TWI716342B - Sn-38之緩釋結合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種SN-38之結合物，其提供最佳藥物釋放速率並形成最少之相應葡糖醛酸。該等結合物從聚乙二醇經由β消去機制釋放SN-38。

Description

SN-38之緩釋結合物
本發明係關於用於抗癌劑SN-38之緩釋系統。
喜樹鹼類似物SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹鹼)係抗癌劑伊立替康(irinotecan)之活性代謝物。其具有比伊立替康多1000倍之活性，但其因極差水溶性(17uM)及快速清除而尚未具有治療可用性。
Figure 103134678-A0202-12-0001-2
伊立替康自身可在臨床上使用並在白血病、淋巴瘤、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰臟癌、胃癌及乳癌上展示活性。若干研究已顯示，喜樹鹼之抗癌作用總體上歸功於拓撲異構酶I之抑制，且該效力係與保持此酶之抑制作用逹延長之時間(「抵達標靶時間(time over target)」)有關。為保持喜樹鹼之有效濃度逹充分之時間，通常需要投與極高劑量之藥物以對抗系統中藥物之相對快速清除速率。此導致在投與後早期出現較高的最大藥物濃度(Cmax)，其被據認為導致毒性諸如威脅生命之腹瀉，其為伊立替康之劑量限制性毒性。由於SN-38之高效力，因此需要以足夠用於拓撲異構酶I之抑制但低於毒性濃度之穩態濃度提供呈延時輸注液形式之該藥物。經由泵使 用伊立替康之延時輸注液之臨床試驗確證了該假說，然而其並非SN-38之可用的治療策略，歸因於其在定劑量調配物中之差溶解性。
伊立替康藉由肝臟羧酸酯酶轉化為SN-38，且然後藉由肝臟UGT1A代謝成其10-葡糖苷酸SN-38G。葡糖苷酸化作用促進膽汁***及腸內細菌葡糖苷酸酶引起SN-38G重新轉化為SN-38。除非腸內UGT1A使藥物轉化回惰性SN-38G，否則SN-38可對腸造成毒性作用。因此，SN-38G可作為毒性SN-38之來源及對抗由SN-38引起之嚴重腹瀉之保護作用。總體上，SN-38之高濃度導致轉化成SN-38G之增強之葡糖苷酸化作用、SN-38G至腸內之增強之***及導致腸胃毒性之細菌性去葡糖醛酸化。
SN-38自可溶性長壽命循環結合物中而非自前藥諸如伊立替康中之緩釋似乎提供該等問題之解決方案，且多種結合策略已應用至SN-38。經由氧-20甘胺酸酯結合至聚(乙二醇)(PEG)(美國專利第8,299,089號)提供因酯水解而相對快速地(t1/2=12h)釋放游離SN-38之相對水溶性結合物。已揭示具有SN-38之快速釋放之另一連接至多元醇聚合物之酯連接化學物(美國專利公開案2010/0305149 A1)。經由連接至氧-10之酯鍵結合至聚穀胺酸-PEG嵌段共聚合物提供再次藉由酯水解釋放游離SN-38之膠束結合物(PCT公開案WO2004/039869)。歸因於酯在水性介質中之不穩定性，可能受到血漿中之酯酶加速，因此該等用於SN-38之基於酯之結合策略並不適用於支持SN-38之低劑量、長期曝露，及SN-38之濃度通常低於投藥之間之有效濃度。該等結合物通常以高濃度投與，從而得到較高的最大SN-38濃度並導致形成高濃度之SN-38G。
具有更可控釋放速率之PEG-SN-38結合物已揭示於PCT公開案WO2011/140393中。該等結合物經由β消除機制以通過選擇適當連接子而在寬範圍內可控制之速率釋放SN-38。將高分子偶合至該藥物係 經由疊氮基與環狀炔烴之縮合產物，從而產生相對不溶性結合物。本文主張之亞屬因簡單醯胺鍵之存在而具有改良之溶解性，且在室溫下在活體外之緩衝液中穩定。吾人現已出乎預料地發現，經由適當選擇釋放速率，可降低SN-38G之活體內形成，並同時提供活性SN-38之長期曝露。本發明提供設計為經由非酶促β消除機制以某速率釋放游離SN-38之结合物，該等速率可實現SN-38之低劑量、長期曝露方案且進一步減少在投與過程中形成之SN-38G之量。
本發明提供設計為經由非酶促β消除機制以緩慢速率釋放游離SN-38之结合物，該等緩慢速率可實現SN-38之低劑量、長期曝露方案且其進一步減少在投與過程中形成之SN-38G之量。本發明亦提供用於製造該等結合物之方法及其等用於特徵為細胞過度增殖之疾病及病症之治療之方法。
因此在一個態樣中，本發明提供具有式(I)之結合物：
Figure 103134678-A0202-12-0003-3
其中PEG為平均分子量在20,000及60,000Da之間之聚乙二醇，其為直鏈或分支鏈，且當q為2至8時，其為多臂；q=1-8；X為O、NH、(CH2)m、OC(=O)(CH2)m或NHC(=O)(CH2)m，其中m=1-6；R1為CN或SO2NR2 2，其中各R2獨立地為烷基、芳基、雜芳基、烷 基烯基、烷基芳基或烷基雜芳基，各者視情況經取代，或可連接在一起形成環；Y=COR3或SO2R3，其中R3=OH、烷氧基或NR4 2，其中各R4獨立地為烷基、經取代之烷基，或可連接在一起形成環；及L為(CH2)r或(CH2CH2O)p(CH2)r，其中r=1-10及p=1-10。
在第二態樣中，本發明提供用於製備式(I)之結合物及其中間物之方法。
在第三態樣中，本發明提供使用式(I)之結合物緩釋SN-38之方法。
在第四態樣中，本發明提供藉由控制SN-38自結合物之釋放速率，使在投與SN-38時所形成之SN-38葡糖甘酸之量最小化之方法。
在第五態樣中，本發明係關於溶解SN-38之包含PEG及DMSO之調配物及其使用方法。
圖1闡釋自本發明之結合物釋放游離SN-38。
圖2闡釋一種用於製備本發明之疊氮基-連接子-SN-38(VII)中間物之方法。
圖3闡釋一種使用三甲基膦及乙酸在THF/水中使疊氮基-連接子-SN-38(VII)還原成胺-連接子-SN-38(VIII)之方法。
圖4闡釋一種用於製備本發明之結合物(I)之方法，其中R1為CN，Y為CONEt2，q=4，X為CH2，L為(CH2)5，及PEG為具有新戊四醇(pentaerythritol)核之4臂聚(乙二醇)。
圖5顯示一種式(I)之結合物之詳細結構，其中R1為CN，Y為CONEt2，q=4，X為CH2，L為(CH2)5，及PEG為平均分子量為40,000(n~225)之4臂聚(乙二醇)。
圖6顯示SN-38自本發明之結合物之活體外釋放動力學，其中R1 為CN，Y為CONEt2，q=4，X為CH2，L為(CH2)5，及PEG為平均分子量為40,000之4臂聚(乙二醇)。SN-38具有pKa~8.6，歸因於10-OH之電離作用；在形成酚鹽時，SN-38之UV/Vis吸光率最大值位移至414nm。當經由10-OH結合時，SN-38在414nm下不顯示吸光率。因此，在414nm下之吸光率之增加係自該結合物形成游離SN-38之量度。使用在pH9.4時為0.00257min-1之一級速率常數將所指示之曲線擬合至實驗數據。此相當於在pH7.4時釋放t1/2為450小時。
圖7顯示在對大鼠(平均n=3)靜脈內投與200mg/kg之結合物(7mg/kg之SN-38)後，結合物(正方形)及自該式(I)之結合物中釋放的游離SN-38(圓形)之活體內濃度，其中R1為CN，Y為CONEt2，q=4，X為CH2，L為(CH2)5，及PEG為平均分子量為40,000之4臂聚(乙二醇)。如實例5中描述，使用活體內釋放t1/2=400h生成曲線。
圖8顯示在對大鼠(平均n=3)靜脈內投與200mg/kg之結合物(7mg/kg之SN-38)後，自該式(I)之結合物中形成之游離SN-38(圓形)及SN-38葡糖苷酸(方形)之活體內濃度，其中R1為CN，Y為CONEt2，q=4，X為CH2，L為(CH2)5，及PEG為平均分子量為40,000之4臂聚(乙二醇)。
在一個態樣中，本發明提供具有式(I)之結合物：
Figure 103134678-A0202-12-0005-4
其中PEG為平均分子量在20,000與60,000Da之間之直鏈或分支鏈且當q為2至8時為多臂之聚乙二醇；q=1-8；X為O、NH、(CH2)m、OC(=O)(CH2)m或NHC(=O)(CH2)m，其中m=1-6；R1為CN或SO2NR2 2，其中各R2獨立地為烷基、芳基、雜芳基、烷基烯基、烷基芳基或烷基雜芳基，各者視情況經取代，或可連接在一起形成環；Y=COR3或SO2R3且R3=OH、烷氧基或NR4 2，其中各R4獨立地為烷基、經取代之烷基，或可連接在一起形成環；及L為(CH2)r或(CH2CH2O)p(CH2)r，其中r=1-10及p=1-10。
術語「烷基」係定義為具有1至8個碳原子，或在一些實施例中具有1至6個或1至4個碳原子之直鏈、分支鏈或環狀飽和烴基。
術語「烯基」係定義為具有1至6個或1至4個C及一或多個碳碳雙鍵之非芳族直鏈、分支鏈或環狀不飽和烴。
術語「炔基」係定義為具有1至6個或1至4個C及一或多個碳碳三鍵之非芳族直鏈、分支鏈或環狀不飽和烴。
術語「烷氧基」係定義為鍵結至氧之烷基，包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環丁氧基及類似物。
術語「芳基」係定義為具有6至18個碳，較佳6至10個碳之芳族烴基，包括諸如苯基、萘基及蒽基基團。術語「雜芳基」係定義為含有至少1個N、O或S原子之包含3至15個碳，較佳為含有至少1個N、O或S原子之3至7個碳之芳族環，包括諸如以下之基團：吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、吲哚基、茚基及類似物。
術語「鹵素」包括溴、氟、氯及碘。
當基團為「視情況經取代」時，該等取代基包括1至3個相同或不同且可包括鹵素、胺基、羥基及硫氫基之取代基，以及包含呈酯、醯胺形式或呈游離羧基形式之羧基之取代基。此目錄並不意欲包含全部，且任何非妨礙之取代基可包括在彼等已視情況羅列之取代基之中。
如本文使用，除非另作說明，否則「一」、「一個」等意欲指代一者或多於一者。此外，當提供整數之範圍時，所有中間整數意欲以如同特定描述的方式包括在內。
PEG可為平均分子量在20,000與60,000(即包括從約400至約1500個環氧乙烷單元)之間、或30,000至50,000的直鏈、分支鏈或多臂聚(乙二醇)，其中至少一個聚合物末端可經羧酸酯官能基終止。該等PEG可以衍生物形式購得(例如從NOF及Jenkem Technologies)，在該等衍生物中，C=O基團係經活化用於與胺如N-羥基琥珀醯亞胺或硝基苯基酯或N-羥基琥珀醯亞胺基碳酸酯或硝基苯基碳酸酯之反應。該等高分子量PEG包含分子量之高斯分佈(即多分散)，且因此包含環氧乙烷單元數量之分佈；其藉由平均分子量描述，平均分子量在本文中意欲包含具有所述之平均分子量之工業供應物質中常見之分子量及環氧乙烷單元之分佈。4臂PEG之典型多分散指數(PDI)係小於或等於1.1，並以PDI=Mw/Mm計算，其中Mw=重量平均莫耳質量，以ΣMi 2 Ni/ΣMiNi計算，及Mm=數量平均莫耳質量，以ΣMiNi/ΣNi計算，其中在樣本中M為物質i之分子量及N為物質i之數量。可藉由此項技術中已知之技術諸如凝膠滲透層析法HPLC或質譜分析(見例如美國專利公開案2010/0126866 A1)測量PDI。多臂PEG可從多種核心單元包括新戊四醇、六甘油及三新戊四醇開始形成，
Figure 103134678-A0202-12-0008-5
 以提供多種組態及臂總數。PEG之至少一個臂係經由連接基團X由羧酸酯官能基終止以允許連接子-SN-38之附著。X用於連接羧酸酯官能基至PEG，且因此可為包括O、NH、(CH2)m、OC(=O)(CH2)m或NHC(=O)(CH2)m(其中m=1-6)之典型連接基團中之任一者。在本發明之某些實施例中，X為O、NH、(CH2)m或NHC(=O)(CH2)m。在本發明之一實施例中，X為(CH2)m。
在本發明之某些具體實施例中，該PEG具有40,000±4,000Da(即包括從約800至1000個總環氧乙烷單元)之平均分子量。在一實施例中，該PEG為具有新戊四醇核及40,000±4,000Da平均分子量之4臂聚合物，其中各臂因此包括平均225±25個環氧乙烷單元，並由羧酸酯基團終止，並具有式(III)。
Figure 103134678-A0202-12-0009-6
 其中n=200-250及m=1-6。雖然相關之結合物先前已揭示於PCT公開案WO2011/140393中，但吾人出乎預料地發現，PEG透過更具親水性之醯胺鍵連接至連接子-SN-38時，其所提供之結合物具有勝過先前揭示之結合物(其中PEG係經由疊氮化物與二苯并氮雜環辛炔(DBCO或DIBOC)之間的1,3-偶極性環加成連接)之改良溶解性及黏度性質。
L為具有式(CH2)r或(CH2CH2O)p(CH2)r之連接基團，其中r=1-10及p=1-10。
R1為CN或SO2NR2 2，其中各R2獨立地為烷基、芳基、雜芳基、烷基烯基、烷基芳基或烷基雜芳基，各者視情況經取代，或可連接在一起形成環。在一些實施例中，各R2獨立地為烷基。R1控制結合物釋放SN-38之速率，如PCT公開案WO2011/140393及PCT申請案PCT/US12/54293中所述，該等案件以引用之方式併入本文中。為支持低劑量、長期曝露療程，自結合物釋放SN-38之速率應使得為活體內釋放半衰期在約100至約1000小時之間，較佳在約300至約800小時之間，及最佳為約400至約500小時。應注意，活體內釋放速率可比在pH7.4，37℃下測得之相應活體外釋放速率快達約3倍。在某些實施例中，R1為CN。在該實施例中，已測得活體外及活體內(大鼠)釋放半衰期為400h。在某些其他實施例中，R1為SO2NR2 2。在某些特定實施例中，R1為SO2NR2 2，其中各R2獨立地為甲基、乙基、烯丙基、苄基、 2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基，或NR2 2形成嗎啉基、2,3-二氫吲哚基或1,2,3,4-四氫喹啉基。
Y為使結合物穩定以對抗過早釋放之吸電子取代基。在某些實施例中，Y為COR3或SO2R3，其中R3=OH、OR4或NR4 2，其中各R4獨立地為烷基、經取代之烷基或，或兩個R4連接在一起形成環。在一些實施例中，Y在對位。Y用於穩定連接至SN-38之N-CH2-O，因此使藥物自該結合物之自發裂解速率降至最低。在某些實施例中，Y為CONR4 2，且在某些特定實施例中Y為CON(CH2CH3)2、CON(CH2CH2)2O或SO2N(CH2CH2)2O，其中(CH2CH2)2O與N之組合為嗎啉基。從β消除作用及SN-38釋放得到之對胺基苯甲酸酯及對胺基磺醯胺通常認為具有低毒性。
在本發明之一特定實施例中，提供具有結構(II)之式(I)之結合物：
Figure 103134678-A0202-12-0010-7
其中m=1-6及n=100-375(亦即平均分子量在20,000及60,000Da或30,000至50,000Da之PEG)。在本發明一更特定之實施例中，提供具有式(II)之結合物，其中m=1-3。在本發明一甚至更特定之實施例中，m=1及n=200-250或~225，如此平均PEG分子量為約40,000。
在本發明之另一態樣中，提供用於製備式(I)之結合物之方法。一種先前在PCT公開案WO2011/140393中揭示之用於製備疊氮基-連接子-SN-38中間物之方法展示於圖2中。因此，例如藉由使用光氣或光氣等效物諸如三光氣在溫和鹼諸如吡啶之存在下使中間物轉化成氯甲酸酯，隨後與苯胺NH2-C6H4-Y反應，疊氮醇(IV)轉化成胺基甲酸酯(V)。或者，(V)可藉由利用異氰酸酯OCN-C6H4-Y處理(IV)來直接形成。隨後使用由Majumdar(「N-Alkyl-N-alkyloxycarbonylaminomethyl(NANAOCAM)prodrugs of carboxylic acid containing drugs」,Bioorg Med Chem Letts(2007)17：1447-1450)所揭示之方法之修正，使胺基甲酸酯(V)N-氯甲基化，其中使胺基甲酸酯(V)與多聚甲醛在三甲基氯矽烷及惰性溶劑諸如四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、二噁烷或甲苯之混合物中接觸。在一較佳之實施例中，該惰性溶劑為甲苯。觸媒三甲基氯矽烷係以超過(V)1至10倍莫耳超量，較佳4倍莫耳超量存在。該反應可在20℃至100℃之間，較佳40℃至60℃之間，及更佳50℃之溫度下，在惰性氛圍下進行，且該反應進程可藉由活性N-(氯甲基)胺基甲酸酯(VI)轉化為穩定物質而監控，例如藉由將反應混合物之等分式樣稀釋至包含足量=烷胺鹼烷之乙醇中以中和三甲基氯矽烷，隨後用HPLC分析所得N-(乙氧基甲基)-胺基甲酸酯。
藉由N-(氯甲基)胺基甲酸酯(VI)使SN-38之酚系OH烷基化以產生疊氮基-連接子-SN-38(VII)，展示於圖2中。可使用多種鹼以使該酚去質子化且因此進行烷基化作用，包括烷氧化物諸如第三丁醇鉀(KOtBu)、金屬醯胺諸如雙(三甲基甲矽烷基醯胺鋰)(LiHMDS)、金屬氫化物諸如NaH、脒諸如1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及膦腈鹼。在較佳實施例中，該鹼為KOtBu。首先使含於合適溶劑中之SN-38與鹼在-20℃與25℃之間，較佳-20℃與5℃之間，更佳4℃之溫度下接觸，以產生酚鹽。隨後使該酚鹽與N-(氯甲基)胺基甲酸酯(VI) 在-20℃與25℃之間，較佳-20℃與5℃之間，更佳4℃之溫度下接觸，以產生疊氮基-連接子-SN-38(VII)之溶液。合適之溶劑包括THF、DMF及其混合物。
如圖3中展示，藉由使該疊氮化物還原，疊氮基-連接子-SN-38(VII)轉化為胺基-連接子-SN-38(VIII)。此還原作用可藉由許多方法達成，包括在金屬觸媒諸如鈀或鉑之存在下之催化氫解作用；使用膦諸如三烷基膦或三芳基膦之施陶丁格(Staudinger)還原作用；或在矽烷存在下之銦還原作用。當使用強鹼性三烷基膦諸如三甲基膦時，加入足量酸以緩和該反應之鹼度，且因此避免β消去連接子之過早裂解。在一較佳之實施例中，使用含於THF/水中之三甲基膦-乙酸以使(VII)轉化為(VIII)。
如圖4中所示，使胺-連接子-SN-38(VIII)連接至活化之PEG以提供結合物(I)。合適地活化之PEG具有經胺反應性官能基團諸如N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)酯、五鹵代苯基酯、或硝基苯酯終止之聚合物鏈以產生其中X不存在之式(I)之結合物，及N-羥基琥珀醯亞胺基碳酸酯、碳酸五鹵代碳酸酯、或硝基苯基碳酸酯終止之聚合物鏈以產生其中X為O之式(I)之結合物。或者，在肽偶合劑(諸如碳化二亞胺(如DCC或EDCI)或鏻試劑(如BOP或PyBOP)或脲鎓試劑(如HATU或HBTU))之存在下，可使用其中聚合物鏈由羧酸終止之PEG。偶合係在水性或無水條件下(較佳無水)在合適之溶劑諸如乙腈、THF、DMF或二氯甲烷中進行。在一較佳實施例中，在0至25℃之間之溫度下，於THF溶劑中，使用具有由NHS酯終止之聚合物鏈之活化PEG。
可使用此項技術中已知之方法純化所得之結合物。例如，可藉由加入醚性溶劑諸如***或甲基第三丁醚(MTBE)從反應混合物中沉澱該結合物。亦可藉由透析或藉由尺寸排阻層析純化該結合物。
在第三態樣中，本發明提供使用式(I)之結合物缓釋SN-38之方 法。在一實施例中，從該結合物中釋放SN-38之半衰期係在100至1000小時之間，較佳在300至500小時之間，更佳在約400小時。
在本發明之另一實施例中，提供為需要該曝露之患者提供SN-38之連續、低劑量曝露之方法，該方法包括對該患者投與本發明結合物。在一更特定之實施例中，提供一種其中保持游離SN-38之濃度在每週一次投與之間落於15nM至5nM之間之方法。
在本發明之另一實施例中，提供一種用於控制在結合物投與之間所觀測之SN-38之Cmax/Cmin比率之方法。所得之Cmax/Cmin比率係在每週一次投與之間小於或等於10，更佳小於或等於5，及更佳約2.5。
如圖6中所示，其中PEG為平均分子量40,000之4臂聚乙二醇(新戊四醇核)之式(II)之結合物[亦即其中q=4；X為CH2；R1為CN；Y=CONEt2；PEG為平均分子量40,000之4臂聚(乙二醇)；及L為(CH2)5之式(I)]在37℃下置於pH 9.4之緩衝液中時，以具有4.5小時半衰期之一級過程釋放SN-38。已證實，本文使用之β消除連接子顯示依賴pH之一級釋放速率，如此在生理pH(7.4)下釋放之相應半衰期可計算為450小時。
如圖7中所示，當藉由靜脈內注射投與相同結合物至大鼠時，游離SN-38被釋放，且濃度對時間曲線與具有約51小時之終末半衰期之結合物之濃度對時間曲線平行。比較其與直接靜脈內投與SN-38，直接靜脈內投與SN-38顯示在大鼠中7與34分鐘之間之終末半衰期(Atsumi等人，「Pharmacokinetics of SN-38[(+)-(4S)-4,11-diethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3',4'：6,7]-indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-dione],an active metabolite of irinotecan,after a single intravenous dosing of 14C-SN-38 to rats」,Biol.Pharm.Bull.(1995)18：1114-1119；Kato等人，「Panipenem Does Not Alter the Pharmacokinetics of the Active Metabolite of Irinotecan SN-38 and Inactive Metabolite SN-38 Glucuronide(SN-38G)in Rats」,Anticancer Res.(2011)31：2915-2922)。因此，本發明之結合物顯著延長SN-38之活體內半衰期。
自結合物釋放之藥物之濃度及所觀測之終末半衰期為該結合物及藥物之藥代動力學參數之組合之結果，終末半衰期為在簡單一室模型中之結合物消除速率及藥物釋放速率之總和(Santi等人，「Predictable and Tunable Half-life Extension of Therapeutic Agents by Controlled Chemical Release from Macromolecular Conjugates」,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2012)109：6211-6216)。為測定該等參數，使用其中該結合物分佈在兩室之間並可在被清除前釋放游離SN-38之藥代動力學模型分析數據。為建立結合物自身之清除速率(ke1)，對大鼠靜脈內投與類似之穩定結合物(其中不存在CH2CN的式(II))，並使用兩室模型得到藥代動力學參數。
如圖7中所示，濃度對時間數據與結合物(II)以約400小時半衰期活體內釋放游離SN-38一致。在給大鼠單一注射200mg/kg(包含7mg/kg之SN-38)之結合物(II)後，觀測到在7天內，SN-38之血漿濃度跨度為210至20nM(即Cmax/Cmin=10)。該結合物及相應游離SN-38之終末半衰期受到該結合物於大鼠中之相對快速消除速率之限制。PEG結合物之消除速率係物種依賴性，此歸因於腎臟過濾之差異速率，在小鼠中，40,000-Da PEG之終末半衰期為約12小時，在大鼠中為24至48小時，在人體內為72至120小時。此外，通常藥物消除速率在人類患者中比在大鼠中慢(見例如Caldwell等人，「Allometric scaling of pharmacokinetic parameters in drug discovery：can human CL,Vss and t1/2 be predicted from in-vivo rat data？」,Eur J Drug Metab Pharmacokinet.(2004)29：133-143)。因此，預期自式(I)之結合物釋放之SN-38之終末半衰期在人類中比在齧齒動物中實質上更長，儘管歸 因於血液pH值之稠度，預期從結合物之藥物釋放速率相對物種依賴性。雖然本發明之結合物及游離SN-38於人類患者中之實際藥代動力學參數係未知，但使用異速比例之該等值之估算提供在人類患者中Cmax/Cmin~2.5之估算值，如以下實例5中所述。SN-38前藥伊立替康於人類患者中之延時輸注指示，若SN-38之血漿濃度保持在約5nM及15nM之間逹延長之時間，則可得到最大之效力。因此大鼠藥代動力學數據預示本發明之結合物可實現釋放連續低量、有效濃度之SN-38。
令人驚奇地，用式(II)結合物處理大鼠後所觀測之SN-38G濃度係極低，在Cmax下SN-38G/SN-38
Figure 103134678-A0202-12-0015-31
0.1。此與酯連接之伊立替康結合物處理(在Cmax下SN-38G/SN-38~15；Eldon等人，「Population Pharmacokinetics of NKTR-102,a Topoisomerase Inhibitor-Polymer Conjugate in Patients With Advanced Solid Tumors」,American Society of Clinical Oncology Poster 8E(2011))形成對比，或與酯連接之SN-38結合物處理(在Cmax下SN-38G/SN-38~1；Patnaik等人，「EZN-2208,a novel anticancer agent,in patients with advanced malignancies：a Phase 1 dose-escalation study」,American Association for Cancer Research Poster C221(2009))形成對比。因此看來，當釋放極緩慢時，SN-38葡糖醛酸化效率較低。依照該假設，當在大鼠中檢測具有R1=PhSO2之結合物時，如預期般觀測到SN-38之較快釋放(t1/2=10h)，並伴隨在Cmax下之較高起始濃度之游離SN-38及較高之SN-38G/SN-38=0.2。
因此，在第四態樣中，本發明提供用於藉由控制SN-38自結合物之釋放速率，使投與SN-38所形成之SN-38葡糖苷酸之量最小化之方法。在本發明之一實施例中，提供用於使投與SN-38所形成之SN-38葡糖苷酸之量最小化之方法，其中提供特徵為SN-38釋放半衰期超過100小時之結合物。在一更特定之實施例中，SN-38釋放半衰期在100至1000小時之間。在一較佳實施例中，SN-38釋放半衰期在300至500 小時之間。在一更佳之實施例中，SN-38釋放半衰期約為400小時。
本發明之結合物可使用多種此項技術中已知之醫藥上可接受之賦形劑加以調配，並可便捷地在具有最適用於結合物穩定性之pH之水性緩衝液中調配。在本發明之一實施例中，該等結合物係在pH值在4至6之間之水性緩衝液中調配。已出乎預料地發現，該等式(I)之結合物比揭示於WO2011/140393中之相關結合物在水性緩衝液中明顯更可溶(見以下實例2)，因此可對需要該等化合物之治療之患者實現更大投藥範圍。
預期本發明之結合物可用於其中SN-38或SN-38之前藥例如伊立替康具有可用性之任何情況。目前，伊立替康用於治療多種癌症(包括白血病、淋巴瘤、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、胰臟癌、胃癌及乳癌)，因此可預期本發明之結合物可同樣使用。
在展示於實例6中之替代實施例中，當賦形劑包括PEG及DMSO時，SN-38之調配物提供增溶形式。其尤其適用於例如連續輸注。PEG對DMSO之比率從90：10至10：90變化，但亦可為75：25、25：75或50：50或其中間值。可用之PEG組分範圍為約PEG100(100)至PEG(600)。
除非另外指示，否則所有參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。
實例
綜述：使用具有二極體陣列偵測之Shimadzu HPLC系統實施HPLC。反相使用恆溫在40℃的Phenomenex® Jupiter 5um 300A 4.6x150mm管柱，及在1.0mL/min之流動速率下之含於含有0.1%TFA之水中之乙腈之20%至100%梯度。尺寸排阻HPLC使用在40℃下以50：50之乙腈/水/0.15TFA運行之Phenomenex® BioSepTM S-2000管柱。使用e=22,500M-1cm-1藉由在363nm下在乙腈中之UV吸光率以定量包 含SN-38之溶液。SN-38從Haorui(中國)購得。
製法A
6-疊氮基-1-己醇
Figure 103134678-A0202-12-0017-8
在溫和回流下加熱含於400ml水中之6-氯-1-己醇(50.0g，366mmol)及疊氮化鈉(65.0g，1000mmol)之混合物逹19小時。冷卻到周圍溫度後，用EtOAc 3 x 200ml萃取混合物。用1 x 100mL水、1 x 100mL飽和NaCl水溶液洗滌萃取物，然後用MgSO4乾燥，過濾，並蒸發以產生44.9g(86%)無色油。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.66(2H,brt,J=6Hz),3.27(2H,t,J=7.2Hz),1.55-1.66(m,4H),1.38-1.44(m,2H)。
製法B
6-疊氮己醛
Figure 103134678-A0202-12-0017-9
向含於在冰上冷卻之100mL二氯甲烷中之6-疊氮基-1-己醇(7.2g，50.0mmol)之經強力攪拌之溶液中加入三氯異氰尿酸(12.2g，52.5mmol)。向所得之懸浮液中滴加含於2mL二氯甲烷中之TEMPO(0.080g，0.51mmol)溶液。在4℃下10分鐘後，允許懸浮液加熱至周圍溫度並再攪拌30分鐘。TLC分析(30% EtOAc/己烷)指示完全反應。使用二氯甲烷使懸浮液濾過1cm矽藻土墊。用2 x 100mL 1M Na2CO3、1 x 100mL水、1 x 100mL 1N HCl及1 x 100mL飽和NaCl水溶液洗滌濾 液，然後用MgSO4乾燥，過濾，並蒸發以產生9.8g淡橘色油。將其溶解於小份體積之二氯甲烷中，並使用0至20% EtOAc/己烷梯度在SiO2(80g)上層析以得到6.67g(47.3mmol；95%)呈無色油之乙醛。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.78(1H,t,J=1.6Hz),3.29(2H,t,J=6.8Hz),2.47(2H,dt,J=1.6,7.6Hz),1.59-1.71(m,4H),1.38-1.46(m,2H)。
製法C
7-疊氮基-1-氰基-2-庚醇
Figure 103134678-A0202-12-0018-10
在N2下於-78℃下，向100mL無水THF中加入含於己烷(35mL，49mmol)中之1.6M正丁基鋰溶液。在急流中加入乙腈(3.14mL，60mmol)並強力攪拌，導致形成白色懸浮液。15分鐘後，允許懸浮液加熱至-20℃逹超過1小時。冷卻回-78℃後，加入6-疊氮基己醛(6.67g，47mmol)得到黃色溶液。將其再攪拌15分鐘，然後允許其加熱至-20℃並藉由添加20mL飽和NH4Cl水溶液淬滅。用EtOAc稀釋後，用水、1N HCl、水及飽和NaCl水溶液依次洗滌混合物，然後用MgSO4乾燥，過濾，並蒸發以產生8.0g黃色油。將其溶解於小份體積之二氯甲烷中，並使用0至40% EtOAc/己烷梯度在SiO2(80g)上層析以得到6.0g(21.6mmol；84%)呈無色油之產物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 5.18(1H,d,J=5Hz),3.69(1H,m),3.32(2H,t,J=6Hz),2.60(1H,dd,J=4.8,16.4Hz),2.51(1H,dd,J=6.4,16.4Hz),1.55(2H,m),1.42(2H,m),1.30(4H,m)。
製法D
N,N-二乙基4-硝基苯甲醯胺
Figure 103134678-A0202-12-0019-11
於30分鐘內，向含於150mL水中之二乙胺(15.5mL，150mmol)及氫氧化鈉(6.0g，150mmol)之經攪拌冰***液中滴加含於100mL乙腈中之4-硝基苯甲醯氯(18.6g，100mmol)溶液。加入完成後，允許混合物加熱至周圍溫度並再攪拌1小時。用3 x 100mL CH2Cl2萃取混合物，並用1 x 100mL水、1 x 100mL 1N HCl及鹽水洗滌組合之萃取物。用MgSO4乾燥後，過濾混合物並蒸發至乾以得到結晶塊體。從80/20己烷/乙酸乙酯之再結晶得到20.0g呈淡黃色晶體之產物(90%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27(2H,m),7.54(2H,m),3.57(2H,br q,J=6.8Hz),3.21 2H,br q,J=6.8Hz),1.27(3H,br t,J=6.8Hz),1.12(3H,br t,J=6.8Hz)。
製法E
4-(N,N-二乙基甲醯胺基)苯胺
Figure 103134678-A0202-12-0019-12
向含於400mL在冰上冷卻之甲醇中之N,N-二乙基4-硝基苯甲醯胺(20.0g，90mmol)及1.0g10%鈀/木炭之經強力攪拌之混合物中加入甲酸銨(20.0g，317mmol)。該反應升溫並伴隨劇烈氣體逸出。1小時後，TLC(60/40己烷/EtOAc)指示起始物質之完全轉化。使混合物濾過矽藻土墊並蒸發至結晶固體。將其懸浮於水中並藉由真空過濾收集。使該產物自水再結晶並乾燥以得到14.14g(83%)白色晶體。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.22(2H,m),6.65(2H,m),3.81(2H,br s), 3.42(4H,br s),1.17(6H,t,J=6.8Hz)。
製法F
4-(N,N-二乙基甲醯胺基)苯基胺基甲酸1-氰基-7-疊氮基-2-庚酯
Figure 103134678-A0202-12-0020-13
在惰性氛圍下，向含於200mL在冰上冷卻之無水THF中之1-氰基-7-疊氮基-2-庚醇(4.60g，25mmol)及三光氣(12.5g，42mmol)之經攪拌之溶液中滴加吡啶(4.0mL，50mmol)。在冰上攪拌白色懸浮液逹15分鐘，然後允許其加熱至周圍溫度並再攪拌30分鐘。TLC分析(60：40己烷/乙酸乙酯)指示起始物質完全轉化至高-Rf產物。過濾並蒸發懸浮液，用100mL無水***溶解殘餘物，過濾並蒸發以得到呈棕色油之粗製氯甲酸酯(4.54g，74%)。向含於100mL無水CH2Cl2中之氯甲酸酯(18.6mmol)及4-4-(N,N-二乙基甲醯胺基)苯胺(3.85g，20mmol)之溶液中加入三乙胺(3.5mL，25mmol)。攪拌1小時後，用1N HCl(2x)、水(2x)、及鹽水(1x)洗滌混合物，然後用MgSO4乾燥，過濾並蒸發得到油，其在靜置時結晶。用60/40己烷/乙酸乙酯洗滌結晶塊體。濃縮洗滌物，並使用0至80%乙酸乙酯/己烷梯度在矽石上層析。濃縮產物溶離份，並與初始結晶物質組合。使該組合之產物自1：1之乙酸乙酯/己烷再結晶以得到呈白色結晶固體之胺基甲酸酯(4.4g，2個步驟獲得44%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.45-7.35(4H,m),6.888(1H,br s),5.000(1H,m),3.52(4H,br),3.288(2H,t,J=6.8Hz),2.841(1H,dd,J=5.2,17Hz),2.327(1H,dd,J=4.4,17Hz),1.88 (1H,m),1.75(1H,m),1.63(2H,m),1.45(4H,m),1.18(6H,br)。
製法G
N-(氯甲基)胺基甲酸酯
Figure 103134678-A0202-12-0021-14
在氮氣氛圍下，將N-(氯甲基)-4-(N,N-二乙基甲醯胺基)-苯基胺基甲酸7-疊氮基-1-氰基-2-庚酯(2.00g，5.0mmol)、多聚甲醛(225mg，5.5mmol，1.5Eq)、三甲基氯矽烷(2.5mL，20.0mmol，4.0Eq)及25mL無水甲苯之懸浮液置於配備磁力攪拌棒並用橡膠隔膜帽密封之50mL RBF中。在50℃油浴中加熱該密封之燒瓶逹24小時，在此時間可得到澄清之黃色溶液。將溶液冷卻至周圍溫度並蒸發。將殘餘物再溶解於10mL無水甲苯中，過濾並蒸發以得到包含殘餘甲苯之呈不穩定黃色油之粗製N-(氯甲基)-胺基甲酸酯(預期2.68g，119%)。將該物質溶解於10mL無水THF中並在氮氣下儲存。藉由加入5uL至1.0mL含於乙醇中之4mM N,N-二異丙基乙胺，隨後用反相HPLC分析(Phenomenex Jupiter 300A 4.6x150mm C18；1.0mL/min；於10分鐘內從20%至100%CH3CN/H2O/0.1%TFA梯度)可證實N-(氯甲基)胺基甲酸酯之形成。起始胺基甲酸酯在第8.42分鐘時溶離，並顯示λmax 243nm；產物N-(乙氧基甲基)胺基甲酸酯在第8.52分鐘時溶離並顯示λmax 231nm；未知雜質在第8.04分鐘時溶離並顯示λmax 245nm。在240nm下之峰值積分指示約89%之N-(乙氧基甲基)胺基甲酸酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39(4H,m),5.54(1H,d,J=12Hz),5.48(1H,d,J=12Hz),4.99(1H,m),3.51(4H,br),3.26(2H,t,J=6.8Hz),2.79(1H,m),2.63(1H,m),1.85(1H,m),1.73(1H,m),1.60(2H,m),1.43(4H, m),1.16(6H,br)。
製法H
疊氮基-連接子-SN-38
Figure 103134678-A0202-12-0022-15
將SN-38(1.00g，2.55mmol；Haorui)懸浮於10mL無水吡啶中，且然後在真空下濃縮至乾(浴溫度50℃)。用10mL無水THF重複此步驟。在N2氛圍下，將所得淡黃色固體溶解於50mL無水THF及50mL無水DMF中，且然後在冰上冷卻。加入1.0M第三丁醇鉀之THF溶液(2.55mL，2.55mmol)，形成初始為深綠色然後變為濃稠橘色懸浮液。15分鐘後，加入N-(氯甲基)-胺基甲酸酯(7.5mL，2.8mmol)之THF溶液。在4℃下15分鐘後，允許淡橘色混合物加熱至周圍溫度。1小時後，HPLC分析(5uL之樣本+1mL之乙腈/0.1% TFA)指示86/14產物/SN-38。用200mL乙酸乙酯稀釋淡黃色混合物，用2x 100mL水、 100mL飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發。藉由用水濕磨油狀殘餘物以除去過量DMF，且將殘餘物溶解於50mL乙腈中，過濾並蒸發以得到2.96g黃色玻璃。使用各200mL的己烷、20%、40%、60%、80%及100%丙酮之己烷溶液之分級梯度在SiO2(80g)上層析殘餘物，得到經純化之疊氮基-連接子-SN-38(1.66g，81%)。將該物質溶解於50mL丙酮中，並攪拌滴加45mL 0.1%乙酸之水溶液，直到混合物變得渾濁。通過攪拌，分離出固體物質。然後加入另外5mL0.1%乙酸之水溶液以完全沉澱。攪拌2小時後，藉由真空過濾收集固體，用水洗滌，並乾燥以得到1.44g(70%)之淡黃色粉末。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.15(1H,d,J=9.2Hz),7.60(1H,s),7.48(1H,dd,J=2,9Hz),7.40(4H,m),7.25(1H,d,J=2),5.75(2H,br),5.73(1H,d,J=16Hz),5.28(1H,d,J=16Hz),5.22(2H,s),4.99(1H,m),3.84(1H,s),3.53(2H,br),3.53(2H,br),3.17(2H,t,J=7Hz),3.12(2H,q,J=7Hz),2.74(1H,dd,J=1,17Hz),2.54(1H,dd,J=5,17),1.86(2H,m),1.6(1H,m),1.46(1H,m),1.37(3H,t,J=7Hz),1.25(6 H,m),1.12(4 H,m),1.02(3H,t,J=7.3Hz).LC-MS：[M+H]+=805.3(對於C44H51N8O8計算=805.3)。
實例1
胺基-連接子-SN-38乙酸鹽
Figure 103134678-A0202-12-0024-16
向含於10mL THF中之疊氮基-連接子-SN-38(1.13g，1.4mmol)及乙酸(0.19mL，3.3mmol)之溶液中加入1M三甲基膦之THF溶液(2.9mL，2.9mmol)。氣體緩慢逸出。攪拌2小時後，加入水(1.0mL)並再攪拌混合物1小時。將殘餘物分配在***與水之間。用乙酸乙酯洗滌水相1次，並蒸發所得之澄清黃色水相以得到800mg黃色泡沫。將其溶解於THF中，過濾，並藉由UV吸光率定量以得到包含1.2μmol(86%)產物之溶液。C18 HPLC顯示單峰，且LC-MS顯示[M+H]+=779.3(預期值779.4)。
實例2
具有其中m=1及n~225的化合物(III)的SN-38結合物
將含於75mL THF中之40kDa 4臂四-(琥珀醯亞胺基-羧甲基)-PEG(JenKem Technology；10.0g，1.0mmol HSE)、實例1中之胺基- 連接子-SN-38乙酸鹽(1.2mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)之混合物保持在周圍溫度下。藉由HPLC監測偶合進程，其顯示90分鐘後反應完成。在總計2小時後，將混合物過濾至500mL經攪拌之MTBE中。藉由真空過濾收集沉澱物，用MTBE洗滌，並在真空下乾燥以得到呈蠟狀淡黃色固體之結合物(10.1g，95%)。2.0mg樣本於1.0mL水中之分光光度分析顯示0.17mM之SN-38，其係基於以重量計之預期值得到之計算值0.175mM SN-38，此指示96%之結合物負載。C18-HPLC分析指示單一主峰(在363nm處98%之總峰面積；在256nm處97%)，及0.6mol%游離SN-38。
該結合物在10mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)中可溶解至1.9mM(85mg/mL)。相反，其中製法H之疊氮基-連接子-SN-38已經由***鍵連接至PEG40 kD-(DBCO)4之相應結合物(WO2011/140393)僅可溶解至0.7mM(32mg/mL)。實例2結合物之溶解度亦在0.2N乙酸鹽緩衝液中在pH 4及pH 5下、及在0.2N磷酸鹽緩衝液中在pH 6、pH 7及pH 8下測試。在該等pH下，發現溶解度>300mg/ml。然而，當結合物溶解，pH則輕微改變，且通常上升高過原始值。因此，當300mg/ml之結合物溶解於pH 4之緩衝液中時，pH變為4.5；溶解於pH 5之緩衝液中時，pH變為5.4；溶解於pH 6之緩衝液中時，pH變為6.2；溶解於pH 7之緩衝液中時，pH變為7.2及溶解於pH 8之緩衝液中時，pH變為7.7。
當在室溫下將10mg/ml結合物溶解於pH 4至pH 8的緩衝液中及水中並在室溫下保持7天時，亦測試穩定性。藉由HPLC測試多種緩衝液中之結合物純度。
通常，測得第0天之純度稍小於100%，一般在97%左右。若在水中在任何測試之pH下於7天內之測量純度發生任何變化，其變化很小。
實例3
活體外釋放動力學
在37℃下，將含於0.1M硼酸鈉(pH 9.4)中之實例2之結合物之溶液保存於密封之UV比色皿中。隨時間監測因形成游離SN-38酚鹽所致之在414nm下的吸光率之增長。數據擬合至單一指數Amax*(1-e-kt)提供該結合物在pH 9.4下釋放之SN-38之速率常數k，其中Amax為在完全反應時之吸光率。如圖6中展示，游離SN-38之形成遵循在pH 9.4下k=0.00257min-1(t1/2=270min)之一級動力學。由於已知該等連接子之釋放速率在氫氧化物中為一級，因此其他pH值下之釋放速率可計算為k(pH)=k9.4*10(pH-9.4)。因此，SN-38在pH 7.4下之速率計算為2.57 x 10-5min-1，或在pH 7.4,37℃下t1/2=450h。
實例4
活體內藥代動力學
將45mg/ml含於10mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)中之實例2之結合物之溶液無菌過濾並以200mg/kg注射至插管之雌性Sprague-Dawley大鼠(n=3)中，定期抽取血液樣本(0.3mL)並立即將其加入至30μL之1M檸檬酸鹽/0.1% Pluronic® F68溶液pH4.5中以降低樣本pH，凝結並穩定剩餘之完整結合物。在2至8℃下以約1500 x g(力)離心該等樣本逹10分鐘以除去紅血細胞並得到~150uL血漿。將血漿分成2個等分試樣並轉移至低溫小瓶並在分析前儲存於-80℃之冷凍箱中。
為分析，在冰上解凍樣本並與包含8ng/mL喜樹鹼作為內部標準物之2份體積乙腈/0.5%乙酸混合。藉由在4℃下，以16000 xg離心10分鐘除去沉澱之蛋白質。使用恆溫在40℃的Phenomenex® 300Å Jupiter 5um 150 x 4.6mm C18 HPLC管柱，在1.0mL/min下使用100mM磷酸鈉、3mM庚烷磺酸鹽pH 4.0(緩衝液A)及75%乙腈之水溶液(緩衝液B)之梯度分析樣本上澄液(20uL)。該梯度由以下組成：5% B等濃度持續3min、20% B等濃度持續3min、自20%至40% B之線性梯 度歷時5min、自40%至100% B之線性梯度歷時2min、100% B等濃度持續3min、5% B等濃度持續3min。樣本溶離後，二極體陣列偵測器及螢光偵測器進行設置在370nm之激發及對於前9分鐘設置在470nm之發射，隨後對於最後10分鐘設置在534nm之發射。藉由將結合物(吸光率380nm)及SN-38(螢光Ex：370nm，Em：534nm)之峰面積與標準曲線對比計算濃度。觀測以下滯留時間：SN-38，12.7分鐘；喜樹鹼，13.2分鐘；結合物，14.5分鐘。定量之下限係在10倍訊雜比之峰高度下藉由螢光檢測而確定為SN-38：在20μl經乙腈處理之血漿注射液中0.07pmol(3.3nM之經乙腈處理之血漿，10nM之原血漿樣品)。結合物：在20μl經乙腈處理之血漿注射液中2.1pmol結合物(8.4pmol SN-38)(在經乙腈處理之血漿中為100nM結合物；400nM SN-38，在原始之血漿樣品中為300nM(1200nM SN-38))。
為獲得完整結合物自血漿之清除率之資訊，使用類似之穩定結合物(其中不存在CH2CN的式(II))以22mg/kg實施相似實驗。
依照Poujol等人，「Sensitive HPLC-Fluorescence Method for Irinotecan and Four Major Metabolites in Human Plasma and Saliva：Application to Pharmacokinetic Studies」,Clinical Chemistry(2003)49：1900-1908之方法測定SN-38葡糖苷酸之濃度。
實例5
藥代動力學模型化
使用兩相模型(其中C(t)=A*exp(-αt)+B*exp(-βt)，其中A+B=劑量/Vd)分析結合物之血漿濃度對時間之數據。使用非線性回歸分析(Nelder-Mead下坡單向法)擬合數據，然後依照已建立之程序去卷積參數以提供在室之間之轉移速率(k12及k21)及從中心室之結合物消除速率(ke1)之估算值。實例2之結合物及相應穩定結合物(其中CH2CN被H置換)之數據分析得到表1中之數據。
Figure 103134678-A0202-12-0028-17
使用該等參數，然後基於一種模型(其中結合物以速率常數k1釋放游離SN-38，並以Kdist=Vd/Vc與第二室達成平衡)擬合游離SN-38之濃度數據。使用以下微分方程藉由數值積分生成模型曲線：Δ[Cc]=(-k1[Cc]-k12[Cc]-ke1[Cc]+k21[Cp]) Δt Δ[Cp]=(k12[Cc]-k21[Cp]) Δt Δ[Dc]=(k1[Cc]-kc1[Dc])/(1+Kdist) Δt Kdist=Vd/Vc
其中[Cc]及[Cp]各自為中心室及外圍室之結合之SN-38之濃度，[Dc]為中心室之游離SN-38之濃度，且速率常數如上所述；Kc1為從血漿消除游離SN-38之速率常數，並允許其在針對該參數所報告之範圍內變化(1.4-3.5h-1)。對於120h之時間跨度(Δt=0.12h)及初始條件[Cc]=Cmax、[Cp]=0及[Dc]=0，實施超過1000步之數值積分。SN-38之分佈體積Vd設置為報告值0.18L/kg，而對於結合物Vc設置為Vd。
如圖7中所示，使用該方法，擬合結合之SN-38及結合物釋放之游離SN-38之濃度對時間數據。當自血漿消除游離SN-38之kc1=2.77h-1(t1/2=0.25h)時，得到與實驗數據相當一致，正好在所報告範圍內，且當k1設定在0.00173h-1時，於活體外測量該值(對於SN-38自結合物之裂解t1/2=400h)。
使用該模型，該等結合物在其他物種中之行為可在給定在彼等 物種中ke1及kc1之值來預測。在人類中，還未報告PEG(ke1)及SN-38(kc1)消除及分佈之體積之值，但可使用異速比例估算其約為ke1=0.0087h-1(t1/2 80h)及kc1=0.7h-1(t1/2 1h)及Vss=0.15L/kg(Caldwell等人，「Allometric scaling of pharmacokinetic parameters in drug discovery：can human CL,Vss and t1/2 be predicted from in-vivo rat data？」,Eur J Drug Metab Pharmacokinet.(2004)29：133-143.)。在藥代動力學模型中使用該等值提供給定Cmax/Cmin~2.5之游離SN-38之估算濃度範圍。
實例6
用於連續輸注之SN-38之調配物
SN-38之治療投與因該藥物之差水溶解性(在水中7mg/L，18uM)而受到限制。開發一種調配物以克服此限制。為測定SN-38在多種調配物中之溶解度，稀釋115mM SN-38之二甲基亞砜(DMSO)溶液以在多種調配物中得到15mM、10mM、5mM及2mM之目標濃度(表2)。在周圍溫度下靜置逹16小時後，藉由以14000rpm離心30分鐘以除去沉澱之SN-38。以1：200將上清液稀釋至100mM硼酸鹽(pH 10.0)中，並使用ε414=22,500M-1cm-1在414nm下用分光光度法測定SN-38之濃度。結果給定於表2中。
Figure 103134678-A0202-12-0029-18
在測試之最高濃度下，調配物E及F中之SN-38保持完全可溶。預期可使用除PEG300以外之聚乙二醇以得到相似優點。另外預期，可 使用該等醫藥調配物以保持SN-38連續曝露至需要該曝露之患者，藉由連續輸注投與醫藥調配物。可藉由任何醫藥技術已知之方法進行該等連續輸注，例如藉由使用輸注泵或藉由靜脈滴注。
Figure 103134678-A0202-11-0002-1

Claims (17)

  1. 一種式(I)之結合物，
    Figure 103134678-A0305-02-0033-1
     其中PEG為直鏈或分支鏈，且當q為2至8時為多臂的平均分子量30,000至50,000Da之聚乙二醇；X為(CH2)m，其中m=1-6；L為(CH2)r或(CH2CH2O)p(CH2)r，其中r=1-10及p=1-10；R1為CN或SO2NR2 2，其中各R2獨立地為烷基、芳基、雜芳基、烷基烯基、烷基芳基或烷基雜芳基，各者可視情況經1至3個相同或不同之取代基取代，該取代基選自鹵素、胺基、羥基、硫氫基及呈酯、醯胺形式或呈游離羧基形式之羧基；或兩個R2可連接在一起形成環；Y為COR3或SO2R3，其中R3=OH、烷氧基或NR4 2，其中各R4獨立地為烷基、經取代之烷基，或兩個R4可連接在一起形成環，其中該經取代之烷基經1至3個相同或不同之取代基取代，該取代基選自鹵素、胺基、羥基、硫氫基及呈酯、醯胺形式或呈游離羧基形式之羧基；及 q=1-8。
  2. 如請求項1之結合物，其中q=4。
  3. 如請求項1之結合物，其中R1=CN。
  4. 如請求項1之結合物，其中PEG為多臂聚乙二醇；L為(CH2)5；R1為CN；Y為CONEt2及q=4。
  5. 如請求項1之結合物，其具有下式：
    Figure 103134678-A0305-02-0034-2
     其中m=1-6及n為200-250。
  6. 如請求項6之結合物，其中m為1及n約為225。
  7. 一種醫藥調配物，其包含如請求項1至6中任一項之結合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  8. 如請求項7之醫藥調配物，其中該調配物之pH係在4.0至6.0之間。
  9. 一種製備如請求項1至6中任一項之結合物之方法，該方法包括以下步驟：(a)使式(VII)之疊氮基-連接子-SN-38還原以產生胺基-連接子- SN-38，
    Figure 103134678-A0305-02-0035-3
    ；(b)使胺基-連接子-SN-38與活化之PEG接觸以產生如請求項1至6中任一項之結合物；及(c)視情況單離該結合物。
  10. 一種如請求項1至6中任一項之結合物之用途，其係用於製備用於治療癌症之藥物，該藥物對需要曝露到SN-38之患者提供SN-38之連續、低劑量曝露。
  11. 如請求項10之用途，其中在該患者血漿中之游離SN-38濃度係在每週一次投藥之間保持15nM至5nM之間。
  12. 如請求項11之用途，其中在投藥之間所觀測之該患者所保持之血漿Cmax/Cmin係在每週一次投藥之間小於或等於10。
  13. 一種如請求項1至6中任一項之結合物之用途，其係用於製備用於治療癌症之藥物，其中投與該藥物所得之血漿中SN-38葡糖苷酸(SN-38G)/SN-38比率係小於0.2。
  14. 一種如請求項7或8之醫藥調配物之用途，其係用於製備用於治療癌症之藥物，該藥物對需要曝露到SN-38之患者提供SN-38之連續、低劑量曝露。
  15. 如請求項14之用途，其中在該患者血漿中之游離SN- 38濃度係在每週一次投藥之間保持15nM至5nM之間。
  16. 如請求項15之用途，其中在投藥之間所觀測之該患者所保持之血漿Cmax/Cmin係在每週一次投藥之間小於或等於10。
  17. 一種如請求項7或8之醫藥調配物之用途，其係用於製備用於治療癌症之藥物，其中投與該藥物所得之血漿中SN-38葡糖苷酸(SN-38G)/SN-38比率係小於0.2。
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