BR112017009471B1

BR112017009471B1 - Métodos para preparação de copanlisib e de seu sal de di-cloridrato, seus intermediários e seu uso

Info

Publication number: BR112017009471B1
Application number: BR112017009471-1A
Authority: BR
Inventors: Jan-Georg Peters; Jürgen Stiehl; Kai Lovis
Original assignee: Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2014-11-07
Filing date: 2015-11-05
Publication date: 2023-02-28
Also published as: KR20170078654A; MX2017005891A; WO2016071426A1; KR102562286B1; CL2017001130A1; CA2966796A1; HRP20190527T1; JO3487B1; IL251586A0; TWI697494B; BR112017009471A2; MX365111B; US20170327505A1; CN107074776A; PE20170951A1; ES2716730T3; EP3215507A1; JP2017536352A; AU2015341779A1; HUE042794T2

Abstract

A presente invenção está relacionada a um novo método de preparação de copanlisib e di-hidrocloreto de copanlisib, a novos compostos intermediários e ao uso dos novos compostos intermediários para a preparação do copanlisib.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção está relacionada a um novo método de preparação de 2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida (7) e 2- amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo-[1,2- c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-di-cloridrato de carboxamida (8) e a novos compostos intermediários e ao uso desses novos compostosintermediários para a preparação do 2-amino-N-[7-metóxi-8-(3- morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida (7) e 2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4- ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo-[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-di- cloridrato de carboxamida (8):

[002] 2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidromidazo-

[003] -[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida,

[004] COPANLISIB, (7);

[005] 2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidromidazo-

[006] -[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-di-cloridrato de carboxamida, (8).

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[007] 2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida (7), (que doravante será chamado de "copanlisib"), é um agente anticâncer patenteado com um novo mecanismo de ação, fosfatidilinositol-3- quinases (PI3Ks) Classe I inibidor. Esta classe de quinases é um objetivo atrativo, pois as PI3Ks desempenham uma função central na transdução dos sinais celulares dos receptores de superfície para sobrevivência e proliferação. O copanlisib apresenta um amplo espectro de atividade contra tumores de vários tipos histológicos, ambos in vitro e in vivo.

[008] O copanlisib pode ser sintetizado de acordo com os métodos apresentados no requerimento de patente PCT/EP2003/010377, publicado como WO 04/029055 A1 em 8 de abril de 2004, (que é incorporado aqui como referência integralmente), na pp. 26 et seq.

[009] O copanlisib é publicado no requerimento de patente interno PCT/US2007/024985, publicado como WO 2008/070150 A1 em quinta-feira, 12 de junho de 2008, (que é incorporado aqui como referência integralmente), como composto do Exemplo 13: 2-amino-N- [7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-carboxamida.

[0010] O copanlisib pode ser sintetizado de acordo com os métodos apresentados em WO 2008/070150, pp. 9 et seq., e pp. 42 et seq. Os dados de teste biológico do composto da Fórmula (I) é apresentado em WO 2008/070150, pp. 101 a 107.

[0011] 2-amino-N-[7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimid-azo[1,2-c]quinazolin-5-il]pirimidina-5- di-cloridrato de carboxamida (8), (que doravante será chamado de "di-cloridrato de copanlisib") é publicado no requerimento de patente internacional PCT/EP2012/055600, publicado como WO 2012/136553 em 11 de outubro de 2012, (que é incorporado aqui por referência integralmente), como composto dos Exemplos 1 e 2: 2-amino-N-[7- metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-5-il]pirimidina-5-di-cloridrato de carboxamida;pode ser sintetizado de acordo com os métodos apresentados nos exemplos 1 e 2.

[0012] O copanlisib pode existir em uma ou mais formas tautoméricas: os tautômeros, às vezes chamados de tautômeros de troca de próton, são dois ou mais compostos que estão relacionados pela migração de um átomo de hidrogênio acompanhada pela migração de uma ou mais ligações simples e uma ou mais ligações duplas adjacentes.

[0013] O copanlisib pode, por exemplo, existir na forma tautomérica (Ia), forma tautomérica (Ib) ou forma tautomérica (Ic) ou pode existir como uma mistura de qualquer uma dessas formas, conforme representado abaixo. A intenção é que todas essas formas tautoméricas sejam incluídas no escopo da presente invenção.

[0014] O copanlisib pode existir como um solvato: um solvato para o propósito desta invenção é um complexo de um solvente e no estado sólido. Exemplos de solvatos incluem, sem limitação, complexos de copanlisib com etanol ou metanol.

[0015] O copanlisib pode existir como um hidrato: Os hidratos são uma forma específica de solvato na qual o solvente é água.

[0016] Conforme citado supra, o copanlisib é, no documento WO 2008/070150, descrito na pp. 9 et seq. e pode ser sintetizado de acordo com os métodos apresentados na pp. 42 et seq., viz.: Esquema de Reação 1:

No Esquema de Reação 1, o acetato de vanilina pode ser convertido no intermediário (III) via condições de nitração, como ácido nítrico fumegante puro ou ácido nítrico na presença de outro ácido forte, como ácido sulfúrico. A hidrólise do acetato no intermediário (III) seria esperada na presença de base, como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio em um solvente protótico, como metanol. A proteção de intermediário (IV) para gerar compostos da Fórmula (V) poderia ser realizada pelos métodos padrões (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). A conversão dos compostos da Fórmula (V) nos da Fórmula (VI) pode ser alcançada com o uso de amônia na presença de iodo em um solvente aprótico, como THF ou dioxano. A redução do grupo de nitro na Fórmula (VI) poderia ser realizada com o uso de ferro em ácido acético ou hidrogênio na presença de um catalisador de paládio, platina ou níquel adequado. A conversão dos compostos da Fórmula (VII) em imidazolina da Fórmula (VIII) é mais bem concluída com o uso de etilenodiamina na presença de um catalisador, como enxofre elementar com aquecimento. A ciclização dos compostos da Fórmula (VIII) nos da Fórmula (IX) é concluída com o uso de brometo de cianogênio na presença de uma base de amina, como trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina em um solvente halogenado, como DCM ou dicloroetano. A remoção do grupo de proteção na Fórmula (IX) dependerá do grupo selecionado e pode ser concluída pelos métodos padrões (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). A alquilação do fenol na Fórmula (X) pode ser obtida com o uso de uma base como carbonato de césio, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio em um solvente aprótico polar, como DMF ou DMSO, com introdução de uma cadeia lateral portadora de um grupo de saída apropriado como um haleto ou um grupo de sulfonato. Por último, as amidas da Fórmula (I) podem ser formadas com o uso de ésteres ativados, como cloretos de ácido e anidridos ou alternativamente formadas com o uso de ácidos carboxílicos e agentes de acoplamento apropriados, como PYBOP, DCC ou EDCI em solventes polares apróticos.Esquema de Reação 2:

[0017] No Esquema de Reação 2, um composto da Fórmula (IV),preparado como descrito acima, pode ser convertido em uma estrutura da Fórmula (XII) com o uso de amônia na presença de iodo em um solvente aprótico, como THF ou dioxano. A alquilação do fenol na Fórmula (XII) pode ser obtida com o uso de uma base como carbonato de césio, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio em um solvente aprótico polar, como DMF ou DMSO, com introdução de uma cadeia lateral portadora de um grupo de saída apropriado como um haleto ou um grupo de sulfonato. A redução do grupo de nitro na Fórmula (XIII) poderia ser realizada com o uso de ferro em ácido acético ou hidrogênio na presença de um catalisador de paládio, platina ou níquel adequado. A conversão dos compostos da Fórmula (XIV) em imidazolina da Fórmula (XV) é mais bem concluída com o uso de etilenodiamina na presença de um catalisador, como enxofre elementar com aquecimento. A ciclização dos compostos da Fórmula (XV) nos da Fórmula (XVI) é concluída com o uso de brometo de cianogênio na presença de uma base de amina, como trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina em um solvente halogenado, como DCM ou dicloroetano. Por último, as amidas da Fórmula (I) podem ser formadas com o uso de ésteres ativados, como cloretos de ácido e anidridos ou alternativamente formadas com o uso de ácidos carboxílicos e agentes de acoplamento apropriados, como PYBOP, DCC ou EDCI em solventes polares apróticos.

[0018] As duas vias sintéticas já conhecidas, Esquemas de Reação 1 e 2, supra, apresentam várias desvantagens que representam problemas especialmente em escala maior: • A nitração em lote de uma molécula que é suscetível à oxidação é problemática para ampliação devido a preocupações com a segurança. Por esse motivo, desenvolvemos um processo contínuo via tecnologia de microrreação, conforme o Exemplo 1 (vide infra). • A conversão do grupo de aldeído em uma nitrila com amônia e iodo como reagente é perigosa, pois a amônia e o iodo podem formar o triiodeto de nitrogênio, uma substância explosiva altamente sensível. • A ciclização com etilenodiamina para o anel de imidazolina necessita de enxofre. Como o enxofre é muito difícil nos processos de limpeza em sistemas técnicos com reatores fixos e tubulação, essa reação de ciclização não é adequada para ampliação. • A redução do grupo de nitro na amina correspondente em escala maior é difícil com ferro e ácido. As reduções catalisadoras padrões muitas vezes sofrem reações colaterais, por ex., abertura do anel de imidazolina que reduz o rendimento de maneira significativa.

[0019] Portanto, é desejável desenvolver uma nova síntese que anule essas desvantagens e seja adequada para a escala de produção/escala industrial.

[0020] Foi constatado de maneira muito surpreendente, e isso fornece a base da presente invenção, que os compostos do seguinte tipo de estrutura, em particular copanlisib, pode ser sintetizado de acordo com o esquema a seguir, consulte o Esquema de Reação 3, infra:Esquema de Reação 3:

[0021] Primeiramente, a síntese da presente invenção, conforme representada no Esquema de Reação 3, supra, não necessita de nenhuma química de proteção que em geral reduza o número de etapas químicas necessárias pelo menos em 2 etapas (proteção e desproteção). É claro, se for necessário ou desejado, muitos tipos de química de proteção são compatíveis com a nova síntese (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999).

[0022] Mais particularmente, as vantagens adicionais a seguir das etapas específicas da síntese da presente invenção, conforme representadas no Esquema de Reação 3, supra, são apresentadas infra: • Etapa A1: A reação de nitração é executada em um sistema de microrreator e com isso a reação exotérmica é facilmente controlada e nenhum perigo de uma reação de fuga é apresentado. As quantidades em quilograma de 2-nitrovalina podem ser facilmente preparadas em dias ou em algumas semanas. O material isolado contém o regioisômero 6-nitrovanilina em quantidades similares às do material produzido pela nitração em lote. • Etapa A2: Alquilação simples mediada por uma base como carbonato de potássio, rendimento elevado. • Etapa A3: Conversão direta do aldeído na imidazolina em uma reação one-pot de ciclização e oxidação com etilenodiamina e N- bromosuccinimida (abreviado aqui como "NBS"). Esta nova sequência soluciona dois problemas, pois ela evita: a) o uso de amônia/iodo para a conversão do aldeído na nitrila (preocupações com a segurança) e b) o uso de enxofre durante a síntese de imidazolina (problema de ampliação).

[0023] A etapa A3 não tem problemas de segurança e pode ser ampliada facilmente. • Etapa A4: Redução com hidrogênio e um catalisador especialmente preparado. Consiste em paládio e ferro em carvão vegetal. O ferro elementar é essencial, as reações colaterais são suprimidas. • Etapa A5: Nenhuma alteração ao reagente. A cristalização do produto cru com, por ex., isopropanol melhora a qualidade do produto isolado de maneira significativa (em comparação ao procedimento sintético descrito em WO 2008/070150 página 85) pela remoção do subproduto de hidrobrometo de trietilamina. • Etapa A6: N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-cloridrato de etilcarbodiimida (abreviado aqui para "EDCI") é usado como agente de acoplamento. • Etapa A7: As vantagens comparadas à síntese descrita em WO 2008/070150 (página 59, intermediário B): a substituição de hidreto de sódio com metóxido de sódio para a reação de metil 3,3- dimetóxipropanoato com metil formato, procedimento one-pot de metil 3,3-dimetóxipropanoato em 2-aminopirimidin-5-ácido carboxílico cru, não precisa, portanto, isolar o 3sal de sódio de 3,3-dimetóxi-2- metóxicarbonilpropen-1-ol intermediário higroscópico e purificação fácil de 2-aminopirimidina-5-ácido carboxílico cru via sal de diciclohexilamina. • Etapa A8: Purificação fácil de copanlisib via di-cloridrato (o di-cloridrato é o produto final).

[0024] Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método para preparar copanlisib (7) via as seguintes etapas mostradas no Esquema de Reação 3, infra: Esquema de Reação 3:

Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método de preparação de copanlisib (7):

[0025] que compreende as seguintes etapas:

[0026] Etapa A6: em que um composto da Fórmula (6):

(6)

[0027] pode reagir com um composto intermediário de Fórmula (6b):

[0028] opcionalmente na presença de um catalisador, como N,N-dimetil-4-aminopiridina, por exemplo, opcionalmente na presença de um agente de acoplamento, como N-[3-(dimetilamino)propil]-N‘- cloridrato de etilcarbodiimida, por exemplo, opcionalmente em um solvente, como N,N-dimetilformamida, portanto, fornecendo copanlisib (7):

composto da Fórmula (6):

sendo preparado pela seguinte etapa A5: em que um composto da Fórmula (5):

pode reagir, opcionalmente na presença de uma base, como trietilamina, por exemplo, com um agente de anelação, como brometo de cianogênio, por exemplo, opcionalmente em um solvente, como diclorometano, fornecendo, dessa forma, um composto da Fórmula (6); composto da Fórmula (5):

sendo preparado pela seguinte etapa A4: em que um composto da Fórmula (4):

é possível reagir com hidrogênio na presença de catalisador de paládio a 5%/ferro a 1% no carbono que é umedecido com água, em um solvente, como metanol, por exemplo, fornecendo, dessa maneira um composto da Fórmula (5), copanlisib da Fórmula (7):

sendo opcionalmente no di-cloridrato de copanlisib (8) sendo permitida a reação com cloreto de hidrogênio, opcionalmente ácido clorídrico, portanto, fornecendo di-cloridrato de copanlisib (8):

[0029] Em uma representação do invenção está relacionada a um método de preparação de di-cloridrato de copanlisib (8):

que compreende a seguinte etapa A8: em que o copanlisib da Fórmula (7):

pode reagir com cloreto de hidrogênio, opcionalmente ácido clorídrico, portanto, fornecendo di-cloridrato de copanlisib (8):

[0030] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método de preparação de copanlisib (7):

que compreende a seguinte etapa A6: em que um composto da Fórmula (6):

pode reagir com um composto intermediário de Fórmula (6b):

opcionalmente na presença de um catalisador, como N,N-dimetil-4- aminopiridina, por exemplo, opcionalmente na presença de um agente de acoplamento, como N-[3-(dimetilamino)propil]-N‘-cloridrato de etilcarbodiimida, por exemplo, opcionalmente em um solvente, como N,N-dimetilformamida, portanto, fornecendo copanlisib (7):

[0031] Em uma outra representação do primeiro aspecto da presente invenção, o composto acima citado da Fórmula (6b):

é preparado pela seguinte etapa A7: em que um composto da Fórmula (6a):

pode: a) reagir com uma base, como metóxido de sódio por exemplo, opcionalmente em um solvente, como 1,4-dioxano por exemplo, com aquecimento, como sob refluxo e, em seguida, b) após o resfriamento, como em temperatura ambiente, adicionar metil formato e, em seguida, c) adicionar cloridrato de guanidina, seguido por aquecimento, como sob refluxo, por exemplo e, em seguida, d) adicionar água e uma solução aquosa de uma base, como hidróxido de sódio, por exemplo, seguida por aquecimento e depois, e) adicionar uma solução aquosa de um ácido mineral, como ácido clorídrico, por exemplo, f) adicionar uma amina, como diciclohexilamina, por exemplo e filtro e, em seguida, g) adicionar uma solução aquosa de uma base forte, como hidróxido de sódio e, em seguida h) adicionar uma solução aquosa de um ácido mineral, como ácido clorídrico, por exemplo fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (6b):

[0032] Em uma outra representação do primeiro aspecto da presente invenção, o composto acima citado da Fórmula (6):

é preparado pela seguinte etapa A5: em que um composto da Fórmula (5):

pode reagir, opcionalmente na presença de uma base, como trietilamina, por exemplo, com um agente de anelação, como brometo de cianogênio, por exemplo, opcionalmente em um solvente, como diclorometano, fornecendo, dessa forma, um composto da Fórmula (6).

[0033] Em uma outra representação do primeiro aspecto da presente invenção, o composto acima citado da Fórmula (5):

é preparado pela seguinte etapa A4: em que um composto da Fórmula (4):

pode reagir com um agente de redução, como hidrogênio, por exemplo, opcionalmente na presença de um catalisador, como catalisador bimetálico, como paládio/ferro em carbono, por exemplo, particularmente paládio a 5%/ferro a 1% em carbono que é umedecido com água, opcionalmente dissolvido em um solvente ou em suspensão em um solvente, como metanol, fornecendo, assim, um composto da Fórmula (5).

[0034] Em uma representação do primeiro aspecto da presente invenção, o composto acima citado da Fórmula (5):

é preparado pela seguinte etapa A4: em que um composto da Fórmula (4):

é possível reagir com hidrogênio na presença de catalisador de paládio a 5%/ferro a 1% no carbono que é umedecido com água, em suspensão em um solvente, como metanol, por exemplo, fornecendo, dessa maneira um composto da Fórmula (5).

[0035] Em uma outra representação do primeiro aspecto da presente invenção, o composto acima citado da Fórmula (4):

é preparado pela seguinte etapa A3: em que um composto da Fórmula (3):

pode reagir com etilenodiamina, opcionalmente na presença de N- bromosuccinimida, opcionalmente em um solvente, como diclorometano, por exemplo, fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (4).

[0036] Em uma outra representação do primeiro aspecto da presente invenção, o composto acima citado da Fórmula (3):

é preparado pela seguinte etapa A2: em que um composto da Fórmula (2):

opcionalmente em um solvente, como acetonitrila, por exemplo, opcionalmente na presença de uma base, como carbonato de potássio, por exemplo, pode reagir com um composto da Fórmula (2a):

opcionalmente em um solvente, como acetonitrila, por exemplo, opcionalmente com aquecimento, como sob refluxo, por exemplo, fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (3).

[0037] Em uma outra representação do primeiro aspecto da presente invenção, o composto acima citado da Fórmula (2):

é preparado pela seguinte etapa A1: em que um composto da Fórmula (1):

a) opcionalmente em solução em um solvente, como diclorometano, por exemplo, pode reagir com ácido nítrico e ácido sulfúrico e, em seguida, b) adicionar uma base, como carbonato de potássio, por exemplo, opcionalmente em um solvente, como metanol, fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (2).

[0038] Em uma representação do primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método para preparar copanlisib (7), no qual cada uma das etapas A1, A2, A3, A4, A5, A6 e A7 conforme mostrado no Esquema 3, supra, são descritas supra.

[0039] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção está relacionada a compostos intermediários que são úteis na preparação de copanlisib (7) e di-cloridrato de copanlisib (8).

[0040] Em uma representação do segundo aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto:

[0041] Em uma representação do segundo aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto:

[0042] Em uma representação do segundo aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto:

[0043] Em uma representação do segundo aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto:

[0044] Em uma representação do segundo aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto:

[0045] Em uma representação do segundo aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto:

[0046] Em uma representação do segundo aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto:

[0047] Em uma representação do segundo aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto:

[0048] Em uma representação do segundo aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto:

[0049] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso dos compostos intermediários do segundo aspecto para preparar copanlisib (7) e cloridrato de copanlisib (8).

[0050] Em uma representação do terceiro segundo aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso de:

para preparar copanlisib (7) ou cloridrato de copanlisib (8).

[0051] Em uma representação do terceiro segundo aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso de:

para preparar copanlisib (7) ou cloridrato de copanlisib (8).

[0052] Em uma representação do terceiro aspecto, a invenção está relacionada ao uso de:

para preparar copanlisib (7) ou cloridrato de copanlisib (8).

[0053] Em uma representação do terceiro aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso de:

para preparar copanlisib (7) ou cloridrato de copanlisib (8).

[0054] Em uma representação do terceiro aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso de:

para preparar copanlisib (7) ou cloridrato de copanlisib (8).

[0055] Em uma representação do terceiro aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso de:

para preparar copanlisib (7) ou cloridrato de copanlisib (8).

[0056] Em uma representação do terceiro aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso de:

para preparar copanlisib (7) ou cloridrato de copanlisib (8).

[0057] Em uma representação do terceiro aspecto, a presente invenção está relacionada ao uso de:

para preparar copanlisib (7) ou cloridrato de copanlisib (8).

[0058] Em uma representação do terceiro aspecto, a presente invenção está relacionada a um composto:

para preparar copanlisib (7) ou cloridrato de copanlisib (8).

[0059] No contexto da presente invenção, o termo "solvente",como opcionalmente presente em qualquer etapa da reação do método da invenção, é compreendido dessa forma pelo especialista na arte, como indicando qualquer substância na qual outros materiais são dissolvidos para formar uma solução, como, sem limitação: um solvente polar, como solvente prótico polar, como água, n-butanol, isopropanol, n-propanol, etanol, metanol ou ácido fórmico ou ácido acético etc., por exemplo; um solvente aprótico polar, como 1,4- dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetóxietano, acetona, acetonitrila, dimetilformamida, sulfolano, piridina ou dimetilsulfóxido, hexano, benzeno, tolueno, dietil éter, metil éter cetona, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, acetato de etila etc., por exemplo; ou qualquer mistura dos solventes listados acima.

[0060] É compreendido que qualquer combinação das definições produzidas nas representações citadas acima é possível dentro do contexto da presente invenção.

[0061] A invenção será melhor compreendida após a leitura dos Exemplos abaixo, que são fornecidos como uma ilustração da presente invenção. Os Exemplos abaixo não constituem de maneira alguma uma limitação da presente invenção como descrito no presente texto e como definido nas reivindicações anexas.

SEÇÃO EXPERIMENTAL Abreviações usadas:

[0062] As seguintes abreviações usadas nos Exemplos têm os seguintes significados: 1H-NMR espectroscopia por ressonância magnética nuclear protônica (os deslocamentos químicos (δ) são fornecidos em ppm) Ac acetil Boc tert-butilóxicarbonil bm multipleto amplo br amplo bs singleto amplo c- ciclo d dubleto dd dubleto de dubletos DCM diclorometano DME 1,2-dimetóxietano DIPE diisopropil éter DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetil sulfóxido EDCI N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-cloridrato de etilcarbodiimida Eq equivalente ESI ionização por electrospray HATU N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- ilóxi)-metileno]-N-metilmetanamínio hexafluorofosfato Base Hünig N,N-diisopropiletilamina m multipleto mp. ponto de fusão em °C MS espectrometria de massa MW peso molecular NaOtBu tert-butóxido de sódio; 2-metilpropan-2-olato de sódio NMP N-metilpirrolidinona NMR espectroscopia por ressonância magnética nuclear: deslocamentos químicos (δ) fornecidos em ppm. q quarteto quin quinteto Rac racêmico Rt temperatura ambiente r.t. temperatura ambiente RT tempo de retenção em minutos s singleto t tripleto TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TBTU N-[(1H-benzotriazol-1-ilóxi)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanamínio tetrafluoroborato TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TMS trimetilsilil Ts para toluenosulfonil; (tosil) UPLC cromatografia líquida de altíssima eficiência

EXEMPLOS Exemplo 1: Etapa A1: Preparação de 4- hidróxi-3-metóxi-2- nitrobenzaldeído (2-nitro-vanilina) (2)

[0063] 2-Nitrovanilina (2) foi sintetizada via nitração de fluxo de acetato de vanilina (1) em um microrreator. 3,94 kg de ácido nítrico (65 w%) foram adicionados a 5,87 kg de ácido sulfúrico concentrado a 0°C (ácido de nitração). 1,5 kg de acetato de vanilina foram dissolvidos em 2,9 kg de diclorometano (solução de acetato de vanilina). Ambas as soluções reagiram em um microrreator com taxas de fluxo de aprox. 8,0 mL/min (ácido de nitração) e aprox. 4,0 mL/min (solução de acetato de vanilina) a 5°C. A mistura da reação foi diretamente dosada em 8 kg de água a 3°C. Após 3h as taxas de fluxo foram aumentadas para 10 mL/min (ácido de nitração) e 5,0 mL/min (solução de acetato de vanilina). Após mais 9 horas, a reação do fluxo foi concluída. As camadas foram separadas em temperatura ambiente, e a fase aquosa foi extraída com 2 L de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 2 L de bicarbonato de sódio saturado e, em seguida, 0,8 L de água. A solução de diclorometano foi concentrada em vácuo em aprox. 3 L, 3,9 L de metanol foram adicionados e aprox. o mesmo volume foi removido por destilação novamente. Mais 3,9 L de metanol foram adicionados, e a solução foi concentrada em um volume de aprox. 3,5 L.

[0064] 1,25 kg de metanol foram adicionados, seguidos por 2,26 kg de carbonato de potássio. A mistura foi agitada a 30°C durante 3h. 7,3 kg de diclorometano e 12,8 kg de ácido clorídrico aquoso (10 w%) foram adicionados a < 30°C (pH 0,5 - 1). A mistura foi agitada durante 15 min. e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com 0,5 L de diclorometano. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 4,1 kg de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo até aprox. 4 L. 3,41 kg de tolueno foram adicionados, e a mistura foi concentrada em um volume final de aprox. 4 L. A mistura foi resfriada a 0°C. Após 90 min. a suspensão foi filtrada. Os sólidos coletados foram lavados com tolueno frio e secados para produzir 0,95 kg (62 %).

[0065] 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 3,84 (s, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 9,74 (s, 1H), 11,82 (brs, 1H).

[0066] O espectro NMR também contém sinais de regioisômero 6- nitrovanilina (aprox. 10%):

[0067] δ = 3,95 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 11,11 (brs, 1H).

Exemplo 2: Etapa A2: Preparação de 3-metóxi-4-[3-(morfolin-4- il)propóxi]-2-nitrobenzaldeído (3)

[0068] 854 g de 4-(3-cloropropil)morfolina cloridrato foram suspensos em 19,4 L de acetonitrila e mistura foi agitada durante 50 min. em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com 0,7 L de acetonitrila. O filtrado foi dosado em uma suspensão de 700 g de 2-nitrovanillina e 1,96 kg de carbonato de potássio em 7 L de acetonitrila em temperatura ambiente por um período de ca. 2 h. A mistura da reação foi aquecida até o refluxo e agitada em refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O resíduo foi lavado duas vezes com acetonitrila. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi dissolvidos em 5,6 L de acetato de etila. Esta solução foi lavada com 7 L de solução aquosa de cloreto de sódio a 10 w% e, em seguida, 7,7 L de solução aquosa de cloreto de sódio a 1%. Após a remoção do solvente, o resíduo viscoso de ca. 1,14 kg foi dissolvido em 2,3 L de diclorometano, o solvente da etapa seguinte.

[0069] 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): d = 1,97 (m, 2H); 2,36 (m, 4 H); 2,45 (t, 2H); 3,56 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,51 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 9,80 (s, 1H).

Exemplo 3: Etapa A3: Preparação de 4-{3-[4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol- 2-il)-2-metóxi-3-nitrofenóxi]propil}morfolina (4)

[0070] 6,1 kg de solução de diclorometano solution da reação anterior (contendo 5,25 mols de 3-metóxi-4-[3-(morfolin-4-il)propóxi]-2- nitrobenzaldeído; exemplo 2) foram diluídos com 25,7 L de diclorometano. Por um período de 10 min., 836 g de etilenodiamina foram adicionados, e a mistura da reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após o resfriamento a 0°C, 2,476 kg de N- bromosuccinimida foram adicionados em três porções. A mistura da reação foi aquecida a 25°C em 30 min. e, em seguida, foi resfriada novamente a 0°C. A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 105 min. 2,3 L de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados, seguidos por 5,4 L de solução aquosa de hidróxido de sódio (20 w%) para ajustar a solução ao pH 14. 5,8 L de água foram adicionados, e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada, lavada com 12,9 L de água e secada em 1 kg de sulfato de sódio. O filtrado foi evaporado (1,87 kg de resíduo).

[0071] O resíduo foi combinado com um segundo lote (1,83 kg) e suspenso em 16 L de acetona. 13 L de n-heptano foram adicionados em temperatura ambiente em 30 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e, em seguida, resfriada a 0°C e agitada durante 2 horas a 0°C. A suspensão foi filtrada. Os sólidos coletados foram lavados com n-heptano e secados para produzir 2,9 kg (76 %).1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1,94 (m, 2H); 2,37 (bs, 4 H); 2,45 (t, 2H); 3,52 (m, 4H); 3,57 (m, 4H); 3,82 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 7,07 (bs, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,48 (d, 1H).

Exemplo 4: Etapa A4: Preparação de 6-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)- 2-metóxi-3-[3-(morfolin-4-il)propóxi]anilina (5)

[0072] Uma mistura de 625 g de 4-{3-[4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol- 2-il)-2-metóxi-3-nitrofenóxi]propil}morfolina (4) em 5 kg de metanol (saturada com carbonato de potássio) e 63 g de catalisador (5%Pd/1%Fe em carbono, umedecido com água) foi agitada durante 24 horas sob pressão de hidrogênio de 100 bar a 40 °C. O catalisador é filtrado sob atmosfera de gás inerte e lavado com metanol para produzir 6,1 kg de solução do produto. Para elaboração, vários lotes de soluções de produto foram combinados. O solvente foi mudado para tolueno por destilação a vácuo. A solução de produto de tolueno foi filtrada a 75°C e, em seguida, concentrada em vácuo até que o produto precipitasse. A mistura foi filtrada, os sólidos foram lavados com tolueno e secados. A hidrogenação de 5 kg de 4-{3-[4-(4,5-di- hidro-1H-imidazol-2-il)-2-metóxi-3-nitrofenóxi]propil}morfolina (4) produziu 3,3 kg (71%). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1,88 (m, 2H); 2,36 (bs, 4 H); 2,44 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 3,57 (m, 4H); 3,66 (s, 3H); 3,82 (t, 2H); 4,02 (t, 2H); 6,25 (d, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,90 (bs, 2H), 7,16 (d, 1H).

Exemplo 5: Etapa A5: Preparação de 7-metóxi-8-[3-(morfolin-4- il)propóxi]-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina (6)

[0073] 375 ml de trietilamina foram adicionados a 300 g de 6-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-2-metóxi-3-[3-(morfolin-4-il)propóxi]anilina (5) em 3 L de diclorometano. A solução foi resfriada a 0°C e uma solução de 98 g de bromocianeto em 300 mL de diclorometano foi adicionada em aprox. 0,5 h. A suspensão resultante foi agitada durante 1 hora de -5 a 0°C e, em seguida, 2 horas a 10°C. A mistura da reação foi lavada três vezes com 675 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi concentrada em vácuo. 1,1 L de isopropanol foram adicionados e a mistura foi aquecida a aprox. 75°C°C. A solução resultante foi resfriada em temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, foi resfriada a 5°C e agitada durante 2 horas. O produto foi filtrado, lavado duas vezes com isopropanol frio e secado, produzindo 230 g (70%).1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): d = 1,88 (m, 2H); 2,36 (bs, 4 H); 2,44 (t, 2H); 3,57 (m, 4H); 3,70 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 4,04 (t, 2H); 6,65 (bs, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,40 (d, 1H).

Exemplo 6: Etapa A7: Preparação de 2-aminopirimidina-5-ácido carboxílico (6b)

[0074] 1 kg de metil 3,3-dimetóxipropanoato foi dissolvido em 7 L de 1,4-dioxano. 1,58 kg de solução de metóxido de sódio (30 w% em metanol) foram adicionados. A mistura foi aquecida até o refluxo e aprox. 4,9 kg de destilado foram removidos. A suspensão resultante foi resfriada em temperatura ambiente e 0,5 kg de metil formato foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante a noite e, em seguida, 0,71 kg de cloridrato de guanidina foi adicionado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reação foi aquecida até o refluxo e agitada durante 2 horas. 13,5 L de água foram adicionados, seguido por 0,72 kg de solução aquosa de hidróxido de sódio (45 w%). A mistura da reação foi aquecida até o refluxo durante mais 0,5 hora e, em seguida, resfriada a 50°C. 0,92 kg de ácido clorídrico aquoso (25 w%) foi adicionado até que o pH 6 fosse alcançado. Os cristais sementes foram adicionados e 0,84 kg adicionais de ácido clorídrico aquoso (25 w%) foram adicionados a 50°C até que o pH 2 fosse alcançado. A mistura foi resfriada a 20°C e agitada durante a noite. A suspensão foi filtrada, os sólidos coletados foram lavados duas vezes com água e depois duas vezes com metanol, produzindo 0,61 kg (65%).

[0075] Quatro lotes produzidos de acordo com o procedimento acima foram combinados (total de 2,42 kg). 12 L de etanol foram adicionados e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura foi filtrada. Os sólidos coletados foram lavados com etanol e secados em vácuo para produzir 2,38 kg.

[0076] A 800 g deste material, 2,5 L de diclorometano e 4 L de água foram adicionados, seguidos por 1375 mL de diciclohexilamina. A mistura foi agitada durante 30 min. em temperatura ambiente e filtrada. Os sólidos coletados foram descartados. As fases do filtrado foram separadas, e a fase orgânica foi descartada. 345 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio (45 w%) foram adicionados à fase aquosa. A fase aquosa foi extraída com 2,5 L de acetato de etila. As fases foram separadas e a fase orgânica foi descartada. O valor de pH da fase aquosa foi ajustado para o pH 2 usando aprox. 500 mL de ácido clorídrico (37 w%). A mistura foi filtrada e os sólidos coletados foram lavados com água e secados, produzindo 405 g.

[0077] Os 405 g foram combinados com um segundo lote de qualidade comparável (152 g). 2 L de acetato de etila e 6 L de água foram adicionados, seguido por 480 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio (45 w%). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. As fases foram separadas. O pH da fase aquosa foi ajustado para o pH 2 com aprox. 770 mL de ácido clorídrico aquoso (37 w%). A mistura foi filtrada e os sólidos coletados foram lavados com água e secados para produzir 535 g.1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7,46 (bs, 2H); 8,66 (s, 2H), 12,72 (bs, 1H).

Exemplo 7: Etapa A6: Preparação de copanlisib (7):

[0078] Uma mistura de 600 g de 7-metóxi-8-[3-(morfolin-4- il)propóxi]-2,3-di-hidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina, 306 g de 2- aminopirimidina-5-ácido carboxílico, 204 g de N,N-dimetil-4- aminopiridina, 480 g de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-cloridrato de etilcarbodiimida e 1500 g de N,N-dimetilformamida foram agitados em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi filtrada, o bolo do filtro foi lavado com N,N-dimetilformamida e, em seguida, etanol. Os sólidos coletados foram secados em vácuo para produzir 769 g de copanlisib (96 %).

Exemplo 8: Etapa A8: Preparação de di-cloridrato de copanlisib (8):

[0079] A uma suspensão de 366 g de copanlisib em 1015 g de água, 183 g de uma solução aquosa de ácido clorídrico (32%) foram adicionados enquanto era mantida a temperatura a 20°C (± 2°C) até que fosse obtido um pH de 3 a 4. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por mais de 10 min. e filtrada, e o bolo do filtro foi lavado com 82 g adicionais de água. O filtrado foi ajustado para o pH 1,8 a 2,0 usando solução aquosa de ácido clorídrico (32%). A mistura foi agitada durante 10 min. em temperatura ambiente, 146 g de etanol (100%) foram adicionados durante mais 10 minutos. 1 g de cristais sementes foi adicionado, seguido por 1592 g de etanol durante 5 horas. A substância resultante foi removida por filtração, lavada com uma mistura de água-etanol e secada em vácuo para produzir 410 g (97%) de di-cloridrato de copanlisib.1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 2,32 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,83 (m, 2H), 3,98 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 4,37 (t, 2H); 4,47 (t, 2H); 7,39 (d, 1H); 7,54 (s, 2H); 8,21 (d, 1H); 8,97 (s; 2H); 11,1 (bs, 1H); 12,6 (bs, 1H); 13,4 (bs, 1H).

[0080] HPLC: fase estacionária: XBridge Shield (150 mm, 3.0 mm ID, tamanho de partícula de 3,5 μm): fase móvel A: 20 mmol de dodecilsulfato de sódio e 4,0 mL de ácido fosfórico (85%) / 1 L de água, fase móvel B: 20 mmol de dodecilsulfato de sódio e 4,0 mL de ácido fosfórico (85%) / L acetonitrila / água (8:2 V/V); detecção de UV a 250 e 210 nm; temperatura do forno: 25°C; volume de injeção: 3,0 μL; fluxo de 0,5 mL/min; gradiente linear em 3 etapas: 40% B -> 50% B (5 min), 50 % B -> 65% B (25 min), 65% B -> 100 % B (5 min), tempo de retenção de 10 minutos a 100% B; pureza: >99,7% 99,75 (Rt=27,1 min), subprodutos de potencial relevante: 2-Aminopirimidina-5-ácido carboxílico em RRT (tempo de retenção relativo) de 0,09 (2,4 min) geralmente <0,10 %, 4-dimetilaminopirimidina RRT 0,28 (7,6 min): geralmente <0,03 %, subproduto 1 RRT 1,03 (27,8 min): geralmente <0,03 %, 7-metóxi-8-(3-morfolin-4-ilpropóxi)-2,3-di-hidroimidazo[1,2- c]quinazolin-5-amina RRT 1,14 (31,0 min): geralmente <0,03 %, subproduto 6 RRT 1,24 (33,6 min): geralmente <0,15 %,

[0081] Método de HPLC adicional para determinar 2-amino-N-{3- (2-aminoetil)-8-metóxi-7-[3-(morfolin-4-il)propóxi]-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolin-2-il}pirimidina-5-carboxamida piramida: fase estacionária: XBridge Shield (150 mm, 3.0 mm ID, tamanho de partícula de 3,5 μm): fase móvel A: : 2,0 mL de ácido trifluoroacético / 1 L de água; fase móvel B: 2,0 mL de ácido trifluoroacético / L acetonitrila; detecção de UV a 250 nm; temperatura do forno: 20°C; volume de injeção: 1,0 μL; fluxo de 0,5 mL/min; gradiente linear em 2 etapas: 0% B -> 25% B (20 min), 25 % B -> 35% B (5 min), tempo de retenção de 5 minutos a 35% B; BAY 80-6946 Rt=15,0 min, 2-amino- N-{3-(2-aminoetil)-8-metóxi-7-[3-(morfolin-4-il)propóxi]-4-oxo-3,4-di- hidroquinazolin-2-il}pirimidina-5-carboxamida piramida RRT 1,07 (16,5 min): geralmente <0,10 %.

Claims

1. Método para preparação de copanlisib (7):

caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: Etapa A6: em que um composto da Fórmula (6):

é deixado reagir com um composto intermediário de Fórmula (6b):

dessa forma fornecendo copanlisib (7):

o dito composto da Fórmula (6):

sendo preparado pela seguinte Etapa A5: em que um composto da Fórmula (5):

é deixado reagir com um agente de anelação, fornecendo, dessa forma, um composto da Fórmula (6); o dito composto da Fórmula (5):

sendo preparado pela seguinte Etapa A4: em que um composto da Fórmula (4):

é deixado reagir com hidrogênio na presença de catalisador de paládio a 5%/ferro a 1% no carbono, que é umedecido com água, em um solvente, fornecendo, dessa maneira um composto da Fórmula (5).

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida Etapa A6 ocorre na presença de um catalisador, tal como N, N-dimetil-4-aminopiridina por exemplo.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a referida Etapa A6 ocorre na presença de um agente de acoplamento, tal como cloridrato de N- [3- (dimetilamino) propil] -N'-etilcarbodiimida, por exemplo.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a referida Etapa A6 ocorre em um solvente, tal como N, N-dimetilformamida por exemplo.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a referida Etapa A5 ocorre na presença de uma base, tal como trietilamina por exemplo.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que na referida Etapa A5, o referido agente de anelação é brometo de cianogênio.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a referida Etapa A5 ocorre em um solvente, tal como diclorometano por exemplo.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A4, o referido solvente é metanol.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto da Fórmula (4):

é preparado pela seguinte etapa A3: em que um composto da Fórmula (3):

é deixado reagir com etilenodiamina, fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (4).

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a referida Etapa A3 ocorre na presença de N- bromossuccinimida.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a referida Etapa A3 ocorre em um solvente, tal como diclorometano por exemplo.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo composto da Fórmula (3):

é preparado pela seguinte etapa A2: em que um composto da Fórmula (2):

é deixado reagir com um composto da Fórmula (2a):

fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (3).

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que, na Etapa A2, o referido composto de Fórmula (2) está em um solvente, tal como acetonitrila por exemplo.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que, na Etapa A2, o referido composto de Fórmula (2) está na presença de uma base, tal como carbonato de potássio por exemplo.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que, na Etapa A2, o referido composto de Fórmula (2a) está em um solvente, tal como acetonitrila por exemplo.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que a Etapa A2 ocorre com aquecimento, tal como sob refluxo, por exemplo.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (2):

é preparado pela seguinte etapa A1: em que um composto da Fórmula (1):

(a ) é deixado reagir com ácido nítrico e ácido sulfúrico e, em seguida, (b ) adicionar uma base, fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (2).

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que na referida Etapa A1(a), o referido composto de Fórmula (1) está em solução em um solvente, tal como diclorometano por exemplo.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A1(b), a referida base é carbonato de potássio.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A1(b), a referida base está em um solvente, tal como metanol, por exemplo.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (6b):

é preparado pela seguinte Etapa A7: em que um composto da Fórmula (6a):

é: (a) deixado reagir com uma base, com aquecimento, e, em seguida, (b) após o resfriamento, adicionado metil formato, e, em seguida, (c) adicionado cloridrato de guanidina, seguido por aquecimento, e, em seguida, (d) adicionada água e uma solução aquosa de uma base, seguida por aquecimento, e depois, (e) adicionada uma solução aquosa de um ácido mineral, , (f) adicionada uma amina, e filtrado, e, em seguida, (g) adicionada uma solução aquosa de uma base forte, e, em seguida (h) adicionada uma solução aquosa de um ácido mineral, fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (6b):

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A7(a), a referida base é metóxido de sódio.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A7(a), a referida base está em um solvente, tal como 1,4-dioxano por exemplo.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A7(a), o referido aquecimento está sob refluxo.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A7(b), o referido resfriamento é à temperatura ambiente.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A7(c) o referido aquecimento está sob refluxo.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 26, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A7(d), a referida base é hidróxido de sódio.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 27, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A7(e), o referido ácido mineral é ácido clorídrico.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 28, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A7(f), a referida amina é diciclohexilamina.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 29, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A7(g), a referida base forte é hidróxido de sódio.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 30, caracterizado pelo fato de que, na referida Etapa A7(h), o referido ácido mineral é ácido clorídrico.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 31, caracterizado pelo fato de que o referido composto de Fórmula (6b) é purificado antes da próxima etapa.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte Etapa A8: em que o copanlisib da Fórmula (7):

é deixado reagir com cloreto de hidrogênio, dessa forma, fornecendo di-cloridrato de copanlisib (8):

34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o referido cloreto de hidrogênio é ácido clorídrico.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o copanlisib é preparado por meio das seguintes etapas mostradas no Esquema de Reação 3, infra: Esquema de Reação 3:

36. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:

37. Uso de um composto selecionado dentre:

caracterizado pelo fato de que é para preparação de copanlisib (7):

ou di-cloridrato de copanlisib (8):