TWI733696B - 用於局部藥物遞送之非類固醇糖皮質激素受體調節劑 - Google Patents

用於局部藥物遞送之非類固醇糖皮質激素受體調節劑 Download PDF

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凱文 尼歐 達克
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Abstract

本發明係關於根據式(I)之化合物
Figure 01_image002
其中R1 係選自由5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基組成之群；R2 係選自(C1 至C3 )烷基及鹵基(C1 至C3 )烷基；R3 係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基；R4 係選自氫、鹵素、(C1 至C4 )烷基及鹵基(C1 至C4 )烷基；X1 係選自CH、C(Rb )及N，X2 係選自CH及N；Y係選自-NH-及-O-；m為0或1；n為0或1；L表示一鍵、-O-、-NH-或-N(Rc )-；或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。本發明進一步係關於用於製備該等化合物之中間物、用於療法之該等化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療疾病之方法、及以該等化合物用於製備藥劑之用途。

Description

用於局部藥物遞送之非類固醇糖皮質激素受體調節劑
本發明係關於作為糖皮質激素受體之有效調節劑的新穎非類固醇化合物及用於製備其之中間物、用於療法中之該等化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、用該等化合物治療疾病之方法及該等化合物用於製備藥劑之用途。
糖皮質激素受體(GR)為轉錄因子之核激素受體家族成員及轉錄因子之類固醇激素家族成員，其在結合至配位體時促進或遏制基因轉錄。糖皮質激素受體促效劑天然存在或可以合成方式製備。與GR相互作用之糖皮質激素(GC)為強效消炎劑且已原樣用於控制大範圍之過敏性及發炎性病況，諸如哮喘、類風濕性關節炎、濕疹及牛皮癬。糖皮質激素由於其免疫抑止特性及其抗腫瘤效果而亦已使用。 糖皮質激素已局部應用於治療皮膚炎、哮喘、結膜炎及其他眼科疾病。 然而，糖皮質激素之用途受局部及全身副作用之限制，此等作用包括皮膚及肌肉萎縮、骨質疏鬆、糖尿病、創傷癒合減弱、容易感染、HPA功能異常、腎上腺萎縮、白內障、消化性潰瘍、高血壓、代謝症候群及電解質失衡[Shacke等人，Pharmacology and Therapeutics (2002), 第96(1)卷，23-43]。 副作用通常在全身應用而非局部應用之後更嚴重。然而，即使局部療法亦可引發全身性不良作用，如皮膚療法用於發炎性皮膚炎及肺部療法用於哮喘之後所觀測。副作用在不同器官中且在不同持續時間之療法後以不同盛行率發生。嚴重程度的範圍為更多化妝方面(例如毛細血管擴張及多毛症)至嚴重失能及甚至威脅生命之情況(例如胃出血)。[Shacke等人，Pharmacology and Therapeutics (2002)，第96(1)卷，23-43]。 糖皮質激素受體藉由糖皮質激素皮質醇與其合成性衍生物之結合以及藉由非類固醇促效劑來活化。因此，基於類固醇及基於非類固醇之糖皮質激素類似物在此項技術中已熟知。 WO2008/076048揭示用於治療糖皮質激素受體介導之疾病的吲唑基酯及醯胺衍生物。 WO2009/142571揭示作為糖皮質激素受體調節劑的經苯基及苯并二氧雜環己烯基取代之吲唑衍生物。 WO2009/142569揭示作為糖皮質激素受體調節劑的經苯基及吡啶基取代之吲唑衍生物。 不斷地需要開發新穎的非類固醇糖皮質激素受體調節劑(例如促效劑、拮抗劑、部分促效劑或部分拮抗劑)。特定言之，開發保留糖皮質激素之消炎功效、同時將副作用降至最低之非類固醇糖皮質激素將極大地有益於患有發炎性疾病之大量患者。開發具有較高全身性清除率及/或較短半衰期之局部非類固醇糖皮質激素可提供副作用降低、同時保留局部消炎功效的化合物。對於局部使用而言，開發具有光毒性降低之非類固醇糖皮質激素為有益的。
本發明之目的為提供新穎的非類固醇化合物，該等化合物為糖皮質激素受體之調節劑(尤其促效劑或部分促效劑)且具有強效消炎活性且其就副作用、功效、毒性及/或代謝而言具有優點。 更特定言之，本發明提供新穎化合物，該等化合物為糖皮質激素受體之調節劑，尤其促效劑或部分促效劑；具有消炎作用且在生物組織中具有穩定性分佈之該等化合物意指在(例如)局部投與之後將觀測到之僅極低全身性暴露量之化合物。本發明之一些化合物之特定優點為其在人類肝臟微粒體中具有較高清除率。此外，本發明之一些化合物快速水解於人類全血中且本發明之一些化合物同時對人類角質細胞中之酶水解呈現穩定性。此外，本發明之一些化合物展現經降低之光毒性。 因此，本發明係關於根據式(I)之化合物
Figure 02_image006
其中 R1 係選自由5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基組成之群，其中該5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素、羥基及氰基之一或多個取代基取代； R2 係選自(C1 至C3 )烷基及鹵基(C1 至C3 )烷基； R3 係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基，其中該苯基、5員雜芳基及6員雜芳基視情況由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代； R4 係選自氫、鹵素、(C1 至C4 )烷基及鹵基(C1 至C4 )烷基； R5 係選自鹵素、氰基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(C1 至C6 )烷氧基、鹵基(C1 至C6 )烷基、鹵基(C1 至C6 )烷氧基、羥基(C1 至C6 )烷基、苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及-S(O)2 Ra ，其中Ra 表示(C1 至C4 )烷基； X1 係選自CH、C(Rb )及N，其中Rb 表示鹵素、(C1 至C4 )烷基或鹵基(C1 至C4 )烷基； X2 係選自CH及N； Y係選自-NH-及-O-； m為0或1；n為0或1； L表示一鍵、-O-、-NH-或-N(Rc )-，其中Rc 表示(C1 至C4 )烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 此外，本發明係關於根據式(I)之用於療法之化合物。 又，本發明係關於根據式(I)之用於預防、治療或改進發炎性、過敏性或增生性皮膚疾病或病狀之化合物。
定義 術語「烷基」意欲指示自分支鏈或直鏈烴中移除一個氫原子時所獲得的基團。烷基包含1至6個，較佳地1至4個，諸如1至3個，諸如2至3個，或諸如1至2個碳原子。該術語包括子類正鏈烷基(正烷基)、第二烷基及第三烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及異己基。 術語「伸烷基」意欲指示為直鏈或分支鏈之較佳地具有1至6個且更佳地1至3個碳原子的二價飽和脂族烴基。藉由諸如伸甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸正丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸異丙基(-CH2 CH(CH3 )-)或(-CH(CH3 )CH2 -)及類似者之基團來例示此術語。 術語「烷基氧基」及「烷氧基」意欲指示式-OR'之基團，其中R'為如本文中所指示之烷基，其中該烷基經由氧原子附接至親本分子部分，例如甲氧基(-OCH3 )、乙氧基(-OCH2 CH3 )、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及類似者。因此，術語「(C1 至C4 )烷氧基」意欲指示式-O(C1 至C4 )烷基之基團，例如甲氧基(-OCH3 )、乙氧基(-OCH2 CH3 )、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或第三丁氧基。 術語「烷硫基」意欲指示式-S-R'之基團，其中R'為如本文中所指示之烷基，其中該烷基經由硫原子附接至親本分子部分，例如-S-CH3 (甲硫基)或-S-CH2 CH3 (乙硫基)。 術語「芳基」意欲指示包含6至13個碳原子，諸如6至9個碳原子、諸如6個碳原子之芳族碳環，尤其5員或6員環，包括具有至少一個芳環稠合碳環的基團。若芳基為稠合碳環，則將芳基附接至親本分子部分之點可經由芳基內之芳族碳原子或經由芳基內之脂族碳原子。芳基之代表性實例包括(但不限於)苯基、萘基、茚基、二氫茚基、二氫萘基、四氫萘基及茀基。 術語「氰基」意欲指示經由碳原子附接至親本分子部分的-CN基團。 術語「環烷基」意欲指示包含3至6個碳原子，較佳地3至5個碳原子，諸如3至4個碳原子之飽和環烷烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。同樣術語「(C3 至C6 )環烷基」意欲指示包含3至6個碳原子之飽和環烷烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 術語「鹵烷基」意欲指示由如本文所定義之一或多個鹵素原子(例如，氟或氯)取代之如本文所定義之烷基，諸如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。因此，術語「鹵基(C1 至C3 )烷基」意欲指示由如本文所定義之一或多個鹵素原子取代之如本文所定義之(C1 至C3 )烷基，諸如(例如)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基或氟丙基。同樣，術語「鹵基(C1 至C6 )烷基」意欲指示由如本文所定義之一或多個鹵素原子取代之(C1 至C6 )烷基。 術語「鹵烷基氧基」及「鹵烷氧基」意欲指示經由氧原子附接至親本分子部分的如本文所定義之鹵烷基，諸如二氟甲氧基或三氟甲氧基。因此，術語「鹵基(C1 至C6 )烷氧基」意欲指示經由氧原子附接至親本分子部分的如本文所定義之鹵基(C1 至C6 )烷基。 術語「鹵素」意欲指示來自週期表第7主族之取代基，諸如氟、氯及溴。 術語「雜芳基」意欲指示包含5或6員環的單環雜芳族環之基團，該環含有1至5個碳原子及選自氧、硫及氮之1至5個雜原子，諸如1至3個碳原子及選自O、N及S之2至4個雜原子、諸如2至3個碳原子及選自O、N及S之2至3個雜原子、諸如1個碳原子及選自O、N及S之4個雜原子、諸如2個碳原子及選自O、N及S之3個雜原子、諸如3個碳原子及選自O、N及S之2個雜原子、諸如4個碳原子及選自O、N及S之1個雜原子、諸如3個碳原子及選自N之3個雜原子、諸如4個碳原子及選自N之2個雜原子、諸如5個碳原子及選自N之1個雜原子。雜芳基可經由雜芳基內之任何位置所含之碳原子或氮原子連接至親本分子部分。雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基。 術語「5員雜芳基」意欲指示包含5個環原子的如本文所定義之雜芳基，該雜芳基含有1至4個碳原子及選自氧、硫及氮之1至4個雜原子，諸如1至3個碳原子及選自O、N及S之2至4個雜原子、諸如2至3個碳原子及選自O、N及S之2至3個雜原子、諸如1個碳原子及選自O、N及S之4個雜原子、諸如2個碳原子及選自O、N及S之3個雜原子、諸如3個碳原子及選自O、N及S之2個雜原子、諸如4個碳原子及選自O、N及S之1個雜原子。5員雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基。 術語「6員雜芳基」意欲指示包含6個環原子的如本文所定義之雜芳基，該雜芳基含有1至5個碳原子及選自氧、硫及氮之1至5個雜原子，諸如2至4個碳原子及選自O、N及S之2至4個雜原子、諸如2至3個碳原子及選自O、N及S之3至4個雜原子、諸如3個碳原子及選自N之3個雜原子、諸如4個碳原子及選自N之2個雜原子、諸如5個碳原子及選自N之1個雜原子。雜芳基之代表性實例包括(但不限於)吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基。 術語「雜環烷基」意欲指示如本文中所描述之環烷基，其中一或多個碳原子由雜原子置換，該環烷基包含1至6個碳原子，例如2至5個或2至4個碳原子，另外包含選自O、N或S之1至3個雜原子，較佳地1至2個雜原子。雜環烷基可經由雜環烷基內之任何位置所含之碳原子或氮原子連接至親本分子部分。雜環烷基之代表性實例包括(但不限於)氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、二氧雜環戊烷基、間二氧雜環戊烯基、咪唑啶基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基。 術語「(4至6)員雜環烷基」意欲指示包含4至6個環原子且包含1至5個碳原子(例如2至5個、3至5個、4至5個或2至4個碳原子)，另外包含選自O、N或S之1至5個、1至4個或1至3個雜原子，較佳地1至2個雜原子的如本文所定義之雜環烷基。(4至6)員雜環烷基之代表性實例包括氮雜環丁烷基、二氧雜環己烷基、二氧雜環戊烷基、咪唑啶基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、四氫噻吩基、硫雜環丁烷基。 術語「烴基」意欲指示僅含有氫及碳原子之基團，該基團可含有一或多個碳碳雙鍵及/或碳碳參鍵，且其可包含與分支鏈或直鏈部分組合之環狀部分。該烴包含1至6個碳原子，且較佳地包含1至5個，例如1至4個、例如1至3個、例如1至2個碳原子。該術語包括如本文中所指示之烷基、環烷基及芳基。 術語「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」意欲指示經由氧原子附接至親本分子部分之-OH基團。 術語「羥基(C1 至C6 )烷基」意欲指示由如本文所定義之一或多個羥基(-OH)取代的(C1 之C6 )烷基，諸如(例如)羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基或二羥基丙基。 在一些情況下，烴基(例如，烷基、環烷基及芳基)中之碳原子數目係由前綴「(Ca 至Cb )」指示，其中a為烴基中之最少碳數目且b為最大碳數目。因此，(例如) (C1 至C4 )烷基意欲指示包含1至4個碳原子之烷基，(C1 至C6 )烷基意欲指示包含1至6個碳原子之烷基且(C3 至C6 )環烷基意欲指示包含3至6個碳環原子之環烷基。 術語「羥基烷基」意欲指示由一或多個羥基(例如，羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基)取代之如上文所定義之烷基。 術語「側氧基」意欲指示經由雙鍵(=O)連接至親本分子部分的氧原子。 術語「硫酮基」意欲指示經由雙鍵(=S)連接至親本分子部分的硫原子。 基團C(O)意欲表示羰基(C=O)。 術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲指示藉由使式I化合物(其包含鹼性部分)與適合之無機或有機酸反應所製備之鹽，該等適合之無機或有機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、半乳糖二酸、乳酸、順丁烯二酸、L-蘋果酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水楊酸、丁二酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、胺磺酸或反丁烯二酸。包含酸性部分之式I化合物的醫藥學上可接受之鹽亦可藉由與適合之鹼反應來製備，該適合之鹼諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化銀、氨水或類似者或適合之無毒的胺，諸如低碳烷基胺基、羥基-低碳烷基胺基、環烷基胺或苯胺或L-精胺酸或L-離胺酸。醫藥學上可接受之鹽的其他實例列於Berge,S.M.；J.Pharm.Sci.；(1977), 66(1), 1-19中，其以引用之方式併入本文中。 術語「溶劑合物」意欲指示藉由化合物(例如式I化合物)與溶劑(例如乙醇、甘油或水)之間的相互作用所形成之物質，其中該等物質呈結晶或非結晶形式。當水為溶劑時，該等物質被稱作水合物。 如本文中所使用，術語「治療」意謂出於對抗疾病、病症或病狀之目的來管理及照護患者。該術語意欲包括延緩疾病、病症或病狀之發展，改善、緩解或減輕症狀及併發症，及/或治癒或消除疾病、病症或病狀。該術語亦可包括病狀之預防，其中預防經理解為出於對抗疾病、病狀或病症之目的來管理及照護患者且包括投與活性化合物以預防症狀或併發症之發作。儘管如此，預防(預防性)及治療(治癒性)治療為兩個獨立態樣。 本文所引用之所有參考(包括公開案、專利申請案及專利)均以全文引用之方式併入本文中，且引用程度等同於各參考單獨地且特定地指示為以引用之方式併入，不管任何在本文其他地方中所分別提供的具體文獻之併入。本發明之實施例 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R1 係選自由5員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基組成之群，其中該5員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素及羥基之一或多個取代基取代。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R2 為甲基。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R3 為由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代之苯基。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R5 係選自鹵素、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基及苯基。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R5 係選自溴基、甲基、乙基、環丙基及苯基。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R4 為氫。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中X1 係選自CH及N。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中X2 為CH。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中X1 為N，X2 為CH且Y為-NH-。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中X1 為CH，X2 為CH且Y為-O-。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中m為0且n為1。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中L表示一鍵、-O-或-NH-。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中該化合物係選自： N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噻唑-3-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噻唑-5-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噁唑-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噻唑-4-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]-3-甲基-異噁唑-5-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噁唑-5-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-2-羥基丁醯基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-2-羥基丙醯基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-5-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-2-羥基丁醯基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲氧基乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-羥基-2-甲基-丙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(3-羥基丙醯基胺基)丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-羥基環丁烷羰基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-羥基環丙烷羰基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噁唑-4-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-羥基乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-3-甲醯胺、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(1,2,5-噻二唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基噻唑-2-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基噻唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基噻唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基噻二唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基噁唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲氧基乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲基噻唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基噻唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(1,2,4-噁二唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基異噁唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噻唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基異噁唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻唑-2-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噻唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基異噻唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噁唑-2-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噁唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噁唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻二唑-4-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基異噁唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噁唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻唑-4-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-甲基吡唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 N-[(3R)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3R)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3R)-1-[(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3R)-1-[(2R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-1-[(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3R)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]吡咯啶-3-基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(4-苯基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯胺、 4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 N-[(3S)-1-[[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]胺甲醯基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-1-[[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]胺甲醯基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3S)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3R)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]酯或 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]酯 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 本文中所描述之兩個或更多個實施例之任何組合視為在本發明之範疇內。 本發明包括其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 、X2 、Y、m、n及L以本文中所描述之任何位置的任何組合而組合之所有實施例。 本發明之一實施例提供式(Ia)化合物。
Figure 02_image008
本發明之一實施例提供式(Ib)化合物。
Figure 02_image010
本發明之一實施例提供式(Ic)化合物。
Figure 02_image012
本發明之一實施例提供式(Id)化合物。
Figure 02_image014
本發明之一實施例提供式(Ie)化合物。
Figure 02_image016
本發明之一實施例提供式(If)化合物，其中m為0且n為1。
Figure 02_image018
本發明之一實施例提供式(Ig)化合物，其中m為0且n為1。
Figure 02_image020
本發明之一實施例提供式(Ih)化合物。
Figure 02_image022
本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯(化合物37)。 本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-3-甲醯胺(化合物23)。 本發明之一實施例提供式I化合物，該化合物為N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物1)。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R2 為甲基；R3 為苯基，其中該苯基由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代；R4 為氫及X2 為CH。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R3 為在對位點由選自R5 之取代基取代的苯基。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R1 為視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素、羥基及氰基之一或多個取代基取代的5員雜芳基；R2 為甲基；R3 為苯基，其中該苯基由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代；R4 為氫及X2 為CH。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R1 為視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素、羥基及氰基之一或多個取代基取代的(C1 -C6 )烷基；R2 為甲基；R3 為苯基，其中該苯基由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代；R4 為氫及X2 為CH。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R2 為甲基；R3 為苯基，其中該苯基由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代；R4 為氫；X2 為CH；m為0；n為1且L表示一鍵。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R2 為甲基；R3 為苯基，其中該苯基由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代；R4 為氫；X1 為CH；X2 為CH；Y為-O-；m為0；n為1且L表示一鍵。 本發明之一實施例提供式(I)化合物，其中R2 為甲基；R3 為苯基，其中該苯基由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代；R4 為氫；X1 為N；X2 為CH；Y為-NH-；m為0；n為1且L表示一鍵。 式I化合物可直接地藉由自有機溶劑之濃縮物，或藉由自有機溶劑或該溶劑與共溶劑之混合物之結晶或再結晶而以結晶形式獲得，該共溶劑可為有機或無機的(諸如水)。晶體可以基本上無溶劑形式或以溶劑合物(諸如水合物)形式分離。本發明涵蓋所有結晶形式，諸如多晶型物及假多晶型物，以及其混合物。 式I化合物包含經不對稱取代之(對掌性)碳原子，此引起存在異構體形式，例如對映異構體及可能存在之非對映異構體。本發明係關於所有此等異構體，其呈光學純淨形式或作為其混合物(例如，外消旋混合物或部分純化之光學混合物)形式。可藉由應用此項技術中已知之製程來獲得本發明之化合物及中間體之純立體異構形式。可藉由實體分離方法來分離各種異構體形式，該等方法諸如選擇性結晶及層析技術、(例如)使用對掌性固定相之高壓液相層析法。可藉由選擇性結晶其非對映體鹽使對映異構體彼此分離，該等非對映體鹽可藉由光活性胺(諸如l-麻黃素)或用光活性酸形成。可隨後自該等經純化之非對映異構鹽釋放光學純化之化合物。亦可藉由形成非對映異構體衍生物來分離對映異構體。替代地，可藉由使用對掌性固定相之層析技術來分離對映異構體。純立體異構形式亦可衍生自適當起始物質之相應純立體異構形式，其限制條件為發生立體選擇性或立體特異性反應。較佳地，若需要特定立體異構體，則將藉由立體選擇性或立體特異性製備方法來合成該化合物。此等方法將有利地採用對掌性純起始物質。 本發明包括醫藥學上可接受的經同位素標記之式I化合物，其中一或多個原子由具有相同原子數但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數之原子質量數的原子替換。適合於摻雜在該等化合物中之同位素之實例包括氫之同位素(諸如2 H及3 H)、碳之同位素(諸如11 C、13 C及14 C)、氮之同位素(諸如13 N及15 N)、氧之同位素(諸如15 O、17 O及18 O)及氟之同位素(諸如18 F)。 本發明之一實施例提供中間物 5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸、 5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸、 4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸、 5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸、 4-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸。 本發明之一實施例提供中間物 N-[(3S)-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3R)-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-3-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯胺、 4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-3-哌啶基]酯。 本發明之一實施例提供中間物 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噁唑-3-羰基胺基)丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及 (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯及 (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。 在本發明之一或多個實施例中，如上所定義之式(I)化合物適用於療法中且尤其適用於治療異位性皮膚炎、牛皮癬或濕疹。 本發明之視情況與其他活性化合物組合之化合物將適用於治療發炎性、過敏性或增生性皮膚疾病或病狀，尤其適用於治療異位性皮膚炎、牛皮癬或濕疹。 本發明之一實施例提供根據通式(I)之化合物以供用於治療疾病、病症或病狀，該等疾病、病症或病狀回應於調節糖皮質激素受體。 本發明之一實施例提供根據式(I)之化合物在製備用於預防、治療或改善發炎性、過敏性或增生性皮膚疾病或病狀之藥物中的用途。 本發明之一實施例提供根據通式(I)之化合物在製備用於預防、治療或改善異位性皮膚炎、牛皮癬或濕疹之藥物中的用途。 本發明之一實施例提供預防、治療或改善發炎性、過敏性或增生性皮膚疾病或病狀之方法，該方法包含向患有該等疾病或病症中之至少一者的個人投與有效量之根據如通式(I)之一或多種化合物，該一或多種化合物視情況伴有醫藥學上可接受之載劑或一或多種賦形劑，視情況與其他治療學上之活性化合物組合。 本發明之一實施例提供預防、治療或改善發炎性、過敏性或增生性異位性皮膚炎、牛皮癬或濕疹之方法，該方法包含向患有該等疾病或病症中之至少一者的個人投與有效量之根據如通式(I)之一或多種化合物。 除適用於人類治療之外，本發明之化合物亦可適用於動物之獸醫學治療，該等動物包括哺乳動物，諸如馬、牛、羊、豬、犬及貓。本發明之醫藥組合物 用於療法時，本發明之化合物通常呈醫藥組合物之形式。因此，本發明係關於包含式I化合物之醫藥組合物，該式I化合物視情況伴有一或多種其他治療學上之活性化合物，伴有醫藥學上可接受之賦形劑、媒劑或載劑。賦形劑在與組合物之其他成分相容且對其接受者無害的意義上必須為「可接受的」。 活性成份宜構成調配物之0.0001重量%至99.9重量%。 化合物可以劑量單位形式以適當間隔每天投與一或多次，然而始終視患者之病狀而定，且符合執業醫師所寫之處方。調配物之劑量單位宜含有在0.001 mg至1000 mg之間，較佳地0.01 mg至100 mg之間，諸如0.1 mg至50 mg之式(I)化合物。 本發明之化合物之適合劑量將尤其取決於患者之年齡及病狀、待治療之疾病的嚴重性及從業醫師熟知之其他因素。可根據不同給藥方案(例如，每天、每週或每月間隔)經口、非經腸、局部地、經皮或皮內及其他途徑投與該化合物。一般而言，單次劑量將在0.001 mg/kg體重至400 mg/kg體重之範圍內。該化合物可以大劑量投與(亦即，一次性投與全部日劑量)或以分次劑量一天投與兩次或更多次。 在局部治療之情形下，可更適合提及「用量單位」，其表示能夠向患者投與之單次劑量，且其可易於處置及包裝，從而保持為包含照此之活性物質或該活性物質與固態、半固態或液態醫藥稀釋劑或載劑之混合物的實體上及化學上穩定。 與局部使用有關之術語「用量單位」意謂能夠以0.001微克至1 mg (且較佳地0.05微克至0.5 mg)之每平方公分治療面積施用活性成分的方式向患者局部地投與之單位(亦即，單次劑量)。 亦設想在某些治療方案中，以較長時間間隔(例如，每隔一日、每週或甚至以更長時間間隔)投與可為有益的。 若治療涉及投與另一治療學上之活性化合物，則對於該等化合物之有用劑量，推薦參考Goodman 及 Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics ，第12版，J.G.Hardman及L.E.Limbird (編)，McGraw-Hill 2011。 可同時或依次投與本發明之化合物與一或多種其他活性化合物。 調配物包括(例如)呈適合於口服(包括緩釋或控釋)、經直腸、非經腸(包括皮下、腹膜內、肌內、關節內及靜脈內)、經皮、皮內、經眼、局部、經鼻、舌下或頰內投與之形式之彼等。 調配物可適宜地作為劑量單位形式存在且可藉由(但不限於)在藥劑學技術中熟知的該等方法中之任一者來製備，例如，如Remington，The Science and Practice of Pharmacy ，第21版，2005中所揭示。所有方法均包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑締合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑、半固體載劑或細粉狀固體載劑或此等者之組合物均一且緊密地締合，且接著(若有必要)使產物成形為所需調配物來製備該等調配物。 本發明之適於經口及經頰投與的調配物可呈離散單元之形式，如膠囊、藥囊、錠劑、口嚼錠或***錠，每一者含有預定量之活性成分；呈粉末、粒劑或丸劑之形式；呈溶液或水性液體或非水性液體(諸如乙醇乙醇或甘油)中之懸浮物之形式；或呈凝膠、奈米乳液或微米乳液、水包油乳液、油包水乳液或其他施配系統之形式。油可為食用油，諸如(但不限於)棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用於水性懸浮液之適合的分散劑或懸浮劑包括合成或天然界面活性劑及增黏劑，諸如(但不限於)黃蓍膠、海藻酸鹽、***膠、葡聚糖、羧基甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、卡波姆(carbomer)、聚乙烯吡咯啶酮、聚山梨醇酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯。亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投與活性成分。 可藉由壓縮、模製或視情況用一或多種附屬成分冷凍乾燥活性成分來製備錠劑。可藉由在適合之機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之一或多種活性成分來製備壓縮錠劑，其視情況藉由以下各者混合：黏合劑及/或填充劑，諸如乳糖、葡萄糖、甘露醇澱粉、明膠、***膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、磷酸鈣、微晶纖維素、羧基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙二醇、蠟或類似物；潤滑劑，諸如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉或類似物；崩解劑，諸如澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、交聯羧甲纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚維酮或類似物；或分散劑，諸如聚山梨醇酯80。可藉由在適合之機器中模製粉末狀活性成份與用惰性液體稀釋劑濕潤之適合之載劑的混合物來製備經模製之錠劑。可在冷凍乾燥器中自藥物物質之溶液形成經冷凍乾燥之錠劑。可包括適合之填充劑。 用於經直腸投與之調配物可呈栓劑之形式，其中本發明之化合物與諸如可可脂、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇之脂肪酸酯的低熔點、水溶性或不溶性固體混合，而可使用棕櫚酸十四烷酯來製備酏劑。 適於非經腸投與之調配物宜包含活性成分之無菌油性或水性製劑，其較佳地與接受者之血液等滲，例如等滲生理食鹽水、等滲葡萄糖溶液或緩衝溶液。另外，該調配物可含有共溶劑、增溶劑及/或錯合劑。調配物可適宜地藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾、向調配物中添加滅菌劑、輻射調配物或加熱調配物來滅菌。如(例如) Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第9卷，1994中所揭示之脂質體調配物亦適合於非經腸投與。 替代地，式I化合物可作為無菌、固態製劑(例如冷凍乾燥粉末)存在，其在使用之前易很快地溶解於無菌溶劑中。 經皮調配物可呈藥膏、貼片、微針、脂質體或奈米粒子遞送系統或施用於皮膚上之其他皮膚調配物之形式。 適合經眼投與之調配物可呈活性成分之無菌水性製劑的形式，該活性成分可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液之形式。(例如)如在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2卷，1989中所揭示之脂質體調配物或可生物降解聚合物系統亦可用於提供用於經眼投與之活性成分。 適合於局部(諸如經皮、皮內或經眼)投與之調配物包括液體或半固體製劑，諸如擦劑、洗劑、凝膠劑、敷劑、噴霧劑、泡沫劑、成膜系統、微針、微米或奈米乳劑、水包油或油包水乳劑(諸如乳膏、軟膏或糊劑)；或溶液或懸浮液(諸如滴劑)。 對於局部投與，式I化合物通常可按組合物之重量計以0.001%至20%之量存在，諸如0.01%至約10%，諸如0.5%至5%，但亦可以組合物之至多約100%的量存在。 適於經鼻或經頰投與之調配物包括粉末、自推進及噴霧調配物，諸如氣霧劑及霧化劑。此等調配物更詳細地揭示於(例如) Modern Pharmaceutics，第2版，G.S. Banker及C.T. Rhodes (編)，第427頁至第432頁，Marcel Dekker, New York；Modern Pharmaceutics，第3版， G.S. Banker及C.T. Rhodes (編)，第618頁至第619頁及第718頁至第721頁，Marcel Dekker，New York及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第10卷，J. Swarbrick及J.C. Boylan (編)，第191頁至第221頁，Marcel Dekker,New York。 除該等前述成分之外，式I化合物之調配物可包括一或多種額外成分，諸如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、著色劑、界面活性劑、增稠劑、滲透增強劑、可溶性增強劑、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯) (包括抗氧化劑)、乳化劑及類似者。 當活性成分以與醫藥學上可接受之無毒酸或鹼所得之鹽的形式投與時，較佳之鹽為(例如)易溶於水或微溶於水的，以便獲得特定且適當之吸收速率。醫療用途 由於其結合至糖皮質激素受體之能力，本發明之化合物可用作消炎性試劑，且亦可呈現抗過敏性、免疫抑止性及抗增生性作用。因此，式(I)化合物可用作治療或預防哺乳動物中之一或多種以下病理性病狀(疾病狀態)的藥物： 符合發炎性、過敏性及/或增生性過程之皮膚疾病： 異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹(諸如，例如：異位性濕疹、脂溢性濕疹、錢幣狀濕疹或乾燥性濕疹)、剝脫性皮膚炎、由不同病原(例如，輻射或化學、燒傷、酸燒傷)引起之紅斑性疾病、大皰性皮膚病(諸如，例如：自體免疫性尋常性天疱瘡或大皰性類天疱瘡)、苔蘚樣疾病群、紅斑痤瘡、滲出性多形紅斑、結節性紅斑、龜頭炎、搔癢病(例如，過敏性源引起)、血管疾病之表現、外陰炎、禿頭症(諸如，斑禿、全禿禿頭症或普禿禿頭症)、盤狀狼瘡、皮膚T細胞淋巴瘤、任何病因或皮膚病之皮疹、毛髮紅糠疹。 符合發炎性、過敏性及/或增生性過程之肺病： 任何病因之慢性阻塞性肺病(主要支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病)、不同病因之支氣管炎(成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性呼吸窘迫症候群、支氣管擴張)、所有形態之限定性肺病(主要指過敏性肺泡炎)、所有形態之肺部水腫(主要指毒性肺部水腫)、肉狀瘤病及肉芽腫病(諸如博克氏疾病(Bock's disease))。 符合發炎性、過敏性及/或增生性過程之眼病： 過敏性鼻炎以及慢性形態之角膜炎(諸如，腺病毒及錫格森氏角膜炎(Thygeson's keratitis))、春季角膜結膜炎、瞼裂斑炎、鞏膜表層炎、葡萄膜炎、虹膜炎、結膜炎、瞼炎、視神經炎、脈絡膜炎、交感性眼炎。 符合發炎性、過敏性及/或增生性過程之耳-鼻及喉區的疾病：過敏性鼻炎、枯草熱、外耳炎、中耳炎。 符合發炎性、過敏性及/或增生性過程之過敏症： 所有形態之過敏性反應(例如，急性血管神經性水腫(Quincke’s edema)、昆蟲叮咬、諸如過敏性及刺激性之接觸性皮膚炎、及蕁麻疹。製備方法 本發明之化合物可依熟習此項技術者熟知之多種合成方法製備。式I化合物可(例如)使用以下概述之反應及技術，及合成有機化學技術中已知之方法一起，或其由熟習此項技術者所瞭解之變化來製備。較佳方法包括(但不限於)下文所描述之彼等方法。反應在對所用試劑及物質而言為適當的且適合於實現轉化之溶劑中進行。又，在以下所述合成方法中，應理解所有提出之反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均經選擇以作為針對該反應之標準條件，其應容易被熟習此項技術者認可。在一些所述方法中，並非所有屬於給定類別之化合物均可與一些所需反應條件相容。對與反應條件相容之取代物的此等限制對於熟習此項技術者而言應顯而易見且可使用替代方法。必要時，可使用合成有機化學工作者熟知之標準方法 (例如，描述於「Purification of Laboratory Chemicals」，第6版，2009，W. Amarego及C.Chai，Butterworth-Heinemann中之方法)純化本發明之化合物或任何中間物起始物質為市售可得之已知化合物，或其可藉由熟習此項技術者熟知之常規合成方法製備。合成途徑 以下流程說明式(I)化合物之製備，在所有流程中X1 、X2 、R1 、R2 、R3 、R4 、Y、L、m及n如上文所定義：
Figure 02_image024
流程1 當L為鍵時，則： 適合於用作化合物(III)之酸為可商購的，在文獻中為已知的或可如流程5.1中所概述的來製備。 步驟(a)：使酸(III)與胺(II)反應以得到式(I)化合物。藉由標準方法進行此反應。 可藉由使用以下方法進行偶合： (i)使酸(III)及胺(II)之酸氯化衍生物與過量之鹼在適合之溶劑中偶合，或 (ii)使酸(III)與習知偶合劑及胺(II)，視情況在催化劑之存在下，與過量之鹼在適合之溶劑中偶合。 該等條件通常如以下： (i)    使酸(III)之酸氯化物(原位生成)、過量之胺(II)，視情況與過量之3°胺(諸如Et3 N)、惠尼格氏鹼(Hünig's base)或NMM在DCM或THF中在不加熱之情況下反應1小時至24小時， 或 (ii)   在室溫下使酸(III)、WSCDI/DCC及HOBT/HOAT、過量之胺(II)與過量之NMM、Et3 N、惠尼格氏鹼在THF、DCM或EtOAc中反應4小時至48小時；或在室溫下使酸(III)、PYBOP® /PyBrOP® /向山試劑(Mukaiyama's reagent)、過量之胺(II)與過量之NMM、Et3 N、惠尼格氏鹼在THF、DCM或EtOAc中反應4小時至24小時。 較佳條件為：在室溫下使1.5 eq.酸(III)之酸氯化物(原位生成)、1 eq.胺(II)在DCM中反應16小時，或在室溫下使1.5 eq.羧酸(III)、1 eq. HOBt、1 eq. WSCDI、1 eq.胺(II)在二氯甲烷中反應18小時。 當L為NH、N(Rc )或O時，則： 化合物(I)可如流程1.1中所概述來製備。
Figure 02_image026
流程1.1 適合用作化合物(IV)之胺及醇為可商購的或在文獻中為已知的。 LG表示脫離基，通常為氯基，適合用作化合物(V)之化合物在文獻中為已知的或可商購的。 步驟(b)：使胺或醇(IV)在原位轉換成反應性中間物(IV')，若LG為氯基，則(IV')為異氰酸酯、胺基甲醯氯或醯亞胺氯甲酯。 典型條件為： (i)    使含胺或醇(IV)之適合的非質子溶劑與光氣、三光氣、雙光氣或CDI，在三級鹼存在下，在不加熱之情況下反應1小時至24小時。 較佳條件為：使含胺或醇(IV)之DCM與三光氣(0.4 eq)，與惠寧氏鹼(2 eq.)，在不加熱之情況下反應2小時。 步驟(c)：使反應性中間物(IV')與胺(II)反應。典型條件為： (i)    使含反應性中間物(IV')之適合的非質子溶劑與胺(II)在如NMM、惠寧氏鹼、三乙胺之三級鹼的存在下，在不加熱之情況下反應1小時至24小時。 較佳條件為：在室溫下使反應性中間物(IV') (2 eq.)與胺(II)在含三乙胺(3 eq.)之DMF中反應1小時。 或者，當L為NH、N(Rc )或O時，則： 化合物(I)可如流程1.2中所概述來製備。
Figure 02_image028
流程1.2 適合用作化合物(IV)之胺及醇為可商購的或在文獻中為已知的。 LG表示脫離基(例如，氯基)，適合用作化合物(V)之化合物在文獻中為已知的或可商購或可如流程6.1中所概述來製備。 步驟(b)：使胺(II)在原位轉換成反應性中間物(II')，若LG為氯基，則(IV')為氯化胺甲醯。 典型條件為： (i)    中使含胺(II)之適合的非質子溶劑與光氣、三光氣、雙光氣或CDI，在三級鹼之存在下，在不加熱之情況下反應1小時至24小時。 較佳條件為：使含胺(II)之DCM與三光氣(0.4 eq)，與惠寧氏鹼(2 eq.)，在不加熱之情況下反應2小時。 步驟(c)：使反應性中間物(II')與胺或醇(IV)反應。典型條件為： (ii)   使含反應性中間物(II')之適合的非質子溶劑與胺或醇(II)在如NMM、惠寧氏鹼、三乙胺之三級鹼或如氫化鈉之強鹼之存在下加熱反應1小時至24小時。 較佳條件為：在50℃下使反應性中間物(II')與胺或醇(IV) (2 eq)與三乙胺(3 eq.)在DMF中反應5小時。 適合用作化合物(II)之化合物可如中流程2.1及2.2所展示來製備。
Figure 02_image030
流程2.1 PROT*表示用於氮的適合之保護基。使用用於氮保護基之標準方法，諸如在教科書(例如，T.W. Greene及P. Wutz之「Protecting Groups in Organic Synthesis」)中所見之方法。 適合用作化合物(VII)之化合物為可商購的或在文獻中為已知的。 步驟(d*)：使用如描述於T.W. Greene及P. Wutz之「Protecting Groups in Organic Synthesis」中之標準方法進行化合物(V)之去除保護基。 當PROT*為Boc時，較佳方法為在室溫下使氯化氫在諸如1,4-二噁烷之適合之溶劑中反應1小時至16小時，或在含三氟乙酸之二氯甲烷溶劑中反應1小時至2小時。 在PROT*為CBz時，較佳方法為使用適合之鈀催化劑在諸如乙醇之溶劑中氫解。 當PROT*為胺甲酸丙烯酯時，較佳條件為使硫代苯甲酸及適合之鈀催化劑(諸如Pd2 (dba)3 )與適合之磷化氫添加劑(諸如1,4-雙(二苯膦基)丁烷)在四氫呋喃中反應20分鐘。 步驟(a)：使酸(VI)與胺或醇(VII)反應得到式(V)化合物。藉由標準方法進行此反應。 可藉由使用以下方法進行偶合： (i)使酸(VI)及胺或醇(VII)之酸氯化物衍生物與過量之鹼在適合的溶劑中反應，或 (ii)使酸(VI)與習知偶合劑及胺或醇(VII)，視情況在催化劑存在下，與過量之鹼在適合之溶劑中反應。 該等條件通常如以下： (ii)   使酸(VI)之酸氯化物(原位生成)、過量之胺或醇(VII)，視情況與過量之3° 胺(諸如Et3 N)、惠尼格氏鹼或NMM在DCM或THF中，在不加熱之情況下反應1小時至24小時， 或當Y為NH時， (iii)  在室溫下使酸(VI)、WSCDI/DCC及HOBT/HOAT、過量之胺(VII)與過量之NMM、Et3 N、惠尼格氏鹼在THF、DCM、DMF或EtOAc中反應4小時至48小時；或在室溫下使酸(VI)、PYBOP® /PyBrOP® /向山試劑、過量之胺(VII)與過量之NMM、Et3 N、惠尼格氏鹼在THF、DCM、DMF或EtOAc中反應4小時至24小時。 或當Y為O時 (iv)  在室溫下使含酸(VI)、EDC、過量之醇(VII)之DCM、THF或DMF與DMAP反應1小時至24小時。 較佳條件為：在室溫下使1.5 eq.酸(VI)之酸氯化物(原位生成)、1 eq.胺或醇(VII)在DCM中反應16小時，或在室溫下使1 eq.羧酸(VI)、1 eq. HOBt、1 eq. WSCDI、1.5 eq.胺(VII)在DMF中反應18小時，或 在室溫下使1.2 eq.羧酸(VI)、EDC、1 eq.醇(VII)與DMAP (2.5 eq.)在DMF中反應18小時。
Figure 02_image032
流程2.2 PROT及PROT*表示用於氮之適合的正交保護基，其按照定義可彼此獨立地去除保護基。使用用於氮保護基之標準方法，諸如在教科書(例如，T.W. Greene及P. Wutz之「Protecting Groups in Organic Synthesis」)中所見之方法。 適合用作化合物(X)之化合物為可商購的或在文獻中為已知的。 化合物(V')可以與流程2.1中所概述之化合物(V)類似之方式來製備。 通常地，PROT為TFA、FMOC且PROT*為BOC、CBz，但熟習此項技術者將認識到PROT可為BOC、CBz且PROT*為TFA、FMOC。 當PROT為TFA且PROT*為BOC時 步驟(d)：使含化合物(IX)之質子溶劑(如乙醇、甲醇)或水性可互溶的溶劑(如二噁烷、THF、DMF、DMSO)與氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀反應。 較佳地， 在室溫下使含化合物(IX)之二噁烷與1.2 eq之氫氧化鋰反應20小時。 化合物(VI)可如流程3.1中所概述來製備。
Figure 02_image034
流程3.1 適合用作化合物(XVI)之腈化物為可商購的、在文獻為已知的或可使用在(尤其) Kondolff, Tetrahedron 60(17), 3813 (2004)、Mormino等人，Organic letters, 16(6), 1744-47, 2014, Maillard PCT 2004024081及Tet. Letters 2002, 43, 6987-6990中所概述之方法由可商購的中間物來製備。 步驟(e)：在0℃至70℃下使胺基醇(XV)合與含如金屬氫化物之強鹼或金屬六甲基二矽烷胺化物之適合的非質子溶劑及腈(XVI)反應1小時至6小時。 當X1 為N時 較佳地，在50℃下使胺基醇(XV)與含1.5 eq. NaH之THF反應1小時，冷卻至0℃且添加1.2 eq.之腈(XVI)，保持在0℃下反應4小時至8小時。 當X1 為CH、C(Rb )時 較佳地，在50℃下使胺基醇(XV)與含1.5 eq. NaH之THF反應1小時，添加1.2 eq腈(XVI)，在50℃下加熱反應1小時至4小時。 步驟(f)：使含胺基腈(XIV)之質子溶劑(如乙醇、甲醇)或水性可互溶的溶劑(如二噁烷、THF、DMF、DMSO)與氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀加熱反應1小時至48小時。 較佳地，當X1 為N時， 在85℃下使含化合物(XIV)之乙醇及水與5 eq.之氫氧化鈉反應2小時。 當X1 為CH、C(Rb )時， 在85℃下使含化合物(XIV)之乙醇及水與5 eq.之氫氧化鈉反應16小時至48小時。 步驟(g)：使含胺基酸(XIII)之甲醇與強酸催化劑加熱反應。 通常地，在85℃下使含胺基酸(XIII)之無水甲醇與0.2 eq.之98%之硫酸反應16小時至48小時。 步驟(h)：使含胺基酸(XIII)之適合溶劑(如***、THF、二噁烷、乙腈、DCM)與酸(X)之過量酸氯化物或酐，視情況在如三乙胺、NMM、吡啶或水性無機鹼之3o 鹼存在下，視情況加熱反應1小時至6小時。 通常， 使含胺基酸(XIII)之DCM與酸(X)之過量酸氯化物在過量水性氫氧化鈉水性溶液之存在下反應1小時至6小時。 或若R1 為CF3 時， 在0℃下使含胺基酸(XIII)之乙腈吡啶與過量TFAA在過量吡啶之存在下反應1小時至4小時。 步驟(i)：使含胺基酯(XI)之質子溶劑(如乙醇、甲醇)或水性可互溶的溶劑(如二噁烷、THF、DMF、DMSO)與氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀視情況加熱反應1小時至48小時。 當X1 為N且R1 為CF3 時 通常地，在室溫下使含胺基酯(XI)之甲醇與1.5 eq.氫氧化鈉反應6小時， 當X1 為CH、C(Rb )且R1 不為CF3 時 通常， 使含胺基酯(XI)之甲醇與1.5 eq.氫氧化鈉在加熱至60℃下反應2小時。 適合用作化合物(XV)之胺基醇為可商購的或在文獻中為已知的或可使用如流程4.1中且尤其流程7.1及7.2中所概述之方法來製備。
Figure 02_image036
流程4.1 適合用作醯胺(XIX)之化合物在文獻中為已知的或為可商購的。 Met表示金屬，通常為Li、Mg、Zn X表示鹵素，通常為氯、溴或碘。 步驟(k)：在低溫下使含醯胺(XIX)之適合非質子溶劑(如THF、***、二氧雜環己烯)與有機金屬(XX)反應1小時至24小時。 通常地，在0℃至室溫下使醯胺(XIX)與含2.5 eq.之格林納(XX) (Met為Mg)之THF反應6小時至18小時。 步驟(m)：使含酮(XVIII)之適合溶劑與還原劑反應。 通常， (i)       在室溫下使含酮(XVIII)之水性醇、甲醇、乙醇、或IPA與氫硼化鈉/氫硼化鋰/氫硼化鉀反應1小時至4小時。 (ii)      使含酮(XVIII)之甲苯及IPA與催化性異丙醇鋁加熱反應6小時至24小時。 (iii)    在低溫下使含酮(XVIII)之非質子溶劑(如THF、***、或二噁烷)與二異丁基氫化鋁反應。 較佳地，在60℃下使含酮(XVIII)之甲苯及IPA與0.5 eq.異丙醇鋁反應8小時。
Figure 02_image038
流程5.1 化合物(XXI)在文獻中為已知的。 步驟(n)：使含烯烴(XXI)之適合溶劑在氧化裂解條件下反應。 通常地，使含烯烴(XXI)之乙腈、四氯化碳及水與5%之氯化釕(III)及高碘酸鈉反應。
Figure 02_image040
適合於用作
Figure 105129991-A0101-12-0030-1
酸(或酯)之化合物(XXII)為可商購的或在文獻中為已知的。 Hal表示鹵基碘、溴或氯。 步驟(p)：使含鹵化物(V')之適合溶劑與
Figure 105129991-A0101-12-0030-1
酸(或酯) (XXII)在鈀催化劑及膦配位體之存在下，在鹼之存在下加熱反應1小時至48小時。 通常，使鹵化物(V')與0.05 eq.乙酸鈀(II)、0.15 eq.三環己基膦化氫、3 eq.乙酸鉀、1.5 eq.
Figure 105129991-A0101-12-0030-1
酸(XXII)在甲苯/水中，在惰性氛圍(氮或氬)下歷時6小時加熱至100℃。 熟習此項技術者應瞭解當合適時，可改變進行步驟之次序但可額外需要用於敏感官能基之額外保護/去除保護基步驟。使用用於保護基團之標準方法，諸如在教科書(例如，John Wiley & Sons Inc.，T.W. Greene及P. Wutz之「Protecting Groups in Organic Synthesis」)中所見之方法。一般程序、製備及實例 通篇使用以下縮寫： Et3 N                          三乙胺 Hünig's base                    二異丙基乙胺 NMM                         N-甲基嗎啉 DCM                          二氯甲烷 THF                           四氫呋喃 EDAC/WSCDI            N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 DCC                          N,N'-二環己基碳化二亞胺 HOBt                              1-羥基苯并*** HOAt                         1-羥基-7-氮雜苯并*** EtOAc                        乙酸乙酯 PyBOP® (苯并***-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽 PyBrOP® 六氟磷酸溴三吡咯啶鏻 Mukaiyama's reagent    1-甲基-2-氯吡啶鎓碘 CDI                           羰基二咪唑 DMF                          二甲基甲醯胺 除非另外說明，否則在300 MHz下記錄1 H核磁共振(NMR)波譜。相對於內部四甲基矽烷(d = 0.00)標準值引述化學位移值(d，以 ppm為單位)。除非引述一定範圍，否則給定在近似中點處之多重峰值，即定義之二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或不為(m)。(br)指示較寬峰，而(s)指示單峰。除非陳述另一溶劑，否則在DMSO-d6 中記錄所有NMR波譜。 所使用之有機溶劑通常為無水的。除非另外指出，否則所指示之溶劑比率指v：v。 UPLC-MS方法1。 管柱：Waters Aquity UPLC HSS T3 1.8 µm，2.1 × 50 mm。 管柱溫度：60℃。 UV：PDA 210 nm至400 nm。 注射體積：2 µl。 溶離劑：A：10 mM乙酸銨與0.1%甲酸。              B：100%乙腈與0.1%甲酸。 梯度：時間       A%          B%      流率           0.0         95       5        1.2           0.9         5        95       1.2           0.91       5        95       1.3           1.2         5        95       1.3           1.21       5        95       1.2           1.4         95       5        1.2 MS：陽性與陰性電離之間的電噴射轉換 儀器：Waters Aquity UPLC、Waters SQD UPLC-MS方法2： 管柱：Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm；2.1 × 50mm 流率：0.7 ml/min 管柱溫度：40℃ 行動相：A：10 mM乙酸銨及0.1%甲酸              B：100%乙腈及0.1%甲酸 UV：240 nm至400 nm 注射體積：2 µl 梯度：時間       A%               B%          0.0         99% A      1% B          0.5         94% A      6% B          1.0         94% A      6% B          2.6         5% A       95% B          3.8         5% A       95% B          3.81        99% A      1% B          4.8         99% A      1% B UPLC(進入方法)：XE Metode 7 CM MS-方法：PosNeg_50_1000 儀器：Waters Acquity UPLC、Waters LCT Premier XEX 射線粉末繞射 ( XRPD ) ： 用來自經配置有穿透幾何模型且配備有PIXcel偵測器之帕納科(PANalytical)的習知的X'pert PRO MPD繞射儀來獲得繞射圖。藉由CuKα輻射λ=1.5418Å光源與40 KV及45 mA之發電機功率使用3°至30°之連續2θ掃描區間。使用0.0070°/步之2θ步長及148.92 s之步驟時間。使用矽參考標準進行儀器校準。將樣本平緩地展平至96孔板中之孔上以供傳輸量測。在x方向上向前及向後移動孔板且在室溫下進行該實驗。差示掃描熱量測定 ( DSC ) ： 使用Perkin Elmer DSC8500系統進行DSC實驗。使用約1.7 mg之樣本以供量測。鋁盤用於分析且藉由人工施加壓力及一起推送盤之各部分來密封。使溫度以20℃/min自-60℃逐漸上升至250℃。將氮用作具有20 mL/min之流動速率之沖洗氣體。熱解重量分析 ( TGA ) ： 使用Perkin Elmer Pyris 1 TGA儀器進行TGA實驗。將約1.4 mg之樣本裝載至用於量測之陶瓷盤中。使樣本溫度以10℃/min自25℃逐漸上升至500℃。將氮用作具有40 mL/min之流送速率之沖洗氣體。 使用具有阿特拉斯(Atlas) CCD區偵測器之超新星(SuperNova)雙繞射儀(溫度：120(2)K；CuK α輻射λ=1.5418 Å；資料集合方法：ω掃描)採集單晶 X 射線 繞射 資料。可在表3發現其他細節。用以解決結構之一或多種程式：CrysAlisPro，Agilent Technologies，型號1.171.37.34 (脫模22-05-2014 CrysAlis171 .NET)、用以優化結構之ShelXL (Sheldrick，2008)及用於ORTEP圖之Olex2 (Dolomanov等人，2009)。 在本申請案中針對光譜特徵之給定誤差，包括申請專利範圍中之彼等誤差，可或多或少視熟習波譜學技術之人士所熟知的因素而定且可(例如)取決於樣本製備，諸如粒度分佈，或若結晶形式為調配物之部分，則取決於調配物之成分以及儀器波動及其他因素。製備
Figure 02_image042
流程7.1製備 1 ： (S)-第三丁基-(1-甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸酯
Figure 02_image044
在0℃下，將N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(455 g，2378.4 mmol)、1-羥基苯并***(214.3 g，1585.6 mmol)及三乙胺(571.9 mL，3964 mmol)添加至(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(300 g，1585.6 mmol)於二氯甲烷(3 L)之攪拌溶液中，隨後加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(185.6 g，1902.7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。將水(1 L)添加至所得粗物質中且攪拌混合物0.5小時，過濾及乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(290 g，78.8%)。 TLC系統：含30%乙酸乙酯之石油醚，Rf ：0.2。1 H NMR (400MHz，CDCl3 ) δ = 5.25 (br d,J =6.1 Hz、1H)，4.68 (br s, 1H)，3.77 (s, 3H)，3.21 (s, 3H)，1.44 (s, 9H)，1.31 (d,J =6.7 Hz, 3H)。製備 2 ： (S)-第三丁基(1-側氧基-1-(對甲苯基)丙-2-基)胺基甲酸鹽
Figure 02_image046
在0℃下歷時1 h將4-甲基苯基溴化鎂(3 eq.，646 mmol) [在室溫下使用含鎂屑(22.3 g，929 mmol)、碘(催化劑)及1,2-二溴乙烷(0.5 mL)之四氫呋喃(1 L)自4-溴甲苯(106 mL，619.7 mmol)新近製備]緩慢加入至來自製備 1 之醯胺(50 g，215.5 mmol)於四氫呋喃(1 L)中之攪拌溶液中。在添加後，使反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成之後，使反應混合物冷卻至5℃且用飽和氯化銨水溶液(1 L)淬滅且用乙酸乙酯(2×1 L)萃取。用水(1 L)、鹽水(250 mL)洗滌合併之乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠(100目至200目)管柱層析用含乙酸乙酯(3%至10%)之石油醚之梯度溶離純化所獲得之殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(31 g，53%，白色固體)。 TLC系統：含10%乙酸乙酯之石油醚，Rf ：0.5。1 H NMR (300MHz, CDCl3 ) δ = 7.87 (d,J =8.1 Hz, 2H)，7.29 (d,J =8.1 Hz, 2H)，5.58 (br d,J =6.3 Hz, 1H)，5.27 (td,J =7.1, 14.3 Hz, 1H)，2.42 (s, 3H)，1.46 (s, 9H)，1.39 (d,J =7.1 Hz, 3H)。製備 3 ：第三丁基((1R,2S)-1-羥基-1-(對甲苯基)丙-2-基)胺基甲酸鹽
Figure 02_image048
在室溫下將異丙醇鋁(32.9 g，161.5 mmol)及異丙醇(255 mL)添加至來自製備 2 之酮(85 g，323.2 mmol)於甲苯(425 mL)中之攪拌溶液中。在60℃下攪拌反應混合物16小時。完成之後，將反應混合物冷卻至5℃且用1 N鹽酸水溶液(300 mL)淬滅及用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。用水(300 mL)、鹽水(200 mL)洗滌合併之乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。用正戊烷及***(2×150 mL)之1種混合物(1:1)濕磨所獲得之殘餘物且經乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(80 g，93.43%)。 TLC系統：含20%乙酸乙酯之石油醚，Rf ：0.4。1 H NMR (300MHz, CDCl3 ) δ = 7.25 - 7.20 (m, 2H)，7.19 - 7.11 (m, 2H)，4.82 (t,J =3.5 Hz, 1H)，4.60 (br s, 1H)，3.99 (br s, 1H)，3.10 (br s, 1H)，2.34 (s, 3H)，1.46 (s, 9H)，0.99 (d,J =7.0 Hz, 3H)。HPLC純度：97%。製備 4 ： (1R , 2S )-2-胺基-1-(對甲苯基)丙-1-醇
Figure 02_image050
在0℃下歷時1.5 h將1,1,1-三氟乙酸(2 L，18113 mmol)緩慢添加至來自製 3 之胺基甲酸鹽(80 g，301.8 mmol)於二氯甲烷(600 mL)及水(600 mL)中之攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫且攪拌4 h。分離二氯甲烷層且在減壓下使1,1,1-三氟乙酸水溶液層濃縮至較小體積。接著使所得水性溶液在冰浴中冷卻，之後用具有10%之氫氧化鈉水溶液之鹼製得且用二氯甲烷(2×1 L)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之二氯甲烷層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以得到呈白色固體狀之標題化合物(40 g，80.3%)。 TLC系統：含10%甲醇之二氯甲烷，Rf ：0.1。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.20 - 7.16 (m, 2H)，7.13 - 7.09 (m, 2H)，5.05 (br s, 1H)，4.26 (d,J =4.9 Hz, 1H)，2.94 - 2.74 (m, 1H)，2.28 (s, 3H)，1.23 (br s, 2H)，0.84 (d,J =6.7 Hz, 3H)。
Figure 02_image052
流程7.2製備 5 ： (S)-第三丁基-(1-(4-溴苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸鹽
Figure 02_image054
使用類似於針對製備 2 所描述之步驟，但使用4-溴苯基溴化鎂來製備呈白色固體狀之標題化合物(30 g，42.6%)。 TLC系統：含10%乙酸乙酯之石油醚，Rf ：0.5。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 7.84 (d,J =8.5 Hz, 2H)，7.64 (d,J =8.5 Hz, 2H)，5.48 (br d,J =6.7 Hz, 1H)，5.23 (br t,J =7.2 Hz, 1H)，1.45 (s, 9H)，1.38 (d,J =7.3 Hz, 3H)。製備 6 ： 第三丁基-((1R,2S)-1-(4-溴苯基)-1-羥基丙-2-基)胺基甲酸鹽
Figure 02_image056
使用類似於針對製備 3 所描述之步驟，但使用來自製備 5 之化合物來製備呈白色固體狀之標題化合物(78 g，96.9%)。 TLC系統：含20%乙酸乙酯之石油醚，Rf ：0.45。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 7.53 - 7.40 (m, 2H)，7.22 (d,J =8.2 Hz, 2H)，4.81 (d,J =2.4 Hz, 1H)，4.55 (br s, 1H)， 3.98 (br s, 1H)，3.42 (br s, 1H)，1.46 (s, 9H)，0.98 (d,J =7.0 Hz, 3H)。製備 7 ： (1R,2S)-2-胺基-1-(4-溴苯基)丙-1-醇
Figure 02_image058
使用類似於針對製備 4 所描述之步驟，但使用製備 6 中所描述之化合物來製備呈白色固體狀之標題化合物(20 g，71.8%)。 TLC系統：含10%甲醇之二氯甲烷，Rf ：0.1。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.52 - 7.47 (m, 2H)，7.26 (d,J =8.2 Hz, 2H)，5.25 (br s, 1H)，4.30 (d,J =4.9 Hz, 1H)，2.86 (m, 1H)，1.53 - 1.08 (m, 2H)，0.83 (d,J =6.7 Hz, 3H)。製備 8 ： N-[(1S)-2-(4-乙基苯基)-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image060
使用類似於針對製備 2 所描述之步驟，但使用4-乙基苯基溴化鎂來製備呈白色固體狀之標題化合物(25 g，69%)。 TLC系統：含20%乙酸乙酯之石油醚，Rf =0.5。1 H NMR (300MHz, CDCl3 ) δ = 7.90 (d,J =8.0 Hz, 2H)，7.31 (d,J =8.0 Hz, 2H)，5.58 (br d,J =6.9 Hz, 1H)， 5.27 (br t,J =7.1 Hz, 1H)，2.72 (q,J =7.7 Hz, 2H)，1.46 (s, 9H)，1.40 (d,J =6.9 Hz, 3H)， 1.26 (t,J =7.7 Hz, 3H)。LCMS：97.9%，質量(M+H)=278.4。製備 9 ： N-[(1S,2R)-2-(4-乙基苯基)-2-羥基-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image062
使用類似於針對製備 3 所描述之步驟，但使用來自製備 8 之化合物來製備呈白色固體狀之標題化合物(20 g，80.3%)。 TLC系統：含20%乙酸乙酯之石油醚，Rf =0.4。1 H NMR (300MHz, CDCl3 ) δ = 7.26 - 7.22 (m, 2H)，7.20 - 7.14 (m, 2H)，4.82 (t,J =3.4 Hz, 1H)，4.61 (br s, 1H)，3.99 (br s, 1H)，3.05 (br s, 1H)，2.64 (q,J =7.6 Hz, 2H)，1.46 (s, 9H)，1.23 (t,J =7.7 Hz, 3H)，1.00 (d,J =6.9 Hz, 3H)，LCMS：99.7%，質量(M+H)=280.4。製備 10 ： (1R,2S)-2-胺基-1-(4-乙基苯基)丙-1-醇
Figure 02_image064
使用類似於針對製備 4 所描述之步驟，但使用製備 9 中所描述之化合物來製備呈白色固體狀之標題化合物(23 g，81.4%)。 TLC系統：含10%甲醇之二氯甲烷，Rf ：0.2。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 7.26 - 7.23 (m, 2H)，7.20 - 7.16 (m, 2H)，4.49 (d,J =4.9 Hz, 1H)，3.26 - 3.10 (m, 1H)，2.65 (q,J =7.4 Hz, 2H)，1.68 - 1.39 (m, 2H)，1.24 (t,J =7.6 Hz, 3H)，0.99 (d,J =6.4 Hz, 3H)。
Figure 02_image066
製備 11 ：5-[(1R,2S)-2-胺基-1-(對甲苯基)丙氧基]吡啶-2-甲腈
Figure 02_image068
將氫化鈉(在礦物油中佔60% wt/wt，2.99 g，74.6 mmol)以小份添加至來自製備 4 之胺基醇(10 g，57.4 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中。在50℃下攪拌反應1小時，之後冷卻至-25℃。將5-氟吡啶-2-甲腈(7.93 g，64.9 mmol)溶解於四氫呋喃(100 mL)中且歷經15分鐘添加至經冷卻之反應混合物中。使反應混合物升溫至0℃且攪拌3小時，之後藉由倒入至冰冷之飽和氯化銨水溶液(500 mL)中來淬滅。用乙酸乙酯(4×250 ml)萃取產物。將合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠(100目至200目)管柱層析用乙酸乙酯:庚烷之2:1混合物溶離純化所獲得之殘餘物，直至接著由90:10:1的乙酸乙酯:甲醇:0.880氨水溶離出較高流動雜質。在減壓下蒸發純淨餾分以得到呈油狀之標題化合物(10.04 g，65%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H)，7.47 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H)，7.25 - 7.14 (m, 4H)，7.09 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H)，4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H)，3.38 (qd, J = 6.5, 5.3 Hz, 1H)，2.33 (s, 3H)，1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。製備 12 ： 5-[(1R,2S)-2-胺基-1-(對甲苯基)丙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image070
將氫氧化鈉(在水中佔32 wt%，27 g，216 mmol)添加至製備 11 之腈(10.0 g，37.4 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中且加熱所得混合物至85℃達2小時。藉由在減壓下蒸發繼而用甲苯(3×150 mL)共沸蒸餾來移除溶劑。將所得固體懸浮於甲醇(300 mL)中且歷經0.05小時加入98%濃度的硫酸(12 mL，224 mmol)。將反應混合物加熱至85℃持續18小時。使混合物冷卻且濃縮，在減壓下蒸發至較小體積。將所得殘餘物倒入至冰冷飽和碳酸氫鈉(300 mL)及乙酸乙酯(300 mL)之混合物中。用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取含水層超過三次。將合併之乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以得到呈油狀之標題化合物(8.82 g，78%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ = 8.37 (dt, J=2.9, 0.6, 1H)，7.94 (dt, J=8.7, 0.6, 1H)，7.22 - 7.09 (m, 5H)，5.01 (d, J=5.2, 1H)，3.92 (d, J=0.6, 3H)，3.46 - 3.31 (m, 1H)，2.32 (s, 3H)，1.20 (dd, J=6.6, 0.6, 3H)。製備 13 ： 5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸甲基酯
Figure 02_image072
將三氟乙酸酐(4.5 mL，32 mmol)添加至來自製備 12 之胺基酯(7.4 g，25 mmol)及溶解於二氯甲烷(74 mL)中之三乙胺的溶液中。在室溫下攪拌混合物0.5小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(75 mL)淬滅反應且用二氯甲烷(3×75 mL)萃取。將合併之二氯甲烷層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠(100目至200目)管柱層析用含乙酸乙酯(25%至100%)之庚烷之梯度溶離純化所獲得之殘餘物，以得到呈油狀之標題化合物(7.90 g，81%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.50 (d, J=8.4, 1H)，8.35 (d, J=3.0, 1H)，7.92 (d, J=8.7, 1H)，7.33 (dd, J=8.8, 2.9, 1H)，7.25 (d, J=8.1, 2H)，7.16 (d, J=8.0, 2H)，5.43 (d, J=6.0, 1H)，4.25 (dt, J=14.1, 6.9, 1H)，3.80 (s, 3H)，2.26 (s, 3H)，1.29 (d, J=6.8, 3H)。製備 14 ： 5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image074
將氫氧化鈉(0.866 g，21.6 mmol)溶解於水(19.7 mL)中且添加至溶解於甲醇(80 mL)中之製備 13 之酯(7.8 g，19.7 mmol)的溶液中。在50℃下攪拌混合物8小時。在減壓下藉由蒸發移除甲醇且冷凍乾燥殘餘物。將乾燥殘餘物溶解於少量甲醇(10 mL)中且加入水(40 mL)。用4 M鹽酸水溶液(pH=4)將混合物製成弱酸性且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。將合併之乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(6.71 g，89.2%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ = 8.22 (dd, J=2.8, 0.6, 1H)，8.04 (dd, J=8.7, 0.7, 1H)，7.23 - 7.16 (m, 5H)，6.44 (d, J=8.8, 1H)，5.43 (d, J=3.2, 1H)，4.50 (s, 1H)，2.35 (s, 3H)，1.29 (d, J=6.8, 3H)。製備 15 ： (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image076
將O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8.53 g，22.4 mmol)添加至製備 14 之酸(5.72 g， 15.0 mmol)、(3S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.49 g，22.4 mmol)及三乙胺(6.06 g，60 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應隔夜。在減壓下蒸發混合物且將所得殘餘物溶解於***(500 mL)中。用10%檸檬酸水溶液(3×50 mL)洗滌此***溶液繼而用10%氨水、飽和鹽水溶液洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠(100目至200目)管柱層析用含50%乙酸乙酯之庚烷溶離純化殘餘物，以得到呈非晶形固體狀之標題化合物(7.2 g，86%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.47 (d, J=8.4, 1H)，8.27 (d, J=8.1, 1H)，8.21 (dd, J=2.9, 0.6, 1H)，7.89 (dd, J=8.7, 0.6, 1H)，7.39 (dd, J=8.8, 2.9, 1H)，7.25 (d, J=8.2, 2H)，7.15 (d, J=7.8, 2H)，5.41 (d, J=6.1, 1H)，4.27 (h, J=6.8, 1H)，3.55 (s, 3H)，2.97 (s, 2H)，2.26 (s, 3H)，1.77 (s, 1H)，1.62 (s, 2H)，1.50 - 1.24 (m, 13H)。 UPLC-MS方法2：離子質量564.26 (M+ )，Rt =2.63分鐘。製備 16 ： N-[(3S)-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image078
將三氟乙酸(50 mL，653 mmol)添加至溶解於二氯甲烷(100 mL)中之製備 15 之胺基甲酸鹽(7.2 g，12.8 mmol)的溶液中。在室溫下攪拌反應20分鐘。反應混合物經蒸發，分配於***與10%氨水溶液之間。用10%檸檬酸水溶液(5×100 mL)洗滌***層，接著用較小體積之***(50 mL)回洗合併之檸檬酸層。接著用氨水將合併之檸檬酸水溶液層製成鹼性且用***(3×200 mL)萃取。合併此等***層並用較小體積之鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(5.86 g，99%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ = 8.15 (dd, J=2.9, 0.6, 1H)，8.09 - 7.95 (m, 2H)，7.21 - 7.11 (m, 5H)，6.61 (d, J=8.8, 1H)，5.37 (d, J=3.3, 1H)，4.47 (s, 1H)，4.03 (tq, J=7.5, 3.7, 1H)，3.11 (dd, J=11.9, 3.4, 1H)，2.86 (m, 1H)，2.81 - 2.60 (m, 2H)，2.33 (s, 3H)，1.89 (td, J=7.6, 3.7, 1H)，1.73 (m, 1H)，1.60 - 1.48 (m, 2H)，1.27 (d, J=6.9, 3H)。 UPLC-MS方法2：離子質量464.2 (M+ )，Rt =2.02分鐘。製備 17 ： N-[(3R)-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image080
使用類似於針對製備 15 所描述之步驟，但使用(3R)-3-胺基哌啶-1-甲酸酯，接著使用類似於製備 16 中所描述之步驟來製備呈白色泡沫狀之標題化合物(0.156 g，64%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.49 (d, J=8.4, 1H)，8.38 (d, J=8.6, 1H)，8.24 (d, J=2.8, 1H)，7.88 (d, J=8.7, 1H)，7.38 (dd, J=8.7, 2.9, 1H)，7.25 (d, J=8.0, 2H)，7.15 (d, J=7.9, 2H)，5.40 (d, J=6.2, 1H)，4.27 (q, J=7.1, 1H)，3.99 - 3.81 (m, 1H)，2.95 (dd, J=11.8, 3.7, 1H)，2.88 - 2.77 (m, 1H)，2.61 (dd, J=11.6, 8.4, 2H)，2.26 (s, 3H)，1.78 - 1.40 (m, 4H)，1.30 (d, J=6.8, 3H)。 UPLC-MS方法2：離子質量464.2 (M+ )，Rt =2.01分鐘。製備 18 ： 5-[(1R,2S)-2-胺基-1-(4-乙基苯基)丙氧基]吡啶-2-甲腈
Figure 02_image082
使用類似於針對製備 11 所描述之步驟，但使用製備 10 中所描述之胺基醇來製備呈褐色油狀之標題化合物(0.55 g，70%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ = 8.35 (dd, J=2.9, 0.6, 1H)，7.48 (dd, J=8.6, 0.6, 1H)，7.20 (m, 4H)，7.09 (dd, J=8.7, 2.9, 1H)，4.93 (d, J=5.4, 1H)，3.45 - 3.24 (m, 1H)，2.63 (q, J=7.6, 2H)，1.25 - 1.18 (m, 6H)。製備 19 ： 5-[(1R,2S)-2-胺基-1-(4-乙基苯基)丙氧基]吡啶-2-甲酸甲基酯
Figure 02_image084
使用類似於針對製備 12 所描述之步驟，但使用製備 18 中所描述之化合物來製備呈褐色油狀之標題化合物(0.48 g，79%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ = 8.37 (d, J=2.7, 1H)，7.95 (dd, J=8.7, 0.6, 1H)，7.25 - 7.11 (m, 5H)，5.01 (d, J=5.2, 1H)，3.93 (s, 3H)，3.48 - 3.24 (m, 1H)，2.62 (q, J=7.6, 2H)，1.24 - 1.17 (m, 6H)。製備 20 ： 5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image086
使用類似於針對製備 13 所描述之步驟，但使用製備 19 中所描述之化合物以外，接著使用類似於製備 14 中所使用的步驟來製備呈油狀之標題化合物(0.089 g，71%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.50 (d, J=8.4, 1H)，8.33 (d, J=2.9, 1H)，7.91 (d, J=8.8, 1H)，7.33 (dd, J=8.8, 2.9, 1H)，7.30 - 7.17 (m, 4H)，5.44 (d, J=5.9, 1H)，4.46 - 4.09 (m, 1H)，2.56 (q, J=7.6, 2H)，1.29 (d, J=6.8, 3H)，1.14 (t, J=7.6, 3H)。製備 21 ： 5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image088
使用類似於針對製備 15 所描述之步驟，但使用來自製備 20 之化合物，接著使用類似於製備 16 中所描述的步驟來製備呈油狀之標題化合物(0.066 g，54%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ = 8.35 - 8.22 (m, 2H)，8.18 (d, J=2.7, 1H)，7.94 (d, J=8.7, 1H)，7.20 (s, 4H)，7.09 (dd, J=8.7, 2.8, 1H)，6.67 (d, J=8.7, 1H)，5.39 (d, J=3.2, 1H)，4.60 - 4.42 (m, 1H)，4.37 - 4.14 (m, 1H)，3.31 (dd, J=12.9, 3.9, 1H)，3.19 - 2.94 (m, 3H)，2.63 (q, J=8.0, 2H)，2.09 - 1.91 (m, 2H)，1.89 - 1.63 (m, 2H)，1.28 (d, J=6.9, 3H)，1.22 (t, J=7.6, 3H)。
Figure 02_image090
製備 22 ：5-[(1R,2S)-2-胺基-1-(4-溴苯基)丙氧基]吡啶-2-甲腈
Figure 02_image092
使用類似於針對製備 11 所描述之步驟，但使用製備 7 中所描述之胺基醇來製備呈油狀之標題化合物(2 g，85%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.44 (dd, J=3.0, 0.7, 1H)，7.89 (dd, J=8.7, 0.6, 1H)，7.61 - 7.52 (m, 2H)，7.42 (dd, J=8.7, 2.9, 1H)，7.38 - 7.33 (m, 2H)，5.34 (d, J=5.1, 1H)，3.28 - 3.20 (m, 1H)，1.03 (d, J=6.5, 3H)。製備 23 ：5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image094
使用類似於針對製備 12 所描述之步驟，但使用製備 22 中所描述之化合物，接著使用類似於製備 13 中所描述的步驟來製備呈非晶形固體狀之標題化合物(1.73 g，62.3%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.51 (d, J=8.5, 1H)，8.38 (dd, J=3.0, 0.6, 1H)，7.94 (dd, J=8.8, 0.6, 1H)，7.67 - 7.51 (m, 2H)，7.44 - 7.27 (m, 3H)，5.48 (d, J=6.0, 1H)，4.30 (h, J=6.7, 1H)，3.81 (s, 3H)，1.30 (d, J=6.8, 3H)。製備 24 ： (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image096
使用類似於針對製備 14 所描述之步驟，但使用製備 23 中所描述之化合物及使用含2 M氫氧化鈉水溶液(2.5當量)之N,N-二甲基甲醯胺(10 mL/g)以獲得中間物酸、5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸，接著使用類似於製備 15 中所描述之步驟，但使用O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，而非O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯來製備呈灰白色非晶形固體狀之標題化合物(1.08 g，54%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.50 (d, J=8.4, 1H)，8.29 (d, J=8.1, 1H)，8.23 (d, J=2.8, 1H)，7.91 (d, J=8.7, 1H)，7.56 (d, 2H)，7.42 (dd, J=8.7, 2.9, 1H)，7.33 (d, 2H)，5.45 (d, J=6.2, 1H)，4.30 (h, J=6.8, 1H)，3.91 - 3.39 (m, 3H)，3.27 - 2.71 (m, 2H)，1.78 (s, 1H)，1.72 - 1.56 (m, 2H)，1.51 - 1.29 (m, 13H)。製備 25 ： (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image098
將乙酸鈀(II) (0.015 g，0.06910 mmol)添加至來自製備 24 之溴化物(0.87 g，1.382 mmol)、環丙基
Figure 105129991-A0101-12-0030-1
酸(0.154 g，1.797 mmol)、三環己基膦(0.038 g，0.1382 mmol)及磷酸鉀(1.03 g，4.837 mmol)於甲苯:水為20:1中之溶液(5.5 mL)中。將具有氬之小瓶沖洗之後密封且在100℃下加熱反應2小時。使反應冷卻且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並用10%檸檬酸水溶液(2×20 mL)洗滌。將乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠(100目至200目)管柱層析用含梯度乙酸乙酯之庚烷(50%至100%)之梯度溶離純化殘餘物，以得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(0.762 g，93%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.55 (d, J=8.3, 1H)，8.48 - 8.26 (m, 1H)， 8.21 (d, J=2.8, 1H)，7.89 (d, J=8.7, 1H)，7.39 (dd, J=8.7, 2.8, 1H)，7.22 (d, 2H)，7.04 (d, 2H)，5.41 (d, J=6.0, 1H)，4.25 (dt, J=8.3, 6.4, 1H)，3.94 - 3.43 (m, 3H)，3.23 - 2.69 (m, 2H)，1.86 (tt, J=8.4, 5.1, 1H)，1.80 - 1.72 (m, 1H)，1.72 - 1.55 (m, 2H)，1.53 - 1.16 (m, 13H)，0.97 - 0.87 (m, 2H)，0.69 - 0.54 (m, 2H)。製備 26 ： (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-2-胺基-1-(4-環丙基苯基)丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image100
將氫氧化鋰水溶液(1 M，54 mL，54 mmol)添加至來自製備 25 之化合物(3.2 g，5.4 mmol)於1,4-二噁烷(250 mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至50℃達2小時。完成之後使混合物冷卻且在減壓下蒸發以移除1,4-二噁烷。用二氯甲烷(4×150 mL)萃取殘餘物且將合併之有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發以得到呈白色泡沫狀之標題化合物(2.7 g，100%。) UPLC-MS方法1：離子質量495 (MH+ )，Rt =0.67分鐘。製備 27 ： (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image102
將乙二醯氯(4.2 mL，50 mmol)添加至(2R)-四氫呋喃-2-甲酸(0.580 g，5 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中，接著加入催化劑DMF (0.02 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在減壓下蒸發以得到黃色膠狀物。將此膠狀物溶解於甲苯(20 mL)中且在減壓下蒸發，重複製程以移除過量乙二醯氯。在5℃下將所得(2R)-四氫呋喃-2-甲酸醯氯添加至來自製備 26 之胺(1.3 g，2.7 mmol)及4-甲基嗎啉(1.5 mL，14 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中。在5℃下攪拌反應0.5小時且接著在減壓下蒸發。將殘餘物分配於第三丁基甲基醚(200 mL)與5%檸檬酸水溶液(2×50 mL)之間。用第三丁基甲基醚(2×50 mL)反萃取合併之水層且合併該等醚層並用5%氨水溶液(2×50 mL)、飽和鹽水(30 mL)洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾及蒸發以得到褐色泡沫。藉由矽膠(120 g)管柱層析用含梯度乙酸乙酯之庚烷(0%至100%)之梯度溶離純化此褐色泡沫，以得到呈非晶形固體狀之標題化合物(1.24 g，77%)。 UPLC-MS方法1：離子質量593 (MH+ )，Rt =0.88分鐘。製備 28 ： (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噁唑-3-羰基胺基)丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image104
使用類似於針對製備 27 所描述之步驟，但使用異噁唑-3-而非(2R)-四氫呋喃-2-甲酸來製備呈非晶形固體狀之標題化合物(1.46 g，90%)。 UPLC-MS方法1：離子質量590 (MH+ )，Rt =0.90分鐘。
Figure 105129991-A0305-003-065
製備 29 ： 4-[(1R,2S)-2-胺基-1-(4-溴苯基)丙氧基]苯腈鹽酸鹽
Figure 02_image108
將氫化鈉(在礦物油中佔60% wt/wt，2.9 g，73 mmol)以小份添加至來自製備 7 之胺基醇(15.3 g，66.5 mmol)於N-甲基吡咯啶-2-酮(46 mL)中之溶液中。在60℃下攪拌反應0.5小時，隨後添加4-氟苯甲腈(9.66 g，79.8 mmol)且加熱額外0.5小時。在70℃下，在減壓(3.2 mbar)下蒸發反應混合物。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋殘餘物且用10%檸檬酸水溶液(50 mL)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25 mL)洗滌。將乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥，過濾且將濾過物經1 M鹽酸醚處理。在減壓下蒸發所得混合物以得到灰白色固體。用小體積之冰冷乙酸乙酯濕磨此固體以得到呈白色固體狀之標題化合物(19.8 g，81%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.52 (s, 3H)，7.74 (d, 2H), 7.62 (d, 2H)，7.34 (d, 2H)，7.06 (d, 2H)，5.86 (d, J=3.1, 1H)，3.91 - 3.47 (m, 1H)，1.18 (d, J=7.1, 3H)。製備 30 ： (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image110
將氫氧化鈉水溶液(32% wt/wt，8.6 mL，93 mmol)添加至溶解於乙醇(44 mL)中之來自製備 29 之化合物(6.85 g，18.6 mmol)的溶液中。將所得溶液加熱至85℃達20小時且接著冷卻並在減壓下蒸發。用4 M鹽酸水溶液(25 mL)淬滅殘餘物。將所得混合物在減壓下蒸發且將殘餘物懸浮於甲苯(3×100 mL)中並在減壓下蒸發以得到中間物胺基酸氫氯酸鹽。此鹽懸浮於乙腈(75 mL)及吡啶(75 mL)之混合物中且接著冷卻，隨後添加三氟乙酸酐(10 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後在減壓下蒸發。將殘餘物分配於二氯甲烷(250 mL)與10%檸檬酸水溶液(3×50 mL)之間。接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)洗滌二氯甲烷層，隨後經硫酸鎂乾燥，過濾。在減壓下蒸發濾過物以得到中間物三氟乙醯胺、呈褐色油狀之4-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸(8.3 g)。此油狀物溶解於二氯甲烷(300 mL)中，隨後添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(7.14 g，37.2 mmol)、N,N-二甲胺基吡啶(6.8 g，55.8 mmol)及(3S)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.12 g，20.5 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物5小時，隨後用10%檸檬酸水溶液(2×50 mL)、飽和碳酸氫鈉(2 × 25 mL)洗滌且經硫酸鎂乾燥。過濾混合物且在減壓下蒸發。藉由矽膠(220 g)管柱層析用含乙酸乙酯之庚烷(0%至100%)之梯度溶離純化所得殘餘物，以得到呈灰白色非晶形固體狀之標題化合物(6.08 g，52%)。 UPLC-MS方法1：離子質量573、575 (MH+ [79 Br]-tBu、MH+ [81 Br]-tBu)、529、531 (MH+ [79 Br]-BOC、MH+ [81 Br]-BOC)，Rt =0.97分鐘。製備 31 ： (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image112
使用類似於針對製備 25 所描述之步驟，但使用製備 30 中所描述之溴化物來製備呈非晶形固體狀之標題化合物(4.6 g，97%)。 UPLC-MS方法1：離子質量535 (MH+ -tBu)、491 (MH+ -BOC、MH+ )，Rt =0.98分鐘。製備 32 ： (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image114
使用類似於針對製備 15 所描述之步驟，但使用(3R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯而非(3S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量550.24 (M+ )，Rt =2.53分鐘。製備 33 ： (3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-甲酸
Figure 02_image116
將高碘酸鈉(114 g，533 mmol)以小份小心地添加至溶解於混合四氯化碳(150 mL)、乙腈(150 mL)及水(225 mL)中之 (4S)-4-乙烯基四氫呋喃-2-酮(15 g，133 mmol)及三氯釕(1.39 g，6.7 mmol)的快速攪拌混合物中。該反應為完全放熱的且在添加高碘酸鈉期間使反應混合物達到50℃。一旦混合物中已添加所有高碘酸鈉，則攪拌額外1小時。將氯化鈉(200 g)添加至含有乙酸乙酯之反應混合物中(250 mL)且接著快速攪拌5分鐘。將乙酸乙酯傾析出且用新製乙酸乙酯(250 mL)替換並再次快速攪拌及傾析出來，用4批次以上之乙酸乙酯重複過程。合併乙酸乙酯提取物且經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發以得到深褐色油狀物。將油狀物儲存於冷凍器中隔夜，在此期間其變成黑色。使此黑色物質溶解於二氯甲烷(200 mL)中且經由少量塞二氧化矽過濾以移除黑色雜質。蒸發濾過物以得到呈結晶白色固體狀之標題化合物(12.2 g，70%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 d) δ = 10.81 (s, 1H)，4.69 - 4.39 (m, 2H)，3.53 (dddd, J=9.6、8.0、6.9、6.3、1H)，3.05 - 2.67 (m, 2H)。製備 34 ： (3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-甲酸
Figure 02_image118
使用類似於針對製備 33 所描述之步驟，但使用(4R)-4-乙烯基四氫呋喃-2-酮而非(4S)-4-乙烯基四氫呋喃-2-酮來製備呈蠟質褐色固體狀之標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 d) δ = 10.81 (s, 1H)，4.69 - 4.39 (m, 2H)，3.53 (dddd, J=9.6、8.0、6.9、6.3, 1H)，3.05 - 2.67 (m, 2H)。製備 35 ： 4-[(1R,2S)-2-胺基-1-(對甲苯基)丙氧基]苯甲腈
Figure 02_image120
將氫化鈉(在礦物油中佔60% wt/wt，0.67 g，17 mmol)以小份添加至來自製備 4 之胺基醇(2.5 g，15 mmol)於N-甲基吡咯啶-2-酮(30 mL)中之溶液中。在60℃下攪拌反應0.5小時，隨後添加4-氟苯甲腈(2.2 g，18 mmol)且加熱額外0.5小時。將反應混合物經冷卻且謹慎地倒入***(300 mL)及4 M鹽酸水溶液(150 mL)之混合物中。再次用4 M鹽酸水溶液(100 mL)萃取***層。接著用庚烷(100 mL)反萃取合併之水層且接著用32%氫氧化鈉水溶液製備鹼基並用***(2×100 mL)萃取。接著用水(2×30 mL)、飽和鹽水洗滌此等***層且經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠(80 g)管柱層析用含甲醇:三乙胺(1:1)之乙酸乙酯(0%至10%)之梯度溶離純化所得油狀物，以得到呈無色油狀之標題化合物(1.38 g，34%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ = 7.56 - 7.40 (m, 1H)，7.22 - 7.04 (m, 1H)，7.01 - 6.69 (m, 1H)，4.91 (d, J=5.3, 0H)，3.40 - 3.24 (m, 0H)，2.33 (s, 1H)，1.16 (d, J=6.6, 1H)。製備 36 ： 4-[(1R,2S)-2-胺基-1-(對甲苯基)丙氧基]苯甲酸
Figure 02_image122
將2 M氫氧化鈉水溶液(62 mL，124 mmol)添加至來自製備 35 之腈(1.38 g，5.1 mmol)於甲醇(12 mL)中之溶液中且將所得混合物加熱至85℃達3小時。在減壓下濃縮混合物至較小體積(20 mL)且用4 M鹽酸水溶液中和(pH 7)。在減壓下使混合物體積(20 mL)進一步減小且將所得白色固體濾出並用較小體積之冷水洗滌以得到標題化合物(1.16 g，79%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.78 (d, J=8.8, 2H)，7.37 - 7.07 (m, 4H)，6.93 (d, J=8.8, 2H)，5.30 (d, J=4.6, 1H)，3.46 - 3.16 (m, 1H)，2.27 (s, 3H)，1.07 (d, J=6.5, 3H)。製備 37 ： 4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸
Figure 02_image124
將三氟乙酸酐(1.13 mL，8.13 mmol)添加至來自製備 36 之胺基酸於二氯甲烷(50 mL)、乙腈(20 mL)及三乙胺(5.66 mL，40 mmol)中之懸浮液中。攪拌混合物1小時，隨後過濾。在減壓下蒸發且藉由矽膠(80g)管柱層析用含乙酸乙酯的庚烷梯度(0%至30%)溶離純化濾過物，以得到呈非晶形固體狀之標題化合物(0.93 g，60%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d) δ = 7.95 (d, J=8.9, 2H)，7.18 (s, 4H)，6.87 (d, J=9.0, 2H)，6.47 (d, J=8.9, 1H)，5.40 (d, J=3.1, 1H)，4.62 - 4.39 (m, 1H)，2.34 (s, 3H)，1.25 (d, J=7.0, 3H)。製備 38 ： (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image126
使用類似於針對製備 15 所描述之步驟，但使用來自製備 37 之酸來製備呈非晶形固體狀之標題化合物(63 mg，85%)。 UPLC-MS方法1:離子質量508 (MH+ -t Bu)、464 (MH+ -BOC)，Rt =0.89分鐘。製備 39 ： (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image128
將1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(25 mg，0.131 mmol)添加至來自製備 37 之酸(25 mg，0.066 mmol)、N,N-二甲胺基吡啶(16 mg，0.131 mmol)及(3S)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.098 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下搖晃20小時，隨後用乙酸乙酯(10 mL)稀釋且用1 M鹽酸水溶液(2×3 mL)、飽和碳酸氫鈉(2×2mL)洗滌且經硫酸鎂乾燥以得到呈油狀之標題化合物(30 mg，80%)。 UPLC-MS方法1：離子質量563.3 (M-H+ )，Rt =0.98分鐘。製備 40 ： (3S)-3-[4-[(1R,2S)-2-胺基-1-(4-環丙基苯基)丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸酯鹽酸第三丁酯
Figure 02_image130
將1 M氫氧化鋰水溶液(68 mL，69.8 mmol)添加至來自製備 31 之三氟乙醯胺(33 g，55.88 mmol)於四氫呋喃(330 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌所得混合物24小時。在減壓下濃縮混合物且用水(100 mL)稀釋所得殘餘物並用乙酸乙酯(4×250 mL)萃取。將該等合併之乙酸乙酯層經2 M鹽酸水溶液(100 mL)、飽和鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。過濾混合物且用含20%甲醇之乙酸乙酯(5×100 mL)洗滌硫酸鎂濾餅。在減壓下蒸發合併之乙酸乙酯濾液以得到黃色固體。將黃色固體與第三丁基甲基醚(3×100 mL)形成漿物，且過濾並在70℃下乾燥以得到呈極淡黃色固體狀之標題化合物(23.4 g，79%)。 UPLC-MS方法1：離子質量439 (MH+ -tBu)、495 (MH+ )，Rt=0.74分鐘。製備 41 ： (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image132
將乙二醯氯(36 mL，0.425 mol)添加至(2R)-四氫呋喃-2-甲酸(9.87 g，85 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液中。添加二甲基甲醯胺(50 μL，催化劑)且攪拌所得混合物2小時，隨後在減壓下蒸發。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(200 mL)中且在減壓下蒸發，再重複此過程兩次以得到中間物(2R)-四氫呋喃-2-甲醯氯。將(2R)-四氫呋喃-2-甲醯氯(7.5 g，52.4 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中且逐滴添加至來自製備 40 之胺(22.8 g，42.9 mmol)及4-甲基嗎啉(14 mL，129 mmol)於二氯甲烷(400 mL)中之冰***液中。在5℃下攪拌所得混合物20分鐘且接著在減壓下蒸發。使所得殘餘物再懸浮於乙酸乙酯(500 mL)中且用1 M鹽酸水溶液(3×100 mL)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50 mL)及鹽水洗滌。將乙酸乙酯溶液經硫酸鎂乾燥，經由小型二氧化矽柱過濾並在減壓下蒸發。使殘餘物溶解於二氯甲烷(3×200 mL)中且經蒸發以得到呈淡黃色泡沫之標題化合物(23.5 g，92%)。 UPLC-MS方法1：離子質量537 (MH+ -tBu)，Rt=0.95分鐘。製備 42 ： (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image134
將EDAC (1520 mg，7.9 mmol)添加至來自製備 40 之胺(3.0 g，5.65 mmol)、(2S)-四氫呋喃-2-甲酸(787 mg，6.78 mmol)及Oxyma® (乙基-2-氰基-2-羥亞胺基-乙酸) (321 mg，2.26 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中。向所得混合物中添加三乙胺(1.97 mL，14 mmol)且在室溫下攪拌混合物20小時。 在減壓下蒸發反應混合物。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中且用1 M鹽酸水溶液(2×100 mL)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×100 mL)洗滌。用甲苯(2×200 mL)再蒸發乙酸乙酯溶液以得到呈清透油狀之標題化合物(3.36 g，100%)。UPLC-MS方法1：離子質量537 (MH+ -tBu)，Rt =0.954分鐘。製備 43 ：[(3S)-3-哌啶基]4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸鹽鹽酸鹽
Figure 02_image136
將鹽酸(4 M於1,4-二噁烷中，60 mL)添加至來自製備 41 之胺基甲酸鹽(23 g，38.8 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中。在室溫下快速攪拌反應混合物0.33小時且接著在減壓下蒸發以得到呈白色泡沫狀之標題化合物(20.5 g，100%)。 UPLC-MS方法1：離子質量493 (MH+ )，Rt 0.60分鐘。製備 44 ： 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸鹽酸[(3S)-3-哌啶基]酯
Figure 02_image138
使用類似於針對製備 43 所描述之步驟，但使用來自製備 42 之胺基甲酸鹽來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法1：離子質量493 (MH+ )，Rt=0.62分鐘。
Figure 02_image140
製備 45 ：4-硝基苯甲酸[(1S,2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-(對甲苯基)丙]酯
Figure 02_image142
在0℃下，向來自製備 3 之醇(5 g，18.867 mmol)、三苯膦(14.83 g，56.6 mmol)及4-硝基苯甲酸(3.78 g，22.640 mmol)於四氫呋喃(100 mL，20體積)中之攪拌溶液中經5分鐘逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯(9.85 g，56.6 mmol)。在室溫下攪拌反應16 h。完成之後，用水(100 mL)稀釋反應物。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取所得溶液。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠(100目至200目)管柱層析法(含30%至40%乙酸乙酯的石油醚作為溶離劑)純化粗產物以得到呈無色膠狀之標題化合物(2.3 g，33%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 8.26 (s, 4H)，7.33 (m,J = 7.8 Hz, 2)，7.19 (d,J = 7.8 Hz, 2H)，5.74 - 5.72 (m, 1H)，4.53 - 4.49 (m, 1H)，4.34 - 4.30 (m, 1H)，2.34 (s, 3H)，1.32 (s, 9H)，1.07 (m,J = 6.8 Hz, 3H)。製備 46 ：N-[(1S,2S)-2-羥基-1-甲基-2-(對甲苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image144
在室溫下向來自製備 45 之胺基甲酸鹽(2 g)於甲醇(20 mL，10體積)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1 g，7.246 mmol)。在室溫下攪拌反應3 h。完成之後，過濾反應混合物且用甲醇洗滌並在減壓下濃縮。藉由矽膠(100目至200目)管柱層析法(含20%乙酸乙酯之己烷作為溶離劑)純化粗產物以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.1 g，85%)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.20-7.24 (m, 2H)，7.13-7.19 (m, 2H)，4.83-4.80 (m, 1H)，4.62-4.59 (m, 1H)，4.00-3.98 (m, 1H)，3.09-3.07 (m, 1H)，2.28-2.39 (m, 3H)，1.37-1.52 (m, 9H)，0.99 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ESI):m / z 266 [M+H]+ ；RT=2.65分鐘；(KINETEX-1.7u XB-C18管柱，含0.05%甲酸的具有乙腈之水)。製備 47 ：(1S,2S)-2-胺基-1-(對甲苯基)丙-1-醇
Figure 02_image146
使用類似於針對製備 4 所描述之步驟，但使用來自製備 46 之胺基甲酸鹽來製備呈淺褐色固體狀之標題化合物。1 H NMR (CDCl3 , 400MHz): δ = 7.21-7.24 (m, 2H)，7.12-7.17 (m, 2H)，4.21 (d,J = 6.8 Hz, 1H)，3.09-3.07 (m, 2H)，2.34 (s, 3H)，1.80 (m, 2H)，1.03 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ESI):m/z 166 [M+H]+ ；85%；RT=1.43分鐘；(KINETEX-1.7u XB-C18管柱，含0.05%甲酸的具有乙腈之水)。製備 48 ：5-[(1S,2S)-2-胺基-1-(對甲苯基)丙氧基]吡啶-2-甲腈
Figure 02_image148
使用類似於針對製備 11 所描述之步驟，但使用來自製備 47 之胺基醇來製備呈淡黃色油狀之標題化合物(600 mg，74%)。1 H NMR (CDCl3 , 300MHz): δ = 8.37 (d,J = 2.6 Hz, 1H)，7.48 (d,J = 8.8 Hz, 1H)，7.10-7.20 (m, 5H)，4.84 (d,J = 6.6 Hz, 1H)，3.32-3.35 (m, 1H)，2.33 (s, 3H)，1.04 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 LCMS (ESI):m/z 268 [M+H]+ ；97.85%；RT=1.97分鐘 (KINETEX-1.7u XB-C18管柱，含0.05%甲酸的具有乙腈之水)。製備 49 ：5-[(1S,2S)-2-胺基-1-(對甲苯基)丙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image150
使用類似於針對製備 12 所描述之步驟，但使用來自製備 48 之腈來製備呈灰白色固體狀之標題化合物(500 mg，74%)。1 H NMR (CDCl3 , 300MHz): δ = 8.37 (d,J = 2.9 Hz, 1H)，7.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H)，7.12-7.21 (m, 5H)，4.86 (d,J = 7.0 Hz, 1H)，3.93 (s, 3H)，3.31-3.38 (m, 1H)，2.31 (s, 3H)，1.05 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。 LCMS (ESI):m/z 301 [M+H]+ ；94%；RT=2.02分鐘 (KINETEX-1.7u XB-C18管柱，含0.05%甲酸的具有乙腈之水)。製備 50 ： 5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 02_image152
使用類似於針對製備 13 所描述之步驟，但使用來自製備 49 之胺來製備呈黃色液體狀之標題化合物(800 mg，75%)。1 H NMR (CDCl3 , 400MHz): δ = 8.37 (d,J = 2.4 Hz, 1H)，7.98-7.95 (m, 1H)，7.06-7.20 (m, 5H)，6.31-6.54 (m, 1H)，5.25-5.43 (m, 1H)，4.43-4.60 (m, 1H)，3.94 (s, 3H)，2.31 (s, 3H)，1.23-1.38 (m, 3H)。LCMS (ESI):m/z 397 [M+H]+ ；38.45%；RT=1.24分鐘+59.63%；RT=2.84 (KINETEX-1.7u XB-C18管柱，含0.05%甲酸的具有乙腈之水)。製備 51 ： 5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸
Figure 02_image154
使用類似於針對製備 14 所描述之步驟，但使用來自製備 50 之酯來製備呈灰白色固體狀之標題化合物(600 mg，89%)。1 H NMR (CDCl3 , 400MHz): δ = 8.25-8.23 (m, 1H)，8.03-8.05 (d,J = 8.8 Hz, 1H)，7.15-7.17 (m, 5H)，6.29-6.30 (m, 1H)，5.30 (d,J = 4.4 Hz, 1H)，4.50-4.55 (m, 1H)，2.35 (s, 3H)，1.35 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ESI):m/z 383 [M+H]+ ；82.16%；RT=2.43分鐘；(KINETEX-1.7u XB-C18管柱，含0.05%甲酸的具有乙腈之水)。製備 52 ： (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image156
除藉由SFC純化法(管柱：Chiralpak LuxCellulose-2 (4.6*250) mm，5u，%CO2：80%，%共溶劑：20% (100%甲醇)，全部流率：100 g/min，背壓：100 bar，UV：246 nm，堆疊時間：3.2分鐘，負荷：10 mg)純化之外，使用類似於針對製備 15 所描述之步驟，但使用來自製備 51 之酸以得到呈灰白色固體之標題化合物(400 mg)。1 H NMR (CDCl3 , 400MHz): δ = 8.14-8.12 (m, 1H)，8.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H)，7.89-7.93 (m, 1H)，7.12-7.20 (m, 5H)，6.30-6.34 (m, 1H)，5.23 (d,J = 4.4 Hz, 1H)，4.53 (m, 1H)，4.07 (m, 1H)，3.59 (m, 1H)，3.49 (d,J = 5.4 Hz, 1H)，3.40 (m, 2H)，2.33 (s, 3H)，1.88 (m, 1H)，1.67-1.75 (m, 2H)，1.42 (s, 7H)，1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：m / z 565 [M+H]+ ；98%；RT=3.11分鐘 (KINETEX-1.7u XB-C18管柱，含0.05%甲酸的具有乙腈之水)且對掌性HPLC約99.7%，Rt=3.41分鐘 [SFC方法：注射體積：10，溶劑：含0.5% DEA之甲醇，管柱：Chiralpak LuxCellulose-2(4.6*250)mm，5u，孔位置：16D，管柱溫度：29.9，流率：3，壓力：100，RT：3.41分鐘峰值1及RT：4.54分鐘峰值2]。製備 53 ： (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image158
使用類似於針對製備 15所描述之步驟，但除使用來自製備 51 之酸以得到呈淺綠色固體狀之標題化合物(300 mg，93%)。1 H NMR (DMSO, 300MHz): δ = 9.50-9.54 (m, 1H)，8.63-8.67 (m, 1H)，8.25 (d,J = 2.6 Hz, 1H)，7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H)，7.37-7.41 (m, 1H)， 7.22-7.28 (m, 2H)，7.13-7.19 (m, 2H)，5.43 (d,J = 6.2 Hz, 1H)，4.25-4.29 (m, 1H)，4.12-4.16 (m, 1H)，3.07-3.23 (m, 2H)，2.84-2.94 (m, 1H)，2.71-2.75 (m, 1H)，2.26 (s, 3H)，1.80-1.84 (m, 2H)，1.60-1.71 (m, 2H)，1.30 (d,J =6.6 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：m / z 465 [M+H]+ ；99%；RT=1.24分鐘。(KINETEX-1.7u XB-C18管柱，含0.05%之甲酸的具有乙腈之水)及對掌性HPLC約99%；SFC方法：注射體積：10，溶劑：含0.5% DEA之甲醇，管柱：Chiralpak LuxCellulose 2(4.6*250)mm，5u，管柱溫度：29.9，流率：3，壓力：100，RT：4.17分鐘。實例 實例 1 ：N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物1)
Figure 02_image160
將含2 M乙二醯氯(40 mL，80 mmol)之二氯甲烷添加至來自製備 33 之內酯(1.9 g，14.6 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中，接著加入催化劑DMF (0.02 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在減壓下蒸發以得到黃色膠狀物。將此膠狀物溶解於甲苯(50 mL)中且在減壓下蒸發，重複製程以移除過量乙二醯氯。將所得酸氯化物溶解於二氯甲烷(20 mL)中且在5℃下添加至來自製備 16 之胺(5.52 g，11.9 mmol)及4-甲基嗎啉(3 mL，27.3 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中。在5℃下攪拌反應0.5小時且接著在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且藉由矽膠(400g)管柱層析用100%乙酸乙酯溶離純化，以得到白色泡沫(6.7 g)。將此白色泡沫溶解於乙酸乙酯(25 mL)且緩慢加入***(200 mL)中。攪拌所得白色固體2小時，接著過濾出。將所得白色粉末溶解於回流乙酸乙酯(250 mL)中且在減壓下濃縮所得溶液達大致50 mL並經結晶種有少量晶種(以上白色粉末)。此混合物儲存於冷凍器中隔夜且過濾出所得白色晶體並在真空下乾燥以得到標題化合物(4.8 g，70%)。 Mpt：207.5℃。 UPLC-MS方法1：離子質量577 (MH+ )，Rt =0.74分鐘 UPLC-MS方法2：離子質量576.22 (M+ )，Rt =2.3分鐘1 H NMR (600 MHz，DMSO-d6 )旋轉異構體之混合物，δ=9.52 (s，1H)，8.43 (dd, J=26.8, 8.3, 1H)，8.24 (dd, J=11.9, 2.8, 1H)，7.90 (dd, J=14.4, 8.7, 1H)，7.39 (td, J=8.8, 2.9, 1H)，7.25 (d, J=7.9, 2H)，7.16 (d, J=7.9, 2H)，5.41 (dd, J=7.9, 6.0, 1H)，4.60 (t, J=8.5, 0.53H)，4.44 (t, J=8.4, 0.47H)，4.27 (ddd, J=8.4, 5.7, 2.5, 2H)，4.21 (dd, J=12.5, 4.1, 0.47H)，4.16 - 4.10 (m, 0.53H)，3.86 - 3.69 (m, 3H)，3.09 - 2.96 (m, 1H)，2.82 - 2.55 (m, 3H)，2.26 (s, 3H)，1.84 (m, J=11.8, 11.0, 3.4, 1H)，1.77 - 1.61 (m, 2H)，1.55 - 1.36 (m, 1H)，1.30 (dd, J=6.9, 1.2, 3H)。實例 2 ： 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺(化合物2)
Figure 02_image162
將三氟乙酸(4 mL)添加至製備 25 之胺基甲酸酯(0.752 g，1.275 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌所得溶液0.2小時。在減壓下蒸發反應混合物。將所得殘餘物溶解於含2 M乙酸之甲醇中且藉由離子交換層析(10 g SCX濾芯)用100%甲醇溶離，接著用含2 M胺之甲醇溶離純化。在減壓下蒸發胺甲醇溶離劑以得到粗物質胺中間物(5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺)。將此粗物質胺中間物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)連同來自製備 33 之酸(0.248 g，1.9 mmol)及二異丙基乙胺(0.89 mL，5.1 mmol)中且最後添加N , N , N ' , N ' -四甲基-O -(1H - 苯并***-1-基)金尿六氟磷酸酯(0.965 g，2.55 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後在減壓下蒸發。將所獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯(150 mL)中且用10%檸檬酸水溶液(2×20 mL)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50 mL)洗滌。將溶液經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析用含乙酸乙酯之庚烷(0%至100%)之梯度溶離純化所得殘餘物，以得到呈灰白色非晶形固體狀之標題化合物(0.55 g，72%)。 UPLC-MS方法2：離子質量602.24 (M+ )，Rt =2.36分鐘。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )旋轉異構體之混合物，δ=9.48 (d，J=8.5，1H)，8.40 (dd, J=13.9, 8.1, 1H)，8.23 (dd, J=5.4, 2.8, 1H)，7.95 - 7.75 (m, 1H)，7.38 (ddd, J=7.8, 4.5, 2.9, 1H)，7.23 (d, J=8.1, 2H)，7.04 (d, J=8.2, 2H)，5.41 (t, J=5.1, 1H)，4.59 (t, J=8.5, 0.55H)，4.44 (t, J=8.4, 0.45H)，4.39 - 4.00 (m, 3H)，3.78 (m, 3H)，3.03 (m, 1H)，2.86 - 2.57 (m, 3H)，1.97 - 1.60 (m, 4H)，1.60 - 1.35 (m, 1H)，1.29 (d, J=6.8, 3H)，0.92 (dd, J=8.3, 2.4, 2H)，0.79 - 0.50 (m, 2H)。
Figure 02_image164
實例 3 ： 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺(化合物3)
Figure 02_image166
將氫氧化鋰水溶液(1 M，2 mL，2 mmol)添加至來自實例 2 之化合物(100 mg，0.166 mmol)的溶液中且將所得溶液加熱至70℃持續1.5小時。在減壓下蒸發反應混合物且將所得殘餘物懸浮於甲苯(2×50 mL)中且經蒸發以移除任何殘餘水以得到去除保護環的開放中間物。將此中間物(0.018 mmol)、2,2-二氟丙酸酸(3 mg，0.027 mmol)及N , N , N ' , N ' -四甲基-O -(1H - 苯并***-1-基)金尿六氟磷酸酯(17 mg，0.045 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中且最後添加二異丙基乙胺(0.013 mL，0.072 mmol)。將所得混合物加熱至40℃且接著藉由使用含乙腈之0.1%甲酸水溶液(10%至100%)的梯度之製備型逆相hplc法純化以得到呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量598.26 (M+ )，Rt =2.32分鐘。實例 4 - 21 ： 以下通式之列出實例(表1)的化合物：
Figure 02_image168
藉由使用合適酸而非2,2-二氟丙酸酸之實例 3 之類似方法來製備。表 1 。
Figure 105129991-A0304-0001
 1.  使用UPLC-MS方法2。 2.  化合物19：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8.57 (dd, J=2.0, 1.0, 1H)，8.50 (dd, J=2.2, 1.0, 1H)，8.45 (d, J=7.9, 0.5H)，8.40 (d, J=8.6, 0.5H)，8.25 (dd, J=11.0, 2.8, 1H)，8.12 (dd, J=8.9, 1.7, 1H)，7.89 (dd, J=14.9, 8.7, 1H)，7.38 (ddd, J=8.8, 7.7, 2.9, 1H)，7.26 (d, J=7.9, 2H)，7.07 - 6.97 (m, 2H)，5.57 (t, J=6.1, 1H)，4.68 - 4.36 (m, 2H)，4.31 - 4.09 (m, 2H)，3.78 (m, 3H)，3.11 - 2.97 (m, 1H)，2.82 - 2.55 (m, 3H)，1.84 (m, 2H)，1.80 - 1.57 (m, 2H)，1.28 (dd, J=6.8, 2.1, 3H)，0.90 (dt, J=8.4, 1.7, 2H)，0.72 - 0.46 (m, 2H)。實例 22 ： 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺(化合物22)
Figure 02_image206
將鹽酸(4 M於二噁烷中，40 mL)添加至來自製備 27 之胺基甲酸鹽(1.25 g，2.11 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。在室溫下快速攪拌反應混合物0.33小時且接著在減壓下蒸發以得到中間物去除保護基之胺(5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺) (UPLC-MS方法1：離子質量493 (MH+ )，Rt=0.56分鐘)。同時，將含2 M乙二醯氯(40 mL，80 mmol)之二氯甲烷添加至來自製備 33 之內酯(0.468 g，3.6 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中，接著加入催化劑DMF (0.01 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在減壓下蒸發以得到黃色膠狀物。將此膠狀物溶解於甲苯(50 mL)中且在減壓下蒸發，重複過程以移除過量乙二醯氯。將所得酸氯化物溶解於二氯甲烷(20 mL)中且添加至中間物胺(2.11 mmol)於二氯甲烷(50 mL)及4-甲基嗎啉(2.6 mL，24 mmol)中之溶液中。在5℃下攪拌此反應混合物0.5小時，隨後在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中且用5%檸檬酸水溶液(2×50 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1 ×50 mL)、飽和鹽水(50 mL)洗滌並經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾過物以得到褐色非晶形固體(1.25 g)。藉由矽膠(40 g)管柱層析用100%乙酸乙酯溶離，接著用含乙腈之乙酸乙酯(0%至70%)之梯度溶離純化此固體。將所得非晶形固體溶解於乙腈(50 mL)中且添加足夠的水以產生略微地混濁溶液(80 mL)，接著加入乙腈(2 mL)以得到澄清溶液。將此溶液經冷凍且接著凍乾70小時以得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.88 g，70%)。 UPLC-MS方法1：離子質量605 (MH+ )，Rt =0.70分鐘 UPLC-MS方法2：離子質量604.29 (M+ )，Rt =2.21分鐘1 H NMR (600 MHz，DMSO-d6 )，旋轉異構體之混合物，δ=8.45 (d，J=8.0，1H)，8.24 (dd, J=10.5, 2.8, 1H)，7.90 (dd, J=14.6, 8.7, 1H)，7.62 (d, J=9.4, 1H)，7.38 (ddd, J=9.6, 7.1, 2.9, 1H)，7.24 (d, J=8.0, 2H)，7.02 (d, J=8.0, 2H)，5.39 (t, J=6.2, 1H)，4.60 (t, J=8.5, 0.53H)，4.44 (t, J=8.4, 0.47H)，4.34 - 4.06 (m, 4H)，3.89 - 3.65 (m, 5H)，3.11 - 2.96 (m, 1H)，2.83 - 2.55 (m, 3H)，1.87 (m, 3H)，1.78 - 1.57 (m, 3H)，1.54 - 1.38 (m, 1H)，1.32 (m, 2H)，1.23 (m, 3H)，0.91 (m, 2H)，0.67 - 0.53 (m, 2H)。實例 23 ： N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-3-甲醯胺(化合物23)
Figure 02_image208
使用類似於針對實例 22 所描述之步驟，但藉助於中間物胺N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-3-甲醯胺使用來自製備 28 之胺基甲酸鹽(1.4 g，2.4 mmol)來製備呈白色非晶形固體狀之標題化合物(0.85 g，60%)。 UPLC-MS方法1：離子質量602 (MH+ )，Rt =0.73分鐘 UPLC-MS方法2：離子質量601.25 (M+ )，Rt =2.29分鐘1 H NMR (600 MHz，DMSO-d6 )：旋轉異構體之混合物，δ=9.05 (s，1H)，8.80 (d, J=8.5, 1H)，8.45 (d, J=8.0, 1H)，8.24 (dd, J=11.8, 2.9, 1H)，7.89 (dd, J=14.7, 8.7, 1H)，7.37 (td, J=8.3, 2.9, 1H)，7.26 (d, J=8.0, 2H)，7.03 (d, J=8.1, 2H)，6.80 (s, 1H)，5.51 (t, J=6.4, 1H)，4.60 (t, J=8.5, 0.5H)，4.51 - 4.37 (m, 1.5H)，4.33 - 4.10 (m, 2H)，3.92 - 3.68 (m, 3H)，3.09 - 2.95 (m, 1H)，2.81 - 2.55 (m, 3H)，1.85 (ddd, J=10.3, 8.4, 5.1, 2H)，1.79 - 1.59 (m, 2H)，1.55 - 1.36 (m, 1H)，1.35 - 1.23 (m, 3H)，0.90 (dd, J=8.5, 2.5, 2H)，0.66 - 0.56 (m, 2H)。實例 24 ： 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯(化合物24)
Figure 02_image210
使用類似於針對實例 2 所描述之步驟，但使用來自製備 31 之胺基甲酸酯(4.6 g，7.79 mmol)來製備呈白色非晶形固體狀之標題化合物(3.32 g，90%)。 UPLC-MS方法2：離子質量602.22 (M+ )，Rt =2.51分鐘1 H NMR (600 MHz，DMSO-d6 )：旋轉異構體之混合物，δ=9.73-9.31 (m，1H)，7.90 - 7.66 (m, 2H)，7.21 (dd, J=8.3, 2.0, 2H)，7.06 - 7.01 (m, 2H)，7.00 - 6.96 (m, 1H)，6.95 - 6.92 (m, 1H)，5.34 (dd, J=11.6, 6.1, 1H)，4.93 (m, 1H)，4.45 (ddd, J=10.4, 8.8, 7.9, 1H)，4.27 - 4.14 (m, 2H)，3.89 - 3.80 (m, 1H)，3.77 - 3.70 (m, 1H)，3.68 - 3.50 (m, 2H)，3.38 (m, 0.5H)，3.29 (m, 0.5H)，2.75 - 2.63 (m, 1H)，2.58 (dd, J=17.2, 6.0, 0.5H)，2.47 (dd, J=17.2, 9.0, 0.5H)，1.97 - 1.63 (m, 4H)，1.57 (m, 0.5H)，1.50 (m, 0.5H)，1.32 - 1.23 (m, 3H)，0.97 - 0.86 (m, 2H)，0.68 - 0.56 (m, 2H)。
Figure 02_image212
實例 25 至實例 58 ： 以下通式之列出實例(表 2 )的化合物：
Figure 02_image214
使用下文概述之方法以平行陣列來製備。 將二碳酸二第三丁酯(0.426 g，1.96 mmol)添加至來自實例 24 之化合物(0.59 g，0.98 mmol)及N,N-二甲基吡啶(12 mg，0.098 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液18小時，隨後用二氯甲烷(100 mL)稀釋且用10%檸檬酸水溶液(2×20 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×25 mL)洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發以得到非晶形固體。將此固體溶解於四氫呋喃(100 mL)中且添加10%碳酸鈉水溶液(5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌70小時。在減壓下將混合物蒸發且用二氯甲烷(70 mL)稀釋所得殘餘物並用10%檸檬酸水溶液(2×25 mL)、飽和碳酸氫鈉(1×25 mL)水溶液洗滌，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠(120g)管柱層析用含乙酸乙酯之庚烷(0%至100%)之梯度溶離純化所得膠質，以得到胺基甲酸酯中間物。將此中間物胺基甲酸酯溶解於含4 M鹽酸之二噁烷(5 mL)中且在室溫下攪拌0.5小時。將此混合物濃縮，在減壓下蒸發至較小體積。將所得混合物過濾以得到呈白色固體狀之中間物胺鹽。將此中間物胺鹽(0.015 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.15 mL)中且添加合適酸(0.023 mmol)，接著添加N , N , N ' , N ' -四甲基-O -(1H - 苯并***-1-基)金尿六氟磷酸酯(0.03 mmol)及二異丙基乙胺於N,N-二甲基甲醯胺(0.15 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1小時，接著藉由使用乙腈於0.1%甲酸水溶液中之梯度(10%至100%)之製備型逆相hplc純化以得到呈非晶形固體狀之標題化合物。表 2
Figure 105129991-A0304-0002
 1 使用UPLC-MS方法2。2 化合物31：1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )，旋轉異構體之混合物，δ=9.22 (d，J=8.7，1H)，7.77 (dd, J=8.9, 7.7, 2H), 7.24 (d, J=8.1, 2H)，7.05 - 6.84 (m, 4H)，5.53 - 5.38 (m, 1H)，5.06 - 4.78 (m, 1H)，4.50 - 4.30 (m, 2H)，4.20 (ddd, J=14.7, 8.7, 5.4, 1H)，3.94 - 3.47 (m, 5H)，2.80 - 2.52 (m, 5H)，2.02 - 1.39 (m, 5H)，1.29 (d, J=6.7, 3H)，0.89 (dd, J=8.5, 2.4, 2H)，0.69 - 0.47 (m, 2H)。3 化合物34：1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )旋轉異構體之混合物，δ=7.82-7.72 (m，2H)，7.69 (d, J=8.7, 1H)，7.21 (d, J=8.1, 2H)，7.08 - 7.00 (m, 2H)，7.00 - 6.88 (m, 2H)，5.40 (t, J=5.0, 1H)，4.99 - 4.83 (m, 0H)，4.45 (td, J=8.4, 5.1, 1H)，4.20 (ddd, J=15.4, 8.8, 5.5, 2H)，3.92 - 3.41 (m, 7H)，3.18 (s, 3H)，2.78 - 2.54 (m, 1H)，2.07 (s, 2H)，1.99 - 1.38 (m, 5H)，1.16 (d, J=6.8, 3H)，1.01 - 0.77 (m, 2H)，0.62 (t, J=5.7, 2H)。4 化合物37可自乙酸乙酯結晶，接著在60℃下在庚烷中漿化4天以得到充分結晶固體Mpt 146℃。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )旋轉異構體之混合物，δ=7.84-7.65 (m，2H)，7.58 (d, J=9.3, 1H)，7.22 (d, J=8.1, 2H)，7.08 - 6.88 (m, 4H)，5.34 (dd, J=7.1, 3.8, 1H)，5.09 - 4.83 (m, 1H)， 4.45 (td, J=8.3, 6.2, 1H)，4.20 (ddd, J=16.0, 8.7, 5.3, 2H)，4.13 - 4.04 (m, 1H)，3.85 (dt, J=13.3, 7.0, 1H)，3.79 - 3.46 (m, 5H)，3.31 (s, 1H)，2.83 - 2.39 (m, 2H)，2.00 - 1.43 (m, 7H)，1.34 (q, J=3.4, 2H)，1.19 (d, J=6.7, 3H)，0.90 (dq, J=8.4、1.3, 2H)， 0.61 (td, J=10.0, 8.8, 5.5, 2H)。5 化合物42：1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )旋轉異構體之混合物，δ=8.88 (d，J=8.7，1H)，7.83 - 7.69 (m, 2H)，7.24 (d, J=8.2, 2H)，7.11 - 6.79 (m, 4H)，5.47 (dd, J=6.2, 4.1, 1H)，5.12 - 4.75 (m, 1H)， 4.53 - 4.31 (m, 2H)，4.20 (ddd, J=14.5, 8.8, 5.4, 1H)，3.92 - 3.51 (m, 4H)，3.49 - 3.37 (m, 1H)，2.80 - 2.52 (m, 5H)，2.01 - 1.40 (m, 2H)，1.27 (d, J=6.7, 3H)，1.01 - 0.79 (m, 2H)，0.73 - 0.51 (m, 2H)。實例 37 替代方法 ： 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯(化合物37)
Figure 02_image284
將乙二醯氯(24 mL，284 mmol)添加至來自製備 33 之內酯(7.38 g，56.7 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之溶液中，接著加入催化劑DMF (0.09 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著在減壓下蒸發以得到黃色膠狀物。將此膠狀物溶解於甲苯(2×200 mL)中且在減壓下蒸發，重複製程以移除過量乙二醯氯，得到中間物(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-甲醯氯(8.4 g，100%)。 將中間物(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-甲醯氯(8.4 g，56.7 mmol)溶解於二氯甲烷(100 mL)中且添加至來自製備 43 之胺(20.0 g，37.8 mmol)於二氯甲烷(400 mL)及4-甲基嗎啉(19.3 mL，151 mmol)中之冰***液中。在5℃下攪拌此反應混合物2.5小時，隨後在減壓下蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300 mL)中且用2 M鹽酸水溶液(3×100 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1×50 mL)、飽和鹽水(50 mL)洗滌並經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發濾過物以得到深褐色非晶形固體(25 g)。藉由矽膠(250 g)管柱層析用100%乙酸乙酯溶離純化此固體。所得奶白著色固體自熱乙酸乙酯再結晶兩次為白色結晶固體(15.5 g)。將此固體懸浮於庚烷中且加熱至90℃達5小時，接著過濾出且在真空下，在7 mmHg及80℃下乾燥至恆重以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 )旋轉異構體之混合物，δ=7.84-7.65 (m，2H)，7.58 (d, J=9.3, 1H)，7.22 (d, J=8.1, 2H)，7.08 - 6.88 (m, 4H)，5.34 (dd, J=7.1, 3.8, 1H)，5.09 - 4.83 (m, 1H)， 4.45 (td, J=8.3, 6.2, 1H)，4.20 (ddd, J=16.0, 8.7, 5.3, 2H)，4.13 - 4.04 (m, 1H)，3.85 (dt, J=13.3, 7.0, 1H)，3.79 - 3.46 (m, 5H)，3.31 (s, 1H)，2.83 - 2.39 (m, 2H)，2.00 - 1.43 (m, 7H)，1.34 (q, J=3.4, 2H)，1.19 (d, J=6.7, 3H)，0.90 (dq, J=8.4, 1.3, 2H)，0.61 (td, J=10.0, 8.8, 5.5, 2H)。 UPLC-MS方法1：離子質量604.29 (M+ )，Rt =0.755分鐘 UPLC-MS方法2：離子質量604.29 (M+ )，Rt =2.21分鐘 化合物37之多晶型物F之特徵DSC 化合物37多晶型物F具有差示掃描熱量測定(DSC)曲線，該曲線包含在約144℃ (±2℃)時開始之內熱現象且無與熔融方法相關聯之重量減輕；參見圖1。XRPD 化合物37之多晶型物F具有基本上類似於圖2中所展示之XRPD圖。化合物37之多晶型物F表徵為分別在大致2θ=6 . 3 、 8 . 2 、 14.8、17.2、17.4、21 . 1 及/或21 . 3 (±0.1度) (主要粗體)處呈現一或多種反射峰值的XRPD圖。單 X 射線晶體分析法 化合物37之多晶型物F表徵為具有單晶參數，其基本上與表3中所提供之彼等相同。化合物37之多晶型物F具有藉由如圖3中所展示之單晶X射線結晶(XRC)所獲得之結構。 表 3 . 根據 單晶結構測定之結晶參數
Figure 105129991-A0304-0003
 化合物37為單一對映異構體，可藉由對晶體之異常X射線散射分析來測定該分子之絕對組態。接著將異常散射之強度中的差異與對各對映異構體計算之散射強度進行比較。接著可使此等所量測之及經計算之強度符合參數，例如Flack因子(參見Flack, H. D.；Bernardinelli, G. Acta Cryst. 1999, A55, 908；Flack, H. D.；Bernardinelli, G. Reporting and evaluating absolute-structure and absolute-configuration determinations, J. Appl. Cryst. 2000, 33, 1143)。若所解決之結構的組態為正確的，則Flack因子(絕對結構參數)、x(u)應接近0，在統計波動內，若倒數模型為正確的，則通常|x|＜2u或x會將接近1。針對化合物37之型F的結構所量測之Flack因子以0.3之標準不定性繪示於表3中為0.1。此結構含有位於C4、C6、C8、C25及C31處之5個對掌性中心，其已分別指定為R、S、R、S及R構型。此符合所提出之分子組態。 化合物37之多晶型物F資料的座標
Figure 105129991-A0304-0004
 實例 59 ：N-[(3R)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物59)
Figure 02_image286
將O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(15 mg，0.038 mmol)添加至來自製備 33 之酸(6 mg，0.039 mmol)、製備 17 之胺(9 mg，0.019 mmol)及三乙胺(20 μL，0.095 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液中。在室溫下搖晃反應0.25小時且藉由使用乙腈於50 mM碳酸氫銨水溶液中的梯度(5%至95%)之製備型逆相hplc純化以得到呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量576.22 (M+ )，Rt =2.30分鐘實例 60 ： N-[(3R)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物60)
Figure 02_image288
使用類似於針對實例 59 所描述之步驟，但使用製備 34 之酸來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量576.22 (M+ )，Rt =2.30分鐘實例 61 ： N-[(3R)-1-[(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物61)
Figure 02_image290
使用類似於針對實例 59 所描述之步驟，但使用(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸而非來自製備 33 之酸來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量576.22 (M+ )，Rt =2.29分鐘實例 62 ：N-[(3R)-1-[(2R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物62)
Figure 02_image292
使用類似於針對實例 59 所描述之步驟，但使用(2R)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸而非來自製備 33 之酸來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量576.22 (M+ )，Rt =2.29分鐘實例 63 ：N-[(3S)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物63)
Figure 02_image294
使用類似於針對實例 59 所描述之步驟，但使用來自製備 34 之酸及來自製備 16 之 胺來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量576.22 (M+ )，Rt =2.30分鐘實例 64 ： N-[(3S)-1-[(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物64)
Figure 02_image296
使用類似於針對實例 59 所描述之步驟，但使用(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸及來自製備 16 之胺來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量576.22 (M+ )，Rt =2.29分鐘實例 65 ： N-[(3R)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]吡咯啶-3-基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物65)
Figure 02_image298
使用類似於針對實例 2 所描述之步驟，但使用來自製備 32 之胺基甲酸酯而非來自製備 25 之胺基甲酸酯，經由中間物胺5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3R)吡咯啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺，製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量562.20 (M+ )，Rt =2.21分鐘實例 66 ： 5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺(化合物66)
Figure 02_image300
使用類似於針對實例 59 所描述之步驟，但使用來自製備 21 之胺而非來自製備 17 之胺來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量590.24 (M+ )，Rt =2.38分鐘實例 67 ： 5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺(化合物67)
Figure 02_image302
使用類似於針對實例 2 所描述步之驟，但使用來自製備 24 之胺基甲酸酯而非來自製備 25 之胺基甲酸酯來製備中間物胺5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺，製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量640.11 (M+ )，Rt =2.34分鐘1 H NMR (600 MHz，DMSO-d6 )旋轉異構體之混合物，δ=9.57 (d，J=8.5，1H)，8.49 (dd, J=25.5, 8.4, 1H)，8.26 (dd, J=10.3, 2.9, 1H)，7.91 (dd, J=14.8, 8.7, 1H)，7.62 - 7.52 (m, 2H)，7.42 (ddd, J=10.5, 8.8, 2.9, 1H)，7.37 - 7.29 (m, 2H)，5.46 (dd, J=9.5, 6.2, 1H)，4.61 (t, J=8.5, 0.55H)，4.45 (dd, J=8.8, 8.0, 0.45H)，4.34 - 4.10 (m, 3H)，3.91 - 3.67 (m, 3H)，3.08 - 2.94 (m, 1H)，2.82 - 2.54 (m, 3H)，1.83 (s, 1H)，1.70 (dddd, J=27.2、17.8、13.0、5.5, 2H)，1.56 - 1.34 (m, 0H)，1.54 - 1.34 (m, 1H)，1.30 (dd, J=6.8, 1.6, 3H)。實例 68 ： N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(4-苯基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物68)
Figure 02_image304
將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.7 mg，0.002 mmol)添加至來自製備 24 之溴化物(24 mg，0.0413 mmol)、苯基硼酸(5.5 mg，0.045 mmol)及碳酸鈉水溶液(2 M，50 μL，0.1 mmol)於甲苯:乙醇為4:1 (250 μL)中之溶液中。將具有氬之小瓶沖洗之後密封且在90℃下加熱反應2小時。使反應冷卻且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並用10%檸檬酸水溶液(2×20 mL)洗滌。將乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。使所得中間物胺基甲酸酯經受類似於針對實例 2 所描述之步驟以得到呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量638.24 (M+ )，Rt =2.43分鐘實例 69 ： N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯胺(化合物69)
Figure 02_image306
使用類似於針對實例 2 所描述之步驟，但使用來自製備 38 之胺基甲酸酯而非來自製備 25之胺基甲酸酯來製備中間物胺N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯胺，製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量575.22 (M+ )，Rt =2.30分鐘實例 70 ： 4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯(化合物70)
Figure 02_image308
使用類似於針對實例 2 所描述之步驟，但使用來自製備 39 之胺基甲酸酯而非來自製備 25 之胺基甲酸酯來製備中間物胺4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-3-哌啶基]酯，製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量576.21 (M+ )，Rt =2.45分鐘實例 71 ： N-[(3S)-1-[[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]胺甲醯基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物71)
Figure 02_image310
向冷卻至0℃之三光氣(200 mg，0.675 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐滴添加三乙胺(0.420 mL，3.0 mmol)及(4S)-4-胺基-四氫呋喃-2-酮(206 mg，1.5 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著過濾且在減壓下蒸發濾過物。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL)中且攪拌0.2小時，隨後過濾。在減壓下蒸發濾過物以得到粗中間物異氰酸酯。將此粗物質(4S)-4-異氰酸四氫呋喃-2-酮(14 mg，0.053 mmol)添加至來自製備 16 之胺(10 mg，0.0215 mmol)及三乙胺(7.5 mL，0.053 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.3 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌所得混合物0.3小時。藉由使用乙腈於50 mM碳酸氫銨水溶液中之梯度(5%至95%)的逆相hplc純化粗反應混合物以得到呈非晶形固體狀之標題化合物(8 mg，63%)。 UPLC-MS方法2：離子質量591.23 (M+ )，Rt =2.26分鐘實例 72 ： N-[(3S)-1-[[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]胺甲醯基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物72)
Figure 02_image312
使用類似於針對實例 71 所描述之步驟，但使用(4R)-4-胺基-四氫呋喃-2-酮而非(4S)-4-胺基-四氫呋喃-2-酮來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量591.23 (M+ )，Rt =2.26分鐘實例 73 ： [(3S)-2-側氧基四氫呋喃-3-基](3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸酯(化合物73)
Figure 02_image314
向冷卻至0℃之(3S)-3-羥基-四氫呋喃-2-酮(204 mg，2 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐滴添加吡啶(0.192 mL，2.4 mmol)及三光氣(267 mg，0.9 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著在減壓下蒸發。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL)中且攪拌0.2小時，隨後過濾。在減壓下蒸發濾過物以得到粗中間物氯甲酸酯。將此粗物質[(3S)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]氯甲酸酯(11 mg，0.064 mmol)添加至來自製備 16 之胺(12 mg，0.026 mmol)及三乙胺(11 mL，0.078 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌所得混合物0.3小時。藉由使用乙腈於50 mM碳酸氫銨水溶液中之梯度(5%至95%)的逆相hplc純化粗反應混合物以得到呈非晶形固體狀之標題化合物(10 mg，52%)。 UPLC-MS方法2：離子質量592.21 (M+ )，Rt =2.39分鐘實例 74 ： (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3R)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]酯(化合物74)
Figure 02_image316
使用類似於針對實例 73 所描述之步驟，但使用(3R)-3-羥基-四氫呋喃-2-酮而非(3S)-3-羥基-四氫呋喃-2-酮來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量592.21 (M+ )，Rt =2.39分鐘實例 75 ： (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]酯(化合物75)
Figure 02_image318
使用類似於針對實例 73 所描述之步驟，但使用(4S)-4-羥基-四氫呋喃-2-酮而非(3S)-3-羥基-氫呋喃-2-酮來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量592.21 (M+ )，Rt =2.37分鐘1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.50 (d, J=8.4, 1H)，8.34 (d, J=8.0, 1H)，8.23 (d, J=2.8, 1H)，7.88 (d, J=8.7, 1H)，7.38 (dd, J=8.8, 2.8, 1H)，7.25 (d, J=7.9, 2H)，7.15 (d, J=7.8, 2H)，5.41 (d, J=6.1, 1H)，5.24 (d, J=6.3, 1H)，4.48 (dd, J=10.7, 4.6, 1H)，4.27 (dd, J=13.5, 8.6, 2H)，3.93 - 3.61 (m, 3H)，3.14 - 2.80 (m, 3H)，2.25 (s, 3H)，1.79 (s, 1H)，1.64 (s, 2H)，1.44 (d, J=11.2, 1H)，1.30 (d, J=6.8, 3H)。實例 76 ： (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]酯(化合物76)
Figure 02_image320
使用類似於針對實例 73 所描述之步驟，但使用(4R)-4-羥基-四氫呋喃-2-酮而非(3S)-3-羥基-四氫呋喃-2-酮來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量592.21 (M+ )，Rt =2.37分鐘實例 77 ： 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯(化合物77)
Figure 02_image322
將EDAC (253 mg，1.32 mmol)添加至來自製備 43 之胺(500 mg，0.94 mmol)、來自製備 34 之酸(147 mg，1.13 mmol)及Oxyma® (乙基-2-氰基-2-羥亞胺基-乙酸) (53 mg，0.37 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中。向所得混合物添加三乙胺(0.32 mL，2.2681 mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。 在減壓下蒸發反應混合物。將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中並用1 M鹽酸水溶液(2×10 mL)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×10 mL)洗滌。在減壓下蒸發乙酸乙酯溶液以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.54 g，95%)。UPLC-MS方法1：離子質量604.29 (MH+ )，Rt =0.764分鐘實例 78 ： 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯(化合物78)
Figure 02_image324
使用類似於針對實例 77 所描述之步驟，但使用來自製備 44 之胺及來自製備 33 之酸來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量604.29 (MH+ )，Rt =0.775分鐘實例 79 ： 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯(化合物79)
Figure 02_image326
使用類似於針對實例 77 所描述之步驟，但使用製備 44 之胺來製備呈非晶形固體狀之標題化合物。 UPLC-MS方法2：離子質量604.29 (MH+ )，Rt =0.774分鐘實例 80 ： N-[(3S)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物80)
Figure 02_image328
使用類似於針對實例 77 所描述之步驟，但使用來自製備 53 之胺來製備呈非晶形固體狀之標題化合物(35 mg，29%)。1 H NMR (DMSO, 400MHz): δ = 9.11 (br s, 1H)，8.20 (d,J = 2.9 Hz, 1H)，8.10 (d,J = 7.8 Hz, 1H)，7.89 (d,J = 8.8 Hz, 1H)，7.37 (d,J = 8.6 Hz, 1H)，7.25 (d,J = 8.3 Hz, 2H)，7.14 (d,J = 7.8 Hz, 2H)，5.41 (d,J = 6.4 Hz, 1H)，4.38-4.42 (m, 1H)，4.20-4.30 (m, 2H)，3.80-3.92 (m, 2H)，3.70-3.80 (m, 2H)，3.02-3.19 (m, 2H)，2.50-2.60 (m, 2H)，2.26 (s, 3H)，1.80-1.90 (m, 2H)，1.60-1.70 (m, 2H)，1.31 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：m / z 565 [M+H]+ ；99.6%；RT=2.7分鐘 (KINETEX-1.7u XB-C18管柱，含0.05%FA的具有ACN之水)及對掌性HPLC約96.9% SFC方法：注射體積：10，溶劑：含0.5% DEA之甲醇，管柱：Chiralpak LuxCellulose-2(4.6*250)mm，5u，管柱溫度：30，流率：4，壓力：100，RT：2.9分鐘。實例 81 ： N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺(化合物81)
Figure 02_image330
使用類似於針對實例 77 所描述之步驟，但使用來自製備 53 之胺及來自製備 33 之酸來製備呈非晶形固體狀之標題化合物(35 mg，29%)。1 H NMR (DMSO, 400MHz)：δ = 9.11 (m, 1H)，8.20 (d,J = 2.9 Hz, 1H)，8.10 (d,J = 7.8 Hz, 1H)，7.89 (d,J = 8.8 Hz, 1H)，7.37 (d,J = 8.6 Hz, 1H)，7.25 (d,J = 8.3 Hz, 2H)，7.14 (d,J = 7.8 Hz, 2H)，5.41 (d,J = 6.4 Hz, 1H)，4.50 (s, 1H)，4.20-4.30 (m, 2H)，3.80-3.92 (m, 2H)，3.70-3.80 (m, 2H)，3.02-3.19 (m, 2H)，2.55-2.60 (m, 2H)，2.26 (s, 3H)，1.80-1.90 (m, 2H)，1.60-1.70 (m, 2H)，1.31 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ESI)：m/z 565 [M+H]+ ；98%；RT=3.11分鐘 (KINETEX-1.7u XB-C18管柱，含0.05%FA的具有ACN之水)及對掌性HPLC約93% SFC方法：注射體積：10，溶劑：含0.5%DEA之甲醇，管柱：Chiralpak LuxCellulose-2(4.6*250)mm，5u，管柱溫度：30，流率：4，壓力：100，RT：2.67分鐘。糖皮質激素受體結合分析 使用具有螢光偏振讀數之商購套組(A-15897，Life Technologies)來量測GR結合。在室溫下使4 nM重組型全長受體蛋白質與遞增濃度之GR配位體、2.5 nM經螢光標記之示蹤劑(Fluormone GS1, Kd=0.75 nM+/-0.25 nM)及100 uM穩定肽一起培育2 h。將測試化合物在DMSO中稀釋七個數量級以上，進一步在分析緩衝液中稀釋且分佈至384孔培養盤中。此分析之靈敏度限制為2 nM至4 nM。使用10 µM***(dexamethasone)置換示蹤劑來定義分析窗。 藉由S形曲線擬合來處理資料。 根據曲線擬合來測定絕對(Abs) IC50 及Emax。 糖皮質激素受體結合分析Abs IC50 範圍 *      指示Abs IC50 ＜100 nM **     指示100 nM＜Abs IC50 ＜300 nM ***   指示300 nM＜Abs IC50 結果展示於表4中。抑制人體 PBMC 釋放 TNF α 藉由使用淋巴細胞分離劑(lymphoprep)(Medinor AB，目錄號1019818)管之密度離心而自新製白血球層分離PBMC。在分析培養基(具有25 mM HEPES、1%青黴素/鏈黴素、200 mM L麩醯胺酸及10%胎牛血清之RPMI1640)中洗滌經分離之PBMC。將剩餘PBMC在含有額外10%胎牛血清及5% DMSO之培養基中冷凍。在分析當天，將新鮮細胞或解凍之後的經冷凍保存之細胞在無血清培養基(具有25 mM HEPES、1%青黴素/鏈黴素、200 mM L麩醯胺酸及0.5%人類血清蛋白之RPMI1640)中洗滌並計數，以便測定活細胞之分率(通常＞95%)。 將測試化合物在DMSO中稀釋七個數量級以上，進一步在無血清培養基中稀釋且分佈至384孔組織培養盤之孔中。添加LPS至細胞中直至最終濃度為1 µg/ml。之後緊接著添加滴定之測試化合物且在37℃下培育18小時。 藉由AlphaLISA (Perkin Elmer)定量TNF-a在培養清液層中之含量。使用100×IC50之2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(7-甲氧基螺[1,3-苯并間二氧雜環戊烯-2,1'-環戊]-4-基)-乙酮(CAS 185406-34-2)來定義分析窗。 藉由S形曲線擬合來處理資料。根據曲線擬合來測定EC50 及Emax。 抑制TNF α釋放；EC50 範圍 *      指示EC50 ＜100 nM **     指示100 nM＜EC50 ＜300 nM ***   指示300 nM＜EC50 結果展示於表4中。人類肝臟微粒體 ( HLM ) 分析 在用磷酸鹽緩衝液稀釋之DMSO (pH 7.4，0.5 μM)中，藉由人類肝臟微粒體(0.5 mg/mL)進行測試化合物之培育。培育中之有機溶劑之百分比為1%。將磷酸鹽緩衝液中之人類肝臟微粒體懸浮液與NADPH (1 mM)混合且預熱至37℃，隨後添加測試化合物。在0分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘及30分鐘時採集等分試樣，且藉由添加含有分析級內標物(IS)之甲醇來終止反應。 結果表示為根據測試化合物消耗之速率常數(k) (min- 1 )所計算之表觀清除率(Clapp ) (mL/min/kg)及肝臟提取率(Eh ) (%)。 *      指示提取率(Eh )＞90% **     指示50%＜提取率(Eh )＜90% ***   指示提取率(Eh )＜50% 結果展示於表4中。人類全血穩定性分析 在用磷酸鹽緩衝液稀釋之DMSO (pH 7.4，0.1 μM)中，藉由新鮮肝素鈉穩定化人類全血進行測試化合物之培育。培育中之有機溶劑之百分比為1%。在37℃下進行培育，且在0分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘及120分鐘時採集等分試樣，且藉由添加含有分析級內標物(IS)之乙腈來終止反應。使用化合物特異性LC/MS/MS方法測定測試化合物消耗。 結果表示為根據測試化合物消耗之速率常數(k) (min- 1 )所計算之半衰期(T½)(分鐘)。 用人類全血穩定性分析測試本發明之一些化合物。角質細胞穩定性分析 在用生長培養基(角質細胞EpiLife培養基，Cascade Biologics，目錄號M-EPI-500-CA，無生長補充劑或抗生素)稀釋之DMSO (pH~7.4，1 μM)中，藉由經塗鋪之人類角質細胞進行測試化合物之培育。培育中之有機溶劑之百分比為0.01%。在37℃下進行培育，且在0小時、1小時、3小時、6小時採集等分試樣，且藉由添加含有分析級內標物(IS)之乙腈來終止反應。 結果表示為根據測試化合物消耗之速率常數觀測值(k) (min- 1 )所計算之半衰期(T½)(分鐘)。 用角質細胞穩定性分析測試本發明之一些化合物。表 4
Figure 105129991-A0304-0005
 以下為本發明之其他實施例： 實施例1.一種根據式(I)之化合物
Figure 02_image332
其中 R1 係選自由5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基組成之群，其中該5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素、羥基及氰基之一或多個取代基取代； R2 係選自(C1 至C3 )烷基及鹵基(C1 至C3 )烷基； R3 係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基，其中該苯基、5員雜芳基及6員雜芳基視情況由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代； R4 係選自氫、鹵素、(C1 至C4 )烷基及鹵基(C1 至C4 )烷基； R5 係選自鹵素、氰基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(C1 至C6 )烷氧基、鹵基(C1 至C6 )烷基、鹵基(C1 至C6 )烷氧基、羥基(C1 至C6 )烷基、苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及-S(O)2 Ra ，其中Ra 表示(C1 至C4 )烷基； X1 係選自CH、C(Rb )及N，其中Rb 表示鹵素、(C1 至C4 )烷基或鹵基(C1 至C4 )烷基； X2 係選自CH及N； Y係選自-NH-及-O-； m為0或1；n為0或1； L表示一鍵、-O-、-NH-或-N(Rc )-，其中Rc 表示(C1 至C4 )烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 實施例2.根據通式(Ia)之實施例1的化合物。
Figure 02_image334
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 、X2 、Y、L、m、n及L如實施例1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物中所指示。 實施例3.根據通式(Ib)之實施例1至2中的任一者之化合物
Figure 02_image336
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 、X2 、Y、L、m、n及L如實施例1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物中所指示。 實施例4.根據通式(Ic)之實施例1至3中的任一者之化合物
Figure 02_image338
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 、X2 、Y、L、m、n及L如實施例1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物中所指示。 實施例5.根據通式(Id)之實施例1至3中的任一者之化合物。
Figure 02_image340
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 、X2 、Y、L、m、n及L如實施例1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物中所指示。 實施例6.根據通式(Ie)之實施例1至5中的任一者之化合物。
Figure 02_image342
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 、X2 、Y、L、m、n及L如實施例1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物中所指示。 實施例7.根據通式(Ih)之實施例1至6中的任一者之化合物，
Figure 02_image344
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、X1 、X2 、Y、L、m、n及L如實施例1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物中所指示。 實施例8.根據實施例1至7中的任一者之化合物，其中R1 係選自由5員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基及(4至6)員雜環烷基組成之群，其中該5員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素及羥基之一或多個取代基取代。 實施例9.根據實施例1至7中的任一者之化合物，其中R1 為視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素、羥基及氰基的一或多個取代基取代之5員雜芳基；R2 為甲基；R3 為苯基，其中該苯基由獨立地選自R5 的一或多個取代基取代；R4 為氫及X2 為CH。 實施例10.根據實施例1至7中的任一者之化合物，其中R1 為視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素、羥基及氰基的一或多個取代基取代之(C1 至C6 )烷基；R2 為甲基；R3 為苯基，其中該苯基由獨立地選自R5 的一或多個取代基取代；R4 為氫及X2 為CH。 實施例11.如實施例1至7中任一項之化合物，其中R1 為視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素、羥基及氰基的一或多個取代基取代之(4至6)員雜環烷基；R2 為甲基；R3 為苯基，其中該苯基由獨立地選自R5 的一或多個取代基取代；R4 為氫及X2 為CH。 實施例12.根據實施例1至7中任一項之化合物，其中R1 係選自由咪唑基、噻二唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、四氫呋喃基、***基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基及環丁基組成之群，其中該咪唑基、噻二唑基、噻唑基、噁二唑基、吡唑基、四氫呋喃基、***基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基及環丁基視情況由獨立地選自甲基、甲氧基、羥基及氟基的一或多個取代基取代。 實施例13.根據實施例1至8中的任一者之化合物，其中R2 為(C1 至C3 )烷基。 實施例14.根據實施例1至13中的任一者之化合物，其中R2 為甲基。 實施例15.根據實施例1至14中的任一者之化合物，其中R3 為由獨立地選自R5 的一或多個取代基取代之苯基。 實施例16.根據實施例1至15中的任一者之化合物，其中R3 為苯基，該苯基由獨立地選自鹵素、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基及苯基的一或多個取代基取代。 實施例17.根據實施例1至16中的任一者之化合物，其中R5 係選自鹵素、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基及苯基。 實施例18.根據實施例1至17中的任一者之化合物，其中R5 係選自溴基、甲基、乙基、環丙基及苯基。 實施例19.根據實施例1至18中的任一者之化合物，其中R4 為氫。 實施例20.根據實施例1至19中的任一者之化合物，其中X1 係選自CH及N。 實施例21.根據實施例1至20中的任一者之化合物，其中X1 為CH。 實施例22.根據實施例1至20中的任一者之化合物，其中X1 為N。 實施例23.根據實施例1至22中的任一者之化合物，其中X2 為CH。 實施例24.根據實施例1至23中的任一者之化合物，其中X1 為N，X2 為CH且Y為-NH-。 實施例25.根據實施例1至23中的任一者之化合物，其中X1 為CH，X2 為CH且Y為-O-。 實施例26.根據實施例1至25中的任一者之化合物，其中m為0且n為1。 實施例27.根據實施例1至26中的任一者之化合物，其中L表示一鍵、-O-或-NH-。 實施例28.根據實施例1至27中的任一者之化合物，其中L表示一鍵。 實施例29.根據實施例1至28中的任一者之化合物，其中X1 為CH，X2 為CH，Y為-O-，m為0，n為1且L表示一鍵。 實施例30.根據實施例1至28中的任一者之化合物，其中X1 為CH，X2 為CH，Y為NH，m為0，n為1且L表示一鍵。 實施例31.根據實施例1至28中的任一者之化合物，其中X1 為N，X2 為CH，Y為NH，m為0，n為1且L表示一鍵。 實施例32.根據實施例1至31中的任一者之化合物，其係選自： N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噻唑-3-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噻唑-5-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噁唑-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噻唑-4-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]-3-甲基-異噁唑-5-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噁唑-5-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-2-羥基丁醯基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-2-羥基丙醯基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-5-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-2-羥基丁醯基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲氧基乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-羥基-2-甲基-丙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(3-羥基丙醯基胺基)丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-羥基環丁烷羰基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-羥基環丙烷羰基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噁唑-4-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-羥基乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-3-甲醯胺、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(1,2,5-噻二唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基噻唑-2-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基噻唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基噻唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基噻二唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基噁唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲氧基乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲基噻唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基噻唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(1,2,4-噁二唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基異噁唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噻唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基異噁唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻唑-2-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噻唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基異噻唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噁唑-2-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噁唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噁唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻二唑-4-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基異噁唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噁唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻唑-4-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-甲基吡唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 N-[(3R)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3R)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3R)-1-[(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3R)-1-[(2R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-1-[(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3R)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]吡咯啶-3-基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(4-苯基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯胺、 4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 N-[(3S)-1-[[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]胺甲醯基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-1-[[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]胺甲醯基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3S)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3R)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 [4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 N-[(3S)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺或 N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 實施例33.一種根據實施例1至32中的任一者的化合物，其係用於療法中。 實施例34.一種根據實施例1至32中的任一者的化合物，其係用於預防、治療或改善發炎性、過敏性或增生性皮膚疾病或病狀。 實施例35.一種根據實施例34的化合物，其係用於預防、治療或改善異位性皮膚炎、牛皮癬或濕疹。 實施例36.一種包含根據實施例1至32中的任一者之化合物的醫藥組合物，其伴有醫藥學上可接受之媒劑或賦形劑或一或多種醫藥學上可接受之載劑。 實施例37.根據實施例36之醫藥組合物，其伴有一或多種其他治療學上之活性化合物。 實施例38.一種根據實施例1至32之化合物之用途，其係製備用於預防、治療或改善發炎性、過敏性或增生性皮膚疾病或病狀之藥物。 實施例39.一種預防、治療或改善發炎性、過敏性或增生性皮膚疾病或病狀之方法，該方法包含向患有該等疾病或病症中之至少一者的個人投與有效量之一或多種根據實施例1至32中的任一者之化合物，該等化合物視情況伴有醫藥學上可接受之載劑或一或多種賦形劑，視情況與其他治療學上之活性化合物組合。 實施例40.一種根據實施例1至32中的任一者之用於治療疾病、病症或病狀之化合物，該疾病、病症或病狀回應於調節糖皮質激素受體。 實施例41. 一種根據通式(VI)之化合物
Figure 02_image346
其中 R1 係選自由5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基組成之群，其中該5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素、羥基及氰基之一或多個取代基取代； R2 係選自(C1 至C3 )烷基及鹵基(C1 至C3 )烷基； R3 係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基，其中該苯基、5員雜芳基及6員雜芳基視情況由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代； R4 係選自氫、鹵素、(C1 至C4 )烷基及鹵基(C1 至C4 )烷基； R5 係選自鹵素、氰基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(C1 至C6 )烷氧基、鹵基(C1 至C6 )烷基、鹵基(C1 至C6 )烷氧基、羥基(C1 至C6 )烷基、苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及-S(O)2 Ra ，其中Ra 表示(C1 至C4 )烷基； X1 係選自CH、C(Rb )及N，其中Rb 表示鹵素、(C1 至C4 )烷基或鹵基(C1 至C4 )烷基； X2 係選自CH及N。 實施例42.根據實施例41之化合物，其係選自： 5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸、 5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸、 4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸、 5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸、 4-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸、 5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸。 實施例43.如通式(II)之化合物
Figure 02_image348
其中 R1 係選自由5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基組成之群，其中該5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素、羥基及氰基之一或多個取代基取代； R2 係選自(C1 至C3 )烷基及鹵基(C1 至C3 )烷基； R3 係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基，其中該苯基、5員雜芳基及6員雜芳基視情況由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代； R4 係選自氫、鹵素、(C1 至C4 )烷基及鹵基(C1 至C4 )烷基； R5 係選自鹵素、氰基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(C1 至C6 )烷氧基、鹵基(C1 至C6 )烷基、鹵基(C1 至C6 )烷氧基、羥基(C1 至C6 )烷基、苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及-S(O)2 Ra ，其中Ra 表示(C1 至C4 )烷基； X1 係選自CH、C(Rb )及N，其中Rb 表示鹵素、(C1 至C4 )烷基或鹵基(C1 至C4 )烷基； X2 係選自CH及N； Y係選自-NH-及-O-； m為0或1；n為0或1， 或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例44.根據實施例43之化合物，其係選自： N-[(3S)-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3R)-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-3-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺、 5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、 N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯胺、 4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸鹽酸[(3S)-3-哌啶基]酯、 (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。 實施例45.如通式(Va)之化合物
Figure 02_image350
其中 R1 係選自由5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基組成之群，其中該5員及6員雜芳基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基視情況由獨立地選自(C1 至C4 )烷基、(C1 至C4 )烷氧基、鹵素、羥基及氰基之一或多個取代基取代； R2 係選自(C1 至C3 )烷基及鹵基(C1 至C3 )烷基； R3 係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基，其中該苯基、5員雜芳基及6員雜芳基視情況由獨立地選自R5 之一或多個取代基取代； R4 係選自氫、鹵素、(C1 至C4 )烷基及鹵基(C1 至C4 )烷基； R5 係選自鹵素、氰基、(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )環烷基、(C1 至C6 )烷氧基、鹵基(C1 至C6 )烷基、鹵基(C1 至C6 )烷氧基、羥基(C1 至C6 )烷基、苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及-S(O)2 Ra ，其中Ra 表示(C1 至C4 )烷基； X1 係選自CH、C(Rb )及N，其中Rb 表示鹵素、(C1 至C4 )烷基或鹵基(C1 至C4 )烷基； X2 係選自CH及N； Y係選自-NH-及-O-； m為0或1；n為0或1。 實施例46.根據實施例45之化合物，其係選自： (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噁唑-3-羰基胺基)丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及 (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯、 (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。
圖 1 為展示化合物37之多晶型物F之DSC (差示掃描熱量測定) (實線)及TGA (熱解重量分析) (虛線)曲線的圖。圖 2 展示化合物37之多晶型物F之XRPD (X射線粉末繞射圖)圖案。圖 3 展示化合物37之多晶型物F之無水晶體結構的ORTEP圖。該結構在不對稱單元細胞中僅具有一個分子。
Figure 01_image004

Claims (18)

  1. 一種根據式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，
    Figure 105129991-A0305-02-0142-1
     其中R1係選自由5員及6員雜芳基、(C1至C6)烷基、(C3至C6)環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基組成之群，其中該5員及6員雜芳基、(C1至C6)烷基、(C3至C6)環烷基、(4至6)員雜環烷基及苯基視情況由獨立地選自(C1至C4)烷基、(C1至C4)烷氧基、鹵素、羥基及氰基之一或多個取代基取代；R2係選自(C1至C3)烷基及鹵基(C1至C3)烷基；R3係選自苯基、5員雜芳基及6員雜芳基，其中該苯基、5員雜芳基及6員雜芳基視情況由獨立地選自R5之一或多個取代基取代；R4係選自氫、鹵素、(C1至C4)烷基及鹵基(C1至C4)烷基；R5係選自鹵素、氰基、(C1至C6)烷基、(C3至C6)環烷基、(C1至C6)烷氧基、鹵基(C1至C6)烷基、鹵基(C1至C6)烷氧基、羥基(C1至C6)烷基、苯基、5員雜芳基、6員雜芳基及-S(O)2Ra，其中Ra表示(C1至C4)烷基；X1係選自CH、C(Rb)及N，其中Rb表示鹵素、(C1至C4)烷基或鹵基(C1至C4)烷基；X2係選自CH及N；Y係選自-NH-及-O-； m為0或1；n為0或1；L表示一鍵、-O-、-NH-或-N(Rc)-，其中Rc表示(C1至C4)烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R1係選自由5員雜芳基、(C1至C6)烷基、(C3至C6)環烷基及(4至6)員雜環烷基組成之群，其中該5員雜芳基、(C1至C6)烷基、(C3至C6)環烷基及(4至6)員雜環烷基視情況由獨立地選自(C1至C4)烷基、(C1至C4)烷氧基、鹵素及羥基之一或多個取代基取代。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R2為(C1至C3)烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R3為苯基，其由獨立地選自鹵素、(C1至C6)烷基、(C3至C6)環烷基及苯基之一或多個取代基取代。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中R4為氫。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其中X1係選自CH及N。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水 合物，其中X2為CH。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其係選自：N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噻唑-3-甲醯胺、N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噻唑-5-甲醯胺、N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噁唑-2-甲醯胺、N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噻唑- 4-甲醯胺、N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]-3-甲基-異噁唑-5-甲醯胺、N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噁唑-5-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-2-羥基丁醯基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-2-羥基丙醯基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-5-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-2-羥基丁醯基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲氧基乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-羥基-2-甲基-丙醯基)胺基]丙 氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(3-羥基丙醯基胺基)丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-羥基環丁烷羰基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-羥基環丙烷羰基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]噁唑-4-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-羥基乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁 唑-3-甲醯胺、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(1,2,5-噻二唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基噻唑-2-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基噻唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基噻唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基噻二唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(4-甲基噁唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲氧基乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2-甲基噻唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基噻唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(1,2,4-噁二唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基異噁唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噻唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲 酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基異噁唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻唑-2-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噻唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基異噻唑-4-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噁唑-2-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噁唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噁唑-3-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻二唑-4-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(5-甲基異噁唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噁唑-5-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(噻唑-4-羰基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、 4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(1-甲基吡唑-3-羰基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(2,2-二氟丙醯基胺基)丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、N-[(3R)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-[(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-[(2R)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3S)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3S)-1-[(2S)-5-側氧基四氫呋喃-2-羰基]-3-哌啶基]-5- [(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3R)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]吡咯啶-3-基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(4-苯基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯胺、4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、N-[(3S)-1-[[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]胺甲醯基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3S)-1-[[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]胺甲醯基]-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲 醯胺、(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3S)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]酯、(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3R)-2-側氧基四氫呋喃-3-基]酯、(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]酯、(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]酯、N-[(3S)-1-[(3S)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲 醯胺及N-[(3S)-1-[(3R)-5-側氧基四氫呋喃-3-羰基]-3-哌啶基]-5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或水合物。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其用於療法中。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其用於預防、治療或改善發炎性、過敏性或增生性皮膚疾病或病狀。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其用於預防、治療或改善異位性皮膚炎、牛皮癬或濕疹。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，以及醫藥學上可接受之媒劑或賦形劑或醫藥學上可接受之載劑。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其含有一或多種其他治療學上之活性化合物。
  14. 一種如請求項1至8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物之用途，其用於製造供預防、治療或改善發炎性、過敏性或增生性皮膚疾病或病狀之藥物。
  15. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或水合物，其用於治療疾病、病症或病狀，該疾病、病症或病狀對糖皮質激素受體之調節有反應。
  16. 一種化合物，其係選自5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸、5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸、4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸、5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸、4-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸及5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲酸。
  17. 一種化合物，其係選自 N-[(3S)-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3R)-3-哌啶基]-5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(1S,2R)-2-(4-環丙基苯基)-1-甲基-2-[[6-[[(3S)-3-哌啶基]胺甲醯基]-3-吡啶基]氧基]乙基]異噁唑-3-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺、5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]-N-[(3S)-3-哌啶基]吡啶-2-甲醯胺、N-[(3S)-3-哌啶基]-4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯胺、4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-3-哌啶基]酯、4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2S)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]苯甲酸[(3S)-3-哌啶基]酯鹽酸鹽及(3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧 基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。
  18. 一種化合物，其係選自(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[[(2R)-四氫呋喃-2-羰基]胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-(異噁唑-3-羰基胺基)丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯、(3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-溴苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯、(3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-環丙基苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯、(3R)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、(3S)-3-[[4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯及(3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]苯甲醯基]氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯及 (3S)-3-[[5-[(1S,2S)-1-(對甲苯基)-2-[(2,2,2-三氟乙醯基)胺基]丙氧基]吡啶-2-羰基]胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。
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