RU2771900C2 - Способ лечения болезней глаз - Google Patents
Способ лечения болезней глаз Download PDFInfo
- Publication number
- RU2771900C2 RU2771900C2 RU2020114917A RU2020114917A RU2771900C2 RU 2771900 C2 RU2771900 C2 RU 2771900C2 RU 2020114917 A RU2020114917 A RU 2020114917A RU 2020114917 A RU2020114917 A RU 2020114917A RU 2771900 C2 RU2771900 C2 RU 2771900C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vegf antagonist
- weeks
- week
- vegf
- dose
- Prior art date
Links
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 title description 13
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 claims abstract description 65
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims abstract description 65
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 35
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims abstract description 26
- 201000006165 Kuhnt-Junius degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims description 60
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 30
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000003442 weekly Effects 0.000 claims description 6
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical Effects 0.000 claims description 2
- 230000003595 spectral Effects 0.000 claims description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 18
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 13
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 13
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 13
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 10
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 10
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 10
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 10
- 229960003876 Ranibizumab Drugs 0.000 description 9
- 108010062724 Ranibizumab Proteins 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 6
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 5
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 101710030892 FLT1 Proteins 0.000 description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 4
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 4
- -1 sodium succinate) Chemical compound 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011068 load Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000003161 Choroid Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 2
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 2
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N M-Cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003583 Retinal Pigment Epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 208000004644 Retinal Vein Occlusion Diseases 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 229940074404 Sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N Xylose Natural products O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L disodium butanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-KLVWXMOXSA-M (2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-KLVWXMOXSA-M 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 3-Pentanol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004543 Anhydrous Citric Acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002395 Aptamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N Catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 229940100626 Catechin Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229950001002 Cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 206010010719 Conjunctival haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010014801 Endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 229940051306 Eylea Drugs 0.000 description 1
- 102100006565 FLT1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229920000126 Latex Polymers 0.000 description 1
- 229960005015 Local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940083877 Local anesthetics for treatment of hemorrhoids and anal fissures for topical use Drugs 0.000 description 1
- 229940076783 Lucentis Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000001491 Myopia Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229940092253 Ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940044519 Poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N Propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001747 Pupil Anatomy 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N Raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 210000001525 Retina Anatomy 0.000 description 1
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038897 Retinal tear Diseases 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N Rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010070144 Single-Chain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000005632 Single-Chain Antibodies Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M Stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N Threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010047655 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003487 Xylose Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 description 1
- 150000001479 arabinose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000021170 buffet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229930016253 catechin Natural products 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001976 hemiacetal group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PYWDMBMJSA-N keto-D-sorbose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PYWDMBMJSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064003 local anesthetic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal Effects 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 201000001365 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 108091007901 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027575 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C PYIHTIJNCRKDBV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000989 vascularization Effects 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004412 visual outcomes Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N α-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) у пациента. Способ лечения нВМД включает введение пациенту трех отдельных доз антагониста VEGF с четырехнедельными интервалами и после этого введение пациенту дополнительной дозы антагониста VEGF один раз каждые 12 недель и/или каждые 8 недель, где каждая доза антагониста VEGF составляет по меньшей мере 3 мг. Использование изобретения позволяет достичь большего улучшения остроты зрения и пролонгированного терапевтического действия. 15 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 1 пр.
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США с серийным номером 62/076,770, поданной 7 ноября 2014 года, и предварительной заявки США с серийным номером 62/088,061, поданной 5 декабря 2014 года, описания изобретения которых включены в данную заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к способам лечения болезней глаз при помощи антагонистов фактора роста сосудистого эндотелия. В частности, изобретение относится к лечению неоваскулярных болезней глаз при помощи менее частого приема доз по сравнению с утвержденными на настоящее время режимами лечения. В данной заявке предоставлены способы идентификации пациентов, которые могут получать терапию антагонистом фактора роста сосудистого эндотелия в режиме дозирования каждые 8 недель или 12 недель, где пациенты получали нагрузочную фазу из трех отдельных доз, вводимых с четырехнедельными интервалами.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной тяжелых потерь зрения у людей, которая поражает 10%-13% людей в возрасте 65 лет в Северной Америке, Европе и Австралии (Kawasaki 2010, Rein с соавт., Arch Ophthalmol. 2009;127:533-40, Smith 2001). Генетические факторы, факторы окружающей среды и здоровья играют важную роль в патогенезе заболевания.
ВМД подразделяют на два клинических подтипа: не неоваскулярная (атрофическая) или сухая форма и неоваскулярная (экссудативная) или влажная форма (Ferris с соавт., Arch Ophthalmol. 1984;102:1640-2, Lim с соавт., Lancet. 2012;379:1728-38, Miller с соавт., Am J Ophthalmol. 2013;155:1-35). Неоваскулярная ВМД (нВМД) характеризуется ростом новых атипичных кровеносных сосудов (неоваскуляризация) под пигментным эпителием сетчатки (ПЭС, RPE) или в субретинальном пространстве из нижерасположенной сосудистой оболочки (хориоида), что называется хориоидальной неоваскуляризацией (CNV) (Ferris с соавт., Arch Ophthalmol. 1984;102:1640-2). Эти новообразованные сосуды имеют повышенную склонность к протеканию крови и сыворотки крови, повреждая при этом сетчатку, стимулируя воспаление и образование рубцовой ткани. Повреждение сетчатки приводит к прогрессирующей, тяжелой и необратимой потере зрения (Shah с соавт., Am J Ophthalmol. 2007;143:83-89, Shah с соавт., Am J Ophthalmol. 2009;116:1901-07). При отсутствии лечения у большей части глаз будет нарушаться центральное зрение (20/200) в течение 12 месяцев (TAP 2003). Несмотря на то, что неоваскулярная форма заболевания наблюдается всего лишь в приблизительно 10% всех случаев ВМД, на ее долю приходится приблизительно 90% всех тяжелых потерь зрения по причине развития ВМД до начала терапии препаратами, действие которых направлено против фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) (Ferris с соавт., Am J Ophthalmol. 1983;118:132-51, Sommer с соавт., N Engl J Med. 1991;14:1412-17, Wong с соавт., Ophthalmology. 2008;115:116-26).
Оказалось, что у пациентов с нВМД повышена концентрация VEGF, что, как считается, играет ключевую роль в процессе неоваскуляризации (Spilsbury с соавт., Am J Pathol. 2000;157:135-44). Применение интравитреальной (IVT) фармакотерапии, направленной на VEGF, значительно улучшает зрение у пациентов с нВМД (Bloch с соавт., Am J Ophthalmol. 2012;153:209-13, Campbell с соавт., Arch Ophthalmol. 2012;130:794-5). Анти-VEGF терапия, такая как терапия ранибизумабом (препарат LUCENTIS®) и афлиберцептом (EYLEA®), ингибирует сигнальные пути VEGF и демонстрирует остановку роста неоваскулярных очагов и устранение отека сетчатки.
В двух исследованиях применения ранибизумаба 3 Фазы с ежемесячными режимами дозирования приблизительно у 95% участников исследования, получавших терапию ранибизумабом, наблюдалась стабилизация зрения (что определялось как потеря остроты зрения менее, чем на 15 букв по таблице ETDRS) или улучшение зрения через 12 месяцев по сравнению с 62% и 64%, полученными в контрольных группах (Rosenfeld с соавт., N Engl J Med. 2006;355:1419-31, Brown с соавт., N Engl J Med. 2006;355:1432-44). У двадцати пяти - сорока процентов участников исследования в группах терапии ранибизумабом наблюдалось улучшение остроты зрения на ≥ 15 букв к 12 месяцем по сравнению с 5-6% в двух контрольных группах. В среднем у участников исследования, получавших терапию ранибизумабом, наблюдалось улучшение остроты зрения на 7-11 букв через 12 месяцев, в то время как у участников исследования в группе контроля в среднем наблюдалась потеря остроты зрения в количестве 10 букв. Повышение остроты зрения в основном поддерживалось в течение второго года в обоих исследованиях 3 Фазы, в то время как зрение в контрольной группе, в среднем, продолжало ухудшаться. Улучшение остроты зрения, которое демонстрирует скорее приостановку развития нВМД, чем замедление ее развития, подтверждается соответствующим действием на анатомию очага и результаты, полученные от участников исследования. Последние демонстрируют статистически и клинически значимые улучшения зрения на малом расстоянии, зрения на далеком расстоянии и визуально-специфической зависимости, что измеряют при помощи Опросника оценки состояния зрения национального института глаза - 25 (VFQ -25).
В двух параллельных исследованиях применения афлиберцепта 3 Фазы участники исследования с нВМД, не получавшие ранее подобного лечения, были рандомизированы в группы получения 2 доз (0,5 и 2,0 мг) и двух режимов лечения (с дозой 2,0 мг каждые 4 недели и каждые 8 недель) или в контрольную группу (приема ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждые 4 недели). К 52 неделе во всех группах получения терапии афлиберцептом независимо от величины дозы и режима дозирования наблюдался результат, не уступающий полученному в группе ранибизумаба при одинаковом сохранении зрения для 95% глаз (Heier с соавт., Ophthalmology. 2012;119:2537-48). В группе приема 2 мг афлиберцепта каждые 4 недели среднее улучшение максимальной остроты зрения с коррекцией (BCVA) наблюдалось в количестве 9,3 букв, и в группе приема 2 мг афлиберцепта каждые 8 недель наблюдалось улучшение в количестве 8,7 букв. На втором году исследования участники исследования были переведены на режим с ограничением максимальной дозы по необходимости (PRN). Доля участников исследования, у которых поддерживалась BCVA, варьировалась между 91% и 92% во всех группах. Среднее улучшение показателей BCVA варьировалось от 7,9 (в группе приема ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждые 4 недели), 7,6 (в группе приема афлиберцепта в дозе 2 мг каждые 4 недели и каждые 8 недель) до 6,6 (в группе приема афлиберцепта в дозе 0,5 мг). Во всех группах наблюдалась средняя потеря остроты зрения в количестве 0,8-1,7 букв после перехода с режима приема фиксированных доз на годовой режим приема по необходимости с ограничением максимальной дозы при 4,1 инъекциях для группы приема афлиберцепта в дозе 2 мг каждые 4 недели, 4,2 инъекций в группе приема афлиберцепта в дозе 2 мг каждые 8 недель и 4,7 инъекций в группе приема ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждые 4 недели (Schmidt-Erfurth с соавт., Br J Ophthalmol 2014;98:1144-1167 2014;98:1144-1167).
Ежемесячная терапия или терапия каждые 2 месяца оказывает значительную нагрузку не только на пожилых пациентов в целом, но также и на их опекунов и лечащих врачей. Также, несмотря на то, что у терапии имеется положительный баланс пользы и риска, риски не отсутствуют полностью. Каждая инъекция влечет за собой возможную боль, субконъюктивальное кровоизлияние, кровоизлияние в стекловидное тело, разрыв сетчатки, отслойку сетчатки, ятрогенную катаракту и эндофтальмит (Ohr с соавт., Expert Opin. Pharmacother. 2012;13:585-591), а также стабильное повышение внутриглазного давления (ВГД) при сериях инъекций анти-VEGF препаратов (Tseng с соавт., J Glaucoma. 2012;21:241-47). В дополнение, даже при ежемесячных интравитреальных (IVT) инъекциях у 60-70% пациентов наблюдается улучшение остроты зрения менее, чем на 15 букв. Очевидно, что существует лечебная необходимость в разработке препарата, который по сравнению с доступными в настоящее время препаратами, позволит достичь большего улучшения остроты зрения у большего количества пациентов и/или будет иметь пролонгированное терапевтическое действие.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение предоставляет улучшенный способ введения терапевтического антагониста VEGF для лечения болезней глаз, в частности неоваскулярных болезней глаз. В конкретных аспектах изобретение предоставляет способы для лечения неоваскулярных болезней глаз, включающие введение млекопитающему трех отдельных доз антагониста VEGF с четырехнедельным интервалом (т.е., ежемесячно) в последующим введением дополнительных доз каждые 12 недель (q12) и/или каждые 8 недель (q8) в зависимости от результата оценки активности заболевания при помощи определенных заранее визуальных и анатомических критериев.
В некоторых аспектах антагонист VEGF, применяемый в способе изобретения, представляет собой анти-VEGF антитело. В конкретном аспекте анти-VEGF антитело представляет собой одноцепочечное антитело (scFv) или Fab фрагмент. В частности анти-VEGF антитело представляет собой RTH258.
Конкретные предпочтительные варианты осуществления изобретения станут очевидны из следующего далее подробного описания некоторых предпочтительных вариантов осуществления и формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
ФИГ. 1 представляет расписание дозирования для лечения нВМД при помощи RTH258.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Определения
Следующие определения и объяснения предназначены и должны контролировать любые последующие конструкции за исключением ясной и недвусмысленной модификации в последующих примерах или в случае, когда заявка по смыслу представляет любую бессмысленную или по существу бессмысленную конструкцию. В случаях, когда термин будет являться бессмысленным или по существу бессмысленным, определение следует брать из Словаря Уэбстера 3 издания (Webster's Dictionary, 3rd Edition) или из словаря, известного специалисту в данной области техники, такого как Оксфордский словарь по биохимии и молекулярной биологии (Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Ed. Anthony Smith, Oxford University Press, Oxford, 2004).
В данной заявке все процентные содержания представляют собой процентное содержание по массе, если не указано иное.
В данной заявке и при отсутствии указаний на иное термины в единственном числе обозначают «один», «по меньшей мере один» или «один или более». Если иное не требуется контекстом, термины в единственном числе, применяемые в данной заявке, включают термины во множественном числе, а термины во множественном числе включают термины в единственном числе.
Содержание любых патентов, патентных заявок и ссылок, процитированных в данном описании, включено в данную заявку во всей полноте посредством ссылки.
Термин «VEGF» относится к фактору роста клеток эндотелия сосудов, состоящего из 165 аминокислот, и к родственным факторам роста клеток эндотелия сосудов, состоящих из 121, 189 и 206 аминокислот, как описано у Leung с соавт., Science 246:1306 (1989) и Houck с соавт., Mol. Endocrin. 5:1806 (1991) вместе с встречающимися в природе аллельными и процессированными формами данных факторов роста.
Термины «рецептор VEGF» или «VEGFr» относятся к клеточному рецептору для VEGF, обычно к рецептору, расположенному на поверхности клетки, который обнаруживается на клетках эндотелия сосудов, а также к его вариантам, которые сохраняют способность связывать hVEGF. Один пример рецептора VEGF представляет собой fms-подобную тирозинкиназу (flt), трансмембранный рецептор семейства тирозинкиназ (DeVries с соавт., Science 255:989 (1992); Shibuya с соавт., Oncogene 5:519 (1990). Рецептор flt включает внеклеточный домен, трансмембранный домен, и внутриклеточный домен, обладающий тирозинкиназной активностью. Внеклеточный домен участвует в связывании VEGF, в то время как внутриклеточный домен принимает участие в сигнальной трансдукции. Другой пример рецептора VEGF представляет собой flk-1 рецептор (также называемый KDR) (Matthews с соавт., Proc. Nat. Acad. Sci. 88:9026 (1991); Terman с соавт., Oncogene 6:1677 (1991); Terman с соавт., Biochem. Biophys. Res. Commun. 187:1579 (1992). Связывание VEGF c flt рецептором приводит к образованию по меньшей мере двух комплексов с высоким молекулярной массой, имеющих среднюю молекулярную массу 205000 и 300000 Дальтон. Комплексы массой 300000 Дальтон считаются димерами, включающими две молекулы рецептора, связанными с одной молекулой VEGF.
Как применяют в данной заявке, термин «антагонист VEGF» относится к соединению, который может снижать или ингибировать активность VEGF in vivo. Антагонист VEGF может связываться с рецептором (-ами) VEGF или блокировать белок (белки) VEGF от связывания с рецептором (-ами) VEGF. Антагонист VEGF может представлять собой, например, небольшую молекулу, анти-VEGF антитело или его антиген-связывающие фрагменты, слитый белок (такой как афлиберцепт), аптамер, антисмысловую молекулу нуклеиновой кислоты и интерферирующую РНК, рецепторные белки и тому подобные образования, способные специфически связываться с одним или более VEGF белков или с одним или более VEGF рецепторов. Некоторые антагонисты VEGF описаны в WO 2006/047325.
В предпочтительном варианте осуществления антагонист VEGF представляет собой анти-VEGF антитело.
Термин «антитело», как применяется в данной заявке, включает полноразмерное антитело и любой антиген-связывающий фрагмент (т.е., «антигенсвязывающую область», «антигенсвязывающий полипептид» или «иммуносвязывающее вещество») или его одну цепь. Термин «антитело» включает гликопротеин, состоящий из по меньшей мере двух тяжелых цепей (Н) и двух легких цепей (L), связанных друг с другом при помощи дисульфидных связей, или его антигенсвязывающую область. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельного участка тяжелой цепи (обозначается в данной заявке сокращением VH) и константного участка тяжелой цепи. Константный участок тяжелой цепи состоит из трех доменов, СН1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельного участка легкой цепи (обозначается в данной заявке сокращением VL) и константного участка легкой цепи. Константный участок легкой цепи состоит из одного домена CL. VH и VL участки могут дополнительно подразделяться на участки гипервариабельности, называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), которые чередуются с участками, которые являются более стабильными и называются каркасными областями (FR). Каждый участок VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца до карбокси-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные участки тяжелой и легкой цепей содержат связывающий домен, которые взаимодействует с антигеном. Константные участки антител могут медиировать связывание иммуноглобулина с тканями хозяина или факторы, включающие различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (Clq) классической системы комплемента
Термин «антигенсвязывающая область» антитела (или просто «область антитела») относится к одному или более фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном (например, VEGF). Было продемонстрировано, что антигенсвязывающую функцию антитела могут осуществлять фрагменты полноразмерного антитела. Примеры связывающих фрагментов, включенных в термин «антигенсвязывающая область» антитела, включают (i) Fab-фрагмент, моновалентный фрагмент, состоящий из доменов VL, VH, CL и CH1; (ii) F(ab')2-фрагмент, бивалентный фрагмент, включающий два Fab-фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) Fd-фрагмент, состоящий из доменов VH и CH1; (iv) Fv-фрагмент, состоящий из доменов VL и VH одного плеча антитела, (v) один домен или dAb-фрагмент (Ward с соавт., (1989) Nature 341:544-546), который состоит из VH домена; и (vi) выделенную область, определяющую комплементарность (CDR) или (vii) комбинацию двух или более выделенных CDR, которые опционально могут соединяться синтетическим линкером. Более того, несмотря на то, что два домена Fv-фрагмента, VL и VH, кодируются различными генами, они могут быть объединены с применением рекомбинантных методов при помощи синтетического линкера, который позволяет им существовать как одиночной белковой цепи, в которой области VL и VH образуют пару с образованием моновалентных молекул (известной как одноцепочечный фрагмент Fv (scFv); см., например, Bird с соавт. (1988) Science 242:423-426; and Huston с соавт. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Такие одноцепочечные антитела также предназначены для включения в термин «антигенсвязывающая область» антитела. Данные фрагменты антитела получают с помощью стандартных техник, известных специалистам в данной области техники, и фрагменты изучают на предмет функциональности таким же образом, как изучают интактные антитела. Антигенсвязывающие области можно получать при помощи технологий рекомбинантных ДНК или при помощи ферментативного или химического расщепления интактных иммуноглобулинов. Антитела могут быть представлены различными изотипами, например антителами IgG (например, подтипа IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4), IgA1, IgA2, IgD, IgE или IgM.
Как применяют в данной заявке, термин «млекопитающее» включает любое животное, относящееся к классу млекопитающих, включая, но не ограничиваясь людьми, домашними животными, сельскохозяйственными животными или животными-компаньонами и т.д.
Как применяют в данной заявке, термин «участник исследования» или «пациент» относится к млекопитающим, являющимся или не являющимся людьми, включая, но не ограничиваясь приматами, кроликами, свиньями, лошадьми, собаками, кошками, овцами и коровами. Предпочтительно участник исследования или пациент представляет собой человека.
Термины «болезнь глаз» или «неоваскулярная болезнь глаз», которую можно лечить при помощи способов изобретения, включают состояние, заболевание или нарушение, связанные с неоваскуляризацией глаз, включая, но не ограничиваясь атипичным ангиогенезом, хориоидальной неоваскуляризацией (CNV), проницаемостью сосудов сетчатки, отеком сетчатки, диабетической ретинопатией (в частности пролиферативной диабетической ретинопатией), диабетическим макулярным отеком, неоваскулярной (экссудативной) возрастной макулярной дистрофией (ВМД), включая CNV, ассоциированные с нВМД (неоваскулярная ВМД), последствиями, ассоциированными с ишемией сетчатки, окклюзией центральной вены сетчатки (CRVO) и неоваскуляризацией заднего сегмента глаза.
Выбор режимов лечения
Изобретение предоставляет способы определения того, могут ли пациенты, получающие терапию антагонистом VEGF по поводу заболевания глаз, получать терапию каждые восемь недель или каждые двенадцать недель.
Изобретение предоставляет способы лечения неоваскулярных болезней глаз у млекопитающего, включающих неоваскулярную возрастную макулярную дегенерация (нВМД), где способы включают введение многократных доз антагониста VEGF млекопитающему через различные интервалы времени в течение по меньшей мере двух лет. В некоторых вариантах осуществления дозы вводят с четырехнедельным интервалом в сумме 3 доз в целом, после чего вводят дополнительные дозы с восьминедельным, двенадцатинедельным интервалами или в комбинации восьми- и двенадцатинедельного интервалов. Изобретение предоставляет специфические критерии, утвержденные изобретателями, на основании оценки активности заболевания для определения случаев, когда следует применять восьминедельный и двенадцатинедельный интервалы для введения препарата. Изобретение дополнительно предоставляет способы определения случаев, когда интервал между введениями препарата следует переключить на другой. Например, при отборе пациента на получение доз с интервалом 12 недель (после начальных 3 нагрузочных доз, как описано выше), способы изобретения можно применять для определения того, следует ли продолжать вводить дозы пациенту в режиме с двенадцатинедельными интервалами, или следует поменять его на режим с восьминедельными интервалами, и способы изобретения можно применять для определения того, следует ли продолжать вводить дозы пациенту в режиме с восьминедельным интервалом или следует поменять его на режим с двенадцатинедельными интервалами. Таким образом, пациенты могут не оставаться на одном режиме с интервалами для введения препарата, могут менять его на другой и и обратно в зависимости от оценок в соответствии с описанными с данной заявке критериями.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет способ лечения болезней глаз, в частности неоваскулярных болезней глаз, который включает введение антагониста VEGF млекопитающему при необходимости в таковом в соответствии с указанным далее расписанием:
«нагрузочная фаза», состоящая из трех доз, которые вводят с четырехнедельными интервалами (например, на 0 неделе, 4 неделе, 8 неделе), и
дополнительные дозы, которые вводят с восьминедельными (q8) и/или двенадцатинедельными (q12) интервалами в зависимости от критериев выбора, дополнительно описанных в данной заявке.
Оценку активности заболевания проводят, например, на 16, 20, 32 и 44 Неделях после первой инъекции антагониста VEGF, что обеспечивает 4 момента времени до конца первого года терапии (48 Неделя), при которой пациенты, получающие препарат с двенадцатинедельными интервалами, в конкретных вариантах изобретения, могут быть переведены на восьминедельные интервалы. Ожидается, что такое раннее определение участников исследования, которым больше подходит режим дозирования с восьминедельными интервалами, на 16 Неделе минимизирует долю участников исследования в процентах, получающих терапию с двенадцатинедельными интервалами, которым потребуется смена режима терапии в более поздние периоды времени (смена также разрешена на 20, 32 или 44 Неделях). Результаты анализов, полученных в исследованиях PIER и EXCITE, демонстрируют, что зрительный и анатомический ответы во время и сразу после проведения нагрузочной фазы ассоциированы с результатами, полученными для остроты зрения у остальных участников первого года терапии. Недавние результаты анализов, полученные в исследовании EXCITE, также продемонстрировали, что у участников исследования, которые потеряли зрение в течение начальной нагрузочной фазы, будут наблюдаться лучшие результаты по зрению при более частом получении препарата по сравнению с двенадцатинедельными интервалами. Недавние результаты исследований, полученных в исследованиях CATT и EXCITE, продемонстрировали, что образование новой интраретинальной жидкости/кист, и в меньшей степени повышение CSFT ассоциированы со снижением остроты зрения. Данные динамические критерии подтверждают их применение на 16 Неделе при оценки активности заболевания.
В одном варианте осуществления оценку пациентов, получивших начальные три дозы антагониста VEGF, проводят на 12, 16, 20, 32 и 44 Неделях для определения того, требуется ли им введение дополнительных доз с восьминедельными интервалами или двенадцатинедельными интервалами.
В другом варианте осуществления оценку пациентов, получивших начальные три дозы антагониста VEGF, проводят на втором году терапии на 48, 56, 68 и 80 Неделях для определения того, требуется ли им введение дополнительных доз с восьминедельными интервалами или двенадцатинедельными интервалами.
На момент наступления недель оценки пациенты могут находиться на режимах лечения с восьминедельным или двенадцатинедельным интервалами. Таким образом, оценка может определить, останется ли пациент на текущем режиме, или его переводят на другой.
Оценка, как описано в данной заявке, включает определение максимальной остроты зрения с коррекцией (BCVA), остроты зрения (VA), толщины центрального подполя (CSFT), которые определяют при помощи спектральной оптической когерентной томографии (SD-OCT) и/или в соответствии с образованием новых или ухудшением состояния имевшихся интраретинальных кист/интраретинальной жидкости (IRC/IRF).
Средства определения и мониторинга VA, BCVA, CSFT и IRC/IRF хорошо понимаются и часто применяются специалистами в данной области техники. Для примера, эффективность зрения пациента можно мониторировать при оценке изменений количества букв, которые видит пациент, среднего изменения показателя BCVA от исходного до желаемого периода времени. Исходным показателем, например, может быть VA в начале терапевтического лечения или в определенный период времени после начала лечения.
В некоторых вариантах осуществления способы изобретения включают определение среднего изменения показателя BCVA по сравнению с исходным в определенный период времени (например, с 12 Недели по 16 Неделю), а также оценку того, потерял ли пациент способность видеть меньшее количество букв остроты зрения в определенный период времени по сравнению с исходным (например, с 12 Недели по 16 Неделю).
В некоторых вариантах осуществления критерии выбора для определения того, должен ли пациент лечиться с восьминедельным или двенадцатинедельным интервалами после начальных 3 доз, которые получали с четырехнедельными интервалами, выглядят следующим образом:
0 Неделя - 48 Неделя
При соответствии пациенты распределяются в группу получения инъекций антагониста VEGF каждые 8 недель (q8) вплоть до 48 Недели.
На 16 Неделе:
Снижение показателя BCVA на ≥5 букв по причине активности неоваскулярной ВМД (нВМД) на 16 Неделе по сравнению с исходным показателем.
Снижение показателя BCVA на ≥5 букв по причине активности нВМД на 16 Неделе по сравнению с 12 Неделей.
Снижение показателя VA на ≥3 букв и повышение показателя CSFT ≥75мкм на 16 Неделе по сравнению с 12 Неделей.
Появление новых или ухудшение состояния имевшихся интраретинальных кист (IRC)/интраретинальной жидкости (IRF) на 16 Неделе по сравнению с 12 Неделей.
На 20, 32 и 44 Неделях:
Снижение показателя BCVA на ≥5 букв по причине активности нВМД по сравнению с 12 Неделей.
В других вариантах осуществления способ изобретения включает дополнительные измерения через 48 недель после начала лечения, которые выглядят следующим образом:
48 Неделя - 96 Неделя
Пациентов, которых определяют для терапии с восьминедельными интервалами на 16 и 20 Неделе, переводят на режим лечения с двенадцатинедельными интервалами на второй год лечения, если они не соответствуют каким-либо из указанных далее критериев:
На 48 Неделе:
Снижение показателя BCVA на ≥5 букв по причине активности нВМД на 48 Неделе по сравнению с 32 Неделей.
Появление новых или ухудшение состояния имевшихся IRC/IRF на 48 Неделе по сравнению с 32 Неделей.
Пациенты, вступающие во второй год терапии с режимом с двенадцатинедельными интервалами, остаются на данном режиме терапии с двенадцатинедельными интервалами за исключением случаев, когда они соответствуют следующим критериям на момент любого из указанных визитов:
На 56, 68 и 80 Неделе:
Снижение показателя BCVA не ≥5 букв по причине активности нВМД по сравнению с 48 Неделей.
Анти-VEGF антитела
В конкретных вариантах осуществления антагонист VEGF, применяемый в методе изобретения, представляет собой VEGF антитело, в частности, анти-VEGF антитела, описанные в заявке WO 2009/155724, которая включена в данную заявку во всей полноте посредством ссылки.
В одном варианте осуществления анти-VEGF антитело изобретения включает вариабельную тяжелую цепь, имеющую последовательность, как указано в SEQ ID NO: 1, и вариабельную легкую цепь, имеющую последовательность, как указано в SEQ ID NO: 2.
VH: SEQ ID NO: 1
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLTDYYYMTWVRQAPGKGLEWVGFIDPDDDPYYATWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDHNSGWGLDIWGQGTLVTVSS
VL: SEQ ID NO: 2
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCQASEIIHSWLAWYQQKPGKAPKLLIYLASTLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQNVYLASTNGANFGQGTKLTVLG
В другом варианте осуществления анти-VEGF антитело, применяемое в способе изобретения, включает последовательность, как указано в SEQ ID NO: 3.
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCQASEIIHSWLAWYQQKPGKAPKLLIYLASTLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQNVYLASTNGANFGQGTKLTVLGGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLTDYYYMTWVRQAPGKGLEWVGFIDPDDDPYYATWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGDHNSGWGLDIWGQGTLVTVSS
В предпочтительном варианте осуществления анти-VEGF антитело, применяемое в способе изобретения, представляет собой RTH258 (которое включает SEQ ID NO: 3). RTH258 представляет собой одноцепочечный вариабельный Fv фрагмент (scFv) гуманизированного антитела, ингибитор VEGF, имеющий молекулярный вес ~26 кДа. Он представляет собой ингибитор VEGF-A и действует путем связывания с сайтом связывания рецептора молекулы VEGF-A, таким образом предотвращая взаимодействия VEGF-A с его рецепторами VEGFR1 и VEGFR2 на поверхности эндотелиальных клеток. Повышенные уровни сигналов по VEGF пути ассоциированы с атипичным ангиогенезом в глазах и отеком сетчатки. Ингибирование VEGF пути продемонстрировало ингибирование роста неоваскулярных очагов и разрешение отека сетчатки у пациентов, имеющих нВМД.
Фармацевтические составы
В одном аспекте способы изобретения включают применение фармацевтических составов, включающих анти-VEGF антитела. Термин «фармацевтический состав» относится к составам, которые находятся в такой форме, чтобы обеспечить биологическую активность антитела или производного антитела для получения эквивалентной эффективности, и которые не содержат дополнительных компонентов, которые являются токсичными для участник исследования, которым будет вводиться данный состав. «Фармацевтически приемлемые» эксципиенты (основы, не содержащие действующее вещество, добавки) представляют собой те, которые могут обоснованно вводиться участнику исследования, млекопитающему, для предоставления эффективной дозы применяемого активного ингредиента.
«Стабильный» состав представляет собой состав, в котором антитело или производное антитела сохраняет свою физическую стабильность и/или химическую стабильность и/или биологическую активность при хранении. В данной области техники доступны различные аналитические технологии для определения стабильности белка, их обзор имеется, например, в Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993). Стабильность можно определить для выбранной температуры для выбранного периода времени. Предпочтительно состав является стабильным при комнатной температуре (приблизительно 30°C) или при 40°C в течение по меньшей мере 1 недели и/или является стабильным при приблизительно 2-8°C в течение периода по меньшей мере от 3 месяцев до 2 лет. Более того, состав является предпочтительно стабильным после замораживания (до, например, -70°C) и оттаивания состава.
Антитело или производное антитела «сохраняет свою физическую стабильность» в фармацевтическом составе, если он соответствует определенной спецификации для выпуска продукта в отношении агрегации, распада, преципитации и/или денатурации при визуальном осмотре цвета и/или прозрачности, или при рассеивании УФ-света или гель-фильтрационной хроматографии или при применении других подходящих способов, признанных в данной области техники.
Антитело или производное антитела «сохраняет свою химическую стабильность» в фармацевтическом составе, если химическая стабильность в определенный момент времени является таковой, что считается, что белок сохраняет свою биологическую активность, как определено далее. Химическую стабильность можно оценить путем определения наличия и определения количества химически измененных форм белка. Химическое изменение может включать модификацию размера (например, клипирование), которое можно оценивать, например, при помощи гель-фильтрационной хроматографии, электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДСН-ПААГ, SDS-PAGE) и/или времяпролетной масс-спектрометрии с лазерной ионизацией и десорбцией из жидкой матрицы (MALDI/TOF MS). Другие типы химических изменений включают изменение заряда (например, происходящее в результате деамидирования), что можно оценить, например, при помощи ионообменной хроматографии.
Антитело или производное антитела «сохраняет свою биологическую стабильность» в фармацевтическом составе, если биологическая активность в определенный момент времени находится в пределах 10% (в пределах погрешностей анализов) биологической активности, демонстрируемой в то время, когда был приготовлен фармацевтический состав, что определяют, например, при помощи реакции связывания антигена. Другие анализы для исследования «биологической активности» антител уточнены далее в данной заявке.
Термин «изотонический» означает то, что интересующий состав исходно имеет такое же осмотическое давление, что и кровь человека. Изотонические составы в целом имеет осмотическое давление от приблизительно 250 до 350 мОсм. Изотоничность можно измерить, например, при помощи парофазного или криоскопического осмометра.
Термин «полиол» представляет собой вещество с несколькими гидроксильными группами и включает сахара (редуцирующие и нередуцирующие сахара), сахароспирты и сахарные кислоты. Предпочтительные полиолы в данной заявке имеют молекулярную массу менее приблизительно 600 кДа (например, в диапазоне от приблизительно 120 до приблизительно 400 кДа). Термин «редуцирующий сахар» представляет собой сахар, который содержит полуацетальную группу, которая может восстанавливать ионы металлов или которая может взаимодействовать ковалентно с лизином и другими аминогруппами в белках, а «нередуцирующий сахар» представляет собой сахар, который не имеет подобных свойств, характерных для редуцирующего сахара. Примерами редуцирующих сахаров являются фруктоза, манноза, мальтоза, лактоза, арабиноза, ксилоза, рибоза, рамноза, галактоза и глюкоза. Нередуцирующие сахара включают сахарозу, трегалозу, сорбозу, мелецитозу и раффинозу. Маннитол, ксилитол, эритрол, треит, сорбит и глицерол представляют собой примеры сахароспиртов. Что касается сахарных кислот, они включают L-глюконат и его соли металлов. При наличии потребности в стабильности состава при замерзании и оттаивании полиол предпочтительно представляет собой тот, который не кристаллизуется при низких температурах (например, -20o C), чтобы не дестабилизировать антитело в составе. Нередуцирующие сахара, такие как сахароза и трегалоза, являются предпочтительными полиолами в данной заявке, при этом предпочтение отдается трегалозе по сравнению с сахарозой по причине большей стабильности раствора трегалозы.
Как применяют в данной заявке, термин «буфер» относится к буферному раствору, который противодействует изменению pH при помощи действия его соединений кислотно-основных конъюгатов. Буфер в данном изобретении имеет pH в диапазоне от приблизительно 4,5 до приблизительно 8,0; предпочтительно от приблизительно 5,5 до приблизительно 7. Примеры буферов, которые будут контролировать pH в данном диапазоне, включают ацетат (например, ацетат натрия), сукцинат (такой как сукцинат натрия), глюконат, гистидин, цитрат и другие буферы органических кислот. При наличии потребности в стабильности состава при замерзании и оттаивании буфер предпочтительно не является фосфатным.
С фармакологической точки зрения в контексте настоящего изобретения термин «терапевтически эффективное количество» антитела или производного антитела относится к количеству, которое является эффективным для профилактики развития или лечения нарушения, для лечения которого антитело или производное антитела являются эффективными. Термин «заболевание/нарушение» представляет собой любое состояние, которое выигрывает от лечения при помощи антитела или производного антитела. Он включает хронические и острые нарушения или заболевания, включая те патологические состояния, которые обеспечивают предрасположенность млекопитающего к нарушению, о котором идет речь.
Термин «консервант» представляет собой соединение, которое может быть включено в состав для природного снижения в нем бактериальной активности, что таким образом облегчает производство, например, состава многократного применения. Примеры потенциальных консервантов включают хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония (смесь хлоридов алкилбензилдиметиламмония, в которых алкильные группы представляют собой длинноцепочечные соединения) и бензетония хлорид. Прочие типы консервантов включают ароматические спирты, такие как фенолоспирт, бутиловый спирт и бензиловый спирт, алкилпарабены, такие как метил- и пропилпарабен, катехин, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол. Наиболее предпочтительным консервантом в данной заявке является бензиловый спирт.
Фармацевтические композиции, применяемые в настоящем изобретении, включают антагонист VEGR, предпочтительно анти-VEGF антитело, вместе с по меньшей мере одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом. Фармацевтическая композиция может включать, например, один или более компонент, выбираемый из воды, буферов (например, нейтрального забуферированного физиологического раствора или фосфатного забуферированного физиологического раствора), этанола, минерального масла, растительного масла, диметилсульфоксида, углеводов (например, глюкозы, маннозы, сахарозы или декстранов), маннитола, белков, адъювантов, полипептидов или аминокислот, таких как глицин, антиоксидантов, хелатирующих средств, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК, EDTA) или глутатион, и/или консервантов. Как отмечено выше, прочие активные ингредиенты могут быть включены (но необходимости в этом нет) в фармацевтические композиции, предоставленные в данной заявке.
Носитель представляет собой вещество, которое может быть связано с антителом или производным антитела, перед введением пациенту, часто с целью контроля стабильности или биодоступности соединения. Носители, которые являются в целом биосовместимыми для применения в данных составах, также могут быть биодеградируемыми. Носители включают, например, моновалентные или поливалентные молекулы, такие как сывороточный альбумин (например, человеческий или бычий), яичный альбумин, пептиды, полилизин и полисахариды, такие как аминодекстран и полиамидоамины. Носители также включают твердые вспомогательные материалы, такие как гранулы и микрочастицы, включающие, например, полилактат поликликолят, сополимер лактида с гликолидом, полиакрилат, латекс, крахмал, целлюлозу или декстран. Носитель может переносить соединения различными путями, включая ковалентное связывание (либо напрямую, либо при помощи группы-линкера), нековалентного взаимодействия или в виде примеси.
Фармацевтические композиции могут быть изготовлены для любого подходящего способа введения, включая, например, топическое, внутриглазное, пероральное, назальное, ректальное или парентеральное введение. В некоторых вариантах осуществления композиция находится в предпочтительной форме, подходящей для внутриглазной инъекции, такой как интравитреальная инъекция. Прочие формы включают, например, пилюли, таблетки, пастилки, таблетки для рассасывания, водные или масляные суспензии, растворимые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы или сиропы и эликсиры. В других вариантах осуществления композиции, предоставленные в данной заявке, могут быть изготовлены в форме лиофилизата. Термин «парентерально», как применяют в данной заявке, включает подкожную, внутрикожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную, спинальную, интракраниальную, интратекальную или интраперитонеальную инъекции, а также любые сходные техники инъекции или инфузии.
Фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде стерильного инъекционного раствора или маслянистой суспензии, в которой активные ингредиент (т.е., антагонист VEGF) в зависимости от основы, не содержащей действующее вещество, и применяемой концентрации, либо суспендирован, либо растворен в основе, не содержащей действующее вещество. Такую композицию можно изготовить в соответствии с известным уровнем техники при помощи подходящих диспергирующих, увлажняющих средств и/или суспендирующих средств, таких, как упомянутые ранее. Среди приемлемых основ, не содержащих действующее вещество, и растворителей, которые можно применять, находится вода, 1,3-бутандиол, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно применять стерильные нелетучие масла. Для данной цели можно применять легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. В дополнение можно применять жирные кислоты, например, олеиновую кислоту, для приготовления инъекционных композиций, а также адьюванты, такие как местные анестетики, консерванты и/или буферные средства, могут быть растворены в основе, не содержащей действующее вещество.
Дозировка
Доза, применяемая в способе изобретения, основывается на конкретном заболевании или состоянии, которое требует лечения. Термин «терапевтически эффективная доза» определяют как количество вещества, достаточное для достижения или по меньшей мере частичного достижения желаемого эффекта. Терапевтически эффективной дозы достаточно, если она может вызвать даже постепенное изменение симптомов или состояний, ассоциированных с заболеванием. Терапевтически эффективная доза не должна полностью излечивать заболевание или полностью элиминировать симптомы. Предпочтительно терапевтически эффективная доза может по меньшей мере частично приостановить развитие заболевания или его осложнений у пациента, уже страдающего данным заболеванием. Количества, эффективные для данного применения, будут зависеть от тяжести заболевания, которое лечат, и общего состояния собственной иммунной системы пациента.
Величину дозы можно с готовностью определить, применяя техники по коррекции дозы, известные лечащему врачу, который является специалистом в лечении заболевания или состояния. Терапевтически эффективное количество антагониста VEGF, применяемого в данном способе изобретения, определяют, принимая во внимание, например, желаемые объемы дозы и способ (-ы) введения. Обычно терапевтически эффективные композиции вводят в дозе, которая находится в диапазоне от 0,001 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл на дозу. Предпочтительно дозы, применяемые в способе изобретения, составляют от приблизительно 60 мг/мл до приблизительно 120 мг/мл (т.е., равны приблизительно 60, 70, 80, 90, 100, 110 или 120 мг/мл). В предпочтительном варианте осуществления доза анти-VEGF антитела, применяемого в способе изобретения, составляет 60 мг/мл или 120 мг/мл.
Водный состав анти-VEGF антитела, применяемого в способе изобретения, изготавливают в pH-буферном растворе. Предпочтительно буфет такого водного состава имеет pH в диапазоне от приблизительно 4,5 до приблизительно 8,0, предпочтительно от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,0, наиболее предпочтительно он равен 6,75. Примеры буферов, которые будут контролировать нахождение pH в пределах данного диапазона, включают ацетат (например, ацетат натрия), сукцинат (такой, как сукцинат натрия), глюконат, гистидин, цитрат и прочие буферы органических кислот. Концентрация буфера может составлять от приблизительно 1 ммоль до приблизительно 50 ммоль, предпочтительно от приблизительно 5 ммоль до приблизительно 30 ммоль в зависимости от, например, от буфера и желаемой изотоничности состава.
Полиол, который действует в роли вспомогательного вещества, можно применять для стабилизации антитела в водном составе. В предпочтительных вариантах осуществления полиол представляет собой нередуцирующий сахар, такой как сахароза или трегалоза. При желании полиол добавляют в состав в количестве, которое может варьироваться в зависимости от желаемой изотоничности состава. Предпочтительно водный состав является изотоничным, при этом подходящие концентрации полиола в составе находятся в диапазоне от приблизительно 1% до приблизительно 15% масс./об., предпочтительно, например, в диапазоне от приблизительно 2% до приблизительно 10% масс./об. Тем не менее, гипертонические и гипотонические составы также могут быть подходящими. Количество добавляемого полиола также может меняться в зависимости от молекулярной массы полиола. Например, можно добавлять меньшее количество моносахарида (например, маннитола) по сравнению с дисахаридом (например, трегалозой).
Сурфактант также добавляют к водному составу антитела. Типичные сурфактанты включают неионные сурфактанты, такие как полисорбаты (например, полисорбаты 20, 80 и т.д.) или полоксамеры (например, полоксамер 188). Количество добавляемого сурфактанта определяют таким образом, чтобы он снижал агрегацию образованного антитела/производного антитела и/или минимизировал образование твердых частиц в составе и/или снижал всасывание. Например, сурфактант может присутствовать в составе в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,5%, предпочтительно в количестве от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,2%, и наиболее предпочтительно в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1%.
В одном варианте осуществления водный состав антитела, применяемый в способе изобретения, исходно не содержит один или более консервантов, таких как бензиловый спирт, фенол, м-крезол, хлоробутанол и хлорид бензетония. В другом варианте осуществления консервант может быть включен в состав, в частности в случае когда состав представляет собой многодозовый состав. Концентрация консерванта может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 2%, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 1%. Один или более фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы, как те, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 21st edition, Osol, A. Ed. (2006), могут быть включены в состав, поскольку они не оказывают нежелательного эффекта на желаемые характеристики состава. Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях и включают: дополнительные буферные средства, сорастворители, антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин, хелатирующие средства, такие как ЭДТК, комплексы металлов (например, комплексы белка и цинка), биодеградируемые полимеры, такие как полиэфиры, и/или солеобразующие противоионы, такие как натрий.
Составы для применения с введением in vivo должны быть стерильными. Это без труда обеспечивается фильтрацией через стерильные фильтрационные мембраны до или после приготовления состава.
В одном варианте осуществления антагонист VEGF вводят в один глаз млекопитающего при необходимости в лечении в соответствии с известными способами доставки препаратов в глаз. Предпочтительно млекопитающее представляет собой человека, антагонист VEGF представляет собой анти-VEGF антитело, и антитело вводят напрямую в глаз. Введение препарата пациенту может быть выполнено, например, при помощи интравитреальной инъекции.
Антагонист VEGF в способе изобретения можно вводить в качестве отдельного вида терапии или в сочетании с другими лекарственными средствами или видами терапии при лечении состояния, о котором идет речь.
Предпочтительный состав для RTH258 для интравитреальной инъекции продемонстрирован в таблице, расположенной далее. Предпочтительные концентрации RTH258 составляют 6 мг/50 мкл и 3 мг/50 мкл.
Таблица 1
Предпочтительный водный состав
Вещество | Концентрация (масс./об. %) | Диапазон концентрации (масс./об. %) |
RTH258 | 12 | 6-12 |
Лимонная кислота, безводная | 0,009 | 0,006-0,012 |
Тринатрий цитрат (дигидрат) | 0,428 | 0,285-0,57 |
Сахароза | 6,75 | 6,75 |
Полисорбат 80 | 0,05% | 0,05% |
Хлористоводородная кислота или гидроксид натрия |
pH 6,75 | pH 6,75 |
Вода для инъекции | Сколько потребуется до 100 |
Сколько потребуется до100 |
Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Специалистам в данной области техники будет ясно, что техники, раскрытые в примерах, которые расположены далее, представляют техники, раскрытые изобретателем как хорошо функционирующие на практике изобретения и которые, таким образом, можно считать составляющими предпочтительные способы для его практики. Тем не менее, специалистам в данной области техники в свете настоящего раскрытия следует учитывать, что многие изменения могут быть сделаны в конкретных раскрытых вариантах осуществления при получении подобного или сходного результата без отступления от существа и объема изобретения.
Пример, расположенный далее, представляет предпочтительный способ изобретения в течение более чем двухлетнего периода лечения. Несмотря на это, следует понимать, что вариации следующих данных находятся в пределах объема изобретения, и конкретные вариации прочих предпочтительных вариантов осуществления описаны в данной заявке. В дополнение, следует понимать, что период лечения может иметь продолжительность более двух лет, и оценки можно проводить на усмотрение лечащего время или по такому же расписанию, которое описано для периода лечения продолжительностью два года (т.е., начало третьего года считается 0 неделей, и оценку производят на неделях, отсчитываемых с 0 недели 3 года).
ПРИМЕРЫ
Две группы участников исследования, не получавших ранее лечения в отношение активной хориоидальной васкуляризации из-за ВМД получали несколько инъекций RTH258. Одна группа получала дозу RTH258 3 мг/50 мкл, вторая группа получала дозу RTH258 6 мг/50 мкл, вначале вводимые три раза с четырехнедельными интервалами (0 День, 4 Неделя и 8 Неделя), после чего инъекции (интравитреальные) проводились каждые 12 недель (q12) в течение первого года (48 Неделя) за исключением случаев, когда участники исследования соответствовали критериями, перечисленными далее для периода с 0 Недели по 48 Неделю, в любой из последующих визитов. Если имело место соответствие критериям, участники исследования начинали получать инъекции каждые 8 недель (q8) вплоть до 48 Недели. Начиная с 16 Недели во время визитов, в которые пациенты не получали инъекцию активного вещества, проводилась имитацию инъекции. Для имитации инъекции использовали колпачок инъекционного шприца (канюлю без иглы). Все дозы доставлялись в 50 мкл (0,05 мл).
Оценку исследуемого глаза проводят перед, непосредственно (через 0-5 минут) после инъекции/имитации инъекции и через 30 (±15) минут после каждой инъекции/имитации инъекции для гарантирования того, что процедура и/или исследуемый препарат не подвергает опасности здоровье глаза.
Оценку исследуемого глаза у всех участников исследования проводили во время 6 Визита/на 16 Неделе, во время 7 Визита/на 20 Неделе, во время 10 Визита/на 32 Неделе, во время 13 Визита/на 44 Неделе, во время 16 Визита/на 56 Неделе, во время 19 Визита/на 68 Неделе и во время 22 Визита/на 80 Неделе. Если у участника исследования имело место появление новой или ухудшение имевшейся активности заболевания, что определяли в соответствии с критериями, конкретно указанными далее, участник исследования переводился на режим лечения с восьминедельными интервалами.
На 48 Неделе оценку исследуемого глаза участника исследования проводили на предмет отсутствия новой или ухудшения имевшейся активности заболевания. Если пациента переводили на лечение с восьминедельными интервалами на 16 Неделе или 20 Неделе, и у него наблюдалась новая или ухудшение имевшейся активности заболевания, как определено далее, участника исследования переводили на режим лечения с двенадцатинедельными интервалами.
Оценку активности заболевания проводили на 16, 20, 32 и 44 Неделе, что обеспечивало четыре момента времени до первичной конечной точки исследования (48 Неделя), на которой пациентов, получавших лечение с двенадцатинедельными интервалами, могли перевести на лечение с восьминедельными интервалами. Ожидалось, что раннее определение участников исследования, которым больше подходит режим дозирования с восьминедельными интервалами на 16 Неделе, минимизирует долю пациентов с двенадцатинедельными интервалами, которым потребуется смена режима в более поздние моменты времени (перевод также разрешен на 20, 32 или 44 Неделе).
Тестирование остроты зрения в Исследовании раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS) осуществляют до проведения любого обследования, требующего введения глазных капель для расширения зрачка, или обследования, требующего контакта с глазом. Тестирование остроты зрения проводится после определения рефракции и выполняется в соответствии со стандартной процедурой.
Толщину центрального подполя (CSFT) измеряют при помощи SD-OCT.
Следующие критерии применяют в течение первого года и второго года для определения режим дозирования для каждого участника исследования в исследовании.
0 День - 44 Неделя
При соответствии следующим критериям участников исследования, которым сначала проводились инъекции три раза с четырехнедельными интервалами (0 День, 4 Неделя и 8 Неделя), переводят на получения инъекций каждые 8 недель (q8) вплоть до 48 Недели.
На 16 Неделе:
Снижение показателя BCVA на ≥5 букв по причине активности неоваскулярной ВМД (нВМД) на 16 Неделе по сравнению с исходным показателем (который оценивают на 0 День).
Снижение показателя BCVA на ≥5 букв по причине активности нВМД на 16 Неделе по сравнению с 12 Неделей.
Снижение показателя VA на ≥3 букв и повышение показателя CSFT ≥75мкм на 16 Неделе по сравнению с 12 Неделей.
Появление новых или ухудшение состояния имевшихся интраретинальных кист (IRC)/интраретинальной жидкости (IRF) на 16 Неделе по сравнению с 12 Неделей.
На 20, 32 и 44 Неделях:
Снижение показателя BCVA на ≥5 букв по причине активности нВМД по сравнению с 12 Неделей.
48 Неделя - 96 Неделя
Пациенты, которые определяют для терапии с восьминедельными интервалами на 16 и 20 Неделях могут быть переведены на режим лечения с двенадцатинедельными интервалами на второй год терапии, если они не соответствуют следующим критериям:
На 48 Неделе:
Снижение показателя BCVA на ≥5 букв по причине активности нВМД на 48 Неделе по сравнению с 32 Неделей.
Появление новых или ухудшение состояния имевшихся IRC/IRF на 48 Неделе по сравнению с 32 Неделей.
Пациенты, вступающие во второй год терапии с режимом с двенадцатинедельными интервалами, продолжают режим терапии с двенадцатинедельными интервалами за исключением случаев, когда они соответствуют следующим критериям на момент любого из следующих визитов:
На 56, 68 и 80 Неделе:
Снижение показателя BCVA не ≥5 букв по причине активности нВМД по сравнению с 48 Неделей.
Ожидается, что у участников исследования будет наблюдаться благоприятное изменение показателя BCVA по сравнению с исходным на 48 Неделе, а также улучшенные результаты, полученные от участников исследования, в течение периода времени вплоть до 96 Недели и включая ее, в что определяет более эффективные, менее частый режим лечения для некоторых участников исследования относительно текущих режимов лечения, доступных для лечения участников исследования, имеющих неоваскулярную болезнь глаз.
Настоящее изобретение и его варианты осуществления описаны подробно. Тем не менее, объем настоящего изобретения не предназначен для того, чтобы быть ограниченным конкретными вариантами осуществления какого-либо способа, производства, смеси химически связанных веществ, соединений, средств, способов и/или стадий, описанных в описании. Можно производить различные модификации, замещения и вариации по отношению к раскрытому материалу без отступления от существа и/или важных характеристик настоящего изобретения. Соответственно, специалисту в данной области техники нетрудно понять из раскрытия, что последующие модификации, замещения и/или вариации, обеспечивающие практически такую же функцию или достижение практически такого же результата, как и в вариантах осуществления, раскрытых в данной заявке, можно применять в соответствии с подобными близкими вариантами осуществления настоящего изобретения. Таким образом, следующая формула изобретения предназначена для включения в свой объем модификаций, замещений и вариаций в отношении способов, производств, смесей химически связанных веществ, соединений, средств, способов и/или стадий, раскрытых в данной заявке. Формулу изобретения не следует рассматривать как ограниченную описанным порядком или элементами, если это не указано отдельно. Следует понимать, что можно осуществлять различные изменения формы и деталей без отступления от объема приложенной формулы изобретения.
Claims (16)
1. Способ лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) у пациента, где способ включает введение пациенту трех отдельных доз антагониста VEGF с четырехнедельными интервалами и после этого введение пациенту дополнительной дозы антагониста VEGF один раз каждые 12 недель и/или каждые 8 недель, где антагонистом VEGF является анти-VEGF антитело, включающее вариабельную тяжелую цепь, имеющую последовательность, как указано в SEQ ID NO: 1, и вариабельную легкую цепь, имеющую последовательность, как указано в SEQ ID NO: 2, где каждая доза антагониста VEGF составляет по меньшей мере 3 мг.
2. Способ по п. 1, где антагонист VEGF вводят с четырехнедельными интервалами и после этого вводят пациенту дополнительную дозу антагониста VEGF один раз каждые 12 недель.
3. Способ по п. 1, где антагонист VEGF вводят с четырехнедельными интервалами и после этого вводят пациенту дополнительную дозу антагониста VEGF один раз каждые 8 недель.
4. Способ по п. 1, где антагонист VEGF вводят с четырехнедельными интервалами и после этого вводят пациенту дополнительную дозу антагониста VEGF один раз каждые 12 недель и/или 8 недель в зависимости от результатов оценки активности болезни.
5. Способ по п. 4, где оценка активности болезни включает определение максимальной остроты зрения с коррекцией (BCVA), остроты зрения (VA), толщины центрального подполя (CSFT), которые определяют при помощи спектральной оптической когерентной томографии (SD-OCT) и/или в соответствии с образованием новых или ухудшением состояния имевшихся интраретинальных кист/интраретинальной жидкости (IRC/IRF).
6. Способ по любому из пп. 1-5, где каждая доза антагониста VEGF составляет от 60 мг/мл до 120 мг/мл.
7. Способ по п. 6, где каждая доза антагониста VEGF составляет 60 мг/мл.
8. Способ по п. 6, где каждая доза антагониста VEGF составляет 120 мг/мл.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где каждая доза антагониста VEGF составляет 3 мг.
10. Способ по любому из пп. 1-8, где каждая доза антагониста VEGF составляет 6 мг.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где антагонист VEGF вводится в виде интравитреальной инъекции.
12. Способ по п. 11, где каждая доза антагониста VEGF вводится в виде интравитреальной инъекции 50 мкл.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где антагонист VEGF включает последовательность SEQ ID NO: 3.
14. Способ по п. 13, где антагонистом VEGF является RTH258.
15. Способ по любому одному из пп. 1-14, где 12-недельный интервал лечения переключается на 8-недельный интервал лечения, если активность болезни пациента определяется, т.е. как новая или ухудшающаяся активность болезни.
16. Способ по любому из пп. 1-14, где 8-недельный интервал лечения переключается на 12-недельный интервал лечения, если активность болезни пациента отсутствует, т.е. отсутствует новая активность или ухудшающаяся активность.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462076770P | 2014-11-07 | 2014-11-07 | |
US62/076,770 | 2014-11-07 | ||
US201462088061P | 2014-12-05 | 2014-12-05 | |
US62/088,061 | 2014-12-05 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017119647A Division RU2722643C2 (ru) | 2014-11-07 | 2015-11-06 | Способ лечения болезней глаз |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020114917A RU2020114917A (ru) | 2020-05-22 |
RU2020114917A3 RU2020114917A3 (ru) | 2022-01-17 |
RU2771900C2 true RU2771900C2 (ru) | 2022-05-13 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2311433A2 (en) * | 2004-10-21 | 2011-04-20 | Genentech, Inc. | Method for treating intraocular neovascular diseases |
WO2012097019A1 (en) * | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of a vegf antagonist to treat angiogenic eye disorders |
WO2013166436A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2311433A2 (en) * | 2004-10-21 | 2011-04-20 | Genentech, Inc. | Method for treating intraocular neovascular diseases |
WO2012097019A1 (en) * | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of a vegf antagonist to treat angiogenic eye disorders |
WO2013166436A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MANTEL I et al. Reducing the clinical burden of ranibizumab treatment for neovascular age-related macular degeneration using an individually planned regimen. Br J Ophthalmol., 2014 Sep; 98(9), p.1192-6. * |
VETITTI D et al. Neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmologica, 2012; 227 Suppl 1:11-20. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210340242A1 (en) | Methods for treating ocular diseases | |
AU2021286278C1 (en) | Methods for treating ocular diseases | |
CA3149706A1 (en) | Methods for treating ocular diseases | |
RU2771900C2 (ru) | Способ лечения болезней глаз | |
RU2776850C2 (ru) | Способы лечения глазных заболеваний | |
TW202237181A (zh) | 治療眼部疾病之方法 |