TWI691490B - 四氫喹啉衍生物的合成中間體、製備方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本發明是有關於四氫喹啉衍生物的合成中間體、製備方
法及用途。所述衍生物具有針對膽固醇基轉移蛋白(cholesteryl transfer protein，CETP)的抑制活性，展示出增加HDL膽固醇含量且降低LDL膽固醇含量的效應，並可用於治療及/或預防諸如動脈硬化疾病、高脂質血症、血脂異常等疾病。
Description
本發明是有關於一種可用於製備四氫喹啉衍生物的合成中間體的製備程序，所述衍生物具有針對膽固醇基轉移蛋白(cholesteryl transfer protein，CETP)的抑制活性，展示出增加HDL膽固醇含量且降低LDL膽固醇含量的效應，並可用於治療及/或預防諸如動脈硬化疾病、高脂質血症、血脂異常等疾病。
前瞻性流行病學研究已表明低密度脂蛋白-膽固醇(low
density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)含量與心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)風險之間的強烈關聯[1]。隨後應用斯達汀(statin)療法降低這些致動脈粥樣硬化的LDL-C含量已導致CVD相關發病率及死亡率的顯著減少：LDL-C每降低1mmol/L便會導致CVD事件減少估計22%且總死亡率減少10%[2]。儘管這些益處可觀，但巨大殘餘疾病負擔仍舊持續，此對個體患者以及全球保健成本具有巨大影響[3]。新穎治療劑為進一步降低患者的殘餘CVD風險所需的。
一種降低LDL-C含量且升高高密度脂蛋白膽固醇
(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)含量的新方法為抑
制膽固醇酯轉移蛋白(Cholesterol Ester Transfer Protein，CETP)。
CETP為主要由肝臟及脂肪組織分泌的血漿蛋白。CETP介導膽固醇脂自HDL轉移至含有脂蛋白元B(apolipoprotein B，Apo B)的粒子(主要為LDL及極低密度脂蛋白VLDL)以交換三酸甘油酯，由此降低HDL中的膽固醇含量而提高(V)LDL中的膽固醇含量。因此，已假定CETP抑制會保留HDL-C中的膽固醇脂且降低致動脈粥樣硬化的Apo B部分的膽固醇含量。
儘管證據證明CETP抑制在降低心血管發病率方面的可能性，但尚未直接臨床開發CETP抑制劑。進展至III期臨床試驗的第一種化合物為托徹普(torcetrapib)，雖然其顯示出功效，但由於安全性問題而退出研發，所述安全性問題包括當與阿托伐他汀(atorvastatin)組合時心血管事件及死亡與阿托伐他汀單獨相比出乎意料地增加[4]。
進入IIb期臨床試驗的另一種CETP抑制劑達塞曲匹(dalcetrapib)顯示為一種微弱抑制劑，其使HDL-C增加30-40%而對LDL-C濃度的影響非常小，但似乎並未展現出托徹普的脫靶效應[11-13]。最近，達塞曲匹研發亦已由於使用此化合物進行的III期研究無效而終止。
另兩種CETP抑制劑阿那曲匹(anacetrapib)及艾瓦曲匹(evacetrapib)目前處於III期臨床試驗。然而，使用這些CETP抑制劑的缺點在於：由於必須使用相對高的劑量以獲得CETP抑
制，所以可能發生較多且較強的副作用。這可對患者身體健康以及患者順應性具有負面影響。
本發明者藉由提供有效且耐受良好的CETP抑制劑及其醫藥組成物而成功克服了上述缺點。此CETP抑制劑為四氫喹啉衍生物，其被稱為化合物A且具有以下結構式：
臨床研究已顯示化合物A(或其鹽)為有效的CETP抑制劑。與其他已知CETP抑制劑相比，為達到接近完全的CETP抑制，僅需要相對低劑量的化合物A。通常，重複一次低至2.5mg化合物A之日劑量已證明足以達到接近完全的CETP抑制。其與其他CETP抑制劑必須使用的劑量相比是顯著較低的劑量。此外，臨床研究亦已顯示化合物A為耐受良好的且其不引起嚴重副作用。
關於諸如化合物A的四氫喹啉衍生物的製備，已使用根據化學式I的中間體
雖然這些種類的中間體非常適用於製備諸如化合物A的四氫喹啉衍生物，但使用目前用於製備這些種類中間體的方法，諸如WO2007/116922中所述的方法，總產率相對低。此外，必須使用相對昂貴的起始物質及觸媒，分別諸如(R)-3-胺基戊酸((R)-3-aminovaleric acid)及鈀。此外，在目前製造方法中，出現殘餘氟腐蝕製造設備的問題。
因此，需要一種高效且有成本效益的用於製備根據化學式I的中間體的方法，所述中間體可用於進一步製備具有CETP抑制特性的四氫喹啉衍生物，諸如化合物A。
本發明的第一態樣是有關於一種用於製備化學式I化合物或其鹽的方法：
其包括以下步驟：
(a)使根據化學式II的4-胺基三氟甲苯
(4-aminobenzotrifluoride)
與根據化學式III的醛
及與根據化學式IV的化合物
在溶劑及視情況存在的一或多種觸媒存在下反應，以形成化學式V化合物
其中
R1為H或C1-C3烷基，較佳為CH2CH3；R2為H、C1-C3烷基或
(b)使化學式V化合物水解以形成化學式I化合物。
使用本發明的方法，現在可使用相對便宜的起始物質在副產物很少且產率良好的情況下高效地製備根據化學式I的中間化合物。如上所述，這些化合物可用於進一步製備四氫喹啉衍生物，諸如化合物A。
在根據本發明的方法中，使用所謂三組分波瓦羅夫反應(three component Povarov reaction)。此方法中的主要步驟為形成根據化學式V的所謂波瓦羅夫產物：
此中間體可使用相對便宜的起始物質製備且可高效地水解以形成根據化學式I的化合物。
因此，本發明的第二態樣是有關於根據化學式V的中間體，因為此中間體先前並未製備。
本發明的第三態樣是有關於根據化學式V的中間體在根據化學式I的化合物的製備中，特別是在其根據化學式I-a的2R,4S對映異構體(enantiomer)的製備中的用途，所述對映異構體可用於製備化合物A。
因此，本發明的最後一個態樣是有關於根據化學式V的化合物在化合物A的製備中的用途。
定義
本文中所用的術語『醫藥學上可接受』具有其習知含義且是指在正確醫學判斷範疇內適合與哺乳動物(尤其人類)的組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及其他與合理益處/風險比率相稱的問題併發症的化合物、材料、組成物及/或劑型。
本文中所用的術語『鹽』具有其習知含義且包含酸加成鹽及鹼式鹽。
本文中所用的術語『治療』具有其習知含義且是指治癒性、緩解性及預防性治療。
術語『心血管疾病』具有其習知含義且包含動脈硬化(arteriosclerosis)、周邊血管疾病(peripheral vascular disease)、高脂質血症(hyperlipidemia)、混合型血脂異常β-脂蛋白血症(mixed dyslipidemia betalipoproteinemia)、低α-脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高膽固醇血症(hypercholesteremia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、家族性高膽固醇血症(familial-hypercholesteremia)、心絞痛(angina)、局部缺血(ischemia)、心臟局部缺血(cardiac ischemia)、中風(stroke)、心肌梗塞(myocardial infarction)、再灌注損傷(reperfusion injury)、血管成形術後再狹窄(restenosis after angioplasty)、高血壓(hypertension)、腦梗死(cerebral infarction)以及腦中風(cerebral stroke)。
術語「鹵基」、「鹵素原子」或「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。
本文中所用的術語「烷基(alkyl/alkyl group)」具有其習知含義且是指具有1至10個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴鏈及具有3至10個碳原子的環狀飽和烴鏈。
本文中所用的術語「C1-C3烷基」具有其習知含義且是指具有1至3個碳原子的烷基。此類烷基的實例為甲基、乙基、丙基及異丙基。
用於製備四氫喹啉衍生物的製程已描述於WO 2007/116922中。雖然四氫喹啉衍生物(諸如化合物A)可用上述製程製備，但此製程產率低且產生高含量的不需要的副產物。此外，於此製程中使用昂貴起始物質(諸如(R)-3-胺基戊酸)。尤其發現製備根據化學式I的化合物(諸如上述製程中的DIAM)為麻煩且昂貴的。
為了克服這些問題，本發明者開發了經改良的用於製備根據化學式I的化合物的製程。意外發現使用所謂三組分波瓦羅夫反應可製備根據化學式I的化合物。
波瓦羅夫反應為3組分反應，其中順式-2-烷基-4-胺基-1,2,3,4-四氫喹啉(cis-2-alkyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline)是由苯胺、醛及烯胺(四面體(Tetrahedron)2009,65,2721)在一個立體選擇性步驟中形成。此反應的用途已在文獻中報導，然而其在醫藥學活性成分製備中的應用已由於對儲存穩定性及產物純度的擔憂而受限。
因此，本發明的第一態樣是有關於一種用於製備化學式I化合物或其鹽的方法：
其包括以下步驟：(a)使根據化學式II的4-胺基三氟甲苯
與根據化學式III的醛
及與根據化學式IV的化合物
在溶劑及視情況存在的一或多種觸媒存在下反應，以形成化學式V化合物
其中
R1為H或C1-C3烷基，較佳為CH2CH3；
R2為H、C1-C3烷基或
(b)使化學式V化合物水解以形成化學式I化合物。
使用本發明的方法，現在可使用相對便宜的起始物質且在良好產率下高效地製備根據化學式I的化合物而無許多不需要的副產物。
對於化合物A的製備，較佳在本發明方法中使用R1為CH2CH3且R2為H的化合物。在這種情況下，根據化學式III的醛為丙醛(propionaldehyde)且根據化學式IV的化合物為N-乙烯基甲醯胺(N-vinylformamide)。
在本發明方法的步驟a)及步驟b)進行之後，獲得根據化學式I的關鍵中間體，其可用於進一步製備四氫喹啉衍生物，諸如化合物A。
由於根據化學式I的化合物為對掌性(chiral)，故可能需要至少部分地分離或純化化學式I化合物的不同對映異構體。
此類分離或純化為此項技術中所熟知的且有數種方法易於由熟習
此項技術者用於執行此類分離或純化。
一種至少部分地分離或純化不同對映異構體的較佳方式為使用對掌性解析劑(chiral resolving agents)，諸如L-酒石酸(L-tartaric acid)或其衍生物，諸如二對甲苯甲醯-L-酒石酸(di-p-toluoyl-L-tartaric acid)。
對於具有CETP抑制特性的四氫喹啉衍生物(諸如化合物A)的製備，最常需要使用根據化學式I的化合物的2R,4S對映異構體。因此，在本發明方法的另一步驟c)中，較佳使根據化學式I-a的2R,4S-對映異構體
與其他立體異構體分離。
關於化合物A的製備，較佳使化合物B從其他立體異構體(在WO2007/116922中亦稱為(2R,4S)-2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基胺((2R,4S)-2-ethyl-6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl amine))中分離：
較佳地，根據化學式I的化合物的分離或純化使得在至少99%對映體過量(enantiomeric excess，e.e.)、較佳至少99.6% e.e.、更佳至少99.7% e.e的純度下獲得根據化學式I-a的化合物或化合物B。
在已獲得這些化合物之後，其可藉由使用與WO2007/116922中已描述相同的製程而反應成具有CETP抑制特性的四氫喹啉衍生物，諸如化合物A。
在本發明的一個較佳實施例中，具有化學式III的醛化合物、具有化學式IV的醯胺化合物以及具有化學式II的4-胺基三氟甲苯之間反應的化學計量範圍分別介於0.5-5(:)1(:)0.5-1。
根據化學式I的化合物的產率亦可取決於步驟a)中所用的溶劑。所用溶劑較佳為二氯甲烷(dichloromethane)、乙腈(acetonitrile)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、甲苯(toluene)或其混合物。若R1為CH2CH3且R2為H，則步驟a)的反應較佳在二氯甲烷、乙腈、或在甲苯與二氯甲烷的混合物中進行。
在本發明的較佳實施例中，本發明的步驟a)中所用的觸媒為酸，較佳為布氏酸(Brønsted acid)或路易斯酸(Lewis acid)。
在根據本發明的甚至更佳的實施例中，具有化學式III的醛化合物、具有化學式IV的化合物以及具有化學式II的4-胺基三氟甲苯之間的反應在酸觸媒4-甲苯磺酸(4-toluenesulfonic acid)存在下進行。存在許多可成功產生所需產物的添加模式。較佳者為同時添加模式，以便防止形成難以去除的產物相關雜質。
較佳地，在本發明方法的步驟a)中，根據化學式II的4-胺基三氟甲苯與觸媒的混合物同時添加至根據化學式IV的化合物的添加物及根據化學式III的醛。
或者，根據化學式III的醛、根據化學式IV的化合物以及根據化學式II的4-胺基三氟甲苯首先混合於根據本發明的溶劑中，隨後使化合物與觸媒接觸。
或者，根據化學式III的醛及根據化學式II的4-胺基三氟甲苯首先溶解於根據本發明的溶劑中，隨後使其與根據化學式IV的化合物及根據本發明的觸媒接觸。
出於進一步改良根據化學式I的化合物的產率及純度的目的，本發明者發現在進行後續步驟(b)之前，使步驟(a)中形成的化學式V化合物(亦即波瓦羅夫產物)與反應混合物分離為有益的。
較佳地，在步驟(b)之前藉助於沈澱及/或過濾程序而分離化學式V化合物。化學式V化合物自反應產物沈澱可藉助於向所述反應混合物添加非極性溶劑來進行。較佳的非極性溶劑為庚烷、環己烷或其混合物。
若需要，藉助於使用化學式V化合物的兩步沈澱法實現純化。為此，具有化學式V的化合物較佳在第一步驟中用庚烷或環己烷或其混合物沈澱，且隨後在第二沈澱步驟中用丙酮、異丙醇、乙酸乙酯或甲基第三丁基醚再結晶。可進行進一步沈澱及/或再結晶以進一步增加具有化學式V的化合物的純度。
在本發明方法的步驟b)中，具有化學式V的化合物水解形成化學式I化合物。較佳地，此類水解藉由在酸(較佳鹽酸)水溶液存在下，在45℃至80℃溫度下對包括化合物V的混合物進行加溫1至3小時來進行。
在本發明方法的較佳實施例中，根據化學式V的化合物在醇(較佳為乙醇)及酸的水溶液存在下水解。
根據化學式I-a的化合物且尤其化合物B較佳為藉由使用如WO2007/116922中已描述相同種類的製程進一步用於製備具有CETP抑制特性的四氫喹啉衍生物，諸如化合物A。
本發明的第二態樣是有關於根據化學式V的化合物
其中R2為H、C1-C3烷基或
化學式V化合物為所謂的波瓦羅夫產物，所述化合物之前並未被合成過。尤其較佳的是其中R1為CH2CH3且R2為H的根據化學式V的化合物，理由是使用此化合物製備化合物A非常高效。
本發明的第三態樣是有關於這些化合物在製備根據化學式I-a的化合物的用途，尤其是製備化合物B。
本發明最後一個態樣是有關於化學式V化合物在化合物A製備中的用途。
本發明將藉助於以下非限制性實例進一步說明。
實例
實例1：製備外消旋(racemic)順式-N-(2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)甲醯胺(cis-N-(2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl)formamide)(波瓦羅夫產物)
實例1a)使用同時添加進行經3mol%甲苯磺酸(toluene
sulfonic acid，TsOH)催化的3組分波瓦羅夫反應(50g規模)
向反應器A中添加丙醛(90g，5當量)及乙腈(50ml)，向反應器B中添加對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)(1.77g，3%mol)、4-三氟甲基苯胺(4-trifluoromethylaniline)(50g，1當量)以及乙腈(100ml)且向反應器C中添加N-乙烯基甲醯胺(N-vinylformamide)(26.5g，1.2當量)及乙腈(100mL，2vol)。
經約4小時同時向反應器A中添加反應器B及反應器C的內含物，同時使反應器A內含物的溫度保持在20-30℃。在添加後，在20-25℃下攪拌反應器A中的反應混合物16小時。接著將混合物冷卻至0-5℃且攪拌3小時。濾出沈澱且用冷乙腈(100ml)洗滌。固體接著在40℃真空下乾燥16小時，得到31g波瓦羅夫產物(37%產率)。
實例1b)2mol%對甲苯磺酸(TsOH)催化的在二氯甲烷中隔夜的3組分波瓦羅夫反應(100g規模)
在室溫下將4-胺基三氟甲苯(4-Aminobenzotrifluoride)(100g，78mL，0.62mol)溶解於CH2Cl2(200mL)中。添加丙醛(44.7mL，0.62mol)，接著添加CH2Cl2(200mL)。在室溫下攪拌澄清溶液1小時，得到亞胺(imine)的淺黃色溶液。進一步用CH2Cl2(300mL)稀釋且在冰上冷卻反應混合物。將N-乙烯基甲醯胺(86.8mL，1.24mol，2.0當量)整份添加至如上所述就地製備的亞胺溶液。將TsOH(2.36g，12.4mmol，2mol%)添加至反應混合物，在0℃的冰上攪拌整夜至室溫。將庚烷(700mL)
添加至懸浮液。在5分鐘後，在抽吸下經玻璃過濾器過濾漿液。
在抽吸下用庚烷(2×200mL)在過濾器上洗滌灰白色結晶。所獲得之固體用旋轉蒸發器在50℃下減壓乾燥，得到呈灰白色固體狀的產物(99g，59%產率)。藉由液相層析-質譜分析(LCMS)及1H核磁共振(NMR)確認產物。接著，使粗物質固體自熱丙酮再結晶。藉由過濾自熱丙酮溶液移除未溶解的固體。所得澄清溶液在5℃下儲存隔夜。所得濃泥漿使用玻璃過濾器過濾且用庚烷(2×200mL)洗滌。此產生52.5g白色固體(32%產率)。蒸發母液且自異丙醇(IPA)(±100mL)再結晶，產生13.5g白色固體。
兩個批次合併後給出66g產量(39%產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.34(t,1H),7.26(d,J=7.7Hz,1H),6.52(d,J=8.4Hz,1H),5.88-5.54(m,J=26.6Hz,1H),5.52-5.36(m,1H),4.85-4.67(m,J=16.3,10.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.58-3.31(m,1H),2.45-2.30(m,1H),1.80-1.36(m,4H),1.03(t,3H)。
實例2：製備化合物B
實例2a)外消旋2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺(2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-amine)(外消旋化合物B)
波瓦羅夫產物(20g，73.5mmol)、濃HCl(22.3mL)以及乙醇(60mL)的混合物在50℃下加熱5小時。在冷卻至30-40℃之後，蒸發混合物至60ml總體積。接著冷卻混合物且添
加二氯甲烷(160ml)，隨後用6M NaOH(60mL)鹼化至pH 12-13。
分離各個層且用二氯甲烷(40mL)萃取水相。將所合併之有機層用水(40mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾，產生17.6g外消旋化合物B(95%產率)。
實例2b)外消旋2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺(外消旋化合物B)(在乙腈中，隨後硫酸水解)
在室溫下將4-胺基三氟甲苯(6.3mL，50.0mmol)溶解於CH3CN(40mL)中。添加整份丙醛(4.3mL，60mmol，1.2當量；儲存在4℃下)。升溫至25℃。將澄清溶液在室溫下(在水浴中冷卻)攪拌5分鐘，得到亞胺的淺黃色溶液。將N-乙烯基甲醯胺(4.4mL，63mmol，1.25當量；儲存在4℃下)整份添加至就地製備的亞胺溶液，隨後添加TsOH(160mg，0.017當量)。升溫至27℃。在5分鐘後形成沈澱。在室溫氮氣環境下攪拌混合物整夜。NMR分析顯示組分完全轉化成波瓦羅夫產物。向混合物中添加水(140mL)，隨後添加H2SO4(14mL)且將混合物在60℃下加溫。在0.5小時後，NMR揭示波瓦羅夫產物完全轉化成外消旋化合物B。用甲苯(50mL)萃取混合物。將水層用濃NaOH水溶液鹼化至pH10。將鹼性水層用甲苯(200mL)萃取且將甲苯層乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到7.3g(60%)呈棕色固體狀的粗物質2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺(外消旋化合物B)，按照NMR為80-90%純度。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.62(s,1H),7.28(d,1H),6.45(d,J=8.4Hz,1H),4.03(s,2H),4.00(s,
1H),3.48-3.28(m,J=2.8Hz,1H),2.27-2.08(m,1H),1.67-1.32(m,6H),1.00(t,3H)。
實例2c)藉由解析的對映純(enantiopure)(2R,4S)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-胺((2R,4S)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-amine)(化合物B)
將二對甲苯甲醯-L-酒石酸單水合物(Di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate)(134.7g，0.33mol，0.75當量)添加至於甲醇(1L，9V)中的粗物質外消旋化合物B(108.4g)溶液中且攪拌直至形成結晶。加熱所得泥漿至回流，使其冷卻至室溫且隨後在冰上冷卻。形成結晶，藉由過濾收集並乾燥(99.9g固體)。將此物質再次自甲醇(750mL，7V)結晶且用甲基第三丁基醚(TBME)(200mL，2V)洗滌，得到81.6g化合物B二甲苯甲醯酒石酸(ditoluoyltartaric acid)(B-DTTA)鹽(27%產率，99.5% e.e.)。
實例2d)化合物B二對甲苯甲醯-L-酒石酸鹽(di-p-toluoyl-L-tartaric acid salt)轉化成甲烷磺酸鹽(methanesulfonic acid salt)
向10g化合物B-DTTA鹽(94% e.e.)中添加甲苯(100mL)及2N NaOH(100mL)。攪拌混合物10分鐘，此後分離各個層。用甲苯(2×100mL)萃取水相。接著，將所合併之甲苯層用鹽水(brine)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發至乾。由此產生棕色油
狀物，向其中添加3V異丙醇。向所得懸浮液中逐滴添加甲烷磺酸(MsOH)(1mL)。懸浮液首先變成澄清混合物。在數分鐘後，開始形成固體。收集這些固體，用TBME(2×)洗滌且乾燥。由此提供4g(自濃縮化合物B-TA鹽的75%產率)化合物B MsOH鹽(98.6% e.e.)。
添加10V異丙醇(IPA)(40mL)且加熱所得懸浮液至回流5分鐘，此後使其冷卻至室溫。藉由過濾收集所形成之固體且用TBME洗滌。由此產生2.58g(48%產率)化合物B MsOH鹽(99.7% e.e.)。
實例2e)化合物B甲烷磺酸鹽轉化成化合物A
關於化合物B甲烷磺酸鹽轉化成化合物A，使用了與WO2007/116922中所述類似的製程。
化合物A的化學名稱及化學式
{4-[(2-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基][(2R,4S)-1-(乙氧羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}嘧啶-5-基)氧基]
丁酸}{4-[(2-{[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl][(2R,4S)-1-(ethoxycarbonyl)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl]amino}pyrimidin-5-yl)oxy]butanoic acid}
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Claims (18)
- 一種用於製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，
- 如申請專利範圍第1項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中R1為CH2CH3且R2為H。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述的製備化學式I 的外消旋化合物或其鹽的方法，其中所用溶劑為二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或其混合物。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中步驟a)中所用的觸媒為酸。
- 如申請專利範圍第4項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中所述觸媒為4-甲苯磺酸。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中所述化學式V化合物藉助於向所述反應混合物中添加非極性溶劑而自所述反應混合物沈澱。
- 如申請專利範圍第6項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中所述非極性溶劑為庚烷、環己烷或其混合物。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中在步驟(b)中，所述化學式V化合物藉由將包括所述化合物的混合物在45℃至80℃的溫度下在酸的水溶液存在下加溫1小時至3小時而水解。
- 如申請專利範圍第8項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中所述水解是在醇及酸的水溶液存在下進行。
- 如申請專利範圍第8項或第9項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中所述酸為鹽酸。
- 如申請專利範圍第9項所述的製備化學式I的外消旋 化合物或其鹽的方法，其中所述醇為乙醇。
- 如申請專利範圍第1項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，更包括在另一步驟c)中，分離根據化學式I-a的2R,4S-對映異構體
- 如申請專利範圍第12項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中所述根據化學式I-a的對映異構體的分離是藉助於用對掌性解析劑解析來進行。
- 如申請專利範圍第13項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中R1為CH2CH3。
- 如申請專利範圍第13項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中所述對掌性解析劑為L-酒石酸或其衍生物。
- 如申請專利範圍第13項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中所述對掌性解析劑為二對甲苯甲醯-L-酒石酸。
- 如申請專利範圍第12項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中R1為C2烷基。
- 如申請專利範圍第12項所述的製備化學式I的外消旋化合物或其鹽的方法，其中在至少99%對映體過量(enantiomeric excess，e.e.)的純度下獲得所述根據化學式I-a的化合物。
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