TWI714864B - 檢查點抑制劑雙特異性抗體 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於抗體，其係異二聚體且結合人類PD-L1及人類PD-1，且可單獨及與化學療法及其他癌症治療劑組合用於治療癌症。
Description
本發明係關於醫學領域。更具體而言，本發明係關於雙特異性抗體，其結合人類程式化細胞死亡1 (PD-1)及人類PD-1配體1 (PD-L1)，且可單獨及與化學療法及其他癌症治療劑組合用於治療實體瘤及血液腫瘤。
免疫檢查點路徑用於維持自身耐受性及控制T細胞活化，但癌細胞可使用該等路徑來抑制抗腫瘤反應並防止其破壞。PD-1/PD-L1路徑係一種該免疫檢查點。在T細胞上發現人類PD-1，且人類PD-L1由多種腫瘤類型異常表現；PD-L1與PD-1之結合抑制T細胞增殖及細胞介素產生。PD-1/PD-L1抑制性軸已經被腫瘤征服，作為在抗腫瘤免疫反應之背景下使腫瘤進化成形之自然選擇過程之一部分。
儘管靶向PD-1/PD-L1路徑之治療劑在臨床上得到了驗證且已經在治療癌症方面取得了顯著臨床進展，但僅一部分患者受益於該治療(參見，例如，Sharma, P.及Allison, J.P., Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell. 2015；161:2015-14)。舉例而言，僅約20%患有非小細胞肺癌(NSCLC)之患者對PD-1抗體治療有反應。
儘管目前正在進行涉及共投與PD-L1抗體及PD-1抗體之臨床試驗(參見，例如，EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY (ESMO)，摘要編號2130；2016年10月)，但該等治療方案涉及輸注兩種單獨的抗體產品，每種抗體之劑量相對較高。此外，尚未知與單一療法相比，該組合療法是否會提供效能之改良而不會加劇不良事件特性。
WO2017/087547具體揭示抗PD-L1抗體且概言之揭示包含本文所述之PD-L1結合劑及「第二免疫治療劑」之異二聚體分子(例如雙特異性試劑)。在一些實施例中，第二免疫治療劑可包括「阻斷免疫抑制功能之抗體」，例如「抗PD-抗體」。然而，本公開案中未揭示特定PD-L1/PD-1雙特異性試劑。因此，需要以高親和性結合PD-L1及PD-1、有效地中和由所有PDx家族配體之PD-L1及PD-1活化及/或相對於已知靶向PD-1/PD-L1路徑之治療劑提供優異活性或甚至其組合的雙特異性抗體作為某些癌症之更有效之藥理學介入。特別地，期望如下該等抗PD-L1/PD-1雙特異性抗體：i)可更有效地治療癌症，其特徵在於具有中等或高PD-L1或PD-1表現程度，及ii)展現活體內穩定性、物理及化學穩定性，包括但不限於熱穩定性、溶解性、低自締合及藥物動力學特徵，其可接受用於研發及/或用於治療癌症。
因此，本發明提供可經由使兩條不同重鏈及兩條不同輕鏈配對成單一IgG樣抗體同時靶向PD-L1及PD-1之新穎異二聚體雙特異性抗體。此外，本發明提供具有以下特徵中之一或多者之抗人類PD-L1及抗人類PD-1異二聚體雙特異性抗體：阻斷PD軸之所有三種相互作用(PD-L1結合至PD-1，PD-L2結合至PD-1及PD-L1結合至CD80)，橋接PD-L1及PD-1過表現細胞，由於靠近結合之T細胞及腫瘤細胞而增加T細胞活化及腫瘤細胞殺死，在具有中等至高PD配體表現程度之腫瘤細胞中於驚人之低劑量下展現顯著抗腫瘤活性，並展現意外的物理及化學穩定性，包括但不限於活體內穩定性、熱穩定性、溶解性、低自締合及藥物動力學特徵。
因此，本發明提供結合人類PD-L1 (SEQ ID NO: 1)及人類PD-1 (SEQ ID NO: 2)之抗體，其包含：a) 包含含有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)的第一重鏈(HC1)； b) 包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)的第一輕鏈(LC1)； c) 包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之重鏈可變區的第二重鏈(HC2)；及 d) 包含含有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之輕鏈可變區的第二輕鏈(LC2)。
本發明提供結合人類PD-L1 (SEQ ID NO: 1)及人類PD-1 (SEQ ID NO: 2)之抗體，其包含HC1、LC1、HC2及LC2，其中：a) 該HC1在HCVR中包含具有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之CDR1、具有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之CDR2及具有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之CDR3； b) 該LC1在LCVR中包含具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之CDR1、具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之CDR2及具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之CDR3； c) 該HC2包含在HCVR中具有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之CDR1、具有SEQ ID NO: 23或SEQ ID NO: 24之胺基酸序列之CDR2及具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列之CDR3； d) 該LC2在LCVR中包含具有SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之CDR1、具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之CDR2及具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列之CDR3； e) HC1之CH1域包含S183K之胺基酸取代； f) LC1之恆定區係包含S176E及Y178E之胺基酸取代之人類λ變體； g) HC2之CH1域包含L128E、K147T及Q175E之胺基酸取代； h) LC2之恆定區係包含S131R、V133G及S176R之胺基酸取代之人類κ變體；且 i) HC1之CH3域包含T350V、L351Y、F405A及Y407V之胺基酸取代，且HC2之CH3域包含T350V、T366L、K392L及T394W之胺基酸取代；或HC1之CH3域包含T350V、T366L、K392L及T394W之胺基酸取代，且HC2之CH3域包含T350V、L351Y、F405A及Y407V之胺基酸取代；且 j) 其中HC1及HC2係免疫效應功能無效之人類IgG1 Fc變體，其中編號係根據EU索引。較佳地，HC1及HC2包含L234A、L235A及D265S之胺基酸取代。
本發明提供結合人類PD-L1 (SEQ ID NO: 1)及人類PD-1 (SEQ ID NO: 2)之抗體，其包含：a) HC1，其自N端至C端依序包含含有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HCVR、CH1域中SEQ ID NO: 9之胺基酸序列、CH2域中SEQ ID NO: 10之胺基酸序列及CH3域中SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 12之胺基酸序列； b) LC1，其自N端至C端依序包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LCVR及恆定區中SEQ ID NO: 14之胺基酸序列； c) HC2，其自N端至C端依序包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之HCVR、CH1域中SEQ ID NO: 13之胺基酸序列、CH2域中SEQ ID NO: 10之胺基酸序列及CH3域中SEQ ID NO: 12之胺基酸序列或SEQ ID NO: 11之胺基酸序列；及 d) LC2，其自N端依序包含含有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之LCVR及恆定區中SEQ ID NO: 15之胺基酸序列，條件係當SEQ ID NO: 11之胺基酸序列存於該HC1之CH3域中時，SEQ ID NO: 12之胺基酸序列存於該HC2之CH3域中；或當SEQ ID NO: 12之胺基酸序列存於該HC1之CH3域中時，SEQ ID NO: 11之胺基酸序列存於該HC2之CH3域中。
本發明進一步提供包含HC1、LC1、HC2及LC2之抗體，其中：a) 該HC1自N端至C端依序包含含有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之HCVR、CH1域中SEQ ID NO: 9之胺基酸序列、CH2域中SEQ ID NO: 10之胺基酸序列及CH3域中SEQ ID NO: 11之胺基酸序列； b) 該LC1，其自N端至C端依序包含含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之LCVR及恆定區中SEQ ID NO: 14之胺基酸序列；及 c) 該HC2，其自N端至C端依序包含含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之HCVR、CH1域中SEQ ID NO: 13之胺基酸序列、CH2域之區中SEQ ID NO: 10之胺基酸序列及CH3域中SEQ ID NO: 12之胺基酸序列；及 d) 該LC2，其自N端依序包含含有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之LCVR及恆定區中SEQ ID NO: 15之胺基酸序列。
本發明提供結合人類PD-L1 (SEQ ID NO: 1)及人類PD-1 (SEQ ID NO: 2)之抗體，其包含：a) 包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC1； b) 包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之LC1； c) 包含SEQ ID NO 31之胺基酸序列之HC2；及 d) 包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之LC2。
本發明提供結合人類PD-L1 (SEQ ID NO: 1)及人類PD-1 (SEQ ID NO: 2)之抗體，其包含：a) 包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HC1； b) 包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之LC1； c) 包含SEQ ID NO 33之胺基酸序列之HC2；及 d) 包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之LC2。
本發明提供結合人類PD-L1 (SEQ ID NO: 1)及人類PD-1 (SEQ ID NO: 2)之抗體，其包含：a) 包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之HC1； b) 包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之LC1； c) 包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HC2；及 d) 包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之LC2。
本發明提供包含DNA分子之哺乳動物細胞，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31及SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之多肽的多核苷酸序列，其中細胞能表現本發明抗體。
本發明提供包含DNA分子之哺乳動物細胞，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 33及SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之多肽的多核苷酸序列，其中細胞能表現本發明抗體。
本發明提供包含DNA分子之哺乳動物細胞，該DNA分子包含編碼具有SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 33及SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之多肽的多核苷酸序列，其中細胞能表現本發明抗體。
本發明提供產生本發明抗體之方法，其包含在使得抗體表現之條件下培養本發明之哺乳動物細胞，及回收表現之抗體。
本發明提供藉由本發明方法產生之抗體。
本發明提供包含本發明抗體及可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
本發明提供治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本發明抗體。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該方法包含向有需要之患者投與有效量之本發明抗體，其中該癌症係霍奇金氏(Hodgkin’s)或非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、腎癌、肺癌、膀胱癌、胃及食道癌、結腸直腸癌、肝癌、肝細胞癌、膽管癌、胰臟癌、乳癌、三陰性乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、間皮瘤、頭頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、軟組織肉瘤或多形性神經膠母細胞瘤。
本發明提供治療癌症之方法，其中該癌症係黑色素瘤。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係肺癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該肺癌係NSCLC (鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌或間皮瘤。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係頭頸癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係肝癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係結腸直腸癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係胰臟癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係胃癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係腎癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係膀胱癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係***癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係乳癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係卵巢癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係子宮內膜癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係食道癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係軟組織肉瘤。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係膽管癌。本發明進一步提供治療癌症之方法，其中該癌症係肝細胞癌。
本發明進一步提供方法，其包含與一或多種選自由以下組成之群之抗腫瘤劑同時、分開或依序組合投與有效量之本發明抗體：順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、脂質體多柔比星(liposomal doxorubicin)、多西他賽(docetaxel)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及多柔比星、諾維本(navelbine)、艾瑞布林(eribulin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白質結合顆粒、伊沙匹隆(ixabepilone)、卡培他濱(capecitabine)、FOLFOX (甲醯四氫葉酸(leucovorin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)及奧沙利鉑(oxaliplatin))、FOLFIRI (甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康(irinotecan))、吉西他濱(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、脂質體伊立替康、培美曲塞(pemetrexed)、西妥昔單抗(cetuximab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、烏瑞魯單抗(urelumab)、利麗單抗(lirilumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、愛帕司他(epacadostat)及德瓦魯單抗(durvalumab)。
本發明進一步提供方法，其包含與電離輻射同時、分開或依序組合投與有效量之本發明抗體。
本發明提供本發明抗體，其用於療法。本發明提供本發明抗體，其用於治療癌症。本發明提供本發明抗體，其中該癌症係霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、腎癌、肺癌、膀胱癌、胃及食道癌、結腸直腸癌、肝癌、肝細胞癌、膽管癌、胰臟癌、乳癌、三陰性乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、間皮瘤、頭頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、軟組織肉瘤或多形性神經膠母細胞瘤。
本發明提供本發明抗體，其用於治療黑色素瘤。本發明提供本發明抗體，其用於治療肺癌。本發明進一步提供本發明抗體，其中該肺癌係NSCLC (鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌或間皮瘤。本發明提供本發明抗體，其用於治療頭頸癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療肝癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療結腸直腸癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療胰臟癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療胃癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療腎癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療膀胱癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療***癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療乳癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療卵巢癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療子宮內膜癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療食道癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療軟組織肉瘤。本發明提供本發明抗體，其用於治療膽管癌。本發明提供本發明抗體，其用於治療肝細胞癌。
本發明提供本發明抗體，其與一或多種選自由以下組成之群之抗腫瘤劑同時、分開或依序組合用於治療癌症：順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、脂質體多柔比星、多西他賽、環磷醯胺及多柔比星、諾維本、艾瑞布林、太平洋紫杉醇、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白質結合顆粒、伊沙匹隆、卡培他濱、FOLFOX (甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及奧沙利鉑)、FOLFIRI (甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康)、吉西他濱、托泊替康、脂質體伊立替康、培美曲塞、西妥昔單抗、尼沃魯單抗、伊匹單抗、匹利珠單抗、派姆單抗、曲美木單抗、烏瑞魯單抗、利麗單抗、阿替珠單抗、愛帕司他及德瓦魯單抗。
本發明提供本發明抗體，其與電離輻射同時、分開或依序組合用於治療癌症。
本發明提供用於治療癌症之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明進一步提供用於治療癌症之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體，其中該癌症係霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、腎癌、肺癌、膀胱癌、胃及食道癌、結腸直腸癌、肝癌、肝細胞癌、膽管癌、胰臟癌、乳癌、三陰性乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、間皮瘤、頭頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、軟組織肉瘤、或多形性神經膠母細胞瘤。本發明進一步提供用於治療癌症之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體，其中肺癌係NSCLC (鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌或間皮瘤。
本發明提供用於治療黑色素瘤之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療肺癌(包括但不限於NSCLC (鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌或間皮瘤)之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療頭頸癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療肝癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療結腸直腸癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療胰臟癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療胃癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療腎癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療膀胱癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療***癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療乳癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療卵巢癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療子宮內膜癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療食道癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療軟組織肉瘤之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療膽管癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。本發明提供用於治療肝細胞癌之醫藥組合物，其包含有效量之本發明抗體。
本發明進一步提供用於治療癌症之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係與一或多種選自由以下組成之群之抗腫瘤劑同時、分開或依序組合投與：順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、脂質體多柔比星、多西他賽、環磷醯胺及多柔比星、諾維本、艾瑞布林、太平洋紫杉醇、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白質結合顆粒、伊沙匹隆、卡培他濱、FOLFOX (甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及奧沙利鉑)、FOLFIRI (甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康)、吉西他濱、托泊替康、脂質體伊立替康、培美曲塞、西妥昔單抗、尼沃魯單抗、伊匹單抗、匹利珠單抗、派姆單抗、曲美木單抗、烏瑞魯單抗、利麗單抗、阿替珠單抗、愛帕司他及德瓦魯單抗。
本發明進一步提供用於治療癌症之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係與電離輻射同時、分開或依序組合投與。
本發明提供本發明抗體之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。本發明進一步提供本發明抗體之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該癌症係霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、腎癌、肺癌、膀胱癌、胃及食道癌、結腸直腸癌、肝癌、肝細胞癌、膽管癌、胰臟癌、乳癌、三陰性乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、間皮瘤、頭頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、軟組織肉瘤或多形性神經膠母細胞瘤。本發明進一步提供本發明抗體之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中肺癌係NSCLC (鱗狀及非鱗狀)、小細胞肺癌或間皮瘤。
本發明進一步提供本發明抗體之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該藥劑欲與一或多種選自由以下組成之群之抗腫瘤劑同時、分開或依序投與：順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、脂質體多柔比星、多西他賽、環磷醯胺及多柔比星、諾維本、艾瑞布林、太平洋紫杉醇、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白質結合顆粒、伊沙匹隆、卡培他濱、FOLFOX (甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及奧沙利鉑)、FOLFIRI (甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康)、吉西他濱、托泊替康、脂質體伊立替康、培美曲塞、西妥昔單抗、尼沃魯單抗、伊匹單抗、匹利珠單抗、派姆單抗、曲美木單抗、烏瑞魯單抗、利麗單抗、阿替珠單抗、愛帕司他及德瓦魯單抗。
本發明提供本發明抗體之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑，其中該藥劑欲與電離輻射同時、分開或依序投與。
本發明抗體係經工程化之非天然多肽複合物。本發明之DNA分子係非天然DNA分子，其包含編碼具有本發明抗體中一種多肽之胺基酸序列之多肽的多核苷酸序列。
本發明抗體係IgG型抗體且具有「重」鏈及「輕」鏈經由鏈內及鏈間二硫鍵交聯。每一重鏈包括N端HCVR及重鏈恆定區(「HCCR」)。每一輕鏈包括N端LCVR及輕鏈恆定區(「LCCR」)。輕鏈各與重鏈形成二硫鍵，且兩條重鏈彼此間形成兩個二硫鍵。
重鏈之恆定區含有CH1、CH2及CH3域。CH1在HCVR之後；CH1及HCVR形成Fab之重鏈部分。CH2在鉸鏈區之後且在CH3之前。CH3在CH2之後且在重鏈之羧基末端。
輕鏈之恆定區含有一個域CL。CL在LCVR之後；CL及LCVR形成Fab之輕鏈部分。
本發明抗體係異二聚體，其中由於兩條不同重鏈及兩條不同輕鏈形成抗體，抗體之每一臂展現與其同源抗原之選擇性單價結合。在本發明中，抗體之一條臂結合人類PD-L1 (SEQ ID NO: 1)，且另一臂結合人類PD-1 (SEQ ID NO: 2)。該等多肽鏈之CH2及/或CH3域之序列不需要相同，且有利地經修飾以促進兩條多肽鏈間之複合。舉例而言，可向CH2或CH3域中引入胺基酸取代(較佳以包含形成「杵」之龐大側基之胺基酸(例如色胺酸)取代)，使得立體干擾將阻止與類似突變域之相互作用且將強制突變域與互補或適應突變已工程化之域(即「臼」， 例如以甘胺酸取代)配對。可將該等突變組工程化於任一對多肽中，其包含形成Fc區之CH2-CH3域。蛋白質工程化以支持異二聚化勝過同二聚化之方法為業內所熟知，具體而言關於免疫球蛋白樣分子之工程化(例如，參見WO 96/27011、WO 98/050431、EP 1870459、WO 2007/110205、WO 2007/147901、WO 2009/089004、WO 2010/129304、WO 2011/90754、WO 2011/143545、WO 2012/058768、WO 2013/157954、WO 2013/096291、EP 1 870 459A1，以及Ridgway等人 (1996) 「「Knobs-Into-Holes」 Engineering Of Antibody CH3 Domains For Heavy Chain Heterodimerization, 」 Protein Engr. 9:617-621，Atwell等人 (1997) 「Stable Heterodimers From Remodeling The Domain Interface Of A Homodimer Using A Phage Display Library, 」 J. Mol. Biol. 270: 26-35，及Xie等人 (2005) 「A New Format Of Bispecific Antibody: Highly Efficient Heterodimerization, Expression And Tumor Cell Lysis, 」 J. Immunol. Methods 296:95-101)。通常，在業內已知之方法中，第一重鏈之CH3域及第二重鏈之CH3域二者皆以互補方式經工程化，該互補方式使得包含一個經工程化CH3域之重鏈不再可與相同結構之另一重鏈同二聚化(例如CH3工程化之第一重鏈不再可與另一CH3工程化之第一重鏈同二聚化；且CH3工程化之第二重鏈不再可與另一CH3工程化之第二重鏈同二聚化)， 藉此，強迫包含一個經工程化CH3域之重鏈與包含以互補方式經工程化之CH3域之另一重鏈異二聚化。對於本發明之此實施例，第一重鏈之CH3域及第二重鏈之CH3域以互補方式藉由胺基酸取代來工程化，使得強迫第一重鏈及第二重鏈異二聚化，而第一重鏈及第二重鏈不再可同二聚化(例如出於空間原因)。
涵蓋業內已知支持重鏈異二聚化之部分方法作為根據本發明之雙特異性抗體中所用之不同替代方法。在本發明之一些實施例中，將突變納入CH1及CH3區內之重鏈序列中及輕鏈恆定區內之輕鏈序列中。製造CH1及LC突變以支持必需輕鏈及重鏈對之天然配對且不支持輕鏈錯配對。製造CH3突變以支持兩條不同重鏈之異二聚體配對且不支持同二聚體之形成。
較佳地，當抗體之抗PD-L1部分之CH3區中的突變包括EU編號中之位置350、351、405及407時，抗體之抗PD-1部分之CH3區中之突變包括EU編號中之位置350、366、392及394；當抗體之抗PD-L1部分之CH3區中的突變包括EU編號中之位置350、366、392及394時，抗體之抗PD-1部分之CH3區中之突變包括EU編號中之位置350、351、356、405及407 (如緊接下文所示之序列比對中所示)。
野生型人類 IgG1 與抗體 v3.2 及 v13884 之重鏈之恆定區的胺基酸序列比對 ( 較佳之修飾加下劃線 ) ： 
較佳地，如緊接上文之比對中加下劃線顯示，抗體之抗PD-L1部分之CH1區中之突變較佳包括EU編號中之位置183，而抗體之抗PD-1部分之CH1中之突變較佳包括EU編號中之位置128、147及175。
抗體之抗PD-L1部分之CL區較佳係人類λ亞型。更佳地，抗體之抗PD-L1部分之CL區係包含EU編號中之位置176及178之胺基酸取代的人類λ變體(參見下文比對)
野生型人類 λ 與 v3.2 、 v3.0 及 v13844 抗體或 PD-1 之 PD-L1 輕鏈之恆定區的胺基酸序列比對 ( 較佳修飾加下劃線 ) 。 
抗體之抗PD-1部分之CL區較佳係人類κ亞型。本發明抗體之抗PD-1部分之CL區較佳係包含EU編號中之位置131、133及176之胺基酸取代的人類κ變體。
野生型人類 κ 與針對 PD-1 之抗體之輕鏈之恆定區的胺基酸序列比對 ( 較佳修飾加下劃線 ) 。 
在某些本發明抗體中，重鏈異二聚體配對突變產生大於78℃之CH3熱穩定性。
在表現於某些生物系統中時，具有Fc序列之抗體在Fc區中經醣基化。通常，醣基化出現於抗體之Fc區中之高度保守之N-醣基化位點。N-聚醣通常附接至天冬醯胺。抗體亦可在其他位置經醣基化。
較佳地，本發明抗體含有衍生自人類IgG1之Fc部分變體。眾所周知，IgG1可結合至Fc-γ受體家族(FcγR)以及C1q。與該等受體之相互作用可誘導抗體依賴性細胞細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)。因此，將某些胺基酸取代引入本發明抗體之人類IgG1 Fc區中以除去免疫效應功能。抗體重鏈之CH2區中之突變可包括EU編號中之位置234、235及265以降低或消除免疫效應功能。
可藉由使編碼HCVR之DNA可操作地連接至另一編碼重鏈恆定區之DNA分子或其變體來將編碼HCVR區之經分離DNA分子轉化成全長重鏈基因。業內已知人類以及其他哺乳動物重鏈恆定區基因之序列。可(例如)藉由標準PCR擴增獲得涵蓋該等區之DNA片段。較佳地，對於本發明抗體，重鏈之重鏈恆定區係人類IgG1之變體。
可藉由使編碼LCVR之DNA可操作地連接至另一編碼輕鏈恆定區之DNA分子或其變體來將編碼LCVR區之經分離DNA轉化成全長輕鏈基因。業內已知人類以及其他哺乳動物輕鏈恆定區基因之序列。可藉由標準PCR擴增獲得涵蓋該等區之DNA片段。輕鏈恆定區可為κ或λ恆定區。較佳地，對於本發明抗體，抗體之抗PD-L1部分之輕鏈恆定區係λ輕鏈之變體且抗體之抗PD-1部分之輕鏈恆定區係κ輕鏈之變體。
本發明之多核苷酸將在將序列可操作地連接至表現控制序列之後在宿主細胞中表現。表現載體通常可在宿主生物體中作為游離基因體或作為宿主染色體DNA之整合部分而複製。通常，表現載體會含有選擇標記物(例如四環素(tetracycline)、新黴素(neomycin)、麩醯胺合成酶及二氫葉酸還原酶)以允許檢測彼等經期望DNA序列轉變之細胞。
本發明抗體可易於在哺乳動物細胞(例如CHO、NS0、HEK293或COS細胞)中產生。使用業內熟知之技術培養宿主細胞。
可藉由熟知方法將含有所關注多核苷酸序列(例如編碼抗體之多肽之多核苷酸及表現控制序列)之載體轉移至宿主細胞中，該等方法端視細胞宿主之類型而有所變化。
可採用蛋白質純化之各種方法且該等方法為業內已知且闡述於以下中：例如，Deutscher,Methods in Enzymology
182: 83-89 (1990) and Scopes,Protein Purification: Principles and Practice
, 第3版，Springer, NY (1994)。
在本發明之另一實施例中，以分離形式提供抗體或編碼其之核酸。如本文所用術語「經分離」係指不含或實質上不含細胞環境中發現之任何其他大分子物質之蛋白質、肽或核酸。本文所用之「實質上不含」意指所關注蛋白質、肽或核酸包含超過80% (以莫耳濃度計)、較佳超過90%且更佳超過95%之所存在大分子物質。
本發明抗體或包含其之醫藥組合物可藉由非經腸路徑(例如皮下及靜脈內)投與。可單獨將本發明抗體與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑以單一或多個劑量投與患者。本發明之醫藥組合物可藉由業內熟知之方法製備(例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy
，第22版(2012), A. Loyd等人，Pharmaceutical Press)且包含如本文所揭示之抗體及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
術語「治療(treating或treat或treatment)」係指減緩、中斷、阻止、緩解、停止、減輕或逆轉現有症狀、病症、病況或疾病之進展或嚴重程度。
如本文所用之「結合」在提及抗體對人類PD-L1 (SEQ ID NO: 1)、人類PD-1 (SEQ ID NO: 2)或二者之親和性時，除非另有指示，否則欲指KD
小於約1 × 10-6
M、較佳小於約1 × 10-9
M，如藉由業內已知之常見方法、包括於37℃下基本上如本文所述藉由使用表面電漿共振(SPR)生物感測器所測定。
「有效量」意指本發明抗體或包含本發明抗體之醫藥組合物對組織、系統、動物、哺乳動物或人類誘發研究者、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應或期望治療效應的量。抗體之有效量可根據諸如以下等因素而有所變化：疾病狀態、個體之年齡、性別及體重以及抗體於個體中誘發期望反應之能力。有效量亦為抗體之治療有益效應勝過其任何毒性或有害效應之量。
藉由下列非限制性實例來進一步闡釋本發明。
實例 1 ：抗體表現及純化
重鏈及輕鏈之可變區之多肽、抗體v3.2、v3.0及v13844之完整重鏈及輕鏈胺基酸序列及編碼其之核苷酸序列列示於下文標題為「胺基酸及核苷酸序列」之部分中。另外，抗體v3.2、v3.0及v13844之輕鏈、重鏈、輕鏈可變區及重鏈可變區之胺基酸序列的SEQ ID NO示於下表1(a)中。此外，抗體v3.2、v3.0及v13844之PD-L1及PD-1結合可變區之CDR的胺基酸序列之SEQ ID NO分別示於表1(b)及表1(c)中。
本發明抗體包括但不限於抗體v3.2、v3.0及v13844，且基本上如下製備及純化。可使用四倍載體(即，編碼兩條輕鏈及兩條重鏈之表現之單一載體)、雙重載體(即，一起編碼兩條不同輕鏈及兩條不同重鏈之兩個載體)或四個單一載體(其中之兩個編碼不同輕鏈且其中之兩個編碼不同重鏈)用分泌抗體之表達系統瞬時或穩定轉染適當宿主細胞(例如CHO)。可使用許多常用技術中之任一者純化抗體分泌於其中之培養基。舉例而言，可將培養基施加至MabSelect管柱(GE Healthcare)或KappaSelect管柱(GE Healthcare)用於Fab片段，該等管柱已經用相容緩衝液(例如磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4))平衡。可洗滌管柱以移除非特異性結合組分。可例如藉由pH梯度(例如20 mM Tris緩衝液(pH 7)至10 mM檸檬酸緩衝液(pH 3.0)，或磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)至100 mM甘胺酸緩衝液(pH 3.0))溶析結合之抗體。可例如藉由SDS-PAGE檢測抗體部分，且隨後可彙集。可溶性聚集體及多聚體可藉由常見技術有效移除，該等技術包括尺寸排除、疏水相互作用、離子交換、多峰或羥磷灰石層析。可使用常見技術濃縮及/或無菌過濾抗體。可將產物立即於-70℃下冷凍或可經凍乾。表 1(a)-(c) ： 檢查點抑制劑雙特異性抗體 (BsAb) 序列之 SEQ ID No 1(a) 
1(b) 
1(c) 
實例 2 ： 如藉由 ELISA 量測之與人類 PD-L1 及 PD-1 二者之結合
可在夾心ELISA分析中量測本發明抗體結合人類PD-L1及人類PD-1二者之能力。對於PD-1結合分析，可將96孔板(Nunc)於4℃下用人類PD-1-Fc (R＆D Systems，目錄號1086-PD)塗佈過夜。可用封阻緩衝液(含有5%脫脂奶粉之PBS)將孔封阻2小時。可將孔用含有0.1% Tween-20之PBS洗滌三次。隨後可添加抗PD-1抗體或對照IgG (100μl)，且隨後可將板在室溫下培育1小時。洗滌後，可在室溫下將板與100 μl山羊抗人類IgG F(ab’)2-HRP偶聯物(Jackson Immuno Resaerch，目錄號109-035-097)一起培育1小時。可洗滌板，且隨後可與100 μl 3,3’, 5,5’-四-甲基聯苯胺一起培育。可在微讀板儀上讀取450 nm之吸光度。可使用GraphPad prism 6軟體計算半最大有效濃度(EC50)。
對於PD-L1結合分析，可應用類似程序，只是可將96孔板(Nunc)在4℃下用人類PD-L1-Fc (R＆D Systems，目錄號156-B7)塗佈過夜。
在基本上如此實例2中上文所述實施之實驗中，抗體v3.2結合至人類PD-1，EC50為0.0802 nM。相比之下，親代PD-1抗體(作為IgG4-PAA同二聚體)之結合親和性為0.1318 nM。抗體v3.2結合至人類PD-L1，EC50為0.4554 nM。相比之下，親代PD-L1抗體(作為IgG1-EN同二聚體)之結合親和性為0.4702 nM。
實例 3 ： 用表現 PD-L1 之細胞橋接表現 PD-1 之細胞
藉由流式細胞術分析使用表現PD-1或PD-L1之轉染CHO細胞來測定本發明抗體橋接表現PD-1及PD-L1之細胞之能力。簡言之，可用CFSE(羧基螢光黃二乙酸酯琥珀醯亞胺基酯) (BD Horizon)或Cell Tracker Deep Red(CTDR/Thermo)差異標記過表現CHO-PD1及CHOK1-PDL1之細胞。將CHO-PD1及CHOK1-PDL1細胞分開與測試抗體(例如抗體v3.2)培育2小時(在冰上於PBS + 1% BSA + 0.09%疊氮化鈉中)。可藉由洗滌(2X，200 µl PBS + 1% BSA + 0.09%疊氮化鈉)移除未結合之抗體。將CHOK1-PDL1細胞與45 µg/ml親代PD-L1抗體或hIgG1對照在冰上於PBS + 1% BSA + 0.09%疊氮化鈉中一起培育2小時。將CHO-PD1細胞與45 µg/ml親代PD-1抗體或huIgG4-PAA在冰上於PBS + 1%BSA + 0.09%疊氮化鈉中一起培育2小時。將CHO-PD1/抗體v3.2細胞與CHOK1-PDL1 +親代PD-L1抗體或hIgG1混合，最終濃度為22.5ug/ml。可將CHOK1-PDL1/抗體v3.2細胞與CHO-PD1 + 親代PD-1抗體或huIgG4-PAA混合，最終濃度為22.5 μg/ml。約72小時培育(於4℃下)後，可在適於CFSE及CTDR之通道中在Fortessa X20 (具有HTS採樣器)上量測細胞。使用flowJo®軟體(FlowJo, LLC, Ashland, OR)，可門控雙陽性事件(CFSE+/CTDR+)，且可計算並報告總事件% (對於2個重複孔)。可使用非線性回歸(可變斜率，4個參數)利用Graphpad Prism生成擬合及統計。
在基本上如此實例3中上文所述實施之實驗中，PD-1/PD-L1雙特異性抗體介導細胞橋接，其可藉由流式細胞術檢測為雙陽性事件。抗體v3.2與CHO-PD1或CHOK1-PDL1細胞結合(隨後移除未結合之抗體)及隨後與CHOK1-PDL1或CHO-PD1細胞混合分別引起雙陽性事件相對於背景劑量依賴性增加(與僅緩衝液相比增加高達4倍)。雙陽性事件之此增加藉由以高濃度添加過量競爭性PD-L1及/或PD-1 mAb而非由匹配之非特異性IgG對照來阻斷，證明特異性及對靶抗原表現之依賴性。
實例 4 ： 阻斷 PD-L1 與 PD-L2 、 PD-L1 與 CD80 及 PD-L2 與 PD-1 之相互作用
可藉由將不同量之抗PD-1抗體或對照IgG與固定量之生物素化PD-1-Fc融合蛋白(100 ng/mL)混合以及於室溫下培育約1小時來實施PD-L1/PD-1阻斷分析。其後，可將混合物轉移至預先塗佈有PD-L1-Fc (100 ng/孔)或PD-L2-Fc (100 ng/孔)之96孔板，且隨後在室溫下再培育約1小時。。洗滌後，可添加鏈黴抗生物素蛋白HRP偶聯物，且可讀取450 nm之吸光度。IC50表示50%抑制PD-1與PD-L1結合或與PD-L2結合所需之抗體濃度。
類似地，可藉由使用塗佈有1 µg/ml B7-1-Fc (R&D Systems，目錄號140-B1-100)之板實施PD-L1/B7-1阻斷分析。使用GraphPad prism 6軟體計算50%抑制PD-L1與B7-1結合所需之抗體濃度(IC50)。
在基本上如此實例4中上文所述實施之實驗中，抗體v3.2似乎於中等及更高濃度下阻斷PD-1受體與PD-L1配體之間之相互作用，且似乎於較低及中等濃度下以雙重結合橋接受體及配體，具有比天然配體-受體相互作用更強之親和性。此外，抗體v3.2似乎以0.75 nM之IC50阻斷PD-L1與B7-1之相互作用且以2.27 nM之IC50阻斷PD-L2與PD-1之相互作用。
實例 5 ： 混合白血球反應 (MLR) 中抗體之活體外
功能分析
可自利用MACS珠粒(Miltenyi，目錄號130-091-153)自健康供體(AllCells目錄號PB005F)獲得之冷凍人類PBMC分離CD14+
單核球。可藉由將該等單核球在1000 IU/ml hGM-CSF及500 IU/ml hIL-4存在下在12 ml完全RPMI-1640培養基中培養4天來產生不成熟樹突細胞(DC)。可藉由負向選擇(Miltenyi 130-096-533)自不同健康供體之新鮮人類PBMC (AllCells目錄號PB002)純化CD4+
T細胞。隨後，可將兩種類型之細胞混合在具有100 μl完全AIM-V培養基之96孔板之個別孔中，每孔含有5 × 104
個CD4+
T細胞及4 × 103
個不成熟DC (E:T = 12.5:1)。可添加100 μl完全AIM-V培養基，其分別含有人類IgG1-EN、親代抗PD-1抗體、親代抗PD-1抗體、親代抗體之組合或抗體v3.2，8個重複(自32 nM 3:1連續稀釋)。於37℃下於5% CO2
下培育72小時後，可收穫上清液，且隨後用ELISA套組(R＆D目錄號SIF50)及(R＆D目錄號S2050)量測人類IFN-γ及IL-2。
在基本上如此實例5中上文所述實施之實驗中，將抗體v3.2添加至同種異體CD4+
T細胞及DC之共培養物中，藉由因應CD4 T細胞淋巴球，導致IFN-γ之產生增加，EC50為0.005 nM，相比之下，對於親代PD-L1 Ab、親代PD-1 Ab及兩者之組合，分別為0.026 nM、0.029 nM及0.115 nM。類似地，抗體v3.2亦增加共培養物中IL-2之產生，EC50為0.011 nM，相比之下，PD-L1 Ab、PD-1 Ab及PD-L1 Ab + PD-1 Ab組合分別為0.034 nM、0.023 nM及0.046 nM。結果指示，抗體v3.2在其增強活體外
T細胞活化之能力方面優於單獨親代PD-L1 Ab、單獨親代PD-1 Ab或其組合。
實例 6 ： 使 T 細胞復活 ( Reinvigorating)
PD-L1陽性人類T-活化劑CHOK1細胞(Promega部分號CS187108)及PD-L1陰性人類T-活化劑CHOK1細胞(Promega部分號CS187110)可自Promega獲得。可藉由用編碼全長PD-L2之載體轉染PD-L1陽性人類T-活化劑CHOK1細胞來建立PD-L1/PD-L2雙陽性人類T-活化劑CHOK1細胞。可將該等細胞接種於96孔白色不透明組織培養板中，以每孔40,000個細胞在100 μL培養基(10% FBS F-12、0.2 mg/ml潮黴素-B及0.2 mg/ml G418)中，且在37℃與5%CO2
一起培育過夜。次日可自分析板移除培養基，且可添加在分析緩衝液(2% FBS RPMI)中連續稀釋之測試及對照抗體以40 μl/孔。可將GloResponse NFAT-luc2/PD1 Jurkat細胞(Promega部分號CS187102)以1.25×106
個/mL之濃度再懸浮於分析緩衝液中，並以每孔40 μl添加至板中。在誘導6小時後，可自培養器移出分析板並在室溫平衡5至10分鐘。Bio-Glo™試劑(Promega G7941)可根據製造商之說明書製備，且每孔添加80 μl。隨後可將板在室溫培育5至10分鐘。可在讀板儀中量測發光，且可使用GraphPad Prism 7分析數據。
在基本上如此實例6中上文所述實施之PD-1/NFAT報導Jurkat T細胞分析中，觀察到PD-L1陽性人類T細胞活化劑CHO細胞抑制T細胞活化。PD-1 Ab或PD-L1 Ab係藉由逆轉PD-L1－PD-1介導之抑制再活化T細胞。然而，抗體v3.2 (EC50 0.12 nM)顯示在使T細胞復活之能力方面優於單獨親代PD-L1 Ab (1.92 nM)、單獨親代PD-1 Ab (1.01 nM)或親代PD-1 Ab與親代PD-L1 Ab之組合(0.796 nM)。當PD-L1/PD-L2雙陽性人類T細胞活化劑CHO細胞用於此系統時，亦抑制PD-1陽性報導T細胞之活化。親代PD-1 Ab而非親代PD-L1 Ab能夠再活化T細胞。然而，抗體v3.2 (EC50 0.181 nM)在使T細胞復活之能力方面優於單獨親代PD-1 Ab (0.946 nM)或親代PD-1 Ab與親代PD-L1 Ab之組合(1.251 nM)。
實例 7 ： 活體內 效能分析
可在用人類免疫細胞重構之免疫缺陷小鼠中之異種移植物模型中測試本發明抗體之效能，以評價經由增強對異型抗原之T細胞反應來延遲或破壞模型中建立之腫瘤的能力。研究中之所有動物皆由實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准，且按照美國農業部(United States Department of Agriculture)及國立衛生研究院(National Institute of Health)之現行法規及標準實施。
部分 A ： NCI-H292 人類 NSCLC 異種移植物模型
向來自Jackson Laboratories之NOD scid γ (NSG)小鼠(7週齡，雌性，每組7-8隻小鼠)之側腹皮下植入於HBSS中之2 × 106
個NCI-H292細胞或2 × 106
個NCI-H292細胞與1 × 106
個人類新鮮分離之PBMC之混合物(總體積為0.2 ml)。在第1天開始，小鼠利用腹膜內注射人類IgG1-EN (對照)、親代抗PD-L1抗體(0.25 mg/kg)、或親代抗PD-1抗體(0.25 mg/kg)、或親代抗體之組合(各自0.25 mg/kg)、或抗體v3.0、v3.2或v13844 (0.5 mg/kg)每週一次共三個劑量治療小鼠。動物康樂及行為(包括理毛行為及行走)每週監測兩次。體重及腫瘤體積每週量測兩次。
在基本上如實例7之部分A中上文所述實施之實驗中，如由體重及臨床觀察結果所監測，以10 mg/kg投用之抗體v3.0、v3.2及v13844耐受良好且安全。在植入NCI-H292腫瘤細胞與PBMC之混合物之小鼠中，與用對照分子人類IgG1-EN之治療相比，用各自10 mg/kg之抗PD-L1或抗PD-1抗體或抗PD-L1與抗PD-1抗體之組合治療皆延遲腫瘤生長。在植入NCI-H292腫瘤細胞與PBMC之混合物之小鼠中，用PD-1/PD-L1雙特異性Ab (v13844、v3.0或v3.2)以10 mg/kg qw進行治療之完全消退(CR)分別為7/8、5/8及5/8，該等皆比組合療法(親代PD-L1抗體+親代PD-1抗體) (CR為2/8)更有效。
部分 B ： HCC827 人類 NSCLC 異種移植物模型
向來自Jackson Laboratories之NSG小鼠(7週齡，雌性，每組8隻小鼠)之腹側皮下植入HBSS中之10 × 106
個HCC827細胞(總體積為0.2 ml)。使用人類T-活化劑CD3/CD28 Dynabeads®使自全血(New York Blood Center)分離之人類體T細胞擴增10天且冷凍保存。在植入第44天，將T細胞解凍，洗滌，計數並靜脈輸注(每小鼠0.2 ml PBS中之3.5 × 106
個T細胞)至帶有HCC827腫瘤之小鼠中。次日開始，利用腹膜內注射人類IgG1-EN (對照)、親代抗PD-L1抗體、親代抗PD-1抗體或親代抗PD-L1抗體與親代抗PD-1抗體之組合(各自2 mg/kg)、或三個劑量值(0.02、0.2或2 mg/kg)之抗體v3.2治療小鼠，每週一次，持續4週。在第56天向小鼠第二次輸注擴增之T細胞(每小鼠0.2 ml PBS中2.5 × 106
個T細胞)。動物康樂及行為(包括理毛行為及行走)每週監測至少兩次。體重及腫瘤體積每週量測兩次。如在標題為：IM-Tumor Growth Measurement之SOP中所述，使用電子測徑器每週量測一次腫瘤體積。使用以下公式計算腫瘤體積：腫瘤體積(mm3
) = π/6 *長度*寬度2
。
在基本上如實例7之部分B中上文所述實施之實驗中，所有三個劑量值(0.02、0.2或2 mg/kg)之之抗體v3.2在擴增之T細胞存在下在建立之HCC827腫瘤模型中共有類似之抗腫瘤反應。此外，在腫瘤細胞植入後第69天，0.02 mg/kg之抗體v3.2比抗PD-L1抗體(2 mg/kg，p=0.05)、抗PD-1抗體(2 mg/kg，p＜0.001)及兩種試劑之組合(各自2 mg/kg，p＜0.001)更顯著延遲腫瘤生長(參見表2)。表 2 ： HCC827 人類 NSCLC 建立之腫瘤模型中第 69 天之腫瘤抑制 
SEM：標準估計平均值
胺基酸及核苷酸序列
SEQ ID NO: 1 (人類PD-L1) MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET SEQ ID NO: 2 (人類PD-1) MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL SEQ ID NO: 3 (PD-L1 Ab之HCVR) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSPDYSPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 4 (PD-L1 Ab之LCVR) QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCQSYDSSLSGSVFGGGIKLTVLG SEQ ID NO: 5 (PD-1 Ab-Xaa之HCVR) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGLIIPXaaFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGQGTLVTVSS Xaa：M或S. SEQ ID NO: 6 (PD-1 Xaa-S之HCVR) QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGGTFS SYAISWVRQA PGQGLEWMGL IIPSFDTAGY AQKFQGRVAI TVDESTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARAE HSSTGTFDYW GQGTLVTVSS SEQ ID NO: 7 (PD-1 Xaa-M之HCVR) QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGGTFS SYAISWVRQA PGQGLEWMGL IIPMFDTAGY AQKFQGRVAI TVDESTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARAE HSSTGTFDYW GQGTLVTVSS SEQ ID NO: 8 (PD-1 Ab之LCVR) DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIK SEQ ID NO: 9 (來自PD-L1 Ab v3.2及v13844 HC之CH1域之區) SLKSV SEQ ID NO: 10 (來自PD-L1 Ab HC之CH2域之區) AAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVS SEQ ID NO: 11 (PD-1 v13844及PD-L1 v3.2之HC之CH3域的區) VYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALV SEQ ID NO: 12 (PD-1 v3.2及PD-L1 v13844之HC之CH3域的區) VLPPSRDELTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTW SEQ ID NO: 13 (來自PD-1 Ab v3.2及PD-1 v13844 HC之CH1域之區) EAPSSKSTSGGTAALGCLVTDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLE SEQ ID NO: 14 (來自PD-L1 v3.2及v13844 Ab之LC恆定區之區) AAESELS SEQ ID NO: 15 (來自PD-1 v3.2及v13844 Ab之LC恆定區之區) RVGCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLR SEQ ID NO: 16 (PD-L1 Ab之HCDR1) KASGGTFSSYAIS SEQ ID NO: 17 (PD-L1 Ab之HCDR2) GIIPIFGTANYAQKFQG SEQ ID NO: 18 (PD-L1 Ab之HCDR3) ARSPDYSPYYYYGMDV SEQ ID NO: 19 (PD-L1 Ab之LCDR1) SGSSSNIGSNTVN SEQ ID NO: 20 (PD-L1 Ab之LCDR2) YGNSNRPS SEQ ID NO: 21 (PD-L1 Ab之LCDR3) QSYDSSLSGSV SEQ ID NO: 22 (PD-1 Ab之HCDR1) KASGGTFSSYAIS SEQ ID NO: 23 (PD-1 Ab；v3.2之HCDR2) LIIPSFDTAGYAQKFQG SEQ ID NO: 24 (PD-1 Ab；v3.0之HCDR2) LIIPMFDTAGYAQKFQG SEQ ID NO: 25 (PD-1 Ab之HCDR3) ARAEHSSTGTFDY SEQ ID NO: 26 (PD-1 Ab之LCDR1) RASQGISSWLA SEQ ID NO: 27 (PD-1 Ab之LCDR2) SAASSLQS SEQ ID NO: 28 (PD-1 Ab之LCDR3) QQANHLPFT SEQ ID NO: 29 (PD-L1 Ab v13844之HC) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSPDYSPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 30 (PD-L1 Ab v3.2、v3.0及v13844之LC) QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYYCQSYDSSLSGSVFGGGIKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAESELSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPAECS SEQ ID NO: 31 (PD-1 Ab v3.2之HC) QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGGTFS SYAISWVRQA PGQGLEWMGL IIPSFDTAGY AQKFQGRVAI TVDESTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARAE HSSTGTFDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP EAPSSKSTSG GTAALGCLVT DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLESS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVSVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYVLPPSRDE LTKNQVSLLC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYLTWPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK SEQ ID NO: 32 (PD-1 v3.0之HC) QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGGTFS SYAISWVRQA PGQGLEWMGL IIPMFDTAGY AQKFQGRVAI TVDESTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARAE HSSTGTFDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP EAPSSKSTSG GTAALGCLVT DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLESS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVSVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYVLPPSRDE LTKNQVSLLC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYLTWPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK SEQ ID NO: 33 (PD-1 Ab v13844之HC) QVQLVQSGAE VKKPGSSVKV SCKASGGTFS SYAISWVRQA PGQGLEWMGL IIPMFDTAGY AQKFQGRVAI TVDESTSTAY MELSSLRSED TAVYYCARAE HSSTGTFDYW GQGTLVTVSS ASTKGPSVFP EAPSSKSTSG GTAALGCLVT DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLESS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVSVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYVYPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFALV SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK SEQ ID NO: 34 (PD-1 Ab v3.2、v3.0及v13844之LC) DIQMTQSPSS VSASVGDRVT ITCRASQGIS SWLAWYQQKP GKAPKLLISA ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ ANHLPFTFGG GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA RVGCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLRSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC SEQ ID NO: 35 PD-L1 LC之DNA序列 CAGTCCGTCC TGACTCAGCC ACCTTCCGCT AGCGGTACCC CCGGCCAGAG AGTGACAATC TCATGCTCCG GTTCCAGCTC TAACATTGGC TCTAACACTG TCAATTGGTA CCAGCAGCTG CCAGGAACCG CACCAAAGCT GCTGATCTAT GGAAACTCAA ATAGGCCTAG CGGGGTGCCA GACCGGTTTA GCGGATCTAA AAGTGGGACT TCAGCTTCCC TGGCAATTTC TGGACTGCAG AGTGAGGACG AAGCTGATTA CTATTGCCAG TCCTACGATA GTTCACTGAG CGGTTCCGTG TTCGGCGGAG GGATCAAGCT GACAGTCCTG GGCCAGCCCA AGGTGAGTTC TAGAGGATCC ATCTGGGATA AGCATGCTGT TTTCTGTCTG TCCCTAACAT GCCCTGTGAT TATCCGCAAA CAACACACCC AAGGGCAGAA CTTTGTTACT TAAACACCAT CCTGTTTGCT TCTTTCCTCA GGCCGCTCCT TCCGTGACTC TGTTTCCCCC TTCCAGCGAG GAACTGCAGG CCAATAAGGC CACCCTGGTG TGCCTGATTA GCGACTTCTA TCCTGGAGCT GTGACAGTCG CATGGAAGGC CGATTCTAGT CCAGTGAAAG CAGGGGTCGA GACCACAACT CCCTCCAAGC AGAGCAACAA CAAGTACGCA GCCGAGTCTG AACTGAGTCT GACCCCAGAA CAGTGGAAGT CCCACAGGAG TTATTCATGC CAGGTGACCC ATGAGGGCTC CACAGTGGAG AAGACCGTGG CCCCTGCTGA GTGTAGC SEQ ID NO: 36 PD-1 LC之DNA序列 GACATTCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCGTGAGCGCCAGCGTCGGGGA CCGAGTGACCATCACATGCAGGGCCAGCCAGGGTATTTCTAGTTGGCTGG CTTGGTACCAGCAGAAGCCAGGCAAAGCACCCAAGCTGCTGATCTCCGCC GCTTCAAGCCTGCAGTCCGGAGTGCCCTCTCGATTCTCTGGTAGTGGCTC AGGAACAGACTTTACTCTGACCATTTCCTCTCTGCAGCCTGAGGATTTCG CTACTTACTATTGCCAGCAGGCAAACCACCTGCCATTCACCTTTGGCGGA GGGACAAAAGTGGAGATCAAGAGAACCGTCGCGGCGCCCAGTGTCTTCAT TTTTCCCCCTAGCGACGAACAGCTGAAGTCTGGGACAGCCAGAGTGGGCT GTCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAGGCTAAAGTGCAGTGGAAGGTC GATAACGCACTGCAGTCCGGAAATTCTCAGGAGAGTGTGACTGAACAGGA CTCAAAAGATAGCACCTATTCCCTGAGAAGCACACTGACTCTGAGCAAGG CCGACTACGAGAAGCATAAAGTGTATGCTTGTGAAGTCACCCACCAGGGG CTGAGTTCACCAGTCACAAAATCATTCAACAGAGGGGAGTGC SEQ ID NO: 37 PD-L1 HC之DNA序列 CAGGTCCAGC TGGTGCAGAG CGGAGCCGAA GTGAAGAAAC CCGGTAGCAG CGTCAAAGTG TCATGTAAAG CCTCAGGGGG AACATTCTCC AGCTACGCCA TCTCCTGGGT GAGACAGGCT CCAGGACAGG GACTGGAGTG GATGGGAGGA ATCATCCCTA TCTTCGGCAC CGCCAACTAC GCTCAGAAGT TTCAGGGCCG CGTGACCATC ACAGCCGACA AGAGCACCTC TACAGCTTAT ATGGAGCTGT CTTCCCTGAG AAGCGAGGAT ACAGCCGTGT ACTATTGCGC TCGCTCCCCC GACTACAGCC CTTACTATTA CTATGGCATG GACGTGTGGG GCCAGGGCAC CACAGTGACC GTGAGCTCTG CTAGCACAAA GGGCCCATCC GTGTTCCCAC TGGCTCCATC CAGCAAGTCC ACCAGCGGAG GAACAGCCGC TCTGGGCTGT CTGGTGAAGG ACTATTTCCC AGAGCCAGTG ACCGTGTCCT GGAACAGCGG CGCCCTGACC TCTGGAGTGC ACACATTTCC CGCTGTGCTG CAGTCTTCCG GCCTGTACTC TCTGAAGTCC GTGGTGACCG TGCCTAGCTC TTCCCTGGGC ACCCAGACAT ATATCTGCAA CGTGAATCAC AAGCCTTCCA ATACAAAGGT GGACAAGAGG GTGGAGCCAA AGAGCTGTGA TAAGACCCAT ACATGCCCCC CTTGTCCTGC TCCAGAGGCT GCTGGAGGAC CAAGCGTGTT CCTGTTTCCA CCCAAGCCCA AGGACACCCT GATGATCTCT AGGACCCCTG AGGTGACATG CGTGGTGGTG TCCGTGTCCC ACGAGGACCC AGAGGTGAAG TTTAACTGGT ACGTGGATGG CGTGGAGGTG CATAATGCTA AGACCAAGCC TAGGGAGGAG CAGTACAACA GCACCTATCG GGTGGTGTCT GTGCTGACAG TGCTGCATCA GGATTGGCTG AACGGCAAGG AGTATAAGTG CAAGGTGTCT AATAAGGCCC TGCCCGCTCC TATCGAGAAG ACCATCTCCA AGGCCAAGGG CCAGCCTAGG GAGCCACAGG TGTACGTGCT GCCTCCAAGC CGGGACGAGC TGACAAAGAA CCAGGTGTCT CTGCTGTGCC TGGTGAAGGG CTTCTATCCA TCTGATATCG CTGTGGAGTG GGAGTCCAAT GGCCAGCCCG AGAACAATTA CCTGACCTGG CCCCCTGTGC TGGACAGCGA TGGCTCTTTC TTTCTGTATT CCAAGCTGAC AGTGGATAAG AGCCGGTGGC AGCAGGGCAA CGTGTTCTCC TGTTCTGTGA TGCACGAGGC ACTGCACAAT CATTACACCC AGAAATCCCT GTCACTGAGC CCCGGCAAG SEQ ID NO: 38 PD-1 HC (v3.2)之DNA序列 CAGGTCCAGCTGGTGCAGAGCGGGGCAGAGGTCAAGAAACCCGGTAGCTC CGTGAAGGTCAGCTGCAAGGCTTCCGGCGGAACCTTCTCTAGTTACGCCA TCAGCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCCAGGGACTGGAATGGATGGGCCTG ATCATTCCATCTTTTGATACCGCTGGCTACGCACAGAAGTTTCAGGGACG GGTGGCAATTACAGTCGATGAGTCAACCAGCACAGCCTATATGGAGCTGT CAAGCCTGCGGTCCGAAGACACTGCCGTGTACTATTGCGCAAGGGCCGAA CACTCCTCTACTGGAACCTTCGATTACTGGGGGCAGGGTACCCTGGTGAC AGTCAGTTCAGCCAGCACTAAGGGACCCAGCGTGTTTCCAGAGGCCCCCT CTAGTAAATCCACTTCTGGAGGCACCGCTGCACTGGGCTGTCTGGTGACC GATTACTTCCCAGAGCCCGTCACAGTGAGCTGGAACTCCGGGGCCCTGAC CAGCGGAGTCCATACATTTCCTGCTGTGCTGGAGTCAAGCGGGCTGTACT CCCTGTCCTCTGTGGTCACCGTGCCAAGTTCAAGCCTGGGAACTCAGACC TATATCTGCAACGTGAATCACAAGCCTTCAAATACAAAAGTTGACAAACG TGTGGAACCCAAGAGTTGTGATAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCGG CGCCAGAGGCTGCAGGAGGACCAAGCGTGTTCCTGTTTCCACCCAAGCCT AAAGACACACTGATGATTTCCCGAACCCCCGAAGTCACATGCGTGGTCGT GTCTGTGAGTCACGAGGACCCTGAAGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGATG GCGTCGAGGTGCATAATGCCAAGACTAAACCTAGGGAGGAACAGTACAAC TCAACCTATCGCGTCGTGAGCGTCCTGACAGTGCTGCACCAGGATTGGCT GAACGGCAAAGAATATAAGTGCAAAGTGAGCAATAAGGCCCTGCCCGCTC CTATCGAGAAAACCATTTCCAAGGCTAAAGGGCAGCCTCGCGAACCACAG GTCTACGTGCTGCCTCCATCCCGGGACGAGCTGACAAAGAACCAGGTCTC TCTGCTGTGCCTGGTGAAAGGCTTCTATCCATCAGATATTGCTGTGGAGT GGGAAAGCAATGGGCAGCCCGAGAACAATTACCTGACTTGGCCCCCTGTG CTGGACTCTGATGGGAGTTTCTTTCTGTATTCTAAGCTGACCGTGGATAA AAGTAGGTGGCAGCAGGGAAATGTCTTTAGTTGTTCAGTGATGCATGAAG CCCTGCATAACCACTACACCCAGAAAAGCCTGTCCCTGTCCCCCGGAAAA SEQ ID NO: 39 PD-1 HC (v13844)之DNA序列 CAGGTCCAGCTGGTGCAGAGCGGGGCAGAGGTCAAGAAACCCGGTAGCTC CGTGAAGGTCAGCTGCAAGGCTTCCGGCGGAACCTTCTCTAGTTACGCCA TCAGCTGGGTGAGACAGGCTCCTGGCCAGGGACTGGAATGGATGGGCCTG ATCATTCCAATGTTCGACACCGCTGGCTACGCACAGAAGTTTCAGGGACG GGTGGCAATTACAGTCGATGAGTCAACCAGCACAGCCTATATGGAGCTGT CAAGCCTGCGGTCCGAAGACACTGCCGTGTACTATTGCGCAAGGGCCGAA CACTCCTCTACTGGAACCTTCGATTACTGGGGGCAGGGTACCCTGGTGAC AGTCAGTTCAGCCAGCACTAAGGGACCCAGCGTGTTTCCAGAGGCCCCCT CTAGTAAATCCACTTCTGGAGGCACCGCTGCACTGGGCTGTCTGGTGACC GATTACTTCCCAGAGCCCGTCACAGTGAGCTGGAACTCCGGGGCCCTGAC CAGCGGAGTCCATACATTTCCTGCTGTGCTGGAGTCAAGCGGGCTGTACT CCCTGTCCTCTGTGGTCACCGTGCCAAGTTCAAGCCTGGGAACTCAGACC TATATCTGCAACGTGAATCACAAGCCTTCAAATACAAAAGTTGACAAACG TGTGGAACCCAAGAGTTGTGATAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCGG CGCCAGAGGCTGCAGGAGGACCAAGCGTGTTCCTGTTTCCACCCAAGCCT AAAGACACACTGATGATTTCCCGAACCCCCGAAGTCACATGCGTGGTCGT GTCTGTGAGTCACGAGGACCCTGAAGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGATG GCGTCGAGGTGCATAATGCCAAGACTAAACCTAGGGAGGAACAGTACAAC TCAACCTATCGCGTCGTGAGCGTCCTGACAGTGCTGCACCAGGATTGGCT GAACGGCAAAGAATATAAGTGCAAAGTGAGCAATAAGGCCCTGCCCGCTC CTATCGAGAAAACCATTTCCAAGGCTAAAGGGCAGCCTCGCGAACCACAG GTCTACGTGTATCCTCCAAGCCGGGACGAGCTGACAAAGAACCAGGTCTC CCTGACTTGTCTGGTGAAAGGGTTTTACCCTAGTGATATCGCTGTGGAGT GGGAATCAAATGGACAGCCAGAGAACAATTATAAGACTACCCCCCCTGTG CTGGACAGTGATGGGTCATTCGCACTGGTCTCCAAGCTGACAGTGGACAA ATCTCGGTGGCAGCAGGGAAATGTCTTTTCATGTAGCGTGATGCATGAAG CACTGCACAACCATTACACCCAGAAGTCACTGTCACTGTCACCAGGAAAA SEQ ID NO: 40 IgG1 CH wt ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEP KSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 41 v3.2 PD-L1 CH ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEP KSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 42 v13844 PD-1 CH ASTKGPSVFPEAPSSKSTSGGTAALGCLVTDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLESSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEP KSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 43 v3.2 PD-1 CH ASTKGPSVFPEAPSSKSTSGGTAALGCLVTDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLESSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEP KSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 44 v13844 PD-L1 CH ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEP KSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLC LVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 45 CL λ-野生型 QPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 46 CL PD-L1 QPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAESELSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPAECS SEQ ID NO: 47 CL κ-野生型 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 48 CL κ-PD-1 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTARVGCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLRSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 49 (PD-L1 Ab v3.2之HC) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSPDYSPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLKSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVSVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 50 PD-L1 LC (密碼子變體1)之DNA序列 CAGTCTGTGC TGACTCAGCC ACCTTCCGCC TCTGGAACCC CAGGACAGAG GGTCACAATC AGTTGCTCAG GGAGCTCCTC TAACATTGGA AGCAACACTG TGAATTGGTA CCAGCAGCTG CCTGGGACCG CTCCAAAGCT GCTGATCTAT GGCAACTCCA ATCGACCATC TGGAGTGCCT GACCGGTTCA GCGGCTCCAA ATCTGGCACC AGTGCTTCAC TGGCAATTAG TGGCCTGCAG TCCGAGGACG AAGCCGATTA CTATTGCCAG AGCTACGATA GTTCACTGAG CGGCTCCGTG TTCGGCGGGG GAATCAAGCT GACAGTCCTG GGACAGCCAA AAGCGGCGCC CAGCGTGACT CTGTTTCCAC CCAGCTCCGA GGAACTGCAG GCCAATAAGG CTACCCTGGT CTGTCTGATT TCCGACTTCT ACCCCGGGGC TGTGACAGTC GCATGGAAGG CCGATTCTAG TCCTGTGAAA GCAGGAGTCG AGACCACAAC TCCATCAAAG CAGAGCAACA ACAAGTACGC AGCCGAGAGC GAGCTGTCTC TGACACCTGA ACAGTGGAAA AGCCACCGGT CTTATAGTTG TCAGGTGACT CACGAGGGCT CAACAGTGGA AAAGACAGTC GCACCCGCAG AATGCTCA SEQ ID NO: 51 PD-L1 HC (密碼子變體1)之DNA序列 CAGGTCCAGC TGGTGCAGAG CGGAGCCGAA GTGAAGAAAC CAGGCAGCTC CGTCAAGGTG TCATGCAAAG CCAGCGGCGG GACTTTCTCT AGTTACGCTA TCTCCTGGGT GAGACAGGCA CCAGGACAGG GACTGGAGTG GATGGGAGGA ATCATTCCTA TCTTCGGGAC AGCTAACTAC GCACAGAAGT TTCAGGGAAG GGTGACTATT ACCGCCGACA AATCTACAAG TACTGCTTAT ATGGAGCTGT CAAGCCTGAG GAGCGAAGAT ACCGCAGTGT ACTATTGCGC CCGCTCCCCC GACTACTCTC CTTACTATTA CTATGGCATG GACGTGTGGG GGCAGGGAAC CACAGTCACA GTGTCCTCTG CCAGCACTAA GGGGCCTTCA GTGTTTCCAC TGGCACCCAG TTCAAAATCA ACAAGCGGAG GAACTGCCGC TCTGGGATGT CTGGTGAAGG ACTATTTCCC AGAGCCAGTC ACCGTGAGCT GGAACTCCGG CGCACTGACT TCCGGAGTCC ACACCTTTCC AGCCGTGCTG CAGAGCTCCG GACTGTACTC TCTGAAGAGT GTGGTCACAG TGCCTTCAAG CTCCCTGGGC ACCCAGACAT ATATCTGCAA CGTGAATCAC AAGCCTAGTA ATACTAAGGT TGACAAACGT GTGGAACCAA AGAGCTGTGA TAAAACTCAT ACCTGCCCCC CTTGTCCGGC GCCAGAGGCA GCAGGAGGAC CAAGCGTGTT CCTGTTTCCA CCCAAGCCCA AAGACACCCT GATGATTAGC CGAACCCCTG AAGTCACATG CGTGGTCGTG TCCGTGTCTC ACGAGGACCC AGAAGTCAAG TTCAACTGGT ACGTGGATGG CGTCGAGGTG CATAATGCCA AGACAAAACC CCGGGAGGAA CAGTACAACA GCACCTATAG AGTCGTGTCC GTCCTGACAG TGCTGCACCA GGATTGGCTG AACGGCAAGG AATATAAGTG CAAAGTGTCC AATAAGGCCC TGCCCGCTCC TATCGAGAAA ACCATTTCTA AGGCAAAAGG CCAGCCTCGC GAACCACAGG TCTACGTGTA TCCTCCAAGC CGGGACGAGC TGACAAAGAA CCAGGTCTCC CTGACTTGTC TGGTGAAAGG GTTTTACCCT AGTGATATCG CTGTGGAGTG GGAATCAAAT GGACAGCCAG AGAACAATTA TAAGACTACC CCCCCTGTGC TGGACAGTGA TGGGTCATTC GCACTGGTCT CCAAGCTGAC AGTGGACAAA TCTCGGTGGC AGCAGGGAAA TGTCTTTTCA TGTAGCGTGA TGCATGAAGC ACTGCACAAC CATTACACCC AGAAGTCACT GTCACTGTCA CCAGGAAAA
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Claims (22)
- 一種結合人類PD-L1(SEQ ID NO：1)及人類PD-1(SEQ ID NO：2)之抗體，其包含：e)包含含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)的第一重鏈(HC1)；f)包含含有SEQ ID NO：4之胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)的第一輕鏈(LC1)；g)包含含有SEQ ID NO：5之胺基酸序列之重鏈可變區的第二重鏈(HC2)；及h)包含含有SEQ ID NO：8之胺基酸序列之輕鏈可變區的第二輕鏈(LC2)。
- 如請求項1之抗體，其包含：a)HC1，其自N端至C端依序包含含有SEQ ID NO：3之胺基酸序列之HCVR、SEQ ID NO：9之胺基酸序列在CH1域中、SEQ ID NO：10之胺基酸序列在CH2域中及SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：12之胺基酸序列在CH3域中；b)LC1，其自N端至C端依序包含含有SEQ ID NO：4之胺基酸序列之LCVR及SEQ ID NO：14之胺基酸序列在恆定區中；c)HC2，其自N端至C端依序包含含有SEQ ID NO：5之胺基酸序列之HCVR、SEQ ID NO：13之胺基酸序列在CH1域中、SEQ ID NO：10之胺基酸序列在CH2域中及SEQ ID NO：12之胺基酸序列或SEQ ID NO：11之 胺基酸序列在CH3域中；及d)LC2，其自N端依序包含含有SEQ ID NO：8之胺基酸序列之LCVR及SEQ ID NO：15之胺基酸序列在恆定區中，條件係當SEQ ID NO：11之胺基酸序列存於該HC1之CH3域中時，SEQ ID NO：12之胺基酸序列存於該HC2之CH3域中；或當SEQ ID NO：12之胺基酸序列存於該HC1之CH3域中時，SEQ ID NO：11之胺基酸序列存於該HC2之CH3域中。
- 如請求項2之抗體，其中該HC1包含SEQ ID NO：11之胺基酸序列在CH3域中，且其中該HC2包含含有SEQ ID NO：6之胺基酸序列之HCVR，且該HC2包含SEQ ID NO：12之胺基酸序列在CH3域中。
- 如請求項3之抗體，其中該HC1、該LC1、該HC2及該LC2分別包含SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO 31及SEQ ID NO：34之胺基酸序列。
- 如請求項3之抗體，其中該HC1、該LC1、該HC2及該LC2分別包含SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：33及SEQ ID NO：34之胺基酸序列。
- 一種哺乳動物細胞，其包含含有編碼具有SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：31及SEQ ID NO：34之胺基酸序列之多肽的多核苷酸序列之DNA分子，其中該細胞能表現如請求項4之抗體。
- 一種哺乳動物細胞，其包含含有編碼具有SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30、SEQ ID NO：33及SEQ ID NO：34之胺基酸序列之多肽的多核苷酸序列之DNA分子，其中該細胞能表現如請求項5之抗體。
- 一種產生抗體之方法，其包含如請求項6或7之哺乳動物細胞在該抗體表現之條件下培養，以及回收該表現之抗體。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之抗體及可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至5中任一項之抗體之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
- 如請求項10之用途，其中該癌症係霍奇金氏(Hodgkin’s)或非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、腎癌、肺癌、膀胱癌、胃及食道癌、結腸直腸癌、肝癌、膽管癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌、頭頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、軟組織肉瘤或多形性神經膠母細胞瘤。
- 如請求項11之用途，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌或間皮瘤。
- 如請求項10至12中任一項之用途，其中該藥劑係與一或多種選自由以下組成之群之抗腫瘤劑組合以同時、分開或依序投與：順鉑 (cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、脂質體多柔比星(liposomal doxorubicin)、多西他賽(docetaxel)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及多柔比星、諾維本(navelbine)、艾瑞布林(eribulin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白質結合顆粒、伊沙匹隆(ixabepilone)、卡培他濱(capecitabine)、FOLFOX(甲醯四氫葉酸(leucovorin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)及奧沙利鉑(oxaliplatin))、FOLFIRI(甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康(irinotecan))、吉西他濱(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、脂質體伊立替康、培美曲塞(pemetrexed)、西妥昔單抗(cetuximab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、烏瑞魯單抗(urelumab)、利麗單抗(lirilumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、愛帕司他(epacadostat)及德瓦魯單抗(durvalumab)。
- 如請求項1至5中任一項之抗體，其用於療法。
- 如請求項1至5中任一項之抗體，其用於治療癌症。
- 如請求項15之抗體，其中該癌症係霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、腎癌、肺癌、膀胱癌、胃及食道癌、結腸直腸癌、肝癌、膽管癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌、頭頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、軟組織肉瘤或多形性神經膠母細胞瘤。
- 如請求項16之抗體，其中該肺癌係非小細胞肺癌、小細胞肺癌或間皮瘤。
- 如請求項1至5中任一項之抗體，其係與一或多種選自由以下組成之群之抗腫瘤劑同時、分開或依序組合用於治療癌症：順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、脂質體多柔比星、多西他賽、環磷醯胺及多柔比星、諾維本、艾瑞布林、太平洋紫杉醇、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白質結合顆粒、伊沙匹隆、卡培他濱、FOLFOX(甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及奧沙利鉑)、FOLFIRI(甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康)、吉西他濱、托泊替康、脂質體伊立替康、培美曲塞、西妥昔單抗、尼沃魯單抗、伊匹單抗、匹利珠單抗、派姆單抗、曲美木單抗、烏瑞魯單抗、利麗單抗、阿替珠單抗、愛帕司他及德瓦魯單抗。
- 一種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之抗體。
- 如請求項19之組合物，其中該癌症係霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、腎癌、肺癌、膀胱癌、胃及食道癌、結腸直腸癌、肝癌、膽管癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、***癌、頭頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、軟組織肉瘤或多形性神經膠母細胞瘤。
- 如請求項20之組合物，其中該肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌或間皮瘤。
- 如請求項19至21中任一項之組合物，其係與一或多種選自由以下組成之群之抗腫瘤劑組合同時、分開或依序投與：順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、脂質體多柔比星、多西他賽、環磷醯胺及多柔比星、諾維本、艾瑞布林、太平洋紫杉醇、用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白質結合顆粒、伊沙匹隆、卡培他濱、FOLFOX(甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及奧沙利鉑)、FOLFIRI(甲醯四氫葉酸、氟尿嘧啶及伊立替康)、吉西他濱、托泊替康、脂質體伊立替康、培美曲塞、西妥昔單抗、尼沃魯單抗、伊匹單抗、匹利珠單抗、派姆單抗、曲美木單抗、烏瑞魯單抗、利麗單抗、阿替珠單抗、愛帕司他及德瓦魯單抗。
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