TWI727279B - 治療眼部疾病之方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一種治療患有新生血管性眼部疾病的患者之方法。

Description

治療眼部疾病之方法
本發明涉及用VEGF拮抗劑治療眼部疾病之方法。特別地，本發明涉及以比目前許可的治療方案更低的給藥頻率治療糖尿病性黃斑水腫。
背景技術
糖尿病(DM)係在發達國家最常見的內分泌疾病，其患病率據估計在世界人口的2%至5%之間。糖尿病性視網膜病變(DR)和糖尿病性黃斑水腫(DME)係糖尿病患者中常見的微血管併發症並且可能具有減弱視敏度(VA)之影響，最終導致失明。DME係DR的常見表現形式(Riordan-Eva,2004,Eye(Lond)[眼睛(倫敦)].2004,18：1161-8)並且是DR患者視力喪失的主要原因。
對於抗VEGF藥物如蘭尼單抗(ranibizumab)或阿柏西普(aflibercept)，在大型3期項目中，與先前的標準護理(雷射光凝)相比，它們顯示出了有利的效益風險比，具有優異的功效，因此使得它們被批准用於治療DME。抗VEGF治療產生BCVA的臨床相關改善、積液減少和糖尿病性視網膜病變的嚴重性降低。
DME患者目前的治療選擇係：雷射光凝、玻璃體內(IVT)皮質類固醇、IVT皮質類固醇植入物或IVT抗VEGF治療劑。由於抗VEGF療 法的有效性和安全性，它已成為一線治療方法。皮質類固醇被用作二線治療方法，並且局灶/格柵樣雷射光凝仍然係一種治療選擇，但它與類固醇和抗VEGF療法相比具有較低的預期效益。
儘管現有的抗VEGF療法係成功的，但仍需要進一步的治療選擇以改善DME患者的應答率和/或減少資源使用和注射頻率(Mitchell等人，2011,Ophthalmology[眼科學]118(4)：615-25；Smiddy,2011,Ophthalmology[眼科學]118(9)：1827-33；Lang等人，2013,Ophthalmology[眼科學]120(10)：2004-12；Virgili等人，2014,Br J Ophthalmol[英國眼科學雜誌]98(4)：421-2；Agarwal等人，2015,Curr Diab Rep.[最新糖尿病報告]15(10)：75)。
本發明提供了給予治療性VEGF拮抗劑的改善之方法，用於治療眼部疾病，特別是糖尿病性黃斑水腫(DME)。在某些方面，本發明提供了治療DME之方法，包括以6週的時間間隔給予哺乳動物五個單一劑量的VEGF拮抗劑，隨後每12週(q12)和/或每8週(q8)(這取決於使用預定義的視覺和解剖標準進行的疾病活動度評估的結果)給予另外的劑量。在一方面，如果在某些預定的治療隨訪中未檢測到疾病活動度，則給藥頻率可再延長四週。
本發明還提供了VEGF拮抗劑，在用於治療患者的眼部疾病(特別是眼部新生血管性疾病，更特別是糖尿病性黃斑水腫(DME))的方法中使用，其中VEGF拮抗劑首先在裝載(loading)期)提供，在此期間患者以6週的時間間隔接受五個單一劑量的VEGF拮抗劑，並且然後在 維持期提供VEGF拮抗劑，在此期間患者每8週(q8w方案)或每12週(q12w方案)接受一次另外劑量的VEGF拮抗劑。
在某些方面，用於本發明的方法中的VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體。在特定的方面，抗VEGF抗體係單鏈抗體(scFv)或Fab片段。特別地，該抗VEGF抗體係RTH258。
本發明的具體較佳實施方式將因以下某些較佳的實施方式和申請專利範圍的更詳細的描述而變得顯而易見。
定義
除非在下文的實例中清楚且明確地進行了修改或當含義的應用使得任何說明無意義或基本上無意義時，以下定義和解釋旨在並且是指在任何以後的說明中起到控制作用。如果該術語的說明使其無意義或基本上無意義，則該定義應取自韋伯斯特詞典(Webster's Dictionary)，第3版或熟悉該項技術者已知的詞典，例如牛津生物化學和分子生物學詞典(Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology)(Anthony Smith編，牛津大學出版社(Oxford University Press)，牛津，2004)。
除非另外說明，否則如本文所使用的所有百分比均為重量百分比。
如本文所使用的並且除非另外說明，術語“一個/一種”意指“一個/一種”、“至少一個/至少一種”或“一個或多個/一種或多種”。除非上下文另外要求，如本文所使用的單數術語應包括複數，並且複數術語應包括單數。
在整個說明書中引用的任何專利、專利申請和參考文獻的內容藉由引用以其整體併入本文中。
術語“VEGF”指165個胺基酸的血管內皮細胞生長因子、以及相關的121個胺基酸、189個胺基酸和206個胺基酸的血管內皮細胞生長因子，如Leung等人，Science[科學]246：1306(1989)，和Houck等人，Mol.Endocrin.[分子內分泌學]5：1806(1991)所描述的，以及那些生長因子的天然存在等位形式和加工形式。
術語“VEGF受體”或“VEGFr”係指VEGF的細胞受體，通常是在血管內皮細胞上發現的細胞表面受體、以及其保持hVEGF結合能力的變體。VEGF受體的一個實例係fms樣酪胺酸激酶(flt)，其係酪胺酸激酶家族中的一個跨膜受體。DeVries等人，Science[科學]255：989(1992)；Shibuya等人，Oncogene[致癌基因]5：519(1990)。flt受體包含胞外結構域、跨膜結構域和具有酪胺酸激酶活性的胞內結構域。胞外結構域參與VEGF的結合，而胞內結構域參與信號轉導。VEGF受體的另一個實例係flk-1受體(也稱為KDR)。Matthews等人，Proc.Nat.Acad.Sci.[美國國家科學院院刊]88：9026(1991)；Terman等人，Oncogene[致癌基因]6：1677(1991)；Terman等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化學與生物物理研究通訊]187：1579(1992)。VEGF與flt受體的結合導致形成了至少兩種高分子量錯合物，該錯合物的表觀分子量為205,000道耳頓和300,000道耳頓。據信，300,000道耳頓的錯合物係包含與VEGF單分子結合的兩個受體分子的二聚體。
如本文所使用的，“VEGF拮抗劑”係指可以減少或抑制體內VEGF活性的化合物。VEGF拮抗劑可以結合一種或多種VEGF受體或阻斷一種或多種VEGF蛋白結合一種或多種VEGF受體。VEGF拮抗劑可以是， 例如，小分子、抗VEGF抗體或其抗原結合片段、融合蛋白(例如，阿柏西普(aflibercept)或其他此類可溶性誘餌受體)、適配體、反義核酸分子、干擾RNA、受體蛋白等，其可以特異性結合一種或多種VEGF蛋白或一種或多種VEGF受體。WO 2006/047325中描述了若干種VEGF拮抗劑。
在較佳的實施方式中，該VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體(例如，RTH258或蘭尼單抗)或可溶性VEGF受體(例如，阿柏西普)。
如本文所使用的，術語“抗體”包括全抗體及其任何抗原結合片段(即，“抗原結合部分”、“抗原結合多肽”或“免疫結合劑”)或其單鏈。“抗體”包括含有由二硫鍵互相連接的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的糖蛋白、或其抗原結合部分。每條重鏈由重鏈可變區(在本文縮寫為VH)和重鏈恒定區構成。重鏈恒定區由三個結構域，即CH1、CH2以及CH3構成。每個輕鏈由輕鏈可變區(在本文縮寫為VL)和輕鏈恒定區構成。輕鏈恒定區由一個結構域CL構成。VH和VL區可進一步細分為被稱為互補決定區(CDR)的高變區，其間穿插有被稱為框架區(FR)的較保守的區。每個VH和VL由從胺基末端到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的各種細胞(例如，效應細胞)和經典補體系統的第一組分(Clq))的結合。
術語“單鏈抗體”、“單鏈Fv”或“scFv”旨在意指包含由接頭連接的抗體重鏈可變結構域(或區；VH)和抗體輕鏈可變結構域(或區；VL)的分子。此類scFv分子可以具有通用結構：NH2-VL-接頭-VH-COOH或NH2-VH-接頭-VL-COOH。
術語抗體的“抗原結合部分”(或簡稱“抗體部分”)係指保持特異性地結合抗原(例如VEGF)的能力的抗體的一個或多個片段。已經示出，全長抗體的片段可以執行抗體的抗原結合功能。涵蓋在術語抗體的“抗原結合部分”內的結合片段的實例包括(i)Fab片段，其係由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；(ii)F(ab')2片段，其係包含在絞鏈區由二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；(iii)由VH和CH1結構域組成的Fd片段；(iv)由抗體的單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段，(v)由VH結構域組成的單結構域或dAb片段(Ward等人，1989,Nature[自然]341：544-546)；和(vi)分離的互補決定區(CDR)或(vii)可視情況由合成接頭接合的兩個或更多個分離的CDR的組合。此外，雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH係藉由獨立的基因編碼的，但是這兩個結構域可以使用重組方法藉由合成接頭接合，該接頭能夠使其製成其中VL和VH區配對以形成單價分子的蛋白質單鏈(稱為單鏈Fv(scFv)；參見，例如，Bird等人，(1988)Science[科學]242：423-426；以及Huston等人，(1988)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]85：5879-5883)。此類單鏈抗體也旨在涵蓋在術語抗體的“抗原結合部分”內。這些抗體片段係使用熟悉該項技術者已知的常規技術獲得的，並且以與完整抗體相同的方式針對效用來篩選這些片段。抗原結合部分可以藉由重組DNA技術產生，或藉由完整的免疫球蛋白的酶促或化學裂解產生。抗體可以屬於不同的同種型，例如IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4亞型)、IgA1、IgA2、IgD、IgE、或IgM抗體。
如本文所使用的，“哺乳動物”包括分類為哺乳動物的任何動物，包括但不限於人、家畜、農場動物和伴侶動物等。
如本文所使用的，術語“受試者”或“患者”係指人和非人哺乳動物，包括但不限於靈長類動物、豬、馬、狗、貓、綿羊和牛。較佳的是，受試者或患者係人。
可以使用本發明的方法治療的“眼部疾病”或“新生血管性眼部疾病”包括與眼部新血管形成相關的病症、疾病或障礙，其包括但不限於：血管生成異常、脈絡膜新血管形成(CNV)、視網膜血管通透性、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變(特別是增殖性糖尿病性視網膜病變)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、新生血管性(滲出性)年齡相關性黃斑變性(AMD)(包括與nAMD(新生血管性AMD)相關的CNV)、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)、視網膜靜脈分枝阻塞(BRVO)、和後段新血管形成。在一個較佳的實施方式中，該疾病係DME。在某些實施方式中，該疾病係CRVO或BRVO繼發性黃斑水腫。
治療方案
本發明提供了用於確定用VEGF拮抗劑治療眼部疾病的患者是否可以每八週或每十二週或每16週治療一次的方法。
本發明提供了治療哺乳動物眼部新生血管性疾病(包括DME)的方法，這些方法包括以不同的時間間隔給予哺乳動物多劑量的VEGF拮抗劑持續至少兩年。在某些實施方式中，劑量以五個6週的時間間隔給予，即“裝載期”，隨後在“維持期”以8週、9週、10週、11週或12週(即，q12w)的時間間隔給予另外的劑量。在維持期至少在每個另外的預定的給藥時進行疾病活動度評估。當如本文所描述的鑒定出疾病活動度時，治療方案從每12週一次變為每8週一次(即，q8w)。本發明提供了發明人基於疾病活動度評估建立的具體標準，以確定何時應該使用8週時間間隔以及何時應該繼續12週時間間隔。在一些情況下，患者可能會進行 12週時間間隔的方案一段時間，並且然後切換到8週時間間隔，並且再切換回12週時間間隔的方案。因此，患者可能不會停留在一種時間間隔的方案上，並且可以依據根據如本文所描述的標準做出的評估在不同的方案間切換。
在一個實施方式中，當多次連續治療隨訪都未檢測到疾病活動度時，治療提供者可將治療延長另外的一至四週。例如，如果患者每12週接受一次治療，治療提供者可將治療延長至每13、14、15或16週一次；或者如果患者每8週接受一次治療，治療提供者可將治療延長至每9、10、11或12週一次。如果在任何治療隨訪中鑒定出了疾病活動度，則將治療計畫調整回12週或8週的治療方案。如本文所使用的，“疾病活動度”係指基於本文所提供的標準眼部疾病的惡化。
在一個實施方式中，本發明提供了治療眼部疾病，特別是眼部新生血管性疾病，更特別是DME的方法，該方法包括根據以下方案向有需要的哺乳動物給予VEGF拮抗劑：以6週(即“q6”或“q6w”)的時間間隔(例如，第0天、第6週、第12週、第18週、第24週)給予5個劑量的“裝載期”，和以12週(即“q12”或“q12w”)的時間間隔給予另外的劑量的“維持期”。
在某些實施方式中，“維持期”可以是以8、9、10、11、12、13、14、15或16週的時間間隔的另外劑量，並且可以基於如本文所述的疾病活動度評估如本文所描述的進行調整。
在某些實施方式中，“裝載期”可以是以4週(q4w)或q6w的時間間隔給予的5個劑量或者以q4w或q6w的時間間隔給予的4個劑量。在某些實施方式中，當待治療的眼部疾病係BRVO或CRVO(例如BRVO或 CRVO繼發性黃斑水腫)時，裝載期係以q4w的時間間隔的4個劑量或5個劑量，然後是如在以上和本文中所描述的維持期。
在某些實施方式中，在所有預定的治療隨訪(visit)中進行疾病活動度評估(“DAA”)。在一個實施方式中，基於治療提供者所確定的某種水平的疾病活動度的存在，將患者重新指定至q8給藥方案。
在評估週，患者當前可以處於8週或12週的時間間隔治療方案中。因此，評估可以確定患者是否停留在當前時間間隔或切換到另一個時間間隔。
如本文所述的評估較佳的是包括以下測試中的一個或多個以評估RTH258對視功能、視網膜結構和滲漏的活性：
‧在4米處使用ETDRS樣圖表的最佳校正視敏度
‧光學相干斷層掃描的解剖標記
‧基於7域立體彩色眼底攝影的ETDRS DRSS評分
‧藉由螢光素血管造影進行的血管滲漏評估
可以使用由標準折射方案(protocol refraction)確定的最佳校正來評估視敏度(BCVA)。可以使用ETDRS樣視敏度測試圖表在坐姿下進行BCVA測量。
可以根據熟悉該項技術者已知的方法評估光學相干斷層掃描(OCT)、彩色眼底攝影和螢光血管造影。
評估疾病活動度的另外的標準包括但不限於中央子域厚度(CST)的變化。CST係從視網膜色素上皮(RPE)至內界膜(ILM)(包括視網膜色素上皮(RPE)和內界膜(ILM))測量的以中央凹為中心的1mm圓形區域的平均厚度。例如，可以使用頻域光學相干斷層掃描(SD-OCT)來測量CST。
進行上述測試的方法係熟悉該項技術者充分理解和普遍使用的。
評估疾病活動度的BCVA的臨床相關改善、中央子域厚度(CST)的減少、積液(例如視網膜液)的減少和/或糖尿病性視網膜病變的嚴重性降低。在疾病活動度惡化(例如，由BCVA測量的字母丟失、CST增加、積液增加和/或糖尿病性視網膜病變的嚴重性增加)的情況下，此後可開出更短的給藥時間間隔的處方。在觀察到疾病活動度的改善的情況下，開出了更長的給藥時間間隔的處方。如果疾病活動度既沒有惡化也沒有改善，則維持或延長(頻率減少)給藥時間間隔。在眼睛中測量的流體可以是視網膜內液和/或視網膜下液。
評估疾病活動度狀態可以基於例如BCVA的動態變化、例如藉由頻域光學相干斷層掃描評估的中央子域厚度(CST)和/或視網膜內液狀態進行。此後，指導可以基於由於例如與先前評估相比的疾病活動度引起的BCVA下降進行。應當理解，治療臨床醫生可以基於臨床判斷做出決定，臨床判斷可以包括的不僅僅是視敏度標準。疾病活動度評估可包括視敏度和解剖標準。
在一個實施方式中，評估DME疾病活動度以確定患者的疾病狀態(裝載治療的結果)在第28週進行。在治療方案期間疾病活動度評估(DAA)由進行評估的人(例如，治療提供者)自行判定，並且是基於參考患者在第28週的疾病狀態的視力和解剖學參數的變化。該評估的結果描述如下：
‧“需要q8w”：根據治療提供者所鑒定的，需要更頻繁的抗VEGF治療的疾病活動度，例如：BCVA中字母丟失
Figure 108108562-A0202-12-0010-16
5個(與第28週相比)，基於解剖學參數，這可歸因於DME疾病活動度。
‧“不需要q8w”：否則，如果DAA顯示需要更多的q8w治療，則受試者被指定此後接受q8w注射。如果疾病狀態改善，治療提供者可以讓患者回歸到q12w治療計畫中。
如果DAA顯示需要更頻繁的治療，則患者將被指定此後接受q8w注射，或者基於如本文所述的第72週時的穩定性評估一直到治療時間間隔延長。
在某些實施方式中，患者可以每四週一次(q4w)或每六週一次(q6w)用布洛賽珠單抗(brolucizumab)治療，並且治療提供者可以使用例如本文所述的DAA評估每次治療時或預定治療前的疾病活動度以確定更低頻率的給藥(例如，q8w或q12w或q16w)計畫是否合適。例如，患者可以處於q4w治療方案數月，並且然後基於有利的DAA切換到較低頻率的給藥(例如，q8w、q12w或q16w)計畫。
抗VEGF抗體
在某些實施方式中，用於本發明方法的VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體，特別是WO 2009/155724(其全部內容藉由引用併入本文中)中描述的抗VEGF抗體。
在一個實施方式中，本發明的抗VEGF抗體包含具有如SEQ ID NO：1所示的序列的可變重鏈和具有如SEQ ID NO：2所示的序列的可變輕鏈。
VH：SEQ ID NO.1
Figure 108108562-A0202-12-0011-1
S VL：SEQ ID NO.2
Figure 108108562-A0202-12-0012-2
在另一個實施方式中，用於本發明的方法的抗-VEGF抗體包含如SEQ ID NO：3所示的序列。
Figure 108108562-A0202-12-0012-3
在較佳的實施方式中，用於本發明的方法的抗VEGF抗體係RTH258(其包含SEQ ID NO：3)。衍生自表現載體中的起始密碼子的甲硫胺酸在未經翻譯後切割的情況下存在於如下最終蛋白質中。
Figure 108108562-A0202-12-0012-4
Figure 108108562-A0202-12-0012-5
(SEQ ID NO：4)
RTH258(也稱為布洛賽珠單抗)係VEGF的人源化單鏈Fv(scFv)抗體片段抑制劑，其分子量為約26kDa。它係VEGF-A的抑制劑，並且藉由與VEGF-A分子的受體結合位點結合從而阻止VEGF-A與內皮細胞表面上的其受體VEGFR1和VEGFR2的相互作用來起作用。藉由VEGF途徑的信號傳導水平增加與病理性眼部血管生成和視網膜水腫相 關。已示出抑制VEGF途徑可抑制新生血管性病變的發展並使nAMD的患者的視網膜水腫消退。
藥物製劑
在一個方面，本發明的方法包括使用包含抗VEGF抗體的藥物製劑。術語“藥物製劑”係指如下製劑，其處於使得抗體或抗體衍生物的生物活性能夠明確有效的形式，並且其不含對被給予製劑的受試者有毒的另外的組分。“藥學上可接受的”賦形劑(媒介物、添加劑)係可以合理地給予至受試哺乳動物以提供有效劑量的所使用的活性成分的那些。
“穩定”製劑係其中抗體或抗體衍生物在儲存時基本上保持其物理穩定性和/或化學穩定性和/或生物活性的製劑。用於測量蛋白質穩定性的各種分析技術可在本領域中獲得並且在例如以下的文獻中做了綜述：Peptide and Protein Drug Delivery[肽和蛋白質藥物遞送]，247-301,Vincent Lee編輯，Marcel Dekker,Inc.[馬塞爾.德克爾公司]，出版於紐約(N.Y.)(1991)和Jones,A.Adv.Drug Delivery Rev.[先進藥物遞送綜述]10：29-90(1993)。可以在選定的時間段內在選定的溫度下測量穩定性。較佳的是，製劑在室溫(約30℃)或40℃下持續至少1週係穩定的和/或在約2℃-8℃下持續至少3個月至2年係穩定。此外，製劑較佳的是在製劑冷凍(至例如-70℃)和解凍後是穩定的。
如果它在肉眼檢查顏色和/或透明度時或如藉由UV光散射或藉由尺寸排阻層析法或其他本領域公認的合適的方法所測量的，滿足聚集、降解、沈澱和/或變性的明確的發佈規範，抗體或抗體衍生物在藥物製劑中“保持其物理穩定性”。
如果在給定時間的化學穩定性使得蛋白質被認為仍然保持其如下定義的生物活性，則抗體或抗體衍生物在藥物製劑中“保持了其化學穩 定性”。可以藉由檢測和定量化學改變的蛋白質形式來評估化學穩定性。化學改變可涉及尺寸修改(例如截短(clipping))，其可使用例如尺寸排阻層析法、SDS-PAGE和/或基質輔助雷射解吸電離/飛行時間質譜(MALDI/TOF MS)來評估。其他類型的化學改變包括電荷改變(例如由於脫醯胺作用而發生)，其可以藉由例如離子交換層析法來評估。
例如，如在抗原結合測定中所測定的那樣，如果在給定時間的抗體生物活性係在製藥時表現出的生物活性的約10%以內(在測定誤差內)，抗體或抗體衍生物在藥物製劑中“保持了其生物活性”。抗體的其他“生物活性”測定在下文中進行了詳述。
“等滲”係指目的製劑與人血液具有基本上相同的滲透壓。等滲製劑通常具有從約250至350mOsm的滲透壓。例如，可以使用蒸氣壓或冰凍型滲透壓計(ice-freezing type osmometer)測量等滲性。
“多元醇”係具有多個羥基的物質，並且包括糖(還原糖和非還原糖)、糖醇和糖酸。本文中較佳的多元醇具有小於約600kD(例如在從約120至約400kD的範圍內)的分子量。“還原糖”係含有半縮醛基團的糖，半縮醛基團可以還原金屬離子或與賴胺酸和蛋白質中的其他胺基共價反應，並且“非還原糖”係不具有還原糖的這些特性的糖。還原糖的實例係果糖、甘露糖、麥芽糖、乳糖、***糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖和葡萄糖。非還原糖包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、松三糖和棉子糖。甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、蘇糖醇、山梨糖醇和甘油係糖醇的實例。至於糖酸，這些包括L-葡糖酸鹽及其金屬鹽。當希望該製劑係凍融穩定的時，多元醇較佳的是在冷凍溫度(例如，-20℃)下不結晶從而使製劑中的抗體不穩定的多元醇。非還原糖如蔗糖和海藻糖係較佳的多元醇，其中海藻糖優於蔗糖，因為海藻糖具有優異的溶液穩定性。
如本文所使用的，“緩衝液”係指藉由其酸-鹼偶聯組分的作用抵抗pH變化的緩衝溶液。本發明的緩衝液具有的pH範圍為從約4.5至約8.0；較佳的係從約5.5至約7。控制pH在該範圍內的緩衝液的實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、琥珀酸鹽(例如琥珀酸鈉)、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽和其他有機酸緩衝液。當需要凍融穩定的製劑時，緩衝液較佳的是不是磷酸鹽。
在藥理學意義上，在本發明的上下文中，抗體或抗體衍生物的“治療有效量”係指在預防或治療抗體或抗體衍生物治療有效的障礙中有效的量。“疾病/障礙”係會受益於用抗體或抗體衍生物治療的任何病症。這包括使哺乳動物易患所討論的障礙的那些病理狀態。
“防腐劑”係可包括在製劑中以實質性減少其中的細菌作用，因此例如有利於多用途製劑的生產的化合物。潛在防腐劑的實例包括十八烷基二甲基苄基氯化銨、氯化六甲雙銨、氯化卞二甲烴銨(烷基苄基二甲基氯化銨(其中烷基係長鏈化合物)的混合物)和氯化本索寧。其他類型的防腐劑包括芳族醇如苯酚、丁醇和苯甲醇、對羥基苯甲酸烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇和間甲酚。本文中最較佳的防腐劑係苯甲醇。
本發明所用的藥物組成物包含VEGF拮抗劑，較佳的是抗VEGF抗體(例如，包含SEQ ID NO：1的可變輕鏈序列和SEQ ID NO：2的可變重鏈序列的抗VEGF抗體，例如，布洛賽珠單抗)，以及至少一種生理學上可接受的載體或賦形劑。藥物組成物可包含例如以下的一種或多種：水、緩衝液(例如，中性緩衝鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞碸、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白質、佐藥、多肽或胺基酸如甘胺酸、抗氧化劑、螯合劑如 EDTA或谷胱甘肽和/或防腐劑。如上所述，本文提供的藥物組成物中可(但是不必需)包含其他活性成分。
載體係在給予患者之前可以與抗體或抗體衍生物結合的物質，常常用於控制化合物的穩定性或生物利用度。用於此類製劑中的載體通常是生物相容的，並且因此可以是生物可降解的。載體包括，例如，單價或多價分子，例如血清白蛋白(例如人或牛血清白蛋白)、卵清蛋白、肽、聚賴胺酸和多糖，例如胺基葡聚糖和聚醯胺基胺。載體還包括固體支撐材料例如珠粒和微粒，所述固體支撐材料包含例如聚乳酸聚乙醇酸鹽、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、膠乳、澱粉、纖維素或葡聚糖。載體能以多種方式承載這些化合物，這些方式包括共價鍵合(直接或藉由接頭基團)、非共價相互作用或混合。
這些藥物組成物可以配製成用於任何適合的給藥方式，包括例如局部給藥、眼內給藥、口服給藥、鼻腔給藥、直腸給藥或腸胃外給藥。在某些實施方式中，較佳的是處於適合用於眼內注射(例如玻璃體內注射)的形式的組成物。其他形式包括，例如，丸劑、片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑。在仍然其他的實施方式中，本文提供的組成物可以被配製為凍乾物。本文所使用的術語腸胃外包括皮下、皮內、血管內(例如靜脈內)、肌肉內、脊髓、顱內、鞘內和腹膜內注射、以及任何類似的注射或輸注技術。
藥物組成物可以製備為無菌可注射水性或油性懸浮液，其中根據使用的媒介物和濃度，活性劑(即VEGF拮抗劑)懸浮或溶解在媒介物中。此類組成物可以根據已知技術，使用合適的分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑(如上述那些)來配製。可接受的媒介物和溶劑中可使用的是水、 1,3-丁二醇、林格氏液(Ringer's solution)和等滲氯化鈉溶液。此外，可以使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用於製備可注射組成物，並且佐藥(例如局部麻醉劑、防腐劑和/或緩衝劑)可溶解在媒介物中。
劑量
用於本發明的方法的劑量係基於所治療的具體疾病或病症的。術語“治療有效劑量”定義為足夠實現或至少部分實現所希望的效果的量。如果治療有效劑量甚至可以產生與該疾病相關的症狀或病症的逐步變化，則該治療有效劑量係足夠的。治療有效劑量不必完全治癒該疾病或完全消除症狀。較佳的是，治療有效劑量可以至少部分地遏制已經患有該疾病的患者的疾病及其併發症。對該用途有效的量取決於所治療障礙的嚴重性和患者自身免疫系統的一般狀況。
劑量可以由具有治療該疾病或病症的普通技術的醫生，使用已知的劑量調整技術容易地確定。藉由考慮例如所需的劑量體積和一種或多種給藥方式來確定用於本發明的方法的治療有效量的VEGF拮抗劑。通常，治療有效的組成物以每劑從0.001mg/ml至約200mg/ml的劑量給予。較佳的是，在本發明的方法中使用的劑量為約60mg/ml至約120mg/ml(例如，劑量為60、70、80、90、100、110或120mg/ml)。在較佳的實施方式中，在本發明的方法中使用的抗VEGF抗體的劑量係60mg/ml或120mg/ml。
在某些實施方式中，劑量直接給予至患者的眼睛。在一個實施方式中，每隻眼睛的劑量係至少約0.5mg至高達約6mg。每隻眼睛的較佳的劑量包括約0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.2 mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg和6.0mg。劑量能以適合眼睛給藥的各種體積(例如50μl或100μl，像包括3mg/50μl或6mg/50μl)給予。也可以使用更小的體積，包括20μl或更少，例如約20μl、約10μl、或約8.0μl。在某些實施方式中，將2.4mg/20μl、1.2mg/10μl或1mg/8.0μl(例如1mg/8.3μl)的劑量遞送至患者的每隻眼睛，用於治療或改善上文所述的一種或多種疾病和障礙。遞送可以是例如藉由玻璃體內注射實現的。
如本文所使用的，術語“約”包括並描述了值或參數本身。例如，“約x”包括並描述了“x”本身。如本文所使用的，當與測量值結合使用或用於修飾值、單位、常數或一系列值時，術語“約”除了包括該值或參數本身外，還指±1%-10%的變化。在一些實施方式中，當與測量值結合使用或用於修飾值、單位、常數或一系列值時，術語“約”指±1%、±2%、±3%、±4%、±5%、±6%、±7%、±8%、±9%或±10%的變化。
在pH緩衝溶液中製備在本發明的方法中使用的抗VEGF抗體的水性製劑。較佳的是，此類水性製劑的緩衝液具有的pH範圍為從約4.5至約8.0，較佳的是從約5.5至約7.0，最較佳的是約6.75。在一個實施方式中，本發明的水性藥物組成物的pH係約7.0-7.5、或約7.0-7.4、約7.0-7.3、約7.0-7.2、約7.1-7.6、約7.2-7.6、約7.3-7.6或約7.4-7.6。在一個實施方式中，本發明的水性藥物組成物具有的pH係約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5或約7.6。在一個較佳的實施方式中，該水性藥物組成物具有的pH係
Figure 108108562-A0202-12-0018-17
7.0。在一個較佳的實施方式中，該水性藥物組成物具有的pH係約7.2。在另一個較佳的實施方式中，該水性藥物組成物具有的pH係約7.4。在另一個較佳的實施方式中，該水性藥物組成物具有的pH係約7.6。 控制pH在該範圍內的緩衝液的實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、琥珀酸鹽(例如琥珀酸鈉)、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽和其他有機酸緩衝液。取決於例如緩衝液和製劑的所需等滲性，緩衝液濃度可以為從約1mM至約50mM，較佳的是約5mM至約30mM。
充當張力調節劑(tonicifier)的多元醇可用於穩定水性製劑中的抗體。在較佳的實施方式中，多元醇係非還原糖，例如蔗糖或海藻糖。如果需要，以可以相對於製劑的所需等滲性而變化的量，將多元醇添加到製劑中。較佳的是，該水性製劑係等滲的，在這種情況下，製劑中多元醇的合適濃度為例如在從約1%至約15% w/v的範圍內，較佳的是在從約2%至約10% w/v的範圍內。然而，高滲或低滲製劑也可能是合適的。添加的多元醇的量也可以相對於該多元醇的分子量而改變。例如，與二糖(例如海藻糖)相比，可以添加較低量的單糖(例如甘露醇)。
水性抗體製劑中還添加了表面活性劑。示例性表面活性劑包括非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、80等)或泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛沙姆188)。添加的表面活性劑的量使得配製的抗體/抗體衍生物的聚集減少和/或使製劑中顆粒的形成最小化和/或吸附減少。例如，表面活性劑在製劑中可以從約0.001%至約0.5%，較佳的是從約0.005%至約0.2%和最較佳的是從約0.01%至約0.1%的量存在。
在一個實施方式中，在本發明的方法中使用的水性抗體製劑基本上不含一種或多種防腐劑，例如苯甲醇、苯酚、間甲酚、氯丁醇和氯化本索寧。在另一個實施方式中，製劑中可包含防腐劑，特別是在製劑係多劑量製劑的情況下。防腐劑的濃度可以是在從約0.1%至約2%的範圍內，最較佳的是從約0.5%至約1%的範圍內。一種或多種其他藥學上可接受的載體、賦形劑或穩定劑，例如Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓 氏藥物科學]第21版，Osol,A.編輯(2006)中描述的那些，可以包括在製劑中，其條件係它們不會對製劑的所需特性產生不利的影響。可接受的載體、賦形劑或穩定劑在所用劑量和濃度下對受者無毒，並且包括：另外的緩衝劑、共溶劑、抗氧化劑(包括抗壞血酸和甲硫胺酸)、螯合劑(例如EDTA、金屬錯合物(例如鋅蛋白質錯合物)、可生物降解的聚合物如聚酯)和/或成鹽抗衡離子(例如鈉)。
用於體內給予的製劑必需是無菌的。這可以在製備製劑之前或之後，藉由無菌過濾膜過濾容易地實現。
在一個實施方式中，根據已知的眼部遞送方法，將VEGF拮抗劑給予需要治療的哺乳動物的眼睛。較佳的是，該哺乳動物係人，該VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體，並且將該抗體直接給予眼睛。對患者的給藥可以藉由例如玻璃體內注射來完成。
本發明的方法中的VEGF拮抗劑可以作為唯一的療法給予，或者與對治療所討論的病症係有用的其他藥物或療法聯合給予。
用於玻璃體內注射的RTH258的較佳的製劑包含約4.5%至11%(w/v)蔗糖、5-20mM檸檬酸鈉和0.001%至0.05%(w/v)聚山梨醇酯80，其中該製劑的pH為約7.0至約7.4。在下表中示出了一種此類製劑。另一種此類製劑包含5.9%(w/v)蔗糖、10mM檸檬酸鈉、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80、pH 7.2和6mg RTH258。另一種此類製劑包含6.4%(w/v)或5.8%蔗糖、12mM或10mM檸檬酸鈉、0.02%(w/v)聚山梨醇酯80、pH 7.2和3mg RTH258。RTH258的較佳的濃度為約120mg/ml和約60mg/ml。能以例如6mg/50μL和3mg/50μL的濃度遞送劑量。
[表1]較佳的水性製劑
Figure 108108562-A0202-12-0021-6
將以下實例包括在本文中用來說明本發明的較佳的實施方式。熟悉該項技術者應理解，在以下實例中公開的技術表示由本發明人發現的技術，這一技術在本發明的實踐中發揮良好作用，並且因此可以被認為構成本發明的實踐的較佳的模式。然而，熟悉該項技術者應當理解，根據本發明公開的內容，對公開的具體實施方式可以做很多改動並仍然能得到相同或相似的結果而不偏離本發明的精神和範圍。
實例
在裝載期，RTH258治療每6週發生一次，共發生連續的五(5)次注射(第0天、第6週、第12週、第18週和第24週)。
在維持期的治療時間間隔如下：
從第24週開始，患者每12週接受一次RTH258注射。在第32週和獲得預定的注射之前和之後的每12週(例如，第32週、第36週、第48週、第60週、第72週和第84週)評估患者的疾病活動度。如果在任何評估中鑒定出疾病活動度，則指定患者每8週接受一次治療(參見以下疾病活動度評估)。
在第72週，基於疾病穩定性評估(參見以下疾病穩定性評估)，治療提供者可以選擇將治療時間間隔延長4週，即在第72週，處於 q12w治療計畫中的患者可以指定為q16w並且處於q8w的患者可以指定為q12w。如果治療提供者在預定的治療隨訪(根據患者具體治療計畫q12w或q16w)時鑒定出疾病活動度，則將患者指定為q8w治療計畫。
疾病活動度評估：
該q12w/q8w方案的概念係根據患者的個體治療需要將患者分配到q12w或q8w治療計畫中。初始計畫為q12w，並且只要治療提供者未鑒定出需要更頻繁的抗VEGF治療的DME疾病活動度，患者就將保持q12w。疾病活動度評估(DAA)和可能產生的對治療頻率的調整限於預先指定的
DAA隨訪：
‧在第32週和第36週(即對於8週和12週的患者的最後一次裝載注射後)的第一q12w治療時間間隔期間，用DAA對患者的個體治療需求進行更密切的監控，以確保在早期鑒定出有高治療需求的患者
‧在第一個q12w治療時間間隔後，和在預定的q12w治療訪問時，例如，在第48週、第60週、第72週、第84週等進行DAA。
治療提供者評估DME疾病活動度以在第28週確定患者的疾病狀態(裝載治療的結果)。疾病活動度的評估由治療提供者自行判定，並且應該基於參考患者在第28週的疾病狀態的視力和解剖學參數的變化進行。
該評估的結果描述如下：
‧“需要q8w”：根據治療提供者所鑒定的，需要更頻繁的抗VEGF治療的疾病活動度，例如：BCVA中字母丟失
Figure 108108562-A0202-12-0022-18
5個(與第28週相比)，基於解剖學參數，這可歸因於DME疾病活動度。
‧“不需要q8w”：否則，如果DAA顯示需要更多的q8w治療，則受試者被指定此後接受q8w注射。如果疾病狀態改善，治療提供者可以讓患者回歸到q12w治療計畫中。
如果DAA顯示需要更頻繁的治療，則患者被指定此後接受q8w注射，或者基於第72週時的穩定性評估一直到治療時間間隔延長。
疾病穩定性評估：
在第72週，治療提供者評估患者是否應該選擇將當前治療時間間隔延長4週，即將q12w治療方案延長至q16w和將q8w延長至q12w。
基於以下一般概念：僅在當前治療計畫下顯示出足夠的疾病穩定性的患者才考慮延長治療時間間隔，治療提供者將在第72週評估將治療時間間隔延長4週是否是適當的。該評估的結果描述如下：
‧“延長療時間間隔”：根據治療提供者，有足夠的疾病穩定性來證實延長治療時間間隔4週的可行性，例如，在前兩個DAA期間，即第60週和第72週，患者未顯示出疾病活動度。
‧“不延長治療時間間隔”：否則，治療提供者未鑒定出延長其治療時間間隔的患者繼續其之前的治療頻率，同時根據每次預定治療隨訪期間的未來DAA考慮進行調整。
活性評估
進行以下測試以評估RTH258對視功能、視網膜結構和滲漏的活性：
‧在4米處使用ETDRS樣圖表的最佳校正視敏度
‧光學相干斷層掃描的解剖標記
‧基於7域立體彩色眼底攝影的ETDRS DRSS評分
‧藉由螢光素血管造影進行的血管滲漏評估
在每次治療隨訪時使用由標準折射方案確定的最佳校正來評估視敏度(BCVA)。使用ETDRS樣視敏度測試圖表在坐姿下進行BCVA測量。適用手冊中提供了步驟和培訓材料的詳細資訊。
光學相干斷層掃描(OCT)在篩選(例如，第0天)時評估，並在治療隨訪期間定期評估。治療提供者將評估OCT以評估疾病活動度的狀態。用於個體患者的OCT機在治療期間不應改變。除了標準的OCT評估，作為在具有適用設備現場的視情況的評估，OCT血管造影應在基線、第28週、第52週、第76週等進行。如果進行OCT血管造影，則應從基線開始對給定患者進行OCT血管造影。如果在基線時未進行OCT血管造影，則也不應在以後的隨訪時引入OCT血管造影。
彩色眼底攝影和螢光血管造影將在篩選、第28週、第52週和第76週等進行。在具有適用設備的場地上，應在同一次隨訪期間在研究的眼睛上進行視情況的寬場血管造影和眼底攝影(至少100度)，作為標準評估(篩選、第28週、第52週、第76週和退出/提前中斷隨訪)。寬場眼底攝影不能取代7域彩色眼底攝影圖像，因此必需拍攝兩種類型的圖像。必需從篩選中收集寬場圖像。如果在篩選時沒有進行寬場血管造影和眼底攝影，則不應在以後的隨訪時引入寬場血管造影和眼底攝影。
糖尿病性視網膜病變嚴重性量表(DRSS)的分級將由治療提供者或技術人員使用熟悉該項技術者已知的標準進行。
在常規實踐和臨床試驗中，作為視網膜功能的量度的BCVA和用來分析解剖學變化的OCT圖像係監測DME和可能的治療效果的標準評估。同樣建立的FA有助於對黃斑水腫的類型進行分類，並用於評估血管滲漏。早期治療糖尿病性視網膜病變研究(ETDRS DRSS)係臨床試驗進行的測試中最近增加的一個項目。該分級表明了黃斑水腫下潛在的糖尿病性視網膜病變的嚴重性。
已經詳細地描述了本發明及其實施方式。然而，本發明的範圍不意圖限於本說明書中描述的任何方法、製成品、物質組成物、化合物、 手段、方法和/或步驟的具體實施方式。可在不脫離本發明的精神和/或本質特徵的情況下對所公開的材料做出各種修改、替換和變化。因此，熟悉該項技術者將容易地從本公開瞭解，可根據本發明的此類相關實施方式，利用與本文所述的實施方式執行基本上相同的功能或實現基本上相同結果的隨後的修改、替換和/或變化。因此，以下申請專利範圍意圖在其範圍內涵蓋對本文公開的方法、製成品、物質組成物、化合物、手段、方法和/或步驟的修改、替換和變化。除非對其另有說明，否則不應將申請專利範圍理解為限於所描述的順序或要素。應當理解的是，在不脫離所附申請專利範圍的範圍的情況下，可以在形式和細節上進行各種改變。
<110> 瑞士商諾華公司(Novartis AG)
<120> 治療眼部疾病之方法
<140> 108108562
<141> 2019-03-14
<150> US 62/643,887
<151> 2018-03-16
<150> US 62/805,344
<151> 2019-02-14
<160> 4
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重鏈可變結構域
<400> 1
Figure 108108562-A0305-02-0027-1
<210> 2
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成輕鏈可變結構域
<400> 2
Figure 108108562-A0305-02-0028-2
<210> 3
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成單鏈抗體
<400> 3
Figure 108108562-A0305-02-0028-3
Figure 108108562-A0305-02-0029-4
<210> 4
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成單鏈抗體
<400> 4
Figure 108108562-A0305-02-0029-5
Figure 108108562-A0305-02-0030-6

Claims (31)

  1. 一種VEGF拮抗劑之用途，其用於製備治療患者的糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)之藥物，該治療包括：a)以6週的時間間隔向該患者投予五個單一劑量的包含該VEGF拮抗劑的藥物；且b)此後每8週一次(q8w方案)或每12週一次(q12w方案)向該患者投予額外劑量的包含該VEGF拮抗劑的藥物；其中該VEGF拮抗劑包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2的序列。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該治療進一步包括在投予每個q8w或q12w劑量之前或之後評估該患者的DME疾病活動度。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中如果在q12w劑量後鑒定出了DME疾病活動度的惡化，則將該患者切換到q8w方案，在該q8w方案中，該額外劑量以每8週投予一次來代替每12週投予一次。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中DME疾病活動度的惡化係與任何先前的評估相比，最佳校正視敏度(best corrected visual acuity，BCVA)中的字母丟失、中央子域厚度(central subfield thickness，CST)增加及/或積液增加。
  5. 如申請專利範圍第2項之用途，其中在投予第一劑量後第72週，如果該患者的DME疾病活動度與前兩次評估一致，則將q12w治療時間間隔延長4週。
  6. 如申請專利範圍第2或3項之用途，其中在投予第一劑量後第72週，如果該患者的DME疾病活動度與前兩次評估一致，則將q8w治療時間間隔延長4週。
  7. 如申請專利範圍第3-5項中任一項之用途，其中基於最佳校正視敏度(BCVA)、中央子域厚度(CST)及/或視網膜內液狀態的動態變化鑒定來評估疾病活動度。
  8. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之用途，其中該患者係人。
  9. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之用途，其中該抗VEGF拮抗劑包含SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的序列。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗(brolucizumab)。
  11. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之用途，其中該藥物藉由玻璃體內注射投予。
  12. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之用途，其中該藥物中VEGF拮抗劑的濃度為約60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml或120mg/ml。
  13. 如申請專利範圍第1-5項中任一項之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量為自3mg至6mg。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量為3mg。
  15. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量為6mg。
  16. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量藉由50μL玻璃體內注射投予。
  17. 一種VEGF拮抗劑之用途，其用於製備治療DME之藥物，其中該治療包括：以6週的時間間隔向患者投予五個單一劑量的包含該VEGF拮抗劑的藥物，隨後每8週(q8w方案)投予額外劑量，其中該VEGF拮抗劑係包含SEQ ID NO：1的可變輕鏈序列和SEQ ID NO：2的可變重鏈序列的抗VEGF抗體。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該治療進一步包括在投予每個q8w劑量之前或之後評估該患者的DME疾病活動度。
  19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中如果相對於先前評估，DME疾病活動度得到了改善，則將該患者切換至q12w方案，在該q12w方案中，該額外劑量以每12週投予一次來代替每8週投予一次。
  20. 如申請專利範圍第19項之用途，其中在投予第一劑量後第72週，如果該患者的DME疾病活動度與前兩次評估一致，則將q12w治療時間間隔延長4週。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中在投予第一劑量後第72週，如果該患者的DME疾病活動度與前兩次評估一致，則將q8w治療時間間隔延長4週。
  22. 如申請專利範圍第17-21項中任一項之用途，其中基於最佳校正視敏度(BCVA)、中央子域厚度(CST)及/或視網膜內液狀態的動態變化鑒定來評估疾病活動度。
  23. 如申請專利範圍第17-21項中任一項之用途，其中該患者係人。
  24. 如申請專利範圍第17-21項中任一項之用途，其中該抗VEGF拮抗劑係包含SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：4的序列的抗體。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗(brolucizumab)。
  26. 如申請專利範圍第17-21項中任一項之用途，其中該藥物藉由玻璃體內注射投予。
  27. 如申請專利範圍第17-21項中任一項之用途，其中該藥物中VEGF拮抗劑的濃度為約60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml或120mg/ml。
  28. 如申請專利範圍第17-21項中任一項之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量為自3mg至6mg。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量為3mg。
  30. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量為6mg。
  31. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該VEGF拮抗劑之各劑量藉由50μL玻璃體內注射投予。
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