TWI686401B - 化合物(三) - Google Patents
化合物(三) Download PDFInfo
- Publication number
- TWI686401B TWI686401B TW104138185A TW104138185A TWI686401B TW I686401 B TWI686401 B TW I686401B TW 104138185 A TW104138185 A TW 104138185A TW 104138185 A TW104138185 A TW 104138185A TW I686401 B TWI686401 B TW I686401B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- alkyl
- group
- halo
- Prior art date
Links
- 0 C[C@@](CC[C@](C1)O)(C(CC2)[C@]3C(CC4)[C@@]2(*)[C@]4[C@](*)CCC(O)=O)[C@@]1C[C@]3O Chemical compound C[C@@](CC[C@](C1)O)(C(CC2)[C@]3C(CC4)[C@@]2(*)[C@]4[C@](*)CCC(O)=O)[C@@]1C[C@]3O 0.000 description 8
- MPXMCHHSSMKXMF-ARWAOWQXSA-N CCOC(/C=C/[C@@H](C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@]3(C)CC4)C1C2C=CC3=CC4=O)=O Chemical compound CCOC(/C=C/[C@@H](C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@]3(C)CC4)C1C2C=CC3=CC4=O)=O MPXMCHHSSMKXMF-ARWAOWQXSA-N 0.000 description 2
- ASYQOJHGDDZVQT-SARUPGJCSA-N CCOC(CC[C@@H](C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@]3(C)CC4)C1C2C=CC3=CC4=O)=O Chemical compound CCOC(CC[C@@H](C)[C@@H](CC1)[C@@](C)(CCC2[C@@]3(C)CC4)C1C2C=CC3=CC4=O)=O ASYQOJHGDDZVQT-SARUPGJCSA-N 0.000 description 2
- IIBUJDFABBCWNC-NVYFPJQFSA-N CCC([C@H](C(C(CC1)[C@](C)(CC2)C1[C@H](C)/C=C/C(OCC)=O)C2[C@@]1(C)CC2)O)C1=CC2=O Chemical compound CCC([C@H](C(C(CC1)[C@](C)(CC2)C1[C@H](C)/C=C/C(OCC)=O)C2[C@@]1(C)CC2)O)C1=CC2=O IIBUJDFABBCWNC-NVYFPJQFSA-N 0.000 description 1
- UCTZWKLEQFPBTD-KWJMPAAVSA-N CCCC(CCCC1[C@@](C)(CC2)C([C@@H]3CC)=CC2=O)C1[C@@H]3O Chemical compound CCCC(CCCC1[C@@](C)(CC2)C([C@@H]3CC)=CC2=O)C1[C@@H]3O UCTZWKLEQFPBTD-KWJMPAAVSA-N 0.000 description 1
- ZTZKIGKZSSIALL-JZFSMSKASA-N CCCC(CCCC1[C@@](C)(CCC(C2)=O)C2[C@@H]2CC)C1[C@@H]2O Chemical compound CCCC(CCCC1[C@@](C)(CCC(C2)=O)C2[C@@H]2CC)C1[C@@H]2O ZTZKIGKZSSIALL-JZFSMSKASA-N 0.000 description 1
- ALRMAFWSBULXAH-CNLXAMAOSA-N CC[C@@H]([C@@H](CC(CC1)=O)[C@@]1(C)C(CC1)C2C(CC3)C1(C)C3[C@H](C)CCC(OCC)=O)[C@H]2O Chemical compound CC[C@@H]([C@@H](CC(CC1)=O)[C@@]1(C)C(CC1)C2C(CC3)C1(C)C3[C@H](C)CCC(OCC)=O)[C@H]2O ALRMAFWSBULXAH-CNLXAMAOSA-N 0.000 description 1
- QNPQVQZTQRRFMQ-MVXJCBDQSA-N CC[C@@H]([C@H](CC(CC1)=O)[C@@]1(C)C(CC1)C2C(CC3)[C@@]1(C)[C@H]3[C@H](C)CCC(OCC)=O)C2=O Chemical compound CC[C@@H]([C@H](CC(CC1)=O)[C@@]1(C)C(CC1)C2C(CC3)[C@@]1(C)[C@H]3[C@H](C)CCC(OCC)=O)C2=O QNPQVQZTQRRFMQ-MVXJCBDQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本發明係關於化合物,其為合成具有藥理活性之膽汁酸衍生物的中間體。特別地,本發明係關於在合成奧貝膽酸(obeticholic acid)及其類似物時的中間體。此外,本發明係關於合成這些中間體之方法,及由本發明化合物來製備奧貝膽酸及奧貝膽酸類似物之方法。
膽汁酸為在哺乳類膽汁中發現的類固醇酸,且包括例如膽酸、鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid)、石膽酸(lithocholic acid)及脫氧膽酸之化合物,其等均發現於人類。多種膽汁酸為法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)的天然配體,其係表現於哺乳類包括人類之肝臟及腸。
膽汁酸為類固醇之衍生物且依相同的方式來編號。下列係顯示類固醇之一般編號系統及於鵝脫氧膽酸之碳原子的編號。
FXR之激動劑業經發現可使用於治療膽汁淤積性肝臟疾病,包括原發
性膽汁性肝硬化及非酒精性脂肪性肝炎(參見Jonker et al.,Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology,2012,130,147-158)。
熊脫氧膽酸(ursodeoxycholic acid)(UDCA),為最初從熊的膽囊中分離之膽汁酸,目前係使用來治療膽汁淤積性肝臟疾病,雖然其顯示對於FXR無活性。
除了其等對於FXR的作用,膽汁酸及其等之衍生物亦為G蛋白偶合受體TGR5之調節劑。此為G-蛋白偶合受體之似視紫紅質超家族成員且於膽汁酸信號網路中有重要作用,其補充了FXR的角色。
由於FXR及TGR5激動劑在治療膽汁淤積性肝臟疾病之重要性,已努力來開發對於這些受體具有激動劑活性之新化合物。一個特別重要的活性化合物為奧貝膽酸,其為FXR及TGR5兩者之強效激動劑。奧貝膽酸係說明於WO 02/072598及EP1568706,此兩者係說明由7-酮基石膽酸(其係衍生自膽酸)製備奧貝膽酸的方法。用於製備奧貝膽酸及其衍生物之其他方法係說明於WO 2006/122977、US 2009/0062256及WO 2013/192097,且所有這些方法均由7-酮基石膽酸起始。
由關於製備奧貝膽酸之方法的專利公開案數量可清楚的知道,合成此化合物絕非簡單,且事實上,現今使用之製法係由膽酸起始,且具有12個步驟及僅5-10%之總產率。
除了此製法之無效率及高成本以外,起始物質之成本及可得性亦為問題。膽酸為現今製備奧貝膽酸之起始物質,其為通常由宰殺之牛及其他動物中得到之天然膽汁酸。此意謂膽酸及其他膽汁酸之可得性受限於可宰殺之牛的數量,再者,膽汁酸之價格極高。由於膽汁淤積性肝病的發病率在全世界不斷增加,合成膽汁酸如奧貝膽酸之需求也很可能會增加,且令人懷疑是否天然衍生之膽汁酸的供應將繼續足以滿足需求。
再者,使用衍生自動物之起始物質意指該物質有被污染的可能性,該傳染劑如病毒,如果不採取措施來防止,其不僅可能危害工作者,且可能潛在地污染最終產物。
雖然有些罹患膽汁淤積性肝病之病患可以用熊脫氧膽酸進行治療,此亦為天然膽汁酸並面對有限可得性及高成本之一些問題。
為嘗試解決與使用膽汁酸作為起始物質相關的問題時,本案發明人已設計出一種合成之膽汁酸衍生物如奧貝膽酸的合成方法,其係使用植物甾醇作為起始物質。
植物甾醇因顯著成本較低而較膽汁酸為廣泛可獲得的,且實際上為其他製法中常見的廢棄產物。本案發明人發展出由雙諾可烯醇(bis-norcholenol)(亦已知為20-羥基甲基孕甾-4-烯-3-酮)起始而製備合成膽汁酸之方法,其等係經由新穎中間體來進行。
因此,於本發明中,係提供通式(I)化合物:
其中:R1為C1-4烷基,其視情況被一個或多個選自鹵基、OR6或NR6R7之取代基所取代;其中,各個R6及R7係獨立選自H或C1-4烷基;R2為H、鹵基或OH或經保護之OH;Y1為一鍵或具有1至20個碳原子且視情況被一個或多個基團R3所取代之伸烷基連接子基團;
各個R3係獨立為鹵基、OR8或NR8R9;其中各個R8及R9係獨立選自H或C1-4烷基;且R4為C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10或OSO3R10;其中,各個R10及R11係獨立為:a.氫或b. C1-20烷基,C2-20烯基,C2-20炔基,-O-C1-20烷基,-O-C2-20烯基或-O-C2-20炔基,其中任一個係視情況被一個或多個選自下列之取代基所取代:鹵基,NO2,CN,OR19,SR19,SO2R19,SO3R19或N(R19)2,或6-至14-員芳基或5-至14-員雜芳基基團,其中任一個係視情況被下列者所取代:C1-6烷基,C1-6鹵烷基,鹵基,NO2,CN,OR19,SR19,SO2R19,SO3R19或N(R19)2;或c. 6-至14-員芳基或5-至14-員雜芳基基團,其視情況被一個或多個選自下列之取代基所取代:C1-6烷基,C1-6鹵烷基,鹵基,NO2,CN,OR19,SR19,SO2R19,SO3R19或N(R19)2;d.聚乙二醇殘基;各個R19係獨立選自H,C1-6烷基,C1-6鹵烷基,或6-至14-員芳基或5-至14-員雜芳基基團,其視情況被鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基所取代;各個R13係獨立為a. C1-20烷基,C2-20烯基或C2-20炔基,其視情況被一個或多個選自下列之取代基所取代:鹵基,NO2,CN,OR19,SR19,SO2R19,SO3R19或N(R19)2,6-至14-員芳基或5-至14-員雜芳基基團,其中任一個係
視情況被下列者所取代:C1-6烷基,C1-6鹵烷基,鹵基,NO2,CN,OR19,SR19,SO2R19,SO3R19或N(R19)2;或b. 6-至14-員芳基或5-至14-員雜芳基基團,部份的被一個或多個選自下列之取代基所取代:C1-6烷基,C1-6鹵烷基,鹵基,NO2,CN,OR19,SR19,SO2R19,SO3R19或N(R19)2;各個R19係獨立選自H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基;R5b為H或OH或經保護之OH;或其鹽或同位素變體。
通式(I)化合物為合成製藥活性化合物之中間體,如奧貝膽酸及其衍生物。
於本案說明書中,除非文意由於表達語言或必要暗示而另外要求,「包括」一詞、或變化例如「包括(comprises)」或「包括(comprising)」係以包含的意義使用,亦即,以指明所述特徵的存在,但不排除在本發明的各種實施例中其他特徵的存在或附加。
在此說明書中引用之所有出版品,包括但不限於專利及專利申請案,係以參考方式併入本文中,如同各別出版品係如完整闡明般特定且各自地指明以參考方式併入本文中。
於本申請案中,「C1-20」烷基之詞係指一直鏈或分支之具有1至20個碳原子之完全飽和烴基。該詞包括甲基,乙基,正丙基,異丙基,正丁基,異丁基及第三丁基。其他烷基基團,例如C1-20烷基,C1-6烷基或C1-3烷基係定義如前但含有不同數目之碳原子。
「C1-6鹵烷基」之詞係指定義如前之直鏈或分支之具有1至6個碳原子且被一個或多個鹵素原子取代之烷基,之多至全鹵素取代。實例包括三氟甲基,氯乙基及1,1-二氟乙基。
「C2-20烯基」之詞係指直鏈或分支之具有由2至20個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之烴基。實例包括乙烯基,丙-1-烯基,己-2-烯基等。
「C2-20炔基」之詞係指直鏈或分支之具有由2至20個碳原子及至少一個碳-碳参鍵之烴基。實例包括乙炔基,丙-1-炔基,己-2-炔基等。
「伸烷基」之詞係指直鏈或分支完全飽和之烴鏈。伸烷基基團之實例包括-CH2-,-CH2CH2-,CH(CH3)-CH2-,CH2CH(CH3)-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH(CH2CH3)-及-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
「伸烯基」之詞係指直鏈或分支含有至少一個碳-碳雙鍵之烴鏈。伸烯基基團之實例包括-CH=CH-,-CH=C(CH3)-,-CH2CH=CH-,-CH=CHCH2-,CH2CH2CH=CH-,CH2CH=C(CH3)-及-CH2CH=C(CH2CH3)-。
「伸炔基」之詞係指直鏈或分支含有至少一個碳-碳参鍵之烴鏈。伸炔基基團之實例包括-C≡C-,-CH2C≡C-,-C≡C-CH2-,CH2CH2C≡C-,CH2C≡CCH2-及-CH2CH≡C-CH2CH2-。
「芳基」及「芳族」之詞係指具有由6至14個環碳原子(除非另有指明)且含有至多三個環之具有芳族特性之環基團。其中之芳基基團含有多於一個環,並非所有的環於特性上必須為芳族。實例包括苯基,萘基及蒽基以及部份飽和系統,如四氫萘基,茚滿基及茚基。
「雜芳基」及「雜芳族」之詞係指環基團,其具有由5至14個環碳原子(除非另有指明),其中至少一個係選自N,O及S之雜原子,且含有至多三個環之具有芳族特性。其中之雜芳基基團含有多於一個環,並非所有的環於特性上必須為芳族。雜芳基基團之實例包括吡啶,嘧啶,吲哚,苯并呋喃,苯并咪唑及吲哚烯(indolene)。
「鹵素(halogen)」之詞係指氟,氯,溴或碘,且「鹵基」之詞係指氟基,氯基,溴基或碘基基團。
「同位素變體」之詞係指同位素標記之化合物,其係與於式(I)中敘述者相同,但實際上一個或多個原子係被具有與在自然界中最常見的原子質量或原子數目不同之原子質量或原子數目之原子所代替,或其中具有較不常於自然界中發現的原子質量或原子數目之原子的比率已提高(後者概念係指稱為「同位素富集」)。可合併至本發明化合物中之同位素之實例包括氫,碳,氮,氧,氟,碘及氯之同位素,如2H(氘)、3H、11C、13C、14C、18F、123I或125I(如3H、11C、14C、18F、123I或125I),其可為天然生成或非天然生成之同位素。
聚乙二醇(PEG)為一聚***化合物,其呈直線型式者之通式為H-[OCH2-CH2]n-OH。聚乙二醇殘質為一PEG,其中該H端係被一將其連接至分子其餘部分之鍵所代替。
分支型,包括超分支型及樹突型,亦可考慮且通常係已知於技藝中。典型的,分支之聚合物具有中央分支核部分及多個連接至中央分支核之直線聚合物鏈。PEG通常係以分支型式來使用,其可藉由添加環氧乙烷至多種多元醇,如甘油、甘油寡聚體、季戊四醇及山梨糖醇而製備。該中央分支部分亦可衍生自數個胺基酸,如離胺酸。該分支之聚(乙二醇)可以通式如R(-PEG-OH)m來代表,其中,R係衍生自核部分,如甘油、甘油低聚物、或季戊四醇,且m代表臂數目。多臂PEG分子,如該等說明於US 5,932,462;US 5,643,575;US 5,229,490;US 4,289,872;US 2003/0143596;WO 96/21469;及WO 93/21259者亦可使用。
該PEG聚合物之平均分子量為,例如,600-2,000,000Da、60,000-2,000,000Da、40,000-2,000,000Da、400,000-1,600,000Da、800-1,200,000Da、600-40,000Da、600-20,000Da、4,000-16,000Da、或8,000-12,000Da。
「經保護之OH」之詞係指經任何適當保護基保護之OH基團。例如,該經保護之OH可為定義如前之基團R4。
適當的保護基團包括酯類,從而例如當R2及/或R5為經保護之OH時,R2及/或R5可獨立為基團OC(O)R14,其中R14為定義如前之基團R10。矽烷基醚亦為適當,且於此情況時,R2及/或R5可獨立為基團OSi(R16)3,其中各個R16係獨立為定義如前之基團R13。
OH之其他適當保護基為熟習此技藝者所熟知(參見Wuts,PGM及Greene,TW(2006)「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,4th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA)。
至於在鹼性條件下為穩定之保護基意指該保護基無法藉由鹼處理移除。
通式(I)化合物之適當鹽類包括鹼性加成鹽類,如鈉、鉀、鈣、鋁、鋅、鎂及其他金屬鹽類以及膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)及其他熟知之鹼性加成鹽類,如摘錄於Paulekuhn et al.,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672及/或熟習此技藝者所熟知。
於某些適當之通式(I)化合物中:R1為C1-4烷基,其視情況被一個或多個選自鹵基、OR6或NR6R7之取代基所取代;其中,各個R6及R7係獨立選自H或C1-4烷基;R2為H、鹵基或OH;Y1為一鍵或一具有由1至6碳原子且視情況被一個或多個基團R3所取代之伸烷基連接子基團;各個R3係獨立為鹵基、OR8或NR8R9;其中各個R8及R9係獨立選自H或C1-4烷基;
且R4為C(O)OR10,C(O)NR10R11,S(O)R10,SO2R10,OSO2R10,SO3R10或OSO3R10;其中各個R10為氫或C1-6烷基或苄基,其中任一個係視情況被一個或多個鹵基取代基所取代,且R11為氫或C1-6烷基,苄基,-C1-4伸烷基-SO3H或-C1-4伸烷基-SO3(C1-4烷基),其中任一個係視情況被一個或多個鹵基取代基所取代;R5為H或OH;或其鹽。
於適當的通式(I)化合物中,R1可為C1-4烷基,其視情況被一個或多個選自鹵基、OR6或NR6R7之取代基所取代,其中R6及R7係各自獨立為H、甲基或乙基,尤其是H或甲基。
更適當的,R1為未經取代之C1-4烷基。
特別適當的化合物中,R1為乙基。
於某些通式(I)化合物中,Y1為一鍵。
適當地,於通式(I)化合物中,Y1為伸烷基連接子基團,其具有1至15個碳原子,更適當地1至12、1至10或1至8個碳原子,且視情況被一個或多個定義如上之基團R3所取代。典型的,各個R3係獨立為鹵基、OR8或NR8R9;其中各個R8及R9係獨立選自H、甲基或乙基,尤其是H或甲基。
於某些適當之化合物中,Y1為未經取代的伸烷基連接子,其具有1至15個碳原子,更適當地1至12個、1至10個或1至8個碳原子。
於某些適當之通式(I)化合物中,R2為H。
於其他適當之通式(I)化合物中,R2為OH。
於其他適當之通式(I)化合物中,R2為經保護之OH基團。當R2為經保護之OH基團時,其可為於鹼性環境中不穩定之基團,因此以鹼處理使經保護的OH基團轉化為OH。此等基團之實例已為此技術所熟知且包括定義如前之基團OC(O)R14,其中R14係定義如上通式(I)中之基團R10。
特別適當之R14基團係如定義如下之R10。
或者,R2可為在鹼性環境中穩定之經保護的OH基團。此等基團之實例包括OSi(R16)3,其中各個R16係獨立為定義如前之基團R13。
特別適當之R16基團係如定義如下之R13。
於通式(I)化合物中,R4為C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10或OSO3R10。
適當的,R4為C(O)OR10、OR10、SO3R10或OSO3R10。
更適當的,R4為C(O)OR10、SO3R10或OSO3R10。
適當的,各個R10及R11係獨立為:
a.氫或
b. C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-O-C1-10烷基、-O-C2-10烯基或-O-C2-10炔基,其中任何一個係視情況被一個或多個定義如前之取代基所取代;或
c. 6-至10-員芳基或5-至10-員雜芳基基團,其視情況被一個或多個定義如前之取代基所取代。
d.聚乙二醇殘基。更適當的,各個R10及R11係獨立為
a.氫或
b. C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基或-O-C1-10烷基,其視情況被一個或多個定義如前之取代基所取代,或
c. 6-至10-員芳基基團,其視情況被一個或多個定義如前之取代基所取
代。適當的,各個R13係獨立選自:
a. C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基,其視情況被一個或多個定義如前之取代基所取代;或
b. 6-至10-員芳基或5-至10-員雜芳基基團,其視情況被一個或多個定義如前之取代基所取代。更適當的,各個R13係獨立選自:
a. C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基,其視情況被一個或多個定義如前之取代基所取代;或
b. 6-至10-員芳基基團,其視情況被一個或多個定義如前之取代基所取代。
仍為更適當的,各個R13係獨立選自C1-10烷基或苯基,其中任一個係視情況如前所述被取代。
R10及R11基團之烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基氧基及炔基氧基,及R13基團之烷基、烯基及炔基之適當取代基,包括鹵基、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2,或6-至10-員芳基或5-至14-員雜芳基基團,其中任一個係視情況被下列所取代:C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、NO2、CN、OR19、SR19、SO2R19、SO3R19或N(R19)2;其中,R19係定義如前。
這些R10、R11及R13基團之更適當的取代基包括鹵基、OR19、N(R19)2或6-至10-員芳基基團,其視情況如前所述被取代,更適當地視情況被下列所取代:鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵烷基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2;例如氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、胺基、甲基胺基及二甲基胺基。
芳基及雜芳基R10、R11及R13基團之適當的取代基包括C1-6烷基、C1-6
鹵烷基、鹵基、NO2、CN、OR19、SR19或N(R19)2。
這些R10、R11及R13基團之更適當的取代基包括C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、OR19或N(R19)2;特別是鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵烷基、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2。
芳基及雜芳基R10、R11及R13基團之取代基的具體實例包括氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、胺基、甲基胺基及二甲基胺基。
如前文所述,各個R19係獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、或6-至14-員芳基或5-至14-員雜芳基基團,其中任一個係視情況被一個或多個鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基取代基所取代。
適當地,R19為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、或6-至10-員芳基或5-至10-員雜芳基基團,其視情況的被一個或多個鹵基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基之取代基所取代。
更適當地,R19為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或苯基,其視情況被一個或多個鹵基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基之取代基所取代。
R19之具體實例包括H、甲基、乙基、三氟甲基或苯基,其視情況被一個或多個氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基基團所取代。
於某些通式(I)化合物中,R5為H。
於其他適當通式(I)化合物中,R5為OH。
於另外其他適當通式(I)化合物中,R5為經保護之OH基團。
於另外其他適當通式(I)化合物中,R5為經保護之OH基團。當R5為經保護之OH基團時,其可為在鹼性環境下不穩定之基團,因此用鹼處理而將該經保護之OH基團轉化為OH。此等基團之實例係此技術所熟知且包括定義如前之OC(O)R14,其中R14係定義如前通式(I)中之R10。
特別適當之R14基團係如定義如上之R10基團。
或者,R5可為在鹼性環境中穩定之OH基團。此等基團之實例包括OSi(R16)3,其中各個R16係獨立為定義如上之基團R13。
於某些適當通式(I)化合物中,獨立或以下任何組合:Y1為一鍵或具有1至3個碳原子且視情況被一個或兩個R3基團所取代之伸烷基基團;R4為C(O)OR10、SO3R10或OSO3R10,其中R10係定義如上,但更適當的為H、C1-6烷基或苄基;且R5為H或OH。
於某些更適當之化合物中,獨立或以下任何組合:R1為乙基;及/或R2為H;及/或Y1為一鍵、-CH2-或-CH2CH2-;及/或R4為C(O)OR10、其中R10為H、C1-6烷基或苄基;及/或R5為H。
本發明特別適當的化合物為(6β,5β)-3,7-二酮基-6-乙基-脫氧膽(cholan)-24-酸(oic acid);及其C1-6烷基酯及苄基酯類及其鹽類,尤其是甲基酯及乙基酯。
氧化反應可使用合適的方法進行。一種合適的方法為Dess-Martin高碘烷(periodinane)(1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯(benziodoxol))氧化作用,其可在氯化溶劑例如氯仿或二氯甲烷於約15至25℃的溫度、適當地在室溫下進行。
一替代氧化方法為使用次氯酸鹽、例如次氯酸鈉在酸性條件(例如乙酸所提供)下之氧化作用。該反應可在水性溶劑及0至15℃的溫度、更經常在約0至10℃的溫度下進行。
其他氧化方法包括使用二鉻酸鈉、或更經常三氧化鉻於稀釋硫酸中之Jones反應。此方法係已知為對於膽酸羥基轉化為對應的酮基衍生物而言為可信的(Bortolini et al,J.Org.Chem., 2002,67,5802)。或者,氧化作用可使用TEMPO((2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶-1-基)氧基)或其衍生物進行。
此方法特別適合用於由其中R4為C(O)OR10之通式(II)化合物製備其中R4亦為C(O)OR10之通式(I)化合物,其中R10係如上述定義,但特別是H、C1-6烷基或苄基。
用於由式(II)化合物製備式(I)化合物之方法為新穎的且其本身形成本發明的一部分。
或者,式(I)化合物可由其他通式(I)化合物製備。例如,R4為C(O)OR10之通式(I)化合物可被轉化為其中R4為C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10或OSO3R10之通式(I)化合物。
R4為SO3R10之通式(I)化合物可由R4為C(O)OH6之通式(I)化合物合成,其藉由WO2008/002573、WO2010/014836及WO2014/06681中所教示之方法來合成。
因此,其中R4為C(O)OH之通式(I)化合物可與C1-6烷醯基或苯甲醯氯或與C1-6烷酸酐進行反應而保護OH基團。該經保護之化合物可接著與一還
原劑如氫化物,適當的為氫化鋁鋰或氫硼化鈉進行反應,以便將羧酸基團還原為OH。該醇基團可使用說明於Classon et al,J.Org.Chem.,1988,53,6126-6130之三苯基膦/咪唑/鹵素法而被一鹵素,例如溴或碘所代替。然後該經鹵化之化合物可與亞硫酸鈉於醇性溶劑中進行反應而得到含有SO3 -Na+取代基之化合物。
其中R4為SO3R10之通式(I)化合物可藉由將上述經保護之羧酸用硫酸氯予以還原而得到之醇,於一鹼如三乙胺存在之下進行反應,而得到經保護之三乙基銨鹽。保護基可使用上述鹼水解法而移除。將該羧酸予以還原接著為將所產生的醇與亞硫酸氯進行反應而得到其中R4為OSO2R10之通式(I)化合物。
其中R4為C(O)NR10R11之通式(I)化合物可由羧酸藉由與式H-NR10R11之胺於一適當溶劑中予以加熱進行反應而製備。其中R4為C(O)NR10R11或OSO3R10之通式(I)化合物亦可藉由類似於Festa et al,J.Med.Chem.,2014,57,8477-8495中說明之方法來製備。
含有其他R4基團之通式(I)化合物可由上述通式(I)化合物藉由熟習此技藝者所熟悉之方法來製備。這些方法亦形成本發明之一個方面。
其中R1、R2、R4及R5係定義如通式(I)中者;且
Y為一鍵或具有1至20個碳原子且視情況被一個或多個R3基團所取代之伸烷基、伸烯基或伸炔基連接子基團,其中R3係定義如通式(I)中者。
在一些通式(III)之化合物中,Y為一鍵。
適當地,於通式(III)化合物中,Y為伸烷基或伸烯基連接子基團,其具有1至15個碳原子,更適當地1至12、1至10或1至8個碳原子,且視情況被一個或多個定義如上之基團R3所取代。典型的,各個R3係獨立為鹵基、OR8或NR8R9;其中各個R8及R9係獨立選自H、甲基或乙基,尤其是H或甲基。
在一些通式(III)之適當化合物中,Y為未經取代之伸烷基或伸烯基連接子基團,其具有1至15個碳原子,更適當地1至12、1至10或1至8個碳原子。
該還原反應可為氫化反應,通常為催化性氫化反應。催化性氫化反中適當的催化劑包括鈀/碳,鈀/碳酸鈣,鈀/氧化鋁,鉑/鈀或雷尼鎳催化劑。該反應可於一有機溶劑中進行,其可為醇性溶劑,如甲醇、乙醇或異丙醇;醋酸乙酯;吡啶;醋酸;環戊基甲醚(CPME)或N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。該有機溶劑可視情況與共溶劑如丙酮或水混合,及/或一鹼如三乙胺亦可加入。
更適當地,鈀/炭或鈀/碳酸鈣催化劑被使用。典型地,在催化劑中,鈀係以相對於基質重量(其中該基質為碳、碳酸鈣等)5-10重量%之量存在。
給予(II):(XXX)優越比率之溶劑包括甲醇、乙醇及DMF,特別是甲醇及DMF。
當甲醇作為溶劑使用時,其可單獨或於鹼例如三乙胺存在下使用。合適地,使用的三乙胺之量為次化學計量的量,典型地相對於通式(III)起始物質之量的0.1至0.5當量。
在三乙胺存在下的甲醇給予通式(II)所需產物與通式(XXX)異構物之特別高的比率。
以甲醇作為溶劑實施之反應可在約-30至25℃之溫度進行,且溫度對於(II):(XXX)之比率影響極小。
當使用DMF作為溶劑時,其可與一共溶劑如丙酮、TBME、THF、
乙腈或丙酮/水混合。視情況而定,該溶劑含有一鹼如三乙胺,呈次化學計量,典型地相對於通式(III)起始物質之量的0.1至0.5當量。
使用DMF作為溶劑來進行之反應相較於甲醇中進行之反應在溫度上似乎更敏感,且(II):(XXX)之比率隨著溫度升高而降低。適當地,因而該反應係於-30至0℃時、更適當於-20至-10℃之溫度時來進行。
已發現氫氣壓對於選擇性影響很小且因此氫氣壓係適當地為約1大氣壓。
類似地,稀釋不會對選擇性產生重大影響,且因此該溶劑可以依任何方便的量使用。
通式(III)化合物之氫化作用亦將還原任何伸烯鍵,如果存在時,於連接子Y中。
適當的有機金屬試劑包括Gilman試劑,其係藉由將通式(XXIV)之烷基鋰化合物:R1-Li (XXIV)
其中R1係如通式(I)中定義者;與銅(I)鹽,特別是鹵化銅(I)例如碘化銅(I)反應而形成。
該反應可於有機溶劑如四氫呋喃、其他醚類如二***或其混合物中進
行。
或者,該添加可使用格任亞(Grignard)試劑R1MgX來進行,其中R1係如通式(I)中定義者,且X為一鹵化物,例如乙基溴化鎂且該反應係適當地於鋅(II)鹽如氯化鋅及催化量之銅(I)或銅(II)鹽錯合物,例如氯化亞銅(I)、氯化銅(II)或乙醯丙酮酸亞銅(I)或乙醯丙酮酸銅(II)(acac)錯合物存在下進行。
該反應可在有機溶劑,例如醚,如THF、2-甲基THF、甲基第三丁基醚(tBME)、二***中進行。令人驚奇地,該反應溫度並非特別顯著而且在某些情況下,該反應可在降低溫度,例如於約-25至0℃時進行,其亦可成功地在至多約55℃之較高溫度下進行。
由通式(IV)化合物製備通式(III)化合物之方法係為新穎且其本身係形成本發明之一部份。
該方法特別適用於由其中R4為C(O)OR10之通式(IV)化合物(其中R10係定義如前但尤其是H、C1-6烷基或苄基)來製備其中R4亦為C(O)OR10之通式(III)化合物。
其中R2、R4及R5係如通式(I)中定義者,且Y係如通式(III)定義者;藉由例如使用單過氧酞酸(MMPP)或3-氯基過氧苯甲酸(mCPBA)進行氧化反應而製備。
使用MMPP之反應可在有機溶劑,例如醋酸乙酯中進行,且若使用mCPBA時,反應可在溶劑,如二氯甲烷或甲苯中進行。適當地,反應在
溶劑之迴流溫度或稍低於溶劑之迴流溫度下進行。
其中R2、R4及R5係如通式(I)中定義者,且Y係如通式(III)定義者。
該反應可於酸性條件下,例如,在醋酸存在之下,及於有機溶劑如甲苯中進行。
一些通式(IV)、(V)及(VI)化合物係為已知且,例如Uekawa et al於Biosci.Biotechnol.Biochem.,2004,68,1332-1337係說明由豆甾醇(stigmasterol)合成(22E)-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯之方法,接著為轉化成為(22E)-3-酮基-4,6,22-膽三烯-24-酸乙酯之方法,其具有下式:
然後Uekawa等繼續說明此化合物轉化為(6α,7α,22E)-6,7-環氧-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯,即通式(IV)化合物,其中R2及R5為H,Y為-CH=CH-,且R4為C(O)OCH2CH3。
其他通式(IV)、(V)及(VI)化合物可藉由類似方法由與豆甾醇相似之植物甾醇來製備。
豆甾醇及其他植物甾醇為植物之甾醇且為立即可得或可藉由已知途徑製備。
其中R2、R4及R5係如通式(I)中定義者,且Y係如通式(III)定義者;藉由與溴化鋰及鹼如碳酸鋰進行反應而製備。該反應可在溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中及於約120℃至180℃之溫度進行。
其中R2、R4及R5係如通式(I)中定義者,且Y係如通式(III)定義者。
其中R2、R4及R5係如通式(I)中定義者,且Y係如通式(III)定義者;藉由典型地以鉻-基氧化劑或以次氯酸鈉進行氧化反應而製備。
其中R4為C(O)OR10之通式(VIII)化合物(其中R10為C1-6烷基或苄基)可由其中R4為C(O)OH之通式(VIII)化合物,藉由酯化反應,典型地藉由與
適當醇於酸性條件下反應而製備。
其中R2係如通式(I)中定義者,且Y係如通式(III)中定義者;R4為C(O)OR10,其中R10為C1-6烷基或苄基;且R12為經保護之OH;藉由與一還原劑,典型地為肼,於鹼性條件下及於醇性或乙醇酸溶劑,例如二甘醇中進行反應而製備。
其中R12為經保護之OH基團,其於鹼性條件下為穩定的,該反應之後可為移除該保護基R12而剩下OH基團之反應。
OH之保護基係討論如上且,例如,R12可為基團C(O)R14,其中R14係定義如上,特別地為C1-6烷基或苄基。矽烷基醚亦為適當,且於此情況中,R2及/或R5可獨立為基團Si(R16)3,其中R16係定義如上、但尤其是C1-6烷基或苯基。其他適當的OH保護基係熟習此技藝者所熟知者(參見Wuts,PGM及Greene,TW(2006)“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,4thEdition,John Wiley & Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA)。
特別適當之R12基團包括於鹼存在之下為不穩定之基團,因為此去除對於除去保護基的額外步驟之需求。在鹼性條件下不穩定之基團R12的實例為基團C(O)R14,其中R14係定義如上,且特別為C1-6烷基或苄基。
或者,該反應可以2個步驟來進行,使得通式(IX)化合物與通式(XXXII)
化合物進行反應:R20-NH-NH2 (XXXII)
接著為與適當還原劑進行之還原反應。可用於於此反應中之還原劑的實例包括氫化物如氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、氫化鋁鋰等。
其中R2係如通式(I)中定義者,且Y係如通式(III)中定義者;R4為C(O)OR10,其中R10為H、C1-6烷基或苄基;且R12係定義如上,尤其是-C(O)C1-6烷基;藉由與氧化劑,例如次氯酸鈉,進行反應而製備。
該反應可於酸性條件,例如於醋酸存在之下,及於有機溶劑如醋酸乙酯中進行。
其中R2係如通式(I)定義中者,且Y係如通式(III)中定義者;R4為C(O)OR10,其中R10為H、C1-6烷基或苄基;藉由與適合引進保護基R12之試劑進行反應而製備。例如,當R12為C(O)R14,該通式(XII)化合物可與羧酸酐或醯基氯,在弱鹼如吡啶存在之下,適當地由4-二甲基胺基吡啶(DMAP)催化而進行反應。該反應可於溶劑如醋酸乙酯中進行。
其中R2係如通式(I)中定義者且Y係如通式(III)中定義者;該反應可藉由將通式(XII)之酸與適當醇於酸性條件下反應而進行。
通式(XII)化合物為已知。例如,通式(XII)化合物(其中Y為-CH2CH2-且R2為H)為脫氧膽酸,其可由數個來源立即取得。
具有不同定義之Y及R2的其他膽汁酸可作為替代的起始物質使用。
製成通式(VI)化合物之替代途徑係顯示於流程1中,其中雄烯二酮被轉化為通式(V)化合物,其中R2及R5為H;R4為-C(O)OCH3且Y為-CH2CH2-或-CH=CH-。
其中R10係如通式(I)中定義者。
該反應可在標準HWE條件下進行,例如使用鹼如氫化鈉。
通式(XV)化合物為立即可得者或可藉由熟習此技藝者已知之方法製備。
其他成烯反應如Tebbe成烯反應、Wittig反應或Julia-Kocienski成烯反應亦將產生通式(V)化合物,其中Y為伸烯基基團。此等成烯反應係熟習此技藝之化學家所熟知。
其中R2及R5係如通式(I)中定義者,且R15為C1-6烷基。
此等型式之反應實例係說明於US 2,624,748。
其中R2及R5係如通式(I)中定義者,且R15為C1-6烷基;與酸於溶劑如甲醇中進行反應而製備。
其中R2及R5係如通式(I)中定義者,且R15為C1-6烷基,使用Oppenauer氧化法進行氧化而製備。
將通式(XVII)化合物轉化為通式(XV)化合物之實例係教示於Shepherd et al,J.Am.Chem.Soc.1955,77,1212-1215及Goldstein,J.Med.Chem.1996,39,5092-5099。
通式(XVII)化合物之一個實例為麥角甾醇,其為真菌性甾醇且下列流程2係顯示麥角甾醇轉化為通式(V)化合物之方法,其中R2及R5兩者為H,Y為CH=CH2且R4為C(O)OR10,其中R10為乙基。
如同通式(I)化合物,通式(II)至(XII)、(VIIa)及(XXXIII)化合物,其中
R4為C(O)R10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO3R10或OSO3R10,可由其中R4為C(O)OR10之相對應化合物,藉由與適當試劑使用熟習此技藝者所熟知之方法進行反應而製備。例如,於WO2008/002573及WO2010/014836中說明之方法或類似於那些說明於Classon et al,J.Org.Chem.,1988,53,6126-6130及Festa et al,J.Med.Chem.,2014,57,8477-8495之方法。
其中R1、R4及Y1係如通式(I)中定義者;R2為H、鹵基或OH;且R5a為H或OH。
該通式(I)化合物可經由通式(XXI)中間體於二步驟中如下所述轉化為通式(XX)化合物。
因此,於本發明之另一方面,係提供製備通式(XX)化合物的方法,該方法包括:
i.將通式(I)化合物予以差向異構化而得到通式(XXI)化合物:
其中R1、R4及Y1係如通式(I)中定義者;R2為H或OH或在鹼性條件下穩定之經保護的OH基團;及
R5b為H或OH或在鹼性條件下穩定之經保護的OH基團;及ii.使用適當還原劑將通式(XXI)化合物予以還原,且其中R2及/或R5b為經保護之OH,將保護基移除,而得到定義如上之通式(XX)化合物,其中保護基之移除可在該還原反應之前或之後進行;及視情況地iii.將通式(XX)化合物轉化為另一通式(XX)化合物。
通式(XX)化合物為FXR及TGR5之強效激動劑且包括奧貝膽酸,其為其中R1為乙基、R2及R5b兩者為H、Y1為-CH2CH2-、且R4為C(O)OH之通式(XX)化合物。
於通式(XX)及(XXI)化合物中,Y1、R1及R4之更適合的意義係如通式(I)中定義者。
步驟(i)之差向異構化反應係適當地包括以鹼處理通式(I)化合物。通式(I)化合物可溶解於醇性溶劑中,視情況地與水混合並與鹼接觸,例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或烷醇鈉或烷醇鉀,典型地為乙醇化物。
在其中R4為C(O)OR10之通式(I)化合物之情況時,其中R10為C1-6烷基或苄基且其中係使用強鹼,如氫氧化鈉或氫氧化鉀,步驟(i)之差向異構化反應可藉由水解而得到R4為C(O)OH之通式(XXI)化合物而完成。
於通式(I)化合物中,倘若R2及/或R5為經保護之OH,例如基團OC(O)OR14,其中R14係定義如上但尤其是C1-6烷基或苄基,此可於差向異構化反應步驟中移除而得到其中R2及/或R5b為OH之通式(XXI)化合物。其他經保護之OH基團,其係於鹼性條件下為穩定的(例如基團OSi(R16)3,其中各個R16係獨立定義如上,但尤其是C1-6烷基或苯基),可於步驟(ii)之前或之後移除。
於步驟(ii)中,該還原劑典型的為氫化物,如氫硼化鈉,其可使用於溶劑中,例如四氫呋喃與水之混合物中。典型地,此反應係於鹼性條件下進
行,例如在強鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在之下及於約0至110℃之溫度,更通常為60至100℃下進行。其中R4為C(O)OH之通式(XX)化合物可藉由將其中R4為C(O)OH之通式(XXI)化合物予以還原而生產。
R4為C(O)R10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10或OSO2R10之通式(XX)至(XXI)化合物可由相對應之R4為C(O)R10之化合物,藉由與適當試劑,使用熟習此技藝者所熟知之方法進行反應而製備。
R4為SO3R10之通式(XX)至(XXI)化合物可由R4為C(O)OH之通式(XX)至(XXI)化合物,藉著於WO2008/002573、WO2010/014836及WO2014/066819中所教示之方法來合成。
因此,R4為C(O)OH之通式(XX)或(XXI)化合物可與C1-6烷醯氯或苯甲醯氯或與C1-6烷酸酐進行反應而保護OH基團。然後,該經保護之化合物可與還原劑如氫化物,合適地為氫硼化鈉進行反應以便將羧酸基團還原為OH。該醇基團可用鹵素,例如溴或碘代替,其使用說明於Classon et al,J.Org.Chem.,1988,53,6126-6130之三苯基膦/咪唑/鹵素方法。然後,該經鹵化之化合物可與亞硫酸鈉於一醇性溶劑中進行反應而得到含有SO3 - Na+取代基之化合物。
其中R4為OSO3R10之通式(XX)或(XXI)化合物可藉由將還原經保護之羧酸而得到之醇與氯硫酸在如三乙胺之鹼存在之下進行反應而得到經保護之三乙銨鹽。保護基可如上所述用鹼水解法而移除。將羧酸還原之後,接著將所產生的醇與氯亞硫酸進行反應而得到之R4為OSO2R10通式(XX)或(XXI)化合物。
其中R4為C(O)NR10R11之通式(XX)或(XXI)化合物可由羧酸藉由與式H-NR10R11之胺於適當溶劑中加熱進行反應而製備。其中R4為C(O)NR10R11或OSO3R10之通式(XX)或(XXI)化合物亦可藉由類似於Festa et al,J.Med.
Chem.,2014,57(20),8477-8495中說明之方法來製備。這些方法亦形成本發明之一方面。
其中R4為C(O)R10之通式(XX)或(XXI)化合物可藉由將其中R4為C(O)OR10之化合物使用1當量二異丁基氫化鋁(DIBAL)予以還原而得到其中R4為C(O)H之醛(參見,例如WO2011/014661)。
或者,該醛可藉由將如前說明其中R4為OH之經保護的化合物予以氧化而製備。該氧化反應可為Swern氧化反應,其係使用草醯氯及二甲亞碸接著使用三甲胺而進行(參見,例如Xiang-Dong Zhou et al,Tetrahedron,2002,58,10293-10299)。或者,該氧化反應可使用氧化劑例如吡啶鎓氯鉻酸鹽(PCC)來進行,如說明於Carnell et al(J.Med.Chem.,2007,50,2700-2707)者。
R4為C(O)R10、其中R10不為氫之通式(I)化合物可藉由已知方法,例如藉由將R4為C(O)H之醛與適當格任亞試劑進行反應,接著藉由氧化反應而得到。此等方法係熟習此技藝者所熟知。
本發明現在將更加詳細地參照實例來說明。
起始物質,(22E)-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯,係由豆固醇根據Uekawa et al.,Biosci,Biotechnol,Biochem.,2004,68,1332-1337中說明之方法來製備。
將(22E)-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(1.00kg,2.509mol;1eq)添加至反應槽中,接著將AcOH(3vol,3.0L)及甲苯(1vol,1.0L)攪拌加入。然後將氯醌(0.68kg,2.766mol;1.1eq)加入並將反應混合物加熱至100℃,並維持在此溫度達1-2小時(IPC藉由TLC於矽膠,洗提劑3:7 EtOAc:庚烷;起始物質:Rf0.50,產物:Rf0.46;用茴香醛染色而可見)。然後將混合物於冰/水浴中冷卻至10℃並將產生的固體過濾出來。將濾餅用預混之3:
1 AcOH:甲苯(4 x 0.5vol)於5℃±4℃清洗並將濾液於高至70℃之真空中濃縮。將殘質溶解於丙酮(3vol),然後將3% w/w水性NaOH(10vol)於攪拌時逐滴加入,將溫度維持在低於30℃(放熱)。將產生的懸浮液冷卻至10-15℃並攪拌30分鐘。藉由過濾收集固體並將該濾餅用預混之1:1丙酮:水(1 x 2vol,然後3 x 1vol)清洗。將濾餅(黃褐色固體)於70-75℃真空中乾燥,672g(產率68%)。該化合物之特徵描述與文獻中公佈的數據一致。
於回流中將80% MMPP(雙(單過氧酞酸)鎂六水合物,197.0g,約318.6mmol)以四等份於30分鐘間隔加入(22E)-3-酮基-4,6,22-膽三烯-24-酸乙酯(58.0g,146.3mmol)於EtOAc(1.0L)之溶液中。將懸浮液於回流中劇烈攪拌5小時並於周遭溫度再攪拌16小時。然後將反應物加熱至回流並再攪拌6小時。將混合物冷卻至約50℃並將固體過濾且用熱EtOAc(200mL)淋洗。隨即將濾出物用20%水性NaHS3O(100mL),1M水性NaOH(100mL、然後200mL)及10%水性NaCl(250mL)清洗,於Na2SO4上乾燥、過濾並於真空中濃縮。將殘質(黃色固體)於少量體積之EtOAc中於60℃時結晶出來而得到灰白色/淡黃色結晶之環氧產物(25.7g,產率43%,稜晶)。該化合物之特徵描述與文獻中公佈的數據一致。
於含有CuI(1.40g,7.35mmol)於二***(10mL)之於氬包層中冷卻至-78℃的懸浮液中加入EtLi(28.8mL,14.4mmol,於苯/環己烷之0.5M溶液)。將所形成之白色濃懸浮液回暖至0℃,攪拌5分鐘(形成暗色溶液)並冷卻至-78℃。製備(6α,7α,22E)-6,7-環氧基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(1.00g,2.42mmol)於二***/THF(24mL,3:1)之溶液,並添加至含有有機銅酸鹽(organocuprate)之容器中。使用THF(1mL)來淋洗該含有環氧化物溶液以及添加有有機銅酸鹽之容器。將反應混合物於30分鐘期間予以回溫至-4℃,之後將反應藉由TLC(矽膠,1:1 EtOAc:庚烷)而完成。於約-4℃時再攪拌30分鐘後,將水性飽和NH4Cl溶液加入,並將該混合物攪拌超過30分鐘。將混合物轉移至分液漏斗並將水相移除,伴隨著固體物質存在於界面。將有機相以5wt%水性NaHCO3(2 x 50mL)及水(1 x 50mL)清洗。使用TBME(50mL)來萃取來自反應物及合併之清洗液的原始水相。將合併之有機相予以濃縮,並將殘質藉由色層分離法、使用矽膠(25g)作為固定相(用0-30% EtOAc於庚烷來進行梯度洗提)予以純化而得到(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(0.63g,59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=6.82(1H,dd,J=15.6,8.9,C22H),5.75(1H,s,C4H),5.74(1H,d,J=15.6,C23H),4.17(2H,q,J=7.1,OCH 2CH3),3.72(1H,br s,C7H),2.52-2.25(5H,m),2.05-1.98(2H,m),1.82-1.10(23H,m),0.91(3H,t,J=7.4,CH3),0.77(3H,s,CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=199.2,171.2,167.1,154.5,128.4,119.0,71.9,60.1,55.3,54.9,49.9,44.3,42.7,39.6,39.1,38.3,37.4,35.6,34.0,28.0,26.3,23.6,20.8,19.7,19.2,14.2,12.8,12.0;(IR)νmax(cm-1):3467,2939,2870,1716,1651,1457,1268,1229,1 034;HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+H)+ C28H43O4計算值:443.3161;實測值:443.3156。mp=59.4-62.9℃
將ZnCl2(32.84g,240.9mmol)於180℃真空中緩慢攪拌而乾燥2小時。將燒瓶於氬氣壓下冷卻至室溫,並將殘質溶解於THF(520mL)中,且經由導管而轉移至裝設有機械攪拌器及溫度探測器之三頸反應燒瓶中。將該溶液於冰浴中冷卻至0-3℃並將EtMgBr於Et2O(80mL,240.0mmol)之3M溶液於20分鐘期間逐滴加入,將內部溫度維持在低於10℃。於添加約1/3之格任亞溶液之後觀察到形成白色沉澱(活性鋅酸鹽物種)。將該混合物於0℃攪拌1.2小時,之後逐滴加入含有環氧化物(6α,7α,22E)-6,7-環氧基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(43.0g,104.2mmol)於THF(300mL)之溶液,將內部溫度維持在低於10℃。然後將固體CuCl(1.03g,0.104mmol)於劇
烈攪拌時等分為兩等份加入。10分鐘後,將冷卻浴移除並繼續於周遭溫度再攪拌1.2小時。將反應藉由在<15℃逐滴添加飽和水性NH4Cl(800mL)並攪拌0.5小時而驟冷。將混合物過濾並將固體用TBME(150mL)淋洗。將各相分離並將水相用TBME 2×250mL萃取。將合併之有機萃取物用10%水性NaCl(2×200mL)清洗、於Na2SO4上乾燥、過濾並於真空中濃縮而得到43.7g呈黃色泡沫之粗製(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯。
在ZnCl2於THF(0.5M,8.7mL,4.85mmol,0.9eq)之溶液中加入無水THF(8.0mL),然後將內容物冷卻至-25℃。將EtMgBr於TBME(1.0M,8.7mL,8.70mmol,1.8eq)之溶液於30分鐘期間加入並將混合物於-25℃攪拌45分鐘。將固體CuCl(24mg,0.49mmol,0.05eq)一部份加入,並將(6α,7α,22E)-6,7-環氧基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(2.0g,4.85mmol)於THF(8.0mL)之溶液於30分鐘期間逐滴加入。在加入(6α,7α,22E)-6,7-環氧基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯之期間半途將剩餘之固體CuCl(24mg,0.49mmol,0.05eq)添加。將反應物於-25℃攪拌1小時,(TLC 1:1庚烷:EtOAc,藉由UV而可見並使用鈰鉬酸銨染色來顯示),然後將另外於TBME之EtMgBr(1.0M,2.9mL,2.91mmol,0.6eq)於10分鐘期間加入。將反應物於-25℃攪拌0.5小時,然後藉由添加飽和水性NH4Cl(5mL)而驟冷,將溫度維持在低於-5℃,將無機鹽過濾出來、用TBME淋洗並將濾出相分離。將水層用TBME萃取,然後將合併之有機萃取物用飽和水性NH4Cl(3×5mL)及10%鹽水(3×6mL)清洗。將有機相於40℃真空中濃縮而得到呈黃色泡沫之粗製(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(1.91g)。
在ZnCl2於THF(0.5M,8.7mL,4.85mmol,0.9eq)之溶液中加入無水THF(8.0mL),然後將內容物加熱至40℃。將EtMgBr於TBME(1.0M,8.7mL,8.70mmol,1.8eq)之溶液於30分鐘期間加入並將混合物於40℃攪拌45分鐘。將固體CuCl(24mg,0.49mmol,0.05eq)一部份加入並將(6α,7α,22E)-6,7-環氧基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(2.0g,4.85mmol)於THF(8.0mL)之溶液於30分鐘期間逐滴加入。在加入(6α,7α,22E)-6,7-環氧基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯之期間半途將剩餘之固體CuCl(24mg,0.49mmol,0.05eq)添加。將反應物於40℃攪拌1小時(TLC 1:1庚烷:EtOAc,藉由UV而可見並使用鈰鉬酸銨染色來顯示),然後藉由逐滴添加飽和水性NH4Cl(5mL)而驟冷。將無機鹽過濾出來,用TBME淋洗並將過濾相分離。將含水層用TBME萃取,然後將合併之有機萃取物用飽和水性NH4Cl(3×5mL)及10%鹽水(3×6mL)清洗。將有機相於40℃真空中濃縮而得到呈黃色泡沫之粗製(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(2.08g)。
在ZnCl2於THF(0.5M,8.7mL,4.85mmol,0.9eq)之溶液中加入無水THF(8.0mL),然後將內容物冷卻至-15℃。將EtMgBr於THF(1.0M,8.7mL,8.70mmol,1.8eq)之溶液於30分鐘期間加入並將該混合物於-15℃攪拌45分鐘。將固體CuCl(24mg,0.49mmol,0.05eq)一部份加入並將(6α,7α,22E)-6,7-環氧基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(2.0g,4.85mmol)於THF(8.0mL)之溶液於30分鐘期間逐滴加入。在加入(6α,7α,22E)-6,7-環氧基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯之期間半途將剩餘之固體CuCl(24mg,0.49mmol,0.05eq)添加。將反應物於-15℃攪拌1小時,(TLC 1:1庚烷:EtOAc,
藉由UV而可見並使用鈰鉬酸銨染色來顯示),然後將額外之EtMgBr於THF(1.0M,4.35mL,4.36mmol,0.9eq)於15分鐘期間加入,然後藉由逐滴添加飽和水性NH4Cl(5mL)而驟冷。將無機鹽過濾出來,用TBME淋洗並將濾出相分離。將水相用TBME萃取,然後將合併之有機萃取物用飽和水性NH4Cl(3×5mL)及10%鹽水(3×6mL)清洗。將有機相於40℃真空中濃縮而得到呈黃色泡沫之粗製(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(1.94g)。
於含有Pd/C(50% wet,20mg,8.6mol%)於DMF(2mL)之10wt.%懸浮液中加入含有(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(50mg,0.11mmol)於DMF(3mL)之溶液並將反應混合物冷卻至0℃。將燒瓶抽空然後於劇烈攪拌時充入氫氣三次。3小時後,將該燒瓶抽空然後充入氬氣並將混合物經由注射式過濾器予以過濾。將該混合物於TBME(30mL)及H2O(20mL)之間分佈。將有機相予以乾燥(Na2SO4)並於真空中濃縮。該粗產物(50mg)為5β對於5α異構物之14:1混合物(藉由1H NMR分析)(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-膽烷-24-酸乙酯,產率92%。
1H NMR(700MHz,CDCl3):δ=4.12(2H,q,J=7.1,OCH 2CH3),3.71(1H,br s,C7H),3.34(1H,dd,J=15.5,13.6,C4H),2.39-2.32(2H,m),2.24-2.20(1H,m),2.14-2.09(2H,m),2.03-1.91(4H,m),1.83-1.79(2H,m),1.68-1.63(2H,m),
1.58(1H,s),1.55-1.12(19H,m),1.04(3H,s),0.95-0.93(6H,m),0.88(1H,J=7.0),0.71(3H,s)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=213.5,174.2,72.1,60.2,55.9,50.2,49.8,47.0,46.7,42.7,39.5,37.7,36.3,36.0,35.7,35.3,34.2,31.3,31.0,28.1,27.7,24.4,23.8,20.8,18.3,14.2,13.9,11.8。(IR)νmax(cm-1):3514,2939,2870,1710,1462,1377,1159,1099,1032;HRMS(ESI-TOF)m/z:(M-H2O+H)+ C28H45O3計算值:429.3369;實測值:429.3363。
將(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(20.0g)溶解於DMF(400mL)中並於氬氣中添加至固體10wt.% Pd/C(50%濕,10.0g)。將混合物於冰-鹽浴中冷卻至約-15℃,並將燒瓶抽空然後於劇烈攪拌時充入氫氣三次。將該混合物於氫氣壓下攪拌6小時,然後將燒瓶抽空、充入氬氣並經由矽藻土墊來過濾。將催化劑用400mL之TBME來淋洗。將濾出物用10%水性NaCl(400mL)清洗並將水相用TBME(400mL)萃取。將合併之有機相用10%水性NaCl(3×200mL)清洗、於Na2SO4上乾燥、過濾並於真空中濃縮而得到呈淡黃色油之粗製(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-膽烷-24-酸乙酯(20.0g,約28:15Hβ:5Hα比率)。
將10% Pd/C於氬氣壓下添加至不鏽鋼夾套式反應容器中;將DMF(20mL)加入,接著加入來自實例3之粗製(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(大約72.6mmol)於DMF(130mL)之溶液。將反應混合物於劇烈攪拌(1200rpm)時冷卻至-25℃(於大約40分鐘期間)。將反應容器抽空並充入氫氣(10-12巴)三次。將混合物於氫氣壓下(10-12巴)攪拌16小時。將該槽抽空、吹入氬氣並於攪拌時回溫至20℃。反應混合物之TLC(1:1庚烷:EtOAc,可使用鈰鉬酸銨或香草素浸液來顯示,Rf值:起始物質=
0.42,產物=0.67)顯示起始物質完全消耗。將該懸浮液用CH3CN(120mL)及H2O(30mL)稀釋,並將該懸浮液經由雙層GFA濾紙來過濾,且將濾餅用CH3CN(60mL)淋洗。該混合物未經進一步純化即套用於下一步驟中。該混合物含有大約5%之5H-α異構物。
此實例之氫化反應係經由下示中間體來進行且生成所要的5Hβ化合物及其5Hα異構物兩者。進行溶劑及催化劑篩選,以確定形成5Hβ異構物對於5Hα異構物為最大產量及最大比率時的反應條件。
該溶劑篩係使用10wt.% Pd/C催化劑來進行且該反應係於室溫及氫氣壓下進行。該反應於MeOH中及於Net3存在之下進行時較於純MeOH中進行時更具有選擇性,而添加10%之H2O時,降低了5βH的選擇性。於DMF中反應提供最佳的β:α比率。於吡啶中反應而形成所要產物之轉換率差而主要以起始物質及中間體存在於混合物中。
於DMF及MeOH之反應係於一溫度範圍間測試。對於在DMF中進行之反應,溫度對於選擇性有實質性的影響(選擇性隨著溫度提高而降低),而在MeOH中之反應觀察到差別很小。
於DMF及MeOH之反應係於市售可得之5及10wt.% Pd催化劑之範圍間於碳、碳酸鈣、硫酸鋇及氧化鋁撐體上測試。
該反應係於10倍體積之溶劑中於-15℃之氫氧壓下進行。於DMF中進行反應時,壓力對於選擇性之衝擊較溫度為小。稀釋對選擇性的影響可以忽略。
在去氧膽酸(500g,1.27mol)於MeOH(1.5L)之溶液中加入H2SO4(0.68mL,12.7mmol)並將反應物加熱至64℃直到完全為止。將反應物冷卻至55℃並將吡啶(2.06mL,25.4mmol)加入。將MeOH(800mL)藉由蒸餾法移除並將反應物冷卻至50℃,將EtOAc(500mL)加入並繼續蒸餾。重覆此
共蒸發直到MeOH含量<0.5%。將反應物冷卻至40℃並將EtOAc(1.0L)加入,接著加入吡啶(134mL,1.65mol)及DMAP(1.1g,8.89mmol)。將醋酸酐(150mL,1.58mmol)逐滴加入,並將反應容器於40℃攪拌直到完全為止。將反應物冷卻至22℃並將2M水性H2SO4(1500mL)加入而將溫度維持在低於25℃。將水相移除並將有機相用水(1.2L)、飽和NaHCO3水溶液(1.2L x 2)及水(1.2L)清洗。將AcOH(1.0L)添加至該有機層,接著加入NaBr(6.6g,63.5mmol)。將16.4% NaOCl水溶液(958mL,2.54mol)逐滴加入且維持反應溫度在低於25℃。將反應物攪拌直到完全為止,然後冷卻至10℃並攪拌90分鐘。將產生的固體藉由過濾法收集,用水(3 x 500mL)清洗並將濾餅於40℃真空中乾燥。將固體由MeOH(10vol)中結晶出來而得到呈灰白色固體(268g)之(3α,5β)-3-乙醯氧基-12-酮基-膽烷-24-酸甲酯。
將(3α,5β)-3-乙醯氧基-12-酮基-膽烷-24-酸甲酯(268g,0.6mol)於氬氣下添加至反應容器中,接著加入AcOH(1.8L)。然後將甲苯磺醯肼(190g,1.02mol)加入而將反應溫度維持在25℃。將反應物攪拌直到完全為止,然後將NaBH4(113.5g,3.00mol)逐份加入而將溫度維持在低於25℃。將反應混合物攪拌直到完全為止,然後藉由逐滴加入水(1.34L)予以驟冷而將溫度維持在低於25℃。將反應混合物攪拌30分鐘,將產生的固體藉由過濾法收集,用水(3 x 270mL)清洗並將該固體於40℃真空中乾燥。將該固體
由MeOH(3vol)中結晶出來而得到呈灰白色固體(214.5g)之(3α,5β)-3-乙醯氧基-膽烷-24-酸甲酯。
實例7-(3α,5β)-3-羥基-膽烷-24-酸(石膽酸)之合成
在(3α,5β)-3-乙醯氧基-膽烷-24-酸甲酯(214.5g,0.50mol)於IPA(536mL)之溶液中加入水(536mL)及50% w/w NaOH(99g,1.24mol)。將反應物加熱至50℃並攪拌直到完全為止。將2M H2SO4於劇烈攪拌時緩慢加入直至達到pH 2-3,然後將反應物冷卻至20℃。藉由過濾法收集所產生的固體,用水(3 x 215mL)清洗,並將所產生的固體於40℃真空中乾燥而得到(3α,5β)-3-羥基-膽烷-24-酸(176.53g)。
實例8-(5β)-3-酮基膽烷-24-酸乙酯之合成
在(3α,5β)-3-羥基-膽烷-24-酸(10g,26.5mmol)於EtOH(50mL)之溶液中加入H2SO4 96%(14μL,0.27mmol),且接著將反應混合物加熱至回流達16小時。然後將吡啶加入,將混合物攪拌30分鐘並於40℃真空中濃縮。將殘質溶解於EtOAc(30mL)及AcOH(10mL)中,然後將NaBr(136mg,1.33mmol)加入。將溶液冷卻至5℃並將NaOCl 9%(27mL,39.8mmol)逐
滴加入而將溫度維持在低於10℃。將生成的懸浮液回溫至周遭溫度並攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃達10分鐘,藉由過濾法收集該固體並用水(3 x 3vol)清洗。將產生的固體於40℃真空中乾燥而得到(5β)-3-酮基膽烷-24-酸乙酯(7.83g)。
實例9-(4α,5β)-3-酮基-4-溴-膽烷-24-酸乙酯之合成
在(5β)-3酮基膽烷-24-酸乙酯(8.0g,19.9mmol)於AcOH(84mL)之溶液中於15分鐘期間逐滴加入於AcOH之Br2(16mL,21.9mmol)。將反應混合物攪拌10分鐘,然後用EtOAc(250mL)稀釋、用水(2 x 200mL)清洗並於40℃真空中濃縮。將粗製物質藉由管柱色層分離法予以純化(30%庚烷:EtOAc)並於40℃真空中濃縮而得到呈淺色的結晶固體(4α,5β)-3-酮基-4-溴-膽烷-24-酸乙酯(7.49g)。
實例10-3-酮基-4-膽烯-24-酸乙酯之合成
在(4α,5β)-3-酮基-4-溴-膽烷-24-酸乙酯(4.0g,8.33mmol)於DMF(40mL)之溶液中加入Li2CO3(4.0g,1mass eq)及LiBr(2.0g,0.5mass eq)。將混合物加熱至150℃達2小時,然後予以冷卻至周遭溫度並倒至含有水及冰(200g,50體積)及AcOH(8mL)之混合物上。將產生的懸浮液攪拌15分
鐘,藉由過濾法收集該固體,然後藉由管柱色層分離法予以純化(30%庚烷:EtOAc)而得到呈淺色結晶固體(1.68g)之3-酮基-4-膽烯-24-酸乙酯。
實例11-3-酮基-4,6-膽二烯-24-酸乙酯之合成
將3-酮基-4-膽烯-24-酸乙酯(2.23g,5.57mmol)添加至反應容器中,接著加入AcOH(6.7mL)及甲苯(2.23mL)。將氯醌(1.5g,6.13mmol)加入並將反應混合物加熱至100℃達2小時(藉由TLC之IPC,3:7 EtOAc:庚烷;以茴香醛染色而可見)。將反應混合物冷卻至10℃達10分鐘,並將所產生的固體藉由過濾法移除。將濾餅用DCM(9vol)清洗,然後將所產生的濾液於40℃真空中濃縮。將殘質溶解於丙酮(9vol)中,然後將3% w/w水性NaOH(27vol)逐滴加入而將溫度維持在低於30℃。將所產生的混合物於冰浴中冷卻10分鐘,並藉由過濾法收集該固體。將濾餅用水(2 x 9vol)及丙酮:水2:1(4vol)清洗。藉由管柱色層分離法予以純化(0-30%庚烷:EtOAc)而得到呈淺色結晶固體之3-酮基-4,6-膽二烯-24-酸乙酯(1.45g)。
實例12-(6α,7α)-6,7-環氧基-3-酮基-4-膽烯-24-酸乙酯之合成
將3-酮基-4,6-膽二烯-24-酸乙酯(1.37g,4.27mmol)添加至反應容器中,
接著於攪拌時加入BHT(23mg,0.13mmol)、EtOAc(11mL)及水(3.4mL)。將該溶液加熱至80℃,然後將含有mCPBA 70%(1.5g,7.51mmol)於EtOAc(7.5mL)之溶液於15分鐘期間逐滴加入。將反應混合物於70℃攪拌2小時(藉由TLC之IPC,3:7 EtOAc:庚烷;以茴香醛染色而可見),冷卻至周遭溫度,然後用1M水性NaOH(2 x 20mL)清洗,接著用10%水性NaS2O3:2% NaHCO3(3 x 20mL)清洗。將有機相於Na2SO4上乾燥並於40℃真空中濃縮。將粗製固體於60℃下由EtOAc(3vol)中結晶出來而得到灰白色固體,將其於40℃真空中乾燥而得到(6α,7α)-6,7-環氧基-3-酮基-4-膽烯-24-酸乙酯(0.90g)。
實例13-(6β,7α)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-4-膽烯-24-酸乙酯之合成
將ZnCl2(600mg,4.25mmol)添加至反應容器中,並於180℃真空中乾燥1小時。將反應容器冷卻至周遭溫度,將THF(15mL)加入並將反應容器中之內容物冷卻至3℃。將EtMgBr於Et2O之3M溶液(1.5mL,4.25mmol)於40分鐘期間添加至反應容器中,將溫度維持在低於5℃。然後將反應混合物攪拌1小時。將(6α,7α)-6,7-環氧基-3-酮基-4-膽烯-24-酸乙酯(0.80g,1.93mmol)之THF(6mL)於40分鐘期間添加至反應容器中,將溫度維持在低於5℃。將CuCl(20mg,0.19mmol)一部份加入,並將反應物於周遭溫度攪拌16小時(藉由TLC之IPC,3:7 EtOAc:庚烷;以茴香醛染色而可見)。將反應混合物於冰浴中冷卻,並將飽和水性NH4Cl逐滴加入,將溫度維持在低於10℃。將反應混合物過濾並將濾餅用TBME(12.5vol)清洗。將
濾出物之有機相分離出來,並將含水相用TBME(2 x 12.5vol)萃取。將合併之有機相用5% NaCl(3 x 12.5vol)清洗並於40℃真空中濃縮。
於氬氣壓下,將10% Pd/C(70mg)添加至反應容器中,接著加入於DMF(14.6mL)之來自實例13的粗製物質。將混合物冷卻至-10℃並將反應容器抽空,然後於劇烈攪拌時充入氫氣三次。將混合物於氫氣壓中攪拌24小時並將溫度維持在-10℃(藉由TLC之IPC,洗提液1:1 EtOAc:庚烷;以茴香醛染色而可見),然後將燒瓶抽空、充入氬氣並經由矽藻土墊過濾且用DMF(7mL)來淋洗。將10% Pd/C(70mg)於氬氣壓時再加入反應容器中,接著加入DMF反應混合物。將混合物冷卻至大約-10℃,並將反應容器抽空,然後於劇烈攪拌時充入氫氣三次。將混合物於-10℃之氫氣壓時攪拌24小時(藉由TLC之IPC,1:1 EtOAc:庚烷;以茴香醛染色而可見),然後將燒瓶抽空、充入氬氣並經由矽藻土墊過濾,並用TBME(62.5vol,50mL)清洗。將濾出物用10%水性NaCl(4 x 25vol)清洗,於Na2SO4上乾燥、過濾並於40℃真空中濃縮。藉由管柱色層分離法予以純化(SiO2,0-30%庚烷:EtOAc)而得到(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-膽烷-24-酸乙酯(0.17g)。該產物與由植物來源之物質(6β,7α,22E)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-4,22-膽二烯-24-酸乙酯(參見實例4)相同。
將由CrO3(1.10g,11mmol)於H2SO4(1.4mL)中製備並加入水成為5mL之瓊斯試劑(Jones’s reagent)溶液逐滴添加至(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-膽烷-24-酸乙酯(0.18g,0.40mmol)於丙酮(10mL)之溶液中,直到呈現橙色為止。將反應混合物用IPA(1mL)驟冷,經由0.45μm尼龍注射器過濾器予以過濾,並將該過濾器用丙酮(10mL)清洗。將合併之濾液及洗液濃縮,將殘質溶解於EtOAc(20mL)並用水(2 x 10mL)清洗。將水相用EtOAc(20mL)萃取,將合併之EtOAc相濃縮,並將殘質溶解且由甲苯(20mL)然後由丙酮(20mL)中濃縮出來,而得到含有(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羥基-3,7-二酮基-膽烷-24-酸乙酯(185mg)之澄清油。
1H NMR(700MHz,CDCl3):δ=4.12(2H,q,J=7.1),2.42(1H,t,J=11.4),2.38-2.17(6H,m),2.09-1.74(9H,m),1.68-1.11(17H,m),0.93(3H,d,J=6.5),0.85(3H,t,J=7.4),0.72(3H,s)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=214.5,211.4,174.0,60.1,57.1,55.1,50.3,48.4,47.3,44.9,43.6,43.1,39.2,35.8,35.2(×2),34.9,31.3,30.9,28.1,24.6,23.7,23.4,21.7,18.3,14.2,12.6,12.2。(IR)νmax(cm-1):2950,2872,1709,1461,1377,1304,1250,1177,1097,1034;HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+H)+ C28H45O4計算值:445.3318;實測值:445.3312;
於0℃在(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-膽烷-24-酸乙酯(41.0g粗製物質)於無水CH2Cl2(600mL)之溶液中於20分鐘期間(放熱)逐份加入固體DMP(34.0g,80.2mmol)。將該混合物於0-5℃攪拌2小時,然後加入另一部份DMP(4.0g,9.4mmol),並將反應物於0-5℃攪拌1小時。將混合物經由GFA過濾器來過濾,並將該固體用CH2Cl2(50mL)淋洗,將濾出物與10%水性Na2S2O3及2%水性NaHCO3(100mL)予以劇烈攪拌20分鐘。將各相分離並將水相用CH2Cl2(2×100mL)萃取。將合併之有機萃取物用1M NaOH(100mL)清洗。將該混合物用CH2Cl2(300mL)稀釋並將各相分離。將有機層於減壓下濃縮並將殘質(渾濁棕色油)溶解於TBME(600mL)中,並用1M NaOH(100mL)及NaCl(3×100mL)清洗。將有機相於真空中濃縮而得到暗黃色流動油,粗製物質38.1g,將該油溶解於EtOH(400mL)並於50℃與活性碳(10g)一起攪拌,然後將混合物過濾,將碳用EtOH(200mL)淋洗,並將濾出物於真空中濃縮而得到呈黃色油之(6β,5β)-3,7-二酮基-6-乙基-膽烷-24-酸乙酯(35.9g)。
將(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-膽烷-24-酸乙酯(218mmol)於DMF(450ml)之溶液、CH3CN(540mL)及H2O(90mL)添加至2L容器中並冷卻至9℃,然後將AcOH(180mL)加入,接著加入NaBr(4.1g)。將次氯酸鈉(~10.5% w/v,450mL)溶液於1.5小時期間逐滴加入,將內部溫度維持在5-6℃,然後將混合物於7℃攪拌5小時。反應混合物之TLC顯示起始物質完全消耗(藉由TLC之IPC,洗提EtOAc/庚烷3:7,(6β,5β,7α)-6-乙基-7-羥基-3-酮基-膽烷-24-酸乙酯之Rf=0.34;(6β,5β)-3,7-二酮基-6-乙基-膽烷-24-酸乙酯之Rf=0.45)。將10% w/v Na2SO3(360mL)之水溶液於劇烈攪拌時逐滴加入,維持內部溫度於8-10℃,然後將H2O(270mL)逐滴加入,並
將混合物於5℃攪拌16小時。將固體過濾出來並用H2O(720mL)清洗。然後將固體溶解於TBME(1.1L)中且隨即用水性NaHCO3(300mL)及10%鹽水(300mL)清洗。然後將有機相於40℃與活性碳(10g)攪拌20分鐘,用無水MgSO4(5g)處理並經由GFA濾紙來過濾,將濾餅用TBME(50mL)淋洗,並將濾出物於真空中濃縮,得到於靜置時固化之呈淡褐色油之(6β,5β)-3,7-二酮基-6-乙基-膽烷-24-酸乙酯(82.7g)。
於500mL燒瓶中加入0.5體積之0.5M NaOH(9mL),接著加入來自實例15(18.00g,1eq)之(6β,5β)-3,7-二酮基-6-乙基-膽烷-24-酸乙酯,然後加入IPA(180mL,10vol)(最初加入NaOH係避免可能的C3-縮酮形成)。將該混合物回溫至60±2℃,並維持直至得到一溶液(10-15分鐘)。將剩餘之0.5M NaOH溶液(171mL,9.5vol)於20分鐘期間加入,然後將反應物於60±2℃再攪拌3.5小時。將IPA於60℃真空中移除,然後加入2M HCl(8mL)使成為pH 9。將EtOAc(90mL,5vol)加入,接著加入2M HCl(54mL)成為pH 1。劇烈攪拌後接著相分離。將含水相以額外的EtOAc(90mL,5vol)反萃取,然後將合併之有機相用水(54mL,3vol)清洗,接著用三部份10%水性NaCl(3 x 54mL,3 x 3vol)清洗。將有機相用活性碳(100篩孔粉末,3.37g,~0.20mass eq)處理12分鐘,然後經由GF/B予以過濾。於50℃真空中濃縮而以定量產率得到呈淡黃色泡沫之(6α,5β)-3,7-二酮基-6-乙基-膽烷-24-酸。
1H NMR(700MHz,CDCl3):δ=2.74(1H,dd,J=12.8,5.4),2.47(1H,t,J=12.5),2.43-0.90(32H,m),0.81(3H,t,J=7.4),0.70(3H,s)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=212.1,210.6,179.4,54.9,52.4,52.3,50.0,48.9,43.7,42.7,38.9,38.3,36.7,36.0,35.5,35.2,30.9,30.7,28.2,24.6,22.9,22.3,18.6,18.3,12.1,11.8.(IR)νmax(cm-1):2939,2873,1706,1458,1382,1284.8。HRMS(ESI-TOF)m/z:(M+H)+ C26H41O4計算值:417.3005;實測值:417.2997;mp=71.2-75.9℃
於90℃在粗製(6α,5β)-6-乙基-3,7-二酮基-膽烷-24-酸(21.7g粗製物質)於H2O(260mL)及50% NaOH(15.2mL)之溶液中,逐滴加入NaBH4(4.4g,116.3mmol)於水性NaOH(由25mL之H2O及0.8mL 50% NaOH來製備)之溶液中,將混合物加熱至回流並攪拌3小時。然後將混合物冷卻至60℃,並將2M之HCl(200mL)溶液於劇烈攪拌時逐滴加入,接著將nBuOAc(100mL)添加至反應燒瓶中,並將混合物再攪拌20分鐘。將各相分離並將含水
相(pH=1/2)用nBuOAc(100mL)萃取。將合併之有機相用2M HCl(50mL)及10%水性NaCl(100mL)清洗。將有機溶劑於70-80℃減壓下蒸餾出來。將殘質(稠油)在70℃時溶解於nBuOAc(60mL)中,並予以逐步冷卻至室溫,然後於6℃儲存2小時。將該固體經由過濾法收集,用冷nBuOAc(20mL)淋洗,然後於70℃真空中乾燥5小時,而得到呈白色固體(8.2g)之(3α,5β,6α,7α)-6-乙基-3,7-二羥基-膽烷-24-酸。
Claims (18)
- 一種式(I)化合物:
- 根據請求項1之化合物,其中,R1為乙基。
- 根據請求項1或請求項2之化合物,其中Y1為具有由1至8個碳原子且視情況被一個或多個基團R3所取代之伸烷基連接子基團,其中R3係如請求項1中定義。
- 根據請求項1或請求項2中任一項之化合物,其中,獨立或以任何組合: Y1為一鍵或具有1至3個碳原子且視情況被一個或兩個R3基團所取代之伸烷基基團;R4為C(O)OR10、SO3R10或OSO3R10,其中R10係定義如請求項1中所述者;R5為H或OH。
- 根據請求項4之化合物,其中,獨立或以任何組合:R1為乙基;及/或R2為H;及/或Y1為一鍵、-CH2-或-CH2CH2-;及/或R4為C(O)OR10,其中R10為H、C1-6烷基或苄基;及/或R5為H。
- 根據請求項1之化合物,其係(6β,5β)-3,7-二酮基-6-乙基-膽烷-24-酸或其C1-6烷基酯或苄基酯或其鹽類。
- 根據請求項7之方法,其中氧化作用係使用下列進行:Dess-Martin高碘烷(periodinane)(1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯(benziodoxol))氧化作用;或在酸性條件下之次氯酸鹽:或 使用二鉻酸鈉或三氧化鉻於稀釋硫酸中之Jones反應。
- 根據請求項7或請求項8之方法,其用於製備其中R4為C(O)OR10之通式(I)化合物,其中R10係如請求項1中定義者,其係來自通式(II)化合物,其中R4亦為C(O)OR10。
- 一種製備通式(XX)化合物的方法:
- 根據請求項10之方法,其中於步驟(i)之差向異構化反應中,該將通式(I)化合物溶解於醇性溶劑中,視情況地與水混合且與鹼接觸。
- 根據請求項11之方法,其中該鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀,或烷氧化鈉或烷氧化鉀。
- 根據請求項10之方法,其中在通式(I)化合物中,R4為C(O)OR10,其中R10為C1-6烷基或苄基,且其中該鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀,以使差向異構化反應伴隨水解作用而得到其中R4為C(O)OH之通式(XXI)化合物。
- 根據請求項10至13中任一項之方法,其中在通式(I)化合物中,R2及/或R5為OC(O)OR14,其中R14為C1-6烷基或苄基;且其中該差向異構化步驟係得到其中R2及/或R5b為OH之通式(XXI)化合物。
- 根據請求項10至13中任一項之方法,其中在通式(I)化合物中,R2及/或R5為在鹼性條件下為穩定之經保護的OH,且該方法進一步包括在步驟(ii)之前或之後移除經保護基團之步驟。
- 根據請求項10至13中任一項之方法,其中於步驟(ii)中,該還原劑為氫化物。
- 根據請求項16之方法,其中該氫化物為氫硼化鈉。
- 根據請求項10至13中任一項之方法,其用於製備通式(XX)化合物,其中R1為乙基,R2及R5a兩者為H,Y1為-CH2CH2-,且R4為C(O)OH。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1420594.2A GB201420594D0 (en) | 2014-11-19 | 2014-11-19 | Compounds |
GB1420594.2 | 2014-11-19 | ||
GB1420593.4 | 2014-11-19 | ||
GBGB1420593.4A GB201420593D0 (en) | 2014-11-19 | 2014-11-19 | Compounds |
GB1505676.5 | 2015-04-01 | ||
GBGB1505676.5A GB201505676D0 (en) | 2015-04-01 | 2015-04-01 | Compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201632538A TW201632538A (zh) | 2016-09-16 |
TWI686401B true TWI686401B (zh) | 2020-03-01 |
Family
ID=54704021
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW104138185A TWI686401B (zh) | 2014-11-19 | 2015-11-19 | 化合物(三) |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10538550B2 (zh) |
EP (1) | EP3221333B1 (zh) |
JP (1) | JP6735748B2 (zh) |
KR (1) | KR102546748B1 (zh) |
CN (1) | CN107108688B (zh) |
CA (1) | CA2968305A1 (zh) |
DK (1) | DK3221333T3 (zh) |
EA (1) | EA034739B1 (zh) |
ES (1) | ES2748692T3 (zh) |
HK (1) | HK1244287A1 (zh) |
MX (1) | MX2017006565A (zh) |
PL (1) | PL3221333T3 (zh) |
TW (1) | TWI686401B (zh) |
WO (1) | WO2016079519A1 (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA033427B1 (ru) | 2014-11-19 | 2019-10-31 | Nzp Uk Ltd | 6-алкил-7-гидрокси-4-ен-3-оновые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr |
EA033445B1 (ru) | 2014-11-19 | 2019-10-31 | Nzp Uk Ltd | 5-бета-6-алкил-7-гидрокси-3-оновые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr |
KR102527821B1 (ko) | 2014-11-19 | 2023-05-02 | 엔제트피 유케이 리미티드 | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 |
EA201891491A1 (ru) * | 2015-12-22 | 2018-11-30 | Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. | Полиморфные кристаллические формы обетихолевой кислоты |
GB201608776D0 (en) | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Methods and compounds |
GB201608779D0 (en) * | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Methods and compounds |
GB201608777D0 (en) * | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Compounds |
EP3431486A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-23 | Bionice, S.L.U. | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof |
GB201812382D0 (en) | 2018-07-30 | 2018-09-12 | Nzp Uk Ltd | Compounds |
CN111138509B (zh) * | 2018-11-02 | 2022-12-06 | 东莞东阳光药物研发有限公司 | 奥贝胆酸的制备方法 |
WO2020117945A1 (en) * | 2018-12-04 | 2020-06-11 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic derivatives of cholic acid 7-sulfate and uses thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200736271A (en) * | 2006-01-12 | 2007-10-01 | Mitsubishi Chem Corp | Process for production of steroids |
CN101203526A (zh) * | 2005-05-19 | 2008-06-18 | 伊莱吉尔瑞公司 | 制备3α(β)-7α(β)-二羟基-6α(β)-烷基-5β-胆烷酸的方法 |
CN102282157A (zh) * | 2008-11-19 | 2011-12-14 | 英特塞普特医药品公司 | G蛋白偶联受体5(tgr5)调节剂及其使用方法 |
US20140206657A1 (en) * | 2013-01-18 | 2014-07-24 | City Of Hope | Bile acid analog tgr5 agonists |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2624748A (en) | 1950-09-09 | 1953-01-06 | Upjohn Co | Bisnorchola-4, 6-dien-3-one-22-al |
US4289872A (en) | 1979-04-06 | 1981-09-15 | Allied Corporation | Macromolecular highly branched homogeneous compound based on lysine units |
US5229490A (en) | 1987-05-06 | 1993-07-20 | The Rockefeller University | Multiple antigen peptide system |
ATE156158T1 (de) | 1992-04-14 | 1997-08-15 | Cornell Res Foundation Inc | Makromoleküle auf basis von dendritischen polymeren und verfahren zur herstellung |
WO1994019366A1 (en) | 1993-02-26 | 1994-09-01 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Chemical synthesis of squalamine |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
CA2440680C (en) | 2001-03-12 | 2010-06-01 | Roberto Pellicciari | Steroids as agonists for fxr |
US20090062256A1 (en) * | 2001-06-01 | 2009-03-05 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION |
MXPA04004336A (es) | 2001-11-07 | 2005-05-16 | Nektar Therapeutics Al Corp | Polimeros ramificados y sus conjugados. |
EP1568706A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-08-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Novel steroid agonist for FXR |
CA2642220A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated diseases or conditions |
CA2656320C (en) | 2006-06-27 | 2015-04-28 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated diseases or conditions |
EA017714B1 (ru) | 2007-01-19 | 2013-02-28 | Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. | Модуляторы tgr5 и способы их применения |
WO2010014836A2 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Tgr5 modulators and methods of use thereof |
WO2010059853A1 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Tgr5 modulators and method of use thereof |
CN102482315A (zh) | 2009-07-29 | 2012-05-30 | 芝加哥大学 | 肝x受体激动剂 |
EP3336097B1 (en) | 2012-06-19 | 2020-08-19 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of the non-crystalline form of obeticholic acid |
EP2912013B1 (en) | 2012-10-26 | 2017-10-11 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing bile acid derivatives |
US20140148428A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-05-29 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Pulmonary Disease |
EP3360882B1 (en) | 2013-05-14 | 2020-12-09 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | 11-hydroxyl-6-substituted-derivatives of bile acids and amino acid conjugates thereof as farnesoid x receptor modulators |
EP3004892B1 (en) | 2013-05-24 | 2018-10-10 | Nestec S.A. | Method for diagnosing irritable bowel syndrome |
WO2015183794A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | City Of Hope | Tgr5 agonist complexes for treating diabetes and cancer |
ES2768718T3 (es) | 2014-05-29 | 2020-06-23 | Bar Pharmaceuticals S R L | Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1 |
US10266560B2 (en) | 2014-11-06 | 2019-04-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
EA033445B1 (ru) | 2014-11-19 | 2019-10-31 | Nzp Uk Ltd | 5-бета-6-алкил-7-гидрокси-3-оновые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr |
KR102527821B1 (ko) | 2014-11-19 | 2023-05-02 | 엔제트피 유케이 리미티드 | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 |
EA033427B1 (ru) | 2014-11-19 | 2019-10-31 | Nzp Uk Ltd | 6-алкил-7-гидрокси-4-ен-3-оновые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr |
WO2016086134A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
US10208081B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
CA2968404A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
WO2016086115A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
CN106279328A (zh) | 2015-05-20 | 2017-01-04 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种制备6α-烷基鹅去氧胆酸的方法 |
EP3310801B1 (en) | 2015-06-19 | 2021-04-07 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Tgr5 modulators and methods of use thereof |
CN106397522A (zh) | 2015-07-31 | 2017-02-15 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 3,7‑二(叔丁基二甲基硅基氧基)‑6‑烯‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯 |
CN106478759A (zh) | 2015-08-31 | 2017-03-08 | 陕西合成药业股份有限公司 | 奥贝胆酸衍生物及其制备方法和用途 |
CN106478756A (zh) | 2015-09-02 | 2017-03-08 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | Oca-e单晶及其制备方法和用途 |
CN106518946A (zh) | 2015-09-10 | 2017-03-22 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 磺酰脲衍生物、其药物组合物及应用 |
-
2015
- 2015-11-19 DK DK15800911.8T patent/DK3221333T3/da active
- 2015-11-19 ES ES15800911T patent/ES2748692T3/es active Active
- 2015-11-19 KR KR1020177016857A patent/KR102546748B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-19 MX MX2017006565A patent/MX2017006565A/es active IP Right Grant
- 2015-11-19 CA CA2968305A patent/CA2968305A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-19 EA EA201790879A patent/EA034739B1/ru unknown
- 2015-11-19 PL PL15800911T patent/PL3221333T3/pl unknown
- 2015-11-19 JP JP2017527790A patent/JP6735748B2/ja active Active
- 2015-11-19 CN CN201580062897.3A patent/CN107108688B/zh active Active
- 2015-11-19 US US15/528,331 patent/US10538550B2/en active Active
- 2015-11-19 WO PCT/GB2015/053518 patent/WO2016079519A1/en active Application Filing
- 2015-11-19 EP EP15800911.8A patent/EP3221333B1/en active Active
- 2015-11-19 TW TW104138185A patent/TWI686401B/zh active
-
2018
- 2018-03-19 HK HK18103794.2A patent/HK1244287A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101203526A (zh) * | 2005-05-19 | 2008-06-18 | 伊莱吉尔瑞公司 | 制备3α(β)-7α(β)-二羟基-6α(β)-烷基-5β-胆烷酸的方法 |
TW200736271A (en) * | 2006-01-12 | 2007-10-01 | Mitsubishi Chem Corp | Process for production of steroids |
CN102282157A (zh) * | 2008-11-19 | 2011-12-14 | 英特塞普特医药品公司 | G蛋白偶联受体5(tgr5)调节剂及其使用方法 |
US20140206657A1 (en) * | 2013-01-18 | 2014-07-24 | City Of Hope | Bile acid analog tgr5 agonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1244287A1 (zh) | 2018-08-03 |
US20180340006A1 (en) | 2018-11-29 |
PL3221333T3 (pl) | 2020-01-31 |
WO2016079519A1 (en) | 2016-05-26 |
EA034739B1 (ru) | 2020-03-16 |
EP3221333B1 (en) | 2019-07-24 |
TW201632538A (zh) | 2016-09-16 |
KR20170104453A (ko) | 2017-09-15 |
ES2748692T3 (es) | 2020-03-17 |
CN107108688A (zh) | 2017-08-29 |
EA201790879A1 (ru) | 2017-11-30 |
EP3221333A1 (en) | 2017-09-27 |
CN107108688B (zh) | 2019-10-29 |
JP2017538690A (ja) | 2017-12-28 |
KR102546748B1 (ko) | 2023-06-22 |
DK3221333T3 (da) | 2019-09-30 |
WO2016079519A9 (en) | 2018-08-09 |
MX2017006565A (es) | 2018-01-26 |
US10538550B2 (en) | 2020-01-21 |
JP6735748B2 (ja) | 2020-08-05 |
CA2968305A1 (en) | 2016-05-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI686401B (zh) | 化合物(三) | |
TWI690536B (zh) | 化合物(一) | |
TWI686400B (zh) | 化合物(二) | |
TWI688571B (zh) | 化合物(四) | |
NZ731924B2 (en) | 6-alkyl-7-hydroxy-4-en-3-one steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators |