TWI685361B

TWI685361B - 皮膚注射用組成物

Info

Publication number: TWI685361B
Application number: TW107106975A
Authority: TW
Inventors: 李智善; 鄭洙賢; 張學洙; 秋正恩; 鄭惠英
Original assignee: 南韓商Ｃｇ生物技術有限公司; 南韓商韓國帝恩斯股份有限公司; 南韓商大熊製藥股份有限公司
Priority date: 2017-02-28
Filing date: 2018-02-27
Publication date: 2020-02-21
Also published as: CN110573190B; AU2018228299A1; EP3590548A4; KR20180099551A; TW201840349A; WO2018159982A1; BR112019017793B1; EP3590548A1; JP2020512061A; BR112019017793A2; US20190374457A1; CN110573190A; AU2018228299B2; JP6887514B2; KR102107700B1; US11116715B2

Abstract

本發明係有關於皮膚注射用組成物，其包括具有不同粒徑的二種或更多種類型的交聯玻尿酸粒子及非交聯玻尿酸。依據本發明之皮膚注射用組成物滿足用於皮膚注射的黏度、擠壓力、及黏彈性條件，及擠壓力偏差為低，使得當組成物被注射入使用者的皮膚時，使用者不覺得疲憊。又，組成物的黏彈性及組織回復力絕佳，能長時間維持，因初期腫脹度低故使其能快速回復，及於體內的安全性及安定性絕佳。

Description

皮膚注射用組成物

本發明係有關於皮膚注射用組成物。

作為具有透明度及黏度的凝膠型產物，玻尿酸為可生物分解物質及高度親水物質，及因其每一個分子吸引214個水分子，故於維持皮膚中水分、皮膚體積、及皮膚彈性上扮演要角。如此，含有玻尿酸作為組成分的填充劑已被使用在面部皮膚彈性的回復、面部輪廓的精細改善、面部皺紋的減少、及一般化妝品面部輪廓勾勒程序。

然而，因天然玻尿酸的半生期只有1天至2天，故為了於皮膚裡長時間維持，使用在填充劑中的玻尿酸係被製作成交聯狀態。本文中，交聯導致防止因玻尿酸酶造成玻尿酸之降解，及提高黏度而形成體積(Song,Yi-Seop等人，Korean Journal of Dermatology 2014；52(2)：100~105)。

目前市面上可得的玻尿酸填充劑係呈單相或雙相形式。單相填充劑係由均質凝膠組成，使得其具有高黏度，可順利注射，且可有效地使用來形成精緻形狀。雙相填充劑係藉由使用篩過濾凝膠而被製作成粒子形式，使得其具有高黏度，因而可能維持形狀與增加體積。

同時，具有理想的活體內特性及手術用途的填充劑之相關研究仍在持續當中。然而，具有優異活體內安定性的玻尿酸填充劑其具有高凝膠硬度及高黏度，使得其可能難以通過小號針頭注射填充劑。又，能夠容易地通過小號針頭注射的玻尿酸填充劑可能具有低的活體內安定性。因此，需要有黏度及彈性兩者皆優異的玻尿酸填充劑。

本發明係有關於提供一種皮膚注射用組成物，其包括具有不同粒徑的二種或更多種類型的交聯玻尿酸粒子及非交聯玻尿酸。

本發明提供一種皮膚注射用組成物，其包括第一交聯玻尿酸粒子、具有與該第一交聯玻尿酸粒子不同粒徑的第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸；其中，該第一交聯玻尿酸粒子及該第二交聯玻尿酸粒子係以1：1.5或更高至5.5或更低的重量比涵括，及該等第一交聯玻尿酸粒子及該非交聯玻尿酸係以1：0.1或更高至1.2或更低的重量比涵括。

[較佳實施例之詳細說明]

本發明係有關於提供一種皮膚注射用組成物，其包括第一交聯玻尿酸、具有與該等第一交聯玻尿酸不同粒徑的第二交聯玻尿酸、及非交聯玻尿酸。

後文中，將以細節描述本發明之組態。

於本發明中，皮膚注射用組成物可表示為填充劑組成物。

於本發明中，數值係使用表示法，諸如「A或更高」、「A或更低」、「多於A」、及「少於A」呈現，但於特定數值無此種表示法的情況下，須瞭解暗示「A或更高」或「A或更低」的定義。

於本發明中，第一交聯玻尿酸及第二交聯玻尿酸可分別地表示為第一交聯玻尿酸粒子及第二交聯玻尿酸粒子。

於依據本發明之皮膚注射用組成物中，第一交聯玻尿酸及第二交聯玻尿酸可以1：1.5或更高至5.5或更低的重量比涵括，及第一交聯玻尿酸及第二交聯玻尿酸可以1：0.1或更高至1.2或更低的重量比涵括。

於一具體實施例中，第一交聯玻尿酸及第二交聯玻尿酸可以1：1.5或更高至小於2.5，1：2.5或更高至小於3.5，1：3.5或更高至小於4.5，或1：1.5或更高至小於4.5的重量比涵括。

於一具體實施例中，第一交聯玻尿酸粒子及第二交聯玻尿酸粒子可以1：0.5或更高至1.0或更低，1：0.5或更高至0.8或更低，或1：0.5或更高至0.7或更低的重量比涵括。

在前述範圍以內，可達成皮膚注射用組成物要求的性質，諸如黏度、擠壓力、黏彈性等。

玻尿酸是包括β-D-N-乙醯基葡萄糖胺與β-D-葡萄糖醛酸彼此交錯地鍵結的線性聚合物，且於本發明中可被解譯為包括玻尿酸本身、其鹽、及其組合中之全部。玻尿酸可具有100,000Da至5,000,000Da或1,000,000Da至1,500,000Da的分子量，但本發明並非受此所限。玻尿酸之鹽的實例包括無機鹽諸如玻尿酸鈉、玻尿酸鉀、玻尿酸鈣、玻尿酸鎂、玻尿酸鋅、玻尿酸鈷等；及有機鹽諸如玻尿酸四丁基銨等。於本發明中，作為玻尿酸，可單獨使用玻尿酸本身及其鹽或可組合二者或更多者使用。玻尿酸或其鹽可單離自微生物、可經合成、或為商業上可得，但本發明並非受此所限。舉例言之，玻尿酸可單離自鏈球菌屬(Streptococcus sp.)(馬鏈球菌(Streptocossus equi)或獸疫鏈球菌(Streptococcus zooepidemicus))且經純化。

於本發明中，交聯玻尿酸粒子可以水合交聯玻尿酸粒子相同的意義使用。舉例言之，其可表示玻尿酸已使用羥基通過共價鍵而進行交聯反應。玻尿酸的水含量或交聯比可經由相關業界使用的常用方法調整，且可以是例如10至20莫耳%或10至15莫耳%。

玻尿酸粒子可藉由交聯劑加以交聯。交聯劑可以是，但非僅限於，乙二醇二縮水甘油醚(EGDGE)、1,4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、1,6-己二醇二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、二甘油多縮水甘油醚、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺(EDC)、二乙烯基碸(DVS)、貳甲二醯亞胺(BCDI)、或其組合。

依據本發明之皮膚注射用組成物(後文中又稱作玻尿酸組成物)包括二種或更多種類型的具有不同粒徑的交聯玻尿酸粒子。

於本發明中，第一交聯玻尿酸粒子具有比較第二交聯玻尿酸粒子更低的彈性及更高的內聚性。舉例言之，於0.01Hz至1Hz之頻率，第一交聯玻尿酸粒子可具有小於300Pa的G’值及0.3或更高的tanδ值。

tanδ值為G”/G’值(阻尼因數)，其為指示材料接近固態或液態的數值。本文中，G’表示彈性模數，及G”表示黏性模數。於0.01Hz至1Hz之頻率接近1的tanδ值可表示溶液態(低彈性)，及接近0的tanδ值可表示具有高彈性的彈性體。又，曾報告當tanδ值為低及彈性百分比(100xG’/(G’+G”))為高時，預期填充劑之作用時間為長。

第一交聯玻尿酸粒子可具有10至250微米，特定言之，20至200微米、50至150微米、80至130微米、20至100微米、100至200微米、200至250微米、50至100微米、或150至200微米的平均粒徑。

於本發明中，平均粒徑為D50(50%粒子直徑)，其表示於粒子大小分布曲線中對應於50%粒子之粒子大小(體積)。此種平均粒徑係使用粒徑分析儀(馬文(Malvern)，MS3000)測量，及使用水作分散溶劑。換言之，平均粒徑表示水合交聯玻尿酸粒子的粒子直徑。

於本發明中，第二交聯玻尿酸粒子的性質係根據其大小作調整。第二交聯玻尿酸粒子具有比較第一交聯玻尿酸更低的黏度及優異的彈性。舉例言之，於0.01Hz至1Hz之頻率，第二交聯玻尿酸粒子可具有300Pa或更高的G’值及小於0.3的tanδ值。

第二交聯玻尿酸可具有300至700微米，特定言之，400至600微米、450至550微米、300至500微米、500至700微米、或400至700微米的平均粒徑。

依據本發明之皮膚注射用組成物包括非交聯玻尿酸。非交聯玻尿酸係呈溶液形式，且可賦與流動性給皮膚注射用組成物。

於本發明中，相對於100重量份之整體組成物，該第一交聯玻尿酸粒子、該第二交聯玻尿酸粒子、及該非交聯玻尿酸可以1至10重量份涵括。

除了前述成分之外，依據本發明之皮膚注射用組成物可進一步包括上皮生長因子(EGF)。EGF可注射入皮膚內來刺激例如膠原蛋白、纖維母細胞、及彈性蛋白之製造，以提高組織回復效果。

相對於100重量份之整體組成物，該上皮生長因子(EGF)可以0.0001至0.002重量份涵括。

此外，依據本發明之皮膚注射用組成物可進一步包括麻醉劑成分。麻醉劑可減輕組成物注射期間感覺的疼痛。

此種麻醉劑成分可以是，但非僅限於，氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、戊洛卡因(amylocaine)、比諾西內(benoxinate)、苯唑卡因(benzocaine)、比氧卡因(betoxycaine)、二菲明(biphenamine)、布皮法卡因(bupivacaine)、布它卡因(butacaine)、布它班(butamben)、布它尼卡因(butanilicaine)、布德沙明(butethamine)、丁氧卡因(butoxycaine)、卡堤卡因(carticaine)、氯普羅卡因(chloroprocaine)、可卡乙烯(cocaethylene)、古柯鹼(***e)、環甲卡因(cyclomethycaine)、二丁卡因(dibucaine)、二甲索坤(dimethysoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、二派洛酮(diperodon)、廸環寧(dycyclonine)、麥角尼定(ecgonidine)、麥角寧(ecgonine)、乙基氯、艾羅卡因(etidocaine)、β優卡因(beta-eucaine)、優普羅辛(euprocin)、菲納可明(fenalcomine)、福莫卡因(formocaine)、己基卡因(hexylcaine)、羥四卡因(hydroxytetracaine)、對-胺基苯甲酸異丁酯、甲磺酸白卡因(leucinocaine)、左薩佐(levoxadrol)、利度卡因(lidocaine)、米皮卡因(mepivacaine)、米普卡因(meprylcaine)、間丁氧卡因(metabutoxycaine)、甲基氯、米爾德卡因(myrtecaine)、內帕卡因(naepaine)、八卡因(octacaine)、正卡因(orthocaine)、氧薩卡因(oxethazaine)、帕乙氧卡因(parethoxycaine)、菲納卡因(phenacaine)、酚、派羅卡因(piperocaine)、比啶卡因(piridocaine)、波里多卡醇(polidocanol)、帕莫辛(pramoxine)、普利洛卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙諾卡因(propanocaine)、普帕卡因 (proparacaine)、普波卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假卡因(psuedo***e)、派羅卡因(pyrrocaine)、羅皮卡因(ropivacaine)、水楊醇、四卡因(tetracaine)、多利卡因(tolycaine)、崔米卡因(trimecaine)、左拉明(zolamine)、或其組合。

相對於100重量份之組成物，該麻醉劑成分可以0.1至1重量份涵括。

若需要，依據本發明之組成物可添加其它常用添加劑而使用，諸如抗氧化劑、緩衝液及/或制菌劑、稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏結劑、潤滑劑等。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有下列物理化學性質：(a)外觀無氣泡、無色、及透明；(b)7±1之pH值；(c)60,000cP至100,000cP的黏度；(d)0.325osmol/kg±10%之平均滲透壓；(e)30N或更低的擠壓力；(f)70%至95%的彈性；及(g)4度至20度的相角。

黏度為表示流體中內摩擦幅度的量，其為流體流動的阻力。較高黏度導致容易注射且可有效地用於生成精緻形狀。舉例言之，單相玻尿酸填充劑具有高黏度，故其可順利地注射且可有效地用於生成精緻形狀。於本發明中，根據實驗例(容後詳述)的條件，黏度可使用布汝克菲(Brookfield)DV3T測定。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有60,000cP至100,000cP、60,000cP至80,000cP、或60,000cP至72,000cP的黏度。

擠壓力表示在病人感覺舒適時的注射速率的擠壓力。表示法「病人感覺舒適」係使用來界定當組成物注射入皮膚時，不會造成病人傷害或引發過度疼痛的注射速率。於本文中使用的術語「舒適」涵蓋醫生或醫事從業人員注射組成物的舒適或能力，以及病人的舒適。於本發明中，根據實驗例(容後詳述)的條件，擠壓力可使用市售得自甲測公司(TestOne Co.,Ltd.)的T0-101-161測定。概略言之，當擠壓力為低時，當注射組成物時沒有壓痛，而可容易地控制注射。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有30N或更低或25N或更低的擠壓力。

黏彈性為當施力至材料時，材料具有液體及固體兩種特性的性質。於本發明中，根據實驗例(容後詳述)的條件，黏彈性可使用流變儀測定。更明確言之，對抗施力及因施力所致之組成物中之能量損耗的力道可使用流變儀測量而予以測定黏性模數、彈性模數、及相角。

彈性模數(儲存模數；G’)表示彈性體在其彈性限度以內所具有的應變與應力比。當彈性模數為較高時，組成物為剛性且具有較大的對抗應變能力。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有 500至1,500、500至1,200、或550至850的彈性模數。

黏性模數(損耗模數；G”)為損耗能量之度量且與材料的黏性成分有關。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有100至200或150至190的黏性模數。

此外，彈性可使用彈性模數值及黏性模數值藉如下公式求出。當彈性較高時，組織回復能力優異，及填充劑之作用時間延長。

彈性(%)=(100xG’/(G’+G”))

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有70%至95%或75%至85%之彈性。

此外，相角乃組成物是否接近液態或固態的度量。當相角為較低時，組成物具有固體特性；及當相角為較高時，組成物具有液體特性。以高相角為例，當因來自外部或面部表情的施力所致而出現變形時，回復至原先狀態延遲，及無法維持原先形狀。以低相角為例，因對外部變形因素的立即反應故，G”值變較小，使得組成物較類似彈性體而非類似流體，因此組成物不會流出，及可連續地維持其原先形狀。如此，極為要緊地須適當地維持皮膚注射用組成物的彈性值及相角值。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有4度至20度或10度至20度的相角。

依據本發明之皮膚注射用組成物可經由相關業界常用的方法製備。

此外，本發明提供一種組織回復之方法，該方法包括將前述皮膚注射用組成物投予哺乳動物。

哺乳動物可以是人類。

組織回復係指藉注射組成物暫時性地或半永久地減輕身體皺紋或回復無皺紋狀態，改善輪廓起伏，形成組織內體積，或再生組織諸如於疤痕癒合。皮膚及組織係指在面部、胸部、臀部、性器官、及其它身體區域的皮膚及組織。

特別地，依據本發明之皮膚注射用組成物可根據使用者按照WSRS標準分級的起皺紋程度而適當選用。WSRS為皺紋嚴重度評級分數，及將人類的起皺紋程度分成5級(等級1至5)。等級1至5分別為不存在(無褶)、輕度(淺褶)、中度(中等褶)、重度(深褶)、及極重度(極深褶)。WSRS及各個等級的詳細內容係描述於Am J Clin Dermatol 2004；5(1)：49-52 1175-0561的文件，及本發明可使用文件中呈示之方法評估皺紋。

同時，韓國食品藥物***也根據WSRS，經由2017年12月簽發的基於玻尿酸原料的皮膚化妝品填充劑的核准與覆核指南而將起皺紋程度分類為輕度、中度、重度、及極重度，其提議將起皺紋程度資訊涵括於描述皮膚化妝品填充劑的用途。

依據本發明之組成物可使用於WSRS中之第2級的輕度皺褶或第3級的中度皺褶。

此外，注射器內可被填充以皮膚注射用組成物以將該組成物注射入皮膚各層。

皮膚各層被分類成表皮、真皮、及皮下組織。依據本發明之皮膚注射用組成物可被注射入中間真皮層或深真皮層。

後文中，將參考本發明之具體實施例以進一步細節描述本發明。然而，下列實施例僅用來舉例說明本發明，及本發明之內容並非受下列實施例所限。換言之，本發明之實施例用來完成本發明之揭示，及提供用來使得熟諳本發明相關技藝人士瞭解本發明之完整範圍。本發明須基於隨附之申請專利範圍的範疇加以界定。

[實施例] 參考例：性質之度量 (1)黏度度量

黏度係根據韓國藥典之通用測試方法中之黏度測量方法測定。

更明確言之，500微微升組成物試樣載荷入黏度計(DV3T，布汝克菲)的試樣杯中，試樣杯安裝於CP-52試樣杯中，然後心軸轉速設定為2rpm以測量黏度。

(2)擠壓力度量

使用通用測試機(T0-101-161，甲測)進行壓縮測試。

更明確言之，注射器被填充以組成物試樣，27G 1/2吋針頭安裝至注射器，及注射器架設於機架。其後，設定 50毫米/分鐘之速度及25毫米之位移以進行壓縮測試。

(3)黏彈性度量

流變學性質係使用流變儀測量。

更明確言之，試樣置於平行板間，對抗施力之力道及能量損耗經測量，同時振動與旋轉平行板來測定試樣的彈性模數(G’)、黏性模數(G”)、及相角。

流變儀之分析條件如下。

頻率：1Hz

溫度：25℃

應變：5%

測量幾何：20毫米板

測量間隙：0.5毫米

測量模式：振盪模式

此外，彈性係參考測得的G’值及G”值而藉如下公式求出。

彈性(%)=(100xG’/(G’+G”))

製備例1-1至1-20 (1)第一交聯玻尿酸粒子之製備

10公克玻尿酸鈉，81公克純水，及9公克1M氫氧化鈉(1M NaOH)於真空下以400rpm攪拌，直到混合物變成透明凝膠而無顆粒為止。然後，將0.5公克作為交聯劑的丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)添加至其中及攪拌。攪拌完成後，容器經密封，及於80rpm及50℃之條件下進行交聯反應歷時1小時。然後，讓所得物質於27℃靜置16小時以製備凝膠。

其後，如此所得凝膠置於30微升0.9X磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)溶液內，及後，每3小時將PBS溶液與新溶液交換(每日3次計5日)以去除殘餘試劑。然後，所得物質通過臼式研磨器(RS 200，商業上得自里特胥公司(Retsch GmbH))歷時40分鐘，以製備第一交聯玻尿酸粒子。

如此製備的第一交聯玻尿酸粒子具有約200微米的平均粒徑。

(2)第二交聯玻尿酸粒子之製備

20公克玻尿酸鈉，117公克純水，及13公克1M NaOH於真空下以400rpm攪拌，直到混合物變成透明凝膠而無顆粒為止。然後，將1公克作為交聯劑的BDDE添加至其中及攪拌。攪拌完成後，容器經密封，及於80rpm及50℃之條件下進行交聯反應歷時1小時。然後，讓所得物質於27℃靜置16小時以製備凝膠。

其後，如此所得凝膠置於30微升0.9X PBS溶液內，及後，每3小時將PBS溶液與新溶液交換(每日3次計5日)以去除殘餘試劑。然後，所得物質通過200微米標準測試篩以製備第二交聯玻尿酸粒子。

如此製備的第二交聯玻尿酸粒子具有約 300至700微米的平均粒徑。

(3)非交聯玻尿酸之製備

2公克玻尿酸鈉添加至100公克純水及攪拌製備2%非交聯玻尿酸。

(4)玻尿酸組成物之製備

步驟(1)製備的第一交聯玻尿酸粒子、步驟(2)製備的第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸以如於下表1中顯示的含量(公克)及含量比混合而製備玻尿酸組成物。

比較製備例2-1至2-10

作為涵括第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸中之全部的組成物的比較例，玻尿酸組成物係以製備例1之相同方式製備，但第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸係以如下表2中顯示的預定含量(公克)及含量比混合。

比較製備例3-1至3-5

玻尿酸組成物係以製備例1之相同方式製備，但第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸係以如下表3中顯示的預定含量(公克)及含量比混合。

實驗例1：黏度及擠壓力度量

黏度及擠壓力的測量結果係顯示於下表4至表6。

黏度及擠壓力的量測係使用各個試樣進行三次，及顯示三個測量值之平均值。

如於表5中顯示，當只使用第一交聯玻尿酸粒子時(比較製備例2-1)或當使用第二交聯玻尿酸粒子及非交聯玻尿酸而未使用第一交聯玻尿酸時，黏度為低，因而難以將此等組成物應用至填充劑。

此外，當使用第一及第二交聯玻尿酸粒子而未使用非交聯玻尿酸時，擠壓力增高，因而有可能使用中發生問題。

然而，如於表4中顯示，當第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸全部皆被涵括時，可獲得滿足黏度及擠壓力兩者的填充劑組成物。

更明確言之，當第一交聯玻尿酸粒子及第二交聯玻尿酸粒子係以1：1.5或更高至小於2.5之重量比涵括，及第一交聯玻尿酸粒子及非交聯玻尿酸粒子係以1：0.5或更高至1.0或更低之重量比涵括時(製備例1-3至1-5)，具有60,000cP至80,000cP，尤其60,000cP至72,000cP的黏度，及25N或更低的擠壓力，因而此等組成物適合用於組織回復之目的。

此外，如於表6中顯示，當第二交聯玻尿酸粒子之含量比為1.5或更低時，顯出低於60,000cP的低黏度，因而難以將此等組成物應用成填充劑。

實驗例2：黏彈性度量

彈性、彈性模數(G’)、黏性模數(G”)、及相角的測量結果係顯示於如下表7至表9。

黏彈性的量測係使用各個試樣進行三次，及顯示三個度量之平均值。

如於表7中顯示，當第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸全部皆被涵括時，可獲得滿足彈性及相角兩者的玻尿酸組成物。

又，當涵括交聯玻尿酸而不涵括非交聯玻尿酸時，相角值為低，使得組成物具有高固體特性，因而此等組成物不適合用作為填充劑。

同時，當第一交聯玻尿酸粒子及第二交聯玻尿酸粒子係以1：1至2之重量比涵括時(比較製備例3-1至3-5)，彈性值及相角值係與製備例之值類似，但G’值為低，因此此等組成物作為填充劑組成物之用途受限制。

依據本發明之皮膚注射用組成物滿足用於皮膚注射的黏度、擠壓力、及黏彈性條件，及擠壓力偏差為低，使得當組成物被注射入使用者的皮膚時，使用者不覺得疲憊。

又，組成物的黏彈性及組織回復力絕佳，能長時間維持，因初期腫脹度低故使其能快速回復，及於體內的安全性及安定性絕佳。

Claims

一種皮膚注射用組成物，包含：第一交聯玻尿酸粒子、具有與該第一交聯玻尿酸粒子不同粒徑的第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸；其中，該第一交聯玻尿酸粒子及該第二交聯玻尿酸粒子係以1：1.5至5.5的重量比涵括，該第一交聯玻尿酸粒子及該非交聯玻尿酸係以1：0.1至1.2的重量比涵括，該第一交聯玻尿酸粒子具有10至250微米的平均粒徑，及該第二交聯玻尿酸粒子具有300至700微米的平均粒徑。
如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該第一交聯玻尿酸粒子、該第二交聯玻尿酸粒子、或該非交聯玻尿酸具有1,000,000Da至1,500,000Da的分子量。
如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該第一交聯玻尿酸粒子或該第二交聯玻尿酸粒子具有10莫耳%至20莫耳%的交聯度。
如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，相對於100重量份之整體組成物，該第一交聯玻尿酸粒子、該第二交聯玻尿酸粒子、及該非交聯玻尿酸係以1至10重量份涵括。
如申請專利範圍第1項所述之組成物，復包含上皮生長因子(EGF)。
如申請專利範圍第5項所述之組成物，其中，相對於100重量份之整體組成物，該上皮生長因子(EGF)係以0.0001至0.002重量份涵括。
如申請專利範圍第1項所述之組成物，復包含麻醉劑成分。
如申請專利範圍第7項所述之組成物，其中，相對於100重量份之該組成物，該麻醉劑成分係以0.1至1重量份涵括。
如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該皮膚注射用組成物具有下列物理化學性質：(a)外觀無氣泡、無色、及透明；(b)7±1之pH值；(c)60,000cP至100,000cP的黏度；(d)0.325osmol/kg±10%之平均滲透壓；(e)30N或更低的擠壓力；(f)70%至95%的彈性；及(g)4度至20度的相角。
如申請專利範圍第9項所述之組成物，其中，該皮膚注射用組成物具有60,000cP至72,000cP的黏度。
如申請專利範圍第9項所述之組成物，其中，該皮膚注射用組成物具有25N或更低的擠壓力。
如申請專利範圍第9項所述之組成物，其中，該皮膚注射用組成物具有75%至85%的彈性及10度至20度的相角。