TWI706787B - 治療牙槽骨流失之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種治療牙槽骨流失之方法，該方法包括投與有需要之受試者骨硬化蛋白抑制劑。
Description
本申請案主張2011年12月28日申請之美國臨時申請案第61/580,964號之優先權權益。該優先權申請案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
本發明大體而言係關於使用骨硬化蛋白抑制劑治療牙槽骨流失之方法。
以全文引用之方式併入的是與此同時提交且鑒別如下之計算機可讀核苷酸/胺基酸序列表：ASCII(本文)檔案名稱「46570_SeqListing.txt」，805,989個位元組，2012年12月7日創建。
以下申請案因此以全文引用之方式併入；2006年4月25日申請之美國專利申請案第11/410,540號，其主張2006年4月17日申請之美國臨時專利申請案第60/792,645號、2006年3月13日申請之美國臨時專利申請案第60/782,244號、2006年2月24日申請之美國臨時專利申請案第60/776,847號及2005年5月3日申請之美國臨時專利申請案第60/677,583號之優先權；及2006年4月25日申請之美國專利申請案第11/411,003號(以
美國專利第7,592,429號頒佈)，其主張2006年4月17日申請之美國臨時專利申請案第60/792,645號、2006年3月13日申請之美國臨時專利申請案第60/782,244號、2006年2月24日申請之美國臨時專利申請案第60/776,847號及2005年5月3日申請之美國臨時專利申請案第60/677,583號之優先權。以下申請案因此亦以引用之方式併入：2008年9月17日申請之美國專利申請案第12/212,327號，其主張2007年9月17日申請之美國臨時專利申請案第60/973,024號之優先權；及2010年6月29日申請之美國專利申請案第12/811,171號，其根據美國法典第371篇為2008年12月15日申請之國際專利申請案第PCT/US08/86864號之美國國家階段申請案，其主張2007年12月14日申請之美國臨時專利申請案第61/013,917號之優先權。
已知牙周感染及牙齦發炎為牙周疾病之主要原因。兩者皆為慢性發炎性疾病，且隨著其發展，牙周組織損壞且牙槽骨歸因於在一些狀況下引起牙齒支撐物損失之骨吸收而減少。另外，牙槽骨可能歸因於由外科治療引起之穿孔或所發展之齲齒之頂端病變而變得缺損。
本發明係針對使用骨硬化蛋白抑制劑增強牙槽骨之方
法。在一個態樣中，本文描述一種治療受試者牙槽骨流失之方法，該方法包括投與有效減小牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離之量的骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)，劑量視情況為每週約5 mg至約1,000 mg。在一個實施例中，在整個治療時期內，每週兩次投與骨硬化蛋白抑制劑。在另一實施例中，在整個治療時期內，每週一次投與骨硬化蛋白抑制劑。
治療期可為至少約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、3月、13週、14週、15週、16週、4個月、17週、18週、19週、20週、5個月、21週、22週、23週、24週、6個月、25週、26週、27週、28週、7個月、29週、30週、31週或更長(例如8個月、9個月、10個月、11個月、1年、15個月、18個月或更長)。在一些實施例中，治療期為約6-12週。在一些實施例中，治療期為4-12週或約1-3個月。在一些實施例中，治療期為約12-20週或約3-5個月。在一些實施例中，治療期為約20-32週或約5-8個月。在一些實施例中，治療期為約24-36週或約6-9個月。在一些實施例中，治療期至多為約28週。在一些實施例中，治療期為約1年。在一些或任何實施例中，治療期至多為約18個月。
在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，與治
療前距離相比，牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離減小了至少10%(例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多)。在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，與對照受試者(亦即不接受骨硬化蛋白抑制劑治療之晚期牙周病受試者)相比，牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離減小了至少10%(例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多)。在一些實施例中，截至治療開始後六週，牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離恢復至疾病前狀態。在一些實施例中，截至治療開始後六週，牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離小於或等於約2 mm(例如約2 mm、約1.9 mm、約1.8 mm、約1.7 mm、約1.6 mm、約1.5 mm、約1.4 mm、約1.3 mm、約1.2 mm、約1.1 mm或約1 mm)。
在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，與治療前牙槽骨高度相比，牙槽骨高度增加了至少10%(例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多)。在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，與對照受試者(亦即不接受骨硬化蛋白抑制劑治療之晚期牙周病受試者)相比，牙槽骨高度增加了至少10%(例如至少
10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多)。在一些實施例中，截至治療開始後六週，牙槽骨高度恢復至牙槽骨高度之疾病前狀態。
在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，與治療前牙槽骨高度相比或與對照受試者(亦即不接受骨硬化蛋白抑制劑治療之晚期牙周病受試者)相比，牙槽骨高度增加了至少0.1 mm(例如至少約0.1 mm、約0.2 mm、約0.3 mm、約0.4 mm、約0.5 mm、約0.6 mm、約0.7 mm、約0.8 mm、約0.9 mm、約1 mm、約1.5 mm、約2 mm、約2.5 mm、約3 mm、約3.5 mm、約4 mm、約4.5 mm、約5 mm、約5.5 mm、約6 mm、約6.5 mm、約7 mm、約7.5 mm、約8 mm、約8.5 mm、約9 mm、約9.5或約10 mm)或更多。
在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，與治療前牙槽骨密度相比或與對照受試者(亦即不接受骨硬化蛋白抑制劑治療之晚期牙周病受試者)相比，牙槽骨密度增加了至少10%(例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多)。在一些實施例中，截至治療開始後六週，牙槽骨密度恢復至疾病前狀態。
在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，與治
療前牙槽骨體積分數(BVF)相比或與對照受試者(亦即不接受骨硬化蛋白抑制劑治療之晚期牙周病受試者)相比，牙槽BVF增加了至少10%(例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多)。
在一些或任何實施例中，本文所述之方法可以進一步包含在投與骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之前量測牙槽骨之骨骼礦物密度以鑒別需要骨硬化蛋白抑制劑治療之受試者。牙槽骨密度量測小於約750亨斯菲爾德單位(Hounsfield Unit)(例如為約750 HU、約700 HU、約650 HU、約600 HU、約550 HU、約500 HU、約450 HU、約400 HU或更小)之受試者鑒別為需要抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段治療之受試者。
本文所述之方法治療之牙槽骨流失包括但不限於與以下狀況相關之牙槽骨流失：牙周炎(例如晚期牙周病)、牙齒損失、拔牙、戴假牙、口腔外科、骨髓炎、放射性骨壞死、發育畸形(例如出生時缺陷，牙齒、面顱骨或頜之缺失部分)、竇不足、未對準、或外傷(例如撕脫牙齒或頜骨折)。在一些實施例中，欲治療之受試者患有晚期牙周炎。
在一些實施例中，牙槽骨流失因移除含有腫瘤(例如良性腫瘤)之骨骼部分而產生。示範性良性骨腫瘤包括但不
限於骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、骨軟骨瘤、內生軟骨瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、動脈瘤樣骨囊腫、單腔骨囊腫、骨纖維性發育異常及骨骼巨細胞瘤。
在一些或任何實施例中，投與骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)並且使用支援骨骼之再生長的材料，該等材料諸如骨移植物、骨粉、骨碎片、去礦化骨基質、骨骼支架、修復體、金屬穩定劑或骨骼支架物質，其包含一或多種聚合物、陶瓷、牙骨質及基於磷酸鈣之骨骼移植物取代物。此項技術中已知此類材料之許多變體。
在一些或任何實施例中，該方法包括在投與骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之前向受試者投與治療牙周病之標準護理療法。舉例而言，在一些實施例中，治療牙周病之標準護理療法為治療劑，包括但不限於Periostat®及/或化學改質之四環素-3(CMT-3)。在一些實施例中，標準護理療法包括口沖洗法及/或刮牙術及受試者感染區域之齒齦上及/或齒齦下清創術(例如移除微生物牙菌斑及牙垢)。在一些實施例中，標準護理包含在投與骨硬化蛋白抑制劑之前進行口沖洗法及/或刮牙術及感染區域清創術以及Periostat及/或CMT-3。在一些實施例中，該方法包括投與標準護理療法並行投與骨硬化蛋白抑制劑。在其他實施例中，標
準護理療法相繼投與。舉例而言，標準護理療法可在投與受試者骨硬化蛋白抑制劑之前1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週、4週、6週、8週、10週、12週或更長時間來投與。在較佳實施例中，在投與骨硬化蛋白抑制劑之前，受試者之牙周病進展減緩、停止或逆轉。
在一些或任何實施例中，該方法進一步包含投與抗生素，諸如選自由以下組成之群的抗生素：阿莫西林(amoxicillin)、鹽酸四環素、多西環素(doxycycline)、二甲胺四環素、阿奇黴素(azithromycin)、羅紅黴素、莫西沙星(moxifloxacin)、環丙沙星及甲硝噠唑。在一些實施例中，該方法包括在投與受試者骨硬化蛋白抑制劑之前或投與之後投與受試者抗生素。在其他實施例中，該方法包括與投與骨硬化蛋白抑制劑並行投與受試者抗生素。
在一些或任何實施例中，該方法進一步包含投與第二骨骼增強治療劑以治療骨骼礦物密度減小或骨折。此項技術中已知許多此類型之治療劑。在一些實施例中，骨骼增強治療劑係選自由抗再吸收藥物、成骨劑、***受體調節劑(包括但不限於雷諾昔芬(raloxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)及拉索昔芬(lasofoxifene))及對破骨細胞具有抑制作用之藥物組成之群。在一些實施例中，第
二骨骼增強劑係選自由以下組成之群：雙膦酸鹽(包括但不限於阿侖膦酸鈉(alendronate sodium；FOSAMAX®)、利塞膦酸鹽(risedronate)、伊班膦酸鈉(ibandronate sodium；BONIVA®)及唑來膦酸(zoledronic acid；RECLAST®))、***或***類似物、鈣來源、替勃龍(Tibolone)、降鈣素、骨化三醇及激素代替療法。在一些實施例中，第二骨骼增強劑包括但不限於副甲狀腺素(PTH)或其肽片段、PTH相關蛋白質(PTHrp)、骨骼形態發生蛋白質、成骨素、NaF、PGE2
激動劑、士他汀(statin)、抗DKK1抗體或抑制劑、抗RANK配位體(RANKL)抗體(例如PROLIA®)或RANKL抑制劑、雷奈酸鍶(strontium ranelate)、維生素D、或維生素D衍生物或其模擬物。在一些實施例中，第二骨骼增強劑為Forteo®(特立帕肽(Teriparatide)或重組人類副甲狀腺素類似物(1-34))或Preotact®(副甲狀腺素)。在一些或任何實施例中，骨骼增強劑為Protelos®。
在一些實施例中，與骨硬化蛋白抑制劑(例如治療期內一段時間)並行投與第二骨骼增強劑。在其他實施例中，一旦骨硬化蛋白抑制劑治療期結束，即投與第二骨骼增強劑一段時間(亦即一段維持時間)。在此類實施例中，投與第二骨骼增強劑約1週至約5年之一段維持時間。
該方法可以進一步包含隨後投與一或多個有效維持骨
骼礦物密度之量之骨硬化蛋白抑制劑，維持時間視情況為在治療期結束後至少約12週、6個月、1年、2年、3年、4年、5年或更長時間(例如受試者一生)。
牙周病治療計劃亦可包括積極治療完成後之支援性跟蹤療法。支援性跟蹤療法包括但不限於機械清創術、口腔衛生增強(例如定期專業清潔、日常刷洗及清牙垢)及投與抗生素。
在任何本文揭示之實施例中，骨硬化蛋白抑制劑視情況為骨硬化蛋白結合劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)。特別涵蓋美國專利公開案第2007/0110747號中所揭示之骨硬化蛋白結合劑在本文揭示之任何方法中之用途或用於製備根據本文揭示之任何方法投與之藥劑的用途。一或多個劑量之骨硬化蛋白抑制劑以一定量投與一段有效治療牙槽骨流失之時間。在不同實施例中，每週投與受試者(例如人類受試者)一或多個包含約50毫克至約1,000毫克之劑量之骨硬化蛋白抑制劑。舉例而言，骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之劑量可包含至少約5 mg、15 mg、25 mg、50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約120 mg、約150 mg、約200 mg、約240 mg、約250 mg、約280 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約420 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、
約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或至多約1,000 mg骨硬化蛋白抑制劑。亦涵蓋所有該等端點之間的範圍，例如約50 mg至約80 mg、約70 mg至約140 mg、約75 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約140 mg至約210 mg、或約150 mg至約200 mg、或約280至約410 mg。劑量以任何間隔投與，諸如一週多次(例如每週兩次或三次)、每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次。在一些或任何實施例中，每週兩次投與約120 mg至約210 mg範圍內之劑量之骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)。在一些或任何實施例中，每週兩次投與約140 mg之劑量之骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)。
在一些實施例中，該一或多個劑量之骨硬化蛋白抑制劑可以包含每公斤體重約0.1與約50毫克之間(例如約5與約50毫克之間)、或約1至約100毫克(mg/kg)之骨硬化蛋白抑制劑。舉例而言，骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之劑量可以包含至少約0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約26 mg/kg、約27 mg/kg、約28 mg/kg、約29
mg/kg、約30 mg/kg、約31 mg/kg、約32 mg/kg、約33 mg/kg、約34 mg/kg、約35 mg/kg、約36 mg/kg、約37 mg/kg、約38 mg/kg、約39 mg/kg、約40 mg/kg、約41 mg/kg、約42 mg/kg、約43 mg/kg、約44 mg/kg、約45 mg/kg、約46 mg/kg、約47 mg/kg、約48 mg/kg、或約49 mg/kg、或約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg、或至多約100 mg/kg。亦涵蓋任何該等端點之間的範圍，例如約1 mg/kg至約3 mg/kg、約1 mg/kg至約5 mg/kg、約1 mg/kg至約10 mg/kg、約1 mg/kg至約20 mg/kg、約1 mg/kg至約40 mg/kg、約5 mg/kg至約30 mg/kg、或約5 mg/kg至約20 mg/kg。
本文亦描述有效量之抗骨硬化蛋白抑制劑用於治療受試者牙槽骨流失之用途，例如上述任何量，諸如每週約50 mg至約1,000 mg，其中在一段治療期內進行骨硬化蛋白結合劑之一或多次投與，該段治療期持續至少1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、3個月、13週、14週、15週、16週、4個月、17週、18週19週、20週、5個月、21週、22週、23週、24週、6個月、25週、26週、27週、28週、7個月、29週、30週、31週或更長時間(例如8個月、9
個月、10個月、11個月、1年、15個月、18個月或更長時間)。
在一些或任何實施例中，皮下投與骨硬化蛋白抑制劑。在其他實施例中，局部投與受試者頜骨硬化蛋白抑制劑。在一些或任何實施例中，局部投與受試者患病齒齦區域骨硬化蛋白抑制劑。在一些或任何實施例中，投與受試者牙周袋骨硬化蛋白抑制劑。
骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)亦可用於製備使用本文所述之任何給藥及/或計時療法投與牙槽骨流失受試者之藥劑。因此，本發明亦涵蓋根據本文所述之任何給藥及/或計時療法使用之骨硬化蛋白抑制劑。骨硬化蛋白抑制劑視情況存在於容器中，諸如單次劑量或多次劑量小瓶或注射器。本發明包括一種包含抗骨硬化蛋白抗體或其片段之容器及根據本文所述之任何給藥及/或計時療法投與抗體或其片段以治療牙槽骨流失之說明書。
在不同實施例中，骨硬化蛋白抑制劑為骨硬化蛋白結合劑，例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段。該抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段視情況交叉阻斷以下抗體中至少一者與骨硬化蛋白之結合：Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、
Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23及Ab-24，及/或被以下抗體中至少一者交叉阻斷與骨硬化蛋白之結合：Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23及Ab-24。
在一些實施例中，該抗骨硬化蛋白抗體包含SEQ ID NO：245之CDR-H1、SEQ ID NO：246之CDR-H2、SEQ ID NO：247之CDR-H3、SEQ ID NO：78之CDR-L1、SEQ ID NO：79之CDR-L2、及SEQ ID NO：80之CDR-L3。
在一個實施例中，該抗骨硬化蛋白抗體包含含SEQ ID NO：378之重鏈及含SEQ ID NO：376之輕鏈。在另一實施例中，抗骨硬化蛋白抗體具有SEQ ID NO：145或SEQ ID NO：392之重鏈及SEQ ID NO：141之輕鏈。
在另一實施例中，抗骨硬化蛋白抗體包含國際專利公開案第WO 2008/115732號之SEQ ID NO：20-25之CDR(SEQ ID NO：416-421)、國際專利公開案第WO 2008/115732號之SEQ ID NO：26-31之CDR(SEQ ID NO：422-427)、國際專利公開案第WO 2008/115732號之SEQ ID NO：32-37之CDR(SEQ ID NO：428-433)或國際專利公開案第WO 2009/047356號之SEQ ID NO：4、15、26、
37、48及59之CDR(分別為SEQ ID NO：443、454、465、476、487及498)。在又一實施例中，抗骨硬化蛋白抗體包含國際專利公開案第WO 2010/130830號之SEQ ID NO：135-143、153-161或171-179中之至少一者之胺基酸序列(分別為SEQ ID NO：745-753、763-771、781-789)。
亦涵蓋包含本文所述之抗骨硬化蛋白抗體(或抗體片段)之牙齒植入物、基質、凝膠劑及傷口敷料。在一些實施例中，牙齒植入物、基質、凝膠劑及傷口敷料經抗骨硬化蛋白抗體(或抗體片段)塗佈。在其他實施例中，抗骨硬化蛋白抗體(或抗體片段)與本文所述之載劑一起調配且施用於目標區域(亦即受試者之患病齒齦區域或患病牙周袋)，視情況在施用牙齒植入物、基質或傷口敷料之前。抗骨硬化蛋白抗體(或抗體片段)可藉由此項技術已知之任何方式施用。在一些實施例中，在施用牙齒植入物、基質或傷口敷料之前，藉由皮下注射向目標區域投與骨硬化蛋白抗體(或抗體片段)。在其他實施例中，在施用牙齒植入物、基質或傷口敷料之前，藉由刷塗或以其他方式塗佈受感染區域向受感染區域投與骨硬化蛋白抗體(或抗體片段)。
另外，特別涵蓋抗骨硬化蛋白抗體(或抗體片段)在本文揭示之任何方法中的用途或用於製備根據本文揭示之任何方法投與之藥劑的用途。在此方面，本發明包括一
種用於治療受試者牙槽骨流失之方法的抗骨硬化蛋白抗體，該方法包括投與有效減小牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離之量的抗骨硬化蛋白抗體(或抗體片段)，劑量視情況為每週約5 mg至約1,000 mg。
本發明亦包括抗骨硬化蛋白抗體(或抗體片段)之用途，其用於製備供治療受試者牙槽骨流失用之藥劑，其量有效減小牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離，其中該抗骨硬化蛋白抗體(或抗體片段)之劑量視情況為每週約5 mg至約1,000 mg。
上述概述不意欲定義本發明之每個態樣，且在其他章節(諸如實施方式)描述了其他態樣。整個文件意欲作為統一的揭示內容聯繫起來，且應理解涵蓋本文所述之特徵之所有組合，即使特徵之組合未能在此文件之同一句子或段落或章節中找到。就本發明之用「一」描述或主張之態樣而言，應理解除非上下文明顯地需要更具限制的含義，否則該等術語意謂「一或多」。除非上下文明顯地需要其他意思，否則術語「或」應理解涵蓋替代性項目或聯合項目。若本發明之態樣描述為「包含」特徵，則亦涵蓋實施例「由該特徵組成」或「基本上由該特徵組成」。
第1圖為列出本文所述之不同抗骨硬化蛋白抗體之胺
基酸序列的胺基酸序列及序列標識符之圖表。序列標識符指同此提交之序列表中所提供之胺基酸序列。胺基酸序列亦闡述於美國專利公開案第2007/0110747號或國際專利公開案第WO 2008/115732號、第WO 2009/047356號或第WO 2010/130830號中，該等公開案因此以引用之方式併入。
第2A圖及第2B圖為描繪實驗牙周炎期間全身性投與抗骨硬化蛋白抗體對骨骼體積分數(第2A圖)及骨骼礦物密度(第2B圖)之作用(2週及4週研究端點時所量測)的曲線。
第3A圖及第3B圖為描繪實驗牙周炎誘發之後全身性投與抗骨硬化蛋白抗體對骨骼體積分數(第3A圖)及骨骼礦物密度(第3B圖)之作用(4週、7週及10週研究端點時所量測)的曲線。
第4A圖至第4C圖為描繪實驗牙周炎誘發後投與抗骨硬化蛋白抗體對牙骨質-牙釉質接面與骨骼頂峰之間的距離之作用(第4A圖)及7週(第4B圖)及10週(第4C圖)時上頜第二磨牙之位點特異性量測的曲線。
本發明至少部分地基於如下發現：骨硬化蛋白抑制劑可治療與例如牙周病相關之牙槽骨流失。在此方面，本發明提供一種治療牙槽骨流失之方法。該方法包括在治
療期期間以實現減小牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離之量投與受試者(例如哺乳動物，諸如人類)一或多次劑量之骨硬化蛋白抑制劑，諸如骨硬化蛋白結合劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)。本發明之材料及方法優於現有療法，其治療功效依賴於侵襲性手術方法(例如骨移植物)以將受試者牙槽骨恢復至疾病前狀況(例如高度及/或密度及/或三維骨骼質量)。
本文所述之方法治療之牙槽骨流失包括但不限於與以下狀況相關之牙槽骨流失：牙周炎、牙齒損失、拔牙、戴假牙、口腔外科、骨髓炎、放射性骨壞死、發育畸形(例如出生時缺陷，牙齒、面顱骨或頜之缺失部分)、竇不足、未對準、或外傷(例如撕脫牙齒或頜骨折)。在一些實施例中，欲治療之受試者患有晚期牙周炎。
如本文所用之術語「牙周病」意欲涵蓋一系列臨床病狀。牙周病之臨床診斷基於視覺及射線照相評估牙周組織且基於牙齒與齒齦之間的間距的量測。在人類中，該等間距之深度通常為1-3 mm，且在支撐結締組織與骨骼丟失時變深。在綜合臨床檢查期間，在每個牙齒周圍之不同位置(例如4-6個位置)處量測袋深度及組織支撐物，且記錄牙菌斑、牙垢、牙齦出血及分泌液之量。牙齒射線照相通常用於評估牙齒骨骼支撐物之量。
牙周病之嚴重性通常基於由牙骨質-牙釉質接面或頂
邊緣量測之臨床附著損失(CAL)，且可被視為適度(1-2 mm)、中度(3-4 mm)、或重度(
5 mm)。術語「臨床附著損失」(CAL)係指牙骨質-牙釉質接面(亦即頂邊緣)至頂端牙齦緣之距離(以毫米計)。牙周病的特徵亦可在於袋探測深度，其中適度疾病之特徵在於牙周袋探測深度為約4-5 mm，中度疾病之特徵在於袋探測深度為約6-7 mm，且重度疾病之特徵在於袋探測深度為約
8 mm。術語牙周的「袋探測深度」(PPD)係指牙骨質-牙釉質接面(亦即頂邊緣)至牙槽骨嵴之距離(以毫米計)。PPD與CAL量測由牙周探針在各牙齒周圍之不同部位(例如近中頰部位或中頰部位)進行。其提供牙周病嚴重性之量測。或者，PPD與CAL可獲自具有一些解剖學明顯標誌的標準數位射線照相。
牙周病包括但不限於牙菌斑誘發及非牙菌斑誘發之齒齦疾病；慢性牙周炎(分類為輕度(1-2 mm CAL)、中度(3-4 mm CAL)、或重度(
5 mm)系統化或局部化牽涉；侵襲性牙周炎(分類為(1-2 mm CAL)、中度(3-4 mm CAL)、或重度(
5 mm)系統化或局部化牽涉)；作為與血液學病症及遺傳性病症相關之全身性疾病之表現症狀的牙周炎；壞死性牙周疾病，包括壞死潰瘍性齦炎及壞死性潰瘍性牙周炎；牙周組織膿腫(包括齒齦、牙周及冠周膿腫)；與牙髓學病變相關之牙周炎；及發育或後天性畸形及病症，
例如改變或易感染牙菌斑誘發之齒齦疾病或牙周炎的局部化牙齒相關因子、牙齒周圍之黏膜牙齦畸形及病狀、及缺齒脊及咬合面外傷之病狀。所有該等病狀可局限於一個或幾個特定牙齒或更系統化的(亦即牽涉>30%之部位)。
如本文所用之術語「晚期牙周病」係指呈現CAL
5 mm或牙周PPD
8 mm之受試者。牙齦回縮、牙齒移動、可動性及化膿為通常與歸因於牙槽骨進行性破壞之晚期牙周病相關之病徵。
在一些實施例中，牙槽骨流失因移除含有良性腫瘤之骨骼部分而產生。示範性良性骨腫瘤包括但不限於骨瘤、骨樣骨瘤、骨母細胞瘤、骨軟骨瘤、內生軟骨瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、動脈瘤樣骨囊腫、單腔骨囊腫、骨纖維性發育異常及骨骼巨細胞瘤。
投與骨硬化蛋白抑制劑增加牙槽骨之一或多個參數(例如牙槽骨高度、牙槽骨質量、牙槽骨密度、牙槽骨體積、牙槽骨礦物含量及改良之牙齒穩定性中之一或多個)。在此方面，「治療」牙槽骨流失包括例如牙槽骨高度、牙槽骨質量及牙槽骨密度之任何增加以及牙槽骨修復之加速。類似地，「治療」牙槽骨流失包括調節牙槽骨修復之程度超出(亦即大於)未投與骨硬化蛋白抑制劑受試者(亦即對照受試者)(例如哺乳動物，諸如人類)中所經
歷之牙槽骨修復之程度。牙槽骨修復藉由例如與治療之前之此類參數相比，牙槽骨高度增加、牙槽骨體積增加、牙槽骨礦物含量及密度增加、牙齒穩定性增加或受感染區域之患者使用改良來證明。牙槽骨之任何一或多個參數之增加可為量測參數完全或部分回復至例如(a)基線程度(例如在病初起之前的程度)，(b)此項技術中所用之標準數據庫或臨床標準中所提供的值，或(c)對側的功能程度(例如完全或部分地回復至例如受試者非患病牙槽骨之功能能力)。在一些情況中，增加可為超出基線程度之改良。需要時，投與一或多個劑量之骨硬化蛋白抑制劑受試者之量測參數可與未投與骨硬化蛋白抑制劑之出現牙槽骨流失之其他受試者(視情況年齡及性別匹配)相同參數相比以進一步分析本文所述之方法之功效。
牙槽骨參數(例如牙槽骨高度、牙槽骨質量及/或牙槽骨密度)可以使用射線照相術(例如射線照相吸光光度法)、單一及/或雙重能量X射線吸光光度法、定量電腦斷層攝影術(QCT)、超聲波掃描術、射線照相術(例如射線照相吸光光度法)及磁共振成像量測。在一些實施例中，牙槽骨流失之量藉由牙周袋探測深度量測來鑒別及/或定量。
在一些實施例中，截至治療開始後六週，投與骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之劑量
及時間有效使牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離與治療前距離或對照受試者(亦即未接受骨硬化蛋白抑制劑治療之具有類似疾病狀態的受試者)相比減小了至少10%(例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多)。在一些實施例中，截至治療開始後六週，牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離恢復至疾病前狀態。在一些實施例中，截至治療開始後六週，牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離小於或等於約2 mm(例如約2 mm、約1.9 mm、約1.8 mm、約1.7 mm、約1.6 mm、約1.5 mm、約1.4 mm、約1.3 mm、約1.2 mm、約1.1 mm或約1 mm)。在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，牙骨質-牙釉質接面與牙槽骨嵴之間的距離可與受試者口之非患病區域(例如鄰接或對側牙齒)中之距離相比。
在一些實施例中，截至治療開始後六週，投與骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之劑量及時間有效使牙槽骨高度與治療前牙槽骨高度或對照受試者(亦即未接受骨硬化蛋白抑制劑治療之具有晚期牙周病受試者)相比增加了至少10%(例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多)。在一些實施例中，
截至治療開始後六週，牙槽骨高度恢復至牙槽骨高度之疾病前狀態。在一些實施例中，截至治療開始後六週，與治療前牙槽骨高度相比，牙槽骨高度增加了至少0.1 mm(例如至少約0.1 mm、約0.2 mm、約0.3 mm、約0.4 mm、約0.5 mm、約0.6 mm、約0.7 mm、約0.8 mm、約0.9 mm、約1 mm、約1.5 mm、約2 mm、約2.5 mm、約3 mm、約3.5 mm、約4 mm、約4.5 mm、約5 mm、約5.5 mm、約6 mm、約6.5 mm、約7 mm、約7.5 mm、約8 mm、約8.5 mm、約9 mm、約9.5或約10 mm)或更多。在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，牙槽骨高度可比於受試者口之非患病區域(例如鄰接或對側牙齒)中之距離。
在一些實施例中，截至治療開始後六週，投與骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之劑量及時間有效使牙槽骨密度與治療前牙槽骨密度或對照受試者(亦即未接受骨硬化蛋白抑制劑治療之具有晚期牙周病受試者)相比增加了至少10%(例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多)。在一些實施例中，截至治療開始後六週，牙槽骨密度恢復至疾病前狀態牙槽骨密度(例如受試者口之非患病齒齦區域之可比密度)。在人類中，骨骼礦物密度通常使用雙重x射線吸光
測定法(DXA)臨床上測定。其他技術包括定量電腦斷層攝影術(QCT)、超聲波掃描術、單一能量x射線吸光測定法(SXA)、磁共振成像、射線照相術及射線照相吸光測定法。除超聲波掃描術以外，美國醫藥協會注意到BMD技術典型地包括使用x射線且基於輻射衰減視輻射路徑中組織之厚度及組成而定的原理。該技術通常包括將結果與標準數據庫作比較。
適用於評估成功的骨硬化蛋白抑制劑治療的另一參數為牙槽骨體積分數(BVF)。如本文所用之術語「骨骼體積分數」係指每單位體積骨骼樣品之礦化骨骼體積(BV/TV，%)且可例如藉由微電腦斷層攝影術(μ-CT)量測。在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，與治療前牙槽骨BVF相比或與對照受試者(亦即不接受骨硬化蛋白抑制劑治療之晚期牙周病受試者)相比，牙槽骨BVF增加了至少10%(例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多)。在一些或任何實施例中，截至治療開始後六週，牙槽骨BVF可比於受試者口之非患病區域(例如鄰接或對側牙齒)中之牙槽骨BVF。
牙槽骨高度、牙槽骨質量、牙槽骨密度及牙槽骨體積分數中之一或多者增加及/或牙骨質-牙釉質接面與骨骼頂峰之間的距離減小(或任何其他牙槽骨參數之改良)可
在最初投與骨硬化蛋白抑制劑後1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週或更長時間時確定。或者，牙槽骨高度、牙槽骨質量、牙槽骨體積分數及牙槽骨密度中任一或多者之增加(及/或牙骨質-牙釉質接面與骨骼頂峰之間的距離減小)可在治療期結束後確定(例如治療期結束後，例如1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或1年)。在一個態樣中，該方法減少建立牙槽骨高度、牙槽骨質量、牙槽骨密度及/或牙槽骨體積分數之所需程度及/或牙骨質-牙釉質接面與骨骼頂峰之間的距離減小所需之時間量，例如本文所述之牙槽骨高度、牙槽骨質量或牙槽骨密度及/或牙槽骨體積分數及/或牙骨質-牙釉質接面與骨骼頂峰之間的距離與未接受骨硬化蛋白抑制劑之年齡及性別匹配患者相比之任何增加%，從而減少受試者恢復時間。舉例而言，在一個實施例中，與未接受骨硬化蛋白抑制劑之受試者相比，骨硬化蛋白抑制劑使增加牙槽骨高度、牙槽骨質量、牙槽骨密度及/或牙槽骨體積分數及/或牙骨質-牙釉質接面與骨骼頂峰之間的距離減小所需之時間量減少了至少約10%(例如至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、或至少約50%)。
指示牙槽骨增強之功能生活品質參數包括但不限於牙齒損失風險減小；齒齦出血減少、牙周袋深度減小、齒齦組織附著程度增加、發音改良；味覺改良；食用某些食品之能力增加；張力減小；膳食改良及刺激性減小。如本文所述投與一或多個劑量之骨硬化蛋白抑制劑在測試之患者群體中以統計上顯著的方式加速與牙槽骨流失相關之功能生活品質參數之改良。
在一些實施例中，在一段治療期時程內投與人類一或多個劑量之骨硬化蛋白抑制劑(諸如骨硬化蛋白結合劑)(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)，該段治療期包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、31週、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、18個月或更長時間。「治療期」以投與第一劑量之骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)開始且在投與最後劑量之骨硬化蛋白抑制劑之後結束。涵蓋在治療期期間投與骨硬化蛋白抑制劑任何次數。舉例而言，在治療期內，提供受試者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20次劑量或投與骨硬化蛋白抑制劑。在一個實施例中，治療期包含至少6週。在一些實施例中，治療期持續至少28週。在其他實施例中，治療期持續至少1年。或者
或另外，治療期持續至多18個月。實際上，在至多18個月、少於1年、至多8個月、至多28週或至多20週之治療或治療期內可以進行一或多次投與包含骨硬化蛋白抑制劑之醫藥組合物。在一個實施例中，治療期為約28週且與具有牙槽骨流失之未經治療之受試者相比，牙槽骨參數，諸如(但不限於)牙槽骨高度、牙槽骨質量、牙槽骨體積分數及牙槽骨密度顯著改良。
投與促進、增強或加速牙槽骨修復之量的骨硬化蛋白結合劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)。在任何實施例中，骨硬化蛋白抑制劑可投與受試者(例如人類受試者)，其量為每週約5毫克至約1,000毫克骨硬化蛋白抑制劑。舉例而言，骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之量可包含至少約5 mg、15 mg、25 mg、50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約150 mg、約170 mg、約180 mg、約200 mg、約210 mg、約240 mg、約250 mg、約270 mg、約280 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約420 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或至多1,000 mg骨硬化蛋白抑制劑。亦涵蓋所有該等端點之間的範圍，例如約50 mg至約80 mg、約70 mg至約140 mg、約70 mg至約210 mg、
約75 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約120 mg至約270 mg、約140 mg至約210 mg、或約150 mg至約200 mg、或約280至約410 mg。劑量以任何間隔投與，諸如一週多次(例如每週兩次或三次)、每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次。在一些或任何實施例中，每週兩次投與約120 mg至約210 mg範圍內之劑量之骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)。在一些或任何實施例中，每週兩次投與約140 mg之劑量之骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)。在一些或任何實施例中，治療期為12週，且在治療期之第2週、第6週及第12週投與骨硬化蛋白，劑量視情況為約140 mg。本文所述之任何劑量可以分次劑量投與。舉例而言，140 mg劑量之骨硬化蛋白抑制劑可在牙科醫生就診期間以兩次70 mg骨硬化蛋白抑制劑之注射液或7次20 mg骨硬化蛋白抑制劑之注射液投與。
在一些實施例中，投與受試者(例如哺乳動物，諸如人類)之骨硬化蛋白結合劑之劑量範圍可為約0.1 mg/kg至約100 mg/kg體重或約10 mg/kg至約50 mg/kg體重。舉例而言，骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白結合劑)之劑量範圍可為約0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg、約
20 mg/kg、約25 mg/kg、約26 mg/kg、約27 mg/kg、約28 mg/kg、約29 mg/kg、約30 mg/kg、約31 mg/kg、約32 mg/kg、約33 mg/kg、約34 mg/kg、約35 mg/kg、約36 mg/kg、約37 mg/kg、約38 mg/kg、約39 mg/kg、約40 mg/kg、約41 mg/kg、約42 mg/kg、約43 mg/kg、約44 mg/kg、約45 mg/kg、約46 mg/kg、約47 mg/kg、約48 mg/kg、或約49 mg/kg、或約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、或約95 mg/kg、至多約100 mg/kg體重。
另外，有利的可能是投與多次劑量之骨硬化蛋白結合劑或各劑量隔開，視選擇用於特定患者之治療療法而定。舉例而言，骨硬化蛋白抑制劑之劑量可每四週一次、每三週一次、每兩週一次、每週一次或一週多次(例如每週兩次、一週三次、一週四次或更多)投與，視疾病狀態之嚴重性、，患者之年齡及身體健康及其類似因素而定。
在一些實施例中，受試者視情況患有選自由晚期牙周病、軟骨發育不全、經絕後骨質流失、口骨質流失、頜骨壞死及與老化相關之頜骨流失組成之群的骨骼相關病症。受試者視情況正經受或已經受口或上頜面手術。
在一些實施例中，受試者視情況患有選自由以下組成之群的繼發性病狀：幼年型佩吉特氏病(juvenile Paget's
disease)、肢骨紋狀肥大、代謝骨骼疾病、肥大細胞增多症、鐮刀型細胞貧血症/疾病、器官移植相關骨質流失、腎移植相關骨質流失、系統性紅斑狼瘡、強直性脊椎炎、癲癇症、幼年型關節炎皮疹、地中海貧血、黏多醣症、法布里疾病(Fabry Disease)、托納徵候群(Turner Syndrome)、唐氏徵候群(Down Syndrome)、克蘭菲特爾徵候群(Klinefelter)、麻瘋病、帕瑟氏疾病(Perthe's disease)、青春特發性疹柱側凸、嬰兒的發作多系統發炎性疾病、威徹斯特徵候群(Winchester Syndrome)、曼克斯疾病(Menkes Disease)、威爾遜氏疾病(Wilson's Disease)、局部缺血骨骼疾病(諸如股骨頭骨骺骨軟骨病及區域性遷移骨質疏鬆症)、貧血狀態、由類固醇引起的病狀、糖皮質激素誘發之骨質流失、肝素誘發之骨質流失、骨髓病症、壞血病、營養不良、鈣缺乏症、骨質疏鬆症、骨質減少、酒精中毒、慢性肝病、經絕後狀態、慢性發炎性病狀、類風濕性關節炎、發炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、發炎性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、月經過少、經閉、懷孕、糖尿病、甲狀腺機能亢進、甲狀腺病症、甲狀旁腺病症、庫欣氏病(Cushing's disease)、肢端肥大症、性腺低能症、固定化或廢棄、反射***感神經營養不良徵候群、區域性骨質疏鬆症、骨軟化、與關節移位相關之骨質流失、HIV相關骨質流失、
與生長激素損失相關骨質流失、與囊腫性纖維化相關骨質流失、化學治療相關骨質流失、腫瘤誘發之骨質流失、癌症相關之骨質流失、激素易消融骨質流失、多發性骨髓瘤、藥物誘發之骨質流失、神經性厭食、疾病相關面骨損失、疾病相關顱骨損失、疾病相關頜骨質流失、疾病相關顱骨骨質流失、與老化相關骨質流失、與老化相關面骨損失、與老化相關顱骨損失、鎖骨顱骨發育不全、軟骨發育不良、纖維性結構不良、高雪氏病(Gaucher's Disease)、血磷酸鹽過少佝僂病、馬氏徵候群(Marfan's syndrome)、多發性遺傳性外生骨疣、多發性神經纖維瘤、成骨不全、骨硬化病、脆弱性骨硬化、鞏膜病變、假關節、化膿性骨髓炎、牙周病、抗癲癇藥物誘發的骨質流失、原發性及繼發性甲狀旁腺機能亢進、家族性甲狀旁腺機能亢進徵候群、失重誘發骨質流失、男性骨質疏鬆症、骨關節炎、腎病性骨營養不良、骨骼滲透性病症、與老化相關顱骨骨質流失、及與航天飛行相關骨質流失。
在一些實施例中，受試者視情況患有(或已患有)癌症。術語「癌症」係指與不受控制之細胞增殖、無限制的細胞生長、及降低之細胞死亡/細胞凋亡相關的增殖病症。癌症包括但不限於乳癌、***癌、肺癌、腎癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、濾泡性淋巴瘤、p53突變癌、及激素依賴性腫瘤，包括但不限於結腸癌、心臟腫瘤、胰腺癌、
成視網膜細胞瘤、成膠質細胞瘤、腸癌、睾丸癌、胃癌、神經母細胞瘤、黏液瘤、肌瘤、淋巴瘤、內皮瘤、骨母細胞瘤、破骨細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、卵巢癌、白血病(包括急性白血病(例如急性淋巴球性白血病、急性髓細胞性白血病，包括成髓細胞、前髓細胞、粒單核細胞、單核細胞及紅白血病))及慢性白血病(例如慢性髓細胞(粒細胞)白血病及慢性淋巴細胞白血病)、骨髓發育不良症候群真性紅細胞增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病及非霍奇金氏病)、多發性骨髓瘤、萬達斯曲姆氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、重鏈疾病，及實體腫瘤包括但不限於肉瘤及癌瘤，諸如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、***肉瘤、***內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌瘤、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌瘤、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓性癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少枝膠質瘤及腦膜瘤(menangioma)。術
語「轉移」及「癌轉移」本文互換使用以提及癌細胞蔓延至其他組織之能力。舉例而言，「轉移至骨骼」係指某些類型之癌症轉移至骨骼之能力，該等類型之癌症包括但不限於***、***、肺、腎、甲狀腺及黑色素瘤。
本文所述之方法亦適用於其他形式牙周病，包括與以下全身性病症相關牙周病：諸如心血管疾病、中風、肺病、發炎性疾病及系統性紅斑狼瘡；與以下代謝障礙相關牙周病：諸如糖尿病；及與與例如絕經期相關之激素變化相關牙周病。使用某些藥物(諸如抗驚厥藥、鈣離子通道阻斷劑及環孢素)亦可升高牙齦增生或牙周病風險，包括由例如HIV引起之免疫系統病症的某些血液學病症亦如此。特別涵蓋用本文所述之骨硬化蛋白抑制劑治療患有上述病症或有風險患上述病症之受試者。
在一些實施例中，受試者視情況患有溶骨病症。如本文所用之術語「溶骨病症」係指由破骨細胞活性增加引起的任何病狀，破骨細胞為造成骨吸收之細胞。術語「骨質溶解」及「溶骨骨質流失」互換使用以提及破骨細胞介導之骨吸收或與溶骨病症相關的骨質流失。溶骨病症發生在具有發展溶骨病症誘因之受試者中，或其發生在患有因刺激破骨細胞活性而導致或促成溶骨病症之疾病的受試者中。在一些實施例中，溶骨病症為溶骨骨質流失。在其他實施例中，溶骨病症為癌症轉移誘發之溶骨
骨質流失。在其他實施例中，溶骨病症為代謝骨骼疾病，包括但不限於內分泌病(例如皮質醇過多症、性腺低能症、原發性或繼發性甲狀旁腺功能亢進、及甲狀腺機能亢進)；營養缺乏，包括但不限於佝僂病、骨軟化、壞血病及營養不良；骨質疏鬆症；藥物使用，包括糖皮質激素(糖皮質激素誘發骨質疏鬆症)、肝素及酒精；慢性疾病，包括吸收不良症候群；慢性腎衰竭，包括腎病性骨營養不良；慢性肝病，包括肝骨營養不良；遺傳性疾病，包括成骨不全及高胱胺酸尿症；及與關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、纖維性結構不良、牙周病及佩吉特氏病相關骨骼發炎。
術語「轉移誘發之溶骨骨質流失」及「癌症轉移誘發之溶骨骨質流失」本文互換使用來提及由癌細胞轉移至骨骼產生的骨質溶解或溶骨骨質流失。術語「癌症轉移誘發之破骨細胞活化」本文用於提及已轉移至骨骼之癌細胞誘發破骨細胞活化之能力。
本文所述之方法包括投與一定量的「骨硬化蛋白抑制劑」。如本文所用之術語「骨硬化蛋白抑制劑」意謂抑制骨硬化蛋白對骨骼之生物活性的任何分子，如由以下所量測：骨骼礦化、骨骼密度、骨骼高度、對骨母細胞及/或破骨細胞之影響、骨形成標記物、骨吸收標記物、骨母細胞活性標記物及/或破骨細胞活性標記物之改變。此
類抑制劑可藉由結合骨硬化蛋白或其受體或結合搭配物來起作用。該類別中之抑制劑包括「骨硬化蛋白結合劑」，諸如抗體或基於肽之分子。「骨硬化蛋白抑制劑」亦指結合骨硬化蛋白且抑制其活性之視情況分子量小於約1000道爾頓的小有機化學化合物。抑制劑或者可藉由抑制骨硬化蛋白之表現起作用。該類別中之抑制劑包括結合骨硬化蛋白DNA或mRNA且抑制骨硬化蛋白表現之聚核苷酸或低聚核苷酸，包括但不限於反義低聚核苷酸、抑制性RNA、DNA酶(去氧核糖酶)、核糖酶、適體或抑制骨硬化蛋白表現之其醫藥學上可接受之鹽。
「骨硬化蛋白結合劑」結合骨硬化蛋白或其一部分以便阻斷或減弱人類骨硬化蛋白與一或多種配位體之結合。骨硬化蛋白，SOST基因之產物，不存在於硬化性骨化病中，硬化性骨化病為一種特徵在於骨骼過度生長及強密質骨的骨骼疾病(Brunkow等人，Am.J.Hum.Genet.
,68
：577-589(2001)；Balemans等人，Hum.Mol.Genet.
,10
：537-543(2001))。人類骨硬化蛋白之胺基酸序列由Brunkow等人報導且以SEQ ID NO：1揭示於美國專利公開案第20070110747號(該專利公開案之骨硬化蛋白結合劑之描述及序列表全文併入)。重組人類骨硬化蛋白/SOST可購自R&D Systems(Minneapolis,Minn.,USA；2006目錄號1406-ST-025)。另外，重組小鼠骨硬化蛋白
/SOST可購自R&D Systems(Minneapolis,Minn.,USA；2006目錄號1589-ST-025).研究級骨硬化蛋白結合單株抗體可購自R&D Systems(Minneapolis,Minn.,USA；小鼠單株：2006目錄號MAB1406；大鼠單株：2006目錄號MAB1589)。美國專利第6,395,511號及第6,803,453號及美國專利公開案第20040009535號及第20050106683號大體而言涉及抗骨硬化蛋白抗體。適合用於本發明之抗骨硬化蛋白結合劑之實例亦描述於美國專利公開案第20070110747號及第20070072797號中，該等公開案因此以引用之方式併入。關於產生骨硬化蛋白結合劑之材料及方法的附加資訊可見於美國專利公開案第20040158045號(因此以引用之方式併入)。
本發明之骨硬化蛋白結合劑較佳為抗體。術語「抗體」係指完整抗體或其結合片段。抗體可包含完全抗體(免疫球蛋白)分子(包括具有全長重鏈及/或輕鏈之多株、單株、嵌合、人類化及/或人類形式)，或包含其抗原結合片段。抗體片段包括F(ab')2
、Fab、Fab'、Fv、Fc及Fd片段，且可併入單域抗體(例如奈米抗體)、單鏈抗體、最大抗體、微型抗體、內抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、v-NAR及bis-scFv(參見例如Hollinger及Hudson,Nature Biotechnology
,23
(9)：1126-1136(2005))。抗體多肽，包括纖維結合蛋白多肽單抗體，亦揭示於美國專利第
6,703,199號中。其他抗體多肽揭示於美國專利公開案第20050238646號中。美國專利第6,395,511號及第6,803,453號及美國專利公開案第20040009535號及第20050106683號(其抗骨硬化蛋白抗體之揭示內容以全文引用之方式併入)大體而言關於抗骨硬化蛋白抗體。人類骨硬化蛋白之胺基酸序列闡述於序列表之SEQ ID NO：1中且以美國專利公開案第20070110747號之SEQ ID NO：1提供(該專利公開案之骨硬化蛋白結合劑之描述及序列表全文併入)。關於產生抗骨硬化蛋白抗體之材料及方法的附加資訊可見於美國專利公開案第20040158045號(因此以全文引用之方式併入)。
抗體片段可為合成或基因工程化蛋白質。舉例而言，抗體片段包括由輕鏈可變區組成之分離之片段、由重鏈及輕鏈可變區組成之「Fv」片段，以及輕鏈與重鏈可變區經由肽連接子連接之重組單鏈多肽分子(scFv蛋白質)。
抗體片段之另一形式為包含抗體之一或多個互補判定區(CDR)的肽。CDR(亦稱為「最小識別單位」或「高變區」)藉由例如構築編碼所關注之CDR之聚核苷酸獲得。此類聚核苷酸例如藉由利用聚合酶鏈反應使用抗體產生細胞之mRNA作為模板合成可變區來製備(參見例如Larrick等人，Methods：A Companion to Methods in Enzymology,2
：106(1991)；Courtenay-Luck,「Genetic Manipulation of Monoclonal Antibodies」Monoclonal Antibodies Production,Engineering and Clinical Application
,Ritter等人(編)，第166頁，Cambridge University Press(1995)；及Ward等人，「Genetic Manipulation and Expression of Antibodies」Monoclonal Antibodies：Principles and Applications
,Birch等人(編)，第137頁，Wiley-Liss,Inc.(1995))。
抗骨硬化蛋白抗體可結合SEQ ID NO：1之骨硬化蛋白或其天然存在之變異體，親和力(Kd)為小於或等於1 x 10-7
M、小於或等於1 x 10-8
M、小於或等於1 x 10-9
M、小於或等於1 x 10-10
M、小於或等於1 x 10-11
M、或小於或等於1 x 10-12
M。親和力利用多種技術測定，該等技術之一實例為親和力ELISA分析。在不同的實施例中，親和力藉由BIAcore分析測定。在不同的實施例中，親和力藉由動力學方法測定。在不同的實施例中，親和力藉由平衡/溶液法測定。美國專利公開案第20070110747號含有適於測定抗體對骨硬化蛋白之親和力(Kd)之親和力分析的其他描述。
在一些或任何實施例中，抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段結合包含SEQ ID NO：1中所述之胺基酸序列之骨硬化蛋白多肽且結合SEQ ID NO：6
(CGPARLLPNAIGRGKWWRPSGPDFRC；對應於SEQ ID NO：1之胺基酸86-111)之序列。或者或另外，抗骨硬化蛋白抗體結合包含SEQ ID NO：1之胺基酸57-146之骨硬化蛋白多肽。或者或另外，抗骨硬化蛋白抗體結合包含SEQ ID NO：1之胺基酸89-103及/或SEQ ID NO：1之胺基酸137-151之骨硬化蛋白多肽。或者或另外，抗骨硬化蛋白抗體結合包含SEQ ID NO：1中所述之胺基酸序列的骨硬化蛋白多肽且結合SEQ ID NO：1內之以下中至少一者的序列：SEQ ID NO：2(DVSEYSCRELHFTR；對應於SEQ ID NO：1之胺基酸51-64)、SEQ ID NO：3(SAKPVTELVCSGQCGPAR；對應於SEQ ID NO：1之胺基酸73-90)、SEQ ID NO：4(WWRPSGPDFRCIPDRYR；對應於SEQ ID NO：1之胺基酸101-117)、SEQ ID NO：5(LVASCKCKRLTR；對應於SEQ ID NO：1之胺基酸138-149)、SEQ ID NO：70(SAKPVTELVCSGQC；對應於SEQ ID NO：1之胺基酸73-86)、SEQ ID NO：71(LVASCKC；對應於SEQ ID NO：1之胺基酸138-144)、SEQ ID NO：72(C1RELHFTR；對應於SEQ ID NO：1之胺基酸57-64)、或SEQ ID NO：73(CIPDRYR；對應於SEQ ID NO：1之胺基酸111-117)。舉例而言，在一個態樣中，抗骨硬化蛋白抗體結合包含SEQ ID NO：2-5(及/或SEQ ID NO：70-73)之SEQ ID NO：1的骨硬化蛋白
之亞區，視情況呈其天然三維構形。視情況，抗骨硬化蛋白抗體結合由SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72或SEQ ID NO：73中之一或多者組成之肽(例如由SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4及SEQ ID NO：5組成之肽或由SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72及SEQ ID NO：73組成之肽)。
在一些或任何實施例中，抗骨硬化蛋白抗體結合具有SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4及SEQ ID NO：5之胺基酸序列之骨硬化蛋白多肽，其中SEQ ID NO：2與4在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置57及111經雙硫鍵連接，且SEQ ID NO：3與5經以下中之至少一者連接：(a)在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置82及142之雙硫鍵，及(b)在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置86及144之雙硫鍵；該多肽可保留SEQ ID NO：1之人類骨硬化蛋白之相應多肽區之三級結構。或者或另外，骨硬化蛋白結合劑(例如抗骨硬化蛋白抗體)結合具有SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72及SEQ ID NO：73之胺基酸序列之多肽，其中SEQ ID NO：72與73在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置57及111經雙硫鍵連接，且SEQ ID NO：70與71經以下中之至少一者連接：(a)
在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置82及142之雙硫鍵，及(b)在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置86及144之雙硫鍵。
視情況，抗骨硬化蛋白抗體結合基本上由SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4及SEQ ID NO：5之胺基酸序列組成之肽，其中SEQ ID NO：2與4在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置57及111經雙硫鍵連接，且SEQ ID NO：3與5經以下中之至少一者連接：(a)在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置82及142之雙硫鍵，及(b)在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置86及144之雙硫鍵。
視情況，抗骨硬化蛋白抗體結合基本上由SEQ ID NO：1之多截斷人類骨硬化蛋白蛋白質組成之多肽，其中(a)該多肽無SEQ ID NO：1之胺基酸1-50、65-72、91-100、118-137及150-190，或(b)該多肽無SEQ ID NO：1之胺基酸1-56、65-72、87-110、118-137及145-190。
在一些或任何實施例中，抗骨硬化蛋白抗體結合具有SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72及SEQ ID NO：73之胺基酸序列之多肽，其中SEQ ID NO：72與73在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置57及111經雙硫鍵連接，且SEQ ID NO：70與71經以下中之至少一者連接：(a)在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置82及142之雙硫鍵，及(b)在參考SEQ ID NO：1之胺基酸位置86及
144之雙硫鍵。
在一些或任何實施例中，多肽保留SEQ ID NO：1之人類骨硬化蛋白之相應多肽區的三級結構。
在一些或任何實施例中，抗骨硬化蛋白抗體結合(i)人類骨硬化蛋白之一部分，包含SEQ ID NO：1之51-64、73-90、101-117及138-149，其中該部分具有以下至少一者、至少兩者或所有三者：(a)胺基酸57與111之間的雙硫鍵；(b)胺基酸82與142之間的雙硫鍵；及(c)胺基酸86與144之間的雙硫鍵；或(ii)人類骨硬化蛋白之一部分，包含SEQ ID NO：1之57-64、73-86、111-117及138-144，其中該部分具有以下至少一者、至少兩者或所有三者：(a)胺基酸57與111之間的雙硫鍵；(b)胺基酸82與142之間的雙硫鍵；及(c)胺基酸86與144之間的雙硫鍵。
在一些或任何實施例中，抗骨硬化蛋白抗體亦結合SEQ ID NO：6之抗原決定基。
本文所述之方法中使用之抗骨硬化蛋白抗體較佳在美國專利公開案第2007/0110747號中所述之基於細胞之分析中及/或在美國專利公開案第20070110747號中所述之活體內分析中調節骨硬化蛋白功能，及/或結合美國專利
公開案第2007/0110747號中所述之一或多個抗原決定基及/或交叉阻斷美國專利公開案第2007/0110747號中所述之抗體之一的結合及/或藉由美國專利公開案第2007/0110747號中所述之抗體之一交叉阻斷結合骨硬化蛋白(其表徵抗骨硬化蛋白抗體之分析的描述以全文引用之方式併入)。
在不同的態樣中，當與每孔之骨硬化蛋白莫耳數相比，每孔存在少於六倍過量之莫耳數的骨硬化蛋白結合位點時，在基於MC3T3細胞之礦化分析中，該抗骨硬化蛋白抗體能夠中和人類骨硬化蛋白。使用培養物中之骨母細胞系細胞(初級細胞或細胞株)礦化作為骨形成之活體外模型。示範性基於細胞之礦化分析描述於美國專利公開案第20070110747號例如實例8(因此以引用之方式併入)中。MC3T3-E1細胞(Sudo等人，J.Cell Biol.
,96
：191-198(1983))及原始細胞株之次選殖在分化劑存在下生長之後可形成培養物中之礦物。此類次選殖包括MC3T3-E1-BF(Smith等人，J.Biol.Chem.
,275
：19992-20001(2000))。對於MC3T3-E1-BF次選殖以及原始MC3T3-E1細胞，骨硬化蛋白可抑制一或多個導致且包括礦物沈積之順序事件(亦即骨硬化蛋白抑制礦化)。能夠中和骨硬化蛋白抑制活性之抗骨硬化蛋白抗體允許培養物在骨硬化蛋白存在下礦化，以致例如磷酸鈣(作為鈣加以量測)沈積與僅
骨硬化蛋白(亦即無抗體)治療組中所量測之鈣量相比統計上顯著增加。
當以測定特定抗骨硬化蛋白抗體(或其他骨硬化蛋白抑制劑)是否可以中和骨硬化蛋白為目標進行分析時，分析中所用之骨硬化蛋白之量理想地為與無骨硬化蛋白組中所量測之鈣量相比，在僅骨硬化蛋白組中引起統計上顯著的至少70%的磷酸鈣(作為鈣加以量測)沈積減少的骨硬化蛋白之最低量。抗骨硬化蛋白中和抗體定義為引起與僅骨硬化蛋白(亦即無抗體)治療組中量測之鈣量相比磷酸鈣(作為鈣加以量測)沈積統計上顯著增加的該類抗體。為測定抗骨硬化蛋白抗體是中和的還是非中和的，用於分析中的抗骨硬化蛋白抗體的量需要使得，與每孔骨硬化蛋白莫耳數相比每孔骨硬化蛋白結合位點之莫耳數為過量的。視抗體效能而定，可能需要之倍數過量可為24、18、12、6、3或1.5，且熟習此項技術者熟悉測試超過一個濃度之結合劑(抗體)的操作規程。舉例而言，當與每孔之骨硬化蛋白莫耳數相比，每孔存在少於六倍過量之莫耳數的骨硬化蛋白結合位點時，極有效的抗骨硬化蛋白中和抗體將中和骨硬化蛋白。不太有效的抗骨硬化蛋白中和抗體將僅在12、18或24倍過量下中和骨硬化蛋白。
在基於細胞之分析，諸如骨骼特異性鹼性磷酸酶分析，
例如國際專利公開案第WO 2008/115732號及美國專利第7,744,874號(基於細胞之分析及抗骨硬化蛋白抗體之描述以全文引用之方式併入本文中)中描述之骨骼特異性鹼性磷酸酶分析中，抗骨硬化蛋白抗體中和人類骨硬化蛋白之IC50
視情況為100 nM或更小，或75 nM或更小，或50 nM或更小，或25 nM或更小。骨骼特異性鹼性磷酸酶分析基於骨硬化蛋白降低多潛能鼠類細胞系C2C12中BMP-4及Wnt3a刺激之鹼性磷酸酶含量的能力。根據WO 2008/115732，中和抗骨硬化蛋白抗體在此分析中介導鹼性磷酸酶活性之劑量依賴性增加。基於細胞之分析之示範性方案提供於實例1中。
或者或另外，在HEK293細胞株中在基於細胞Wnt信號傳導分析中，諸如國際專利公開案第WO 2009/047356號中描述之STF報道體基因之牽涉Wnt1-介導誘發之Wnt分析(基於細胞之分析及抗骨硬化蛋白抗體之描述以全文引用之方式併入本文中)中，抗骨硬化蛋白抗體中和人類骨硬化蛋白之IC50
為100 nM或更小(例如75 nM或更小，或50 nM或更小)。或者或另外，在MC3T3細胞中之BMP2誘發礦化分析、諸如描述於例如國際專利公開案第WO 2009/047356號中之礦化分析中，抗骨硬化蛋白抗體中和人類骨硬化蛋白之IC50
為500 nM或更小(例如250 nM或更小、150 nM或更小、100 nM或更小、或
50 nM或更小)。示範性方案提供於實例1中。
適合用於本發明之抗骨硬化蛋白抗體之實例描述於美國專利公開案第2007/0110747號及第2007/0072797號中，該等公開案因此以引用之方式併入。在本發明之一個實施例中，抗骨硬化蛋白抗體交叉阻斷至少一種以下抗體與骨硬化蛋白結合：Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23及Ab-24(全部描述於美國專利公開案第20070110747號中)。或者或另外，抗骨硬化蛋白抗體被至少一種以下抗體交叉阻斷與骨硬化蛋白之結合：Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23及Ab-24(全部描述於美國專利公開案第20070110747號中)。術語「交叉阻斷」本文互換使用以意謂抗體干擾其他抗體與骨硬化蛋白之結合之能力。抗體能夠干擾另一者與骨硬化蛋白結合且因此是否可認為其交叉阻斷之程度可使用競爭結合分析來確定。在本發明之一些態樣中，交叉阻斷抗體或其片段使參考抗體之硬化蛋白結合減少了約40%至約100%、
諸如約60%至約100%、特別70%至100%、且更特別80%至100%。偵測交叉阻斷之尤其適合的定量分析使用利用表面電漿共振技術量測相互作用程度之Biacore機器。另一適合的定量交叉阻斷分析使用基於ELISA之方法量測抗體之間結合骨硬化蛋白的競爭。
在一些或任何實施例中，抗骨硬化蛋白抗體交叉阻斷包含全長重鏈及輕鏈之免疫球蛋白與SEQ ID NO：1之骨硬化蛋白之結合及/或被包含全長重鏈及輕鏈之免疫球蛋白交叉阻斷與SEQ ID NO：1之骨硬化蛋白之結合，其中該包含全長重鏈及輕鏈之免疫球蛋白包含本文揭示之CDR序列，諸如以下三組CDR序列中之一者：a)SEQ ID NO：284之CDR-L1、SEQ ID NO：285之CDR-L2、SEQ ID NO：286之CDR-L3、SEQ ID NO：296之CDR-H1、SEQ ID NO：297之CDR-H2、及SEQ ID NO：298之CDR-H3；b)SEQ ID NO：48之CDR-L1、SEQ ID NO：49之CDR-L2、SEQ ID NO：50之CDR-L3、SEQ ID NO：45之CDR-H1、SEQ ID NO：46之CDR-H2、及SEQ ID NO：47之CDR-H3；或c)SEQ ID NO：42之CDR-L1、SEQ ID NO：43之CDR-L2、SEQ ID NO：44之CDR-L3、SEQ ID NO：39之CDR-H1、SEQ ID NO：40之CDR-H2、及SEQ ID NO：41之CDR-H3。或者或另外，抗骨硬化蛋白抗體交叉阻斷包含全長重鏈及輕鏈之免疫球蛋白與SEQ ID NO：1之
骨硬化蛋白之結合及/或被包含全長重鏈及輕鏈之免疫球蛋白交叉阻斷與SEQ ID NO：1之骨硬化蛋白之結合，其中該包含全長重鏈及輕鏈之免疫球蛋白包含以下CDR序列：SEQ ID NO：245之CDR-H1、SEQ ID NO：246之CDR-H2、SEQ ID NO：247之CDR-H3、SEQ ID NO：78之CDR-L1、SEQ ID NO：79之CDR-L2及SEQ ID NO：80之CDR-L3。
或者或另外，抗骨硬化蛋白抗體交叉阻斷包含全長重鏈及輕鏈之免疫球蛋白與SEQ ID NO：1之骨硬化蛋白之結合及/或被包含全長重鏈及輕鏈之免疫球蛋白交叉阻斷與SEQ ID NO：1之骨硬化蛋白之結合，其中該包含全長重鏈及輕鏈之免疫球蛋白包含以下CDR序列：SEQ ID NO：269之CDR-H1、SEQ ID NO：270之CDR-H2、SEQ ID NO：271之CDR-H3、SEQ ID NO：239之CDR-L1、SEQ ID NO：240之CDR-L2及SEQ ID NO：241之CDR-L3。
適合的抗骨硬化蛋白抗體及其片段之實例包括具有本文特定揭示且美國專利公開案第20070110747號中揭示的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3中之一或多個的抗體及抗體片段。CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之區中之至少一者可具有至少一個胺基酸取代，其限制條件為抗體保留未經取代之CDR之結合特異性。示範性抗骨
硬化蛋白抗體包括但不限於美國專利公開案第20070110747號之Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D、Ab-1、Ab-2、Ab-3、Ab-4、Ab-5、Ab-6、Ab-7、Ab-8、Ab-9、Ab-10、Ab-11、Ab-12、Ab-13、Ab-14、Ab-15、Ab-16、Ab-17、Ab-18、Ab-19、Ab-20、Ab-21、Ab-22、Ab-23及Ab-24。
另外，抗骨硬化蛋白抗體可包含至少一個與選自以下之CDR具有至少75%一致性(例如100%一致性)的CDR序列：SEQ ID NO：39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、78、79、80、81、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、351、352、353、358、359及360，其提供於序列表中且揭示於美國專利公開案第20070110747號中。抗骨硬化蛋白抗體較佳包含至少一個與選自以下之CDR具有至少75%一致性的CDR序
列：SEQ ID NO：245、246、247、78、79、80、269、270、271、239、240及241，全部提供於序列表中且揭示於美國專利公開案第20070110747號中。如美國專利公開案第20070110747號中所述，抗骨硬化蛋白抗體可包含：a)SEQ ID NO：54、55及56之CDR序列及SEQ ID NO：51、52及53之CDR序列；b)SEQ ID NO：60、61及62之CDR序列及SEQ ID NO：57、58及59之CDR序列；c)SEQ ID NO：48、49及50之CDR序列及SEQ ID NO：45、46及47之CDR序列；d)SEQ ID NO：42、43及44之CDR序列及SEQ ID NO：39、40及41之CDR序列；e)SEQ ID NO：275、276及277之CDR序列及SEQ ID NO：287、288及289之CDR序列；f)SEQ ID NO：278、279及280之CDR序列及SEQ ID NO：290、291及292之CDR序列；g)SEQ ID NO：78、79及80之CDR序列及SEQ ID NO：245、246及247之CDR序列；h)SEQ ID NO：81、99及100之CDR序列及SEQ ID NO：248、249及250之CDR序列；i)SEQ ID NO：101、102及103之CDR序列及SEQ ID NO：251、252及253之CDR序列；j)SEQ ID NO：104、105及106之CDR序列及SEQ ID NO：254、255及256之CDR序列；k)SEQ ID NO：107、108及109之CDR序列及SEQ ID NO：257、258及259之CDR序列；l)SEQ ID NO：110、111及112之CDR序列及SEQ ID NO：260、261
及262之CDR序列；m)SEQ ID NO：281、282及283之CDR序列及SEQ ID NO：293、294及295之CDR序列；n)SEQ ID NO：113、114及115之CDR序列及SEQ ID NO：263、264及265之CDR序列；o)SEQ ID NO：284、285及286之CDR序列及SEQ ID NO：296、297及298之CDR序列；p)SEQ ID NO：116、237及238之CDR序列及SEQ ID NO：266、267之CDR序列及268；q)SEQ ID NO：239、240及241之CDR序列及SEQ ID NO：269、270及271之CDR序列)SEQ ID NO：242、243及244之CDR序列及SEQ ID NO：272、273及274之CDR序列；或s)SEQ ID NO：351、352及353之CDR序列及SEQ ID NO：358、359及360之CDR序列。
抗骨硬化蛋白抗體可包含至少一個與選自以下之CDR具有至少75%一致性(例如100%一致性)的CDR序列：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR-H1具有SEQ ID NO：245中給出之序列，CDR-H2具有SEQ ID NO：246中給出之序列，CDR-H3具有SEQ ID NO：247中給出之序列，CDR-L1具有SEQ ID NO：78中給出之序列，CDR-L2具有SEQ ID NO：79中給出之序列，且CDR-L3具有SEQ ID NO：80中給出之序列，全部提供於序列表中且描述於美國專利公開案第20070110747號中。在不同的態樣中，抗骨硬
化蛋白抗體包含兩個CDR或六個CDR。視情況，抗骨硬化蛋白抗體包含含有SEQ ID NO：378之重鏈(例如兩個重鏈)之全部或一部分及含有SEQ ID NO：376之輕鏈(例如兩個輕鏈)之全部或一部分。
抗骨硬化蛋白抗體可包含至少一個與選自以下之CDR具有至少75%一致性(例如100%一致性)的CDR序列：CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR-H1具有SEQ ID NO：269中給出之序列，CDR-H2具有SEQ ID NO：270中給出之序列，CDR-H3具有SEQ ID NO：271中給出之序列，CDR-L1具有SEQ ID NO：239中給出之序列，CDR-L2具有SEQ ID NO：240中給出之序列，且CDR-L3具有SEQ ID NO：241中給出之序列，全部提供於序列表中且描述於美國專利公開案第20070110747號中。在不同的態樣中，抗骨硬化蛋白抗體包含至少兩個CDR或六個CDR。視情況，抗骨硬化蛋白抗體包含含有SEQ ID NO：366之重鏈(例如兩個重鏈)之全部或一部分及含有SEQ ID NO：364之輕鏈(例如兩個輕鏈)之全部或一部分.
或者，抗骨硬化蛋白抗體可具有重鏈，該重鏈包含CDR之H1、H2及H3且包含具有SEQ ID NO：137、145或392中所提供之序列或其變異體的多肽，其中CDR分別與SEQ ID NO：245、246及247具有至少75%一致性(例
如100%一致性)；及輕鏈，該輕鏈包含CDR之L1、L2及L3且包含具有SEQ ID NO：133或141中所提供之序列或其變異體的多肽，其中CDR分別與SEQ ID NO：78、79及80具有至少75%一致性(例如100%一致性)(如美國專利公開案第20070110747號中所述)。
抗骨硬化蛋白抗體可具有重鏈，該重鏈包含CDR之H1、H2及H3且包含具有SEQ ID NO：335、331、345或396中所提供之序列或任何上述者之變異體的多肽，其中CDR分別與SEQ ID NO：269、270及271具有至少75%一致性(例如100%一致性)；及輕鏈，該輕鏈包含CDR之L1、L2及L3且包含具有SEQ ID NO：334或341中所提供之序列或任何上述者之變異體的多肽，其中CDR分別與SEQ ID NO：239、240及241具有至少75%一致性(例如100%一致性)(如美國專利公開案第20070110747號中所述)。涵蓋重鏈及輕鏈序列之所有組合(例如包含SEQ ID NO：335之重鏈及包含SEQ ID NO：334之輕鏈；包含SEQ ID NO：331之重鏈及包含SEQ ID NO：334或341之輕鏈；及包含SEQ ID NO：345或396之重鏈及包含SEQ ID NO：341之輕鏈)。
或者，抗骨硬化蛋白抗體具有包含具有SEQ ID NO：137中提供之序列之多肽的重鏈、及包含具有SEQ ID NO：133中提供之序列之多肽的輕鏈；包含具有SEQ ID NO：145
或392中提供之序列之多肽的重鏈、及包含具有SEQ ID NO：141中提供之序列之多肽的輕鏈；包含具有SEQ ID NO：335中提供之序列之多肽的重鏈、及包含具有SEQ ID NO：334中提供之序列之多肽的輕鏈；包含具有SEQ ID NO：331中提供之序列之多肽的重鏈、及包含具有SEQ ID NO：341中提供之序列之多肽的輕鏈；包含具有SEQ ID NO：345或396中提供之序列之多肽的重鏈、及包含具有SEQ ID NO：341中提供之序列之多肽的輕鏈(如美國專利公開案第20070110747號中所述)。
抗骨硬化蛋白抗體之實例亦包括但不限於國際專利公開案第WO 2008/092894號、第WO 2008/115732號、第WO 2009/056634號、第WO 2009/047356號、第WO 2010/100200號、第WO 2010/100179號、第WO 2010/115932號及第WO 2010/130830號中所揭示之抗骨硬化蛋白抗體(各以全文引用之方式併入本文中)，諸如包含國際專利公開案第WO 2008/115732號之SEQ ID NO：20-25(本文中之SEQ ID NO：416-421)之CDR的抗骨硬化蛋白抗體、包含國際專利公開案第WO 2008/115732號之SEQ ID NO：26-31(本文中之SEQ ID NO：422-427)之CDR的抗骨硬化蛋白抗體、包含國際專利公開案第WO 2008/115732號之SEQ ID NO：32-37(本文中之SEQ ID NO：428-433)之CDR的抗骨硬化蛋白抗體、包含國際專
利公開案第WO 2009/047356號之SEQ ID NO：4、15、26、37、48及59(分別為本文中之SEQ ID NO：443、454、465、476、487及498)之CDR的抗骨硬化蛋白抗體、或包含國際專利公開案第WO 2010/130830號之SEQ ID NO：135-143、153-161、或171-179中之至少一者(分別為本文中之SEQ ID NO：745-753、763-771、781-789)之胺基酸序列的抗骨硬化蛋白抗體。
或者，本文所述之方法包括投與除抗骨硬化蛋白抗體以外的骨硬化蛋白抑制劑。此類藥劑可對SOST或骨硬化蛋白直接或間接起作用。涵蓋用於本文所述之方法的骨硬化蛋白抑制劑包括美國專利公開案第2003/0229041號(因此整個揭示內容以引用之方式併入，特別著重地描述了骨硬化蛋白抑制劑)中所述之骨硬化蛋白抑制劑。舉例而言，適用於調節SOST表現及骨硬化蛋白活性之藥劑包括但不限於類固醇(諸如對應於美國專利公開案第2003/0229041號之式1者)、生物鹼、萜類化合物、類肽及合成化學物質。在一些實施例中，SOST拮抗劑或激動劑可結合糖皮質激素受體。舉例而言，***傾向於消除BMP-4及BMP-6對SOST表現之刺激效應。其他化學物質實體，包括糖皮質激素類似物、膽鹽(諸如對應於美國專利公開案第2003/0229041號之式3者)及***素(諸如對應於美國專利公開案第2003/0229041號之式2
者)亦調節骨骼形態發生蛋白質對SOST表現之作用，且涵蓋使用於本文所述之方法中。
可根據本文所述之方法使用的骨硬化蛋白表現抑制劑包括但不限於抑制核酸，包括其醫藥學上可接受之鹽，例如鈉鹽。在一些實施例中，如本文別處描述之抑制核酸係選自由以下組成之群：反義寡聚核苷酸、核糖酶、外部引導序列(EGS)寡聚核苷酸、siRNA化合物、單鏈或雙鏈RNA干擾(RNAi)化合物，諸如siRNA化合物、修飾鹼基/鎖定核酸(LNA)、拮抗分子、肽核酸(PNA)、及與目標核酸之至少一部分雜交且調節其功能的其他寡聚化合物或寡聚核苷酸模擬劑。在一些實施例中，抑制劑核酸為單鏈或雙鏈的。在一些實施例中，抑制核酸為反義寡聚核苷酸、修飾鹼基/鎖定核酸(LNA)、肽核酸(PNA)、***糖核酸(ANA)(如例如PCT公開案第WO 99/67378號中所述；2’-氟-D-***糖核酸(FANA)(如例如Lon等人，Biochem.,41
：3457-3467,2002及Min等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,12
：2651-2654,2002中所描述；其揭示內容以全文引用的方式併入本文中)；磷二醯胺N-嗎啉基寡聚物(PMO)(例如Iverson,Curr.Opin.Mol.Ther.,3
：235-238,2001；及Wang等人，J.Gene Med.,12
：354-364,2010中所描述；其揭示內容以全文引用的方式併入本文中)；乙烯橋聯核酸(如例如美國專利公開案
第WO 2005/042777號；Morita等人，Nucleic Acid Res.,Suppl 1
：241-242,2001；Surono等人，Hum.Gene Ther.,15
：749-757,2004；Koizumi,Curr.Opin.Mol.Ther.,8
：144-149,2006；及Horie等人，Nucleic Acids Symp.Ser(Oxf),49
：171-172,2005中所描述；其揭示內容以全文引用的方式併入本文中)；2’-O,4’-C-乙烯橋聯核酸、核糖酶、外部引導序列(EGS)寡聚核苷酸、微RNA(miRNA)、小的臨時RNA(stRNA)、及單鏈或雙鏈RNA干擾(RNAi)化合物或siRNA。在一些實施例中，抑制核酸包含至少一個核苷酸及/或核苷修飾(例如具有經修飾之骨架或經修飾之糖部分的寡聚核苷酸)。
用於本文所述之方法中的特別的骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之活性可以多種方式量測，包括上述用於偵測骨骼礦物含量或骨骼密度增加之方法。骨硬化蛋白抑制劑調節骨骼質量之能力可由體重或利用其他方法計算(參見Guinness-Hey,Metab.Bone Dis.Relat.Res.
,5
：177-181(1984))。此項技術中使用動物及特別的動物模型測試醫藥組合物及方法對例如骨質流失、骨吸收、骨形成、骨骼強度或骨礦化參數的作用。此類模型之實例包括切除卵巢的大鼠模型(Kalu,Bone and Mineral,15
：175-192(1991)；Frost及Jee,Bone and Mineral,18
：227-236(1992)；及Jee及Yao,J. Musculoskel.Neuron.Interact.
,1
：193-207(2001))。本文所述之量測骨硬化蛋白結合劑活性之方法亦可用於測定其他骨硬化蛋白抑制劑之功效。
或者，可基於調節骨骼標記物含量之能力選擇骨硬化蛋白抑制劑。骨骼標記物為骨骼重塑過程期間產生之產物且由骨骼、骨母細胞及/或破骨細胞釋放。骨吸收及/或骨形成「標記物」含量之波動暗示骨骼重塑/塑造之變化。國際骨質疏鬆症基金會(IOF)推薦使用骨骼標記物監測骨骼密度療法(參見例如Delmas等人，Osteoporos Int.
,Suppl.6：S2-17(2000)，以引用之方式併入本文中)。指示骨吸收(或破骨細胞活性)之標記物包括例如C-端肽(例如1型膠原蛋白之C末端端肽(CTX)或血清交聯的C-端肽)、N-端肽(1型膠原蛋白之N末端端肽(NTX))、脫氧吡啶啉(DPD)、吡啶啉、尿羥脯胺酸、半乳糖羥離胺酸、及酒石酸鹽抗性酸性磷酸酶(例如血清酒石酸鹽抗性酸性磷酸酶同功異型物5b)。骨形成/礦化標記物包括但不限於骨骼特異性鹼性磷酸酶(BSAP)、I型原膠原之N末端及C末端延伸釋放之肽(PINP、PICP)、及骨鈣素(OstCa)。數種套組可自商業上購得用於偵測及定量臨床樣品(諸如尿及血液)中之標記物。
骨硬化蛋白抑制劑較佳以可包括載劑、賦形劑或稀釋
劑之生理學上可接受(例如醫藥)組合物形式投與受試者。應瞭解，本文所述之骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)可用於製備使用本文揭示之任何劑量及/或計時療法投與之藥劑。醫藥組合物及治療方法揭示於美國專利公開案第20050106683及2007/110747號中，其以引用之方式併入本文中。「生理學上可接受」係指分子實體及組合物在投與人類時並不產生過敏性或類似的不良反應。另外，投與受試者之組合物可以含有超過一種骨硬化蛋白抑制劑(例如兩種抗骨硬化蛋白抗體、或骨硬化蛋白結合劑及合成化學骨硬化蛋白抑制劑)或骨硬化蛋白抑制劑與一或多種具有不同作用機制之治療劑組合。
適用於多種投藥途徑之組合物之研發在此項技術中為熟知的且討論於美國專利公開案第2007/0110747號，投藥途徑包括例如皮下、經口、非經腸、靜脈內、鼻內及肌肉內投與及調配物。舉例而言，在某些環境中，希望皮下、非經腸、靜脈內、肌肉內或甚至腹膜內遞送包含骨硬化蛋白結合劑之醫藥組合物。此類方法對熟習此項技術者為熟知的，其中一些進一步描述於例如美國專利第5,543,158號、第5,641,515號及第5,399,363號。適於可注射用途的說明性醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及臨時製備無菌可注射溶液或分散液的無菌散劑(例
如參見美國專利第5,466,468號)。在所有情況下，該形式必須為無菌的且必須為達到存在可容易注射性(亦即無過度黏性以防穿過注射器)之程度的流體。
在一個態樣中，骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)全身性投與。在一個實施例中，對於水溶液形式之非經腸投與，該溶液必要時應合適地緩衝，且該液體稀釋劑首先用足夠生理鹽水或葡萄糖變得等張。該等特定水溶液特別適於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投與。舉例而言，一個劑量可溶解於1 ml等張之NaCl溶液，且添加至1000 ml皮下灌注流體或注射在建議之輸注部位(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Pub.Co.,Easton,PA，第1035-1038頁及第1570-1580頁)。劑量及投與頻率之一些變化可視所治療受試者之病狀；患者之年齡、身高、體重及總體健康狀況；以及任何副作用之存在而發生。另外，包含骨硬化蛋白結合劑之醫藥組合物可連同提供關於使用此類醫藥組合物之說明書之包裝材料一起而置放在容器(例如小瓶或預填充注射器)內。大體而言，此類說明書將包括實際表達式，該表達式描述試劑濃度並且在某些實施例內，描述可能為復原醫藥組合物所必需之賦形劑成分或稀釋劑(例如水、生理鹽水或PBS)的相對量。
在另一態樣中，局部投與受試者骨硬化蛋白抑制劑。在一些或任何實施例中，骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)根據疾病而投與患病齒齦、骨骼或牙齒區域。在此方面，骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)視情況藉由例如含有骨硬化蛋白抑制劑及適當載劑之注射器直接注射至齒齦組織中及/或施用於牙周袋。
對於局部投與態樣(諸如直接皮下注射骨硬化蛋白抑制劑至受試者之患病齒齦區域或患病牙周袋中)，骨硬化蛋白抑制劑視情況以約0.1 mg至約20 mg之量投與受試者。在一些實施例中，骨硬化蛋白抑制劑直接投與受感染區域，投與量為約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、16 mg、17 mg、18 mg、19或20 mg。劑量以任何間隔投與，諸如一週多次(例如每週兩次或三次)、每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次。在一些或任何實施例中，每週兩次投與約0.1 mg至約20 mg範圍內之劑量之骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)。抑制劑之量視情況沿受感染區域之片區以分次劑量投與，例如利用多個注射液。
在一些或任何實施例中，骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨
硬化蛋白抗體或抗體片段)併入凝膠、網狀物、基質或膠原蛋白海綿中，嵌入牙齒植入物或骨移植物中，或塗佈在植入物上。植入物可為受試者之自身牙齒(例如因外傷而丟失)之再植入或假體植入物(由例如塑膠、陶瓷、金屬製成或如WO 2004/074464中所述由幹細胞製成)。
術語「網狀物」意謂呈任何形式之任何材料，包括例如打結、編織、擠出、衝壓、編結、編織、非編織或其他形式，且可包括具有實質上規則及/或不規則圖案的材料。可使用非編織網狀物之實例，包括電紡材料(關於製備電紡奈米纖維材料之評論，參見Zheng-Ming Huang等人，Composites Science and Technology,2003,63：2223-2253)。網狀物可為但不限於交聯纖維網狀物、奈米纖維網狀物、網狀物織物、生物可降解的聚合物網狀物或任何上述者之組合。網狀物可為不可降解的、可降解的或生物可降解的。可降解的網狀物可為可經由非生物方式(例如水解或光解作用)降解之網狀物。在不同的實施例中，生物可降解的網狀物為可由生物系統經由細胞或消化酶作用或經由生物分子氧化而分解之一類網狀物。
用於經口遞送抗體之示範性凝膠調配物描述於WO 2010/1004179中，其揭示內容以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，凝膠為由合成或天然起源之高分子量
生物相容的彈性聚合物製成之水凝膠。水凝膠之合乎要求的性質為在人體內快速響應機械應力、尤其剪切及荷載之能力。涵蓋獲自天然來源之水凝膠，因為其對於活體內應用更可能為生物可降解的且生物相容的。適合的水凝膠包括天然水凝膠，諸如明膠；膠原蛋白；絲；彈性蛋白；纖維蛋白及多醣衍生聚合物；葡甘露聚糖凝膠；透明質酸；多醣，諸如交聯的含羧基多醣，或其組合。合成的水凝膠包括但不限於由聚乙烯醇形成者；丙烯醯胺，諸如聚丙烯酸及聚(丙烯腈-丙烯酸)；聚胺基甲酸酯；聚乙二醇(例如PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000)；聚矽氧；聚烯烴，諸如聚異丁烯及聚異戊二烯；聚矽氧與聚胺基甲酸酯之共聚物；氯丁橡膠；腈類；硫化橡膠；聚(N-乙烯基-2-吡咯啶酮)；丙烯酸酯，諸如聚(2-羥基甲基丙烯酸乙酯)及丙烯酸酯與N-乙烯基吡咯啶酮之共聚物；N-乙烯基內醯胺；聚丙烯腈或其組合。水凝膠材料可進一步按需要交聯以提供進一步強度。不同類型之聚胺基甲酸酯之實例包括熱塑性或熱固性聚胺基甲酸酯、脂族或芳族聚胺基甲酸酯、聚醚型胺基甲酸酯、聚碳酸酯-胺基甲酸酯或聚矽氧聚醚-胺基甲酸酯、或其組合。
在不同的實施例中，不是直接將骨硬化蛋白抑制劑混合於凝膠中，而是將裝載骨硬化蛋白抑制劑之微球體分散在凝膠內。在一個實施例中，微球體提供骨硬化蛋白
抑制劑之持續釋放。在又一個實施例中，生物可降解的凝膠阻止微球體釋放骨硬化蛋白抑制劑；微球體因此在其自凝膠釋放之前並不釋放骨硬化蛋白抑制劑。舉例而言，凝膠可佈署在靶組織部位(例如牙槽脊)周圍。
本發明亦涵蓋使用黏附凝膠劑以限制骨硬化蛋白抑制劑之分散。凝膠劑可佈署於例如牙周袋、牙齒、牙槽骨中或佈署於周圍的齒齦組織中。
在一些或任何實施例中，骨硬化蛋白抑制劑調配成糊狀物、香膏、蠟、洗劑、沖洗液、有/無增積劑之乾燥散劑及此項技術已知之局部投與的不同的其他格式。骨硬化蛋白抑制劑亦可以散劑或噴灑溶液或漱口溶液形式局部遞送。或者，骨硬化蛋白抑制劑併入傷口敷料、護墊、紗布、或施用於所關注之患病區域(例如患病齒齦區域或牙周袋)的其他構件，該骨硬化蛋白抑制劑自該等構件轉移至所關注之患病區域。
藉由組合兩種或兩種以上以相同病原體或生物化學路徑為目標之藥劑的病理學治療相對於單獨使用治療上有關的劑量的各藥劑有時產生更高的功效和減小的副作用。在一些情況下，藥物組合之功效相加(組合之功效近似等於各藥物單獨作用之總和)，但在其他情況下，作用可為協同的(組合功效大於單獨給予之各藥物的作用之
總和)。如本文所使用，術語「組合療法」意謂兩種化合物可以同時之方式(例如並行)遞送，或其中一種化合物首先投與，接著例如相繼投與第二藥劑。所要結果可為劑量接受者中一或多種症狀之主觀減輕或客觀可識別的改良。
在一些實施例中，投與骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)與使用支援骨骼再生長之材料組合，該等材料諸如骨移植物、骨粉、骨碎片、去礦化骨基質、骨骼支架、修復體、金屬穩定劑或骨骼支架物質，其包含一或多種聚合物、陶瓷、牙骨質及基於磷酸鈣之骨骼移植物取代物。此項技術中已知此類材料之許多變體。
在一些或任何實施例中，本文所述之方法或用途包括在投與骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之前向受試者投與治療牙周病之標準護理療法。舉例而言，在一些實施例中，治療牙周病之標準護理療法為選自由Periostat®及/或化學改質之四環素-3(CMT-3)組成之群的治療劑。在一些實施例中，標準護理療法包含受試者感染區域之口沖洗法及/或刮牙術及齒齦上及/或齒齦下清創術(例如移除微生物牙菌斑及牙垢)。在一些實施例中，標準護理包含在投與骨硬化蛋白抑制劑之前進行口沖洗法及/或刮牙術及感染區域清創術以及
Periostat及/或CMT-3。在一些實施例中，該方法包括投與標準護理療法並行投與骨硬化蛋白抑制劑。在其他實施例中，標準護理療法相繼投與。舉例而言，標準護理療法可在投與受試者骨硬化蛋白抑制劑之前1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週、4週、6週、8週、10週、12週或更長時間來投與。在較佳實施例中，在投與骨硬化蛋白抑制劑之前，受試者之牙周病進展減緩、停止或逆轉。
在一些或任何實施例中，本文所述之方法或用途進一步包含投與抗生素，諸如選自由以下組成之群的抗生素：阿莫西林、鹽酸四環素、多西環素、二甲胺四環素、阿奇黴素、羅紅黴素、莫西沙星、環丙沙星及甲硝噠唑。在一些實施例中，該方法或用途包含在投與受試者骨硬化蛋白抑制劑之前投與受試者抗生素。在其他實施例中，該方法或用途包含與投與骨硬化蛋白抑制劑並行投與受試者抗生素。
在一些實施例中，投與骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)以及適用於治療骨骼礦物密度減小或骨骼缺陷之第二骨骼增強治療劑。在一些實施例中，骨骼增強治療劑係選自由抗再吸收藥物、成骨劑、***受體調節劑(包括但不限於雷諾昔芬、巴多昔芬及拉索昔芬)及對破骨細胞具有抑制作用之藥物組成之群。
在一些實施例中，第二骨骼增強劑係選自由以下組成之群：雙膦酸鹽(包括但不限於阿侖膦酸鈉(FOSAMAX®)、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鈉(BONIVA®)及唑來膦酸(RECLAST®))；***或***類似物；抗RANK配位體(RANKL)抗體(例如PROLIA®)或RANKL抑制劑；維生素D或維生素D衍生物或其模擬物；鈣來源、替勃龍、降鈣素、骨化三醇；及激素代替療法。在一些實施例中，第二骨骼增強劑包括但不限於副甲狀腺素(PTH)或其肽片段、PTH相關蛋白質(PTHrp)、骨骼形態發生蛋白質、成骨素、NaF、PGE2
激動劑、士他汀、雷奈酸鍶、抗DKK1抗體或抑制劑。在一些實施例中，第二骨骼增強劑為Forteo®(特立帕肽)、Preotact®或Protelos®。
在不同實施例中，牙周病治療計劃包括在骨硬化蛋白抑制劑積極治療之後進行定期支援性跟蹤療法。在一些實施例中，本文所述之方法或用途視情況包含進行選自由機械清創術、口腔衛生增強(例如定期專業清潔(亦即每6個月)、日常刷洗及清牙垢)及投與抗生素組成之群的支援性跟蹤療法。
在一些實施例中，採用本文所述之骨硬化蛋白抑制劑的組合療法可在投與其他治療劑(例如抗生素或第二骨骼增強劑)之前或之後，間隔自數分鐘至數週。舉例而言，分開的藥征在彼此之約24小時內、例如在彼此之約6-12
小時內或在彼此之約1-2小時內或在彼此之約10-30分鐘內投與。在一些情況下，可能希望顯著延長治療時期，其中不同藥征之各自投與之間間隔數天(2、3、4、5、6或7天)至數週(1、2、3、4、5、6、7或8週)。特別涵蓋組合療法之一種或兩種藥劑/療法之重複治療。
亦涵蓋在維持療法中使用第二骨骼增強劑及/或骨硬化蛋白抑制劑以例如預防或減緩牙槽骨之一或多個以下參數的損失：骨骼礦物密度、牙槽骨高度、牙槽骨質量、牙槽骨體積及牙槽骨礦物含量。在此方面，本文所述之方法或用途視情況包含投與有效維持骨骼礦物密度、牙槽骨高度、牙槽骨質量、牙槽骨體積及牙槽骨礦物含量之一或多個量之第二骨骼增強劑，維持時間為骨硬化蛋白抗體治療期結束後約1週至約5年。舉例而言，在一些實施例中，本文所述之方法或用途包含投與受試者第二骨骼增強劑歷時維持時間為約至少約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、3個月、13週、14週、15週、16週、4個月、17週、18週、19週、20週、5個月、21週、22週、23週、24週、6個月、25週、26週、27週、28週、7個月、29週、30週、31週或更長時間(例如8個月、9個月、10個月、11個月、1年、15個月、18個月、2年、3年、
4年、5年或更長時間(例如受試者一生)。在一些實施例中，維持時間為約6-12週。在一些實施例中，維持時間為約4-12週或約1-3個月。在一些實施例中，維持時間為約12-20週或約3-5個月。在一些實施例中，維持時間為約20-32週或約5-8個月。在一些實施例中，維持時間為約24-36週或約6-9個月。在一些實施例中，維持時間為約1年、約2年、約3年、約4年、約5年或更長時間。「維持」牙槽骨包括維持接受骨硬化蛋白抑制劑治療之受試者所經受之類似水準之牙槽骨參數。
類似地，本文所述之方法或用途視情況包含隨後投與對骨骼礦物密度、牙槽骨高度、牙槽骨質量、牙槽骨體積及牙槽骨礦物含量有效之一或多個量之骨硬化蛋白抑制劑，維持時間為治療期結束後至少約至少約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、3個月、13週、14週、15週、16週、4個月、17週、18週、19週、20週、5個月、21週、22週、23週、24週、6個月、1年、2年、3年、4年、5年或更長時間(例如受試者一生)。在一些實施例中，維持時間為約6-12週。在一些實施例中，維持時間為約4-12週或約1-3個月。在一些實施例中，維持時間為約12-20週或約3-5個月。在一些實施例中，維持時間為約20-32週或約5-8個月。在一些實施例中，維持時間為約24-36
週或約6-9個月。在一些實施例中，維持時間為約1年、約2年、約3年、約4年、約5年或更長時間。
包含骨硬化蛋白抑制劑(例如抗骨硬化蛋白抗體或抗體片段)之醫藥組合物可連同提供關於使用此類醫藥組合物之說明書之包裝材料一起置放在容器(例如小瓶或注射器)內。大體而言，此類說明書將包括實際表達式，該表達式描述骨硬化蛋白抑制劑濃度並且在某些實施例內，描述可能為復原醫藥組合物所必需之賦形劑成分或稀釋劑(例如水、生理鹽水或PBS)的相對量。
本發明在下列實例中進一步描述。以下實例僅用於說明本發明，且無論如何不意欲限制本發明範疇。
本實例描述適用於表徵抗骨硬化蛋白抗體之中和活性之不同的基於細胞之中和分析。
基於MC3T3細胞之礦化分析
-使用抗壞血酸及B-甘油磷酸鹽誘發MC3T3-E1-BF細胞分化，從而導致礦物沈積。一種示範性篩選方案在96孔格式中包括在第1天塗鋪細胞，接著在12天時間內，更換7次培養基，大多數礦物沈積在最後18小時內發生。礦物沈積之特定時間及程度可以部分地視所使用之特定血清批號而變化。如
細胞培養實驗技術中一般所熟知，對照實驗將允許慮及該等變數。對於統計分析(使用MS Excel及JMP)，可依次使用單向ANOVA及杜氏比較(Dunnett’s comparison)來確定組之間的差異。當P值小於0.05(P<0.05)時，各資料集之組平均值被視為顯著不同。
用於MC3T3-E1-BF細胞擴增之細胞培養如下進行。細胞培養在37℃及5% CO2
下進行。出於篩選骨硬化蛋白中和抗體之目的，可產生細胞庫。藉由在37℃水浴中攪動，解凍一小瓶冷凍之MC3T3-E1-BF細胞。將解凍之細胞投入50 ml試管中之10 ml擴增培養基(α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu)中，且平緩地離心5分鐘。隨後使該等細胞再懸浮於4 ml α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu中。在使用錐蟲藍及血球計確定細胞數目之後，將1×106
個細胞塗鋪於在一個T175燒瓶中之50 ml α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu培養基中。
當此繼代匯合(約7天)時，用胰蛋白酶/EDTA(0.05%胰蛋白酶；0.53 mM EDTA)使細胞胰蛋白酶化，平緩地離心5分鐘，且隨後再懸浮於5 ml α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu中。在使用錐蟲藍及血球計確定細胞數目之後，塗鋪細胞，每一個T175燒瓶將1×106
個細胞塗鋪於50 ml α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu培養基中。用於塗鋪之T175燒瓶的數目此時視可利用的總細胞
數目及將用於下一繼代所要的燒瓶數目而定。
當此繼代匯合(約3-4天)時，用胰蛋白酶/EDTA(0.05%胰蛋白酶；0.53 mM EDTA)使細胞胰蛋白酶化，平緩地離心5分鐘，且隨後再懸浮於5 ml α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu中。在使用錐蟲藍及血球計確定細胞數目之後，塗鋪細胞，每一個T175燒瓶將1×106
個細胞塗鋪於50 ml α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu培養基中。用於塗鋪之T175燒瓶的數目此時視可利用的總細胞數目及將用於下一繼代所要的燒瓶數目而定。
當此繼代匯合(約3-4天)時，用胰蛋白酶/EDTA(0.05%胰蛋白酶；0.53 mM EDTA)使細胞胰蛋白酶化，平緩地離心5分鐘，且隨後再懸浮於5 ml α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu中。在使用錐蟲藍及血球計確定細胞數目之後，塗鋪細胞，每一個T175燒瓶將1×106
個細胞塗鋪於50 ml α-MEM/10%FBS/PenSrrepGlu培養基中。用於塗鋪之T175燒瓶的數目此時視可利用的總細胞數目及將用於下一繼代所要的燒瓶數目而定。冷凍額外的細胞，密度為1-2×106
個活細胞/毫升90% FBS/10% DMSO。
當此繼代匯合(約3-4天)時，用胰蛋白酶/EDTA(0.05%胰蛋白酶；0.53 mM EDTA)使細胞胰蛋白酶化，平緩地離心5分鐘，且隨後再懸浮於5 ml
α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu中。在使用錐蟲藍及血球計確定細胞數目之後，冷凍細胞，密度為1-2×106
個活細胞/毫升90% FBS/10% DMSO。該「最後繼代」之冷凍細胞為用於篩選分析之繼代。
用於礦化MC3T3-E1-BF細胞之細胞培養如下進行。細胞培養在37℃及5% CO2
下進行。在礦化細胞培養物程序期間，希望將溫度及CO2
波動%降至最低。藉由在37℃水浴中攪動，解凍適當數目之如上所述製備之「最後繼代」小瓶。將解凍之細胞投入50 ml試管中之10 ml擴增培養基(α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu)中，且平緩地離心5分鐘。隨後使該等細胞再懸浮於4 ml α-MEM/10%FBS/PenStrepGlu中。在使用錐蟲藍及血球計確定細胞數目之後，在膠原蛋白I塗佈之96孔板上，將每孔2500個細胞塗鋪於200微升擴增培養基中(Becton Dickinson Labware，目錄號354407)。
示範性細胞培養程序如下。指示塗鋪細胞起始日為星期三。若使用該週中之另一天作為用於塗鋪細胞之起始日，則該日將觸發如下文指示之整個方法期間移除及添加培養基之日程。舉例而言，若在星期二塗鋪細胞，則不應在第一個星期五及星期六，亦不應在第二個星期五及星期六，移除及添加培養基。在星期二起始情況下，應在最後的星期日製備板用於鈣分析。在星期三塗鋪細
胞，2500個細胞於200 μl擴增培養基中。在星期四，移除所有擴增培養基且添加200 μl分化培養基。在星期五，移除100 μl培養基且添加100 μl新鮮的分化培養基。在星期一，移除100 μl培養基且添加100 μl新鮮的分化培養基。在星期二，移除100 μl培養基且添加100 μl新鮮的分化培養基。在星期三，移除100 μl培養基且添加100 μl新鮮的分化培養基。在星期四，移除100 μl培養基且添加100 μl新鮮的分化培養基。在星期五，移除100 μl培養基且添加100 μl新鮮的分化培養基。在下一個星期一，如下製備板用於鈣分析：用10 mM Tris,HCl(pH 7-8)洗滌板一次。在通風櫥下作業，每孔添加200 μl 0.5 N HCl。隨後在-80℃下冷凍板。恰好在量測鈣之前，冷凍-解凍板兩次，隨後使用多通道吸移管濕磨來分散板之內容物。隨後在4℃下使板之內容物沈降30分鐘，此時移除適量上清液以使用市售鈣套組量測鈣。示範性且非限制性套組為鈣(CPC)Liquicolor，目錄號0150-250，Stanbio Laboratory,Boerne,TX。
在該基於細胞之分析中，骨硬化蛋白抑制一或多個導致且包括礦物沈積之順序事件(亦即骨硬化蛋白抑制礦化)。因此，在特定細胞培養實驗中包括骨硬化蛋白之實驗中，在第一個星期四起始及此後之每個饋給日，向培養基中添加重組骨硬化蛋白。在測試抗骨硬化蛋白抗體
中和骨硬化蛋白之能力，亦即藉由中和骨硬化蛋白抑制礦化之能力來允許礦化的情況下，在第一個星期四起始及此後之每個饋給日，向培養基中添加抗體。在37℃下在分化培養基中與重組骨硬化蛋白一起預培育抗體45-60分鐘，且隨後使用該培養基饋給該等細胞。
上述為針對MC3T3-E1-BF細胞之12天礦化方案。原始MC3T3-E1細胞之礦化受重組骨硬化蛋白抑制，且使用抗骨硬化蛋白中和抗體，例如包含SEQ ID NO：245-247及78-80之CDR的抗骨硬化蛋白抗體阻斷該抑制。基於細胞之中和分析進一步描述於美國專利公開案第7,592,429號例如實例8處(因此其基於細胞之中和分析之描述以引用之方式併入)。
骨骼特異性鹼性磷酸酶分析
-示範性骨骼特異性鹼性磷酸酶分析描述於國際專利公開案第WO 2008/115732號及美國專利第7,744,874號(因此其基於細胞之中和分析之描述以引用之方式併入)。示範性方案如下。在96孔組織培養板之補充有5%胎牛血清的MEM培養基中塗鋪C2C12細胞(ATCC，CRL 1772)，3000-5000個細胞/孔。在37℃下在5% CO2
中培育板隔夜。在0.5X Wnt3a改良性培養基中稀釋抗體(如WO 2008/115732中所述製備)至不同的最終濃度。自塗鋪之細胞移除培養基，且添加預混合之抗體-BMP4-骨硬化蛋白溶液(人類
或獼猴)(150 μl)，得到30 μg/ml至0.5 μg/ml之抗體最終濃度，25 ng/ml之最終BMP-4濃度，1.0 μg/ml之最終骨硬化蛋白蛋白質濃度，且改良性培養基為0.5X濃度。隨後在37℃下在5% CO2
中培育板72小時。自細胞移除培養基，用PBS洗滌一次，且在-80℃與37℃之間交替冷凍及解凍三次。藉由添加鹼性磷酸酶受質(1-步驟PNPP，Pierce #37621)(150微升/孔)量測鹼性磷酸酶活性。在室溫下培育細胞板60分鐘，此時在405 nm下量測光密度(OD)以確定鹼性磷酸酶活性。可以使用例如具S型4參數擬合方程之SigmaPlot Regression Wizard進行IC50
計算。
BMP2誘發之MC3T3細胞礦化分析
-MC3T3細胞中之示範性BMP2誘發礦化分析描述於國際專利公開案第WO 2009/047356號(因此其基於細胞之中和分析之描述以引用之方式併入)。簡言之，將MC3T31b細胞接種於96孔板之100 μl分析培養基(無G418之維持培養基)中(例如6×103
個細胞/孔或2×103
個細胞/孔)並培育三天達到匯合。改變分析培養基，且添加欲測試之化合物及10 mM b-甘油磷酸鹽及50 μM抗壞血酸。在添加至細胞中之前，在室溫下在另一板上預培育骨硬化蛋白及候選抗體兩小時。在施用骨硬化蛋白-抗體混合物之前，向分析96孔板中施用2.1或2.8 nM BMP-2(R&D Systems，目
錄號355-BM-010)。培育細胞14天。在培育結束時，用200 μl PBS/孔洗滌細胞兩次，向各孔中添加50 μl 0.5 M HCl，且在-20℃下冷凍板至少24小時。在室溫下解凍板2小時以供測試。將十(10)μl各孔轉移至新板中，且暴露於鈣工作溶液(1：5)(200 μl)中。在5-30分鐘培育期之後，在微板讀數器上在595 nm下量測光密度。根據標準曲線將吸光度轉換成鈣微克，從而測定BMP-2誘發之礦化的程度。
基於細胞之wnt信號傳導分析
-採用上頂邊(super top flash；STF)報告體蛋白質之示範性基於細胞信號傳導分析描述於國際專利公開案第WO 2009/047356號中。用以下對HEK293細胞進行轉染：對於對照孔，pcDNA3+(480 ng)；SuperTopFlash(STF)(20 ng)；及phRL-CMV(0.5 ng)，及對於Wnt1治療孔，pcDNA-wnt1(20 ng)；pcDNA3+(460 ng)；SuperTopFlash(STF)(20 ng)；及phRL-CMV(0.5 ng)。將質粒與稀釋於50 μlOptiMEM®中之1.6 μl Lipofectamine 2000混合，且在施用至細胞之前在室溫下培育30分鐘。一旦施用，在37℃下在5% CO2
中培育細胞5小時。
將抗體與SOST一起預混合以生成一系列稀釋液。各稀釋液製備1 ml培養基，在移除轉染混合物後，向各孔中添加450 μl。細胞與抗體-SOST混合物一起培育18-20
小時。培育結束時，移除培養基，且向溶解細胞中添加300 μl 1×Passive溶解緩衝液(Promega，目錄號E194A)。隨後使用Dual-Glo Luciferase System(Promega，目錄號E2940)及30 μl溶解產物量測螢光素酶活性，一式兩份。典型地，使用30 μl Dual-Glo螢光素酶(螢火蟲螢光素酶；對於STF)及30 μl Dual-Glo Stop and Glo(Renilla螢光素酶；對於轉染效率對照)受質。用Mithras LB940儀器(Berthold Technologies)量測發光信號。計算螢火蟲與Renilla螢光素酶之比率。藉由將無SOST之Wnt1值設定為1來表示最終結果。分析之另外之細節提供於國際專利公開案第WO 2009/047356號中。
以下實例說明骨硬化蛋白抑制劑，即抗骨硬化蛋白單株抗體(Scl-Ab)在大鼠牙周病模型中增強牙槽骨修復之能力。
大鼠牙周炎模型：
藉由如先前所述之結紮置放，在大鼠中誘發實驗牙周病(Jin Q等人，2007.J Periodontol 78：1300-1308；Graves,DT等人，2008.J ClinPeriodontol 35：89-105；其揭示內容以全文引用的方式併入本文中)。簡言之，用***及甲苯噻嗪(83/17比率)使雄性Sprague Dawley大鼠(體重，約300-350 g，Harlan Laboratory,IN)麻醉。隨後環繞位於小顎之一側的磨牙之頸部分(恰在齒
齦上方)固定棉縫合線(3.0)以允許進行正常咀嚼。每週評估結紮三次，自頂端平緩地移入齒齦縫中以確保齦下位置，且必要時更換。
微電腦斷層術(μCT)掃描及分析：
在指定時間點，處死大鼠。解剖小顎且置放於10%中性緩衝福爾馬林中48-72小時。在70%乙醇中藉由錐形射束μCT系統(GE Healthcare BioSciences)掃描固定之未去礦化大鼠小顎。線性且測定體積之分析係基於先前開發之方法學(Park CH等人，2007.J Periodontol 78：273-281)。簡言之，掃描各上頜試樣，且使用μCT系統在18×18×18-μm三維像素下重建。使用三維(3-D)體積觀測器及分析儀軟體(Microview Analysis，GE Healthcare)作為3-D與2-D觀測及定量之工具。藉由量測上頜第二磨牙之自牙骨質-牙釉質接面(CEJ)至牙槽骨嵴(ABC)之距離鑒別垂直的線性骨質流失。就體積分析而言，使用第一磨牙之最近中根(m-M1)、第三磨牙之最遠中根(d-M3)、分叉之頂蓋、M1-M3之根尖作為評估上頜牙槽骨之可重現的明顯標誌。在前視圖上以規則間距(平均值，8個數據分區)繪製二維感興趣區域(ROI)且重建3-D結構以定量體積參數、骨骼體積分數(BVF)及骨骼礦物密度(BMD；mg/cc)。
統計分析：
使用GraphPad Prism(V.5.01)進行統計分析。藉由單向方差分析(ANOVA)及Tukey多重比較事後
檢驗在統計上評估用於線性且測定體積的骨骼量測的組之間的差異。數據以平均值+SE報導，且顯著性程度設定為P
0.05。
研究設計：
使10至12週大雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠經受藉由如上所述之結紮置放誘發之實驗牙周炎。在一個研究模式中，在結紮置放前三天，用生理鹽水媒劑或Scl-Ab(劑量為25 mg/kg)皮下注射動物(n=10只/組)一次。在結紮置放之後立即用生理鹽水媒劑或Scl-Ab處理結紮之動物或其標準完整對照。藉由每週皮下注射兩次給予Scl-Ab(劑量為25 mg/kg)及其媒劑對照。分別在疾病誘發後兩週及四週進行驗屍。
在另一研究模式中，結紮誘發之實驗牙周炎四週後，移除結紮後立即開始治療。用生理鹽水媒劑或Scl-Ab(劑量為25 mg/kg)每週皮下注射患實驗牙周炎的動物(n=10只/組)或其標準完整對照兩次。治療在疾病誘發停止後持續三週或六週，總研究持續時間為7週或10週。在Scl-Ab投與之前每週進行體重量測直至研究結束為止。分別在疾病誘發後七週及十週進行驗屍。收集全血(用於血清分析)、小顎及股骨。研究經密歇根大學(University of Michigan)之機構動物護理及使用委員會(Institution Animal Care and Use Committee)批准。
上頜牙槽骨：
第2圖及第3圖中闡述支援牙槽骨體積及密度之μCT量測。在整個研究過程(兩週及四週)中置放結紮之研究模式中，與治療開始後兩週及四週接受媒劑注射液之標準完整動物相比，標準完整動物組中之全身性Scl-Ab投與在骨骼體積分數(BVF)與骨骼礦物密度(BMD)方面均產生統計上顯著增加。此外，接受全身性Scl-Ab注射液之結紮誘發之牙周病組顯示BVF及BMD(雖然統計上不顯著)值與兩週及四週時間點接受媒劑注射液之疾病組相比增加(第2A圖及第2B圖)。
在置放後四週及治療開始前立即移除結紮之該研究模式中，與標準完整動物組相比，實驗牙周炎組中在疾病誘發期期間BVF及BMD顯示在統計上顯著減小。在疾病誘發停止後三週內，媒劑治療組中BVF及BMD反彈且隨後穩定直至研究結束為止。與接受媒劑注射液之動物組相比，實驗牙周炎誘發後接受Scl-Ab治療之結紮動物在六週治療階段始終展示改良之骨骼修復(亦即骨骼體積及密度值更高)。最重要的是，在治療六週後，BVF及BMD在用Scl-Ab治療之動物中比在媒劑治療動物組中在統計上更高。此外，在10週研究結束時，骨骼體積分數及骨骼密度在Scl-Ab治療疾病動物與媒劑治療標準完整動物之間未發現統計性差異，表明Scl-Ab可有助於在牙周病後使牙槽骨再生至健康正常程度。
線性骨骼量測：
牙槽骨高度係用μCT評估自第二磨牙之骨骼頂峰至牙骨質-牙釉質接面量測(第4圖)。在置放後四週及治療開始前立即移除結紮之該研究模式中，scl-Ab投與顯示對線性骨骼修復(亦即增加牙槽骨高度)有一定作用。治療三週後，在結紮之第二磨牙部位，在Scl-Ab治療與媒劑組之間未觀察到線性骨骼量測統計顯著性。然而，在治療後六週時間點時，Scl-Ab治療顯示線性骨骼修復增加，其中在結紮之第二磨牙部位處媒劑與Scl-Ab治療組及媒劑組之間統計上顯著差異明顯(第4A圖至第4C圖)。
實驗牙周炎誘發後六週全身性投與Scl-Ab與媒劑治療相比產生統計上更高的BVF及BMD值，以及與標準完整組相比統計上類似的骨骼量測。因此，如由BVF及BMD所量測，全身性Scl-Ab投與促使牙槽骨再生。Scl-Ab可有希望成為增強及/或加速口骨再生之治療劑。
雖然本發明已在注重較佳實施例的情況下予以描述，但是熟習此項技術者顯而易見可使用較佳化合物及方法之變化形式，並且預期本發明可以與本文具體描述之方式不同的方式來實踐。因此，本發明包括如下文申請專利範圍所定義之本發明精神及範疇內所涵蓋之所有修改。
<110> Li等人
<120> 用於治療骨隙缺陷之方法
<130> 31173/46570
<160> 809
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 人源化抗體序列
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<211> 446
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<213> 人工序列
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR3序列
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<212> PRT
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<220>
<223> FR3序列
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<212> PRT
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<220>
<223> FR3序列
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<212> PRT
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<220>
<223> FR3序列
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR3序列
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<210> 779
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR3序列
<400> 779
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR3序列
<400> 780
<210> 781
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
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<210> 782
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 782
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 785
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 787
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 788
<210> 789
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 789
<210> 790
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR4序列
<400> 790
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR4序列
<400> 791
<210> 792
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR4序列
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR4序列
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR4序列
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<210> 795
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> FR4序列
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<210> 796
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR4序列
<400> 796
<210> 797
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR4序列
<400> 797
<210> 798
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FR4序列
<400> 798
<210> 799
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奈米體
<400> 799
<210> 800
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奈米體
<400> 800
<210> 801
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奈米體
<400> 801
<210> 802
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奈米體
<400> 802
<210> 803
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奈米體
<400> 803
<210> 804
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奈米體
<400> 804
<210> 805
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奈米體
<400> 805
<210> 806
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奈米體
<400> 806
<210> 807
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 奈米體
<400> 807
<210> 808
<211> 213
<212> PRT
<213> 智人
<400> 808
<210> 809
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重組骨硬化蛋白
<400> 809
Claims (20)
- 一種抗骨硬化蛋白抗體之用途，其用於製備在遭受牙槽骨流失之個體中增加牙槽骨高度之藥劑，其中該抗骨硬化蛋白抗體包含SEQ ID NO：245之CDR-H1、SEQ ID NO：246之CDR-H2、SEQ ID NO：247之CDR-H3、SEQ ID NO：78之CDR-L1、SEQ ID NO：79之CDR-L2及SEQ ID NO：80之CDR-L3。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中截至治療開始後六週，牙骨質-牙釉質接面與該牙槽骨嵴之間的距離與治療前距離相比減小了至少10%。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中截至治療開始後六週，該牙槽骨高度與治療前牙槽骨高度相比增加了至少10%。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中截至治療開始後六週，該個體之牙槽骨高度與治療前牙槽骨高度相比增加了至少1mm。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中截至治療開始後六週，該個體之牙槽骨密度與治療前牙槽骨密度相比增加了至少10%。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中截至治療開始後六週，牙槽骨體積分數與治療前骨骼體積分數相比增加了至少10%。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥劑係用於提供每週5mg至1,000mg之劑量之抗骨硬化蛋白抗體。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥劑係用於提供120-270mg之量之抗骨硬化蛋白抗體。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥劑係用於每週投與兩次。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥劑係用於在該個體之患病齒齦區或患病牙周袋局部投與。
- 如申請專利範圍第1至10項中任一項之用途，其中該藥劑係用於在選自由多西環素(doxycycline)及化學改質的四環素-3(CMT-3)組成之群的護理治療劑標準物之投與後投與。
- 如申請專利範圍第1至10項中任一項之用途，其中該藥劑係用於與選自由副甲狀腺素、特立帕肽、雙膦酸鹽、RANKL抗體及DKK-1抗體組成之群的第二骨骼增強治療劑併用或進一步包含彼等。
- 如申請專利範圍第12項之用途，其中該第二骨骼增強治療劑在使用該抗骨硬化蛋白抗體之治療期結束之後投與。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥劑係用於以足以維持牙槽骨之量投與第二段時間。
- 如申請專利範圍第1至10項中任一項之用途，其中 該抗骨硬化蛋白抗體為包含兩條重鏈及兩條輕鏈之免疫球蛋白。
- 如申請專利範圍第1至10項中任一項之用途，其中該抗骨硬化蛋白抗體為顯示小於或等於1×10-9M的對SEQ ID NO：1之骨硬化蛋白之結合親和力的抗體。
- 如申請專利範圍第1至10項中任一項之用途，其中當與每孔之骨硬化蛋白莫耳數相比，每孔存在少於六倍過量之莫耳數的骨硬化蛋白結合位點時，在基於MC3T3細胞之礦化分析中，該抗骨硬化蛋白抗體中和人類骨硬化蛋白。
- 如申請專利範圍第15項之用途，其中抗骨硬化蛋白抗體包含含有SEQ ID NO：378之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO：376之胺基酸序列之輕鏈。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該藥劑係用於嵌入牙齒植入物中。
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項之用途，其中該藥劑係用於併入凝膠或基質中。
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