TWI745824B

TWI745824B - 作為tam及met激酶抑制劑之喹啉化合物

Info

Publication number: TWI745824B
Application number: TW109100070A
Authority: TW
Inventors: 亞當庫克; 羅納德傑新可林; 歐瑞恩 T 麥克那提
Original assignee: 美商亞雷生物製藥股份有限公司
Priority date: 2019-01-03
Filing date: 2020-01-02
Publication date: 2021-11-11
Also published as: KR20210110664A; CO2021008535A2; US20200216416A1; SG11202106897XA; UY38536A; JP2022515880A; IL284570A; TW202039465A; MA54656A; MX2021008136A; CA3125559A1; CN113302188A; AU2020205035A1; EP3906234A1; BR112021012956A2; WO2020141470A1; CR20210364A

Abstract

本發明提供式I 化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 、X² 、X³ 、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 如本文所定義，其為一或多種TAM激酶及/或cMet激酶之抑制劑，且適用於治療及預防可用TAM激酶抑制劑及/或cMet激酶抑制劑治療之疾病。

Description

作為TAM及MET激酶抑制劑之喹啉化合物

本文提供新穎TAM及MET激酶抑制劑、包含該等化合物之醫藥組合物、用於製造該等化合物之方法及該等化合物在療法中之用途。更特定言之，本文提供適用於治療及預防可用TAM激酶抑制劑或MET激酶抑制劑治療之疾病的喹啉化合物。

受體酪胺酸激酶(RTK)為細胞表面蛋白質，其將來自細胞外環境之信號傳輸至細胞質及細胞核以調控細胞事件，諸如存活、生長、增殖、分化、黏附及遷移。

TAM亞科由三種RTK組成，包括TYRO3、AXL及Mer (Graham等人, 2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；Linger等人，2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。TAM激酶的特徵為細胞外配位體結合域由兩個免疫球蛋白樣域及兩個纖維結合蛋白III型域組成。已鑑別出TAM激酶存在兩種配位體：生長阻滯特異性6 (GAS6)及蛋白質S (PROS1)。GAS6可結合至且活化所有三種TAM激酶，而PROS1為Mer及TYRO3之配位體(Graham等人，2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785)。

AXL (亦稱為UFO、ARK、JTK11及TYRO7)最初鑑別為慢性骨髓性白血病患者之DNA的轉型基因(O'Bryan等人，1991, Mol Cell Biol 11, 5016-5031；Graham等人，2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；Linger等人，2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。GAS6結合至AXL且誘導AXL酪胺酸激酶隨後發生自體磷酸化及活化。AXL活化若干個下游信號傳導路徑，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC (Feneyrolles等人，2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148；Linger等人，2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。

MER (亦稱為MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK及TYRO 12)最初鑑別為類淋巴母細胞表現文庫中的磷酸化蛋白質(Graham等人，1995, Oncogene 10, 2349-2359；Graham等人，2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；Linger等人，2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。GAS6與PROSl兩者均可結合至Mer且誘導Mer激酶發生磷酸化及活化(Lew等人, 2014)。如同AXL，MER活化亦傳輸下游信號傳導路徑，包括PI3K-Akt及Raf-MAPK (Linger等人，2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。

TYRO3 (亦稱為DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初經由基於PCR之選殖研究得以鑑別(Lai等人，Neuron 6, 691-70, 1991；Graham等人，2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；Linger等人，2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。配位體GAS6與PROS1兩者均可以結合至且活化TYRO3。儘管對TAM RTK之間在TYRO3活化下游的信號傳導路徑的研究最少，但PI3K-Akt與Raf-MAPK路徑似乎均被涉及(Linger等人，2008, Advances in Cancer Research 100, 35-83)。發現AXL、MER及TYRO3過度表現於癌細胞中。

MET家族包括間葉細胞-上皮轉化因子(c-Met)，一種表現於各種上皮細胞表面上之單程酪胺酸激酶受體；其配位體係肝細胞生長因子/分散因子(HGF/SF) (Nakamura等人，Nature 342: 440-443, 1989)。HGF與c Met之結合起始一系列介導正常細胞中之胚胎發生及創傷癒合之細胞內信號(Organ. Ther. Adv. Med. Oncol. 3(1 Supply): S7-S19, 2011)。然而，在癌細胞中，與c-Met基因突變、過度表現及擴增密切相關的異常HGF/c-Met軸活化促進腫瘤發展及進展，例如藉由刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC及Wnt/β-索烴素信號路徑來促進(Zhang等人，Mol. Cancer 17:45, 2018；Mizuno等人，Int. J. Mol. Sci. 14:888-919, 2013)。前述c-Met依賴性信號傳導路徑的組成型活化使得癌細胞相對於正常細胞具有競爭性生長優勢並且增加癌轉移可能性，例如藉由獲得血液供應且賦予自組織解離的能力(Comoglio等人，Nat. Rev. Drug Discov., 7:504-516, 2008; Birchmeier等人，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 4:915-925, 2003)。

因此，此項技術中需要用於調節TAM及MET激酶以治療癌症的化合物及其使用方法。

本文提供一種式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

X¹ 、X² 及X³ 獨立地為N或CH，其中X¹ 、X² 及X³ 中之一者或兩者為N；

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R² 為氫、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、鹵素或(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基-；

hetCyc¹ 為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的5至6員飽和雜環；

R³ 為氫、C1-C7烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷基-、R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-、(R^c R^d N)C1-C6烷基-、hetCyc² 或(hetCyc² )C1-C6烷基-；

R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或

R^a 及R^b 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員飽和雜環，其具有一個環氮原子且視情況具有選自O及N之第二環雜原子；

R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基；

hetCyc² 為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的5員至6員飽和雜環；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁵ 為視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

本文亦提供一種式II化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為氫、C1-C7烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷基-、R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-或(R^c R^d N)C1-C6烷基-；

R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或

R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或C₁ -C₆ 烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

本文亦提供一種式III化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

X¹ 為N且X² 為CH，或X¹ 為CH且X² 為N；

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為C1-C7烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

本文亦提供一種式IV化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

X¹ 為N且X² 為CH，或X¹ 為CH且X² 為N；

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R² 為氫、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或鹵素；

R³ 為C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或甲基；

R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；及

R⁶ 為氫或CN。

本文亦提供一種醫藥組合物，其包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑的混合物。

本文亦提供一種活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。

本文亦提供一種治療需要此類治療之患者的癌症及/或抑制與特定癌症相關之轉移的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的如本文所定義的式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

本文亦提供用於療法中之如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

本文亦提供如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其用於治療癌症及/或抑制與特定癌症相關之轉移。

本文亦提供式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於抑制TAM激酶活性。

本文亦提供如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其用於治療諸如癌症之TAM相關疾病或病症。在一些實施例中，TAM相關癌症係具有染色體易位的癌症，該染色體易位引起TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如TMEM87B之胺基酸1-55及MERTK之胺基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白的表現。

本文亦提供如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療癌症及/或抑制與特定癌症相關之轉移用的藥劑。

本文亦提供如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供抑制TAM激酶活性用之藥劑。

本文亦提供如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療諸如癌症之TAM相關疾病或病症用之藥劑。

本文亦提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。本文亦提供一種用於療法中之醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。在一個實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一治療劑的量合起來為治療有效的。本文亦提供包含此類組合之醫藥組合物。本文亦提供一種商業包裝或產品，其包含同時、單獨或依序使用的此類組合作為組合製劑。

在一個實施例中，另一治療劑為抗癌劑(例如，本文所描述之其他抗癌劑中之任一者)。因此，本文提供一種用於治療有需要之患者之癌症(例如TAM相關癌症)的醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)另一抗癌劑(例如，本文所描述之其他抗癌劑中之任一者)，其中式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於治療癌症，其中式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與其他抗癌劑之量合起來有效治療癌症。

本文亦提供一種用於治療有需要之患者之癌症(例如TAM相關癌症)的醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)另一抗癌劑(例如，本文所描述之其他抗癌劑中之任一者)，其中式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於治療癌症，其中式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與其他抗癌劑之量合起來有效治療癌症。本文亦提供包含此類組合之醫藥組合物。本文亦提供此類組合用於製備供治療癌症用之藥劑的用途。本文亦提供包含此類組合作為同時、單獨或依序使用之組合製劑的商業包裝或產品；及治療有需要之患者之癌症的方法。

亦提供治療患有癌症之個體之方法，其包括在投與另一種抗癌劑(例如個體先前產生抗性之另一種抗癌劑，例如本文所描述之其他抗癌劑中之任一者)之前、期間或之後投與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者的方法，其包括向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。

本文亦提供治療患有癌症之患者的方法，該方法包括(a)鑑別患者患有TAM相關癌症，及(b)向經鑑別患有TAM相關癌症之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。

本文亦提供減少經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者產生轉移或其他轉移之風險的方法，其包括向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。

本文亦提供減少患有癌症之患者產生轉移或其他轉移之風險的方法，其包括：(a)鑑別患有TAM相關癌症之患者，及(b)向經鑑別患有TAM相關癌症之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。

本文亦提供減少經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者中癌細胞之遷移及/或侵襲的方法，其包括向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。

本文亦提供減少患有癌症之患者中癌細胞之遷移及/或侵襲的方法，其包括(a)鑑別患者患有TAM相關癌症；及(b)向經鑑別患有TAM相關癌症之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。

本文亦提供針對經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者選擇治療的方法，其包括針對經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者選擇式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。

本文亦提供針對患者選擇治療的方法，該等方法包括(a)鑑別患者患有TAM相關癌症，及(b)針對經鑑別患有TAM相關癌症之患者選擇式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。

本文亦提供針對經鑑別或診斷患有癌症之患者選擇治療的方法，其包括(a)向該患者投與其他抗癌劑；(b)在(a)之後，偵測到TAM激酶在患者癌細胞中之表現及/或活性的增加；及(c)在(b)之後，針對該患者選擇式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有癌症之患者的方法，其包括：(a)向經鑑別或診斷患有癌症之患者投與一或多次劑量的至少一種其他抗癌劑；(b)在(a)之後，偵測到TAM激酶在個體癌細胞或免疫細胞中之表現及/或活性的增加；及(c)在(b)之後，向該患者投與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在此等方法之一些實施例中，步驟(c)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

亦提供治療經鑑別或診斷患有癌症之患者的方法，其包括：(a)偵測在經鑑別或診斷患有癌症且先前已投與一或多次劑量的至少一種其他抗癌劑的患者之癌細胞或免疫細胞中TAM激酶之表現及/或活性的增加；及(b)在(a)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在此等方法之一些實施例中，步驟(b)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有癌症之患者的方法，該患者先前已投與一或多次劑量之至少一種其他抗癌劑且已經鑑別具有使TAM激酶之表現及/或活性增加的癌細胞或免疫細胞，該等方法包括向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在此等方法之一些實施例中，步驟(b)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有癌症之患者的方法，其包括：(a)選擇經鑑別或診斷在癌細胞或免疫細胞中具有增加的TAM激酶表現及/或活性的患者；及(b)在(a)之後，向選定之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在此等方法之一些實施例中，步驟(b)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有癌症之患者的方法，其包括：(a)選擇經鑑別或診斷患有癌症之患者，該患者先前已投與一或多次劑量之其他抗癌劑且經鑑別其癌細胞或免疫細胞中存在TAM激酶之表現及/或活性之增加；及(b)在(a)之後，向所選患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在此等方法之一些實施例中，步驟(b)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者的方法，其包括：(a)向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者投與一或多次劑量的TAM激酶抑制劑；(b)在(a)之後，偵測到患者之TAM相關癌症對TAM激酶抑制劑產生抗性；及(c)在(b)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在此等方法之一些實施例中，步驟(c)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者的方法，其包括：(a)偵測到患者之TAM相關癌症對先前已投與給患者之TAM激酶抑制劑產生抗性；及(b)在(a)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在此等方法之一些實施例中，步驟(b)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症且經測定先前已對TAM激酶抑制劑產生抗性的患者之方法，其包括向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供減少有需要之個體之免疫耐受性的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

本文亦提供抑制有需要之個體之血管生成之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

本文亦提供抑制有需要之個體對治療劑之抗性的方法，其包括向該個體投與治療有效量之(i)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所描述之其醫藥組合物中的任一者，及(ii)治療劑，其中該治療劑係選自由以下組成之群：化學治療劑、PI-3激酶抑制劑、EGFR抑制劑、HER2/neu抑制劑、FGFR抑制劑、ALK抑制劑、IGF1R抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、糖皮質激素、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、HER4抑制劑、MET抑制劑、RAF抑制劑、Akt抑制劑、FTL-3抑制劑及MAP激酶路徑抑制劑。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者的方法，其包括在向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之前或之後投與放射療法。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者的方法，其包括在向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之前或之後投與手術。

本文亦提供抑制有需要之哺乳動物細胞中之TAM激酶活性的方法，其包括使該哺乳動物細胞與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。

本文亦提供製備式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。

本文亦提供藉由如本文所定義之製備化合物的方法獲得的式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。本文描述用於本發明之方法及材料；亦可使用此項技術中已知之其他適合方法及材料。材料、方法及實例僅為說明性的且不欲為限制性的。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利案、序列、資料庫條目及其他參考文獻皆以全文引用之方式併入。在有衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。

本發明之其他特徵及優勢將根據以下實施方式及圖式及根據申請專利範圍而顯而易見。

本文提供一種式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或

R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

本文亦提供一種式II化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或

R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

本文亦提供一種式III化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

X¹ 為N且X² 為CH，或X¹ 為CH且X² 為N；

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為C1-C3烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

本文亦提供一種式IV化合物

IV

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

X¹ 為N且X² 為CH，或X¹ 為CH且X² 為N；

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R² 為氫、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或鹵素；

R³ 為C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或甲基；

R⁶ 為氫或CN。

如本文所使用之術語「C1-C3烷基」、「C1-C6烷基」及「C1-C7烷基」係指分別具有一至三個碳原子、一至六個碳原子或一至七個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基、己基及庚-4-基。

術語「鹵素」意謂-F (在本文中有時稱為「氟(fluoro/fluoros)」)、-Cl、-Br及-I。

如本文所用，術語「C1-C6烷氧基」係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷氧基，其中該基團位於氧原子上。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。

如本文所使用之術語「氟C1-C6烷氧基」係指如本文所定義之具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷氧基，其中該基團在氧原子上，其中1至6個氫原子經氟置換。實例為三氟甲氧基。

如本文所用，術語「(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-」係指具有一個至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價基團，其中一個碳原子經如本文所定義之C1-C6烷氧基取代。實例包括甲氧基甲基(CH₃ OCH₂ -)及甲氧基乙基(CH₃ OCH₂ CH₂ -)。

如本文所用，術語「羥基C1-C6烷基-」係指具有一個至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷基，其中一個碳原子經羥基取代。

如本文所用，術語「R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-」係指具有一個至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷基，其中一個碳原子經R^a R^b NC(=O)-基團取代。

如本文所用，術語「(R^c R^d N)C1-C6烷基-」係指具有一個至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷基，其中一個碳原子經R^c R^d N-基團取代。

如本文所用，術語「(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基-」係指如本文所定義之具有一個至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷氧基，其中一個碳原子經如本文所定義之hetCyc¹ 基團取代。

如本文所用，術語「(hetCyc² )C1-C6烷基-」係指具有一個至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷基，其中一個碳原子經如本文所定義之hetCyc² 基團取代。

如本文中所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外說明，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。

在式I之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為N。

在式I之一些實施例中，X¹ 為CH，X² 為N且X³ 為CH。

在式I之一些實施例中，R¹ 為氫。

在式I之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基或乙氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為乙氧基。

在式I之一些實施例中，R² 為氫。

在式I之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為甲氧基或乙氧基。在一些此類實施例中，R² 為甲氧基。在一些此類實施例中，R² 為乙氧基。

在一些實施例中，R² 為氟C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為三氟甲氧基。

在式I之一些實施例中，R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R² 為氟。

在式I之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為乙氧基。

在式I之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為氟C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為三氟甲氧基。

在式I之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為鹵素。

在式I之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基-。在一些此類實施例中，hetCyc¹ 為嗎啉基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。

在式I之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氫。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為氫。在一些此類實施例中，R¹ 為乙氧基且R² 為氫。

在式I之一些此類實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為甲氧基。

在式I之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氟。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為氟。

在式I之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，hetCyc¹ 為嗎啉基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。

在式I之一些實施例中，R³ 為氫。

在式I之一些實施例中，R³ 為C1-C7烷基。在一些此類實施例中，R³ 係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、1-異丁基、戊-3-基、庚-4-基及1-異戊基。

在式I之一些實施例中，R³ 為(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。在一個此類實施例中，R³ 為(2-甲氧基)乙基。

在式I之一些實施例中，R³ 為羥基C1-C6烷基-。在一個此類實施例中，R³ 為2-羥基-2-甲基丙基。

在式I之一些實施例中，R³ 為R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-，其中R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或R^a 及R^b 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員飽和雜環，其具有一個環氮原子且視情況具有選自O及N之第二環雜原子。

在其中R³ 為R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-之一些實施例中，R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R³ 為(CH₃ )₂ NC(=O)CH₂ -或CH₃ NHC(=O)CH₂ -。

在其中R³ 為R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-之一些實施例，R^a 及R^b 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員飽和雜環，其具有一個環氮原子且視情況具有選自O及N之第二環雜原子。在一些此類實施例中，R³ 選自：

。

在式I之一些實施例中，R³ 為(R^c R^d N)C1-C6烷基-，其中R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基。在一個此類實施例中，R³ 為二甲基胺基丙基。

在式I之一些實施例中，R³ 為hetCyc² 。在一個此類實施例中，R³ 為四氫-2H-哌喃-4-基。

在式I之一些實施例中，R³ 為(hetCyc² )C1-C6烷基，其中hetCyc² 為具有1至2個獨立地選自N及O之環氮原子之5員至6員飽和雜環。在一個此類實施例中，R³ 為(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基-。

在式I之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I之一些實施例中，R⁴ 為C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R⁴ 為甲基或異丙基。

在式I之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。在一些此類實施例中，R⁵ 係選自以下：

。

在式I之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I之一些實施例中，R⁶ 為CN。

在式I之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I之一些實施例中，R⁷ 為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R⁷ 為甲基。

在式I之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為甲基。

在式I之一些實施例中，R⁶ 為CN且R⁷ 為氫。

在一些實施例中，式I化合物係選自實例1-58之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

式 I-A

在一些實施例中，式I化合物具有式I-A

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R² 為C1-C6烷氧基或氟C1-C6烷氧基；

R³ 為氫、C1-C7烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷基-、R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-、(R^c R^d N)C1-C6烷基-、hetCyc² 或(hetCyc² )C1-C6烷基；

R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或

R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-A之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-A之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為N。

在式I-A之一些實施例中，X¹ 為CH，X² 為N且X³ 為CH。

在式I-A之一些實施例中，R¹ 為氫。

在式I-A之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在式I-A之一些實施例中，R¹ 為甲氧基。在式I-A之一些實施例中，R¹ 為乙氧基。

在式I-A之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在式I-A之一些實施例中，R² 為甲氧基。在式I-A之一些實施例中，R² 為乙氧基。

在式I-A之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。在式I-A之一些實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為甲氧基。

在式I-A之一些實施例中，R³ 為氫。

在式I-A之一些實施例中，R³ 為C1-C7烷基。在式I-A之一些實施例中，R³ 為甲基、乙基、丙基、異丙基、1-異丁基、戊-3-基、庚-4-基或1-異戊基。

在式I-A之一些實施例中，R³ 為(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。

在式I-A之一些實施例中，R³ 為羥基C1-C6烷基-。

在式I-A之一些實施例中，R³ 為R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-，其中R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或R^a 及R^b 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員飽和雜環，其具有一個環氮原子且視情況具有選自O及N之第二環雜原子。

在式I-A之一些實施例中，R³ 為R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-，其中R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基。

在式I-A之一些實施例中，R³ 為R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-，其中R^a 及R^b 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員飽和雜環，其具有一個環氮原子且視情況具有選自O及N之第二環雜原子。

在式I-A之一些實施例中，R³ 為(R^c R^d N)C1-C6烷基-，其中R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基。

在式I-A之一些實施例中，R³ 為hetCyc² 。

在式I-A之一些實施例中，R³ 為(hetCyc² )C1-C6烷基。

在式I-A之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-A之一些實施例中，R⁴ 為C1-C6烷基。在式I-A之一些實施例中，R⁴ 為甲基或異丙基。

在式I-A之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-A之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-A之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-A之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-A之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-A之一些實施例中，R⁶ 為CN。

在式I-A之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-A之一些實施例中，R⁷ 為C1-C3烷基。在一些實施例中，R⁷ 為甲基。

在式I-A之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-A之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為C1-C3烷基。在一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為甲基。

在式I-A之一些實施例中，R⁶ 為CN且R⁷ 為氫。

式 I-B

在一些實施例中，式I化合物具有式I-B

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R² 為鹵素；

R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或

R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-B之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-B之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-B之一些實施例中，R² 為氟。

在式I-B之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氟。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-B之一些實施例中，R³ 為C1-C7烷基。在一些實施例中，R³ 為異丙基。

在式I-B之一些實施例中，R² 氟，且R³ 為C1-C7烷基。在一些實施例中，R³ 為異丙基。

在式I-B之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為氟，且R³ 為C1-C7烷基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。在一些實施例中，R³ 為異丙基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基且R³ 為異丙基。

在式I-B之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-B之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為氟，R³ 為C1-C7烷基，且R⁴ 為氫。

在式I-B之一些實施例中，R⁴ 為C1-C6烷基。在一些實施例中，R⁴ 為甲基。

在式I-B之一些實施例中，R² 為氟，R⁴ 為C1-C6烷基。在一些實施例中，R⁴ 為甲基。

在式I-B之一些實施例中，R² 為氟，R³ 為C1-C7烷基，且R⁴ 為C1-C6烷基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。在一些實施例中，R³ 為異丙基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基且R³ 為異丙基。

在式I-B之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為氟，R³ 為C1-C7烷基，且R⁴ 為C1-C6烷基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。在一些實施例中，R³ 為異丙基。在一些實施例中，R⁴ 為甲基。

在式I-B之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-B之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-B之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-B之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-B之一些實施例中，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在式I-B之一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在式I-B之一些實施例中，R⁵ 為視情況經氟取代之苯基。在式I-B之一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-B之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為氟，R³ 為C1-C7烷基，R⁴ 為C1-C6烷基，且R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。在一些實施例中，R³ 為異丙基。在一些實施例中，R⁴ 為甲基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。

在式I-B之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為氟，R³ 為C1-C7烷基，R⁴ 為氫，且R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。

在式I-B之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-B之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-B之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-B之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為氟，R³ 為C1-C7烷基，R⁴ 為氫或C1-C6烷基，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。在一些實施例中，R³ 為異丙基。在一些實施例中，R⁴ 為氫。在一些實施例中，R⁴ 為C1-C6烷基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

式 I-C

在一些實施例中，式I化合物具有式I-C

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R² 為氫；

R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或

R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-C之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-C之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在式I-C之一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-C之一些實施例中，R³ 為C1-C7烷基。在式I-C之一些實施例中，R³ 為甲基、乙基或異丙基。

在式I-C之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R³ 為C1-C7烷基。

在式I-C之一些實施例中，R³ 為(R^c R^d N)C1-C6烷基-，其中R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基。

在式I-C之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R³ 為(R^c R^d N)C1-C6烷基-，其中R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基。

在式I-C之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-C之一些實施例中，R⁴ 為C1-C6烷基。在一些實施例中，R⁴ 為甲基。

在式I-C之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R³ 為C1-C7烷基，且R⁴ 為C1-C6烷基。

在式I-C之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-C之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些實施例中，R⁵ 為視情況經鹵素之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為視情況經氟或氯取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟或氯取代之苯基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-C之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R³ 為C1-C7烷基，R⁴ 為C1-C6烷基，且R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。

在式I-C之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-C之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-C之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-C之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R³ 為C1-C7烷基，R⁴ 為C1-C6烷基，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-C之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R³ 為(R^c R^d N)C1-C6烷基-，其中R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基，且R⁴ 為C1-C6烷基。

在式I-C之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R³ 為(R^c R^d N)C1-C6烷基-，其中R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基，R⁴ 為C1-C6烷基，且R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-C之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R³ 為(R^c R^d N)C1-C6烷基-，其中R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基，R⁴ 為C1-C6烷基，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。

式 I-D

在一些實施例中，式I化合物具有式I-D

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基；

R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或

R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-D之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-D之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在式I-C之一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-D之一些實施例中，R³ 為C1-C7烷基。在式I-C之一些實施例中，R³ 為異丙基。

在式I-D之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-D之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-D之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-D之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-D之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-D之一些實施例中，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在式I-D之一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在式I-D之一些實施例中，R⁵ 為視情況經氟取代之苯基。在式I-D之一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-D之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-D之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-D之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-D之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基，R³ 為C1-C7烷基，R⁴ 為氫，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。在式I-D之一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。

式 I-E

在一些實施例中，式I化合物具有式I-E

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R² 為氫、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、鹵素或(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基；

R³ 為C1-C7烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為N。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為CH，X² 為N且X³ 為CH。

在式I-E之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，R² 為氫。

在式I-E之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，R² 為氟C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，R² 為鹵素。

在式I-E之一些實施例中，R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，R³ 為甲基、乙基、丙基、異丙基、1-異丁基、戊-3-基、庚-4-基或1-異戊基。

在式I-E之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，R⁴ 為C1-C6烷基。在式I-E之一些實施例中，R⁴ 為甲基。在式I-E之一些實施例中，R⁴ 為異丙基。

在式I-E之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-E之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-E之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-E之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-E之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，R⁶ 為CN。

在式I-E之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，R⁷ 為C1-C3烷基。在一些實施例中，R⁷ 為甲基。

在式I-E之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為C1-C3烷基。在一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為甲基。

在式I-E之一些實施例中，R⁶ 為CN且R⁷ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。在一些實施例中，R² 為甲氧基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為甲氧基。

在式I-E之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氫。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。在一些實施例中，R¹ 為乙氧基。

在式I-E之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氟。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-E之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R² 為甲氧基。在一些實施例中，R² 為乙氧基。

在式I-E之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為氟C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R² 為三氟甲氧基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氫。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為氫，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁶ 為CN且R⁷ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁶ 為氫且R⁷ 為C1-C3烷基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁶ 為氫且R⁷ 為甲基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氟。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為氫且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為氫，R² 為C1-C6烷氧基，在一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為氫且R² 為氟C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為氫且R² 為氟C1-C6烷氧基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為N，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為N，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為N，R¹ 為C1-C6烷氧基，且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為CH，X² 為N，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-E之一些實施例中，X¹ 為CH，X² 為N，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

式 I-F

在一些實施例中，式I化合物具有式I-F

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-F之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-F之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-F之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R² 為甲氧基。

在式I-F之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-F之一些實施例中，R³ 為甲氧基乙基-。

在式I-F之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-F之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-F之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-F之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-F之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-F之一些實施例中，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在式I-F之一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在式I-F之一些實施例中，R⁵ 為視情況經氟取代之苯基。在式I-F之一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-F之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-F之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-F之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-F之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-F之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-F之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，且R⁴ 為氫。

在式I-F之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，且R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。

在式I-F之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。

式 I-G

在一些實施例中，式I化合物具有式I-G

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為羥基C1-C6烷基-；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-G之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-G之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-G之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R² 為甲氧基。

在式I-G之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-G之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-G之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-G之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-G之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-G之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-G之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-G之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-G之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-G之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-G之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-G之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-G之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-G之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，且R⁴ 為氫。

在式I-G之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，且R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。

在式I-G之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

式 I-H

在一些實施例中，式I化合物具有式I-H

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-；

R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-H之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-H之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-H之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R² 為甲氧基。

在式I-H之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-H之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個鹵素取代之苯基。在式I-H之一些實施例中，R⁵ 為經一個鹵素取代之苯基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-H之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-H之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-H之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-H之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-H之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-H之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，且R⁴ 為氫。

在式I-H之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，且R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為視情況經鹵素之苯基。

在式I-H之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

式 I -I

在一些實施例中，式I化合物具有式I-I

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為(R^c R^d N)C1-C6烷基-；

R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-I之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-I之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-I之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R² 為甲氧基。

在式I-I之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-I之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-I之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-I之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-I之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-I之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-I之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-I之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-I之一些實施例中，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在式I-I之一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在式I-I之一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-I之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-I之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-I之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-I之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-I之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-I之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基且R⁴ 為氫。

在式I-I之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，且R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-I之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

式 I-J

在一些實施例中，式I化合物具有式I-J

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為hetCyc² ；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-J之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-J之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-J之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R² 為甲氧基。

在式I-J之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-J之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-J之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-J之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-J之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-J之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-J之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-J之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-J之一些實施例中，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在式I-J之一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在式I-J之一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-J之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-J之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-J之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-J之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-J之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-J之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，且R⁴ 為氫。

在式I-J之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，且R⁵ 視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-J之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，R⁵ 視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

式 I-K

在一些實施例中，式I化合物具有式I-K

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為(hetCyc² )C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-K之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-K之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-K之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R² 為甲氧基。

在式I-K之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-K之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-K之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-K之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-K之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-K之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-K之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-K之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-K之一些實施例中，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-K之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-K之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-K之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-K之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-K之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-K之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，且R⁴ 為氫。

在式I-K之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，且R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-K之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

式 I-L

在一些實施例中，式I化合物具有式I-L

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為氫；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式I-L之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式I-L之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R¹ 為甲氧基。

在式I-L之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R² 為甲氧基。

在式I-L之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-L之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式I-L之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-L之一些實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在式I-L之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-L之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在式I-L之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-L之一些實施例中，R⁵ 為經一或兩個獨立選擇之鹵素取代之苯基。在式I-L之一些實施例中，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-L之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式I-L之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式I-L之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式I-L之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-L之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。

在式I-L之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，且R⁴ 為氫。

在式I-L之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，且R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在式I-L之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH，X³ 為CH，R¹ 為C1-C6烷氧基，R² 為C1-C6烷氧基，R⁴ 為氫，R⁵ 為視情況經鹵素取代之苯基，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。在一些實施例中，R⁵ 為經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。

在一個實施例中，本文提供式II化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或

R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式II之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為CH。

在式II之一些實施例中，X¹ 為N，X² 為CH且X³ 為N。

在式II之一些實施例中，X¹ 為CH，X² 為N且X³ 為CH。

在式II之一些實施例中，R¹ 為氫。

在式II之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基或乙氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為乙氧基。

在式II之一些實施例中，R² 為氫。

在式II之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為甲氧基或乙氧基。在一些此類實施例中，R² 為甲氧基。在一些此類實施例中，R² 為乙氧基。

在式II之一些實施例中，R² 為氟C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為三氟甲氧基。

在式II之一些實施例中，R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R² 為氟。

在式II之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為乙氧基。

在式II之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為氟C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為三氟甲氧基。

在式II之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為鹵素。

在式II之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基-。在一些此類實施例中，hetCyc¹ 為嗎啉基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。

在式II之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氫。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為氫。在一些此類實施例中，R¹ 為乙氧基且R² 為氫。

在式II之一些此類實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為甲氧基。

在式II之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氟。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為氟。

在式II之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，hetCyc¹ 為嗎啉基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。

在式II之一些實施例中，R³ 為氫。

在式II之一些實施例中，R³ 為C1-C7烷基。在一些此類實施例中，R³ 係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、1-異丁基、戊-3-基、庚-4-基及1-異戊基。

在式II之一些實施例中，R³ 為(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-。在一個此類實施例中，R³ 為(2-甲氧基)乙基。

在式II之一些實施例中，R³ 為羥基C1-C6烷基-。在一個此類實施例中，R³ 為2-羥基-2-甲基丙基。

在式II之一些實施例中，R³ 為R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-，其中R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基，或R^a 及R^b 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員飽和雜環，其具有一個環氮原子且視情況具有選自O及N之第二環雜原子。

在式II之一些實施例中，當R³ 為R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-時，R^a 及R^b 獨立地為氫或C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R³ 為(CH₃ )₂ NC(=O)CH₂ -或CH₃ NHC(=O)CH₂ -。

在式II之一些實施例中，當R³ 為R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-時，R^a 及R^b 與其所連接之氮原子一起形成5員至6員飽和雜環，其具有一個環氮原子且視情況具有選自O及N之第二環雜原子。在一些此類實施例中，R³ 選自：

。

在式II之一些實施例中，R³ 為(R^c R^d N)C1-C6烷基-，其中R^c 及R^d 獨立地為氫或C1-C6烷基。在一個此類實施例中，R³ 為二甲基胺基丙基。

在式II之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式II之一些實施例中，R⁴ 為C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R⁴ 為甲基或異丙基。

在式II之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。在一些此類實施例中，R⁵ 係選自以下：

。

在式II之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式II之一些實施例中，R⁶ 為CN。

在式II之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式II之一些實施例中，R⁷ 為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R⁷ 為甲基。

在式II之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式II之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為甲基。

在式II之一些實施例中，R⁶ 為CN且R⁷ 為氫。

式II之前述實施例中之任一者可彼此組合。

在一些實施例中，本文提供式III化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

X¹ 為N且X² 為CH，或X¹ 為CH且X² 為N；

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R³ 為C1-C7烷基；

R⁴ 為氫或C1-C6烷基；

R⁶ 為氫或CN；及

R⁷ 為氫或C1-C3烷基。

在式III之一些實施例中，X¹ 為N且X² 為CH。

在式III之一些實施例中，X¹ 為CH且X² 為N。

在式III之一些實施例中，R² 為氫。

在式III之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為甲氧基或乙氧基。在一些此類實施例中，R² 為甲氧基。在一些此類實施例中，R² 為乙氧基。

在式III之一些實施例中，R² 為氟C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為三氟甲氧基。

在式III之一些實施例中，R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R² 為氟。

在式III之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為乙氧基。

在式III之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為氟C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為三氟甲氧基。

在式III之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為鹵素。

在式III之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基-。在一些此類實施例中，hetCyc¹ 為嗎啉基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。

在式III之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氫。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為氫。在一些此類實施例中，R¹ 為乙氧基且R² 為氫。

在式III之一些此類實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為甲氧基。

在式III之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氟。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為氟。

在式III之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為(hetCyc¹ )C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，hetCyc¹ 為嗎啉基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為(嗎啉-1-基)丙氧基。

在式III之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式III之一些實施例中，R⁴ 為C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R⁴ 為甲基或異丙基。

在式III之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。在一些此類實施例中，R⁵ 係選自以下：

。

在式III之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式III之一些實施例中，R⁶ 為CN。

在式III之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式III之一些實施例中，R⁷ 為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R⁷ 為甲基。

在式III之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式III之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為甲基。

在式III之一些實施例中，R⁶ 為CN且R⁷ 為氫。

式III之前述實施例中之任一者可彼此組合。

在一些實施例中，式III化合物係選自實例1、2、3、4、5、6、10、11、16、17、18、19、20、21、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、45、48、49、50、51、52、53、56、57及58之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施例中，本文提供式IV化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：

X¹ 為N且X² 為CH，或X¹ 為CH且X² 為N；

R¹ 為氫或C1-C6烷氧基；

R² 為氫、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或鹵素；

R³ 為C1-C6烷基；

R⁴ 為氫或甲基；

R⁶ 為氫或CN。

在式IV之一些實施例中，X¹ 為N且X² 為CH。

在式IV之一些實施例中，X¹ 為CH且X² 為N。

在式IV之一些實施例中，R¹ 為氫。

在式IV之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基或乙氧基。在一個此類實施例中，R¹ 為甲氧基。在一個此類實施例中，R² 為乙氧基。

在式IV之一些實施例中，R² 為氫。

在式IV之一些實施例中，R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為甲氧基或乙氧基。在一些此類實施例中，R² 為甲氧基。在一些此類實施例中，R² 為乙氧基。

在式IV之一些實施例中，R² 為氟C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R² 為三氟甲氧基。

在式IV之一些實施例中，R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R² 為氟。

在式IV之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為乙氧基。

在式IV之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為氟C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為氫且R² 為三氟甲氧基。

在式IV之一些實施例中，R¹ 為氫且R² 為鹵素。

在式IV之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氫。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為氫。在一些此類實施例中，R¹ 為乙氧基且R² 為氫。

在式IV之一些此類實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為甲氧基。

在式IV之一些實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為鹵素。在一些此類實施例中，R¹ 為C1-C6烷氧基且R² 為氟。在一些此類實施例中，R¹ 為甲氧基且R² 為氟。

在式IV之一些實施例中，R⁴ 為氫。

在式IV之一些實施例中，R⁴ 為C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R⁴ 為甲基或異丙基。

在式IV之一些實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。在一些此類實施例中，R⁵ 為經氟取代之苯基。在一些此類實施例中，R⁵ 係選自以下：

。

在式IV之一些實施例中，R⁶ 為氫。

在式IV之一些實施例中，R⁶ 為CN。

在式IV之一些實施例中，R⁷ 為氫。

在式IV之一些實施例中，R⁷ 為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R⁷ 為甲基。

在式IV之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為氫。

在式IV之一些實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R⁶ 為氫且R⁷ 為甲基。

在式IV之一些實施例中，R⁶ 為CN且R⁷ 為氫。

式IV之前述實施例中之任一者可彼此組合。

在一個實施例中，式IV化合物係選自實例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

應瞭解，本文所提供之某些化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以異構體之混合物(諸如外消旋混合物)或以對映異構性純形式製備及分離。

式I、II、III及IV化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式存在，諸如本文中提供之式中之一者的化合物之酸加成鹽及鹼加成鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留母化合物之生物有效性及特性的彼等鹽。如本文所用，除非另外指明，否則片語「醫藥學上可接受之鹽」包括可存在於本文所揭示之式之化合物中的酸性或鹼性基團之鹽。舉例而言，本質上呈鹼性之本發明化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。儘管此類鹽在向動物投與時必須為醫藥學上可接受的，但在實踐中常常需要首先自反應混合物以醫藥學上不可接受之鹽的形式分離本發明化合物，且接著藉由用鹼性試劑處理來簡單地將該醫藥學上不可接受之鹽重新轉化為游離鹼化合物，且隨後將後一游離鹼轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼性化合物之酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質中或在諸如甲醇或乙醇之適合的有機溶劑中，用實質上等量之所選無機或有機酸處理鹼性化合物來製備。在蒸發溶劑之後，獲得所需固體鹽。所需酸之鹽亦可藉由向溶液中添加適當之無機或有機酸而自游離鹼於有機溶劑中之溶液沈澱。

進一步應瞭解，式I、II、III及IV化合物或其鹽可以溶劑合物形式分離，且相應地，任何此類溶劑合物包括於本發明範疇內。舉例而言，式I、II、III及IV化合物及其鹽可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶劑化形式存在。

在一些實施例中，式I化合物包括實例1至58之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，實例1至58之化合物呈游離鹼形式。

在一些實施例中，式II化合物包括實例1至7、9至11及13至58之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，實例1至7、9至11及13至58之化合物呈游離鹼形式。

在一些實施例中，式III化合物包括實例1、2、3、4、5、6、10、11、16、17、18、19、20、21、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、45、48、49、50、51、52、53、56、57及58之化合物。在一些實施例中，實例1、2、3、4、5、6、10、11、16、17、18、19、20、21、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、45、48、49、50、51、52、53、56、57及58之化合物呈游離鹼形式。

在一些實施例中，式IV化合物包括實例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，實例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58之化合物呈游離鹼形式。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，式I化合物為實例編號58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。術語「醫藥學上可接受」表示化合物或其鹽或組合物在化學上及/或毒理學上與構成調配物的其他成分及/或用其治療的患者相容。

本文所提供之化合物亦可在構成此類化合物的一個或多個原子處含有非天然比之原子同位素。亦即，尤其當相對於式I、II、III或IV化合物提及時，原子包含具有天然豐度或呈同位素增濃形式的該原子之所有同位素及同位素混合物(天然存在或以合成方式製備)。舉例而言，當提及氫時，應理解係指¹ H、² H、³ H或其混合物；當提及碳時，應理解係指¹¹ C、¹² C、¹³ C、¹⁴ C或其混合物；當提及氮時，應理解係指¹³ N、¹⁴ N、¹⁵ N或其混合物；當提及氧時，應理解係指¹⁴ O、¹⁵ O、¹⁶ O、¹⁷ O、¹⁸ O或其混合物；且當提及氟時，應理解係指¹⁸ F、¹⁹ F或其混合物。本文所提供之化合物因此亦包含具有一或多個原子之一或多個同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已經其放射性增濃同位素中之一者置換。放射性標記之化合物適用作其他抗癌劑，例如癌症治療劑、研究試劑(例如分析試劑)及診斷劑，例如活體內成像劑。本文所提供之化合物之所有同位素變化形式無論是否具放射性均意欲涵蓋於本發明之範疇內。

出於說明之目的，流程1至5展示用於製備本文所提供之化合物之通用方法以及用於製備關鍵中間物之方法。對於個別反應步驟之更詳細描述，參見下文實例部分。熟習此項技術者應瞭解，其他合成途徑亦可用於合成本發明化合物。儘管特定起始物質及試劑描繪於流程中且在下文論述，但其他起始物質及試劑可容易經取代以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，多種藉由下文所描述之方法製備之化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法進一步改質。

流程1展示用於合成中間物3之通用流程，其中R⁴ 為氫且R³ 及R⁵ 係如關於式I所定義，其適用於製備式I化合物。在諸如鹼金屬碳酸鹽鹼(例如碳酸銫)之鹼的存在下，可使其中R⁴ 為氫之市售化合物1 與具有式X-R³ (其中X為鹵素，諸如碘，且R³ 為C1-C7烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷基-、R^a R^b NC(=O)C1-C6烷基-、(R^c R^d N)C1-C6烷基-、hetCyc² 或(hetCyc² )C1-C6烷基-)之試劑反應，得到化合物2 。可使用標準鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應條件(例如鈀催化劑及視情況存在之配位體，在例如Pd(PPh₃ )₄ 及Na₂ CO₃ 之無機鹼存在下，在二噁烷中，在高溫下)使化合物2 與具有式(HO)₂ B-R⁵ (其中R⁵ 係如關於式I所定義)之硼酸反應，得到化合物3 。

流程2展示用於合成中間物5 之通用流程，其中R³ 為氫，R⁴ 為氫，且R⁵ 係如關於式I所定義，其適用於製備式I化合物。可使用標準鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應條件(例如鈀催化劑及視情況存在之配位體，在例如Pd(PPh₃ )₄ 及Na₂ CO₃ 之無機鹼存在下，在二噁烷中，在高溫下)使其中R⁴ 為氫之商購化合物4 與具有式(HO)₂ B-R⁵ (其中R⁵ 係如關於式I所定義)之硼酸反應，得到化合物5 。

流程3展示用於合成中間物10 之通用流程，其中R³ 、R⁴ 及R⁵ 係如關於式I所定義，其適用於製備式I化合物。市售化合物6 (其中R⁴ 係如關於式I所定義)可與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反應，得到化合物7 。化合物7 可與具有式H₂ N-R³ (其中R³ 係如關於式I所定義)之胺試劑在諸如第三丁醇鈉之強鹼存在下反應，得到化合物8 。化合物8 可與N-溴代丁二醯亞胺反應，得到化合物9 。可使用標準鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應條件(例如鈀催化劑及視情況存在之配位體，在例如Pd(PPh₃ )₄ 及Na₂ CO₃ 之無機鹼存在下，在二噁烷中，在高溫下)使化合物9 與具有式(HO)₂ B-R⁵ (其中R⁵ 係如關於式I所定義)之硼酸反應，得到化合物10 。

流程4展示用於合成中間物14 之通用流程，其中R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、X¹ 、X² 及X³ 係如對於式I所定義，其適用於製備式I化合物。市售化合物11 (其中R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 係如關於式I所定義)可與具有式12 (其中X¹ 、X² 及X³ 係如關於式I所定義)之市售試劑在催化量之二甲基胺基吡啶存在下反應，得到化合物13 。化合物13 可在鈀催化劑(例如Pd₂ dba₃ )存在下，在配位體(例如X-Phos)存在下用六甲基二矽烷胺化鋰處理以得到化合物14 。

流程5展示用於合成中間物17 之替代通用流程，其中R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、X¹ 、X² 及X³ 係如對於式I所定義，其適用於製備式I化合物。市售化合物11 (其中R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 係如關於式I所定義)可與市售之雙Boc保護之試劑15 (其中X¹ 、X² 及X³ 係如關於式I所定義)在高溫下在催化量之二甲基胺基吡啶存在下反應以得到化合物16 。在標準反應條件下(例如在三氟乙酸存在下)移除Boc保護基得到化合物17 。

流程6展示用於合成中間物14 之替代通用流程，其中R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、X¹ 、X² 及X³ 係如關於式I 所定義，其適用於製備式I化合物。市售化合物11 (其中R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 係如關於式I所定義)可與市售化合物18 (其中X¹ 、X² 及X³ 係如關於式I所定義)在鹼(例如鹼金屬碳酸鹽鹼，例如Cs₂ CO₃ )存在下反應，以得到化合物19 。在標準反應條件下(例如，Zn及氯化銨)還原化合物19 之硝基得到化合物14 。

流程7展示用於合成中間物14 之替代通用流程，其中R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、X¹ 、X² 及X³ 係如關於式I所定義，其適用於製備式I化合物。可使用標準鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應條件(例如鈀催化劑及視情況存在之配位體，在例如Pd(PPh₃ )₄ 及Na₂ CO₃ 之無機鹼存在下，在二噁烷中，在高溫下)使市售化合物11 (其中R¹ 、R² 及R⁶ 係如關於式I所定義)與具有式(HO)₂ B(R⁷ ) (其中R⁷ 係如關於式I所定義)之市售硼酸試劑反應，得到化合物11 。化合物11 可與具有式12 (其中X¹ 、X² 及X³ 係如關於式I所定義)之市售試劑在催化量之二甲基胺基吡啶存在下反應，得到化合物13 。化合物13 可在鈀催化劑(例如Pd₂ dba₃ )存在下，在配位體(例如X-Phos)存在下用六甲基二矽烷胺化鋰處理以得到化合物14 。

流程8展示用於合成式I化合物之通用流程。根據流程4、5、6或7製備之化合物14 (其中R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、X¹ 、X² 及X³ 係如關於式I所定義)可與化合物3 (其中R⁴ 為氫且R³ 及R⁵ 係如關於式I所定義)、化合物5 (其中R³ 為氫，R⁴ 為氫，且R⁵ 係如關於式I所定義)或化合物10 (其中R³ 、R⁴ 及R⁵ 係如關於式I所定義)在六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)及諸如二異丙基乙胺之胺鹼存在下偶合，得到式I化合物。

在一些實施例中，本文提供一種製備式I化合物之方法，其包含：

使具有下式之化合物：

其中R¹ 、R² 、R⁶ 、R⁷ 、X¹ 、X² 及X³ 係如關於式I所定義，與具有下式之化合物

其中R³ 、R⁴ 及R⁵ 係如關於式I所定義，在六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物及胺鹼存在下反應。

式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調節或抑制一或多種TAM激酶的活性。式I化合物充當一或多種TAM激酶抑制劑之能力可藉由實例A、B及C中所描述之分析來證實。IC₅₀ 值展示於表 7 中。

式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調節或抑制c-Met激酶之活性。式I化合物充當野生型及某些突變型c-Met激酶抑制劑之能力可藉由實例D中所描述之分析證實。

如本文所用，術語「TAM激酶」係指TAM受體酪胺酸激酶(亦即，TYRO3、AXL及MER)中的一者、兩者或全部。

如本文所用，術語「TAM激酶抑制劑」係指展現針對TAM受體激酶中之一者、兩者或全部三者的抑制活性的任何化合物，亦即，化合物展現針對AXL及/或MER及/或TYRO3的抑制活性。

如本文所用，術語「c-Met激酶抑制劑」係指展現針對野生型及某些突變型c-Met激酶之抑制活性的任何化合物。在一個實施例中，術語「c-met激酶抑制劑」係指展現針對野生型c-Met激酶或突變型c-Met激酶之抑制活性的任何化合物，該突變型c-Met激酶選自Del14、D1228H、D1228N、F1200I、L1195V、Y1230C、Y1230H及Y1230S。

在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有針對AXL之抑制活性。在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有針對MER之抑制活性。在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物具有針對AXL及MER之抑制活性。在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有針對AXL、MER及TYRO3之抑制活性。在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有針對c-Met激酶之抑制活性。在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有針對一或多種選自AXL、MER、TYRO3及c-Met之受體酪胺酸激酶之抑制活性。在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有針對不包括由外顯子14編碼之胺基酸之c-Met激酶的抑制活性。在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有針對突變c-Met (例如本文所描述或此項技術中已知的突變c-Met蛋白質的任一實例) (例如c-Met中引起針對I型c-Met抑制劑之抗性的突變)的抑制活性。

在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現小於約300 nM、小於約250 nM、小於約200 nM、小於約150 nM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約25 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之針對TAM激酶及/或c-Met之抑制活性(IC₅₀ )，如本文所描述之分析中所量測。在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現小於約25 nM、小於約10 nM、小於約5 nM或小於約1 nM之針對TAM激酶及/或c-Met的抑制活性(IC₅₀ )，如本文所提供之分析中所量測。

在一些實施例中，例示性式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現小於約50 nM、小於約25 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之針對AXL的抑制活性(IC₅₀ )，如本文所描述之分析中所量測。

在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現小於約100 nM、小於約75 nM、小於約50 nM、小於約25 nM或小於約10 nM之針對MER的抑制活性(IC₅₀ )，如本文所描述之分析中所量測。

在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現小於約300 nM、小於約250 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約25 nM或小於約10 nM之針對TYRO3的抑制活性(IC₅₀ )，如本文所描述之分析中所量測。

在一個實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽展現小於約1000 nM、小於約750 nM、小於約500 nM、小於約250 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約25 nM、小於約10 nM或小於約1 nM的針對c-Met的抑制活性(IC₅₀ )，如本文所描述之分析中所量測。

在一些實施例中，本文提供一種抑制AXL激酶之方法，其包含使AXL激酶與式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

在一些實施例中，本文提供一種抑制MER激酶之方法，其包含使MER激酶與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

在一些實施例中，本文提供一種抑制TYRO3激酶之方法，其包含使TYRO3激酶與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

在一些實施例中，本文提供一種抑制c-Met激酶(例如，本文所描述之例示性c-Met激酶中之任一者)之方法，其包含使c-Met激酶與式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療多種疾病，該等疾病與TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者(例如在癌細胞中或在免疫細胞中)之表現、水準及/或活性增加(例如至少1%、至少2%、至少4%、至少6%、至少8%、至少10%、至少12%、至少14%、至少16%、至少18%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%、至少200%、至少210%、至少220%、至少230%、至少240%、至少250%、至少260%、至少270%、至少280%、至少290%或至少300%)相關(例如相較於對照物，例如非癌變組織或細胞，或者來自未患癌症之對照個體的相應組織或細胞)。在一些實施例中，式I、II、III及IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療或預防增生性病症，諸如癌症。在一些實施例中，在編碼受體酪胺酸激酶之基因中具有活化突變(例如，點突變或染色體易位)及/或受體酪胺酸激酶(例如，本文所描述之TAM激酶或c-Met激酶中之任一者)之表現上調的腫瘤可對式I、II、III及IV化合物特別敏感。在一個實施例中，在mRNA剪接期間在MET基因中具有引起外顯子14跳躍之突變的腫瘤對式I、II、III及IV化合物敏感。在一個實施例中，在MET基因中具有引起對I型c-Met抑制劑具有抗性之c-Met蛋白質表現之突變的腫瘤對式I、II、III及IV化合物敏感。

如本文所用，術語「治療(treat/treatment)」係指治療性或姑息性措施。有益或所需臨床結果包括但不限於與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病病況穩定(亦即不惡化)、疾病進展延遲或減緩、疾病病況(例如疾病之一或多種症狀)改善或緩和，以及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與不接受治療之預期存活期相比延長存活期。

如本文所用，術語「個體(subject)」、「個人(individual)」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現待治療及/或預防之疾病或病症之至少一種症狀。在一些實施例中，個體已經鑑別或診斷患有TAM相關疾病或病症(例如TAM相關癌症)且/或已經鑑別或診斷患有c-Met相關疾病或病症(例如c-Met相關癌症) (例如，如使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組所測定)。在一些實施例中，個體已經鑑別或診斷患有與一或多種TAM激酶及/或c-met激酶相關之癌症(例如TAK相關癌症) (例如，如使用管制機構批准(例如FDA批准)的分析或套組所測定)。在一些實施例中，個體患有腫瘤，該腫瘤與一或多種TAM激酶及/或c-Met激酶相關(例如，相較於對照物(例如非癌變組織或來自未患癌症之對照個體的相應組織)，一或多種TAM激酶及/或c-Met激酶於細胞(例如癌細胞或免疫細胞)中的表現、水準及/或活性增加) (例如，如使用管制機構批准的分析或者套組所測定)。在一些實施例中，個體懷疑患有TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症。在一些實施例中，個體之臨床記錄指示該個體患有與一或多種TAM激酶(例如TAM相關癌症)及/或c-Met激酶相關之腫瘤(且臨床記錄視情況指示該個體應用本文所提供之任一組合物治療)。在一些實施例中，患者為兒科患者。

如本文所用，術語「兒科患者」係指在診斷或治療時，年齡小於21歲之患者。術語「兒科」可進一步分成多個亞群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月直至兩歲)；兒童(兩歲直至12歲)；及青少年(12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. NelsonTextbook of Pediatrics , 第15版，Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人，Rudolph's Pediatrics , 第21版，New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR.Pediatric Medicine , 第2版，Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲，或12歲至21歲(直至但不包括第二十二個生日)。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於1歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1歲、1歲至小於2歲、2歲至小於3歲、2歲至小於七歲、3歲至小於5歲、5歲至小於10歲、6歲至小於13歲、10歲至小於15歲，或15歲至小於22歲。

片語「治療有效量」意謂化合物的量，當向需要此類治療之患者投與時，該量足以(i)治療TAM激酶相關疾病或病症(例如TAM相關癌症)及/或c-Met激酶相關疾病或病症(例如MET相關癌症)；(ii)減弱、改善或者消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀；或(iii)延遲本文所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀的發作。將對應於此量之式I、II、III或IV化合物的量將視諸如以下因素而變：特定化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之患者之身分(例如體重)，但仍可由熟習此項技術者以常規方式判定。

術語「管制機構」係指國家批准醫藥劑之醫療用途的國家機構。舉例而言，管制機構之非限制性實例為美國食品及藥物管理局(FDA)。

如本文所用，術語「TAM相關疾病或病症」係指如下疾病或病症：其與一或多種TAM激酶在細胞(例如癌細胞或免疫細胞)中之表現及/或活性相關或存在表現及/或活性增加(例如相較於對照物，例如非癌變組織或細胞，或來自未患癌症之對照個體之相應組織或細胞)，及/或其中非癌細胞上表現之TAM激酶之活化促成疾病。TAM相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症(TAM相關癌症)，例如本文所描述之任一種癌症。在一個實施例中，疾病係在用至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述之任何其他抗癌劑中之一或多者) (例如，如本文所描述之激酶靶向治療劑及/或化學治療劑)治療後過度表現一或多種TAM激酶的癌症。在一些實施例中，疾病與經由免疫系統細胞(例如選自由以下組成之群的免疫細胞：腫瘤相關巨噬細胞、自然殺手(NK)細胞及腫瘤相關樹突狀細胞亞群)表現的一或多種TAM激酶進行的信號傳導相關，其中免疫細胞中之一或多種TAM激酶的表現可能限制患者之免疫系統產生有效抗腫瘤反應的能力。

如本文所用，術語「TAM相關癌症」係指與一或多種TAM激酶在癌細胞或免疫細胞中之表現及/或活性相關或存在表現及/或活性增加(例如相較於對照物，例如非癌變組織或細胞，或者來自未患癌症之對照個體的相應組織或者細胞)的癌症。TAM相關癌症之非限制性實例描述於本文中。在一些實施例中，TAM相關癌症係具有染色體易位的癌症，該染色體易位引起TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如TMEM87B之胺基酸1-55及MERTK之胺基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白的表現。引起TMEM87B-MERTK融合蛋白之表現之例示性染色體易位的描述提供於Shaver等人(Cancer Res. 76(16):4850-4860, 2016)中。引起AXL-MBIP融合蛋白之表現之例示性染色體易位的描述提供於Seo等人(Genome Res. 22:2109-2119, 2012)中。TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白之染色體易位或所引起的表現可使用原位雜交(例如螢光原位雜交(FISH))偵測。引起TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP表現的染色體易位可藉由對獲自個體之樣本(例如獲自個體之血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、支氣管肺泡灌洗液、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水或腫瘤活組織切片)進行DNA定序來偵測。可用於DNA定序之例示性方法在此項技術中已知且包括例如下一代定序(NGS)、傳統PCR、數位PCR及微陣列分析。此項技術中已知可用於偵測染色體易位之其他方法，該等染色體易位引起TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白之表現或TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白之表現。

如本文所用，術語「c-Met相關疾病或病症」係指如下疾病或病症：其與c-Met激酶在細胞(例如癌細胞或免疫細胞)中之表現、水準及/或活性增加相關或存在表現、水準及/或活性增加(例如相較於對照物，例如非癌變組織或細胞，或來自未患癌症之對照個體之相應組織或細胞)，及/或其中非癌細胞上表現之c-Met激酶之活化促成疾病。c-MET相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症(c-Met相關癌症)，例如本文所描述之任一種癌症。在一個實施例中，疾病係在用至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述之任何其他抗癌劑中之一或多者)治療之後過度表現c-Met激酶之癌症。在一些實施例中，疾病係c-Met激酶之蛋白質含量較高的癌症(例如，歸因於MET基因中之突變，其引起哺乳動物細胞中c-MET激酶之蛋白酶體降解降低)。在一些實施例中，疾病為由於c-Met基因中之活化突變(例如本文所描述之c-Met基因中之任一活化突變)或哺乳動物細胞中之c-Met激酶之表現增加而具有較高c-Met激酶活性水準的癌症。在一些實施例中，疾病為表現c-Met激酶之癌症，該c-Met激酶對I型c-Met抑制劑產生抗性(例如相較於野生型c-Met激酶，抗性達到至少一定的程度)。

受體酪胺酸激酶(RTK)係細胞表面蛋白質，其將來自細胞外環境之信號傳輸至細胞質及細胞核以調控細胞事件，諸如存活、生長、增殖、分化、黏附及遷移。所有RTK含有細胞外配位體結合域及細胞質蛋白質酪胺酸激酶域。配位體結合引起RTK發生二聚合，從而觸發細胞質激酶活化且起始下游信號轉導路徑。RTK可以基於其序列相似性而歸入不同亞家族。TAM受體酪胺酸激酶(TYRO3、AXL (亦稱為UFO)及MER)係一類新出現的固有免疫檢查點，其參與抗腫瘤免疫之關鍵步驟(Akalu, T等人，Immunological Reviews 2017; 276:165-177)。TAM激酶的特徵為細胞外配位體結合域由兩個免疫球蛋白樣域及兩個纖維結合蛋白III型域組成。已鑑別出TAM激酶存在兩種配位體：生長阻滯特異性6 (GAS6)及蛋白質S (ProS)。GAS6可結合至且活化所有三種TAM激酶，而ProS為MER及TYRO3之配位體(Graham等人，2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785)。

TAM激酶異位表現或過度表現於多種癌症中，包括***、結腸、腎、皮膚、肺、肝、CNS (例如神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤)、卵巢、***及甲狀腺惡性疾病，及轉移性癌症，包括乳癌、肺癌、黑素瘤、***癌、胰臟癌、卵巢癌、肝細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、卡堡氏肉瘤、間皮瘤、食道癌、神經膠母細胞瘤、結腸直腸癌、宮頸癌、神經母細胞瘤及骨肉瘤(Graham等人，2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；及Linger等人，2008, Oncogene 32, 3420-3431)且在腫瘤起始及維持方面起重要作用。當活化時，AXL及MER可以調控腫瘤細胞存活、增殖、遷移及侵入、血管生成以及腫瘤-宿主相互作用(Schoumacher, M.等人，Curr. Oncol.Rep. 2017; 19(3);19)。相應地，阻斷TAM信號傳導可以促進適應性免疫與補體T細胞檢查點阻斷的銜接(Akalu, T等人，Immunological Reviews 2017; 276:165-177)。因此，TAM抑制表示一種靶向另一類致癌RTK之有吸引力的方法(Graham等人，2014, Nature Reviews Cancer 14, 769-785；及Linger等人，2008, Oncogene 32, 3420-3431)。

AXL最初作為慢性骨髓性白血病患者DNA的轉型基因而得以鑑別(O'Bryan等人，1991, Molecular and Cellular Biology 11, 5016-5031)。GAS6結合至AXL且誘導AXL酪胺酸激酶隨後發生自體磷酸化及活化。AXL活化若干個下游信號傳導路徑，包括PI3K-AKT、RAF-MAPK、PLC-PKC (Feneyrolles等人，2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148；Linger等人，2008, Oncogene 32, 3420-3431)。AXL蛋白質之過度表現或過度活化已與多種致瘤過程的促進相關。高AXL表現量已與不同癌症之不良預後相關，諸如多形性神經膠母細胞瘤(Hutterer, M.等人，Clin. CanerRes. 2008, 14, 130-138)、乳癌(Wang,X., CancerRes. 2013, 73, 6516-6525)、肺癌(Niederst, M.等人， Sci. Signaling, 2013, 6,Re6)、骨肉瘤(Han, J., Biochem. Biophys.Res. Commun. 2013, 435, 493-500)及急性骨髓性白血病(Ben-Batalla, L.等人，Blood 2013, 122, 2443-2452)。AXL在包括肺癌、***癌、結腸癌、乳癌、黑素瘤及腎細胞癌之多種惡性疾病中過度表現或擴增(Linger等人，2008, Oncogene 32, 3420-3431)，且AXL之過度表現與不良預後相關(Linger等人，2008, Oncogene 32, 3420-3431)。AXL活化促進癌細胞存活、增殖、血管生成、癌轉移以及對化學療法及靶向療法的抗性。AXL基因表現阻斷或AXL抗體可以活體外抑制乳癌以及NSCLC癌症遷移，且阻斷異種移植腫瘤模型之腫瘤生長(Li等人，2009, Oncogene 28, 3442-3455)。在胰臟癌細胞中，抑制AXL使細胞增殖及存活減少(Koorstra等人，2009, Cancer Biology & Therapy 8, 618-626)。在***癌中，AXL抑制使細胞遷移、侵入及增殖減少(Tai 等人，2008, Oncogene 27, 4044-4055)。在三陰性乳癌中，患者通常呈現顯著的臨床挑戰，係因為其由於明顯缺乏RTK活化而對多種靶向癌症療法無反應。然而，三陰性乳癌患者對紫杉烷類化學療法展現一些反應且研究已提出，抗有絲***藥物(例如多烯紫杉醇)與AXL抑制劑之組合使癌細胞對抗有絲***藥物敏感，且AXL與抗有絲***藥物之組合在此疾病背景中可為適當的組合療法(Wilson等人，Cancer Res. 2014, 74(20), 5878-5890)。

TAM激酶可藉由至少三種機制導致治療抗性：腫瘤細胞中固有的存活信號傳導、對於已經致癌基因靶向藥劑治療的腫瘤而言誘導TAM激酶係一種逃避機制，及腫瘤微環境中之免疫抑制(Graham等人，Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 769-785)。

發現TAM激酶促進白血病細胞及實體腫瘤細胞對細胞毒性化學療法的抗性(化學抗性) (Graham等人，Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 769-785)。發現異位表現MER之轉殖基因淋巴球對***(dexamethasone)的抗性大於野生型淋巴球(Keating, A.K.等人，Oncogene, 2006, 25, 6092-6100)，且GAS6刺激B-ALL細胞使對阿糖胞苷之抗性增加(Shiozawa, Y.等人， Neoplasia, 2010, 12, 116-127)。在已經細胞毒性化學療法治療之急性骨髓性白血病(AML)細胞中誘導AXL，且其介導化學抗性增加(Hong, C.C.等人，Cancer Lett., 2008, 268, 314-324)。對化學療法具抗性之慢性骨髓性白血病(CML)細胞株中的AXL水準上調，且shRNA介導阻斷AXL基因表現使CML細胞及異種移植模型之化學敏感性增加(Zhao, Y.等人，Cancer Invest. 2012, 30, 287-294)。類似地，shRNA介導阻斷MER基因表現使B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)及T譜系急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)細胞對一系列化學療法敏感(Linger, R.M.等人，Blood, 2013, 122, 1599-1609；Brandao, L.N.等人， Blood Cancer J., 2013, 3, e101)。在實體腫瘤(諸如非小細胞肺癌、胰管腺癌、星形細胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性神經膠母細胞瘤)中，AXL或MER的過度表現促進化學抗性，且shRNA介導之抑制使細胞對細胞毒性化學療法之治療敏感(Linger, R.N.等人，Oncogene, 2013, 32, 3420-3431；Song, X.等人，Cancer, 2011, 117, 734-743；Keating, A.K.等人，Mol. Cancer Ther. 2010, 9, 1298-1307；Lay, J.D.等人，Cancer Res. 2007, 67, 3878-3887； Zhao, Y.等人，Cancer Invest, 2012, 30, 287-294；Macleod, K., Cancer Res. 2005, 65, 6789-6800；Zhu, S.等人，Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2009, 106, 17025-17030；Wang, Y.等人，Oncogene 2013, 32, 872-882)。

與化學抗性相比，TAM激酶之後天抗性之實例當前限於AXL。AXL在伊馬替尼抗性CML及胃腸基質腫瘤(GIST)細胞株以及腫瘤樣本中上調(Mahadevan, D.等人，Oncogene, 2007, 26, 3909-3919；Dufies, M.等人，Oncotarget 2011, 2, 874-885; Gioia, R., 等人，Blood, 2011, 118, 2211-2221)，且siRNA介導阻斷AXL基因表現使伊馬替尼(imatinib)對抗性細胞株之敏感性恢復(Dufies, M.等人)。類似地，在拉帕替尼(lapatinib)抗性HER2 (亦稱為ERBB2)陽性乳癌細胞株中誘導AXL，且AXL抑制使拉帕替尼敏感性恢復(Liu, L.等人，Cancer Res. 2009, 69, 6871-6878)。AXL已與三陰性乳癌(Meyer, A.S.等人，Sci. Signal 2013, 6, ra66)、結腸直腸癌(Brand等人，Cancer Res. 2014, 74:5152-5164)、頭頸癌(Kiles, K.M等人，Mol. Cancer Ther. 2013, 12, 2541-2558)細胞株及非小細胞肺癌(Zhang, Nat. Genet. 2013, 44(8), 852-860)對表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶抑制劑(例如拉帕替尼(lapatinib)與埃羅替尼(erlotinib))及治療抗體(例如西妥昔單抗(cetuximab))的後天抗性有關。AXL亦與對靶向其他激酶之抑制劑之後天抗性相關，其他激酶包括頭頸及食道鱗狀細胞癌(Elkabets等人，Cancer Cell 2015, 27:533-546)中之PI3Kα抑制劑，諸如艾培昔布(alpelisib) (BYL719)、三陰性乳癌細胞株及黑素瘤細胞株(Miller等人，Cancer Discovery 2016, 6:382-39)中之MEK抑制劑(例如，U0126 (1,4-二胺基-2,3-二氰基-1,4-雙(鄰胺基苯基巰基)丁二烯)及PD 325901 (1,4-二胺基-2,3-二氰基-1,4-雙(鄰胺基苯基巰基)丁二烯)、纖維母細胞生長因子(FGFR) (Ware, K.E., Oncogenesis 2013, 2, e39)、退行性淋巴瘤激酶(ALK) (Kim, h.R.等人，Mol. Oncol. 2013, 7, 1093-1102)及類胰島素生長因子1受體(IGF1R) (Huang, R., Cancer Res. 2010, 70, 7221-7231)，且已表明AXL抑制克服或延遲對此等抑制劑之抗性。AXL在對EGFR酪胺酸激酶抑制劑(埃羅替尼)及抗體藥物(西妥昔單抗)具抗性的NSCLC細胞株及異種移植物中上調(Brad, T.M.等人，Cancer Res. 2014, 74, 5152-5164；Zhang, Z.等人，Nature Genet. 2012, 44, 852-860)，並且在對EGFR抑制劑埃羅替尼產生抗性之後，自患有NSCLC的患者取得之匹配腫瘤樣本的20%中誘導AXL。

關於MER與AXL雙重抑制劑，MER與AXL在阻止或終止固有免疫介導性發炎及自然殺手(NK)細胞反應方面的正常作用在腫瘤微環境中被破壞。MER與AXL減少NK細胞抗腫瘤活性，使得轉移增加。

MER最初作為來自類淋巴母細胞表現文庫之磷酸化蛋白質而得以鑑別(Graham等人，1995, Oncogene 10, 2349-2359)。GAS6與ProS兩者均可結合至MER且誘導MER激酶發生磷酸化及活化(Lew等人，2014. eLife, 3 :e03385)。如同AXL，MER活化亦傳達下游信號傳導路徑，包括PI3K-Akt及Raf-MAPK (Linger等人，2008, Oncogene 32, 3420-3431)。MER過度表現於多種癌症中，包含多發性骨髓瘤、胃、***、***、黑素瘤及橫紋肌肉瘤(Linger等人，2008, Oncogene 32, 3420-3431)。阻斷MER基因表現在活體外及在異種移植模型中抑制多發性骨髓瘤細胞生長(Waizenegger等人，2014, Leukemia, 1-9)。在急性骨髓性白血病中，阻斷MER基因表現誘導細胞凋亡，減少群落形成，且增加小鼠模型之存活(Lee-Sherick等人，2013, Oncogene 32, 5359-5368)。MER抑制增加細胞凋亡，減少群落形成，增加化學敏感性，且減少NSCLC腫瘤生長(Linger等人，2013, Oncogene 32, 3420-3431)。觀測到阻斷MER基因表現對黑素瘤(Schlegel等人，2013)及神經膠母細胞瘤(Wang等人，2013, Oncogene 32, 872-882)存在類似的作用。

TYRO3最初經由PCR類選殖研究得以鑑別(Lai及Lemke, 1991, Neuron 6, 691-704)。配位體GAS6與ProS兩者均可結合至且活化Tyro3。TYRO3在癌症生長及增殖方面亦起作用。TYRO3過度表現於黑素瘤細胞中，且阻斷TYRO3基因表現誘導此等細胞發生細胞凋亡(Demarest等人，2013, Biochemistry 52, 3102-3118)。

TAM激酶已經作為潛在的免疫腫瘤學標靶出現。在癌症患者中觀測到的對免疫檢查點阻斷的持久臨床反應明顯地表明免疫系統在腫瘤起始及維持方面起關鍵作用。癌細胞的基因突變可以提供不同抗原集合，以便免疫細胞可利用其將腫瘤細胞與其正常對應物區分開來。然而，癌細胞已演變出多種機制來躲避宿主免疫監視。實際上，人類癌症的一種標誌係其能夠避免免疫摧毀。癌細胞可以藉由促進M2腫瘤相關巨噬細胞、骨髓源抑制細胞(MDSC)及調控T細胞的形成來誘導免疫抑制性微環境。癌細胞亦可產生高水準的免疫檢查點蛋白，諸如PD-L1，以誘導T細胞惰能或耗竭。現明確的是，腫瘤指派某些免疫檢查點路徑作為免疫抗性之主要機制(Pardoll, 2012, Cancer 12, 252-264)。利用抗體拮抗T細胞功能之此等負調控因子已在多種惡性疾病(包括晚期黑素瘤、非小細胞肺癌及膀胱癌)的臨床試驗中展示驚人的功效。雖然此等療法已展示令人鼓舞的結果，但並非所有患者皆建立了抗腫瘤反應，表明其他免疫抑制路徑亦可具有重要作用。

TAM激酶已展示可充當腫瘤環境中之免疫活化檢查點。所有TAM激酶皆表現於NK細胞中，並且TAM激酶抑制NK細胞的抗腫瘤活性。LDC1267 (小分子TAM激酶抑制劑)活化NK細胞，且阻斷具有不同組織學之腫瘤模型的轉移(Paolino等人，2014, Nature 507, 508-512)。另外，MER激酶經由免疫抑制細胞介素(諸如ILIO及IL4)的分泌增加及免疫活化細胞介素(諸如IL12)的產生減少來減小腫瘤相關巨噬細胞之活性(Cook等人，2013, The Journal of Clinical Investigation 123, 3231-3242)。MER抑制已展示可逆轉此效應。因此，MER基因剔除小鼠對PyVmT腫瘤形成具抗性(Cook等人，2013, Journal of Clinical Investigation 123, 3231-3242)。基因剔除小鼠研究亦支援TAM激酶在免疫反應中的作用。TAM三基因剔除小鼠(TKO)是存活的。然而，此等小鼠顯示自體免疫疾病之病徵，包括脾臟及淋巴結腫大、自體抗體產生、腳掌及關節腫脹、皮膚病變及全身性紅斑狼瘡(Lu及Lemke, 2001, Science 293, 306-311)。此與已批准之免疫腫瘤學標靶(諸如CTLA4及PD-1)的基因剔除表型一致。CTLA-4與PD-1基因剔除小鼠均展示自體免疫疾病之病徵，且此等小鼠在出生之後的幾週內死亡(Chambers等人，1997, Immunity 7, 885-895；及Nishimura等人，2001, Science 291, 319-322)。因此，單獨或與其他免疫療法組合抑制TAM激酶可以增加免疫系統產生針對癌症之治療有益免疫反應的能力。

MET受體酪胺酸激酶(例如c-Met)控制癌細胞之生長、侵入及轉移。c-Met在人類癌症中藉由多種不同分子機制活化(參見例如Zhang等人，Carcinogenesis 4:345-355, 2016)。舉例而言，c-Met相關疾病或病狀(例如c-Met相關癌症)包括：(i)改變c-Met激酶序列且增強c-Met激酶活性之突變；(ii)控制c-Met表現之調控序列或使得c-Met表現增加的c-Met表現調節因子中的突變；(iii)改變c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加的突變(例如MET基因中引起外顯子14在mRNA剪接期間跳躍的突變，從而引起哺乳動物細胞中之c-Met水準增加)；(iv)MET 基因甲基化(參見例如Nones等人，Int. J. Cancer 135:1110-8, 2014)；(v)使存在於外顯子2與外顯子3之間的MET內含子中的長穿插核元件(L1)甲基化(Weber等人，Oncogene 29:5775-5784, 2010)；(vi)MET 基因擴增；或(vii)同時表現受體與配位體，引起癌細胞之自分泌刺激(Birchmeier等人，Nat.Rev. Mol. Cell. Biol. 4:915-925, 2003)。

MET基因中改變c-Met激酶序列且增加c-Met激酶活性(例如相較於野生型c-Met激酶)的例示性突變包括(但不限於)表1中列舉的彼等突變。表 1. MET 基因中改變 c-Met 激酶序列且增強 c-Met 激酶活性之突變的例示性清單

MET同功異型物1突變	MET同功異型物2突變	參考文獻
V1092I	V1110I	Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350, 1999
H1094L	H1112L	Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350, 1999
H1094R	H1112R	Schmidt等人，CancerResearch 58: 1719-1722, 1998
H1094Y	H1112Y	Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350, 1999
H1106D	H1124D	Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350, 1999
D1228H	D1246H	Bardelli等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14379-14383, 2002
D1228N	D1246N	Bardelli等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14379-14383, 2002
Y1230C	Y1248C	Bardelli等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14379-14383, 2002
Y1230D	Y1248D	Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350, 1999
Y1230H	Y1248H	Bardelli等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14379-14383, 2002
M1250T	M1268T	Bardelli等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14379-14383, 2002

改變c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加(相較於野生型c-Met激酶)的例示性突變包括(但不限於)表2中所列之促進MET外顯子14在mRNA剪接期間跳躍的突變。經預測在mRNA剪接期間促進MET外顯子14跳躍之其他例示性突變包括(但不限於) Frampton等人，Cancer Discovery 5(8):850-9, 2015；及Heist等人，Oncologist 21(4):481-6, 2016中揭示之彼等突變。E3泛蛋白-蛋白質連接酶CBL之高效募集需要外顯子14所編碼之c-Met蛋白質的一部分，最顯著的係DpYR基元中之Y1003，該連接酶靶向MET以便泛蛋白介導降解(Lee等人，J. Biol. Chem. 269:19457-61, 1994；Lee等人，Exp. Mol. Med. 38:565-73, 2006；Lee等人，Oncogene 33:34-43, 2014)。MET外顯子14在mRNA剪接時跳躍使得c-Met激酶維持閱讀框架並且證明在HGF刺激後，c-Met蛋白質穩定性增加且信號傳導延長，導致致癌潛在性增加(Peschard等人，Mol. Cell. 8:995-1004, 2001；Abella等人，Mol. Cell. Biol. 25:9632-45, 2005)。改變c-Met多肽序列以使得c-Met激酶半衰期增加之其他例示性突變包括(但不限於) Y1003處的胺基酸取代(例如Y1003F胺基酸取代) (Peschard等人，Mol. Cell. 8:995-1004, 2001)。表 2. 使 MET 外顯子 14 跳越之 突變之例示性清單

染色體位置	參考序列	改變的序列(「-」表示缺失)	參考文獻
chr7:116411875-116411897	AAGCTCTTT CTTTCTCTCTGTT	-	Kong-Beltran等人，Cancer Res. 66(1):283-289, 2006
chr7:116412022-116412050	ACCGAGCTA CTTTTCCAG AAGGTATATT	-	Kong-Beltran等人，Cancer Res. 66(1):283-289, 2006
chr7:116412043-116412044	G	T	Kong-Beltran等人，Cancer Res. 66(1):283-289, 2006
chr7:116411854-116411874	CCCATGATA GCCGTCTTTAA	-	Onozato等人，J. Thorac. Oncol. 4:5-11, 2009.
chr7:116411884-116411895	CTTTCTCTCTG	-	Onozato等人，J. Thorac. Oncol. 4:5-11, 2009.
chr7:116411886-116411905	TTCTCTCT GTTTTAAGATC	-	Onozato等人，J. Thorac. Oncol. 4:5-11, 2009.
chr7:116412043-116412044	G	A	Onozato等人，J. Thorac. Oncol. 4:5-11, 2009.
chr7:116412043-116412044	G	T	Asaoka等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 394:1042-6, 2010.
chr7:116411884-116411896	CTTTCTCTCTGT	-	Jenkins等人，Clin. Lung Cancer 16:e101-e104, 2015.
chr7:116412042-116412043	G	C	Waqar等人，J. Thorac. Oncol. 10:e29-31, 2015.
chr7:116412042-116412043	G	C	Mendenhall等人，J. Thorac. Oncol. 10:e23-34, 2015.

例示性c-Met相關癌症包括(但不限於)表3中所列之彼等癌症。表 3. 展現增加的 c-Met 表現及 / 或活性之例示性 c-Met 相關癌症

癌症類型	基因改變之類型	參考文獻
胃腸癌(GI)；胃癌	MET 基因擴增；激酶域中之胺基酸取代(例如位置1108處之胺基酸取代，例如A1108S胺基酸取代)；使MET 外顯子14在mRNA剪接期間跳躍之點突變(例如chr7:116412043-116412044，G突變為T)	Mo等人，Chronic Dis. Transl. Med. 3(3):148-153, 2017; Tovar等人，Ann. Transl. Med. 5(10):205, 2017; Asaoka等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 394:1042-6, 2010.
結腸直腸腺癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)；位置988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)；位置1253處的胺基酸取代(例如Y1253D胺基酸取代)；及位置1248處的胺基酸取代(例如Y1248H胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
結腸直腸癌(CRC)	MET 基因擴增；MET 過度表現； c-Met激酶之JM域中之胺基酸取代(例如位置970處的胺基酸取代(例如R970C胺基酸取代)及位置992處的胺基酸取代(例如T992I胺基酸取代)	Zeng等人，Cancer Lett. 265:258-269, 2008; Kong-Beltran等人，Cancer Res. 66:283-9, 2006; Tovar等人，Ann. Transl. Med. 5(10):205, 2017.
非小細胞肺癌(NSCLC)	使得MET 外顯子14在mRNA剪接期間跳躍的點突變；MET 基因擴增； c-Met激酶域中之胺基酸取代(例如位置970處的胺基酸取代(例如R970C胺基酸取代)、位置988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)、位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)、位置1058處的胺基酸取代(例如S1058P胺基酸取代))； c-Met激酶之JM域中之胺基酸取代(例如位置988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)、位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)、位置1058處的胺基酸取代(例如S1058P胺基酸取代)、位置970處的胺基酸取代(例如R970C胺基酸取代)，及位置992處的胺基酸取代(例如T992I胺基酸取代))。	Ichimura等人，Jpn J. Cancer Res. 87:1063-1069, 1996; Ma等人，Cancer Res. 63:6272-81, 2003; Kong-Beltran等人，Cancer Res. 66:283-9, 2006; Tovar等人，2017,Ann. Transl. Med. 5(10):205, 2017
肝細胞癌(HCC)	MET 過度表現； c-Met激酶域中之胺基酸取代(例如位置1191處的胺基酸取代(例如T1191I胺基酸取代)、位置1262處的胺基酸取代(例如J1262R胺基酸取代)，或位置1268處的胺基酸取代(例如M1268T或者M1268I胺基酸取代)、位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)、位置988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)	Goyal等人，Clin. Cancer Res. 19:2310-2318, 2013; Tovar等人，Ann. Transl. Med. 5(10):205, 2017; Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015
遺傳性乳頭狀腎癌(HPRC)	c-Met激酶域中之胺基酸取代(例如位置112處的胺基酸取代(例如H112R、H112L或H112I胺基酸取代)、位置1230處的胺基酸取代(例如Y1230C、Y1230H或Y1230D胺基酸取代)、位置1246處的胺基酸取代(例如D1246N胺基酸取代)、位置1248處的胺基酸取代(例如Y1248C胺基酸取代)、位置1268處的胺基酸取代(例如M1268T胺基酸取代或M1268I胺基酸取代)。	Tovar等人，Ann. Transl. Med. 5(10):205, 2017
乳頭狀腎癌	c-Met激酶域中之胺基酸取代(例如表1中列舉之彼等取代)	Jeffers等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(21):11445-11450, 1997; Schmidt等人，Nat. Genet. 16:68-73, 1997; Schmidt等人，Oncogene 18:2343-50, 1991.
黑素瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)；位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)。	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
胃腺癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)。	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
闌尾腺癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
十二指腸腺癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
胰臟腺癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
肺腺癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)；位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
甲狀腺乳頭狀癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
甲狀腺髓質癌	位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)	位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
***腺癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
頭頸及子宮頸鱗狀細胞癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)；位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
腎細胞癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置1092處的胺基酸取代(例如V1092I胺基酸取代)；位置1094處的胺基酸取代(例如H1094L、H1094R或H1094Y胺基酸取代)；位置1106處的胺基酸取代(例如H1106D胺基酸取代)；位置1228處的胺基酸取代(例如D1228H或D1228N胺基酸取代)；位置1230處的胺基酸取代(例如Y1230C、Y1230D或Y1230H胺基酸取代)；位置1250處的胺基酸取代(例如M1250T胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015; Schmidt等人，Oncogene 18:2343-2350, 1999; Scmidt等人，Cancer Research 58:1719-1722, 1998; Bardelli等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14379-14383, 2002..
嗜鉻細胞瘤及複合嗜鉻細胞瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
卵巢漿液性癌瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置1010處的胺基酸取代(例如1010I胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
卵巢透明細胞癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
卵巢混合癌瘤	位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
腹膜漿液性癌瘤	位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
乳腺管腺癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置1010處的胺基酸取代(例如1010I胺基酸取代)。	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
子宮平滑肌肉瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置1010處的胺基酸取代(例如1010I胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
子宮內膜樣腺癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置1010處的胺基酸取代(例如1010I胺基酸取代)。	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
子宮惡性混合苗勒氏管腫瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
神經膠母細胞瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
退行性神經膠質瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
少突神經膠質瘤	位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
直腸鱗狀細胞癌	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
唾液腺癌瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
心臟血管肉瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)；位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
腸胃基質腫瘤(GIST)	位置1010處的胺基酸取代(例如T1010I胺基酸取代)；位置988處的胺基酸取代(例如R988C胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
侵襲性胸腺瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.
梭形肉瘤	位置375處的胺基酸取代(例如N375S胺基酸取代)	Zenali等人，Oncoscience 2(5):533-541, 2015.

在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物可用於治療表現c-Met激酶之c-Met相關癌症，該c-Met激酶對於c-Met抑制劑(例如I型c-Met抑制劑)具有抗性(例如相較於野生型c-Met激酶，達到至少一定程度)。引起c-Met對c-Met抑制劑(例如I型c-Met抑制劑)產生抗性之胺基酸取代之非限制性實例包括：位置1092處的胺基酸取代(例如c-Met之同功異型物1中的V1092I胺基酸取代或c-Met之同功異型物2中的V1110I胺基酸取代)；位置1094處的胺基酸取代(例如c-Met之同功異型物1中的H1094L胺基酸取代或c-Met之同功異型物2中的H1112L胺基酸取代；c-Met之同功異型物1中的H1094Y胺基酸取代或c-Met之同功異型物2中的H1112Y胺基酸取代)；位置1155處的胺基酸取代(例如c-Met之同功異型物1中的V1155L胺基酸取代或c-Met之同功異型物2中的V1173L胺基酸取代)；位置1163處的胺基酸取代(例如c-Met之同功異型物1中的G1163R胺基酸取代或c-Met之同功異型物2中的G1181R胺基酸取代)；位置1195處的胺基酸取代(例如c-Met之同功異型物1中的L1195F胺基酸取代或c-Met之同功異型物2中的L1213F胺基酸取代；c-Met之同功異型物1中的L1195V胺基酸取代或c-Met之同功異型物2中的L1213V胺基酸取代)；位置1200處的胺基酸取代(例如c-Met之同功異型物1中的F1200I胺基酸取代或c-Met之同功異型物2中的F1218I胺基酸取代)；位置1211處的胺基酸取代(例如c-Met的同功異型物1中的M1211L胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的M1229L胺基酸取代)；位置1228處的胺基酸取代(例如c-Met的同功異型物1中的D1228A胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的D1246A胺基酸取代；c-Met的同功異型物1中的D1228G胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的D1246G胺基酸取代；c-Met的同功異型物1中的D1228H胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的D1246H胺基酸取代；c-Met的同功異型物1中的D1228N胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的D1246N胺基酸取代；c-Met的同功異型物1中的D1228V胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的D1246V胺基酸取代；或者c-Met的同功異型物1中的D1228Y胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的D1246Y胺基酸取代)；位置1230處的胺基酸取代(例如c-Met的同功異型物1中的Y1230C胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的Y1248C胺基酸取代；c-Met的同功異型物1中的Y1230H胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的Y1248H胺基酸取代；或者c-Met的同功異型物1中的Y1230S胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的Y1248S胺基酸取代)；或者位置1250處的胺基酸取代(例如c-Met的同功異型物1中的M1250T胺基酸取代或者c-Met的同功異型物2中的M1268T胺基酸取代)。I型抑制劑之非限制性實例包括克卓替尼(crizotinib) (PF-02341066)、卡普替尼(capmatinib)、NVP-BVU972、AMG 337、博茲替尼(bozitinib)、格魯替尼(glumetinib)、薩沃替尼(savolitinib)及特潑替尼(tepotinib)。在一些實施例中，引起c-Met對1型c-Met抑制劑產生抗性的胺基酸取代包括L1195V、F1200I、D1228H、D1228N、Y1230C、Y1230H及Y1230S。

在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物可用於治療具有染色體易位之c-Met相關癌症，該染色體易位產生包括c-Met激酶域之融合蛋白，其中該融合蛋白之c-Met活性相較於野生型c-Met激酶增加(例如Met-TPR融合蛋白(Rodrigues等人，Mol. Cell. Biol. 13:6711-6722, 1993)且融合蛋白/染色體易位描述於Cooper等人，Nature 311(5981):29-33, 1984。

因此，在一些實施例中，本文提供一種用於治療有需要之患者的TAM相關疾病或病症(例如TAM相關癌症)、c-Met相關疾病或病症(例如c-Met相關癌症)或該兩者的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或該兩者之患者的方法，該等方法包括向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者的患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

本文亦提供治療患有癌症之患者之方法，其包括：(a)鑑別患者患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者；及(b)向經鑑別患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

本文亦提供減少經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者產生轉移或其他轉移之風險的方法，其包括向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，例如相較於患有相似TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症、但接受不同治療或未治療的個體群體，該等方法使患者產生轉移或其他轉移的風險降低至少1% (例如，降低至少2%、降低至少3%、降低至少4%、降低至少5%、降低至少6%、降低至少8%、降低至少10%、降低至少12%、降低至少14%、降低至少16%、降低至少18%、降低至少20%、降低至少25%、降低至少30%、降低至少35%、降低至少40%、降低至少45%、降低至少50%、降低至少55%、降低至少60%、降低至少65%、降低至少70%、降低至少75%、降低至少80%、降低至少85%、降低至少90%、降低至少95%，或降低至少99%)。

亦提供減少癌症患者產生轉移或其他轉移之風險的方法，其包括：(a)鑑別患者患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者；及(b)向經鑑別患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，例如相較於患有相似TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症、但接受不同治療或未治療的個體群體，該等方法使患者產生轉移或其他轉移的風險降低至少1% (例如，降低至少2%、降低至少3%、降低至少4%、降低至少5%、降低至少6%、降低至少8%、降低至少10%、降低至少12%、降低至少14%、降低至少16%、降低至少18%、降低至少20%、降低至少25%、降低至少30%、降低至少35%、降低至少40%、降低至少45%、降低至少50%、降低至少55%、降低至少60%、降低至少65%、降低至少70%、降低至少75%、降低至少80%、降低至少85%、降低至少90%、降低至少95%，或降低至少99%)。

亦提供減少經鑑別患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者的癌細胞遷移及/或侵入的方法，其包括向經鑑別或者診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者的患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，例如相較於患有類似TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症、但接受不同治療或未治療之個體的癌細胞或癌細胞群的遷移及/或侵入，該等方法使得患者中之癌細胞遷移及/或侵入減少至少1% (例如減少至少2%、減少至少3%、減少至少4%、減少至少5%、減少至少6%、減少至少8%、減少至少10%、減少至少12%、減少至少14%、減少至少16%、減少至少18%、減少至少20%、減少至少25%、減少至少30%、減少至少35%、減少至少40%、減少至少45%、減少至少50%、減少至少55%、減少至少60%、減少至少65%、減少至少70%、減少至少75%、減少至少80%、減少至少85%、減少至少90%、減少至少95%，或減少至少99%)。

本文亦提供減少患有癌症之患者之癌細胞遷移及/或侵入的方法，其包括：(a)鑑別患者患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者；及(b)向經鑑別患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，例如相較於患有類似TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症、但接受不同治療或未治療之個體的癌細胞或癌細胞群的遷移及/或侵入，該等方法使得患者中之癌細胞遷移及/或侵入減少至少1% (例如減少至少2%、減少至少3%、減少至少4%、減少至少5%、減少至少6%、減少至少8%、減少至少10%、減少至少12%、減少至少14%、減少至少16%、減少至少18%、減少至少20%、減少至少25%、減少至少30%、減少至少35%、減少至少40%、減少至少45%、減少至少50%、減少至少55%、減少至少60%、減少至少65%、減少至少70%、減少至少75%、減少至少80%、減少至少85%、減少至少90%、減少至少95%，或減少至少99%)。

此等方法之一些實施例進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述或此項技術中已知的其他例示性抗癌劑中之任一者)。舉例而言，在一些實例中，至少一種抗癌劑或療法可選自由以下組成之群：免疫檢查點抑制劑、激酶抑制劑、化學療法、輻射及手術。

在本文所描述之任一種方法之一些實施例中，患者先前用至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述之任一種其他抗癌劑)治療，且先前用至少一種其他抗癌劑治療未成功(例如患者先前對至少一種其他抗癌劑中之一或多者產生抗性)。

在本文所描述之任一種方法之一些實施例中，至少一種其他抗癌劑喜選自由以下組成之群：化學治療劑、PI-3激酶抑制劑、EGFR抑制劑、HER2/neu抑制劑、FGFR抑制劑、ALK抑制劑、IGF1R抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、糖皮質激素、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、HER4抑制劑、MET抑制劑(例如I型c-Met激酶抑制劑)、RAF抑制劑、Akt抑制劑、FTL-3抑制劑及MAP激酶路徑抑制劑。

在本文所描述之任一種方法之一些實施例中，至少一種其他抗癌劑可包括激酶抑制劑，且患者先前對激酶抑制劑產生抗性。在本文所描述之任一種方法之一些實施例中，至少一種抗癌劑包括選自由以下組成之群的激酶抑制劑：博茲替尼、1-(6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚并[1,2-c]噠嗪-3-基)-N3-[7(S)-(1-吡咯啶基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-2-基]-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(BGB324)、克卓替尼(crizotinib)、弗雷替尼(foretinib)、(N-[4-(2-胺基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(BMS-777607)、阿姆替尼(amuvatinib)、BMS-796302、卡博替尼(cabozantinib)、格萊替尼(glesatinib) (MGCD265)、2-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺(NPS-1034)、N-[4-[(6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽(LDC1267)、吉列替尼(gilteritinib)、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、度波替尼(dubermatinib) (TP-0903)、反-4-[2-(丁基胺基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]環己醇(UNC2025)、3-[3-[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽(S49076)、舒尼替尼(sunitinib)、12A11、Mab173、YW327.6S2、D9、E8、默萊替尼(merestinib)、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、N-[4-[(6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽、卡普替尼(capmatinib)、NVP-BVU972、AMG 337、博茲替尼(bozitinib)、格魯替尼(glumetinib)、薩沃替尼(savolitinib)，及特潑替尼(tepotinib)。

在本文所描述之任一種方法之一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括***，且患者先前對***產生抗性。在本文所描述之任一種方法之一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括阿糖胞苷，且患者先前對阿糖胞苷產生抗性。在本文所描述之任一方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括伊馬替尼(imatinib)，且患者先前對伊馬替尼產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括拉帕替尼，且患者先前對拉帕替尼產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括西妥昔單抗，且患者先前對西妥昔單抗產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括埃羅替尼(erlotinib)，且患者先前對埃羅替尼產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括艾培昔布，且患者先前對艾培昔布產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括順鉑(cisplatin)，且患者先前對順鉑產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括舒尼替尼，且患者先前對舒尼替尼產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括二甲雙胍，且患者先前對二甲雙胍產生抗性。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括抗PD1抗體，且患者先前對抗PD1抗體產生抗性。在本文所描述之任一方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括多烯紫杉醇(docetaxel)，且患者先前對多烯紫杉醇產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑包括EGFR抑制劑，且患者先前對EGFR抑制劑產生抗性。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他抗癌劑為1型c-Met抑制劑，且患者先前對c-Met抑制劑產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他1型c-Met抑制劑包括克卓替尼(crizotinib)，且患者先前對克卓替尼產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他1型c-Met抑制劑包括卡普替尼(capmatinib)，且患者先前對卡普替尼產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他1型c-Met抑制劑包括NVP-BVU972，且患者先前對NVP-BVU972產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他1型c-Met抑制劑包括AMG 337，且患者先前對AMG 337產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他1型c-Met抑制劑包括博茲替尼，且患者先前對博茲替尼產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他1型c-Met抑制劑包括格魯替尼，且患者先前對格魯替尼產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他1型c-Met抑制劑包括薩沃替尼(savolitinib)，且患者先前對薩沃替尼產生抗性。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，至少一種其他1型c-Met抑制劑包括特潑替尼，且患者先前對特潑替尼產生抗性。

在一些實施例中，用1型c-Met抑制劑治療後，腫瘤產生抗性突變。在一些實施例中，c-Met中之抗性突變引起c-Met蛋白質表現，該抗性突變包括以下胺基酸取代中之一或多者：L1195V、F1200I、D1228H、D1228N、D1230C、Y1230H及Y1230S。

本文亦提供針對經鑑別患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者選擇治療的方法，其包括針對經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者選擇式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。一些實施例進一步包含向患者投與所選式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

本文亦提供針對患者選擇治療之方法，其包括：(a)鑑別患者患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者；及(b)針對經鑑別患有TAM相關癌症之患者選擇式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。一些實施例進一步包含向經鑑別患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者投與所選式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，個體經鑑別或診斷患有TAM相關癌症(例如本文所描述之任一種TAM相關癌症，例如具有本文所描述之任一例示性TAM突變)。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，個體經鑑別或診斷患有TAM相關癌症(例如本文所描述之任一種TAM相關癌症，例如具有本文所描述之任一種例示性TAM突變)及c-Met相關癌症(例如本文所描述之任一種例示性c-Met相關癌症，例如具有本文所描述之任一種例示性c-Met突變)。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，個體經鑑別或診斷患有c-Met相關癌症(例如本文所描述之任一種例示性c-Met相關癌症，例如具有本文所描述之任一種例示性c-Met相關突變)。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，c-Met相關癌症係具有增加c-Met激酶活性之突變的癌症。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，增加c-Met激酶活性之突變引起c-Met激酶中之一個或多個胺基酸取代。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，c-Met相關癌症係具有增加哺乳動物細胞中c-Met之表現之突變的癌症。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，c-Met相關癌症係具有使哺乳動物細胞中之c-Met激酶半衰期增加的突變的癌症。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，使哺乳動物細胞中之c-Met激酶半衰期增加的突變係引起c-Met外顯子14在mRNA剪接期間跳躍的突變。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，c-Met相關癌症係具有MET基因擴增之癌症。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，c-Met相關癌症係對I型c-Met抑制劑具有抗性之c-Met相關癌症。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，c-Met相關癌症係選自由以下組成之群：胃腸癌(GI)、胃癌、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌(CRC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌(HCC)、遺傳性乳頭狀腎癌(HPRC)、乳頭狀腎癌、黑素瘤、胃腺癌、闌尾腺癌、十二指腸腺癌、胰臟腺癌、肺腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺髓質癌、尤文氏肉瘤、***腺癌、頭頸及子宮頸鱗狀細胞癌、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤及複合嗜鉻細胞瘤、卵巢漿液性癌瘤、卵巢透明細胞癌、卵巢混合癌瘤、腹膜漿液性癌瘤、乳腺管腺癌、子宮平滑肌肉瘤、子宮內膜樣腺癌、子宮惡性混合苗勒氏管腫瘤、神經膠母細胞瘤、退行性神經膠質瘤、少突神經膠質瘤、促結締組織增生小圓形細胞腫瘤、直腸鱗狀細胞癌、唾液腺癌瘤、心臟血管肉瘤、胃腸基質腫瘤、侵襲性胸腺瘤及梭形肉瘤。

本文亦提供針對經鑑別或診斷患有癌症之患者選擇治療的方法，其包括：(a)向該患者投與其他抗癌劑(例如本文所描述之任一種其他抗癌劑)；(b)在(a)之後，偵測到在來自該患者之癌細胞或免疫細胞中TAM激酶及/或c-Met激酶之表現、水準及/或活性的增加；及(c)在(b)之後，針對該患者選擇式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有癌症之患者的方法，其包括：(a)向該經鑑別或診斷患有癌症之患者投與一或多次劑量的至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述之任何其他抗癌劑中之至少一者)；(b)在(a)之後，偵測到在來自該患者之癌細胞或免疫細胞中TAM激酶及/或c-Met激酶之表現、水準及/或活性的增加；及(c)在(b)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，步驟(c)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有癌症之患者的方法，其包括：(a)偵測在經鑑別或診斷患有癌症且先前已投與一或多次劑量的至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述之其他抗癌劑中之任一者)的患者之癌細胞或免疫細胞中TAM激酶及/或c-Met激酶之表現、水準及/或活性的增加；及(b)在(a)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，步驟(b)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有癌症之患者的方法，該患者先前已投與一或多次劑量的至少一種其他抗癌劑且已鑑別在其癌細胞或免疫細胞中存在TAM激酶及/或c-Met激酶之表現、水準及/或活性的增加，該等方法包括向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，該方法進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有癌症之患者的方法，其包括：(a)選擇患者，該患者經鑑別或診斷其癌細胞或免疫細胞中存在TAM激酶及/或c-Met激酶之表現、水準及/或活性的增加；及(b)在(a)之後，向所選患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，步驟(b)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述之其他抗癌劑中之任一者)。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有癌症之患者的方法，其包括：(a)選擇經鑑別或診斷患有癌症之患者，該患者先前已投與一或多次劑量之其他抗癌劑(例如本文所描述之其他抗癌劑中之任一者)且經鑑別其癌細胞或免疫細胞中存在TAM激酶及/或c-Met激酶之表現及/或活性的增加；及(b)在(a)之後，向所選患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，步驟(b)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，偵測到癌細胞或者免疫細胞中之TAM激酶之表現、水準及/或活性之增加。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，患者經鑑別或診斷在其癌細胞或免疫細胞中存在TAM激酶之表現、水準及/或活性之增加。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，偵測到癌細胞或免疫細胞中之TAM激酶及c-Met激酶之表現、水準及/或活性之增加。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，患者經鑑別或診斷在其癌細胞或免疫細胞中存在TAM激酶及c-Met激酶之表現、水準及/或活性之增加。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，癌細胞或免疫細胞中之TAM激酶之表現、水準及/或活性增加係由染色體易位引起，該染色體易位導致TREM87B-MERTK融合蛋白或AXL-MBIP融合蛋白的表現。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，偵測到癌細胞或免疫細胞中之c-Met激酶之表現、水準及/或活性之增加。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，患者經鑑別或診斷在其癌細胞或免疫細胞中存在c-Met激酶之表現、水準及/或活性之增加。

亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者的方法，其包括：(a)向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者投與一或多次劑量之TAM激酶抑制劑；(b)在(a)之後，偵測到患者之TAM相關癌症對TAM激酶抑制劑產生抗性；及(c)在(b)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，步驟(c)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述之其他抗癌劑中之任一者)。

亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者的方法，其包括：(a)偵測到患者之TAM相關癌症對先前投與給患者之TAM激酶抑制劑產生抗性；及(b)在(a)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，步驟(b)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。

本文亦提供治療患者之方法，該患者經鑑別或診斷患有TAM相關癌症且經測定先前已對TAM激酶抑制劑產生抗性，該方法包括向患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述或此項技術中已知的其他抗癌劑中之任一者)。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有c-Met相關癌症之患者之方法，其包括：(a)向經鑑別或診斷患有c-Met相關癌症之患者投與一或多次劑量的c-Met激酶抑制劑；(b)在(a)之後，偵測到患者之c-Met相關癌症對c-Met激酶抑制劑產生抗性；及(c)在(b)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述或此項技術中已知的其他抗癌劑中之任一者)。在一個實施例中，步驟(a)中投與之c-Met抑制劑係I型c-Met抑制劑。在一個實施例中，1型c-Met抑制劑為克卓替尼、卡普替尼、NVP-BVU972、AMG 337、博茲替尼、格魯替尼、薩沃替尼或特潑替尼。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有c-Met相關癌症之患者的方法，其包括：(a)偵測到患者之c-Met相關癌症對先前投與給患者之c-Met激酶抑制劑產生抗性；及(b)在(a)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在此等方法之一些實施例，步驟(b)進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。在一個實施例中，步驟(a)中投與之c-Met抑制劑係I型c-Met抑制劑。在一個實施例中，1型c-Met抑制劑為克卓替尼、卡普替尼、NVP-BVU972、AMG 337、博茲替尼、格魯替尼、薩沃替尼或特潑替尼。

本文亦提供治療患者之方法，該患者經鑑別或診斷患有c-Met相關癌症且經測定先前已對c-Met激酶抑制劑產生抗性，該方法包括向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該患者投與至少一種其他抗癌劑。在一個實施例中，患者對I型c-Met抑制劑產生抗性。在一個實施例中，1型c-Met抑制劑為克卓替尼、卡普替尼、NVP-BVU972、AMG 337、博茲替尼、格魯替尼、薩沃替尼或特潑替尼。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，鑑別患者患有TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症的步驟包括對獲自患者之活組織切片樣本進行分析。在一些實施例中，該分析係選自以下群：定序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(FISH)。在一些實施例中，該分析係選自以下群：變性梯度凝膠電泳(DGGE)、溫度梯度電泳(TGGE)、溫度梯度毛細管電泳、單股構形多形性分析、分子信標分析、動態雜交分析、PCR類分析及變性高效液相層析。此等方法之一些實施例可進一步包括自患者獲得活組織切片樣本。

在本文所描述之任一種方法之一些實施例中，式I化合物係選自實例編號1至49中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式I化合物係選自i)實例編號1至10；ii)實例編號11至20；iii)實例編號21至30；iv)實例編號31至40；v)實例編號41至49；實例編號50至58；或其醫藥學上可接受之鹽。

本文所描述之化合物及方法適用於治療腫瘤及癌症(例如，TAM相關癌症及/或c-met相關癌症)。所治療的TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症可為原發腫瘤或轉移腫瘤。在一個態樣中，本文所描述之方法用於治療實體TAM相關腫瘤，例如黑素瘤、肺癌(包括肺腺癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、非小細胞癌、小細胞癌、間皮瘤)；乳癌(包括腺管癌、小葉癌、發炎性乳癌、透明細胞癌、黏液性癌瘤、漿膜腔乳癌)；結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)；肛門癌；胰臟癌(包括胰臟腺癌、胰島細胞癌、神經內分泌腫瘤)； ***癌；***腺癌；泌尿道癌；卵巢癌或癌瘤(卵巢上皮癌或表面上皮基質腫瘤，包括漿液性腫瘤、子宮內膜樣腫瘤及黏液囊腺癌)；肝臟及膽管癌瘤(包括肝細胞癌、膽管癌、血管瘤)；食道癌或癌症(包括食道腺癌及鱗狀細胞癌)；口腔及口咽鱗狀細胞癌；唾液腺腺樣囊性癌：膀胱癌；膀胱癌瘤；子宮癌瘤(包括子宮內膜癌或子宮內膜腺癌、眼部、子宮漿液性乳頭狀癌瘤、子宮透明細胞癌、子宮肉瘤及平滑肌肉瘤、混合苗勒氏管腫瘤)；神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤及CNS之其他腫瘤；腎臟癌(包括腎癌(renal cancer)、腎細胞癌、透明細胞癌、威爾姆斯腫瘤(Wilm's tumor))；垂體腺瘤；頭頸癌(包括鱗狀細胞癌)；胃癌(胃癌(gastric cancer)、胃腺癌、胃腸基質腫瘤(GIST))；睪丸癌；生殖細胞腫瘤；神經內分泌腫瘤；宮頸癌；胃腸道、***及其他器官之類癌；印戒細胞癌；間葉細胞腫瘤，包括肉瘤(例如卡堡氏肉瘤)、纖維肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮瘤、假血管瘤樣基質增生、肌纖維母細胞瘤、纖維瘤病、發炎性肌纖維母細胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、顆粒細胞瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、皮膚(例如，鱗狀細胞瘤)，包括黑素瘤、宮頸、視網膜母細胞瘤、頭頸癌、胰臟、CNS、甲狀腺、睪丸、腎、膀胱、軟組織、腎上腺、尿道、陽莖癌、黏液肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、惡性纖維組織細胞瘤、***肉瘤、間皮瘤、鱗狀細胞癌；表皮樣癌瘤、惡性皮膚附件腫瘤、腺癌、肝癌、肝細胞癌、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、膽管癌、移行細胞癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎細胞癌、退行性神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、惡性腦膜瘤、惡性神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、副甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌、支氣管類癌、嗜鉻細胞瘤、胰島細胞癌瘤、惡性類癌、惡性副神經節瘤、黑素瘤、梅克爾細胞贅瘤、分葉狀囊肉瘤、唾液癌、胸腺癌及***癌以及其他。

式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可用於治療淋巴瘤或淋巴球性或骨髓細胞性增殖病症或異常(例如，TAM相關淋巴瘤或淋巴球性或骨髓細胞性增殖病症或異常)。舉例而言，TAM相關癌症可為霍奇金氏淋巴瘤或非霍金氏淋巴瘤。舉例而言，個體可罹患TAM相關的非霍奇金氏淋巴瘤，諸如(但不限於) AIDS相關淋巴瘤；退行性大細胞淋巴瘤；血管免疫母細胞淋巴瘤；母細胞性N細胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's Lymphoma)：伯基特樣淋巴瘤(小無裂細胞淋巴瘤)；慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤：皮膚T細胞淋巴瘤；彌漫性大B細胞淋巴瘤；腸病型T細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤；淋巴母細胞性淋巴瘤；套細胞淋巴瘤；邊緣區淋巴瘤；鼻T細胞淋巴瘤；小兒淋巴瘤；周邊T細胞淋巴瘤；原發中樞神經系統淋巴瘤；T細胞白血病；轉型淋巴瘤；治療相關T細胞淋巴瘤；或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)。

可替代地，個體可罹患TAM相關的霍奇金氏淋巴瘤，諸如(但不限於)：節狀硬化症經典霍奇金氏淋巴瘤(CHL)；混合細胞性CHL；淋巴球耗乏型CHL；富淋巴球型CHL；淋巴球主導型霍奇金氏淋巴瘤；或節狀淋巴球主導型HL。

在一些實施例中，如本文所描述之方法可適用於治療罹患特定的TAM相關T細胞、B細胞或NK細胞類淋巴瘤、增生性病症或異常之患者。舉例而言，患者可罹患與特定TAM相關的T細胞或NK細胞淋巴瘤，例如(但不限於)：周邊T細胞淋巴瘤，例如周邊T細胞淋巴瘤及未另指定之周邊T細胞淋巴瘤(PTCL-NOS)；退行性大細胞淋巴瘤，例如退行性淋巴瘤激酶(ALK)陽性。ALK陰性退行性大細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤或原發皮膚退行性大細胞淋巴瘤；血管免疫母細胞淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤，例如蕈樣黴菌病、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、原發皮膚退行性大細胞淋巴瘤、原發皮膚CD30+ T細胞淋巴增殖性病症；原發皮膚侵襲性表皮鬆解CD8+細胞毒性T細胞淋巴瘤；原發皮膚γ-δ T細胞淋巴瘤；原發皮膚小/中CD4+ T細胞淋巴瘤，及淋巴瘤樣丘疹病；成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母細胞性NK細胞淋巴瘤：腸病型T細胞淋巴瘤；肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤；淋巴母細胞性淋巴瘤；鼻NK/T細胞淋巴瘤；治療相關T細胞淋巴瘤；例如在實體器官或骨髓移植之後出現的淋巴瘤；T細胞前淋巴球白血病；T細胞大顆粒淋巴球性白血病；NK細胞之慢性淋巴增生病症；侵襲性NK細胞白血病；幼年期全身EBV+ T細胞淋巴增生疾病(與慢性活動性EBV感染相關)；牛痘樣水皰病樣淋巴瘤；成人T細胞白血病/淋巴瘤；腸病相關T細胞淋巴瘤；肝脾T細胞淋巴瘤；或皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤。

在一個實施例中，如本文所描述之方法可以適用於治療罹患與特定TAM相關的B細胞淋巴瘤或增殖性病症之患者，諸如(但不限於)：多發性骨髓瘤；彌漫性大B細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)；小細胞淋巴球性淋巴瘤；套細胞淋巴瘤(MCL)；伯基特淋巴瘤；縱隔型B細胞淋巴瘤；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；結邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)；脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)；血管內大B細胞淋巴瘤；原發滲出性淋巴瘤；或淋巴瘤樣肉芽腫；慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤；B細胞前淋巴球白血病；毛細胞白血病；不可分類的脾淋巴瘤/白血病；脾臟彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤；毛細胞白血病變異型；淋巴漿細胞淋巴瘤；重鏈疾病，例如α重鏈疾病、γ重鏈疾病、μ重鏈疾病；漿細胞骨髓瘤；骨骼的孤立性漿細胞瘤；骨外漿細胞瘤；原發皮膚濾泡中心淋巴瘤；富含細胞/組織細胞的大B細胞淋巴瘤；與慢性炎症相關之DLBCL；老年人的埃-巴二氏病毒(EBV)+ DLBCL；原發縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤；腿型原發皮膚DLBCL；ALK+大B細胞淋巴瘤；漿母細胞淋巴瘤；HHV8相關多中心產生的大B細胞淋巴瘤；卡斯特萊曼疾病(Castleman disease)；不可分類的B細胞淋巴瘤，其特徵介於彌漫性大B細胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤中間；不可分類的B細胞淋巴瘤，其特徵介於彌漫性大B細胞淋巴瘤與經典霍奇金氏淋巴瘤中間；節狀硬化症經典霍奇金氏淋巴瘤；富淋巴球經典霍奇金氏淋巴瘤；混合細胞性經典霍奇金氏淋巴瘤；或淋巴球耗乏型經典霍奇金氏淋巴瘤。

在一些實施例中，如本文所描述之方法可適用於治療罹患TAM相關白血病之患者。舉例而言，個體可罹患淋巴球性或骨髓性來源之急性或慢性TAM相關白血病，諸如(但不限於)：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；急性骨髓白血病(AML)；慢性淋巴球性白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)；毛細胞白血病(HCL)；急性前髓細胞性白血病(AML亞型)；T細胞前淋巴球白血病(TPLL)；大顆粒淋巴球性白血病；或成人T細胞慢性白血病；大顆粒淋巴球性白血病(LGL)。在一些實施例中，患者罹患急性骨髓白血病，例如未分化AML (MO)；骨髓母細胞白血病(Ml；伴有/不伴有最小細胞成熟)；骨髓母細胞性白血病(M2；伴有細胞成熟)；前髓細胞性白血病(M3或者M3變異型[M3V])；骨髓單核球性白血病(M4或者M4變異型，伴有嗜酸性球增多症[M4E])；單核球性白血病(M5)；紅白血病(M6)；或巨核母細胞白血病(M7)。

在一些實施例中，本文所描述之化合物及方法適用於治療患者之TAM相關癌症，其中該癌症過度表現AXL、MER或TYRO3或其組合，例如相較於對照非癌變組織或對照細胞(例如來自同一或不同個體)。在一些實施例中，癌症過度表現AXL。在一些實施例中，癌症過表現MER。在一替代實施例中，癌症異位表現MER。在一些實施例中，TAM相關癌症為乳癌、結腸癌、腎癌、皮膚癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、肝癌、胃癌、CNS癌症(包括神經膠母細胞瘤)、卵巢癌、胰臟癌、***癌、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、甲狀腺惡性疾病、橫紋肌肉瘤、黑色素瘤、急性骨髓白血病、T細胞急性淋巴白血病、B細胞急性淋巴白血病、神經鞘瘤及套細胞淋巴瘤。

在一些實施例中，TAM相關癌症係選自乳癌、結腸癌、腎癌、皮膚癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、肝癌、胃癌、CNS癌(包括神經膠母細胞瘤)、卵巢癌、胰臟癌、***癌、多形性膠質母細胞瘤、骨肉瘤、甲狀腺惡性疾病、橫紋肌肉瘤及黑素瘤。

在一些實施例中，TAM相關癌症選自白血病(包括急性骨髓白血病及慢性骨髓白血病、B細胞骨髓白血病(B-CLL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病、紅血球系白血病及T-譜系急性淋巴母細胞白血病)、非小細胞肺癌、胰管腺癌、星形細胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性膠質母細胞瘤。

在一些實施例中，TAM相關癌症選自慢性骨髓白血病、胃腸基質腫瘤(GIST)、乳癌(例如HER2陽性乳癌及三陰性乳癌)、頭頸癌及非小細胞肺癌。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症係過度表現TAM激酶之癌症，例如相較於同一患者或不同個體中之非癌變組織或細胞。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症係異位表現TAM激酶之癌症。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症係過度表現或異位表現TYRO3蛋白質之癌症。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症在編碼TYRO3之基因中具有一個或多個點突變，該一或多個點突變引起包括一個或多個胺基酸取代之TYRO3之表現。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症具有染色體易位，該染色體易位引起包括TYRO3激酶域與融合搭配物之融合蛋白之表現。TAM相關癌症之非限制性實例包括：AML、多發性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、***癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、神經鞘瘤、胰臟癌及CNS癌，該TAM相關癌症過度表現或異位表現TYRO3，或在TYRO3基因中具有引起具有一個或多個點突變之TYRO3或TYRO3融合蛋白表現之突變。TYRO3表現及/或活性增加之TAM相關癌症之非限制性態樣列舉於表4中。表 4. TYRO3 表現及 / 或活性增加之 TAM 相關癌症

黑素瘤	以下各處之胺基酸取代：Q67及/或R462Q，及/或W708fs*5
肺癌	TYRO3中之E340或N615K處之胺基酸取代
胰臟癌	TYRO3中之胺基酸取代R514Q
結腸癌	TYRO3中之胺基酸取代G809D及/或M592I
CNS癌(腦癌)	TYRO3中之胺基酸取代A709T
AML、多發性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、***癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌及神經鞘瘤	TYRO3之過度表現或異位表現

作為TYRO3抑制劑之其他抗癌劑包括例如6g 默萊替尼(LY2801653)、ASLAN002 (BMS-777607；(N-[4-(2-胺基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺)、LDC1267 (N-[4-[(6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽及UNC2025 (反-4-[2-(丁基胺基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]環己醇)。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症係過度表現或異位表現AXL蛋白質之癌症。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症在編碼AXL之基因中具有一或多個點突變，該一或多個點突變引起包括一個或多個胺基酸取代之AXL表現。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症具有染色體易位，該染色體易位引起包括AXL激酶域與融合搭配物之融合蛋白表現。TAM相關癌症之非限制性實例包括：AML、CML、B-CLL、肺癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、食道癌、黑素瘤、鱗狀細胞皮膚癌、***癌、子宮內膜癌、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、神經鞘瘤、間皮瘤、卡堡氏肉瘤、骨肉瘤、紅血球系白血病、結腸癌、肝癌、腎細胞癌、骨肉瘤、腎臟癌、PH+ CML、非小細胞肺癌、三陰性轉移性乳癌及HER2+乳癌，該TAM相關癌症過度表現或異位表現AXL，或在AXL基因中具有引起具有一個或多個點突變之AXL或AXL融合蛋白表現之突變。AXL表現及/或活性增加之TAM相關癌症之非限制性態樣列舉於表5中。表 5. AXL 表現及 / 或活性增加之 TAM 相關癌症

卵巢癌	AXL中之胺基酸取代C24G及/或A358V
黑素瘤	AXL中之胺基酸取代P36L、R236C、G413W、E431K、A451T、E535K、G829E、I610V、A666T、S685F及R784Q中之一或多者
結腸癌	AXL中之胺基酸取代N43T、M580K及L684P中之一或多者
皮膚癌	AXL中之胺基酸取代P238L
胃癌	AXL中之胺基酸取代V289M、R492C、S842F及P636H中之一或多者
肺癌	AXL中之胺基酸取代R295W、L423Q、K526N及S599F中之一或多者
乳癌	AXL中之胺基酸取代T343M、E745K及S747R中之一或多者
***癌	AXL中之胺基酸取代R368Q
胰臟癌	AXL中之胺基酸取代E484D
腎癌	AXL中之胺基酸取代P742T
AML、CML、B-CLL、肺癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、食道癌、黑素瘤、鱗狀細胞皮膚癌、***癌、子宮內膜癌、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、神經鞘瘤、間皮瘤、卡堡氏肉瘤及骨肉瘤	AXL之過度表現或異位表現

作為AXL抑制劑之其他抗癌劑包括(例如)博茲替尼(SKI-606，PF-5208765，Bosulif)、貝西替尼(Bemcentinib)(BGB324；R428)、克卓替尼(PF-2341066，Xalkon)、弗雷替尼(foretinib) (GSK1363089，XL880)、(N-[4-(2-胺基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(BMS-777607；ASLAN002)、LY2801653 (默萊替尼)、阿姆替尼(MP-470)、卡博替尼(XL184，BMS-907351，Cometriq)、格萊替尼(MGCD265)、NPS-1034 (2-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]-1,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲醯胺)、LDC1267 (N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽)、吉列替尼(ASP2215)、SGI-7079 ([3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈)、度波替尼(TP-0903)、反-4-[2-(丁基胺基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]環己醇(UNC2025)、3-[3-[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽(S49076)、舒尼替尼(SU11248，Sutent)，及12A11、Mab173、YW327.6S2、D9以及E8之單株抗體。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症係過度表現或異位表現MER蛋白質之癌症。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症在編碼MER之基因中具有一或多個點突變，該一或多個點突變引起包括一個或多個胺基酸取代之MER表現。在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，TAM相關癌症具有染色體易位，該染色體易位引起包括MER激酶域與融合搭配物之融合蛋白表現。TAM相關癌症之非限制性實例包括：AML、ALL (B-ALL、T-ALL)、肺癌、神經膠質瘤、黑素瘤、***癌、神經鞘瘤、套細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、胰臟癌、乳癌、胃癌、垂體腺瘤、泌尿道癌症、腎臟癌、肝癌、結腸癌及乳癌，該TAM相關癌症過度表現或異位表現MER，或在MER基因中具有引起具有一個或多個點突變之MER或MER融合蛋白表現的突變。MER表現及/或活性增加之MER相關癌症之非限制性態樣列舉於表6中。表 6. MER 表現及 / 或活性增加之 TAM 相關癌症

黑素瘤	MER中之一個或多個胺基酸取代P40S、V861I、K923R及P802S
肺癌	MER中之一個或多個胺基酸取代S159F、I431F、S905F、P672S、N718Y及M790V
泌尿道癌症	MER中之一個或多個胺基酸取代E204K、L586F及S626C
胃癌	MER中之胺基酸取代S428G
腎癌	MER中之胺基酸取代A446G及/或P958L
肝癌	MER中之一個或多個胺基酸取代N454S、V873I及D983N
淋巴瘤	MER中之胺基酸取代W485S/C
結腸癌	MER中之一個或多個胺基酸取代D990N、L688M及R722
乳癌	MER中之胺基酸取代G594R
頭頸癌	MER中之胺基酸取代A708S
AML、ALL、肺癌、神經膠質瘤、黑素瘤、***癌、神經鞘瘤、套細胞淋巴瘤及橫紋肌肉瘤	MER之過度表現或異位表現

作為MER抑制劑之其他抗癌劑包括例如弗雷替尼、默萊替尼(LY2801653)、(N-[4-(2-胺基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(ASLAN002；BMS-777607)、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、度波替尼(TP-0903)、反-4-[2-(丁基胺基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]環己醇(UNC2025)，及3-[3-[4-(嗎啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑啶-2,4-二酮鹽酸鹽(S49076)。

式I化合物之一子集，亦即式IV化合物，意外地發現相對於其他式I化合物具有較低的MDR1流出比率，如實例E及表E1中所說明，表明式IV化合物與此類某些式I化合物相比將具有增加之大腦滲透。在一個實施例中，式IV化合物包括實例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58之以下化合物：

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

5-(4-氯苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-1-(戊-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

5-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-5-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

5-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異戊基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

1-乙基-5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

N-(5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

N-(5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

N-(5-((6-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

N-(5-((7-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

N-(5-((3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；及

N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；

及其醫藥學上可接受之鹽。

因此，在一些實施例中，本文提供一種治療需要此類治療之患者之CNS癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些此類實施例中，式IV化合物係選自實例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

如本文中可互換地使用之術語「CNS癌症」或「CNS癌」係指CNS之癌症(亦即惡性腫瘤)，包括大腦癌症(亦稱為顱內腫瘤)、脊髓癌症，及大腦及脊髓周圍之腦膜癌。

在一個實施例中，CNS癌症為轉移性腦癌。轉移性腦癌可為本文所描述之任何癌症之結果，其中個體已出現至少一個腦轉移。在一個實施例中，CNS癌症為具有至少一個腦轉移之神經母細胞瘤。

術語「轉移」係此項技術已知之術語，其係指癌細胞自其首先形成之位置(原發位點)擴散至個體之一或多個其他部位(一或多個繼發位點)。在癌轉移中，癌細胞脫離原始(原發性)腫瘤，行進通過血液或淋巴系統，且在身體之其他器官或組織中形成新腫瘤(轉移性腫瘤)。新的轉移性腫瘤包括與原發腫瘤相同或類似之癌細胞。在繼發位點，腫瘤細胞可增殖且在此遠端位點開始繼發腫瘤之生長或定殖。

如本文所使用之術語「轉移性癌症」(亦稱為「繼發性癌症」)係指來源於一種組織類型但接著擴散至超出(原發性)癌症起源範圍的一或多種組織之癌症類型。轉移性腦癌係指大腦中之癌症，亦即起源於除大腦外之組織且已轉移至大腦之癌症。

在一個實施例中，CNS癌症為原發性腦瘤。原發性腦瘤為在大腦或脊椎中開始且統稱為神經膠質瘤之腫瘤。術語「神經膠質瘤」用於描述源自存在於CNS中之膠細胞的腫瘤。根據腦瘤之WHO分類，神經膠質瘤藉由在包括I級(良性CNS腫瘤)及II至IV級(惡性CNS腫瘤)之量表上的細胞活性及侵襲性分級：

I級神經膠質瘤(毛細胞型星形細胞瘤)：通常在兒童小腦或腦幹中出現且偶爾在大腦半球中出現，且生長緩慢。I級可在成人中出現。儘管其為良性的(WHO I級)，但治癒此疾病之難度使其生長成為惡性行為，伴隨高發病率(Rostami, Acta Neurochir (Wien). 2017; 159(11): 2217-2221)。

II級神經膠質瘤(低級神經膠質瘤)：包括星形細胞瘤、少突神經膠質瘤及混合型少突星形細胞瘤。II級神經膠質瘤通常在青少年(20歲至50歲)中出現且最常發現於大腦半球中。由於此等腫瘤之浸潤性性質，可出現復發。一些II級神經膠質瘤復發且發展成更具侵襲性的腫瘤(III級或IV級)。

III級神經膠質瘤(惡性神經膠質瘤)：包括退行性星形細胞瘤、退行性少突神經膠質瘤及退行性混合型少突星形細胞瘤。III級腫瘤為侵襲性、高分級癌症且侵入附近大腦組織，具有觸鬚狀突起，使得完全手術移除更困難。

IV級神經膠質瘤：包括多形性膠質母細胞瘤(GBM)及神經膠質肉瘤；(GBM)為惡性神經膠質瘤。GBM為最具侵襲性且最常見之原發性腦腫瘤。多形性膠質母細胞瘤通常快速擴散且侵入大腦之其他部分，具有觸鬚狀突起，使得完全手術移除更困難。神經肉瘤為惡性癌症且經定義為由神經膠質瘤及肉瘤組分組成之神經膠母細胞瘤。

在一個實施例中，CNS癌症為周邊神經系統癌症。在一個實施例中，周邊神經系統癌症為神經母細胞瘤。

亦提供用於治療有需要之患者之癌症(例如TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症)之方法，該方法包含：(a)判定患者之癌症是否為TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者；及(b)若判定癌症係TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者，則向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用至少一種其他抗癌劑或療法(例如激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、輻射療法及/或手術)治療。在一些實施例中，患者患有對至少一種其他抗癌劑具有抗性之癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

本文亦提供一種治療患者之方法，該患者經診斷或鑑別患有TAM相關癌症(例如本文所揭示之任一種例示性TAM相關癌症)、c-Met相關癌症(例如本文所揭示之任一種例示性c-Met相關癌症)或兩者，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義的式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用至少一種其他抗癌劑或療法(例如激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、輻射療法及/或手術)治療。在一些實施例中，患者患有對先前投與之至少一種其他抗癌劑具有抗性之癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

在一些實施例中，本文提供治療經診斷患有(或經鑑別患有)癌症(例如，TAM相關癌症、c-Met癌症或兩者)之患者的方法，該等方法包括向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者的方法，其包括向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，經由使用管制機構批准(例如FDA批准)的測試或者分析或藉由執行本文所描述之分析的任一非限制性實例已鑑別或診斷患者患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或者兩者，管制機構批准的測試或分析用於鑑別患者或患者活組織切片樣本中的TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者的表現、水準及/或活性異常(例如增加)。在一些實施例中，測試或分析係以套組形式提供。此等方法之一些實施例進一步包括向患者投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。在一些實施例中，患者先前用至少一種其他抗癌劑或療法治療，例如激酶抑制劑、免疫療法(例如免疫檢查點抑制劑)、化學療法、輻射療法及/或手術。在一些實施例中，患者患有對至少一種其他抗癌劑具有抗性之癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

亦提供式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之患者或經鑑別或診斷患有TAM相關癌症(例如本文所描述之任一種TAM相關癌症)、c-Met相關癌症(例如本文所描述之任一種c-Met相關癌症)或兩者之患者的癌症。亦提供式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療患者之癌症用之藥劑的用途，該患者經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者。在一些實施例中，癌症為TAM相關癌症。在一些實施例中，癌症為c-Met相關癌症。在一些實施例中，癌症為TAM相關癌症及c-Met相關癌症兩者。在一些實施例中，經由使用管制機構批准(例如FDA批准)之套組鑑別或診斷患者患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者，該套組用於鑑別TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者的表現、水準及/或活性異常(例如增加)，例如相較於來自同一或不同個體之非癌變組織或者細胞。此等方法之一些實施例進一步包括向患者投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用至少一種其他抗癌劑或療法(例如免疫檢查點抑制劑、激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、輻射療法及/或手術)治療。在一些實施例中，患者患有對至少一種其他抗癌劑中之一或多者具有抗性之癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

在本文所描述之任一方法或用途的一些實施例中，已鑑別或診斷患者患有癌症，該癌症與TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性相關或存在表現、水準及/或活性異常(例如增加)，例如相較於來自同一或不同個體之非癌變組織或者細胞。在一些實施例中，本文提供治療需要此類治療之患者之TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之方法，該方法包含：a)偵測TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現及/或活性異常(例如增加)，例如相較於相同或不同個體中之非癌變組織或細胞；及b)在a)之後，投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此等方法之一些實施例進一步包括向患者投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。在一些實施例中，患者先前用至少一種其他抗癌劑或療法(例如激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、輻射療法及/或手術)治療。在一些實施例中，患者患有對至少一種其他抗癌劑中之一或多者具有抗性的癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

在本文所描述之任一方法或用途的一些實施例中，患者之臨床記錄指示該患者患有腫瘤，該腫瘤與TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性相關或存在表現、水準及/或活性異常(例如增加)，例如相較於同一患者或者不同個體之非癌變組織或細胞。在一些實施例中，臨床記錄指示患者應用式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之組合物中之一或多者治療。此等方法之一些實施例進一步包括向患者投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用至少一種其他抗癌劑或療法(例如激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、輻射療法及/或手術)治療。在一些實施例中，患者患有對至少一種其他抗癌劑中之一或多者具有抗性的癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

亦提供治療患者之方法，其包括向患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該患者之臨床記錄指示患者患有癌症，該癌症與TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性相關或存在表現、水準及/或活性異常(例如增加)，例如相較於來自患者或不同個體之非癌變組織或細胞。亦提供式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療患者之TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者用之藥劑的用途，該患者之臨床記錄指示患者患有癌症，該癌症與TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性相關或存在表現、水準及/或活性異常(例如增加)，例如相較於來自患者或不同個體之非癌變組織或細胞。此等方法及用途之一些實施例可進一步包括以下步驟：對獲自患者之樣本(例如活組織切片樣本)執行分析以判定該患者之TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性是否異常(例如增加) (例如相較於來自患者或不同個體之非癌變組織或細胞)；及將已鑑別到患者之TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現及/或活性異常(例如增加)的資訊記錄於患者之臨床檔案(例如電腦可讀媒體)中。在一些實施例中，分析為活體外分析。此等方法之一些實施例進一步包括向患者投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用至少一種其他抗癌劑或療法(例如激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、輻射療法及/或手術)治療。在一些實施例中，患者患有對至少一種其他抗癌劑中之一或多者具有抗性的癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

本文亦提供一種治療有需要之患者的方法。該方法包括對獲自患者之樣本執行分析，以判定個體之TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性是否異常(例如增加)，例如相較於來自同一患者或不同個體之非癌變組織或細胞。該方法亦包括向患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該患者經判定其TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性異常(例如增加) (例如相較於來自同一患者或不同個體之非癌變組織或細胞)。此等方法之一些實施例進一步包括向患者投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。在一些實施例中，患者先前用至少一種其他抗癌劑或療法(例如激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、輻射療法及/或手術)治療。在一些實施例中，患者患有對至少一種其他抗癌劑中之一或多者具有抗性的癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

亦提供針對患者選擇治療之方法(例如活體外方法)，該患者經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者。一些實施例可進一步包括向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者投與所選治療。舉例而言，所選治療可包括投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一些實施例可進一步包括以下步驟：對獲自患者之樣本(例如活組織切片樣本)執行分析，以判定患者之TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現及/或活性是否異常(例如增加) (例如相較於來自同一患者或不同個體之非癌變組織或者細胞)，及分別鑑別且診斷患者患有TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症，該患者經測定其TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性異常(例如增加)。在一些實施例中，經由使用管制機構批准(例如FDA批准)的套組已鑑別或診斷患者患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者，該套組用於鑑別患者或來自該患者之活組織切片樣本中的TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性異常(例如增加)。在一些實施例中，TAM相關癌症為本文所描述或此項技術中已知之癌症。在一些實施例中，c-Met相關癌症為本文所描述或此項技術中已知之癌症。在一些實施例中，分析為活體外分析。舉例而言，分析係利用下一代定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析為管制機構批准之分析，例如FDA批准之套組。此等方法之一些實施例進一步包括向患者投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。在一些實施例中，患者先前用至少一種其他抗癌劑或療法(例如免疫檢查點抑制劑、激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、輻射療法及/或手術)治療。在一些實施例中，患者患有對至少一種其他抗癌劑中之一或多者具有抗性的癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

本文亦提供針對患者選擇治療之方法，其中方法包括以下步驟：對獲自患者之樣本執行分析，以判定患者之TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性是否異常(例如增加)，例如相較於來自患者或不同個體之非癌變組織或者細胞。一些實施例進一步包括向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症者兩者之患者投與所選治療。舉例而言，所選治療可包括向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，分析為活體外分析。此等方法之一些實施例進一步包括向患者投與至少一種其他抗癌劑(例如免疫療法)。在一些實施例中，患者先前用至少一種其他抗癌劑或療法(例如免疫檢查點抑制劑、激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、輻射療法及/或手術)治療。在一些實施例中，患者患有對至少一種其他抗癌劑中之一或多者具有抗性的癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

亦提供選擇患者進行治療之方法，其中該等方法包括選擇、鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者，及選擇患者進行治療，包括投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，鑑別或診斷患者患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者可包括以下步驟：對獲自患者之樣本執行分析，以判定該患者之TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者之表現、水準及/或活性是否異常(例如增強) (例如相較於來自患者或不同個體之非癌變組織或者細胞)，分別判定該患者是否患有TAM相關癌症及/或c-Met相關癌症。在一些實施例中，選擇治療之方法可作為臨床研究之一部分使用，包括投與TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者的各種治療。在一些實施例中，分析為活體外分析。此等方法之一些實施例進一步包括向該個體投與至少一種其他抗癌劑或療法，例如免疫檢查點抑制劑、激酶抑制劑、免疫療法、化學療法、輻射療法及/或手術。在一些實施例中，患者患有對至少一種其他抗癌劑中之一或多者具有抗性的癌症。在一些實施例中，至少一種其他抗癌劑不包括式I、II、III或IV化合物。

在本文所描述之任一方法或用途之一些實施例中，分析可用於測定患者之TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者的表現、水準及/或活性是否異常(例如增加)。在一些實施例中，樣本係來自患者之生物樣本或活組織切片樣本(例如石蠟包埋之活組織切片樣本)。在一些實施例中，患者係懷疑患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者的患者、具有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之一或多種症狀的患者，及/或產生TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之風險增加的患者。

在本文所描述之任一種方法的一些實施例中，將式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之至少一種其他抗癌劑組合投與，該至少一種其他抗癌劑選自一或多種其他療法或治療劑，例如藉由相同或不同作用機制起作用的藥劑。在一些實施例中，式I化合物係選自實例編號1至58中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式I化合物係選自i)實例編號1至10；ii)實例編號11至20；iii)實例編號21至30；iv)實例編號31至40；v)實例編號41至49；vi)實例編號50至58；或其醫藥學上可接受之鹽。

其他抗癌劑之非限制性實例包括免疫靶向劑，包括免疫治療劑、抗病毒劑、激酶靶向治療劑、抗病毒疫苗、抗激素劑、信號轉導路徑抑制劑、化學治療劑或其他抗癌劑、血管生成抑制劑及放射療法。

本文所描述之任何其他抗癌劑中之一或多者可與本發明化合物組合成單一劑型，或本發明化合物與至少一種其他抗癌劑可以作為單獨劑型同時或依序投與。

在一些實施例中，在28天週期中每日投與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，持續28個連續日。

在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與免疫靶向劑(包括免疫療法藥物)組合。

術語「免疫治療劑」係指調節免疫系統之藥劑。在一些實施例中，免疫療法可增加免疫系統之調節因子之表現及/或活性。在一些實施例中，免疫療法可減少免疫系統之調節因子之表現及/或活性。在一些實施例中，免疫療法可以募集及/或增強免疫細胞之活性。

在一些實施例中，免疫治療劑為免疫檢查點抑制劑。如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑」或「檢查點抑制劑」係指整體或部分降低、抑制、干擾或調節一或多種檢查點蛋白質之表現及/或活性之分子。在一些實施例中，免疫療法包括一或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑(例如抗CTLA-4抗體)、PD-1抑制劑(例如抗PD-1單株抗體)或者PD-L1抑制劑(例如抗PD-Ll單株抗體)。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab) (Yervoy®)或曲美木單抗(tremelimumab) (CP-675,206)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為派立珠單抗(pembrolizumab) (Keytruda®)、尼沃單抗(nivolumab) (Opdivo®)或皮立珠單抗(pidilizumab)。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼沃單抗或派立珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為派立珠單抗。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq®)、艾維路單抗(avelumab) (Bavencio®)、德瓦魯單抗(durvalumab) (Imfinzi™)、MEDI4736或MPDL3280A。在一些實施例中，PD-1或PD-L1抑制劑為小分子(例如US 2018/305313及WO 2018/195321中所揭示之小分子)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(Tecentriq®)、艾維路單抗(Bavencio®)或德瓦魯單抗(Imfinzi™)。在一些實施例中，檢查點抑制劑可靶向4-1BB (例如優瑞路單抗(urelumab) (BMS-663513)及PF-05082566 (PF-2566))、CD27 (例如瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)、CD40 (例如CP-870,893)、OX40、TIM-3、ICOS、BTLA、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、IDO、KIR、LAG3、TIM-3及VISTA。免疫檢查點抑制劑之其他非限制性實例包括尤洛庫單抗(ulocuplumab)、優瑞路單抗、PF 05082566、TRX518、瓦里木單抗、CP 870893、PDR001MEDI4736、艾維路單抗、BMS 986016、MGA271、IPH2201、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、INCB024360、MEDI6469、高倫替布(galunisertib)、BKT140、巴維昔單抗(bavituximab)、利瑞路單抗(lirilumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、MNRP1685A、蘭布諾單抗(lambroizumab)、CC 90002、BMS-936559及MGA271。

在一些實施例中，將式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與免疫檢查點抑制劑組合，其中該免疫檢查點抑制劑係在28天週期中之一天或多天投與。在一些實施例中，在28天週期中每日投與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，持續28個連續日。

在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與免疫檢查點抑制劑組合，其中免疫檢查點抑制劑一週投與一次。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑每兩週投與。在一個實施例中，每三週投與免疫檢查點抑制劑。在一個實施例中，每4週投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，在28天週期之第1天投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，在28天週期中之第1天及第7天投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，在28天週期中之第1天、第7天及第14天投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，在28天週期中之第1天、第7天、第14天及第21天投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，在28天週期中之第1天、第7天、第14天及第28天投與免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，在28天週期中每日投與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，持續28個連續日。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係藉由靜脈內輸注投與。

在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與免疫檢查點抑制劑組合，其中免疫檢查點抑制劑係在第1至第13個週期之第1天投與。在一些實施例中，在28天週期中每日投與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，持續28個連續日。

在一些實施例中，免疫治療劑係細胞免疫療法(例如授受性T細胞療法、樹突狀細胞療法，或自然殺手細胞療法)。在一些實施例中，細胞免疫療法為西普亮塞-T (sipuleucel-T)(APC8015；Provenge™；Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108)。在一些實施例中，細胞免疫療法包括表現嵌合抗原受體(CAR)之細胞。在一些實施例中，細胞免疫療法為CAR-T細胞療法。在一些實施例中，CAR-T細胞療法為替沙津魯(tisagenlecleucel)(Kymriah™)。

在一些實施例中，免疫治療劑為抗體療法(例如單株抗體、結合抗體)。在一些實施例中，抗體療法為貝伐單抗(Mvasti™，Avastin®)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、艾維路單抗(Bavencio®)、利妥昔單抗(rituximab) (MabThera™, Rituxan®)、依決洛單抗(edrecolomab)(Panorex)、達拉單抗(daratumuab)(Darzalex®)、奧拉單抗(olaratumab)(Lartruvo™)、奧伐木單抗(ofatumumab)(Arzerra®)、阿侖單抗(alemtuzumab)(Campath®)、西妥昔單抗(cetuximab)((Erbitux®)、奧戈伏單抗(oregovomab)、派立珠單抗(Keytruda®)、迪盧替單抗(dinutiximab)(Unituxin®)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)(Gazyva®)、曲美木單抗(tremelimumab)(CP-675,206)、雷莫盧單抗(ramucirumab)(Cyramza®)、烏妥昔單抗(ublituximab)(TG-1101)、帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix®)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)(Empliciti™)、艾維路單抗(Bavencio®)、萊西單抗(necitumumab)(Portrazza™)、瑟吐珠單抗(cirmtuzumab)(UC-961)、替伊莫單抗(ibritumomab)(Zevalin®)、伊薩土西單抗(isatuximab)(SAR650984)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、福萊索單抗(fresolimumab)(GC1008)、利瑞路單抗(INN)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)(AV-299)、德諾單抗(denosumab)(Xgeva®)、加尼圖單抗(ganitumab)、優瑞路單抗、皮立珠單抗(pidilizumab)或阿瑪西單抗(amatuximab)。

在一些實施例中，免疫治療劑為抗體-藥物結合物。在一些實施例中，抗體-藥物結合物為吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)(Mylotarg™)、英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)(Besponsa®)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)(Adcetris®)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(TDM-1；Kadcyla®)、米爾唯土西單抗索拉夫坦辛(mirvetuximab soravtansine)(IMGN853)或阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)。

在一些實施例中，免疫療法包括布林莫單抗(blinatumomab)(AMG103；Blincyto®)或米哚妥林(midostaurin) (Rydapt)。

在一些實施例中，免疫治療劑包括毒素。在一些實施例中，免疫療法為地尼白介素(denileukin diftitox) (Ontak®)。

在一些實施例中，免疫治療劑為細胞介素療法。在一些實施例中，細胞介素療法為介白素2 (IL-2)療法、干擾素α (IFNα)、粒細胞群落刺激因子(G-CSF)療法、介白素12 (IL-12)療法、介白素15 (IL-15)療法、介白素7 (IL-7)療法或紅血球生成素-α (EPO)療法。在一些實施例中，IL-2療法為阿地介白素(aldesleukin)(Proleukin®)。在一些實施例中，IFNα療法為IntronA® (Roferon-A®)。在一些實施例中，G-CSF療法為非格司亭(filgrastim)(Neupogen®)。

在一些實施例中，免疫治療劑為抑制性核酸類免疫治療劑(例如反義寡核苷酸、小干擾RNA (siRNA)及短髮夾RNA (shRNA))。在一些實施例中，抑制性核酸類免疫療法為CV9104 (參見例如Rausch等人，(2014) Human Vaccine Immunother. 10(11): 3146-52；及Kubler等人，(2015) J. Immunother. Cancer 3:26)。

在一些實施例中，免疫治療劑為卡介苗(bacillus Calmette-Guerin，BCG)療法。在一些實施例中，免疫治療劑為溶瘤病毒療法。在一些實施例中，溶瘤病毒療法為塔利赫帕(talimogene alherparepvec)(T-VEC；Imlygic®)。

在一些實施例中，免疫治療劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗。在一些實施例中，HPV疫苗為Gardasil®、Gardasil9®或Cervarix®。在一些實施例中，癌症疫苗為B型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些實施例中，HBV疫苗為Engerix-B®、RecombivaxhB®或GI-13020 (Tarmogen®)。在一些實施例中，癌症疫苗為Twinrix®或Pediarix®。在一些實施例中，癌症疫苗為BiovaxID®、Oncophage®、GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、PROSTVAC®、Rindopepimut®、CimaVax-EGF、拉普亮賽-T (APC8024；Neuvenge™)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、赫普考朋-L (hepcortespenlisimut-L)(Hepko-V5)、DCVAX®、SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、ProstAtak®、DPX-Survivac或韋津普瑪-L (viagenpumatucel-L)(HS-110)。

在一些實施例中，免疫治療劑為肽疫苗。在一些實施例中，肽疫苗為萊尼哌嗎-S (nelipepimut-S) (E75) (NeuVax™)、IMA901或SurVaxM (SVN53-67)。在一些實施例中，癌症疫苗為免疫原性個人新抗原疫苗(參見例如Ott等人(2017) Nature 547: 217-221；Sahin等人(2017) Nature 547: 222-226)。在一些實施例中，癌症疫苗為RGSH4K或NEO-PV-01。在一些實施例中，癌症疫苗為基於DNA之疫苗。在一些實施例中，基於DNA之疫苗為乳腺球蛋白-A DNA疫苗(參見例如Kim等人(2016) OncoImmunology 5(2):e1069940)。

在一些實施例中，免疫靶向劑係選自阿地介白素(aldesleukin)、干擾素α-2b、伊匹單抗、拉立珠單抗(lambrolizumab)、尼沃單抗、潑尼松(prednisone)及西普亮塞-T。

預期與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用的適合抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(RTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥。

示例性適合的NRTI包括齊多夫定(zidovudine) (AZT)；地達諾新(didanosine) (ddl)；紮西他濱(zalcitabine) (ddC)；司他夫定(stavudine) (d4T)；拉米夫定(lamivudine) (3TC)；阿巴卡韋(abacavir) (1592U89)；阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil) [雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir) (BMS-180194)；BCH-10652；艾米特賓(emtricitabine) [(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱為β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-二脫氧-5-氟-胞嘧啶核苷)；DAPD ((-)-β-D-2,6-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；及洛德諾新(lodenosine) (FddA)。典型的適合NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine) (BI-RG-587)；地拉韋啶(delaviradine) (BHAP，U-90152)；依法韋侖(efavirenz) (DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-四環香豆素A (calanolide A) (NSC-675451)及四環香豆素B。典型的適合之蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir) (Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir) (ABT-538)；茚地那韋(indinavir) (MK-639)；奈非那韋(nelfinavir) (AG-1343)；安普那韋(amprenavir) (141W94)；拉西那韋(lasinavir) (BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1549。其他抗病毒劑包括羥脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、潘它夫西地(pentafuside)及Yissum項目第11607號。

式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種或多種其他用於治療受一種或多種信號傳導路徑影響之疾病(諸如癌症)之激酶抑制劑組合使用。

在某些實施例中，待用本文所描述之組合療法治療之患者在投與組合療法之前尚未用另一抗癌劑治療。在某些實施例中，待用本文所描述之組合療法治療之患者在式I、II、III或IV化合物單獨使用或以本文所描述之組合療法投與之前，已用至少一種其他抗癌劑治療。在某些實施例中，待用式I、II、III或IV化合物作為單一療法治療或以本文所描述之組合療法治療的患者已經對至少一種其他抗癌劑產生抗藥性，或患有至少一種其他抗癌劑難治之癌症。

在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與用於治療癌症之以下激酶之一種或多種抑制劑組合：PIM (PIM l、PIM 2、PIM 3)、IDO、AKT l、AKT2及AKT3、TGFR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFaR、PDGFR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-MET、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、FAK、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。

式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可與一種或多種其他抗癌劑(諸如化學治療劑)組合使用。示例性化學治療劑包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寧(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗、貝瑟羅汀(bexarotene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈內白消安(busulfan)、口服白消安、卡魯睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、艾庫組單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、戈舍瑞林乙酸酯(goserelin acetate)、組胺瑞林乙酸酯(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙立德乙酸酯(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、諾龍苯丙酸鹽(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、派非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、蘆可替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼順丁烯二酸鹽(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯(testolactone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。

在一些實施例中，信號轉導路徑抑制劑包括Ras-Raf-MEK-ERK路徑之激酶抑制劑(例如畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、恩拉菲尼(encorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、達拉非尼(dabrafenib)及維羅非尼(vemurafenib))、PI3K-AKT-mTOR-S6K路徑之激酶抑制劑(例如依維莫司(everolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)、坦羅莫司(temsirolimus))，及其他激酶抑制劑，諸如巴瑞替尼(baricitinib)、布加替尼(brigatinib)、卡普替尼(capmatinib)、達魯舍替(danusertib)、依魯替尼(ibrutinib)、米西西尼(milciclib)、槲皮素(quercetin)、瑞戈非尼(regorafenib)、蘆可替尼(ruxolitinib)、司馬沙尼(semaxanib)、((R)-胺基-N-[5,6-二氫-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1H-吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮呯-8-基]-環己烷乙醯胺)及TG101209 (N-第三丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯磺醯胺)。

式I、II、III或IV化合物結合畢尼替尼、司美替尼、恩拉菲尼、索拉非尼、曲美替尼或維羅非尼之組合分別使得對畢尼替尼、司美替尼、恩拉菲尼、索拉非尼、曲美替尼或維羅非尼具抗性的腫瘤敏感。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼及(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(b)選自由以下組成之群之另一種抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(b)畢尼替尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)畢尼替尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(b)恩拉菲尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)恩拉菲尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)司美替尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)司美替尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)索拉非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)曲美替尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)曲美替尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)維羅非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)維羅非尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼、(ii)司美替尼、(iii)恩拉菲尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)維羅非尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)畢尼替尼及(ii)恩拉菲尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其組合。

在上述組合中之每一者中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一抗癌劑可經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於治療癌症，其中式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一抗癌劑的量合起來有效治療癌症。本文亦提供包含此類組合之醫藥組合物。本文亦提供此類組合用於製備供治療癌症(例如TAM相關癌症或c-Met相關癌症)用之藥劑的用途。本文亦提供包含此類組合作為同時、單獨或依序使用之組合製劑的商業包裝或產品；及治療有需要之患者之癌症的方法。

亦提供治療患有癌症之個體的方法，其包括投與，包括向經鑑別或診斷患有癌症(例如TAM相關癌症或c-Met相關癌症)之患者投與治療有效量之任一組合。

本文亦提供治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症或c-Met相關癌症之患者的方法，其包括向經鑑別或診斷患有TAM相關癌症或c-Met相關癌症之患者投與治療有效量之任一組合。

式I、II、III或IV化合物結合EGFR抑制劑(例如本文所描述之任一種EGFR抑制劑)的組合使得對EGFR抑制劑具有抗性之癌細胞或對c-Met抑制劑具有抗性之癌細胞的增殖有效減少。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一種抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；及(b)西妥昔單抗(或其生物類似藥)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)帕尼單抗(或其生物類似藥)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)埃羅替尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)拉帕替尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)吉非替尼或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)西妥昔單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)帕尼單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)埃羅替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)拉帕替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號18化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)西妥昔單抗(或其生物類似藥)、(ii)帕尼單抗(或其生物類似藥)、(iii)埃羅替尼、(iv)拉帕替尼及(v)吉非替尼，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

式I、II、III或IV化合物結合免疫檢查點抑制劑(例如本文所描述之任一種檢查點抑制劑，例如PD-1或PD-L1抑制劑)之組合使得腫瘤對免疫檢查點抑制劑療法敏感。舉例而言，式I、II、III或IV化合物與免疫檢查點抑制劑之組合可引起以下中之一或多者(例如兩者、三者、四者或者五者)：樹突狀細胞依賴性抗原呈現之增加、NK細胞反應之增加、T細胞輸送之增加、引起免疫刺激性細胞介素產生之1型巨噬細胞之增加及先天性與後天性免疫反應之增強。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)尼沃單抗(或其生物類似藥)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)派立珠單抗(或其生物類似藥)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)賽咪單抗(或其生物類似藥)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)皮立珠單抗(或其生物類似藥)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)阿特珠單抗(或其生物類似藥)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)艾維路單抗(或其生物類似藥)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)尼沃單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)派立珠單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)賽咪單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)皮立珠單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)阿特珠單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)艾維路單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式，及其組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。

在一個實施例中，提供一種醫藥組合，其包含(a)實例編號58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(b)選自由以下組成之群之另一抗癌劑：(i)尼沃單抗(或其生物類似藥)、(ii)派立珠單抗(或其生物類似藥)、(iii)賽咪單抗(或其生物類似藥)、(iv)皮立珠單抗(或其生物類似藥)、(v) 1141PDCA-170 (或其生物類似藥)、(vi)阿特珠單抗(或其生物類似藥)、(vii)艾維路單抗(或其生物類似藥)，及(viii)德瓦魯單抗(或其生物類似藥)，各自視情況呈其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式；及其任一者之組合。血管生成抑制劑與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合對於一些腫瘤可為有效的。此等抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白包括貝伐單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括(但不限於)舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕佐泮尼(pazopanib)、瑞戈非尼、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。

放射療法之非限制性實例包括放射性碘療法、外束輻射及鐳223療法。

手術之非限制性實例包括例如開放手術或微創手術。手術可包括例如移除整個腫瘤、消除腫瘤腫塊，或移除引起個體疼痛或壓力之腫瘤。對患有癌症之個體執行開放手術及微創手術之方法在此項技術中係已知的。

相應地，本文亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與用於治療癌症之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一抗癌劑，以便同時、單獨或依序使用以治療癌症，其中式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一抗癌劑的量合起來有效地治療癌症。

本文亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與用於治療癌症之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一抗癌療法，其中該療法係選自輻射療法及手術。在一些實施例中，另一抗癌療法為輻射療法。在一些實施例中，另一抗癌療法為手術。

在一些實施例中，其他抗癌劑包括上文所列之療法或治療劑中之任一者，其為癌症之標準照護療法，其中癌症為TAM相關癌症。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物，即另一抗癌劑，為免疫治療劑。在一些實施例中，免疫治療劑為CTLA-4抑制劑(例如抗-CTLA-4抗體)、PD-1抑制劑(例如抗-PD-1單株抗體)或PD-L1抑制劑(例如抗PD-Ll單株抗體)。

在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，其包含投與式I、II、III或IV化合物與免疫檢查點抑制劑之組合。在一些實施例中，免疫療法包括一種或多種免疫檢查點抑制劑(例如PDR001或本文所描述之其他例示性免疫檢查點抑制劑中之任一者)。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑(例如抗CTLA-4抗體)、PD-1抑制劑(例如抗PD-1單株抗體)、PD-L1抑制劑(例如抗PD-Ll單株抗體)、NOX2抑制劑、A2A4抑制劑、B7-H3抑制劑(例如MGA271)、B7-H4抑制劑(例如抗B7-H4抗體，例如Dangaj等人,Cancer Res . 73(15):4820-4829, 2013中所描述之抗體)、IDO抑制劑(例如黃蓮鹼(coptisine)、1-甲基-D-色胺酸、NLG-919、因多莫得(indoximod)、1-DL-甲基色胺酸，或Brastianos等人,JACS 128(50:16046-16047, 2006)中所描述之抑制劑、TIM3抑制劑、LAG3抑制劑(例如BMS-986016)、TIGIT抑制劑、BTLA抑制劑、VISTA抑制劑(例如1141PDCA-170)、ICOS抑制劑、KIR抑制劑(例如利瑞路單抗)、CD39抑制劑、SIGLEC7抑制劑或SIGLEC9抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(Yervoy®)、曲美木單抗(CP-675,206)或Santulli-Marotto等人,Cancer Res . 63(21):7483-7489, 2003中所描述之適體。在一些實施例中，PD-1抑制劑為派立珠單抗(Keytruda®)、尼沃單抗(Opdivo®)、賽咪單抗(Libtayo®)、皮立珠單抗或1141PDCA-170。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼沃單抗或派立珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為派立珠單抗。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(Tecentriq®)、艾維路單抗(Bavencio®)、德瓦魯單抗(Imfinzi™)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(Tecentriq®)、艾維路單抗(Bavencio®)或德瓦魯單抗(Imfinzi™)。在一些實施例中，式I化合物係選自實例編號1至58中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式I化合物係選自i)實例編號1至10；ii)實例編號11至20；iii)實例編號21至30；iv)實例編號31至40；v)實例編號41至49；vi) 50至58；或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與式I、II、III或IV化合物與免疫檢查點抑制劑之組合，其中該患者進一步用電離輻射治療。在一些實施例中，癌症過度表現AXL。在一些實施例中，癌症不具有B-RAF突變。在一些實施例中，癌症具有B-RAF突變。在一些實施例中，癌症具有RAS突變。在一些實施例中，癌症具有EGFR突變。在一些實施例中，癌症過表現MER。在一些實施例中，癌症為肺癌。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，癌症為結腸癌。在一些實施例中，癌症為***癌。在一些實施例中，癌症為黑素瘤。在一些實施例中，癌症為急性淋巴母細胞白血病(ALL)。在一些實施例中，癌症為急性骨髓白血病(AML)。

如本文所描述之組合療法可在對患有本文所描述之疾病或病症之患者投與療法的次序無限制的情況下投與。因此，在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與第二治療劑(例如本文所描述之其他抗癌劑中之任一者)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週前)、同時或之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週後)投與個體。在另一實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在投與第二治療劑(例如本文所描述之抗癌劑中之任一者)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週前)、同時或之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週後)投與。

在一些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，其包含藉由投與式I、II、III或IV化合物而使該癌症對抗有絲***藥物敏感。在一些實施例中，抗有絲***藥物為紫杉烷類化學治療劑，諸如多烯紫杉醇。

在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物可與其他藥劑組合使用以治療對至少一種其他抗癌劑具有原發或後天抗性之患者。

在本文所揭示之治療癌症之方法的一些實施例中，式I、II、III或IV化合物可用作治療已對至少一種其他抗癌劑產生原發或後天抗性之患者的單一療法。

在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物可用於克服癌症中對至少一種其他抗癌劑之抗性。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物與癌症已對其產生抗性之至少一種其他抗癌劑組合使用。

在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物可用於延遲對至少一種其他抗癌劑之抗性。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物與至少一種其他抗癌劑組合使用。

如本文所用，術語「抗性」係指癌症對靶向療法或免疫療法無反應的臨床情形。舉例而言，癌症之抗性可藉由以下觀測：例如個體中之腫瘤負荷之增加速率減小、個體中之腫瘤負荷未減小、患者達成相同治療效果所需之治療劑劑量隨時間的增加，及需要共投與另一抗癌劑以便達成與前一次作為單一療法投與之治療劑相同的治療效果。

如本文所用，術語「原發抗性」亦稱為固有抗性，係指一種臨床情形，其中癌症對靶向療法或免疫療法無反應，亦即，癌症對療法具有抗性而先前尚未暴露於該療法。

如本文所用，術語「後天抗性」係指一種臨床情形，其中癌症初始對靶向療法或免疫療法有反應，但在一段時間之後，癌症對治療停止反應(例如癌症復發且進展)。

在本文所揭示之治療癌症之方法的一些實施例中，式I、II、III或IV化合物可與至少一種其他抗癌劑組合使用以治療已對至少一種其他抗癌劑(例如靶向治療劑)中之一或多者產生原發或後天抗性之患者。

靶向治療劑包括針對EGFR、HER2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1、PDGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TrkA、TrkB、TrkC、ROS、c-Kit或Flt-3及針對癌症相關融合蛋白激酶(諸如Bcr-Abl及EML4-Alk)的抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼、埃羅替尼及納紮替尼(nazartinib) (參見例如美國專利第10,195,208號及J. Med. Chem. 59(14):6671-6689, 2016)，並且針對EGFR/Her2之抑制劑包括(但不限於)達可替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼及來那替尼(neratinib)。針對EGFR之抗體包括(但不限於)西妥昔單抗、帕尼單抗及萊西單抗。c-Met抑制劑可與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用。c-Met抑制劑包括奧妥珠單抗(onartumzumab)、提瓦替尼(tivantinib)及INC-280。針對FGFR之抑制劑包括(但不限於) ZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、魯西坦布(lucitanib)、多韋替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493及Debiol347。針對Trks之抑制劑包括(但不限於)拉羅替尼(larotrectinib) (LOXO-101)及恩曲替尼(entrectinib) (RXDX-101)。針對Abl (或Bcr-Abl)之抑制劑包括伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼(nilotinib)及普納替尼(ponatinib)並且針對Alk (或EML4-ALK)之抑制劑包括克卓替尼(crizotinib)。

在一些實施例中，本文提供治療患有癌症之患者之方法，該患者先前已用第一激酶抑制劑治療，其中該第一激酶抑制劑不為式I、II、III或IV化合物，該方法包含向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者係用作為單一藥劑之式I、II、III或IV化合物治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與先前投與之第一激酶抑制劑之組合治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與先前投與之第一激酶抑制劑之組合治療。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物及先前投與之第一激酶抑制劑係以單獨劑量以任何次序依序投與。在一些實施例中，激酶抑制劑為EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼或拉帕替尼。在一些實施例中，激酶抑制劑為PI3Kα抑制劑。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑為艾培昔布。在一些實施例中，激酶抑制劑為MEK抑制劑。在一些實施例中，MEK抑制劑為畢尼替尼、U0126或PD 325901。在一些實施例中，激酶抑制劑為FGFR抑制劑。在一些實施例中，激酶抑制劑為ALK抑制劑。在一些實施例中，激酶抑制劑為IGFR1抑制劑。在一些實施例中，癌症為乳癌(例如三陰性乳癌)、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、食道鱗狀細胞癌或黑素瘤。

在一些實施例中，本文提供治療患有癌症之患者之方法，該患者先前已用EGFR抗體治療，該方法包含向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者係用作為單一藥劑之式I、II、III或IV化合物治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與先前投與之EGFR抗體之組合治療。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物及先前投與之EGFR抗體係以單獨劑量以任何次序依序投與。在一些實施例中，EGFR抗體為西妥昔單抗。在一些實施例中，癌症為乳癌、頭頸癌或非小細胞肺癌。

在一些實施例中，本文提供治療患有癌症之患者的方法，該患者先前已用第一激酶抑制劑治療，其中該第一激酶抑制劑不為式I、II、III或IV化合物，該等方法包含(a)判定該癌症過度表現TAM激酶及/或c-Met激酶(例如，相較於患者或不同個體之非癌變組織或細胞)，及(b)在(a)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，判定癌症是否過度表現TAM激酶及/或c-Met激酶之步驟包括以下步驟：對獲自患者之樣本執行分析以判定患者之TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者(例如AXL及/或MER及/或TYRO3及/或c-Met)之表現、水準及/或活性是否異常(例如增加)(例如相較於患者或不同個體之非癌變組織或細胞)。在一些實施例中，先前用第一激酶抑制劑治療之癌症過度表現AXL。在一些實施例中，先前用第一激酶抑制劑治療之癌症過度表現MER。在一個實施例中，先前用第一激酶抑制劑治療之癌症過度表現TYRO3。在一個實施例中，先前用第一激酶抑制劑治療之癌症過度表現c-Met激酶。在一些實施例中，該方法進一步包含自患者獲得樣本。在一些實施例中，樣本為活組織切片樣本。在一些實施例中，分析係選自由以下組成之群：定序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(FISH)。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼或拉帕替尼。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為PI3Kα抑制劑。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑為艾培昔布。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為MEK抑制劑。在一些實施例中，MEK抑制劑為畢尼替尼、U0126或PD 325901。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為FGFR抑制劑。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為ALK抑制劑。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為IGFR1抑制劑。在一些實施例中，癌症為乳癌(例如三陰性乳癌)、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、食道鱗狀細胞癌或黑素瘤。在一些實施例中，患者係用作為單一藥劑之式I、II、III或IV化合物治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與第一激酶抑制劑之組合治療。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物及先前開處之激酶抑制劑係以單獨劑量以任何次序依序投與。

在一些實施例中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含(a)判定獲自個體之樣本中之癌細胞過度表現一或多種TAM激酶及/或c-Met激酶(例如相較於個體或不同個體之非癌變組織或細胞)，該個體患有癌症且先前已投與一或多次劑量的第一激酶抑制劑，其中該第一激酶抑制劑不為式I、II、III或IV化合物；及(b)將式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以單一療法形式或與先前投與之第一激酶抑制劑一起投與個體。在一些實施例中，先前用第一激酶抑制劑治療之癌症過度表現AXL。在一些實施例中，先前用第一激酶抑制劑治療之癌症過度表現MER。在一個實施例中，先前用第一激酶抑制劑治療之癌症過度表現TYRO3。在一個實施例中，先前用第一激酶抑制劑治療之癌症過度表現c-Met激酶。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼或拉帕替尼。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為PI3Kα抑制劑。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑為艾培昔布。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為MEK抑制劑。在一些實施例中，MEK抑制劑為畢尼替尼、U0126或PD 325901。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為FGFR抑制劑。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為ALK抑制劑。在一些實施例中，第一激酶抑制劑為IGFR1抑制劑。在一些實施例中，癌症為乳癌(例如三陰性乳癌)、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、食道鱗狀細胞癌或黑素瘤。在一些實施例中，患者係用作為單一藥劑之式I、II、III或IV化合物治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與第一激酶抑制劑之組合治療。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物及先前開處之激酶抑制劑係以單獨劑量以任何次序依序投與。

在本文所揭示之治療癌症之方法的一些實施例中，式I、II、III或IV化合物可作為單一療法用於治療已對化學療法產生原發或後天抗性的患者。

在本文所揭示之治療癌症之方法的一些實施例中，式I、II、III或IV化合物可與化學治療劑組合使用以治療已對化學治療劑產生原發或後天抗性之患者。

在一些實施例中，本文提供治療患有癌症之患者的方法，該患者先前已用化學治療劑治療，該等方法包含向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者係用作為單一藥劑之式I、II、III或IV化合物治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與先前投與之化學治療劑之組合治療。在一些實施例中，化學治療劑係選自紫杉烷類化學療法(例如多烯紫杉醇)、***及阿糖胞苷。在一些實施例中，患者係用作為單一藥劑之式I、II、III或IV化合物治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與先前投與之化學治療劑之組合治療。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物及先前投與之化學治療劑係以單獨劑量以任何次序依序投與。在一些實施例中，癌症係選自白血病(包括急性骨髓白血病及慢性骨髓白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病及T譜系急性淋巴母細胞白血病)、非小細胞肺癌、胰管腺癌、星形細胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性膠質母細胞瘤。

在一些實施例中，本文提供治療患有癌症之患者的方法，該患者先前已用化學治療劑治療，該等方法包含(a)判定該癌症過度表現TAM激酶及/或c-Met激酶(例如相較於患者或不同個體中之非癌變組織或細胞)，及(b)在(a)之後，向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，判定癌症是否過度表現TAM激酶及/或c-Met激酶之步驟包括以下步驟：對獲自患者之樣本執行分析，以判定患者之TAM激酶及/或c-Met激酶中之一或多者(例如AXL及/或MER及/或TYRO3及/或c-Met激酶)之表現、水準及/或活性是否異常。在一些實施例中，該方法進一步包含自患者獲得樣本。在一些實施例中，樣本為活組織切片樣本。在一些實施例中，分析係選自由以下組成之群：定序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(FISH)。在一些實施例中，患者係用作為單一藥劑之式I、II、III或IV化合物治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與先前投與之化學治療劑之組合治療。在一些實施例中，化學治療劑係選自紫杉烷類化學療法(例如多烯紫杉醇)、***及阿糖胞苷。在一些實施例中，患者係用作為單一藥劑之式I、II、III或IV化合物治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與先前投與之化學治療劑之組合治療。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物及先前投與之化學治療劑係以單獨劑量以任何次序依序投與。在一些實施例中，癌症係選自白血病(包括急性骨髓白血病及慢性骨髓白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病及T譜系急性淋巴母細胞白血病)、非小細胞肺癌、胰管腺癌、星形細胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性膠質母細胞瘤。

在一些實施例中，本文提供一種治療患有癌症之個體之方法，其中該方法包含(a)判定獲自個體之樣本中之癌細胞過度表現一或多種TAM激酶及/或c-Met激酶(例如相較於個體或不同個體中之非癌變組織或細胞)，該個體患有癌症且先前已投與一或多次劑量的化學治療劑；及(b)將式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以單一療法形式或與先前投與之化學治療劑或不同化學治療劑一起投與。在一些實施例中，先前用化學治療劑治療之癌症過度表現AXL。在一些實施例中，先前用化學治療劑治療之癌症過度表現MER。在一個實施例中，先前用化學治療劑治療之癌症過度表現TYRO3。在一個實施例中，先前用化學治療劑治療之癌症過度表現c-Met激酶。在一些實施例中，患者係用作為單一藥劑之式I、II、III或IV化合物治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與先前投與之化學治療劑之組合治療。在一些實施例中，化學治療劑係選自紫杉烷類化學療法(例如多烯紫杉醇)、***及阿糖胞苷。在一些實施例中，患者係用作為單一藥劑之式I、II、III或IV化合物治療。在一些實施例中，患者係用式I、II、III或IV化合物與先前投與之化學治療劑之組合治療。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物及先前投與之化學治療劑係以單獨劑量以任何次序依序投與。在一些實施例中，癌症係選自白血病(包括急性骨髓白血病及慢性骨髓白血病、B細胞急性淋巴母細胞白血病及T譜系急性淋巴母細胞白血病)、非小細胞肺癌、胰管腺癌、星形細胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤及多形性膠質母細胞瘤。

本文亦提供(i)用於治療有需要之患者之癌症的醫藥組合，其包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)至少一種其他抗癌劑(例如本文所描述或此項技術中已知之其他例示性抗癌劑中之任一者)以便同時、單獨或依序使用以治療癌症，其中式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與其他抗癌劑的量合起來有效治療癌症；(ii)包含此類組合之醫藥組合物；(iii)此類組合用於製備供治療癌症用之藥劑的用途；及(iv)包含同時、單獨或依序使用之此類組合作為組合製劑的商業包裝或產品；以及治療有需要之患者之癌症的方法。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，癌症為TAM相關癌症。

如本文所用，術語「醫藥組合」係指藉由混合或合併超過一種活性成分而得到的醫藥療法且包括活性成分之固定組合與非固定組合。術語「固定組合」意謂式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種其他抗癌劑(例如化學治療劑)均以單一組合物或劑量形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種其他抗癌劑(例如化學治療劑)調配成單獨組合物或劑量，使得其可以同時、單獨或依序(中間的時間限制可變)投與有需要之患者，其中此類投與提供兩種或更多種化合物在患者體內的有效含量。此等組合亦適用於混合療法，例如投與三種或更多種活性成分。

相應地，本文亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與用於治療癌症之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一抗癌劑，以便同時、單獨或依序使用以治療癌症，其中式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一抗癌劑的量合起來有效地治療癌症。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一抗癌劑係以單獨劑量同時投與。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一抗癌劑係以單獨劑量以任何次序以聯合治療有效量(例如以每日或間歇劑量)依序投與。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一抗癌劑係以組合劑量同時投與。

因此，本文亦提供用於抑制、預防、有助於預防或減少有需要之患者中之癌症轉移之症狀的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。此類方法可以用於治療一或多種本文所描述之癌症。在一些實施例中，癌症為TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一抗癌劑(包括免疫療法)組合使用。

亦提供使患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者產生轉移或另一轉移的風險降低的方法，其包括：選擇、鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者的患者；及向經選擇、鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供使患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者產生轉移或另一轉移的風險降低的方法，其包括向患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者投與治療有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑。可將患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者產生轉移或另一轉移的風險的減小與該患者在治療之前產生轉移或另一轉移之風險進行比較，或與患有相似或者相同TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者、尚未接受治療或接受不同治療之患者或患者群體進行比較。

片語「產生轉移之風險」意謂患有原發腫瘤之個體或患者在設定的時間段期間、在個體或患者之遠離原發腫瘤之位點產生另一腫瘤(例如實體腫瘤)的風險，其中該另一腫瘤包括與原發腫瘤相同或相似的癌細胞。本文描述使患有癌症之受試者或患者產生轉移之風險降低的方法。

片語「產生其他轉移之風險」意謂患有原發腫瘤及在遠離原發腫瘤之位點患有一或多個其他腫瘤(其中該一或多個其他腫瘤包括與原發腫瘤相同或相似的癌細胞)之個體或患者將產生一或多個遠離原發腫瘤之其他腫瘤的風險，其中該等其他腫瘤包括與原發腫瘤相同或相似的癌細胞。本文描述使產生其他轉移之風險降低的方法。

亦提供在細胞(例如哺乳動物細胞)中抑制TAM激酶活性及/或抑制c-Met激酶活性之方法，其包含使細胞與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。在一些實施例中，接觸為活體外的。在一些實施例中，接觸為活體內的。在一些實施例中，接觸為活體內的，其中該方法包含向其細胞具有TAM激酶活性及/或c-Met激酶活性之個體投與有效量之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞為癌細胞(例如人類癌細胞)。在一些實施例中，癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，癌細胞為TAM相關癌症細胞。在一些實施例中，癌細胞為c-Met相關癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為TAM相關癌細胞及c-Met相關癌細胞兩者。

在一些實施例中，哺乳動物細胞係活體外細胞。在一些實施例中，哺乳動物細胞為活體內細胞。在一些實施例中，哺乳動物細胞為離體細胞。

本文亦提供減少有需要之個體之免疫耐受性的方法，其包括向該個體投與治療有效量之如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。如本文所用，術語「免疫耐受性」係指以下中之一或多者之減少(例如減少1%至約99%，或本文所描述之此範圍之任一子範圍)：抗原呈現細胞(例如樹突狀細胞)對腫瘤相關抗原之處理、抗原呈現給腫瘤抗原特異性T細胞、腫瘤抗原特異性T細胞之活化及增殖，及個體中(例如個體之實體腫瘤中) T細胞反應之維持，例如相較於對照(例如未患癌症之相似個體的對應水準)。在此等方法之一些實施例中，個體已鑑別或診斷患有癌症(例如TAM相關癌症(例如本文所描述之例示性TAM相關癌症中之任一者)、c-Met相關癌症(例如本文所描述之例示性c-Met相關癌症中之任一者)或兩者)。在一些實例中，個體之免疫耐受性減少可藉由觀測個體(例如獲自個體之樣本，包含血液或活組織切片樣本)中之骨髓源抑制細胞(MDSC) (例如以CD33、CD14表現及低含量之HLA DR為特徵之細胞)的含量減少約1%至約99% (例如，約1%至約95%、約1%至約90%、約1%至約85%、約1%至約80%、約1%至約75%、約1%至約70%、約1%至約65%、約1%至約60%、約1%至約55%、約1%至約50%、約1%至約45%、約1%至約40%、約1%至約35%、約1%至約30%、約1%至約25%、約1%至約20%、約1%至約15%、約1%至約10%、約1%至約5%、約5%至約99%、約5%至約90%、約5%至約85%、約5%至約80%、約5%至約75%、約5%至約70%、約5%至約65%、約5%至約60%、約5%至約55%、約5%至約50%、約5%至約45%、約5%至約40%、約5%至約35%、約5%至約30%、約5%至約25%、約5%至約20%、約5%至約10%、約10%至約99%、約10%至約95%、約10%至約90%、約10%至約85%、約10%至約80%、約10%至約75%、約10%至約70%、約10%至約65%、約10%至約60%、約10%至約55%、約10%至約50%、約10%至約45%、約10%至約40%、約10%至約35%、約10%至約30%、約10%至約25%、約10%至約20%、約10%至約15%、約15%至約99%、約15%至約95%、約15%至約90%、約15%至約85%、約15%至約80%、約15%至約75%、約15%至約70%、約15%至約65%、約15%至約60%、約15%至約55%、約15%至約50%、約15%至約45%、約15%至約40%、約15%至約35%、約15%至約30%、約15%至約25%、約15%至約20%、約20%至約99%、約20%至約95%、約20%至約90%、約20%至約85%、約20%至約80%、約20%至約75%、約20%至約70%、約20%至約65%、約20%至約60%、約20%至約55%、約20%至約50%、約20%至約45%、約20%至約40%、約20%至約35%、約20%至約30%、約20%至約25%、約25%至約99%、約25%至約95%、約25%至約90%、約25%至約85%、約25%至約80%、約25%至約75%、約25%至約70%、約25%至約65%、約25%至約60%、約25%至約55%、約25%至約50%、約25%至約45%、約25%至約40%、約25%至約35%、約25%至約30%、約30%至約99%、約30%至約95%、約30%至約90%、約30%至約85%、約30%至約80%、約30%至約75%、約30%至約70%、約30%至約65%、約30%至約60%、約30%至約55%、約30%至約50%、約30%至約45%、約30%至約40%、約30%至約35%、約35%至約99%、約35%至約95%、約35%至約90%、約35%至約85%、約35%至約80%、約35%至約75%、約35%至約70%、約35%至約65%、約35%至約60%、約35%至約55%、約35%至約50%、約35%至約45%、約35%至約40%、約40%至約99%、約40%至約95%、約40%至約90%、約40%至約85%、約40%至約80%、約40%至約75%、約40%至約70%、約40%至約65%、約40%至約60%、約40%至約55%、約40%至約50%、約40%至約45%、約45%至約99%、約45%至約95%、約45%至約90%、約45%至約85%、約45%至約80%、約45%至約75%、約45%至約70%、約45%至約65%、約45%至約60%、約45%至約55%、約45%至約50%、約50%至約99%、約50%至約95%、約50%至約90%、約50%至約85%、約50%至約80%、約50%至約75%、約50%至約70%、約50%至約65%、約50%至約60%、約50%至約55%、約55%至約99%、約55%至約95%、約55%至約90%、約55%至約85%、約55%至約80%、約55%至約75%、約55%至約70%、約55%至約65%、約55%至約60%、約60%至約99%、約60%至約95%、約60%至約90%、約60%至約85%、約60%至約80%、約60%至約75%、約60%至約70%、約60%至約65%、約65%至約99%、約65%至約95%、約65%至約90%、約65%至約85%、約65%至約80%、約65%至約75%、約65%至約70%、約70%至約99%、約70%至約95%、約70%至約90%、約70%至約85%、約70%至約80%、約70%至約75%、約75%至約99%、約75%至約95%、約75%至約90%、約75%至約85%、約75%至約80%、約80%至約99%、約80%至約95%、約80%至約90%、約80%至約85%、約85%至約99%、約85%至約95%、約85%至約90%、約90%至約99%、約90%至約95%或約95%至約99%)(例如，相較於該個體在投與治療之前(例如在投與式I、II、III或IV化合物中之任一者或本文所描述之醫藥組合物中之任一者之前)的MDSC含量)來偵測。

在一些實例中，個體之免疫耐受性減少可藉由觀測個體(例如獲自個體之樣本，包含血液或活組織切片樣本)中之Treg細胞(例如以CD4、FOXP3及CD25表現為特徵之細胞)的含量減少約1%至約99% (或本文所描述之此範圍之任一子範圍) (例如，相較於該個體在投與治療之前(例如在投與式I、II、III或IV化合物中之任一者或本文所描述之醫藥組合物中之任一者之前)的Tregs含量)來偵測。

在一些實例中，個體之免疫耐受性減少可藉由觀測個體(例如獲自個體之樣本，包含血液或活組織切片樣本)中CD80/CD86表現減少之樹突狀細胞之含量減少約1%至約99% (或本文所描述之此範圍之任一子範圍) (例如，相較於投與治療之前(例如在投與式I、II、III或IV化合物中之任一者或本文所描述之醫藥組合物中之任一者之前)，該個體中之CD80/CD86表現減少的樹突狀細胞含量)來偵測。用於偵測CD80/CD86表現減少之MDSC、Treg及樹突狀細胞之含量的例示性方法包括螢光輔助細胞分選及免疫螢光顯微術。

本文亦提供抑制有需要之個體之血管生成之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如本文所定義之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，血管生成係腫瘤血管生成並且個體已經鑑別或診斷患有癌症(例如TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者)。在一些實施例中，此等方法使得新血管產生速率減少(例如減少1%至約99%，或本文所描述之此範圍之任一子範圍) (例如相較於投與安慰劑或不同治療之相似個體中的新血管在相似時間段期間的產生速率)。用於偵測新血管形成之例示性方法包括都卜勒(Doppler)超音波(例如彩色都卜勒流動成像)、超音波引導式擴散光學斷層攝影術、MRI、灌注式CT (亦稱為功能多偵測列CT (f-MDCT))、正電子發射斷層攝影術(PET)、動態MRI、動態磁化係數對比增強式MRI (DSC-MRI)及T1加權動態MRI (DCE-MRI)。可以用於偵測新血管形成(血管生成)之非限制性方法描述於Jeswani等人， Cancer Imaging 5(1):131-138, 2005中。

本文亦提供抑制(例如減少，例如1%至約99%減少，或本文所描述之此範圍中的任一子範圍)有需要之個體對治療劑之抗性的方法，其包括向該個體投與治療有效量之(i)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所描述之任一種其醫藥組合物，及(ii)治療劑，其中治療劑係選自由以下組成之群：化學治療劑、PI-3激酶抑制劑、EGFR抑制劑、HER2/neu抑制劑、FGFR抑制劑、ALK抑制劑、IGF1R抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、糖皮質激素、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、HER4抑制劑、MET抑制劑、RAF抑制劑、Akt抑制劑、FTL-3抑制劑及MAP激酶路徑抑制劑。在此等方法之一些實例中，c-Met抑制劑為1型c-Met抑制劑，例如克卓替尼、卡普替尼、NVP-BVU972、AMG 337、博茲替尼、格魯替尼、薩沃替尼，或特潑替尼。在此等方法之一些實例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物及治療劑在實質上相同時間投與個體。在此等方法之一些實施例中，式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物與治療劑係以單一劑型調配。在此等方法之一些實施例中，在向個體投與(ii)治療劑之前向該個體投與(i)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上之鹽或本文中所描述之其醫藥組合物中之任一者。在此等方法之一些實施例中，在投與(i)式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上之鹽或本文所描述之其醫藥組合物中之任一者之前，向個體投與(ii)治療劑。

在此等方法之一些實施例中，在向個體投與治療劑之前向個體投與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在此等方法之一些實施例中，在向個體投與式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之前向該個體投與治療劑。

如本文所用，術語「對治療劑之抗性」係指個體對治療劑(例如化學治療劑、PI-3激酶抑制劑、EGFR抑制劑、HER2/neu抑制劑、FGFR抑制劑、ALK抑制劑、IGF1R抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、糖皮質激素、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、HER4抑制劑、MET抑制劑(例如1型c-Met激酶抑制劑，例如克卓替尼、卡普替尼及NVP-BVU972)、RAF抑制劑、Akt抑制劑、FTL-3抑制劑及MAP激酶路徑抑制劑)治療之敏感度降低或減小(例如相較於相似個體或相較於在較早時間點對治療劑的敏感度)。舉例而言，醫師可觀測到個體對治療劑之抗性，例如觀測到為了在個體中達成相同治療效果而需要增加治療劑的劑量、觀測到為了在個體中達成相同治療效果而需要隨時間增加治療劑之給藥次數及/或增加治療劑之給藥頻率、觀測到對相同劑量的治療劑治療之治療反應隨時間減少，或觀測到投與治療劑之個體的疾病進展或疾病復發。

當用作藥物時，式I、II、III或IV化合物可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知的方式製備，且可藉由多種路徑投與，其視需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、表皮、經眼及至黏膜，包括經鼻內、經***及經直腸遞送)、肺(例如吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或經鼻內)、經口或非經腸。經口投與可包括經調配用於每日一次或每日兩次(BID)投與的劑型。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或腦室內)投與。非經腸投與可呈單次快速給藥形式，或可為例如連續灌注泵浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物經調配為錠劑。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物經調配為膠囊。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物係經口投與。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物係一日一次經口投與。在一些實施例中，式I、II、III或IV化合物係一日兩次經口投與。

本文亦提供醫藥組合物，其含有作為活性成分之式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。製備本文提供之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、***劑、藥囊、扁膠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在一些實施例中，組合物經調配用於經口投與。在一個實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。

包含式I、II、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物可調配成單位劑型，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適用作人類個體及其他患者之單一劑量的實體分散單元，各單元含有為產生所需治療效果而計算之預定量的活性物質(亦即，如本文所提供之式I、II、III或IV化合物)，以及適合醫藥賦形劑。

在一些實施例中，本文提供之組合物含有約5 mg至約50 mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此體現化合物或組合物含有約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg，或約45 mg至約50 mg活性成分。

在一些實施例中，本文提供之組合物含有約50 mg至約500 mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此體現化合物或組合物含有約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約350 mg至約400 mg，或約450 mg至約500 mg活性成分。

在一些實施例中，本文中提供之組合物含有約500 mg至約1,000 mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此體現化合物或組合物含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg，或約950 mg至約1,000 mg活性成分。

活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情況來判定，包括待治療之病狀、所選投與途徑、實際投與化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似情況。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可以約1 mg/kg至約100 mg/kg範圍內的量投與。在一些實施例中，本文所提供之化合物可以約1 mg/kg至約20 mg/kg、約5 mg/kg至約50 mg/kg、約10 mg/kg至約40 mg/kg、約15 mg/kg至約45 mg/kg、約20 mg/kg至約60 mg/kg、或約40 mg/kg至約70 mg/kg的量投與。例如，約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg或約100 mg/kg。在一些實施例中，此類投與可為每日一次或每日兩次(BID)投與。

熟習此項技術者將認識到，使用適合的已知及公認細胞及/或動物模型進行的活體內與活體外試驗預測測試化合物治療或預防所指定病症之能力。

熟習此項技術者將進一步認識到，可根據臨床及醫學技術中熟知的方法完成人類臨床試驗，包括在健康患者及/或罹患所指定病症之彼等患者中進行的首用於人類的劑量範圍及功效試驗。實例

以下實例說明本發明。生物實例

實例 A

AXL 酶分析

使用Invitrogen的LanthaScreen^TM Eu激酶結合技術篩檢本文所揭示之化合物抑制AXL激酶之能力。將His標記之重組人類AXL細胞質域與20 nM Alexa-Fluor®示蹤劑236 (PR9078A)、2 nM經生物素標記之抗His (目錄號M4408)及2 nM銪標記抗生蛋白鏈菌素(目錄號PV5899)連同測試化合物一起在緩衝液中培育，該緩衝液由25 mMhEPES (pH 7.4)、10 mM MgCl₂ 、0.01% Triton X-100及2% DMSO組成。化合物通常在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析中，得到適當最終濃度。在22℃培育60分鐘之後，使用PerkinElmer EnVision多模式讀盤器，經由TR-FRET雙波長偵測來量測反應，且使用比例量測發射因子計算對照百分比(POC)。100 POC係在不使用測試化合物的情況下測定且0 POC係使用完全抑制酶之對照化合物的濃度測定。將POC值與4參數對數曲線擬合且IC₅₀ 值係曲線與50 POC交叉的點。

實例 B

MER 酶分析

使用Invitrogen的LanthaScreen^TM Eu激酶結合技術篩檢本文所揭示之化合物抑制AXL激酶之能力。將His標記之重組人類MER細胞質域(5 nM)與20 nM Alexa-Fluor®示蹤劑236 (PR9078A)、2 nM經生物素標記之抗His (目錄號M4408)及2 nM銪標記抗生蛋白鏈菌素(目錄號PV5899)連同測試化合物一起在緩衝液中培育，該緩衝液由25 mM HEPES (pH 7.4)、10 mM MgCl₂ 、0.01% Triton X-100及2% DMSO組成。化合物通常在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析中，得到適當最終濃度。在22℃培育60分鐘之後，使用PerkinElmer EnVision多模式讀盤器，經由TR-FRET雙波長偵測來量測反應，且使用比例量測發射因子計算對照百分比(POC)。100 POC係在不使用測試化合物的情況下測定且0 POC係使用完全抑制酶之對照化合物的濃度測定。將POC值與4參數對數曲線擬合且IC₅₀ 值係曲線與50 POC交叉的點。

實例 C

TYRO3酶分析

使用Invitrogen的LanthaScreen^TM Eu激酶結合技術篩檢本文所揭示之化合物抑制TYRO3激酶之能力。將來自Carna之GST標記重組人類TYRO3激酶域(5 nM；目錄號PR7480A)與20 nM Alexa-Fluor®示蹤劑236 (PR9078A)及2 nM銪-抗GST (目錄號A15116)連同測試化合物一起在緩衝液中培育，該緩衝液由25 mM HEPES(pH 7.4)、10 mM MgCl₂ 、0.01% Triton X-100及2% DMSO組成。化合物通常在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析中，得到適當最終濃度。在22℃培育60分鐘之後，使用PerkinElmer EnVision多模式讀盤器，經由TR-FRET雙波長偵測來量測反應，且使用比例量測發射因子計算對照百分比(POC)。100 POC係在不使用測試化合物的情況下測定且0 POC係使用完全抑制酶之對照化合物的濃度測定。將POC值與4參數對數曲線擬合且IC₅₀ 值係曲線與50 POC交叉之點。

在實例A、B及C之分析中測試之化合物的平均IC₅₀ 展示於表7中。表 7

實例編號	Axl酶IC₅₀ (nM)	Mer酶 IC₅₀ (nM)	Tyro3酶IC₅₀ (nM)
1	1	3	5
2	1	3	6
3	1	3	5
4	1	2	5
5	2	4	12
6	2	5	11
7	2	3	7
8	2	4	15
9	2	3	13
10	4	8	15
11	5	16	33
12	2	4	23
13	2	5	22
14	2	12	129
15	2	29	292
16	4	9	11
17	28	52	76
18	2	2	4
19	2	2	4
20	3	3	6
21	10	10	26
22	2	3	14
23	1	3	14
24	1	5	54
25	2	5	54
26	7	5	15
27	1	2	3
28	1	3	7
29	1	3	6
30	2	5	20
31	1	5	23
32	2	3	9
33	1	5	10
34	2	9	14
35	6	15	30
36	3	8	14
37	5	16	30
38	3	6	18
39	3	16	83
40	6	19	19
41	5	33	141
42	2	9	16
43	2	5	11
44	2	3	4
45	5	27	91
46	1	2	5
47	1	7	56
48	2	5	10
49	1	5	58
50	16	79	470
51	5	14	112
52	4	11	18
53	448	950	＞1000
54	5	10	21
55	2	5	8
56	3	6	10
57	12	29	255
58	1	2	6

實例 D.

c-Met 酶分析

化合物結合至野生型及突變型人類MET激酶之親和力係利用Invitrogen的LanthaScreen^TM Eu激酶結合技術量測。簡言之，將來自Signal Chem之GST標記重組人類MET激酶域(關於分析中的濃度，參見下表8)與50 nM Alexa-Fluor®示蹤劑236 (Invitrogen目錄號PR9078A)及2 nM銪-抗GST (Invitrogen目錄號A15116)連同測試化合物一起在緩衝液中培育，該緩衝液由25 mM HEPES (pH 7.4)、10 mM MgCl2、0.01% Triton X-100、1 mM DTT及2% DMSO組成。化合物通常在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析法中，得到適合的最終濃度。在22℃培育60分鐘之後，使用PerkinElmer EnVision多模式讀盤器，經由TR-FRET雙波長偵測來量測反應，且使用比例量測發射因子計算對照百分比(POC)。100 POC係在不使用測試化合物的情況下測定且0 POC係利用完全抑制酶之對照化合物的濃度測定。將POC值與4參數對數曲線擬合且IC₅₀ 值係曲線與50 POC交叉之點。表 8. 結合分析中 野生型及突變型 MET 激酶之濃度

Met突變酶	源	目錄號	MET胺基酸	結合分析中之酶濃度(nM)
del Ex14	SignalChem	M52-12PG	956-1390 (end)	5
L1195V	SignalChem	NP-18-156G	956-1390 (end)	10
F1200I	SignalChem	M52-12GG	956-1390 (end)	2
D1228H	SignalChem	M52-12HG	956-1390 (end)	2
D1228N	SignalChem	M52-12IG	956-1390 (end)	2
Y1230C	SignalChem	M52-12KG	956-1390 (end)	2
Y1230H	SignalChem	M52-12MG	956-1390 (end)	5
Y1230S	SignalChem	NP18-157G	956-1390 (end)	8
MET (wt)	SignalChem	M52-18G	956-1390 (end)	10

實例D之分析中測試之化合物的平均IC₅₀ 展示於表9中。表 9

實例編號	SigChem WT IC₅₀ (nM)	Del14 IC₅₀ (nM)	D1228H IC₅₀ (nM)	D1228N IC₅₀ (nM)	F1200I IC₅₀ (nM)	L1195V IC₅₀ (nM)	Y1230C IC₅₀ (nM)	Y1230H IC₅₀ (nM)	Y1230S IC₅₀ (nM)
1	2.4	2.6	1.8	3.4	2.5	7.1	1.5	2.9	1.3
2	6.4	5.3	16.6	29.3	6.8	87.1	9.5	18.2	9.8
3	3.2	3.0	4.7	7.4	5.0	15.3	4.2	6.4	4.7
4	2.1	1.7	3.2	6.5	3.0	21.9	2.8	4.9	2.2
5	6.4	6.4	9.6	16.1	5.7	9.8	8.1	16.6	5.4
6	8.8	7.8	12.1	24.2	8.1	62.1	12.4	24.2	11.9
7	3.1	2.6	2.0	6.4	3.7	7.3	2.9	5.4	2.1
8	4.1	3.9	7.2	10.7	4.9	29.1	7.4	8.6	4.3
9	2.9	5.6	10.0	15.8	6.4	47.7	6.2	13.1	9.1
10	3.6	3.5	3.7	4.1	4.2	9.7	3.1	6.1	2.8
11	7.8	7.7	6.5	9.4	6.9	21.4	6.5	9.3	4.9
12	5.4	5.6	8.4	9.7	7.0	33.0	5.5	5.4	4.6
13	3.4	4.9	4.4	11.6	4.8	83.8	3.3	5.7	6.0
14	7.7	15.9	35.4	30.6	12.4	186.7	5.5	22.3	16.3
15	33.8	29.5	99.1	73.7	24.4	61.4	66.8	37.5	53.3
16	6.1	4.6	5.4	8.1	6.8	34.6	6.1	7.7	6.0
17	17.8	17.1	13.3	25.0	23.4	82.6	15.5	26.9	11.4
18	2.7	3.2	2.4	4.7	4.3	21.4	2.4	4.6	2.7
19	1.8	1.9	1.6	3.6	2.8	10.0	2.0	2.7	1.8
20	5.2	3.8	9.9	10.4	5.1	58.1	7.7	9.9	6.2
21	13.5	13.6	18.7	31.0	16.2	77.7	20.4	51.3	29.2
22	1.8	3.1	4.2	6.5	2.5	17.7	2.0	4.3	2.2
23	2.8	2.9	11.5	13.5	4.3	39.6	14.5	7.8	3.8
24	7.8	10.5	15.2	36.7	11.2	92.0	14.3	22.7	16.5
25	8.2	9.5	22.3	37.8	11.5	18.7	10.4	21.2	8.0
26	6.0	5.2	12.5	19.2	6.4	5000.0	6.5	17.0	9.1
27	1.8	1.1	1.1	2.0	1.6	2.9	1.5	2.3	1.1
28	2.0	1.9	1.4	3.6	2.4	4.0	1.7	7.8	1.8
29	4.3	2.5	2.4	3.1	3.2	5.1	2.6	4.2	1.5
30	39.7	50.3	57.4	100.1	59.1	39.9	83.5	103.1	89.2
31	41.0	44.7	55.7	62.7	46.5	59.1	69.3	98.2	72.1
32	3.0	3.2	10.0	17.4	4.2	44.8	6.7	12.1	7.1
33	3.9	4.9	5.2	13.3	4.6	20.2	2.7	11.2	5.0
34	4.0	5.7	5.5	7.2	7.4	11.2	4.2	5.9	4.1
35	13.8	14.0	8.3	16.2	11.5	34.3	10.5	18.3	8.5
36	2.4	2.4	1.8	4.8	3.2	14.4	2.8	4.4	2.3
37	10.0	12.2	10.5	16.8	16.4	23.2	9.3	16.8	10.2
38	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A
39	29.4	25.6	66.3	178.7	31.6	507.8	47.0	208.7	55.3
40	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A	N/A
41	116.7	108.0	257.8	645.7	105.0	2220.9	173.1	328.1	225.5
42	3.2	1.9	2.4	7.0	3.4	8.2	2.4	6.7	2.7
43	1.4	2.5	1.6	2.7	2.0	14.2	1.4	2.9	1.1
44	2.2	2.1	1.9	3.2	4.2	18.9	1.7	2.7	2.1
45	4.4	5.7	11.1	13.4	8.3	41.4	4.4	9.9	6.2
46	3.0	2.8	3.2	5.4	3.4	21.9	1.7	3.4	1.7
47	10.2	14.3	31.1	29.7	8.5	413.6	8.8	29.4	18.9
48	6.8	4.9	11.9	14.6	5.4	31.7	9.4	15.8	8.8
49	27.0	22.0	64.3	129.8	27.8	459.3	39.0	112.1	67.1
50	59.2	90.4	222.8	444.5	104.3	1033.5	198.7	396.8	165.6
51	22.2	29.4	59.5	178.1	35.0	494.8	61.8	200.4	44.0
52	14.7	10.3	14.5	26.3	20.1	73.6	13.1	32.6	14.3
53	3067.1	5000.0	4222.5	5000.0	3692.9	5000.0	3312.4	1666.7	3707.0
54	4.7	3.8	3.8	8.3	6.7	14.7	4.3	7.2	3.2
55	2.8	3.1	2.2	3.4	3.4	5.1	2.2	2.8	2.6
56	3.9	4.5	1.9	4.3	5.0	5.3	3.2	5.2	3.0
57	296.7	304.7	531.6	1058.1	346.0	5000.0	525.8	788.9	513.8
58	2.7	3.1	3.5	7.7	3.5	35.0	2.2	5.3	2.7

實例 E

MDR1 LLC-PK1 滲透性分析

除了繼代培養基僅含有2%胎牛血清以延長繼代時間至七天之外，根據製造商建議培養及接種經MDR1轉染之LLC-PK1細胞。

陽性對照及陰性對照兩者均用於評估分析中P-gp流出之功能性。在DMSO中分別針對10 M及1 µM之最終測試濃度製備用於分析對照及測試物之儲備溶液。分析中之最終有機濃度為1%。所有給藥溶液均含有10 µM螢光黃以監測LLC-PK1細胞單層完整性。

對於頂部至底外側測定(A至B)，將轉運緩衝液中75 µL測試物添加至個別跨孔之頂側，且將不含化合物或螢光黃之250 µL底外側培養基添加至各孔中。對於底外側至頂部測定(B至A)，將轉運緩衝液中250 µL測試物添加至各孔，且將不含化合物或螢光黃之75 µL轉運緩衝液添加至各跨孔中。所有測試均一式三份進行，且測試各化合物之頂部至底外側及底外側至頂部轉運。在50 rpm及37℃以及5% CO₂ 下，在Lab-Line Instruments效價定軌振盪器(VWR, West Chester, PA)上培育培養盤2小時。自培育箱移除所有培養盤且自各孔之頂部及底外側部分移除50 µL培養基且添加至150 µL 1 µM拉貝洛爾於2:1乙腈(乙腈):H₂ O，v/v中。

使用Molecular Devices (Sunnyvale, CA) Gemini螢光計讀取培養盤以評估425/535 nm激發/發射波長下之螢光黃濃度。當發現此等值在經MDR1轉染之LLC-PK1轉染細胞單層中低於頂部至底外側通量的2%及底外側至頂部通量的5%時，接受此等值。將培養盤密封且藉由LCMS/MS分析各孔之內含物。相較於給藥溶液，根據化合物與內標物(拉貝洛爾)之峰值面積比測定化合物濃度。

LC-MS分析

LCMS/MS系統由HTS-PAL自動取樣器(Leap Technologies, Carrboro, NC)、HP1200 HPLC (Agilent, Palo Alto, CA)及MDS Sciex 4000 Q截獲系統(Applied Biosystems, Foster City, CA)構成。在室溫下，結合使用移動相A( 含有1%異丙醇及0.1%甲酸之水)及B (含0.1%甲酸之乙腈)之梯度條件，使用C18管柱(Kinetics^® , 50 × 300 mm, 2.6 µm粒度, Phenomenex, Torrance, CA)來達成分析物與內標物之層析分離。單次注射之總操作時間(包括再平衡)為1.2分鐘。使用離子噴霧正離子模式實現分析物之質譜偵測。藉由對各化合物(各測試物之質子化前驅體離子及所選產物離子，且對於拉貝洛爾(內標物)為m/z 329至m/z 162)具有獨特性之轉變的多個反應監測(MRM)來量測分析物反應。

由以下方程式計算滲透係數(P_app )：

P_app = [((C_d *V *(1x10⁶ ))/(t *0.12cm ² *C )]

其中C_d 、V、t及C₀ 分別為經偵測濃度(µM)、給藥側上之容積(mL)、培育時間(s)及初始給藥濃度(µM)。針對各重複進行P_app 之計算且隨後求平均值。式I化合物之滲透係數提供於表 E1 中。在此分析中，若滲透性大於8 × 10^-6 cm/sec，則化合物經定義為具有高滲透性，若滲透性為2 × 10^-6 cm/sec至8 × 10^-6 cm/sec，則化合物經定義為具有中等滲透性，且若滲透性小於2 × 10^-6 cm/sec，則化合物經定義為具有低滲透性。

根據平均頂部至底外側(A-B) P_app 資料及底外側至頂部(B-A) P_app 資料計算流出比率：

流出比率 = P_app (B-A)/P_app (A-B)

當在此分析中測試時，代表性式I化合物之流出比率展示於表E1中。式IV化合物(實例1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57及58)展示在MDR1分析中相較於某些式I化合物流出比率較低(亦即流出比率≤3.5)之趨勢，表明式IV化合物與此類某些式I化合物相比將具有增加之大腦滲透。表 E1

N/A=不可用合成實例

合成中間物之合成

製劑 1

5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 羧酸

步驟 A ：將5-溴-4-羥基菸鹼酸甲酯(100 mg，0.431 mmol)及Cs₂ CO₃ (211 mg，0.646 mmol)用DMF (2 mL)稀釋，置於氮氣下且加熱至75℃，持續10 min。使反應混合物冷卻至室溫。添加MeI (40.4 µL，0.646 mmol)且攪拌反應混合物3h。將反應混合物用水稀釋且用DCM/IPA (3:1)萃取四次。合併有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠(1-10%甲醇/DCM及1% NH₄ OH)純化，得到5-溴-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(92 mg，0.374 mmol，86.8%產率)。

步驟 B ：合併5-溴-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(92 mg，0.37 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(105 mg，0.75 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (22 mg，0.019 mmol)且用二噁烷(1 mL)稀釋，隨後添加Na₂ CO₃ (561 µL，1.1 mmol，2.0 M)。將反應混合物用氬氣淨化，密封且加熱至90℃隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用1N HCl將pH調節至2。用DCM/IPA (3:1)萃取混合物三次。合併有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。用***濕磨產物，得到5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸。

製劑 2

5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 羧酸

步驟 A ：將5-溴-4-羥基菸鹼酸甲酯(1.13 g，4.87 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.90 g，5.84 mmol)用DMF (20 mL)稀釋，置於氮氣下且加熱至75℃，持續10分鐘。使反應物冷卻且添加2-溴丙烷(0.686 mL，7.30 mmol)。將反應物加熱至55℃且攪拌12h。冷卻反應物且用水稀釋。用DCM/IPA (3/1)萃取該物質三次。合併有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠(20至80%乙酸乙酯/己烷)純化，得到5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.1 g，4.01 mmol，82.4%產率)。

步驟B：將5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(3.5 g，12.8 mmol)溶解於二噁烷(65 mL)中，且添加(4-氟苯基)硼酸(2.32 g，16.6 mmol)及2M Na₂ CO₃ (12.8 ml，25.5 mmol)並使氮氣鼓泡通過5 min。添加Pd(Ph₃ P)₄ (0.738 g，0.638 mmol)且將反應物加熱至90℃隔夜。冷卻反應物且倒入1N NaOH (50 mL)中。添加50 mL EtOAc並震盪5 min，且分離各相。用1N NaOH (50 mL)再萃取有機層。合併水層且用濃HCl酸化至pH 1。用EtOAc (×2)萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠(100% EtOAc)純化，得到呈白色泡沫之5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(2.54 g，9.23 mmol，72.3%產率)。

根據製劑1之程序，亦製備以下合成中間物：

製劑	結構	名稱
3		1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
4		5-(2,4-二氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
5		5-(3,4-二氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
6		5-(4-氯苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
7		5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
8		5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
9		5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
10		5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
11		5-(4-氟苯基)-1-異丁基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
12		5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
13		5-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
14		5-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
15		5-(2,4-二氟苯基)-1-(2-嗎啉-2-側氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
16		5-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1-(戊-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
17		5-(2,4-二氟苯基)-1-(庚-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
18		5-(2-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
19		5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
20		5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
21		5-(3-氯-4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
22		5-(4-氟苯基)-1-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
23		1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
24		5-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
25		5-(4-氯苯基)-1-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
26		1-異丙基-5-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
27		5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
28		5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
29		5-(4-氟苯基)-1-異戊基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
30		5-(3,4-二氟苯基)-1-異戊基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
31		5-(2,4-二氟苯基)-1-異戊基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
32		5-(4-氯苯基)-1-異戊基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
33		5-(3,4-二氟苯基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
34		5-(4-氯苯基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
35		5-(2,4-二氟苯基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸

製劑 36

5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 羧酸

用二噁烷(2 mL)稀釋5-溴-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.862 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(193 mg，1.38 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (29.9 mg，0.0259 mmol)，隨後添加2.0 M Na₂ CO₃ (1077 µL，2.15 mmol)。將反應混合物用氬氣淨化，密封且加熱至90℃隔夜。使反應混合物冷卻，用DCM及水稀釋。用1N HCl將水之pH調節至pH 2。分離各層，且用DCM再萃取水層。合併有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(150 mg，0.643 mmol，74.6%產率)。

製劑 37

5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 羧酸

步驟 A ：向4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(2.0 g，15.9 mmol)於甲苯(5.29 mL，15.9 mmol)中之溶液添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.31 mL，17.4 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌40h。濃縮反應混合物，添加甲苯且濃縮反應混合物，得到粗3-((二甲基胺基)亞甲基)-6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮(3.06 g，16.9 mmol，106%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 B ：向3-((二甲基胺基)亞甲基)-6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮(3.06 g，16.9 mmol)於EtOH (16.9 mL，16.9 mmol)中之溶液添加第三丁醇鈉(2.43 g，25.3 mmol)，且接著添加丙-2-胺(2.07 mL，25.3 mmol)。將混合物加熱至90℃持續18小時且接著濃縮。將殘餘物分配於水(50 mL)與DCM (50 mL)之間。用DCM (2×25 mL)萃取水相。用2M HCl將水相之pH調節至2且用DCM (3×25 mL)萃取有機相。合併有機層並用1N NaOH (25 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈紅色固體之粗1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(1.08 g，5.53 mmol，32.8%產率)。

步驟 C ：向1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(1.08 g，5.53 mmol)於DCE (27.7 mL，5.53 mmol)中之溶液添加N-溴代丁二醯亞胺(1.48 g，8.30 mmol)且攪拌反應混合物隔夜。反應未完成，因此添加另外1.5當量的NBS且使反應混合物攪拌1h。添加DCM (50 mL)及1N NaOH (25 mL)且分離有機相。用1N NaOH (2×15 mL)萃取有機相，且接著合併水層並用DCM (25 mL)萃取。用2N HCl將水相酸化至pH 2且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取有機相。合併有機層，用鹽水(25 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。所得固體經矽膠(1至10% MeOH/DCM)純化，得到呈微紅色固體之5-溴-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(0.250 g，0.912 mmol，16.5%產率)。

步驟 D ：用1,4-二噁烷(1368 µl，0.27 mmol)稀釋5-溴-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(75 mg，0.27 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(77 mg，0.55 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (16 mg，0.014 mmol)，隨後添加2.0 M Na₂ CO₃ (410 µL，0.82 mmol)。將反應混合物用氬氣淨化，密封且加熱至90℃隔夜。將反應混合物分配於DCM與水之間。用1N NaOH將水相之pH調節至pH 12。分離各層且用EtOAc (2 × 15 mL)再萃取水層。將EtOAc添加至水相中，並接著用1N HCl將pH調節至pH 2 (自水相中析出白色固體)。分離各層且用EtOAc (2×15 mL)萃取有機層。合併有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到粗5-(4-氟苯基)-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(0.063 g，0.19 mmol，70%產率)。

根據製劑37之程序，亦合成以下化合物。

製劑	結構	名稱
38		5-(3,4-二氟苯基)-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
39		6-乙基-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
40		5-(4-氟苯基)-1,6-二異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸
41		5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸

製劑 42

5-((6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺

步驟 A ：用氯苯稀釋4-氯-6-甲氧基喹啉(150 mg，0.775 mmol)，隨後添加2-溴-5-羥基吡啶(148 mg，0.852 mmol)及DMAP (9.46 mg，0.0775 mmol)。將反應混合物置於氮氣下且加熱至110℃。攪拌12小時之後，使反應混合物冷卻至室溫，接著用乙酸乙酯及水稀釋。一些物質自溶液析出且藉由過濾移除。分離有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將自溶液中析出之固體與來自濃縮有機層之物質合併且經矽膠(2至8%甲醇/DCM)純化，得到4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6-甲氧基喹啉(150 mg，0.453 mmol，58.5%產率)。

步驟 B ：用THF (2 mL)稀釋4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6-甲氧基喹啉(150 mg，0.453 mmol)，隨後添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)三氯甲烷加合物(23.4 mg，0.0226 mmol)、2-(二環己基膦)聯二苯(15.9 mg，0.0453 mmol)及含1 M LiHMDS之THF (1132 µL，1.13 mmol)。將反應混合物用氬氣淨化，密封且加熱至80℃，持續12h。使反應混合物冷卻至室溫並接著倒入水中，用DCM萃取兩次，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠(1至10%甲醇/DCM)純化，得到5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(90 mg，0.337 mmol，74.3%產率)。

根據製劑42之程序，亦合成以下化合物：

製劑	結構	名稱
43		4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-7-(三氟甲氧基)喹啉
44		5-((7-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺
45		5-((6-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺
46		5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺

製劑 47

5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 胺

步驟A：將4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(0.250 g，1.12 mmol)、2-(5-羥基-2-嘧啶基)亞胺基二碳酸1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(0.383 g，1.23 mmol)及DMAP (0.0068 g，0.056 mmol)懸浮於氯苯(2.8 mL，1.12 mmol)中，且將反應混合物加熱至100℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水(25 mL)及DCM( 25 mL)稀釋且接著過濾。分離有機層，且用DCM (2×15 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得亞胺基二碳酸2-[5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-嘧啶基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(0.557 g，1.12 mmol，100.0%產率)。

步驟B：將亞胺基二碳酸2-[5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-嘧啶基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(557 mg，1.12 mmol)溶解於DCM (2.8 mL)中，添加TFA (2.8 mL)，且在室溫下攪拌反應物1h。濃縮反應物且分配於EtOAc與NaHCO₃ 水溶液之間。濃縮有機層且殘餘物經矽膠純化，得到5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(130 mg，39%產率)。

製劑 48

5-((6- 甲氧基 -7-(3- 嗎啉基丙氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺

步驟A：向4-(3-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)嗎啉(0.509 g，1.50 mmol)、2-溴-5-羥基吡啶(0.288 g，1.65 mmol)及DMAP (0.00918 g，0.0751 mmol)之混合物添加氯苯(3.7 mL)，且在110℃下加熱反應混合物3天。將混合物反應物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(15 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得呈微黃色油狀物之粗4-(3-((4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)嗎啉(0.350 g，0.738 mmol，49.1%產率)。

步驟B：在Ar氛圍下向4-(3-((4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)嗎啉(0.300 g，0.632 mmol)於THF (1.2 mL)中之溶液添加含1M LHMDS (1.90 mL，1.90 mmol)之THF，隨後添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.0290 g，0.0316 mmol)及2-(二環己基膦)聯二苯(0.0222 g，0.0632 mmol)。將反應混合物加熱至80℃，持續2.5h。將反應混合物冷卻至室溫且用2M HCl (2 mL)淬滅並攪拌1小時。緩慢添加固體Na₂ CO₃ 以將pH調節至＞8。過濾混合物且用DCM (3×50 mL)萃取。濃縮經合併之有機層且殘餘物經矽膠(1至10% MeOH/DCM)純化，得到5-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(0.106 g，0.258 mmol，40.8%產率)。

製劑 49

4-((6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-6,7- 二甲氧基喹啉 -3- 甲腈

步驟A：向4-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲腈(0.500 g，2.01 mmol)、2-溴-5-羥基吡啶(0.385 g，2.21 mmol)及DMAP (0.0123 g，0.101 mmol)之混合物添加氯苯(4.0 mL)。將反應混合物加熱至110℃隔夜。冷卻反應混合物且添加50 mL冷水。過濾反應混合物，且將經分離固體於水(50 mL)中製成漿料且用1N NaOH將pH調節至12。攪拌混合物15 min，過濾且乾燥，得到4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲腈(0.130 g，0.337 mmol，16.7%產率)。

步驟B：將4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲腈(0.088 g，0.23 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(0.080 g，0.68 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (0.021 g，0.023 mmol)、XPHOS (0.022 g，0.046 mmol)及Cs₂ CO₃ (0.15 g，0.46 mmol)於二噁烷(1.1 mL)中之混合物加熱至90℃，持續1h。過濾反應混合物且用DCM (50 mL)洗滌固體。真空還原經合併之濾液且將所得油狀物懸浮於5 mL DCM中。添加TFA (5 mL)且攪拌混合物1h。真空還原混合物且接著懸浮於25 mL DCM中，用飽和NaHCO₃ (3×50 mL)、鹽水(25 mL)洗滌。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物經矽膠(1至10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體之4-((6-胺基吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲腈(0.032 g，0.099 mmol，44%產率)。

製劑 50

6-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 胺

步驟A：用ACN (10 mL)稀釋2-氯-5-硝基吡啶(680 mg，4.29 mmol)、6,7-二甲氧基喹啉-4-醇(800 mg，3.90 mmol)及Cs₂ CO₃ (1397 mg，4.29 mmol)。將反應物置於氮氣下且攪拌14小時。過濾反應物且用極少乙腈沖洗。濃縮濾液且殘餘物經矽膠(30至100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)喹啉(300 mg，0.917 mmol，23.5%產率)。

步驟B：用THF (1 mL)稀釋6,7-二甲氧基-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)喹啉(46 mg，0.14 mmol)，隨後添加鋅(46 mg，0.70 mmol)。添加飽和氯化銨(500 µL)且攪拌反應混合物1小時。用乙酸乙酯及飽和碳酸鈉稀釋反應混合物。分離各層且有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-胺(30 mg，0.10 mmol，72%產率)。

製劑 51

5-((6,7- 二甲氧基 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺

步驟A：用二噁烷(9.7 mL)稀釋2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹啉(0.500 g，1.94 mmol)、甲基硼酸(0.116 g，1.94 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (0.112 g，0.0969 mmol)之混合物，隨後添加2M Na₂ CO₃ (2.91 mL，5.81 mmol)。密封容器且將反應混合物加熱至100℃隔夜。再添加甲基硼酸(1當量)且使反應混合物在100℃下攪拌經過第二夜。使反應混合物冷卻且添加至冷水(50 mL)中。將所得固體懸浮於DCM (50 mL)中，過濾且真空濃縮。粗產物經矽膠(0%至100% EtOAc/己烷)純化，得到4-氯-6,7-二甲氧基-2-甲基喹啉(0.178 g，0.749 mmol，38.7%產率)。

步驟B：將4-氯-6,7-二甲氧基-2-甲基喹啉(0.144 g，0.606 mmol)、2-溴-5-羥基吡啶(0.116 g，0.666 mmol)及DMAP (0.00370 g，0.0303 mmol)於氯苯(1.2 mL)中之混合物加熱至110℃隔夜。冷卻混合物且分配於水(50 mL)與DCM (3×50 mL)之間。合併有機層，用鹽水(15 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得粗4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基-2-甲基喹啉(0.220 g，0.586 mmol，96.8%產率)。

步驟C：在Ar下向4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-6,7-二甲氧基-2-甲基喹啉(0.220 g，0.586 mmol)於THF (1.2 mL)中之溶液添加含1M LHMDS (1.76 mL，1.76 mmol)之THF，隨後添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.0268 g，0.0293 mmol)及2-(二環己基膦)聯二苯(0.0205 g，0.0586 mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續1h。將反應混合物冷卻至室溫且添加2MhCl (10 mL)並攪拌反應混合物1h。藉由緩慢添加固體Na₂ CO₃ 中和反應混合物且接著過濾。用DCM (3×50 mL)洗滌濾液。濃縮經合併之有機層且殘餘物經矽膠(1至10% MeOH/DCM)純化，得到5-((6,7-二甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(0.102 g，0.328 mmol，55.9%產率)。

合成實例之製備

實例 1

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

用DMF (500 µL)稀釋5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(製劑2；25 mg，0.092 mmol)、HATU (45 mg，0.12 mmol)及5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶胺(APAC Pharmaceutical，目錄#663886；25 mg，0.084 mmol)，隨後添加DIEA (44 µL，0.25 mmol)。攪拌12小時之後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠純化，用10%甲醇/DCM (1% NH₄ OH)溶離，得到N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(20 mg，0.036 mmol，43 %產率)。質譜：m/z = 555.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.33 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.62 (d, 6H)。

實例 2

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

合併5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶胺(25 mg，0.084 mmol)、HATU (45 mg，0.12 mmol)及5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(製劑1；23 mg，0.092 mmol)且用DMF (500 µL)稀釋，隨後添加DIEA (44 µL，0.25 mmol)。攪拌12h之後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，且接著用水及鹽水洗滌。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物經矽膠(10%甲醇/DCM (1% NH₄ OH))純化，得到N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(32 mg，0.061 mmol，72%產率)。質譜：m/z = 527.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.23 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.90 (s, 3H)。

實例 3

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

合併5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶胺(16 mg, 0.054 mmol)、1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(製劑3；15 mg，0.059 mmol)及HATU (29 mg，0.075 mmol)且用DMF (500 µL)稀釋，隨後添加DIEA (28 µL，0.16 mmol)。攪拌3h之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。所得粗物質經矽膠(10%甲醇/DCM (1% NH₄ OH))純化，得到N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(16 mg，0.030 mmol，55%產率)。質譜：m/z = 541.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.27 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.09 (q, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.60 (t, 3H)。

實例 4

5-(2,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

用DMF (500 µL)稀釋5-(2,4-二氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(製劑4；27 mg，0.092 mmol)、HATU (45 mg，0.12 mmol)及5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶胺(25 mg，0.084 mmol)，隨後添加DIEA (44 µL，0.25 mmol)。攪拌12h之後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取兩次。合併有機層，用水及鹽水洗滌。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。所得粗物質經矽膠(10%甲醇/DCM (1% NH₄ OH))純化，得到5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(22 mg，0.038 mmol，46%產率)。質譜：m/z = 573.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.18 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (s, 6H), 1.61 (d, 6H)。

在以上程序之後，亦合成實例5至53之化合物。

實例 5

5-(4- 氯苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 571.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.27 (s, 1H), 8.68 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 5H), 7.46-7.40 (m, 3H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.62 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 6

5-(3,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 573.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.24 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22, (m, 1H), 6.49 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (s, 6H), 1.62 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 7

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 甲氧基乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 571.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.26 (s, 1H), 8.61 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.53 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.76 (t,J = 4.7 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H)。

實例 8

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 611.3 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.21 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 4.03 (m, 2H), 3.88 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (td,J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H)。

實例 9

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 585.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.27 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 1.37 (s, 6H)。

實例 10

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 丙基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 555.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) 13.26 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.51 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (sextet,J = 7.0 Hz, 2H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

實例 11

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丁基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 569.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.26 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.48 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.05 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 12

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 597.2 (M+H)。¹ H NMR (d₆ -DMSO) δ 13.47 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.49 (m, 2H), 8.31 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.99 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 8H), 3.45 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.01 (m, 2H)。

實例 13

5-(2,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 616.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.05 (s, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。

實例 14

5-(2,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 側氧基 -1-(2- 側氧基 -2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 642.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.06 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.41 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (dd,J = 2.5, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.56 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)。

實例 15

5-(2,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2- 嗎啉 -2- 側氧基乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 658.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.03 (s, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.43 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.49 (m, 2H)。

實例 16

5-(2,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 側氧基 -1-( 戊 -3- 基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 601.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.21 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (td,J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.48 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 2.01-1.79 (m, 4H), 0.95 (t,J = 7.4 Hz, 6H)。

實例 17

5-(2,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-( 庚 -4- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 629.3 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.21 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.88 (五重峰,J = 7.2 Hz, 1H), 1.83 (q,J = 7.6 Hz, 4H), 1.39-1.25 (m, 4H), 0.96 (t,J = 7.4 Hz, 6H)。

實例 18

5-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 589.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.11 (s, 1H), 8.71 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.45 (dd,J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.46 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.05 (s, 6H), 1.61 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 19

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 569.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.21 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.47 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (dd,J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 20

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 585.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.28 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.14 (dd,J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 1.62 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 21

5-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 589.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.23 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (8,J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.62 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 22

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1-(2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 584.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.13 (s, 1H), 8.57 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.81 (d,J = 4.7 Hz, 3H)。

實例 23

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 598.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.17 (s, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz 1H), 8.30 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。

實例 24

5-(3,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 616.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.11 (s, 1H), 8.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.48 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (dt,J = 10.2, 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。

實例 25

5-(4- 氯苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2-( 二甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 614.1 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.15 (s, 1H), 8.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz 1H), 8.30 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.48 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)。

實例 26

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 513.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 8.62 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 6H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.49 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 6H)。

實例 27

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 569.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.20 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.05 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 28

5-(3,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 587.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.05 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.61 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 29

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 583.3 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.05 (s, 6H), 2.60 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。

實例 30

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 異丙基 -5-(4- 甲氧基苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 567.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.39 (s, 1H), 8.66 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.61 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 31

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 585.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.27 (s, 1H), 8.67 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.79 (dd,j = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (dd,J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.60 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 32

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 585.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.30 (s, 1H), 8.67 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 33

5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -N-(5-((6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 539.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ )δ 13.21 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.54 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 34

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異戊基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 583.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.26 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 4.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.02 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 35

5-(3,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 異戊基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 601.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.20 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.46 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.03 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 36

5-(2,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 異戊基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 601.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.14 (s, 1H), 8.61 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (td,J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 7.58 (dd,J - 2.1, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 6H), 4.01 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.02 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 37

5-(4- 氯苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 異戊基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 599.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.24 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.02 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。

實例 38

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 597.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d,J = 3H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 1.63 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 1.32 (d,J = 7.4 Hz, 6H)。

實例 39

1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-N-(5-((6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 511.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.27 (s, 1H), 8.62 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.65-.752 (m, 5H), 7.42 (dd,J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.55 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

實例 40

5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -N-(5-((6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 525.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.31 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.56 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.56 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.62 (d,J = 6.7Hz, 6H)。

實例 41

5-(4- 氟苯基 )-N-(5-((6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 497.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.23 (s, 1H), 8.58 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.58 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 2.3, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.55 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。

實例 42

5-(4- 氯苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 600.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.26 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.32 (s, 6H)。

實例 43

5-(3,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 602.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.22 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.32 (s, 6H)。

實例 44

5-(2,4- 二氟苯基 )-N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 602.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.16 (s, 1H), 8.62 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.47 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.31 (s, 6H)。

實例 45

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 569.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.24 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (d,J = 7.0 Hz, 4H), 6.46 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.06, (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 1.26 (d,J = 7.0 Hz, 6H)。

實例 46

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 584.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.30 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.60 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.49 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 8H), 2.76 (m, 2H), 2.32 (s, 6H)。

實例 47

1-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-N-(5-((6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 554.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.30 (s, 1H), 8.60 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.55 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.55 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.32 (s, 6H)。

實例 48

N-(5-((7- 氟 -6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 557.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.23 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.25 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 6.52 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 49

N-(5-((7- 氟 -6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 543.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.32 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.53 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.62 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 50

5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -N-(5-((7-( 三氟甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 579.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.33 (s, 1H), 8.73 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.58 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.62 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 51

N-(5-((6- 乙氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 539.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ )δ 13.30 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.55 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.50 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。

實例 52

N-(5-((7- 乙氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 539.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.30 (s, 1H), 8.69 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.43 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 8.29 (dd,J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.58 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.45 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.22 (q,J = 7.0 Hz, 2H), 1.62 (d,J = 6.7 Hz, 6H), 1.51 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。

實例 53

N-(5-((6,7- 二甲氧基 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

質譜：m/z = 569.2 (M+H)。¹ H NMR (d₆ -DMSO) δ 13.42 (s, 1H), 8.79 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.48 (s,1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H),2.46 (s, 3H), 1.52 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。

實例 54

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

在室溫下將5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(製劑47；0.025 g，0.0838 mmol)、5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(製劑2；0.0346 g，0.126 mmol)、DIEA (0.0439 mL，0.251 mmol)及HATU (0.0637 g，0.168 mmol)於DMF (0.8 mL)中之溶液攪拌隔夜。再添加DIEA (2當量)及HATU (1當量)且將反應混合物加熱至50℃，持續4天。冷卻反應物且倒入水(30 mL)中並攪拌10 min。過濾所得固體且用水洗滌。使固體懸浮於具有2% TFA添加劑之3:2 ACN:水之3 mL溶液中，且隨後經由C18管柱(5至95% ACN:水梯度+0.1%TFA添加劑)純化。真空濃縮含有所需產物之溶離份且在高真空下乾燥，得到呈微淡黃色白色固體之N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(0.0134 g，0.0241 mmol，28.8%產率)。質譜：m/z = 556.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.64 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.54 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 1.62 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 55

N-(5-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

根據實例54之程序製備。質譜：m/z = 570.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 13.64 (s, 1H), 8.72 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.54 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 1.62 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。

實例 56

5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -N-(5-((6- 甲氧基 -7-(3- 嗎啉基丙氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

將5-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-胺(製劑48；0.035 g，0.0853 mmol)、5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(製劑2；0.0352 g，0.128 mmol)、DIEA (0.0447 mL，0.256 mmol)及HATU (0.0648 g，0.171 mmol)於DMF (0.8 mL)中之溶液攪拌3小時。在攪拌下將反應物添加至冷水(30 mL)中且自溶液沈澱出白色固體。藉由過濾分離固體且用水(15 mL)洗滌，並接著風乾。使固體懸浮於具有2% TFA添加劑之3:2 ACN:水之3 mL溶液中，且使用製備型HPLC管柱(5%至多＞95% ACN:水梯度+0.1% TFA添加劑)純化。將含有所需產物之溶離份用飽和NaHCO₃ (15 mL)處理且接著用DCM (2×15 mL)萃取，得到呈游離鹼形式之產物。經合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之5-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(5-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(0.0111 g，0.0166 mmol，19.5%產率)。質譜：m/z = 668.3 (M+H)。¹ H NMR (d₆ -DMSO) δ 13.41 (s, 1H), 8.79 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.21 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.50-2.35 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.52 (d,J = 6.6 Hz, 6H)。

實例 57

N-(5-((3- 氰基 -6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

根據實例56之程序製備。質譜：m/z = 580.2 (M+H)。¹ H NMR (d₆ -DMSO) δ 13.36 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.51 (d,J = 6.3 Hz, 6H)。

實例 58

N-(6-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺

根據實例56之程序製備。質譜：m/z = 555.2 (M+H)。¹ H NMR (CDCl₃ ) δ 12.96 (s, 1H), 8.71 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.60 (d,J =-5.3 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 1.62 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。縮寫：

DCM	二氯甲烷
DIEA	N,N-二異丙基乙胺
DMAP	4-二甲基胺基吡啶
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
eq	當量
h	小時
HATU	(六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-*并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物；六氟磷酸氮雜苯并*四甲 )
LiHMDS	雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；六甲基二矽烷胺基鋰
min	分鐘
NBM	N-溴代丁二醯亞胺
Pd(PPh₃ )₄	肆(三苯基膦)鈀(0)
THF	四氫呋喃

例示性實施例

實施例1. 一種式I化合物，其中該化合物為實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

實施例1A. 一種式I化合物，其中該等化合物為實例編號1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57或58之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

實施例2. 一種醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例3. 一種醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例4. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一治療劑經調配為同時、單獨或依序使用的單獨組合物或劑量以用於療法中，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量及另一治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例5. 一種醫藥組合物，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例6. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中該另一治療劑為抗癌劑。

實施例7. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合或如實施例5之醫藥組合物，其中另一治療劑為畢尼替尼及恩拉菲尼。

實施例8. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合或如實施例5之醫藥組合物，其中另一治療劑為畢尼替尼。

實施例9. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合或如實施例5之醫藥組合物，其中另一治療劑為恩拉菲尼。

實施例10. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合或如實施例5之醫藥組合物，其中另一治療劑為司美替尼。

實施例11. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合或如實施例5之醫藥組合物，其中另一治療劑為索拉非尼。

實施例12. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合或如實施例5之醫藥組合物，其中另一治療劑為曲美替尼。

實施例13. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合或如實施例5之醫藥組合物，其中另一治療劑為維羅非尼。

實施例14. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為EGFR抑制劑。

實施例15. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為西妥昔單抗或其生物類似藥。.

實施例16. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為帕尼單抗或其生物類似藥。

實施例17. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為埃羅替尼。

實施例18. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為拉帕替尼。

實施例19. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為吉非替尼。

實施例20. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為檢查點抑制劑。

實施例21. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為尼沃單抗或其生物類似藥。

實施例22. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為派立珠單抗或其生物類似藥。

實施例23. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為賽咪單抗或其生物類似藥。

實施例24.如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為皮立珠單抗或其生物類似藥。

實施例25. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為阿特珠單抗或其生物類似藥。

實施例26. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為艾維路單抗或其生物類似藥。

實施例27. 如實施例2或供實施例3使用之醫藥組合，或如實施例5之醫藥組合物，其中另一種治療劑為德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例28. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例28A. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。

實施例29. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例29A. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。

實施例30. 如實施例28或供實施例29使用之醫藥組合，其中實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量及另一治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例30A. 如實施例28A或供實施例29A使用之醫藥組合，其中實例編號1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及另一治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號1、4、5、16、18、19、21、28、30、31、33、35、39、41、48、49、51、52、57或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量及另一治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例31. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號1、2、3、4、7、18、19、20、27、28、29、32、33、44、46、48、55、56或58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例32. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為抗癌劑。

實施例33. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為畢尼替尼及恩拉菲尼。

實施例34. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為畢尼替尼。

實施例35. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為恩拉菲尼。

實施例36. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為司美替尼。

實施例37. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為索拉非尼。

實施例38. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為曲美替尼。

實施例39. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為維羅非尼。

實施例40. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為EGFR抑制劑。

實施例41. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為西妥昔單抗或其生物類似藥。

實施例42. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為帕尼單抗或其生物類似藥。

實施例43. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為埃羅替尼。

實施例44. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為拉帕替尼。

實施例45. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為吉非替尼。

實施例46. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為檢查點抑制劑。

實施例47. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為尼沃單抗或其生物類似藥。

實施例48. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為派立珠單抗或其生物類似藥。

實施例49. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為賽咪單抗或其生物類似藥。

實施例50. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為皮立珠單抗或其生物類似藥。

實施例51. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為阿特珠單抗或其生物類似藥。

實施例52. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為艾維路單抗或其生物類似藥。

實施例53. 如實施例28或28A或供實施例29或29B使用之醫藥組合，或如實施例31之醫藥組合物，其中另一治療劑為德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例54. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例55. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例56. 如實施例54或供實施例55使用之醫藥組合，其中實例編號1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例57. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例58. 如實施例54或供實施例55使用之醫藥組，或如實施例57之醫藥組合物，其中另一治療劑為抗癌劑。

實施例59. 如實施例54或供實施例55使用之醫藥組合，或如實施例57之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例60. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例61. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例62. 如實施例60或供實施例61使用之醫藥組合，其中實例編號2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例63. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例64. 如實施例60或供實施例61使用之醫藥組合物，或如實施例63之醫藥組合物，其中另一治療劑為抗癌劑。

實施例65. 如實施例60或供實施例61使用之醫藥組合，或如實施例63之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例66. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例67. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例68. 如實施例66或供實施例67使用之醫藥組合，其中實例編號3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例69. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例70. 如實施例66或供實施例67使用之醫藥組合，或如實施例69之醫藥組合物，其中另一治療劑為抗癌劑。

實施例71. 如實施例66或供實施例67使用之醫藥組合，或如實施例70之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例72. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例73. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例74. 如實施例72或供實施例73使用之醫藥組合，其中實例編號4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例75. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例76. 如實施例73或供實施例74使用之醫藥組合，或如實施例75之醫藥組合物，其中另一治療劑為抗癌劑。

實施例77. 如實施例73或供實施例74使用之醫藥組合，或如實施例76之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例78. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例79. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例80. 如實施例78或供實施例79使用之醫藥組合，其中實例編號7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例81. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例82. 如實施例78或供實施例79使用之醫藥組合，或如實施例81之醫藥組合物，其中另一治療劑為抗癌劑。

實施例83. 如實施例78或供實施例79使用之醫藥組合，或如實施例81之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例84. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。實施例85. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例86. 如實施例84或供實施例85使用之醫藥組合，其中實例編號18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例87. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例88. 如實施例84或供實施例85使用之醫藥組合，或如實施例87之醫藥組合物，其中另一治療劑為抗癌劑。

實施例89. 如實施例84或供實施例85使用之醫藥組合，或如實施例87之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例90.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例91. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例92. 如實施例90或供實施例91使用之醫藥組合，其中實例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例93. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例94. 如實施例90或供實施例91使用之醫藥組合，或如實施例93之醫藥組合物，其中另一治療劑為抗癌劑。

實施例95. 如實施例90或供實施例91使用之醫藥組合，或如實施例93之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例96. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例97. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例98. 如實施例96或供實施例97使用之醫藥組合，其中實例編號20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例99. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例100. 如實施例96或供實施例97使用之醫藥組合，或如實施例99之醫藥組合物，其中另一治療劑為抗癌劑。

實施例101. 如實施例96或供實施例97使用之醫藥組合，或如實施例99之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例102.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例103. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例104. 如實施例102或供實施例103使用之醫藥組合，其中實例編號27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例105. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例106. 如實施例102或供實施例103使用之醫藥組合，或如實施例105之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例107. 如實施例102或供實施例103使用之醫藥組合，或如實施例105之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例108. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例109. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例110. 如實施例108或供實施例109使用之醫藥組合，其中實例編號28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例111. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例112. 如實施例108或供實施例109使用之醫藥組合，或如實施例111之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例113. 如實施例108或供實施例109使用之醫藥組合，或如實施例111之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例114.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例115. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例116. 如實施例114或供實施例115使用之醫藥組合，其中實例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例117 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例118. 如實施例114或供實施例115使用之醫藥組合，或如實施例117之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例119. 如實施例114或供實施例115使用之醫藥組合，或如實施例117之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例120.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例121. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例122. 如實施例120或供實施例121使用之醫藥組合，其中實例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例123. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例124. 如實施例120或供實施例121使用之醫藥組合，或如實施例123之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例125. 如實施例120或供實施例121使用之醫藥組合，或如實施例123之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例126.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例127. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例128. 如實施例126或供實施例127使用之醫藥組合，其中實例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例129. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例130. 如實施例126或供實施例127使用之醫藥組合，或如實施例129之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例131. 如實施例126或供實施例127使用之醫藥組合，或如實施例129之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例132.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例133.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例134. 如實施例132或供實施例133使用之醫藥組合，其中實例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例135. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例136. 如實施例132或供實施例133使用之醫藥組合，或如實施例135之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例137. 如實施例132或供實施例133使用之醫藥組合，或如實施例135之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例138. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例139. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例140. 如實施例138或供實施例139使用之醫藥組合，其中實例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例141. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例142. 如實施例138或供實施例139使用之醫藥組合，或如實施例141之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例143. 如實施例138或供實施例139使用之醫藥組合，或如實施例141之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例144. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例145. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例146. 如實施例144或供實施例145使用之醫藥組合，其中實例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例147. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例148. 如實施例144或供實施例145使用之醫藥組合，或如實施例147之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例149. 如實施例144或供實施例145使用之醫藥組合，或如實施例147之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例150.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例151. 一種醫藥組合，其包含(a)實例編號55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例152. 如實施例150或供實施例151使用之醫藥組合，其中實例編號55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用之單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例153. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號55之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例154. 如實施例150或供實施例151使用之醫藥組合，或如實施例153之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例155. 如實施例150或供實施例151使用之醫藥組合，或如實施例153之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例156.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例157.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例158. 如實施例156或供實施例157使用之醫藥組合，其中實例編號56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用的單獨組成物或劑量以用於療法中，其中實例編號56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例159. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例160. 如實施例156或供實施例157使用之醫藥組合，或如實施例159之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例161. 如實施例156或供實施例157使用之醫藥組合，或如實施例159之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

實施例162.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑。

實施例163.一種醫藥組合，其包含(a)實例編號58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)另一治療劑，其用於療法中。

實施例164. 如實施例162或供實施例163使用之醫藥組合，其中實例編號58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一種治療劑經調配為同時、單獨或依序使用的單獨組合物或劑量以用於療法中，其中實例編號58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量與另一種治療劑的量合起來為治療有效的。

實施例165. 一種醫藥組合物，其包含(a)實例編號58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、(b)另一種治療劑及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

實施例166. 如實施例162或供實施例163使用之醫藥組合，或如實施例165之醫藥組合物，其中另一種治療劑為抗癌劑。

實施例167. 如實施例162或供實施例163使用之醫藥組合，或如實施例165之醫藥組合物，其中另一種治療劑係選自由以下組成之群：畢尼替尼、恩拉菲尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、維羅非尼、西妥昔單抗或其生物類似藥、帕尼單抗或其生物類似藥、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、尼沃單抗或其生物類似藥、派立珠單抗或其生物類似藥、賽咪單抗或其生物類似藥、皮立珠單抗或其生物類似藥、阿特珠單抗或其生物類似藥、艾維路單抗或其生物類似藥，及德瓦魯單抗或其生物類似藥。

<110> 美商亞雷生物製藥股份有限公司(Array BioPharma Inc.)

<120> 作為TAM及MET激酶抑制劑之喹啉化合物

<140> TW 109100070

<141> 2020-01-02

<150> US 62/787,965

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<150> US 62/858,819

<151> 2019-06-07

<150> US 62/947,720

<151> 2019-12-13

<160> 6

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 22

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<220>

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核苷酸

<400> 2

<210> 3

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核苷酸

<400> 3

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<220>

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<211> 12

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成寡核苷酸

<400> 6

Claims

一種式II化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹、X²及X³獨立地為N或CH，其中X¹、X²及X³中之一者或兩者為N；R¹為氫或C1-C6烷氧基；R²為氫、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、鹵素或(hetCyc¹)C1-C6烷氧基-；hetCyc¹為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的5員至6員雜環；R³為氫、C1-C7烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷基-、R^aR^bNC(=O)C1-C6烷基-或(R^cR^dN)C1-C6烷基-；R^a及R^b獨立地為氫或C1-C6烷基，或R^a及R^b與其所連接之氮原子一起形成5員至6員雜環，其具有一個環氮原子且視情況具有選自O及N之第二環雜原子；R^c及R^d獨立地為氫或C1-C6烷基； R⁴為氫或C1-C6烷基；R⁵為視情況經一至五個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；R⁶為氫或CN；及R⁷為氫或C1-C3烷基。
一種式III化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹為N且X²為CH，或X¹為CH且X²為N；R¹為氫或C1-C6烷氧基；R²為氫、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基、鹵素或(hetCyc¹)C1-C6烷氧基-；hetCyc¹為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的5員至6員雜環；R³為C1-C7烷基；R⁴為氫或C1-C6烷基；R⁵為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基； R⁶為氫或CN；及R⁷為C1-C3烷基。
一種式IV化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹為N且X²為CH，或X¹為CH且X²為N；R¹為氫或C1-C6烷氧基；R²為氫、C1-C6烷氧基、氟C1-C6烷氧基或鹵素；R³為C1-C6烷基；R⁴為氫或甲基；R⁵為視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；及R⁶為氫或CN。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴為氫。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵為經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：氟、氯、甲基及甲氧基。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²為氫。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²為C1-C6烷氧基。
如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²為甲氧基。
如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²為乙氧基。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²為氟。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為氫。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為C1-C6烷氧基。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為甲氧基。
如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為乙氧基。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶為氫。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶為CN。
如請求項1之化合物，其為N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為5-(4-氯苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為5-(2,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-1-(戊-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為5-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為5-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異丙基-5-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為5-(4-氟苯基)-1-異丙基-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為5-(3,4-二氟苯基)-N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-異戊基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為1-乙基-5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為5-(4-氟苯基)-N-(5-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為N-(5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為N-(5-((7-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為N-(5-((6-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為N-(5-((7-乙氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為N-(5-((3-氰基-6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其為N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
一種用於製備如請求項1之化合物的方法，其包含：使具有下式之化合物：
其中R¹、R²、R⁶、R⁷、X¹、X²及X³係如關於請求項1所定義，與具有下式之化合物
其中R³、R⁴及R⁵係如關於請求項1所定義，在六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物及胺鹼存在下反應。
一種如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項37之醫藥組合物用於製造藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療有需要之患者之癌症。
一種如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項37之醫藥組合物用於製造藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療經鑑別或診斷患有TAM相關癌症、c-Met相關癌症或兩者之患者。
如請求項39或40之用途，其中該藥劑進一步包含至少一種其他抗癌劑，或該藥劑係用於與至少一種其他抗癌劑或療法組合投與。
如請求項41之用途，其中該至少一種其他抗癌劑或療法係選自由以下組成之群：免疫檢查點抑制劑、激酶抑制劑、化學療法、輻射及手術。
如請求項42之用途，其中該至少一種其他抗癌劑係選自由以下組成之群：化學治療劑、PI-3激酶抑制劑、EGFR抑制劑、HER2/neu抑制劑、FGFR抑制劑、ALK抑制劑、IGF1R抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、糖皮質激素、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、HER4抑制劑、MET抑制劑、RAF抑制劑、Akt抑制劑、FTL-3抑制劑及MAP激酶路徑抑制劑。
如請求項40之用途，其中該TAM相關癌症係選自由以下組成之群：胃腸基質腫瘤(GIST)、急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓白血病(CML)、B細胞慢性骨髓白血病(B-CLL)、肺癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠質瘤、胰臟癌、食道癌、套細胞淋巴瘤、黑素瘤、鱗狀細胞皮膚癌、***癌、子宮內膜癌、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、腎癌、神經鞘瘤、間皮瘤、卡堡氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、紅血球系白血病、肝癌、垂體腺瘤及泌尿道癌症。
如請求項44之用途，其中該泌尿道癌症係膀胱癌，以及其中該腎癌係腎細胞癌。
如請求項40之用途，其中該TAM相關癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓白血病(AML)、多發性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、***癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、神經鞘瘤、胰臟癌及腦癌。
如請求項40之用途，其中該TAM相關癌症係選自由以下組成之群：腸胃基質腫瘤(GIST)、急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性骨髓白血病(CML)、B細胞慢性骨髓白血病(B-CLL)、肺癌、神經膠母細胞瘤、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、胰臟癌、***癌、食道癌、黑素瘤、鱗狀細胞皮膚癌、子宮內膜癌、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、神經鞘瘤、間皮瘤、骨肉瘤、紅血球系白血病及肝癌。
如請求項47之用途，其中該腎癌係腎細胞癌，其中該肺癌係非小細胞肺癌，以及其中該乳癌係三陰轉移性乳癌。
如請求項40之用途，其中該TAM相關癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴球性白血病(ALL)、B細胞慢性骨髓白血病(B-CLL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、肺癌、神經膠質瘤、黑素瘤、***癌、神經鞘瘤、套細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、胰臟癌、胃癌、垂體腺瘤、泌尿道癌症、腎臟癌、肝癌、結腸癌及乳癌。
如請求項40之用途，其中該c-Met相關癌症係選自以下之群：胃腸癌 (GI)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肝細胞癌(HCC)、黑素瘤、闌尾腺癌、胰臟腺癌、肺腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺髓質癌、尤文氏肉瘤、***腺癌、頭頸及子宮頸鱗狀細胞癌、腎細胞癌、嗜鉻細胞瘤及複合嗜鉻細胞瘤、卵巢漿液性癌瘤、卵巢透明細胞癌、卵巢混合癌瘤、腹膜漿液性癌瘤、乳腺管腺癌、子宮平滑肌肉瘤、子宮內膜樣腺癌、子宮惡性混合苗勒氏管腫瘤、神經膠母細胞瘤、退行性神經膠質瘤、少突神經膠質瘤、促結締組織增生小圓形細胞腫瘤、直腸鱗狀細胞癌、唾液腺癌瘤、心臟血管肉瘤、侵襲性胸腺瘤及梭形肉瘤。
如請求項50之用途，其中該胃腸癌(GI)係胃癌、結腸直腸癌(CRC)、十二指腸腺癌或胃腸基質腫瘤，以及其中該腎細胞癌係乳頭狀腎癌。
如請求項51之用途，其中該胃癌係胃腺癌，其中該結腸直腸癌(CRC)係結腸直腸腺癌，以及其中該乳頭狀腎癌係遺傳性乳頭狀腎癌(HPRC)。
如請求項1至3及17至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症。