.4Hz,3H),1.29(m,2H),1.07-1.01(m,8H),0.25(m,2H)。
此化合物係藉由類似於實例84之方法來合成。在步驟7中,使用2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛。LCMS方法B:tR:0.61min;(M+H)+=569.2。1H NMR(CD3OD)δ:8.99(brs,1H),8.37(d,J=6.4Hz,1H),8.31(d,J=6.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.71(m,1H),7.48(td,J=8.4,2.8Hz,1H),7.41(td,J=8.0,2.8Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),7.10(m,1H),4.45(m,1H),4.36(m,1H),3.61(m,4H),3.30-3.14(m,3H),2.95(s,1H),2.20-1.87(m,4H),1.38(m,3H),1.09(m,3H),0.90-0.51(m,6H)。
該標題化合物係藉由實例84中所闡述之方法自步驟1至6來合成。在步驟4中,利用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。LCMS方法B:tR:0.58min;(M+H)+=423.2。
在0℃下向5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(實例44,50mg,0.085mmol)於DCM(2mL)中之溶液中相繼添加吡啶(3滴)及Ac2O(3滴)。將混合物攪拌30min並添加MeOH(1mL)以淬滅反應。將混合物再攪拌20min,然後將反應混合物濃縮至乾燥。用EtOAc萃取殘餘物,用NaHCO3水溶液及鹽水接續洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾燥並藉由急速層析純化所得殘餘物以得到36mg(R)-乙酸2-(5-((3-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯。LCMS方法B:tR:0.61min;(M+H)+=627.1。1H NMR(CD3OD)δ:8.62及8.54(brs,1H),8.17(brs,1H),7.67(m,2H),7.45-7.37(m,3H),7.15(m,3H),4.84-4.74(m,2H),4.37(m,2H),4.15(m,2H),3.77-3.52(m,2H),3.24-3.03(m,4H),2.60及2.57(m,1H),2.38(m,1H),2.22-2.10(m,2H),1.90-1.73(m,5H),1.58(m,1H),0.98(m,3H),0.40(m,1H),0.14(m,1H)。
向硬脂酸(409mg,1.44mmol)於冷卻至0℃之無水DCM(6mL)中之懸浮液中添加草醯氯(0.21mL,2.88mmol),隨後添加一小滴DMF,並將混合物在室溫下攪拌16h。將反應混合物蒸發至乾燥,並將所得殘餘物溶解於無水DCM(10mL)中以得到於DCM中之硬脂醯氯溶液(約0.144M)。
向冷凍至0℃之(R)-5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(實例44A,50mg,0.085mmol)之溶液中逐滴添加上文硬脂醯氯溶液(0.6mL,約0.086mmol)。將混合物攪拌10min,之後用MeOH(0.2mL)將其淬滅。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物並用NaHCO3水溶液及鹽水接續洗 滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾燥,並藉由急速層析純化所得殘餘物以得到47mg(R)-硬脂酸2-(5-((3-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯。LCMS方法B:tR:1.48min;(M+H)+=851.2。1H NMR(CD3OD)δ:8.60及8.52(brs,1H),8.15(m,1H),7.67(m,2H),7.67-7.45(m,3H),7.13-7.09(m,3H),4.37(m,2H),4.13(m,2H),3.71-3.51(m,2H),3.17-2.99(m,4H),2.57(m,1H),2.36(m,1H),2.21-2.08(m,5H),1.82(m,2H),1.52-1.14(m,34H),0.98(d,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J=7.2Hz,1H),0.40(m,1H),0.11(m,1H)。
該標題化合物係藉由類似於實例72之方法利用5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例84B)及N-((1r,4r)-4-甲醯基環己基)甲磺醯胺來合成。LCMS方法B:tR:0.67min;(M+H)+=612.2。1H NMR(CD3OD)δ:8.58(s,1H),8.18(d,J=5.6Hz,1H),7.72(d,J=5.6Hz,1H),7.62(m,1H),7.46(m,1H),7.40(td,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),3.54(m,1H),3.36(m,1H),3.21-3.10(m,3H),2.95(m,1H),2.93(s,3H),2.22(m,2H),2.13-1.81(m,10H),1.52(m,2H),1.45(d,J=6.4Hz,3H),1.29(m,2H),1.07-1.01(m,8H),0.25(m,2H)。
該標題化合物係藉由類似於實例84A之方法自6-甲醯基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-3-甲腈(中間體20)來製備。LCMS方法B:tR:0.68min;(M+H)+=579.2。1H NMR(CD3OD)δ:8.58(s,1H),8.18(d,J=5.6Hz,1H),7.72(d,J=5.6Hz,1H),7.62(m,1H),7.46(m,1H),7.40(td,J=8.4,2.8Hz,1H),7.30(dd,J=8.4,2.8Hz,1H),3.54(m,1H),3.36(m,1H),3.21-3.10(m,3 H),2.95(m,1H),2,93(s,3H),2.22(m,2H),2.13-1.81(m,10H),1.52(m,2H),1.45(d,J=6.4Hz,3H),1.29(m,2H),1.07-1.01(m,8H),0.25(m,2H)。
向5-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯(中間體15,300mg,0.58mmol)於無水DCM(6mL)中之混合物中添加HCl/二噁烷(2mL,4N),並將混合物在室溫下攪拌1h。在減壓下濃縮混合物並用10% NaOH溶液將殘餘物鹼化至pH=12-14,且然後用DCM/i-PrOH(v/v=10/1,3×80mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺,其不經進一步純化即直接用於下一步驟。產量:240mg(99%粗製物);LCMS方法B:tR:0.86min;(M+H)+=421.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.65(m,1H),8.15-8.25(m,1H),7.76(d,J=5.2Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.35-7.50(m,3H),4.40-4.55(m,0.5H),3.55-3.65(m,0.5H),3.25-3.30(m,1H),2.90-3.00(m,6H),2.40-2.70(m,5H),1.00-1.50(m,5H),0.20-0.55(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.35。
將5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(60mg,0.14mmol)、(反式-3-甲醯基環丁基)胺基甲酸 第三丁基酯(中間體22,56mg,0.28mmol)及NaBH3CN(44mg,0.7mmol)於無水MeOH(4mL)中之混合物在70℃下攪拌18h。在減壓下濃縮混合物並將H2O(20mL)添加至殘餘物中,且然後用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由在矽膠上管柱層析(用DCM/MeOH=10/1溶析)來純化殘餘物以得到無色油狀(反式-3-((5-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯。產量:65mg(76%);LCMS方法B:tR:0.620min;(M+H)+=604.3。
在0℃下向於DCM(4mL,無水)中之(反式-3-((5-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)環丁基)胺基甲酸第三丁基酯(65mg,0.11mmol)中添加TFA(1mL),並將混合物在22-27℃下攪拌2h。用10% NaOH溶液將混合物鹼化至pH=12-14,用DCM/i-PrOH(v/v=10/1.4×30mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮以得到無色油狀2-(3-(2-((反式-3-胺基環丁基)甲基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺,其不經進一步純化即直接用於下一步驟。產量:40mg(74%粗製物);
在0℃下向2-(3-(2-((反式-3胺基環丁基)甲基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(40mg,0.08mmol)及Et3N(40mg,0.56mL,0.4mmol)於無水DCM(3mL)中之混合物中添加(MeSO2)2O(38mg,0.24mmol)並將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物添加至H2O(20mL)中,並用DCM(3×30mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,並藉由鹼性製備型HPLC方法D純化殘餘物以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(2-((反式-3-(甲基磺醯胺基)環丁基)甲基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。產量:6.3mg(14%);LCMS方法D:tR:1.965min;(M+H)+=582.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.65(m,1H),8.15-8.20(m,1H),7.76(d,J=5.2Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.35-7.50(m,3H),4.45-4.55(m,0.5H),3.90-4.00(m,1H),3.55-3.65(m,0.5H),3.25-3.30(m,1H),2.90(s,3H),2.75-2.85(m,2H),2.40-2.70(m,12H),2.15-2.25(m,4H),1.55-1.65(m,2H),1.00-1.10(m,3H),0.20-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.53。
以下實例係藉由上文針對實例89所闡述之方法來合成。
該標題化合物係藉由針對實例1所闡述之方法自5-氟-N-異丙基-N- 甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1)及N-((1r,3r)-3-甲醯基環丁基)甲磺醯胺開始來合成。LCMS方法D:tR:1.757min;(M+H)+=556.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.70(m,1H),8.15-8.25(m,1H),7.75-7.80(m,1H),7.60-7.70(m,1H),7.30-7.50(m,3H),4.35-4.55(m,0.5H),3.70-3.85(m,1H),3.55-3.65(m,0.5H),3.00-3.10(m,2H),2.92-3.00(m,1H),2.91(s,3H),2.70-2.95(m,3H),2.40-2.70(m,H),2.20-2.35(m,3H),2.00-2.10(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.65-1.80(m,2H),0.95-1.15(m,3H),0.15-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.39。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1,200mg,0.51mmol,HCl鹽)於DMF(10mL) 中之混合物中添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(171mg,1.01mmol)及K2CO3(211mg,1.53mmol)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次且然後在N2下在110℃下加熱17h。將混合物添加至水(30mL)中並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由在矽膠上管柱層析(用DCM/MeOH=10/1溶析)來純化殘餘物以得到紅色油狀2-(3-(1-(2,2-二甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺。產量:115mg(47%);LCMS方法B:tR:0.528min;(M+H)+=483.1。
向2-(3-(1-(2,2-二甲氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(115mg,0.24mmol)於THF(10mL)中之混合物中添加HCl水溶液(4mL,3M)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次且然後在N2下在70℃下加熱17h。在減壓下濃縮混合物以得到紅色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(211mg粗製物,100%粗製產率)(HCl鹽)。產量:211mg(100%粗製物);LCMS方法B:tR:0.474min;(M+H)+=455.1。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-側氧基乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(211mg,0.48mmol,HCl鹽)於MeOH(15mL)中之混合物中添加Et3N(146mg,1.44mmol)、六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁基酯(194mg,0.97mmol)及NaBH3CN(119mg,1.92mmol)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次且然後在N2下在70℃下加熱15h。在減壓下濃縮混合物並藉由在矽膠上管柱層析(用DCM/MeOH=10/1溶析)純化殘餘物以得到紅色固體狀(1-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯。產量:156mg(51%);LCMS方法B:tR:0.572min:(M+H)+=621.3。
在0℃下向(1-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(156 mg,0.25mmol)於CH2Cl2(15mL)中之混合物中添加HCl-二噁烷(3mL)。用N2將混合物脫氣並吹掃隨後在N2下在室溫下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物並藉由製備型HPLC方法A純化殘餘物以得到紅色固體狀2-(3-(1-(2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(TFA鹽)。產量:118mg(90%);LCMS方法B:tR:0.790min;(M+H)+=521.5。
向2-(3-(1-(2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(80mg,0.15mmol,TFA鹽)於CH2Cl2(10mL)中之混合物中添加Et3N(76mg,0.75mmol)及(MeSO2)2O(80mg,0.46mmol)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次且然後在N2氣氛下在室溫下攪拌0.5h。在減壓下濃縮混合物並藉由鹼性製備型HPLC方法D純化殘餘物以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-(4-(甲基磺醯胺基)六氫吡啶-1-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺)。產量:19.3mg(21%);LCMS方法D:tR:0.820min;(M+H)+=599.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.65(m,1H),8.15-8.25(m,1H),7.75-7.80(m,1H),7.60-7.70(m,1H),7.30-7.50(m,3H),4.40-4.55(m,0.5H),3.50-3.65(m,0.5H),3.20-3.30(m,2H),3.05-3.20(m,2H),2.98(s,3H),2.90-2.96(m,2H),2.40-2.70(m,7H),2.15-2.40(m,4H),2.05-2.15(m,2H),1.95-2.05(m,2H),1.80-1.95(m,2H),1.55-1.70(m,2H),0.95-1.10(m,3H),0.15-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.37。
將5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(實例1,步驟1,50mg,0.13mmol,HCl鹽)、2-氟吡啶(49mg,0.25mmol)及Cs2CO3(330mg,1.01mmol)於無水DMF(3mL)中之溶液在80℃下攪拌36h。在減壓下濃縮混合物並藉由鹼性製備型HPLC方法D純化殘餘物以得到白色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。產量:12.4mg(21%);LCMS方法D:tR:1.978min;(M+H)+=472.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.61,8.53(s,1H),8.19(d,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=4.0Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.35-7.70(m,5H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.66(d,J=5.2Hz,1H),4.35-4.45(m,2.5H),3.50-3.60(m,0.5H),3.00-3.10(m,3H),2.62,2.43(s,3H),2.05-2.15(m,2H),1.70-1.80(m,2H),0.95-1.05(m,3H),0.20-0.55(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.40。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-側氧基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(中間體17B,60mg,0.15mmol)於5mL無水MeOH中之溶液中添加吡咯啶-3-醇(16mg,0.18mmol)及NaBH3CN(19mg,0.30mmol)。將所 得混合物在45-50℃(油溫)下攪拌18h。藉由製備型HPLC方法D純化混合物以得到5-氟-2-(3-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺之兩種白色固體狀異構物。
實例95A(異構物1):產量:22.4mg(32%);LCMS方法D:tR:1.171min;(M+H)+=479.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.70(m,1H),8.10-8.25(m,1H),7.60-7.80(m,2H),7.30-7.50(m,3H),4.35-4.55(m,1.5H),3.50-3.65(m,0.5H),2.95-3.05(m,1H),2.80-2.95(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.35-2.70(m,4H),2.05-2.30(m,6H),1.40-1.85(m,5H),0.95-1.15(m,3H),0.10-0.65(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.46。
實例95B(異構物2):產量:14.1mg(20%);LCMS方法D:tR:1.119min;(M+H)+=479.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.65(m,1H),8.10-8.20(m,1H),7.60-7.80(m,2H),7.30-7.50(m,3H),4.30-4.55(m,1.5H),3.55-3.65(m,0.5H),3.05-3.15(m,1H),2.75-2.95(m,2H),2.40-2.70(m,5H),2.05-2.40(m,4H),1.70-2.00(m,7H),0.95-1.10(m,3H),0.20-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.59。
以下實例係藉由上文針對實例95A-95B所闡述之方法來合成。
向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(500mg,4.23mmol)於MeOH/H2O(30mL,v/v=2/1)中之溶液中添加3-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(4.225g,21.15mmol)、KOH(2.375g,42.3mmol)。用N2將所得混合物脫氣並在75℃下攪拌48h。在減壓下濃縮混合物並添加H2O(50mL)並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮。藉由ISCO管柱在矽膠上(用二氯甲烷/甲醇=1/0至10/1溶析)來純化殘餘物以得到褐色固體狀5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯。產量:1.1g(87%);LCMS方法D:tR:0.636min;(M+H)+=300.1。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.67-8.69(m,1H),8.09-8.15(m,1H),7.84(d,J=5.6Hz,0.5H),7.10(d,J=5.6Hz,0.5H),7.55(s,1H),7.36-7.43(m,1H),3.62-3.67(m,2H),2.50-2.53(m,2H),1.98-2.03(m,2H),1.51-1.56(m,9H)。
向5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.1g,3.67mmol)於50mL無水MeOH及50mL無水THF中之溶液中添加Pd(OH)2/C(110mg,0.156mmol,20wt%)。用H2將混合物脫氣並吹掃三次,隨後在45℃下在H2(50psi)下攪拌48h。藉助矽藻土過濾混合物並在減壓下濃縮以得到黃色固體狀3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯,其不經進一步純化即用於下一步驟。產量:1.05g(95%);LCMS方法D:tR:0.669min;(M+H)+=302.2。
在N2下向3-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500mg,1.66mmol)於16mL無水DMF中之溶液中添加2,5-二氟硝基苯(396mg,2.49mmol)並將混合物在75℃下攪拌17h。然後用水(50mL)淬滅混合物並用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮。藉由矽膠(ISCO)上之急速管柱(用石油醚:乙酸乙酯=1/0至1/1溶析)純化所得殘餘物以得到褐色油狀3-(1-(4-氟-2-硝基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:450mg(62%);LCMS方法D:tR:0.773min;(M+H)+=441.2。1H NMR(CDCl3):δ ppm 8.4(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(dd,J=7.6,2.8Hz,1H),7.59-7.63(m,1H),7.50-7.54(m,1H), 7.05(s,2H),2.95-2.96(m,4H),2.88-2.92(m,5H),1.49(m,9H)。
向3-(1-(4-氟-2-硝基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(400mg,908.13μmol)於8mL H2O及16mL CH3CH2OH中之溶液中添加Fe(253.6mg,4.54mmol)及NH4Cl(485.8mg,9.08mmol)。將混合物在90℃下攪拌16h。藉助矽藻土過濾混合物並在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於H2O(20mL)中並用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層,經無水Na2SO4乾燥,過濾,並在減壓下濃縮以得到粗製褐色固體狀3-(1-(2-胺基-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:360mg(86%);LCMS方法D:tR:0.734min;(M+H)+=411.2。
向3-(1-(2-胺基-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(180mg,438.51μmol)於5mL無水CH2Cl2中之溶液中添加Ac2O(223.8mg,2.19mmol)及吡啶(173.4mg,2.19mmol)並將混合物在20℃下攪拌16h。然後在減壓下濃縮混合物並藉由矽膠上之ISCO管柱(用石油醚/EtOAc=1/0至0/1溶析)純化所得殘餘物以得到褐色固體狀3-(1-(2-乙醯胺基-4-氟苯基)-1H- 吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:63mg(32%);LCMS方法E:tR:0.710min;(M+H)+=453.2。1H NMR(CDCl3):δ 8.37(m,1H),8.23-8.25(m,2H),7.61(m,1H),7.32(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.10(s,1H),6.91-6.96(m,1H),2.91-3.04(m,4H),1.49(m,13H)。
向3-(1-(2-乙醯胺基-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(63mg,139.22μmol)於5mL無水甲苯中之溶液中添加勞森氏試劑(Lawesson's reagent)(61.9mg,153.14μmol)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次,隨後在N2下在125℃下攪拌16h。在減壓下去除溶劑並藉由矽膠(ISCO)上之急速管柱(用DCM:MeOH=1:0至10:1溶析)純化所得殘餘物以得到褐色固體狀3-(1-(2-乙烷硫基醯胺基-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:30mg(46%);LCMS方法E:tR:0.745min;(M+H)+=469.2。
向3-(1-(2-乙烷硫基醯胺基-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(20mg,42.68μmol)於2mL無水二噁烷中之溶液中添 加環丙烷碳醯肼(8.6mg,85.36μmol)。用N2將混合物脫氣並吹掃3次,隨後在N2下在120℃下攪拌12h。在減壓下濃縮混合物,藉由製備型TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)純化殘餘物以得到褐色固體狀3-(1-(2-(3-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-***-4-基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。產量:5mg(23%);LCMS方法E:tR:0.667min;(M+H)+=517.1。
向3-(1-(2-(3-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-***-4-基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5mg,9.68μmol)於4mL無水CH2Cl2中之溶液中添加HCl-二噁烷(1mL,4N)並將混合物在20℃下攪拌2h。然後在減壓下濃縮混合物以得到黃色油狀1-(2-(3-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-***-4-基)-4-氟苯基)-3-(六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶,其係直接用於下一步驟。產量:4mg(粗製物,100%);LCMS方法D:tR:2.070min;(M+H)+=417.2。
向1-(2-(3-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-***-4-基)-4-氟苯基)-3-(六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(4mg,9.6μmol)於1mL無水MeOH中之溶液中添加吡啶(3.8mg,48.02μmol)、2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(2.3mg,14.41μmol)及NaBH3CN(3mg,48.02μmol)並在N2下在50℃下將混合物攪拌16h。在減壓下去除溶劑並藉由製備型HPLC方法E純化所得殘餘物,隨後凍乾以得到白色固體狀5-((3-(1-(2-(3-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-***-4-基)-4-氟苯基)-1H- 吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。產量:1.60mg(30%);LCMS方法D:tR:1.517min;(M+H)+=563.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.59(d,J=3.2Hz,1H),8.16-8.18(m,1H),7.92-7.96(m,1H),7.60-7.71(m,3H),7.05(s,1H),6.99-7.00(m,2H),6.90(d,J=9.2Hz,1H),3.60(s,2H),2.88-3.08(m,3H)。1.93-2.15(m,6H),1.74-1.75(m,2H)。1.34-1.40(m,2.5H),0.86-0.95(m,2.5H)。19FNMR(CD3OD):δ ppm -110.97。
該標題化合物係藉由實例1中所闡述之方法自中間體4及2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛開始來合成。LCMS方法D:tR:1.627min;(M+H)+=527.2。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.54-8.61(m,1H),8.17-8.20(m,1H),7.75(d,J=5.6Hz,1H),7.64-7.69(m,1H),7.42-7.48(m,2H),7.35-7.38(m,1H),7.01-7.14(m,3H),4.42-4.47(m,0.5H),3.66-3.83(m,3H),3.50-3.61(m,0.5H),3.14-3.24(m,1H),2.77-2.96(m,2H),2.60-2.69(m,2H),2.42-2.49(m,3H),1.95-2.06(m,1H),1.01(t,J=6.8Hz,3H),0.21-0.54(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.34。
以下實例係藉由上文針對實例122所闡述之方法來合成。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-側氧基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(中間體17B,50mg,0.12mmol)於MeOH(3mL,無水)中之溶液中添加甲胺(0.3mL,0.60mmol,2M於THF中)及NaBH3CN(15mg,0.24mmol)並在N2下在23-27℃下將所得混合物攪拌24h。藉由1N HCl水溶液中和反應混合物,藉由製備型HPLC方法D純化隨後凍乾以得到黃色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-(甲基胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。產量:35mg(69%);LCMS方法D:tR:0.882min;(M+H)+=423.4。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.55-8.65(m,1H),8.15-8.25(m,1H),7.60-7.75(m,2H),7.30-7.50(m,3H),4.45-4.50(m,0.5H),3.50-3.60(m,0.5H),2.65-3.20(m,1H),2.40-2.60(m,7H),2.10-2.20(m,3H),1.60-1.90(m,2H),1.45-1.55(m,2H),1.35-1.40(m,1H),0.95-1.10(m,3H),0.10-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.48。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-(甲基胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(25mg,0.059mmol)於MeOH(2mL,無水)中之溶液中添加(反式-4-甲醯基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(20mg,0.088mmol)及NaBH3CN(8mg,0.118mmol)並將所得混合物在N2下在40℃(油溫)下攪拌20h。濃縮反應混合物並藉由在矽膠上進行製備型TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)來純化以得到無色固體狀(反式-4-(((4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)環己基)(甲基)胺基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯。產量:40mg(100%產率,80%純度);LCMS方法C:tR:0.678min;(M+H)+=634.2。
向(反式-4-(((4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)環己基)(甲基)胺基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(40mg, 0.063mmol,80%純度)於CH2Cl2(6mL,無水)中之溶液中添加HCl-二噁烷(2mL,4M)並將所得混合物在18-25℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物以得到黃色油狀2-(3-(4-(((反式-4-胺基環己基)甲基)(甲基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺。產量:40mg(100%粗製物);LCMS方法F:tR:0.838min;(M+H)+=534.4。
向2-(3-(4-(((反式-4-胺基環己基)甲基)(甲基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(40mg,0.075mmol,HCl鹽)於CH2Cl2(5mL,無水)中之溶液中添加(MeSO2)2O(13mg,0.075mmol)及Et3N(38mg,0.375mmol)並將所得混合物在N2下在室溫下攪拌20h。在減壓下濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC方法D來純化以得到5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-(甲基((4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺之兩種白色固體狀異構物。
實例128(異構物1):產量:3.4mg(7%);LCMS方法D:tR:2.229min;(M+H)+=612.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.65(m,1H),8.15-8.25(m,1H),7.60-7.75(m,2H),7.40-7.50(m,1H),7.30-7.40(m,2H),4.40-4.55(m,0.5H),3.50-3.60(m,0.5H),3.10-3.20(m,1H),2.96(s,3H),2.70-2.85(m,1H),2.40-2.52(m,4H),2.25-2.40(m,5H),2.15-2.25(m,2H),1.95-2.15(m,6H),1.25-2.65(m,7H),1.00-1.10(m,5H),0.15-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.48。
實例128A(異構物2):產量:10.60mg(23%);LCMS方法D:tR:1.927min;(M+H)+=612.3。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.50-8.65(m,1H),8.15-8.25(m,1H),7.65-7.75(m,2H),7.35-7.50(m,3H),4.40-4.55(m,0.5H),3.50-3.60(m,0.5H),3.10-3.40(m,2H),2.95(s,3H),2.40-2.65(m,4H),2.20-2.40(m,5H), 2.00-2.20(m,4H),1.60-1.95(m,8H),1.40-1.55(m,1H),1.25-1.40(m,2H),0.95-1.10(m,5H),0.15-0.60(m,3H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -113.35。
向2-(3-(反式-4-胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(實例57,20mg,0.05mmol)及HATU(23mg,0.06mmol)於CH2Cl2(3mL,無水)中之溶液中添加DIEA(19mg,0.15mmol)及苯甲酸(10mg,0.08mmol)並將所得混合物在室溫下攪拌18h。濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC方法B來純化殘餘物以得到白色固體狀2-(3-(反式-4-苯甲醯胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(TFA鹽)。產量:23.9mg(80%);LCMS方法C:tR:0.707min;(M+H)+=513.1。1H NMR(CD3OD):δ ppm 8.80-8.95(m,1H),8.10-8.35(m,3H),7.70-7.90(m,3H),7.40-7.50(m,5H),4.35-4.50(m,0.5H),3.95-4.10(m,1H),3.70-3.85(m,0.5H),3.05-3.20(m,1H),2.66(s,3H),2.15-2.30(m,4H),1.60-1.90(m,4H),0.45-1.25(m,6H)。19F NMR(CD3OD):δ ppm -110.82,-76.98。
以下實例係藉由上文針對實例129所闡述之方法來合成。
以此一將反應溫度維持在-5℃以下之速度向2-胺基-5-氟苯甲酸(7.00g,45.13mmol)於冷凍至-15℃之濃HCl(50mL)及H2O(30mL)中之懸浮液中逐滴添加亞硝酸鈉溶液(3.11g,45.13mmol)。在添加之後,將其再攪拌30min。在將溫度維持在-5℃以下之同時緩慢添加剛剛製備之氯化錫(II)(25.67g,135.39mmol)於濃HCl(13mL)中之溶液。在添加之後,在-5℃下將其再攪拌2h。藉由過濾收集沈澱物,用冷水及乙酸乙酯洗滌,經真空乾燥以得到6.64g灰白色固體狀5-氟-2-肼基苯甲酸HCl鹽。LCMS方法B:tR:0.41min;(M+H)+=171.1
在N2氣氛下在-78℃下向剛剛製備之LDA於THF中之溶液(30.0mmol,60mL)中逐滴添加3-氟吡啶(2.43g,25mmol)並在-78℃下攪拌30min。然後添加3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5.99g,22.0mmol)於無水THF(40mL)中之溶液。使所得混合物緩慢升溫至室溫過夜,之後用NH4Cl水溶液淬滅。用EA對其進行萃取,用H2O、鹽水接續洗滌,並經無水Na2SO4乾燥,並過濾,並蒸發至乾燥。藉由急速層析純化殘餘物以得到4.91g3-(3-氟異菸醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯。LCMS方法D:tR:1.45min;(M+H)+=309.1
將5-氟-2-肼基苯甲酸HCl鹽(1.18g,5.71mmol)、3-(3-氟異菸醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.76mmol,5.71mmol)及K2CO3(2.36g,17.13mmol)於DMF(20ml)中之混合物在130℃下加熱48h。用1M HCl水溶液中和反應混合物並用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機相並經無水Na2SO4乾燥,並過濾,並蒸發以得到1.87g粗製產物2-(3-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸,其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS方法B:tR:1.19min;(M+H)+=441.1
向2-(3-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(1.01g,2.29mmol)於DMF(12mL)中之溶液中添加TEA(0.7mL,5.05mmol)、異丙基甲胺(0.35mmol),3.44mmol)及BOP(1.22g,2.75mmol)。將所得混合物攪拌30min並用EtOAc稀釋,並用H2O、鹽水洗滌,經無水Na2SO4乾燥,過濾,並蒸發。藉由急速層析純化殘餘物以得到0.617g期望之產物。LCMS方法B:tR:1.134min;(M+H)+=496。
該標題化合物係藉由實例1中所闡述之方法利用步驟1及2來合成。 在步驟2中,利用2-(5-甲醯基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基甲酸酯(中間體24)。
LCMS方法B:tR:0.67min;(M+H)+=586.1。1H NMR(CD3OD)δ:9.30(brs,1H),8.48(s,1H),8.32(s,1H),7.81(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.29-7.27(m,3H),4.54-4.30(m,2H),4.00(m,2H),3.98-3.68(m,5H),3.49-3.31(m,3H),3.13(m,1H),2.76-2.57(m,3H),2.38(m,1H),2.16-1.88(m,3H),1.15(m,1H),0.9-0.68(m,5H)。
用4-氯-3-硝基吡啶(0.36g,2.3mmol)、3-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.46g,2.3mmol)及三甲胺(1mL)裝填CEM 10mL管。將所得溶液在微波反應器中在100℃下加熱90min。在冷卻至室溫後,用EtOAc(約50mL)將混合物轉移至單獨漏斗,用水(4×10mL)、鹽水(10mL)洗滌,並經Na2SO4乾燥。在過濾後,在真空下去除溶劑以獲得粗製產物3-((3-硝基吡啶-4-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.7g,95%);LCMS方法B:Rt=0.95min;(M+H)+=323.1。
向3-((3-硝基吡啶-4-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.7g,2.17mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加Pd-C(50mg);將混合物在H2氣球下在室溫下攪拌1.5h,藉助矽藻土墊過濾,並在真空下將濾液蒸發至乾燥以得到3-((3-胺基吡啶-4-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.72g),其不經純化即用於下一步驟。LCMS方法B:Rt=0.75min;(M+H)+=293.3。
向3-((3-胺基吡啶-4-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(167.5mg,0.57mmol)於THF(6mL)中之溶液中相繼添加Et3N(250μL)及二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(123mg,0.68mmol),並將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物並用水(4×10mL)洗滌。去除溶劑並在急速管柱上純化殘餘物以得到3-(2-硫酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(74.9mg,45%);LCMS方法B:Rt=0.88min;(M+H)+=335.2。
在氮下向隔片密封小瓶中之3-(2-硫酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(74.9mg,0.22mmol)、2-溴-5-氟苯甲酸(59mg,0.26mmol)、Cs2CO3(110mg,0.33mmol)、1,10-菲咯啉(5mg)、CuI(20mg)之混合物中添加DMF(2mL),並將所得混合物脫氣10min,並在密封小瓶中在70℃下加熱過夜。在高真空下去除溶劑,在EtOAc中漿液化殘餘物,藉助矽藻土過濾,並用MeOH洗滌矽藻土墊。去除合併之有機溶劑以得到粗製產物,其用於下一步驟。LC-MS tR=0.97min。
向來自步驟4之粗製產物中相繼添加N-甲基丙烷-2-胺(100μL)及Et3N(200μL)以及偶合試劑BOP(50mg),並將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然後添加EtOAc並用水洗滌混合物。在真空下蒸發有機層,藉助急速管柱純化殘餘物,並在於DCM中之10% MeOH下將產物溶析出,以得到3-(3-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-2-硫酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(34.7mg,約30%產率來自步驟4);LCMS方法B:Rt=1.03min;(M+H)+=528.3。
向3-(3-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-2-硫酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(34.7mg,0.066mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(200μL);將溶液在室溫下攪拌30min,去除溶劑且粗製產物不經進一步純化即用於下一步驟;LCMS方法B:Rt=0.52min;(M+H)+=428.1。
向來自步驟6之粗製產物於MeOH(2mL)中之溶液中添加NaOAc(14mg)及2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(21mg)。將所得混合物在室溫下攪拌15min,此時將NaCNBH3(15mg)添加至溶液中。將所得混合物在50℃下加熱過夜以得到澄清溶液,藉由製備型RP-HPLC方法E對其進行直接純化以得到TFA鹽形式之5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(1-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-2-硫酮基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺(1.20mg);LCMS方法B:Rt=0.54min;(M+H)+=574.6;1H NMR(MeOH-d4):δ 9.01(br,1 H),8.51(s,1 H),8.21(s,1 H),7.74(s,1 H),7.38-7.04(m,5 H),4.65(m,1 H),4.48(m,1 H),4.31(m,2 H),3.83(m,4 H),2.87(m,2 H),2.52(m,1 H),2.15(m,3 H),1.99(m,1 H),1.32-0.82(m,6 H)。
用2-(3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(實例84,步驟3)(0.58g,1.39MMol)、(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)三氟硼酸鉀(0.46g,1.81mmol)、Ru-Phos-Pd(50.5mg,0.07mmol)及K3PO4(1.47g,6.95mmol)裝填經密封25mL小瓶,並密封小瓶並用氮吹掃。在氮氣氛下添加1,4-二噁烷/水(6mL:2.2mL)之經脫氣混合物。將小瓶在120℃下加熱過夜。LC-MS顯示約20%轉化率。在冷卻至室溫後,用EtOAc(約50mL)將混合物轉移至單獨漏斗,並用水(4×10mL)及鹽水(10mL)洗滌。在真空下去除溶劑並藉由急速管柱(10% MeOH/DCM)來純化殘餘物以獲得3-(1-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(120mg, 17%),同時回收起始材料。LCMS方法B:Rt=1.07min;(M+H)+=495.5;1H NMR(MeOH-d4):δ 8.94(br,1 H),8.32(d,J=6.4Hz,1 H),8.31(s,1 H),8.18(d,J=6.4Hz,1 H),7.72(dd,J=8.4,4.4Hz,1 H),7.45(ddd,J=8.4,8.0,2.8Hz,1 H),7.37(dd,J=8.0,2.8Hz,1 H),4.47(m,2 H),4.19(m,1 H),4.04(m,2 H),3.64(m,1 H),3.34(m,1 H),1.44(s,9 H),1.37(d,J=6.4Hz,3 H),1.08(d,J=6.4Hz,3 H),0.79,0.61(兩個br,6 H)。
向3-(1-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(實例136,120mg,0.24mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(100μL)。將溶液在室溫下攪拌過夜,去除溶劑且粗製產物不經進一步純化即用於下一步驟;LCMS方法B:Rt=0.54min;(M+H)+=395.5。
向上述粗製產物(約0.10mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加NaOAc(24mg)、((1r,4r)-4-(2-側氧基乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(36mg,0.15mmol),並將所得混合物在室溫下攪拌15min,此時將NaCNBH3(15mg)添加至溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1h以得到澄清溶液,藉由製備型RP-HPLC方法E對其進行直接純化以得到TFA鹽形式之((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(二 異丙基胺甲醯基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基)乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(26.3mg);LCMS方法B:Rt=0.87min;(M+H)+=620.7。
向((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基)乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯(24mg,0.038mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(50μL)。將溶液在室溫下攪拌過夜,去除溶劑並將殘餘物溶解於DCM(5mL)中並用1N NaOH水溶液洗滌。將有機 層經Na2SO4乾燥,並在真空中濃縮以得到游離胺形式之2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-胺基環己基)乙基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺,其不經純化即用於下一步驟;LCMS方法B:Rt=0.50min;(M+H)+=520.5。
向上文2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-胺基環己基)乙基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(約18mg)於DCM(1mL)中之溶液中添加Et3N(50μL)。使所得溶液冷卻至-30℃並添加甲磺酸酐。使溶液升溫至室溫並攪拌過夜。在去除溶劑之後,藉由製備型RP-HPLC方法E來純化殘餘物以得到TFA鹽形式之5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)乙基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;LCMS方法B:Rt=0.67min;(M+H)+=598.7。
該標題化合物係根據闡述於實例136、步驟3中之方法自2-(3-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺(0.05mmol) 及((1r,4r)-4-甲醯基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(14mg)開始來合成。藉由製備型RP-HPLC方法E來純化產物以得到TFA鹽形式之5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;LCMS方法B:Rt=0.63min;(M+H)+=584.6。
在室溫下使1.0mmol(2s,4r)-2-胺基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯與於吡啶/DCM(5mL,1:10)中之甲磺酸酐(1.0mmol)反應30min。添加水並將產物分離至DCM中,用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下去除溶劑。在室溫下用1.0mL TFA將粗製產物處理2h並去除過量TFA。
藉由實例1之步驟2中所闡述之方法自中間體17B及N-((2s,4r)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲磺醯胺開始來合成標題化合物。藉由SFC方法A分離兩 種異構物。
實例139(異構物1):LCMS方法D:Rt=1.254min;(M+H)+=624.3。
實例139A(異構物2):LCMS方法D:Rt=1.284min;(M+H)+=624.3。
該標題化合物係藉由實例1中所闡述之方法自中間體4及5-苯并噁唑甲醛、2,3-二氫-2-側氧基-開始來合成。LCMS方法B:tR:0.817min;(M+H)+=556.3。
向1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(70g,0.59mol)於MeOH(1,050mL)及H2O(350mL)中之溶液中添加KOH(83g,1.48mol)及3-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(259g,1.30mol)。將所得混合物在75-80℃(油浴溫度)下攪拌18h。在減壓下濃縮反應混合物以去除MeOH,然後添加H2O(700mL)並用EtOAc(3×1000mL)萃取混合物。過濾有機層並用EtOAc(2×150mL)洗滌濾餅以得到白色固體狀5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(75g,42%產率)。將有機層在減壓下濃縮至約250mL。將殘餘物在5-9℃下攪拌18h。過濾殘餘物並用EtOAc(2×60mL)洗滌濾餅以得到5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯及5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯之白色固體狀混合物(1:3.5,經由LCMS;28g,16%產率)。
5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯:產量:75g(42%);Rt值:0.570(LCMS方法C);(M+H)+=300.1:1H NMR(MeOD,400MHz):δ ppm 8.65-8.70(d,J=2.8Hz,1H),8.05-8.15(d,J=5.6Hz,1H),7.70-7.90(m,1H),7.54(s,1H),7.35-7.50(m,1H),3.60-3.75(m,2H),2.50-2.60(t,J=5.6Hz,2H),2.00-2.10(m,2H),1.55-1.60(m,9H)。
5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯及5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯之混合物:Rt值:0.568(LCMS方法C);(M+H)+=300.1。
用N2將5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯及5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1g,3.34mmol,約10:1比率之異構物)、5-氟-2-碘苯甲酸(977mg,3.67mmol)、K2CO3(1.15g,8.33mmol)、CuI(63mg,0.334mmol)及1,10-菲咯啉(60mg,0.334mmol)於DMF(13mL,0.26M反應濃度)中之懸浮液脫氣15min。然後將反應混合物置於N2下並將其加熱至70℃並保持24h。然後使反應物冷卻至室溫並藉助矽藻土®(Celite®)塞使用少量用來沖洗濾餅之DMF來過濾。使DMF溶液使冷卻至0℃並添加1N HCl水溶液(約10mL),維持約5之pH,隨後添加H2O(約10mL)及EtOAc用於萃取。分離EtOAc層並用EtOAc將水層(pH約5)再萃取三次。合併EtOAc層並相繼用H2O及鹽水洗滌。在經Na2SO4乾燥之後,蒸發EtOAc層並在高真空下將所得殘餘物乾燥過夜以得到約2克粗製2-(3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,4,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸及2-(3-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(>10:1比率之異構物)。粗製物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS:5.748min(LCMS方法G):438.47(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.52-8.48(m,1H),8.20-8.15(m,1H),8.07(bs,1H),8.01(s,1H),7.85(d,1H,J=8.4Hz),7.76(s,1H),7.55(bs,1H),7.42(d,1H,J=5.2Hz),3.67(bs,2H),2.50-2.47(m,2H),2.06-2.01(m,2H),1.54(s,9H)。
在約10℃下向來自步驟2之粗製混合物(3.34mmol)、N-甲基丙烷-2-胺(731mg,10.02mmol)及iPr2NEt(1.74mL,10.02mmol)於EtOAc(9mL)中之溶液中逐滴添加T3P於EtOAc中之50wt%溶液(6mL,10.02mmol)。將反應物攪拌2h,冷卻至0℃,並緩慢添加1N NaOH水溶液(約10mL)。分離EtOAc層並用EtOAc將水層萃取兩次。合併EtOAc層並用飽和NH4Cl、H2O及然後鹽水洗滌。在經Na2SO4乾燥之後,蒸發EtOAc層以得到1.65克粗製5-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(純度:約90%,基於LCMS分析)。此物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS:6.247min(LCMS方法G);493.55(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)。藉由NMR觀察到該標題化合物為旋轉異構物之混合物,對主要旋轉異構物峰進行製表並提供:δ 8.07-8.68(m,1H),8.35-8.32(m,1H),7.88(d,1H,J=5.2Hz),7.62(bs,1H),7.55-7.52(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.29-7.18(m,2H),4.65-4.75(m,1H),3,60-3.65(m,2H),2.69(s,3H),2.40-2.45(m,2H),1.90-2.00(m,2H),1.57(s,9H),0.95-0.94(m,3H),0.56-0.59(m,3H)。
在室溫下向粗製5-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(步驟3,550mg,1.01mmol,>10:1比率之六氫吡啶烯烴異構物)於MeOH(5mL)中之溶液中緩慢添加濃HCl(0.50mL)。將反應物在40℃下加熱4h。LCMS顯示自起始材料對BOC基團之去保護,及自起始材料中>10:1比率之烯烴異構物形成半胺縮醛5-氟-2-(3-(2-羥基六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺及5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。去除溶劑以得到5-氟-2-(3-(2-羥基六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺及5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺之鹽酸鹽之玻璃泡沫狀物質形式之混合物。此粗製物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS:1.68min(LCMS方法G):5-氟-2-(3-(2-羥基六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺(M+1):411.18。
5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(M+1):393.15。
將來自步驟4之粗製產物(1.10mmol)及5mol% Pd/C(100mg,50% H2O)於EtOH(4mL,0.25M反應濃度)中之懸浮液抽真空並用H2氣球回填兩次。將懸浮液置於1atm之H2下並在40℃與45℃之間加熱15h。藉助矽藻土®過濾反應混合物並蒸發以得到玻璃泡沫狀物。用IPAC研磨此HCl鹽物質以得到灰白色固體(450mg;藉由LCMS測得純度為約86%)。LCMS:1.68min(LCMS方法G);(M+1):395.25.1H NMR(400MHz,CD3OD),藉由NMR觀察到該標題化合物為旋轉異構物之混合物;對主要旋轉異構物峰進行製表並闡述提供:δ 8.62(s,1H),8.53(s,1H),8.20-8.16(m,1H),7.74(d,1H,J=5.6Hz,7.66-7.65(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.37(s,1H),7.34(d,1H,J=2.4Hz),4.49-4.42(m,1H),3.10(bs,1H),3.11-3.04(m,2H),2.68-2.59(m,2H),2.44(s,3H),2.15(bs,1H),1.84-1.68(m,3H),1.00(d,3H,J=6.4Hz),0.20(d,3H,J=6.4Hz)。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(4.36g,9.33mmol)於MeCN(50mL)中之懸浮液中添加K2CO3(5.59g,40.4mmol)。將混合物攪拌30min並過濾,並用MeCN洗滌。濃縮濾液以得到5.84g淺色固體狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-3- 基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺雙碳酸鹽。
將雙碳酸鹽(4.28g,8.25mmol)懸浮於EtOAc(50mL)中並添加1M NaOH水溶液(30mL)。將混合物攪拌10min並分離有機相並用鹽水(3×30mL)洗滌,並經無水Na2SO4乾燥,並過濾。濃縮濾液以得到3.01g灰白色泡沫狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(555mg,1.407mmol)、2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(273mg,1.688mmol)於EtOAc/DMF(5/5mL)中之溶液中添加TFA(209mL,2.814mmol,2當量),並將混合物攪拌10min,之後添加NaBH(OAc)3(745mg,3.158mmol,2.5當量)。將混合物在N2氣氛下在50℃下加熱2.5天,且然後在減壓下自反應混合物去除EtOAc。將6M HCl/H2O(3mL)添加至殘餘物中並將混合物在90℃下攪拌16h。然後使反應混合物冷卻至室溫,並用EtOAc(每次30mL)萃取,直至在水相與有機相之間無固體沈澱出為止。用NaOH水溶液將水相鹼化至pH約10。添加鹽水(30mL),並用含有MeOH(10mL)之EtOAc(100mL)萃取混合物。用鹽水(3×30mL)洗滌經分離有機相,經無水Na2SO4乾燥, 並過濾。濃縮濾液以得到681mg灰白色泡沫狀5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(產量89%;純度99%)LCMS tR=7.25min(LCMS方法G)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.62及8.54(m,1H),8.17(m,1H),7.67(m,2H),7.47-7.33(m,3H),7.10(s,1H),7.05-6.98(m,2H),4.36(m,0.5 H),3.72-3.52(m,2.5H),3.21-2.88(m,3.5H),2.68(m,1.5H),2.57-2.47(m,1.5H),2.17-2.10(m,3.5H),1.85(m,m,2.5H),1.57(m,1H),1.00(m,2.5H),0.37(m,1H),0.13(m,1H)。
向5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(步驟7,681mg,1.26mmol)中添加(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羥基己二酸(亦即,黏酸;265mg,1.26mmol)、去離子H2O(4mL)及EtOH(1mL)。在80-90℃下加熱混合物直至達成澄清溶液為止。使溶液冷卻至室溫且在攪拌(300r/min)下緩慢添加EtOH(7mL)。將混合物在室溫下攪拌24h,然後藉助濾紙過濾。用H2O/EtOH(1/2,v/v,20mL)、EtOH(10mL)及Et2O(10mL)接續洗滌濾餅。收集所得濾餅並乾燥,以得到774mg呈5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽(1:1)形式之期望產物。產量81.8%;純度99.9%。1H NMR(400MHz,D2O):δ 8.85及8.76(br,1H),8.30(m,1H),8.16(m,1H),7.96(m,1H),7.72(m,1H),7.52(m,1H),7.41(m,1H),7.28-7.23(m,3H),4.61-4.51(m,1H),4.38(m,1H),4.33(s,2H),3.97(s,2H),3.73-3.40(m,4H),3.18(m,2H),2.49(m,3H),2.31-2.17(m,3H),2.03(m,1H),1.87(m,1H),1.02-0.98(m,3H),0.19(m, 2H)。
測定結晶5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽之代表性試樣之X射線粉末繞射(XRPD)圖案(XRPD方法A),且其顯示於圖1中。發現代表性試樣之XRPD圖案基本上相同且展現離散結晶峰。2θ峰之代表性清單提供於表14中。
測定實例141中所闡述之5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽之兩個代表性試樣(試樣A及試樣B)之結晶反應百分比。在X射線粉末繞射數據中,結晶物質之存在係藉由充分界定之尖銳繞射峰之存在來指示。結晶反應百分比基本上為所有結晶峰中所含有之總繞射信號,其表示為關於試樣之總繞射信號之百分比。為測定試樣之繞射反應,首先藉由去除儀器背景來預處理所量測數據且然後將其正規化為公用面積。然後使預處理之數據通過兩個數位濾波器,一者用於去除康普頓及熱擴散散射(Compton and thermal diffuse scattering)且另一者用於去除圖案之非結晶試樣反應。在使數據通過數位濾波器之後剩餘之總正規化強度之百分比指示試樣中完全結晶物質之百分比。使用數位濾波器測定之結晶反應值之百分比概述於表15中。該等數值不包括有缺陷之結晶物質,且因此不為試樣之絕對百分比結晶度值。如表15中所提供之結晶度值百分比容許相對比較含有相同結晶多形體之試樣之間之結晶度百分比。
藉由AlphaLISA分析使用生物素化之(1)野生型梅嫩蛋白或(2)突變型梅嫩蛋白(闡述於Nature(2012)第482卷,第542-548頁中)及在C末端具有FLAG表位之MLL-AF9融合蛋白,來評價抑制劑化合物抵抗梅嫩蛋白/MLL結合之效能。梅嫩蛋白蛋白係在大腸桿菌(E.coli)中表現且係使用EZ-LinkTM Sulfo-NHS-Biotin(ThermoFisher目錄號21217)根據製造商之方案利用生物素來共價改質。融合至AF91-92及FLAG肽C末端之MLL1-1,396係在HEK293細胞中表現且係作為以21,000×g澄清10min之溶解物來使用。
將化合物(2μL於DMSO中之溶液)分配於白色96孔半區板(Corning目錄號3693)中並在室溫下在40μL含有5%(v/v)DMSO、50mM NaCl、0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)及1mM DTT之50mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中與5nM生物素化之梅嫩蛋白及適當量之MLL-AF9-FLAG溶解物一起培育30min。向此培育混合物中添加40μlAlphaLISA抗FLAG受體(PerkinElmer目錄號AL112C)及鏈黴親和素供體(PerkinElmer目錄號6760002)珠粒(各10μg/mL)並在室溫下繼續培育60min。在培育結束時在Envision多標記讀板儀上量測Alpha(放大發光近似均質分析)信號。所有步驟皆在暗淡螢光下實施。
基於未抑制(DMSO)及完全抑制(10μM MI-2-2,EMD Millipore目錄號444825)的對照來計算抑制百分比值。在該分析中使用四參數邏輯非線性曲線擬合(XLFit,IDBS)針對化合物濃度將該等抑制百分比值回歸。自曲線擬合以劑量反應曲線上之拐點推導出IC50值且其示於下表14中。
針對人類急性單核球性白血病細胞系MV-4-11(ATCC® CRL-9591TM)基於ATP定量來評價抑制劑化合物針對細胞增殖之效能。在37℃、5% CO2下在具有或沒有測試化合物之96孔組織培養板(1.67×104個細胞/孔於200μL含有10% FBS之培養基中)中將MV-4-11細胞或毒性對照HL-60細胞(ATCC® CCL-240TM)培育72h。在培育之後,藉由抽吸混合每一孔並將每一孔之95μL轉移至96孔黑色OptiPlate®板(PerkinElmer)中之一個孔中。將等體積之CellTiter-Glo®發光細胞活力分析試劑(Promega)添加至每一孔中,隨後在軌道板式振盪器上混合5min。在Wallac EnVision 2104 Multilabel Reader(PerkinElmer) 上量測發光以對ATP進行定量。基於未抑制之細胞生長(DMSO)對經產生至少100×LD50之濃度之高效梅嫩蛋白抑制劑處理的細胞來計算測試化合物對細胞增殖抑制之百分比。基於抑制百分比對化合物濃度之劑量反應曲線來計算EC50值且其示於下表14中。
儘管吾人已闡述本發明之大量實施例,但顯而易見可改變基本實例以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此,應瞭解本發明之範圍係由隨附申請專利範圍而非由以實例方式表示之特定實施例來界定。
此申請案通篇引用之所有參考文獻(包括文獻參考文獻、所發表專利、所公開專利申請案及共同未決之專利申請案)之內容皆以其全文引用方式明確併入本文中。除非另有定義,否則本文所使用之所有技術及科學術語皆被賦予熟習此項技術者通常已知之含義。
Claims (64)
- 一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽,
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中:環A為C6-10芳基、5至14員具有1至4個選自N、S及O之雜原子的雜芳基、C3-14環烷基或4至14員具有1至4個選自N、S及O之雜原子的雜環烷基;U為N或CRU,其中RU為H、鹵基、CN、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基或C2-8二烷基胺基;該部分
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中U為N。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中U為CRU。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中X為F。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中X為Cl。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中環A為5至10員具有1至4個選自N、S及O之雜原子的雜芳基、C3-10環烷基或4至10員具有1至4個選自N、S及O之雜原子的雜環烷基。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中L為視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代之-C1-6伸烷基-:鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷基胺基及二(C1-3烷基)胺基。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中L為-C1-6伸烷基-。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中L係選自亞甲基、伸乙基及伸丁基。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中L為-(C1-4伸烷基)a-Q-(C1-4伸烷基)b-,其中該-(C1-4伸烷基)a-Q-(C1-4伸烷基)b-基團中之任一C1-4伸烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代:鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷基胺基及二(C1-3烷基)胺基。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中L係選自-NH2CH2-、-N(CH3)CH2-、-NHC(O)-、-O-、-C(O)-及-C(O)CH2-。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽,其中Cy為連接性C6-10芳基、連接性C3-10環烷基、連接性5至10員具有1至4個選自N、S及O之雜原子的雜芳基或連接性4至10員具有1至4個選自N、S及O之雜原子的雜環烷基,其每一者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自RCy之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中Cy為連接性苯基、連接性C3-10環烷基、連接性5至10員具有1至4個選自N、S及O之雜原子的雜芳基或連接性4至10員具有1至4個選自N、S及O之雜原子的雜環烷基,其每一者視情況經1個、2個、3個或4個獨立地選自RCy之取代基取代。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中Z為C(O)NRc3Rd3。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中Z為C(O)NRc3Rd3,且Rc3及Rd3獨立地選自H及C1-6烷基。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中Z為C(O)NRc3Rd3,且Rc3及Rd3均為C1-6烷基。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中Z為C(O)NRc3Rd3,且Rc3及Rd3獨立地選自甲基及異丙基。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R3為H。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R4為H。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中n為0。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中n為1。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中m為0。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中m為1。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中p為0。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中p為1。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中r為0。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中r為1。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中a為0。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中a為1。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中b為0。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中b為1。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中該化合物係選自:5-((7-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷基-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮;2-(3-(1-((2-氰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-((7-(5-(2,4-二氯苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷基-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(1-((2-氰基-1H-吲哚-5-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(1-((2-氰基-1H-吲哚-6-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(1-(4-氟苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(1-(4-氯苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(1-(4-氰基苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(4-(甲基磺醯基)苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-甲基苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(1-(2-氯苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;(反式-4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯;2-(3-(1-(2-(反式-4-乙醯胺基環己基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-(反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;(反式-4-((4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯;2-(3-(1-(1-(反式-4-乙醯胺基環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(1-(4-乙醯胺基苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(4-(甲基磺醯胺基)苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(4-(甲基磺醯基)苯乙基)六氫吡啶-4-基)-1H- 吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(1-(3-氰基苯乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(3-(甲基胺甲醯基)苯乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;反式-(5-氟-2-(3-(1-((4-羥基環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺);順式-(5-氟-2-(3-(1-((4-羥基環己基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺);5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(1-苯基乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(2-苄基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-乙基-5-氟-N-異丙基苯甲醯胺;2-(3-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N,N-二異丙基苯甲醯胺;N-(反式-4-(2-(4-(1-(2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)乙基)環己基)甲磺醯胺;1-(2-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)-3-(1-(4-氟苄基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶;2-(3-(1-苄基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-(2-羥基乙基)-N-異丙基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)氮雜環庚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(氮雜環庚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-((4-(1-(4-氟-2-異丁基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(1-苄基六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(1-(環己基甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;(S)-N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;(R)-N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;N-乙基-5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑 -5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基苯甲醯胺;(S)-N-乙基-5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基苯甲醯胺;(R)-N-乙基-5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基苯甲醯胺;2-(3-(2-氮雜螺[3.5]壬烷基-7-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬烷基-7-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(4-羥基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(4-(二甲胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(反式-4-(吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(順式-4-(吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(反式-4-胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(順式-4-胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N- 甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-苯氧基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-(((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-(((4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(7-(1-((2-氰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(7-(1-((2-氰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺;5-(4-氟苯基)-7-(1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;5-((4-(5-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈;5-((4-(5-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮;7-(1-((1H-吲哚-6-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;7-(1-((1H-吲哚-5-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;5-((4-(5-(4-氟-2-甲基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈;5-((4-(5-(3-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲 基-1H-吲哚-2-甲腈;4-甲基-5-((4-(5-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲腈;5-((4-(5-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(1-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)乙基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(2-側氧基-1-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺;5-((4-(3-(4-氟苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈;2-(1-(1-(環己基甲基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(1-(1-((2-氰基-4-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(1-(1-(4-氟苄基)六氫吡啶-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N-二異丙基苯甲醯胺;5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺; 5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;(R)-乙酸2-(5-((3-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯;(R)-2-(5-((3-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基硬脂酸酯;5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(1-((3-氰基-3-甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(2-((反式-3-(甲基磺醯胺基)環丁基)甲基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(2-((反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)甲基)八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((順式-3-(甲基磺醯胺基)環丁基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-(4-(甲基磺醯胺基)六氫吡啶-1-基)乙基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺; 5-氟-2-(3-(4-(3-羥基吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(反式-4-((S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(順式-4-((S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(反式-4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(順式-4-(3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(反式-4-((R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(順式-4-((R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(反式-4-((R)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(順式-4-((R)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(反式-4-((S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(順式-4-((S)-3-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(反式-4-(六氫吡啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺; 5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(順式-4-(六氫吡啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(反式-4-(4-羥基六氫吡啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(順式-4-(4-羥基六氫吡啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(反式-4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(順式-4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(反式-4-(3-羥基六氫吡啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(順式-4-(3-羥基六氫吡啶-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(反式-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(順式-4-(4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-(3-側氧基六氫吡嗪-1-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(反式-4-嗎啉基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(順式-4-嗎啉基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺; 1-(反式-4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)環己基)六氫吡啶-4-甲酸;1-(順式-4-(1-(4-氟-2-(異丙基(甲基)胺甲醯基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)環己基)六氫吡啶-4-甲酸;5-((3-(1-(2-(3-環丙基-5-甲基-4H-1,2,4-***-4-基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;N-甲基-5-氟-N-異丙基-2-(3-(1-((反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;N-乙基-5-氟-N-異丙基-2-(3-(1-((反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N-二異丙基苯甲醯胺;5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(1-((反式-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(4-(甲基((4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;2-(3-(反式-4-苯甲醯胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(反式-4-(環己烷甲醯胺基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺; 2-(3-(反式-4-苯甲醯胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;2-(3-(1-(2,3-二氫-1H-茚-2-羰基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-(2-苯基乙醯基)六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羥基乙基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-N,N-二異丙基苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(1-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-2-硫酮基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲醯胺;((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(二異丙基胺甲醯基)-4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮雜環丁-1-基)乙基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯;5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)乙基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(甲基磺醯胺基)環己基)甲基)氮雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(4-(2-(甲基磺醯胺基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)環己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;及5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺。
- 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽,其選自由以下組成之群:5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺; 2-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺;5-氟-N,N-二異丙基-2-(3-(六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(八氫環戊[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺;5-((4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈;5-((4-(1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈;1-(4-氟苯基)-3-(1-異戊基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶;1-(4-氟苯基)-3-(1-苯乙基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶;5-(4-氟苯基)-7-(1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;5-((4-(5-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈;5-((4-(5-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮;7-(1-((1H-吲哚-6-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;7-(1-((1H-吲哚-5-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶;5-((4-(5-(3-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈; 甲基-5-((4-(5-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲腈;4-甲基-5-((4-(5-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲腈;及5-((4-(3-(4-氟苯基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)六氫吡啶-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其係5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種5-氟-N-異丙基-N-甲基-2-(3-(1-((2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)六氫吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲醯胺之單-(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羥基己二酸鹽。
- 一種如申請專利範圍第47項之鹽之結晶型,其中該結晶型之特徵在於X射線粉末繞射(XRPD)圖案具有至少一種、至少二種、至少三種或至少四種選自約7.2°、約11.4°、約12.4°、約14.5°、約15.7°、約16.2°、約17.6°、約18.4°、約18.8°、約20.9°、約21.6°、約21.8°、約23.9°、約24.6°、約24.8°、約29.9°、約28.0°、約35.0°及約37.3°之2θ峰。
- 一種如申請專利範圍第47項之鹽之結晶型,其中該結晶型之特徵在於X射線粉末繞射(XRPD)圖案具有至少一種、至少二種、至少三種或至少四種選自約7.2°、約12.4°、約17.6°、約18.4°、約20.9°、約21.6°、約21.8°、約23.9°、約24.6°、約24.8°及約29.9°之2θ峰。
- 一種醫藥組合物,其包含如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑。
- 一種醫藥組合物,其包含如申請專利範圍第47項之鹽或如申請專利範圍第48項至第50項中任一項之結晶型及至少一種醫藥上可接受之載 劑。
- 一種於活體外抑制梅嫩蛋白(menin)與MLL之間之相互作用之方法,其包括使該梅嫩蛋白及MLL與如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
- 一種於活體外抑制梅嫩蛋白與MLL之間之相互作用之方法,其包括使該梅嫩蛋白及MLL與如申請專利範圍第47項之鹽或如申請專利範圍第48項至第50項中任一項之結晶型接觸。
- 一種如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用以製備用於治療癌症之藥物。
- 一種如申請專利範圍第47項之鹽或如申請專利範圍第48項至第50項中任一項之結晶型之用途,其係用以製備用於治療癌症之藥物。
- 如申請專利範圍第55項或第56項之用途,其中該癌症係血液癌症。
- 如申請專利範圍第55項或第56項之用途,其中該癌症係白血病。
- 如申請專利範圍第55項或第56項之用途,其中該癌症係淋巴瘤。
- 如申請專利範圍第55項或第56項之用途,其中該癌症係混合譜系白血病(MLL)、MLL相關白血病(MLL-related leukemia)、MLL關聯白血病(MLL-associated leukemia)、MLL陽性白血病、MLL誘導之白血病、重排型混合譜系白血病(MLL-r)、與MLL重排或MLL基因重排相關之白血病、急性白血病、慢性白血病、緩型白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、髓樣白血病、骨髓性白血病、兒童期白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性髓樣白血病(AML)、急性顆粒球性白血病、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、療法相關白血病、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、 漿細胞贅生物、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅生物、AIDS相關淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺癌瘤、蕈狀肉芽腫、阿-巴二氏症候群(Alibert-Bazin syndrome)、蕈狀肉芽腫、塞紮里症候群(Sézary Syndrome)、毛細胞白血病、T細胞早幼淋巴球性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病、腦膜白血病、白血病性軟腦膜炎、白血病性腦膜炎、多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)或沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)。
- 一種如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用以製備用於治胰島素抗性、糖尿病前期、糖尿病或糖尿病風險之藥物。
- 一種如申請專利範圍第47項之鹽或如申請專利範圍第48項至第50項中任一項之結晶型之用途,其係用以製備用於治療胰島素抗性、糖尿病前期、糖尿病或糖尿病風險之藥物。
- 一種如申請專利範圍第1項至第46項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用以製備用於治療高血糖之藥物。
- 一種如申請專利範圍第47項之鹽或如申請專利範圍第48項至第50項中任一項之結晶型之用途,其係用以製備用於治療高血糖之藥物。
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