TWI681962B - 胺基六員環類衍生物及其在醫藥上的應用 - Google Patents

胺基六員環類衍生物及其在醫藥上的應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種胺基六員環類衍生物及其在醫藥上的應用，具體而言涉及通式(I)所示的胺基六員環類衍生物或其立體異構物、藥學上可接受的鹽、前藥、含有該衍生物的醫藥組合物以及在製備二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑的醫藥上的用途，
Figure 104127952-A0305-02-0001-1
其中通式(I)中各取代基的定義與說明書的定義相同。

Description

胺基六員環類衍生物及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種胺基六員環類衍生物及其應用，具體涉及通式(I)所示胺基六員環類衍生物或其藥用的鹽、立體異構物及含有該衍生物或其藥用的鹽或其立體異構物的醫藥組合物，以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑的用途。
糖尿病是一個世界範圍內的重大醫療問題，據國際糖尿病聯盟(IDF)統計，2013年全球糖尿病患者人數已達3.82億，全球醫療花費達5480億美元，占全球醫療支出的11%。預計到2035年，與糖尿病相關的全球醫療花費將達到6273億美元。胰島素是將蔗糖、澱粉及其他食物轉化為能量時所需的激素，糖尿病通常是由於自體不能分泌或適當利用胰島素而引起的。糖尿病通常被分為I型糖尿病(或胰島素依賴型糖尿病，IDDM)和II型糖尿病(或非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)。最常見的糖尿病類型是II型糖尿病，在世界範圍內，II型糖尿病約占所有糖尿病的90%。由於現代不健康的生活方式，如運動減少和高熱量飲食等原因，II型糖尿病的發病率呈逐漸增加的趨勢。巨大的市場潛力吸引了大量的製藥公司和研究中心開發新的抗糖尿病標靶和藥物。
目前已批准的用於治療II型糖尿病上市的藥物主要有胰島素及其類似物、磺醯脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類(TZDs)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、糊精 類似物、腸促胰島素激素類似物、二肽基肽酶抑制劑(DPP-IV)等。然而，患者長期服用這些降糖藥仍不能達到預期的糖化血紅蛋白(HbA1c)降低指標，而且這些降糖藥均有副作用，如低血糖、體重增加和心血管風險等。這些副作用加重了糖尿病患者的負擔。因此，迫切需要針對II型糖尿病開發具有高效、副作用少的新型降糖藥。
二肽基肽酶IV(Dipeptidyl Peptidase,DPP-IV,EC3.4.14.5)是一個絲胺酸蛋白酶，從含有L-脯胺酸和L-丙胺酸的多肽N端倒數第二位水解N端二肽。儘管DPP-IV的功能未被完全闡明，它被認為是某些調節多肽、神經肽、循環激素和化學激素的主要生理性調節因子。儘管作為多效酶，DPP-IV有諸多受質，但最為人所知的是腸促胰素，它包括類升糖素肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性胰島素釋放胜肽(GIP)。腸促胰素是在攝入營養物的幾分鐘內分泌並促進攝入營養物的處置的腸道激素。GLP-1和GIP對β細胞的作用相同，可改善β細胞功能，包括促進葡萄糖依賴的胰島素分泌、誘導β細胞增殖、增強抗凋亡作用(Diabetes and Vascular Disease Research 2006 3：159)。
與GIP不同，GLP-1在II型糖尿病中仍是促進胰島素分泌的，因此，提高GLP-1是一種有前景的治療H型糖尿病的手段(Pharmacol Rev 60：470-512,2008)。II型糖尿病患者中使用GLP-1可明顯降低血糖(Lancet,2002,359：824-830)，然而GLP-1作為DPP-IV的受質在體內會迅速被水解而失去活性，因此研製DPP-IV抑制劑對治療糖尿病具有非常重要的意義。
目前，DPP-IV抑制劑的研究取得了較大的進展，包括西他列汀、沙格列汀、阿格列汀在內的DPP-IV抑制劑已經批准上市。DPP-IV抑制劑最顯著的特點是，由於腸促胰島素只在進食後分泌，DPP-IV抑制劑不易在不適當的時候增加胰島素水平，產生許多降糖藥共同的副作用低血糖。近期的臨床數據已經顯示，抑制DPP-IV可使胰島素分泌增加，降低血糖濃度並改善 胰島beta細胞功能(Diabetes,1998,47：1253-1258)。常見的DPP-IV抑制劑的副作用有呼吸道感染、喉嚨痛、腹瀉、感冒症狀、頭痛頭暈等。但總體具有較好的安全性和耐受性，目前還沒有發現使用的病人有嚴重的體重增加或者潛在的體重減少以及水腫等症狀。
糖尿病(主要是II型糖尿病)的發病率在全球範圍內呈逐年增高趨勢，成為繼心血管疾病和腫瘤之後，第3位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。糖尿病的治療給家庭和社會帶來了沉重的負擔。因此，急需開發更多更新更好的DPP-IV抑制藥物以滿足廣大患者臨床用藥的需要。
目前，關於DPP-IV抑制劑相關研究的文獻被相繼報導：
(1)US2007232676公佈了如下結構的化合物作為DPP-IV抑制劑，其中：
Figure 104127952-A0305-02-0005-3
Ar選自被1-5個選自鹵素、羥基、C1-6烷基等取代基取代的苯基； V選自
Figure 104127952-A0305-02-0005-4
、
Figure 104127952-A0305-02-0005-5
等基團，且R3a、R3b選自獨立地選自氫、被1-5個氟原子取代的C1-4烷基；R2選自氫、羥基、鹵素、羧基等基團；R8選自氫、-(CH2)p-苯基等基團，但無甲基磺醯基；此專利中的具體描述不應視為本發明的限制。
(2)US20100120863公佈了如下結構的化合物作為二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，在治療、預防II型糖尿病的用途，其中：
Figure 104127952-A0305-02-0005-6
Ar選自氫、烷基等基團； V選自
Figure 104127952-A0305-02-0006-7
、
Figure 104127952-A0305-02-0006-8
等，且R3a、R3b選自獨立地選自氫、被1-5個氟原子取代的C1-4烷基；R2選自氫、羥基、鹵素、羧基等基團；R8選自-S(O)2-C1-6環烷基、-S(O)2-C1-6烷基等基團；此專利中的具體描述不應視為本發明的限制。
(3)CN102272136公開了如下結構的化合物具有DPP-IV抑制劑作用，作為糖尿病的預防和/或治療藥的用途，其中：
Figure 104127952-A0305-02-0006-189
Ar為任選被1-5個獨立地選自鹵素、氰基、羥基等基團取代的苯基； V選自
Figure 104127952-A0305-02-0006-190
、
Figure 104127952-A0305-02-0006-191
等基團，且R2選自氫、氰基、鹵素、烷基、羰基等基團；R3a、R3b選自氫或任選被1-5個氟原子取代的C1-4烷基；R8選自、-SO2-C1-6烷基等基團；此專利中的具體描述不應視為本發明的限制。
(4)WO2007097931公佈了DPP-IV抑制劑如下結構的化合物用於治療糖尿病，其中：
Figure 104127952-A0305-02-0006-10
Ar選自取代或未取代的苯基，當取代時，苯基被1-3個選自鹵素、羥基、C1-6烷基等取代； V選自
Figure 104127952-A0305-02-0006-11
、
Figure 104127952-A0305-02-0006-12
等基團，且R2選自氫、羥基、鹵素等；R3a、R3b選自氫、被1-5個氟原子取代的C1-4烷基；此專利中的具體描述不 應視為本發明的限制。
還有WO2011103256、WO2008060488、WO2007087231、WO2011037793、WO2011028455、WO2009025784等也公開了有關DPP-IV抑制劑化合物用於糖尿病治療。
本發明的目的是介紹一類新型DPP-IV抑制劑，具體而言具有通式(I)所示的化合物，經研究表明，此類結構的化合物具有良好的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性和選擇性，具有用於治療或緩解II型糖尿病及類似疾病的前景。
本發明涉及一種通式(I)所示的胺基六員環類衍生物或其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥：
Figure 104127952-A0305-02-0007-14
其中： W選自
Figure 104127952-A0305-02-0007-15
、
Figure 104127952-A0305-02-0007-16
、
Figure 104127952-A0305-02-0007-17
或
Figure 104127952-A0305-02-0007-18
；X選自-O-、-S(=O)n-、-NH或者-CH2-，優選-O-；R1選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-8烷基-OH、C1-8烷基-C1-8烷氧基、C3-8環烷基、C3-8環烷基-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基、-(CH2)m-C(=O)-R3、-(CH2)m-C(=O)-OR3、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)m-C(=O)-NR4R5、-(CH2)m-O-C(=O)-NR4R5、-(CH2)m-S(=O)n-R6、-(CH2)m-NR7C(=O)-NR4R5、-(CH2)m- NR7C(=O)-R3或-(CH2)m-NR7C(=O)-OR3，其中所述CH2、烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、氰基、硝基、異氰基、羥基、醛基、羧基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代；R1優選F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-C(=O)-R3或-(CH2)m-C(=O)-NR4R5，其中所述CH2、烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-2烷基或C1-2烷氧基的取代基所取代；R2、R2'、R2"、R2'''和R2''''各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-8烷基或C1-8烷氧基，所述烷基或烷氧基任選進一步被0至5個F、Cl、Br、I、氰基、胺基或羥基的取代基所取代；R2、R2'、R2"、R2'''和R2''''各自獨立優選H、F、Cl、Br、I、C1-2烷基或C1-2烷氧基；R3選自H、胺基、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基或3至8員雜環基，所述的雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；R3優選H、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4、R5和R7各自獨立地選自H、C1-8烷基、C6-14芳基、6至14員雜芳基、-(CH2)m-C3-8雜環基或者-(CH2)m-C3-8環烷基，其中所述烷基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基任選進一步被0至5個F、Cl、Br、I、羥基、氰基、胺基或硝基的取代基取代；R4和R5各自獨立地優選H或C1-4烷基，其中所述烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I或羥基的取代基取代；作為選擇，R4和R5與其所連接的氮原子一起形成3至8員雜環基，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、羥基、氰基、胺基或硝基的取代基取代； R6選自H、C1-8烷基、C3-8環烷基或3至8員雜環基，所述的雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；R8選自H、氰基、C1-8烷基、-(CH2)m-S(=O)n-C1-8烷基、-(CH2)m-S(=O)n-C3-8環烷基、-(CH2)m-S(=O)n-(3至8員雜環基)、-(CH2)m-S(=O)n-(6至14員雜芳基)、-(CH2)m-S(=O)n-C6-14芳基、-(CH2)m-C(=O)-OH、-(CH2)m-C(=O)-C1-8烷基、-(CH2)m-C(=O)-C3-8環烷基、-(CH2)m-C(=O)-(6至14員雜芳基)、-(CH2)m-C(=O)-C6-14芳基、-(CH2)m-C(=O)-O-C1-8烷基、-(CH2)m-C(=O)-O-C3-8環烷基、-(CH2)m-C(=O)-O-(6至14員雜芳基)、-(CH2)m-C(=O)-O-C6-14芳基、-(CH2)m-C(=O)-NH2、-(CH2)m-C(=O)-NH-C1-8烷基、-(CH2)m-C(=O)-NH-C3-8環烷基、-(CH2)m-C(=O)-NH-C6-14芳基或-(CH2)m-C(=O)-NH-(6至14員雜芳基)，其中所述CH2、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被0至5個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基或3至8員雜環基的取代基所取代；所述的雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；R8優選H、-(CH2)m-S(=O)n-C1-4烷基、-(CH2)m-S(=O)n-C3-8環烷基或-(CH2)m-S(=O)n-(3至8員雜環基)，其中所述CH2或烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代；R9選自-S(=O)2-(3至12員雜環基)、-S(=O)2-C1-8烷基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基-S(=O)2-C1-4烷基，所述雜環基、烷氧基、烷基任選進一步被0至5個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、胺基、氰基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代，雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；n選自0、1或2；m選自0、1、2、3或4。
本發明另一方面，提供包括通式(I)所示胺基六員環類衍生物或其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中： W選自
Figure 104127952-A0305-02-0010-19
、
Figure 104127952-A0305-02-0010-21
、
Figure 104127952-A0305-02-0010-22
或
Figure 104127952-A0305-02-0010-23
；X選自-O-；R1選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-C(=O)-R3或-(CH2)m-C(=O)-NR4R5，其中所述CH2、烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-2烷基或C1-2烷氧基的取代基所取代；R2、R2'、R2"、R2'''和R2''''各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C1-2烷基或C1-2烷氧基，優選H或者F；R3選自H、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，優選羥基或C1-4烷氧基；R4和R5各自獨立地選自H或C1-4烷基，其中所述烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I或羥基的取代基取代；作為選擇，R4和R5與其所連接的氮原子一起形成3至6員雜環基，所述雜環基含有1至2個選自N、O或S(=O)n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、羥基或胺基的取代基取代；R8選自H、-(CH2)m-S(=O)n-C1-4烷基、-(CH2)m-S(=O)n-C3-8環烷基或-(CH2)m-S(=O)n-(3至8員雜環基)，優選H、-(CH2)m-S(=O)n-C1-4烷基，其中所述CH2或烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代；R9選自-S(=O)2-(3至8員雜環基)、-S(=O)2-C1-4烷基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基-S(=O)2-C1-4烷基，所述雜環基、烷氧基、烷基任選進一步被0至3個 F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基或胺基的取代基所取代，雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；n選自0、1或2；m選自0、1或2。
本發明另一方面，提供包括通式(I)所示胺基六員環類衍生物或其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R1選自C1-4烷基-OH、C1-4烷基-C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷氧基、-(CH2)m-C(=O)-R3或-(CH2)m-C(=O)-NR4R5，其中所述CH2、烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、-CH2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代；R1優選
Figure 104127952-A0305-02-0011-192
、
Figure 104127952-A0305-02-0011-193
、
Figure 104127952-A0305-02-0011-194
、
Figure 104127952-A0305-02-0011-195
、
Figure 104127952-A0305-02-0011-196
、
Figure 104127952-A0305-02-0011-197
、-C(=O)-OH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHCH3或-C(=O)-N(CH3)2，進一步優選
Figure 104127952-A0305-02-0011-199
、
Figure 104127952-A0305-02-0011-200
、
Figure 104127952-A0305-02-0011-201
、
Figure 104127952-A0305-02-0011-198
、-C(=O)-OH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHCH3或-C(=O)-N(CH3)2；進一步優選
Figure 104127952-A0305-02-0011-202
、-C(=O)-OCH3或者-C(=O)-NH2；R2、R2'、R2"、R2'''和R2''''各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C1-2烷基或C1-2烷氧基；R2、R2'、R2"、R2'''和R2''''各自獨立地優選自H或F；進一步地，R2和R2'''優選H，R2"優選H或F，R2'和R2''''優選F；R3選自羥基或C1-4烷氧基；R4和R5各自獨立地選自H或C1-4烷基；R8選自H或-(CH2)m-S(=O)n-C1-4烷基，其中所述CH2或烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代； R8優選H或
Figure 104127952-A0305-02-0011-24
；R9選自-S(=O)2-(3至8員雜環基)、-S(=O)2-C1-4烷基-C1-4烷氧基或-C1-4 烷基-S(=O)2-C1-4烷基，所述雜環基、烷氧基、烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基或胺基的取代基所取代，雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；R9優選-CH2-S(=O)2-CH3、
Figure 104127952-A0305-02-0012-25
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-26
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-27
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-28
或
Figure 104127952-A0305-02-0012-29
；R9進一步優選-CH2-S(=O)2- CH3、
Figure 104127952-A0305-02-0012-30
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-31
或
Figure 104127952-A0305-02-0012-32
；n選自0、1或2，優選0或者2；m選自0、1或2，優選0或者1。
本發明另一方面，提供包括通式(I)所示胺基六員環類衍生物或其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R1選自
Figure 104127952-A0305-02-0012-33
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-34
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-35
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-36
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-37
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-38
、-C(=O)-OH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHCH3或-C(=O)-N(CH3)2，優選
Figure 104127952-A0305-02-0012-39
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-40
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-41
、-C(=O)-OH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHCH3或-C(=O)-N(CH3)2，進一步優選
Figure 104127952-A0305-02-0012-42
、-C(=O)-OCH3或者-C(=O)-NH2；R2、R2'、R2"、R2'''和R2''''各自獨立地選自H或F；進一步地，R2和R2'''優選H，R2"優選H或F，R2'和R2''''優選F；R8選自H或-S(=O)n-C1-4烷基，其中所述烷基任選進一步被0至3個F、 Cl或Br的取代基所取代；R8優選H或
Figure 104127952-A0305-02-0012-43
；R9選自-S(=O)2-(3至6員雜環基)、-S(=O)2-C1-4烷基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基-S(=O)2-C1-4烷基，所述雜環基、烷氧基或烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基或胺基的取代基所取代，雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)n的原子或基團； R9優選-CH2-S(=O)2-CH3、
Figure 104127952-A0305-02-0012-44
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-45
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-46
、
Figure 104127952-A0305-02-0012-47
或
Figure 104127952-A0305-02-0013-48
； R9進一步優選-CH2-S(=O)2-CH3、
Figure 104127952-A0305-02-0013-49
、
Figure 104127952-A0305-02-0013-50
或
Figure 104127952-A0305-02-0013-51
；n選自0、1或2。
本發明另一方面，提供包括通式(I)所示胺基六員環類衍生物或其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中： R1選自
Figure 104127952-A0305-02-0013-52
、
Figure 104127952-A0305-02-0013-53
、
Figure 104127952-A0305-02-0013-54
、
Figure 104127952-A0305-02-0013-55
、-C(=O)-OH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHCH3或-C(=O)-N(CH3)2；優選
Figure 104127952-A0305-02-0013-56
、-C(=O)-OCH3或者-C(=O)-NH2；R2和R2'''選自H，R2"選自H或F，R2'和R2''''選自F； R8選自H或
Figure 104127952-A0305-02-0013-57
； R9選自-CH2-S(=O)2-CH3、
Figure 104127952-A0305-02-0013-58
、
Figure 104127952-A0305-02-0013-59
、
Figure 104127952-A0305-02-0013-60
、
Figure 104127952-A0305-02-0013-61
或
Figure 104127952-A0305-02-0013-62
，優選-CH2-S(=O)2-CH3、
Figure 104127952-A0305-02-0013-63
、
Figure 104127952-A0305-02-0013-64
或
Figure 104127952-A0305-02-0013-65
。
本發明涉及化合物選自，但不限於：
Figure 104127952-A0305-02-0013-67
Figure 104127952-A0305-02-0014-68
本發明還涉及通式(I)所示化合物或其立體異構物、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中所述的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、銨鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、2,6-二甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、環己胺鹽、二環己基銨鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸 鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、天門冬胺酸鹽、穀胺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或其組合。
本發明還涉及一種醫藥組合物，所述的組合物包括：有效劑量的根據前述通式(I)所示的胺基六員環類衍生物或其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，或進一步包括一種或多種其他治療劑；以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明還涉及一種醫藥組合物，其中所述的其他治療劑包括：(a)DPP-IV抑制劑或藥學上可接受的鹽，和/或(b)SGLT-2抑制劑或藥學上可接受的鹽，和/或(c)雙胍類、噻唑烷二酮類、磺醯脲類、列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑或類升糖素肽-1類似物，或其藥學上可接受的鹽或前藥。
本發明涉及的組合物，其中所述的SGLT-2抑制劑選自達格列淨、坎格列淨、阿格列淨、恩帕列淨、依帕列淨、托伏列淨、盧斯列淨、瑞格列淨、舍格列淨或依託列淨；DPP-IV抑制劑選自利拉列汀、西他列汀、維格列汀、阿格列汀、沙格列汀、地那列汀、卡格列汀、美格列汀、度格列汀、替格列汀、吉格列汀或曲格列汀；雙胍類治療劑選自二甲雙胍或苯乙雙胍；噻唑烷二酮類治療劑選自環格列酮、吡咯列酮、羅格列酮、曲格列酮、發格列酮或達格列酮，磺醯脲類治療劑選自格列美脲、甲苯磺丁脲、格列波脲、格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪或格列齊特，列奈類治療劑選自那格列奈、瑞格列奈或米格列奈，α-葡萄糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇，類升糖素肽-1類似物選自艾塞那肽或利拉魯肽。
本發明還涉及通式(I)所述的化合物或其立體異構物、藥學上可接受的鹽及其組合物或其前藥在製備二肽基肽酶-IV抑制劑中的應用，其中所 述的二肽基肽酶-IV抑制劑用於製備治療代謝性疾病的藥物，其中所述的代謝性疾病選自糖尿病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓。優選地，所述的糖尿病為II型糖尿病。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括其的同位素，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個其對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
「烷基」是指直鏈和支鏈的飽和脂肪族烴基團，主鏈包括1至20個碳原子，優選為1至12個碳原子，進一步優選為1至8個碳原子，更優選為1至6個碳原子，再進一步優選1至4個碳原子的直鏈與支鏈基團，最優選1至2個碳原子。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,2- 二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基和正癸基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基優選為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基、並環基。
「烷氧基」是指-O-烷基，其中烷基如本文上述定義。烷氧基可以是取代的或未取代的，烷氧基實施例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基和正己氧基等。當被取代時，取代基優選為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環 基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「烷氧基烷基」指與烷氧基相連的烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性實施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、2-丙氧基甲基、丁氧基丙基、三級丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丙氧基丙基和環己氧基甲基；當被取代時，取代基優選為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「烯基」是指至少含一個碳-碳雙鍵組成的如本文上述定義的烷基，優選含有2至20個碳原子，進一步優選2至12個碳原子，更優選在主鏈上有2至8個碳原子，烯基可以是取代的或未取代的。非限制性實施例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、 1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、3-十一烯基、4-十二烯基和4,8,12-十四碳三烯基等。當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「炔基」是指包含至少一個碳-碳三鍵組成的如本文上述定義的烷基，優選含有2至20個碳原子，進一步優選2至8個碳原子，更優選在主鏈上有2至4個碳原子的炔基。炔基可以是取代的或未取代的。非限制性實施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基和4-十二炔基等；當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、 ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「胺基」是指-NH2，可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為1至3個以下基團，獨立地選自烷基、環烷基、鹵代烷基、硫醇、羥基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「烷硫基」是指-S-烷基或-S-(未被取代環烷基)，非限制性實施例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基等。
「醯基」或「羰基」是指-C(=O)-Ra基團，其中Ra如上文定義。
「醛」是指-C(=O)-H。
「鹵素」是指氟、氯、溴、碘。
「羥基」是指-OH。
「氰基」是指-C≡N。
「異氰基」是指-N≡C。
「硝基」是指-NO2。
「羧酸」是指-C(=O)-OH。
「羧酸酯」是指-C(=O)-O-Rd，Rd選自烷基、環烷基或雜環基。
「鹵代烷基」是指鹵素取代的如本文上述定義的烷基，非限制性實施例包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基-2-基、2-氟乙基-2-基、1,1-二氟乙基-2-基、1,2-二氟乙基-2-基、1,1,1-氟乙基-2-基、1-溴乙基-2-基、2-溴乙基-2-基和1,1,1-三溴乙基-2-基等。
「巰基」是指-SH。
「硫醇」是指烷基中的一個或多個氫原子被巰基取代的烴，非限制性實施例包括甲硫醇、乙硫醇、1,2-二硫醇。
「硫醯基」或「硫代羰基」是指-C(=S)-Ra基團，其中Ra如上文定義。
「羥烷基」是指烷基被一個或多個羥基取代，優選為被1、2或3個羥基取代，烷基優選為低級烷基。非限制性實施例包括羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、1,2-二羥基丙基、1,3-二羥基丙基和2,3-二羥基丙基等。
「環烷基」是指飽和或不飽和的單環環烴基，可以是取代的或未取代的，環碳原子包括3至20個碳原子，優選3至10個碳原子，進一步優選3至8個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、1,5-環辛二烯基、1,4-環己二烯基和環庚三烯基等。當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基 -Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「雜環基」是指取代的或未取代的飽和或者不飽和且至少含有1至5個選自N、O或S雜原子的芳香環、非芳香環，芳香環、非芳香環可以是3至10員的單環，4至20員的螺環、並環或橋環，雜環基環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。優選3至12員雜環。非限制性實施例包括氧雜環丙烷基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氧雜環己基、氧雜環辛基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氮雜環丙烯基、1,3二氧環戊基、1,4-二氧環戊基、1,3-二氧環戊基、1,3-二氧環己基、1,3-二硫環己基、氮雜環庚烯基、嗎啉基、呱嗪基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、呱啶基、硫代嗎啉基、二氫哌喃、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、1,4-二氧雜環己二烯基、
Figure 104127952-A0305-02-0022-69
 或者
Figure 104127952-A0305-02-0022-70
等。當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra (其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「螺環」是指取代的或未取代的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的5至20元多環基團，其可以包含0至5個雙鍵，且可以含有0至5個選自N、O或S(=O)n的雜原子。優選為6至14員，進一步優選為6至12員，更有選6至10員，其非限定性實例包括
Figure 104127952-A0305-02-0023-71
 。當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「並環」是指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原 子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個選自N、S(=O)n或O的雜原子。優選為5至20員，進一步優選為5至14員，更有選5至12員，再進一步優選5至10員。非限定性實例包括
Figure 104127952-A0305-02-0024-75
Figure 104127952-A0305-02-0024-77
和
Figure 104127952-A0305-02-0024-78
。當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「橋環」是指任意兩個不直接連接的碳原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，且可以是取代的或未取代的，橋環體系中的任意環可以含0至5個選自N、S(=O)n或O雜原子或基團(其中n為1、1、2)。環原子包含5至20個原子，優選為5至14個原子，進一步優選5至12個，在進一步優選5至10個。非限定性實例包括
Figure 104127952-A0305-02-0024-79
、
Figure 104127952-A0305-02-0024-80
、
Figure 104127952-A0305-02-0025-81
Figure 104127952-A0305-02-0025-82
、
Figure 104127952-A0305-02-0025-83
、
Figure 104127952-A0305-02-0025-84
、
Figure 104127952-A0305-02-0025-85
、
Figure 104127952-A0305-02-0025-86
、
Figure 104127952-A0305-02-0025-87
和金剛烷。當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
「苄基」是指-CH2-苯基，所述苯基為取代的或未取代的，其非限制性實施例包括-CH2-苯基、-CH2-對甲基苯基等。
「芳基」是指取代的或未取代的6至14員環狀芳香基團，包括單環芳香基和稠環芳香基。優選6至14員芳香環，進一步優選6至10員芳香環，其非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
Figure 104127952-A0305-02-0025-88
當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷 氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基、並環基。
「雜芳基」是指取代或未取代的5至14員芳香環，且含有1至5個選自N、O或S(=O)n雜原子或基團，優選5至10員雜芳香環，進一步優選5至6員。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、呱啶基、嗎啉、硫代嗎啉、1,3-二噻烷、苯並咪唑、呱叮基、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含
Figure 104127952-A0305-02-0026-89
當被取代時，取代基為1至5個選自F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、胺基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或-NRbRc，其中Rb與Rc獨立選自包 括H、羥基、胺基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，Rb與Rc可形成五或六員環烷基或雜環基。Ra與Rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基、並環基。
「芳基硫基」是指如本文定義的-S-芳基或-S-雜芳基。芳基硫基實例包括但不限於苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基等。
「矽烷基」是指矽甲烷中的一個或多個氫原子被烷基取代所形成的基團，實施例包括但不限於三甲基矽基、三乙基矽基、三級丁基二甲基矽基和三級丁基二苯基矽基等。
術語「單鍵」是指化學單鍵，例如「A與B之間為一個單鍵」表示A與B之間存在一個化學單鍵，即：A-B。
「任選」或「任選地」是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：「任選被F取代的烷基」指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
「藥學上可接受的鹽」或「其藥學上可接受的鹽」指的是保持游離酸或游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或有機鹼，或所述的游離酸通過與無毒的無機酸或有機酸反應獲得的那些鹽，包括鹼金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等；鹼土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；其他金屬鹽，如鐵鹽、銅鹽、鈷鹽等；有機鹼鹽，如銨鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、2,6-二甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、環己胺鹽、乙二胺鹽、胍鹽、異丙基胺鹽、三甲基胺鹽、三丙基胺鹽、三乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、乙醇胺鹽、二甲基乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、咖啡鹼鹽、普魯卡因鹽、膽鹼鹽、甜菜鹼鹽、苯明青黴素鹽、葡萄糖胺鹽、N-甲基葡糖 胺鹽、可可鹼鹽、胺丁三醇鹽、嘌呤鹽、呱嗪鹽、嗎啉鹽、呱啶鹽、N-乙基呱啶鹽、四甲基胺鹽、二苄基胺鹽和苯基甘胺酸烷基酯鹽等；氫鹵酸鹽，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽等；無機酸鹽，如硝酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽等；低級烷磺酸鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等；芳基磺酸鹽，如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；有機酸鹽，如蟻酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、糠酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、粘液酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺胺酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、2-羥基丙酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、賴胺酸鹽、精胺酸鹽、天門冬胺酸鹽、肉桂酸鹽等。
「醫藥組合物」、表示一種或多種本文所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽或前體藥物的組合或/和臨床上使用的用於治療、預防糖尿病的藥物或/和SGLT-2抑制劑或/和DPP-IV抑制劑與其他組成成分的混合物，其中其它組分包含生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。臨床上使用的用於治療、預防糖尿病的藥物包括雙胍、噻唑烷二酮、磺醯脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-1類似物或其藥學上可接受的鹽，例如二甲雙胍、苯乙雙胍、環格列酮(Ciglitazone)、吡咯列酮(Pioglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)、發格列酮(Farglitazar)、達格列酮(Darglitazoan)、格列美脲(Glimepiride)、甲苯磺丁脲(Tolglybutamide)、格列波脲(Glibornuride)、格列本脲(Glibenclamide)、格列喹酮(Gliquidone)、格列吡嗪(glipizide)、格列齊特(gliclazipe)、那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)、米格列奈(mitiglinide)、阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)、米格列醇(Miglitol)、艾塞那肽(Exenatide)或利拉魯肽(Liraglutide)，SGLT-2抑制劑例 如達格列淨(Dapagliflozin)、坎格列淨(Canagliflozin)、恩帕列淨(Empagliflozin)、依帕列淨(Ipragliflozin)、托伏列淨(Tofogliflozin)、盧斯列淨(Luseogliflozin)、瑞格列淨(Remogliflozin)、舍格列淨(Sergliflozin)或依託列淨(Ertugliflozin)，DPP-IV抑制劑例如利拉列汀(Linagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、地那列汀(Denagliptin)、卡格列汀(Carmegliptin)、美格列汀(Melogliptin)、度格列汀(Dutogliptin)、替格列汀(Teneligliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)或曲格列汀(Trelagliptin)。醫藥組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
「載體」指的是不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。
「賦形劑」指的是加入到醫藥組合物中以進一步依賴於化合物給藥的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。
「前藥」是指可以在生理條件下或通過溶劑解轉化為具有生物活性的本發明化合物的化合物。本發明的前藥通過修飾在該化合物中的酚基團來製備，該修飾可以按常規的操作或在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前體藥物被施予哺乳動物個體時，前體藥物被割裂而分別形成游離的羥基。前藥的例子包括，但不限於本發明化合物的酚羥基和磷酸成鈉鹽衍生物。
某些本文所述的化合物可以作為互變異構物(Tautomer)存在，伴隨著一個或多個雙鍵的轉移，具有不同的氫連接點。例如酮-烯醇互變異構物。單一互變異構物及其混合物都包括在本發明化合物的範圍。本發明化合物範 圍內的互變異構物包括但不限於：
Figure 104127952-A0305-02-0030-90
本文所述化合物可以含有一個或多個不對稱中心，並且由此可以以外消旋物、外消旋混合物、單一對掌異構物、非對掌異構物混合物和單一非對掌異構物存在。
本文所述某些化合物含有雙鍵，除非另有說明，包含E和Z幾何異構物。
「X綜合症」是指代謝綜合症的病症、疾病和疾患。詳細描述見Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734。
「有效劑量」指引起組織、系統或受試者生理或醫學反應的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受治療者身上施用時足以預防受治療的疾患或病症的一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度的化合物的量。
「溶劑化物(Solvate)」指本發明化合物或其鹽，它們還包括以分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑。當溶劑為水時，則為水合物。
「IC50」指半數抑制濃度，指達到最大抑制效果一半時的濃度。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明化合物可以由以下方案製備而得：方案一：
Figure 104127952-A0305-02-0031-91
中間體I-A和I-B通過還原胺基化條件反應得到中間體I-C，中間體I-C再通過脫除胺基保護基得到通式(I)化合物。
Figure 104127952-A0305-02-0031-92
中間體I-D和中間體I-E通過縮合反應得到中間體I-C，中間體I-C通過脫胺基保護基得到通式(I)化合物。
Figure 104127952-A0305-02-0031-93
中間體I-F和中間體I-G通過縮合反應得到中間體I-C，中間體I-C再脫胺基保護基製備得到通式(I)化合物。
中間體I-A參考專利WO2010056708、US2007232676文獻製備，其方法描述如下：
Figure 104127952-A0305-02-0031-94
Figure 104127952-A0305-02-0032-96
其中，R1、R2、R2 '、R2 "、R2 '''、R2 ''''和W如上文所定義，R8a選自C1-8烷基、C3-8環烷基、3至8員雜環基、6至14員雜芳基或C6-14芳基，R9a選自3至12員雜環基或C1-8烷基-C1-4烷氧基，P為胺基保護基，比如三級丁氧基羰基(Boe)、苄氧基羰基(Cbz)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，V為鹵素，優選氯，L選自鹵素，優選溴。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)和/或質譜(MS)來確定的。
NMR的測定是用(Bruker ADVANCE III 400)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。MS的測定用(Agilent 6120B(ESI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相層析儀(Zorba x SB-C18 100 x 4.6mm)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層 層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
若無特殊說明，三乙胺、甲基三級丁基醚、水合聯胺、四丁基溴化銨、二氯亞碸、咪唑、氫化鈉、三苯基磷、三氟乙酸購買於成都市科龍化工試劑廠；二碳酸二三級丁基酯、N,N'-二羰基二咪唑、N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽、順式-4-羥基-D-脯胺酸鹽酸鹽購買於愛斯特(成都)醫藥技術有限公司；碳酸銫、硼氫化鋰、三級丁基二甲基氯矽烷、N-羥基丁二醯亞胺、二(三甲基矽基)胺基鈉、二苯亞甲基甘胺酸乙酯、反式-L-羥基脯胺酸購買於安耐吉化學；戴斯馬丁購買於上海泰坦科技股份有限公司；三氟甲磺酸甲酯、2,5-二氟溴苯購買於上海德默醫藥科技有限公司；2-碘丙烷購買於上海畢得醫藥科技有限公司；異丙基氯化鎂/氯化鋰四氫呋喃溶液購買於百靈威科技有限公司；炔丙基苯磺酸酯、四丁基氟化銨、三(乙醯氧基)硼氫化鈉、四丁基六氟磷酸胺購買於阿達瑪斯試劑公司；環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II)購買於ACROS orgainics；硼烷二甲硫醚購買於韶遠化學科技(上海)有限公司；四氫呋喃-3-磺醯基氯購買於南京康滿林化工實業有限公司；過硼酸鈉購買於天津光復精細化工研究所；氯{[(1R,2R)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](五氟苯磺醯)胺基}(對傘花烴)釕(II)購買於Strem chemical；碘甲烷、甲基磺醯氯購買於國藥集團藥業股份有限公司。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約2L容積的氫氣氣球。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
若實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
若實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
若實施例中無特殊說明，洗脫劑比例為體積比。
Bn：苄基；Et：乙基；Ac：乙醯基；Me：甲基；Boc：三級丁氧羰基；Ph：苯基；COOH：羧基；OMe：甲氧基；OTBS：二甲基三級丁基矽醚；SO3H：磺酸基；Ms：甲基磺醯基。
中間體1：三級丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羰基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(中間體1)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
Figure 104127952-A0305-02-0034-123
Figure 104127952-A0305-02-0034-122
第一步：2-胺基-4-炔戊酸乙酯(1B)
ethyl 2-aminopent-4-ynoate
室溫下，將二苯亞甲基甘胺酸乙酯1A(50g,0.187mol)溶於甲基三級丁基醚(300mL)中，將炔丙基苯磺酸酯(44g,0.224mol)、四丁基溴化銨(6.1g,0.019mol)加至反應液中，升溫至50℃，加入碳酸銫(121.8g, 0.374mol)，於50℃溫度下反應過夜。將反應液過濾，用甲基三級丁基醚(40mL×2)洗滌濾餅，合併有機相，迴旋濃縮濃縮至一半體積，加入鹽酸溶液(3mol/L,100mL)，室溫下攪拌1小時，靜置分層，水相用甲基三級丁基醚(70mL×2)萃取，收集水相，得到1B。
第二步：2-((三級丁氧羰基)胺基)-4-炔戊酸(IC)
2-((tert-butoxycarbonyl)amino)pent-4-ynoic acid
將氫氧化鈉(33.7g,0.842mol)溶於水(100mL)，逐滴滴加至1B(26.4g,0.187mol)的反應液中，室溫下攪拌2小時。將二碳酸二三級丁基酯(45g,0.206mol)溶於甲基三級丁基醚(125mL)，滴加至反應液中，室溫下攪拌4小時。靜置分層，水相用甲基三級丁基醚(80mL×2)洗滌，水相用3mol/L的鹽酸溶液調節pH值至3，用甲基三級丁基醚(100mL×2)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉水溶液(30mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，旋乾，得到黃色油狀液體1C(33g，產率83%)。
MS m/z(ESI)：212.0[M-1]。
第三步：三級丁基(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-羰基戊基-4-炔-2-基)胺基甲酸酯(1D)
tert-butyl(1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopent-4-yn-2-yl)carbamate
將1C(33g,0.155mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中，控制溫度小於10℃，將N,N'-羰基二咪唑(32.58g,0.201mol)加至反應液中，0℃下反應1小時。將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(19.6g,0.186mol)加至反應液中，室溫攪拌過夜。逐滴加入水(150mL)，攪拌1小時，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(60mL×3)、飽和氯化鈉溶液(60mL×3)洗滌有機相，有機相中加入無水硫酸鎂乾燥。過濾，將濾液濃縮，用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1)，得到白色固體1D(35 g，產率88.2%)。
MS m/z(ESI)：156.9[M+1]。
第四步：三級丁基(1-(2,5-二氟苯基)-1-羰基戊基-4-炔-2-基)胺基甲酸酯(1E)
tert-butyl(1-(2,5-difluorophenyl)-1-oxopent-4-yn-2-yl)carbamate
氮氣保護下，將2,5-二氟溴苯(15.05g,78mmol)溶於乾燥甲苯(50mL)，冰鹽浴降溫至-10℃以下，逐滴加入異丙基氯化鎂/氯化鋰四氫呋喃溶液(66mL,1.3mol/L)，保持在-10℃左右攪拌1小時。將1D(10g,39mmol)溶於乾燥四氫呋喃(100mL)中，逐滴滴加至反應液中，保持溫度-10℃，加畢，於室溫下反應4小時。將溫度降至-10℃左右，逐滴加入飽和氯化銨溶液(40mL)，攪拌10分鐘，用3mol/L的鹽酸溶液調節pH值至5~6，靜置分層，水相用甲基三級丁基醚(50mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50：1-8：1)，得到淡黃色固體1E(10.1g，產率83.5%)。
MS m/z(ESI)：210.1[M+1]。
第五步：三級丁基((1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羥基戊基-4-炔-2-基)胺基甲酸酯(1F)
tert-butyl((1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-1-hydroxypent-4-yn-2-yl)carbamate
將1E(16.07g,52mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，加入三乙烯二胺(17.39g,155mmol)與[(R,R)-N-(2-胺基-1,2-二苯乙基)五氟苯磺醯胺]氯化(對傘花烴)釕(II)(即RuCl(p-cymene)(R,R)-FSDPEN)(0.37g,0.52mmol)，逐滴加入甲酸(14.27g,310mmol)，加畢，於40℃反應過夜。迴旋濃縮掉反應液 中的四氫呋喃和甲酸，加入水(60mL)、鹽酸(3mol/L,10mL)，用甲基三級丁基醚(90mL×3)萃取，合併有機相，飽和碳酸氫鈉溶液(35mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=60：1-10：1)，得到淡黃色膠狀物1F(15.37g，產率95%)。
MS m/z(ESI)：334.2[M+23]。
第六步：三級丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(1G)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
將1F(15.37g,49.4mmol)加熱條件下溶於N,N-二甲基甲醯胺(75mL)，加入四丁基六氟磷酸銨(2.49g,6.42mmol)、N-羥基丁二醯亞胺(2.84g,24.75mmol)、三苯基膦(0.86g,3.26mmol)、碳酸氫鈉(2.16g,25.69mmol)，氮氣置換三次，抽真空15分鐘，加入環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II)(即CpRuCl(PPh3)2)(1.79g,2.47mmol)，氮氣置換三次，並抽真空15分鐘，氮氣保護下，升溫至85℃反應過夜。反應液中加入水(300mL)、甲基三級丁基醚(200mL)，用矽膠過濾，濾液靜置分層，水相用甲基三級丁基醚(90mL×2)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(60mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=80：1-30：1)，得到淡黃色粉末固體1G(8.9g，產率57.9%)。
MS m/z(ESI)：256.2[M+1]。
第七步：三級丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羥基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(1H)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
將1G(8.9g,28.6mmol)溶解於乾燥甲基三級丁基醚(90mL)中，加入乾燥甲苯(9mL)，溫度降至-10℃，逐滴加入硼烷二甲硫醚四氫呋喃溶液(2mol/L,35.9mL)，於0℃下反應3.5小時。緩慢加入水(4mL)，逐滴加入氫氧化鈉溶液(1mol/L,89mL)，攪拌15分鐘，分批加入過硼酸鈉(13.2g,85.8mmol)，室溫攪拌過夜。靜置分層，水相用甲基三級丁基醚(50mL×2)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，加入甲苯(50mL)，加熱至90℃溶解，將正己烷(200mL)滴加至反應液中，析出白色固體，過濾，正己烷(30mL×2)洗滌濾餅，濃縮除去溶劑，得到白色固體粉末1H(7.9g，產率84%)。
MS m/z(ESI)：274.1[M+1]。
第八步：三級丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羰基四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(中間體1)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
將1H(11.53g,35.03mmol)溶解於二氯甲烷(130mL)，降溫至0℃，將戴斯馬丁氧化劑(29.72g,70.06mmol)分批加至反應液中，自然升至室溫反應4小時。降溫至0℃，將飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)滴加至反應液中，攪拌20分鐘，過濾，濾液靜置分層，水相用甲基三級丁基醚(60mL×3)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×2)洗滌，有機相中加入無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1-4：1)，得到白色晶狀粉末中間體1(10.85g，產率94.7%)。
MS m/z(ESI)：272.0[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ7.29-7.13(m,4H),4.77-4.75(d,2H),4.22-4.12(d,2H),4.08-4.02(m,1H),2.75-2.70(m,2H),1.23(s,9H)。
中間體2：(S)-5-三級丁基4-乙基1-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二羧酸酯(中間體2)
(S)-5-tert-butyl 4-ethyl 1-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,5(1H)-dicarboxvlate
Figure 104127952-A0305-02-0039-121
Figure 104127952-A0305-02-0039-120
第一步：(2S,4R)-乙基4-羥基吡咯烷基-2-羧酸酯鹽酸鹽(2B)
(2S,4R)-ethyl 4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride
室溫下，將反式-4-羥基-L-脯胺酸2A(10.0g,76.3mmol)溶於無水乙醇(100mL)中，降溫至0℃，加入二氯亞碸(10.3g,86.2mmol)，加畢升溫至78℃，迴流反應8小時。將反應液降至-20℃，析出白色固體，加入甲基三級丁基醚(15mL)，繼續攪拌30分鐘。過濾，濾餅用甲基三級丁基醚(30mL×2)洗滌，抽乾，得白色固體2B(13.4g，產率90%)。
MS m/z(ESI)：160.1[M+1]。
第二步：(2S,4R)-1-三級丁基2-乙基4-羥基吡咯烷基-1,2-二羧酸酯(2C)
(2S,4R)-1-tert-butyl 2-ethyl 4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將2B(13.4g,68.5mmol)溶於1,4-二氧六環(50mL)和水(50 mL)的混合溶液中，降溫至0℃，加入三乙胺(17.3g,0.171mmol)，加畢，攪拌10分鐘。將二碳酸二三級丁酯(13.4g,68.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加到反應液中，室溫反應20小時。向反應液中加水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×4)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體2C(18g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：160.1[M+1]。
第三步：(S)-1-三級丁基2-乙基4-羰基吡咯烷基-1,2-二羧酸酯(2D)
(S)-1-tert-butyl 2-ethyl 4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將2C(12.0g,46.3 mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，分批加入戴斯馬丁(39.3g,92.3mmol)，加畢，室溫反應4小時。降溫至0℃，將碳酸氫鈉溶液(50mL)滴加到反應液中，析出白色固體。將反應液過濾，濾餅用甲基三級丁基醚(50mL×3)洗滌。濾液用甲基三級丁基醚(30mL×2)萃取，合併有機相，飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×3)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體2D(12g，產率100%)。
第四步：(S,E)-1-三級丁基2-乙基3-((二甲基胺基)甲烯基)-4-羰基吡咯烷基-1,2-二羧酸酯(2E)
(S,E)-1-tert-butyl 2-ethyl 3-((dimethylamino)methylene)-4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將2D(12.0g,46.3mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(60mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(8.34g,69.96mmol)，於105℃反應3小時。降至室溫，加入水(100mL)，乙酸乙酯(80mL×4)萃取。合併有機相，依次用水(80mL×2)、飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1 -80：1)，得棕色液體2E(7.0g，產率48.1%)。
第五、六步：(S)-5-三級丁基4-乙基吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5-(2H,4H,6H)二羧酸酯(2G)
(S)-5-tert-butyl 4-ethyl pyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,5(2H,4H,6H)-dicarboxylate
室溫下，將2E(7.0g,22.4mmol)溶於無水乙醇(30mL)中，加入水合聯胺(1.68g，33.63mmol,wt=80%)，加畢，於室溫反應3小時。加入水(150mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得到化合物2F粗品。將化合物2F粗品溶於二氯甲烷(60mL)中。降溫至0℃，將對甲苯磺酸(1.0g,5.26mmol)的無水甲醇(10mL)溶液滴加到反應液中，加畢，於0℃反應1小時。將碳酸氫鈉溶液(20mL)滴加到反應液中，調節pH至8，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：4-1：2)，得棕色液體2G(3.0g，產率46.7%)。
第七步：(S)-5-三級丁基4-乙基1-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二羧酸酯(中間體2)
(S)-5-tert-butyl 4-ethyl 1-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,5(1H)-dicarboxylate
室溫下，將2G(0.2g,0.72mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(0.101g,0.1mmol)，加畢攪拌10分鐘。滴加甲基磺醯氯(0.107g,0.94mmol)到反應液中，室溫繼續反應16小時。向反應液中加入水(10mL)，甲基三級丁基醚(20mL×4)萃取。合併有機相，飽和食鹽水 溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。得淺黃色固體中間體2(0.20g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：360.1[M+1]。
中間體3：(R)-5-三級丁基4-甲基1-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二羧酸酯(中間體3)
(R)-5-tert-butyl 4-methyl 1-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,5(1H)-dicarboxylate
Figure 104127952-A0305-02-0042-119
Figure 104127952-A0305-02-0042-118
第一步：(2R,4R)-甲基4-羥基吡咯烷基-2-羧酸酯鹽酸鹽(3B)
(2R,4R)-methyl 4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylatehydrochloride
室溫下，將順式-4-羥基-D-脯胺酸鹽酸鹽3A(12.8g,76.38mmol)溶於無水甲醇(120mL)中，降溫至0℃，加入二氯亞碸(10.27g,86.31mmol)，升溫至75℃，迴流4.5小時，降至室溫反應過夜。迴旋濃縮除溶劑得白色固體3B(13.83g，產率100%)。
第二步：(2R,4R)-1-三級丁基2-甲基4-羥基吡咯烷基-1,2-二羧酸酯(3C)
(2R,4R)-1-tert-butyl 2-methyl 4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將3B(13.83g,76.38mmol)溶於1,4-二氧六環(50mL)和水(20mL)的混合溶劑中，降溫至0℃，加入三乙胺(19.32g,190.95mmol)，加畢攪拌10分鐘。將二碳酸二三級丁酯(21.67g,99.29mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到反應液中，室溫反應過夜。向反應液中加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用鹽酸溶液(1mol/L,20mL×2)和飽和食鹽水溶液(40mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體3C(17.49g，產率93.4%)。
第三步：(R)-1-三級丁基2-甲基4-羰基吡咯烷基-1,2-二羧酸酯(3D)
(R)-1-tert-butyl 2-methyl 4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將3C(14.92g,60.87mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，分批加入戴斯馬丁(51.63mg，121.73mmol)，室溫下攪拌反應4小時。降溫至0℃，將碳酸氫鈉溶液滴加到反應液中至不再有氣泡產生，析出白色固體。將反應液過濾，濾餅用甲基三級丁基醚(50mL×3)洗滌，濾液用甲基三級丁基醚(30mL×2)萃取。合併有機相，飽和氯化鈉溶液(50mL×2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體3D(10.3g，產率59.8%)。
MS m/z(ESI)：243.6[M+1]。
第四步：(R,E)-1-三級丁基2-甲基3-((二甲基胺基)甲烯基4-羰基吡咯烷基-1,2-二羧酸酯(3E)
(R,E)-1-tert-butyl 2-methyl 3-((dimethylamino)methylene)-4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將3D(2.0g,8.23mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.47g,12.34mmol)，100℃反應3小時。降至室溫，向反應液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(30mL×2)、飽 和食鹽水溶液(30mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1-80：1)，得深紅色液體3E(1.47g,產率60%)。
第五步：(R)-5-三級丁基4-甲基4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5(2H)-二羧酸酯(3F)
(R)-5-tert-butyl 4-methyl 4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,5(2H)-dicarboxylate
室溫下，將3E(5.65g,18.95mmol)溶於無水乙醇(50mL)中，加入水合聯胺(1.14g，22.74mmol,wt=80%)，室溫下攪拌反應2小時。向反應液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(50mL×5)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得到殘留物。殘留物溶於二氯甲烷(50mL)中，降溫至0℃，將對甲苯磺酸(0.54g,2.84mmol)的無水甲醇(3mL)溶液滴加到反應液中，0℃下攪拌反應3小時。用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至8，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：4-1：2)，得黃色油狀物3F(2.46g，產率48.6%)。
第六步：(R)-5-三級丁基4-甲基1-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二羧酸酯(中間體3)
(R)-5-tert-butyl 4-methyl 1-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,5(1H)-dicarboxylate
室溫下，將3F(2.37g,8.87mmol)溶於四氫呋喃(25mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(1.35g,13.31mmol)，攪拌45分鐘。將甲基磺醯氯(1.52g,13.31mmol)滴加到反應液中，0℃下攪拌反應1小時。向反應液中加入 水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：10-1：4)，得淺黃色固體中間體3(2.7g，產率88.2%)。
MS m/z(ESI)：290.2[M+1]。
中間體4：(S)-三級丁基4-(甲氧基甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸酯(中間體4)
(S)-tert-butyl 4-(methoxymethyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
Figure 104127952-A0305-02-0045-203
Figure 104127952-A0305-02-0045-116
第一步：(2S,4R)-甲基4-羥基吡咯烷基-2-羧酸酯鹽酸鹽(4A)
(2S,4R)-methyl 4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate
室溫下，將反式-4-羥基-L-脯胺酸2A(20.0g,152.6mmol)溶於無水甲醇(200mL)中，降溫至0℃，加入二氯亞碸(20.6g,172.4mmol)，升溫至64℃，迴流反應8小時。將反應液降至-20℃，析出白色固體，加入甲基三 級丁基醚(50mL)，繼續攪拌反應30分鐘。過濾，濾餅用甲基三級丁基醚(50mL×2)洗滌，抽乾，得白色固體4A(28g，產率100%)。
第二步：(2S,4R)-1-三級丁基2-甲基4-羥基吡咯烷基-1,2-二羧酸酯(4B)
(2S,4R)-1-tert-butyl 2-methyl 4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將4A(27.7g,152.6mmol)溶於二氯甲烷(150mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(38.6g,381.5mmol)，攪拌10分鐘。將二碳酸二三級丁酯(39.9g,183.1mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加到反應液中，室溫下攪拌反應12小時。有機相依次用鹽酸(0.5mol/L,150mL×1)、碳酸氫鈉溶液(100mL×1)、飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體4B(28.0g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：146.2[M+1]。
第三步：(2S,4R)-1-三級丁基2-甲基4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷基-1,2-二羧酸酯(4C)
(2S,4R)-1-tert-butyl 2-methyl 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將4B(10.0g,40.77mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中，降溫至0℃，將咪唑(3.03g,44.44mmol)和三級丁基二甲基氯矽烷(12.78g,84.80mmol)加到反應液中，室溫反應2小時。將反應液倒入冰水(60mL)中，甲基三級丁基醚(40mL×3)萃取。有機相依次用鹽酸(1mol/L,30mL×1)、碳酸氫鈉溶液(30mL×1)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體4C(14.7g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：260.3[M+1]。
第四步：(2S,4R)-三級丁基4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(羥甲基)吡咯烷基-1-羧酸酯(4D)
(2S,4R)-tert-butyl 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將4C(14.7g,40.77mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，降溫至0℃。分批加入硼氫化鋰(2.15g,99.07mmol)，自然升至室溫反應12小時。降溫至0℃，加入氯化銨溶液(10mL)，用鹽酸(1mol/L,20mL)調節反應液pH值至7。用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機相，依次用碳酸氫鈉溶液(25mL×1)、飽和食鹽水溶液(25mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得無色液體4D(13.7g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：276.2[M+1]。
第五步：(2S,4R)-三級丁基4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基-1-羧酸酯(4E)
(2S,4R)-tert-butyl 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將4D(13.26g,40.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中，降溫至0℃，分批加入氫化鈉(6.40g,160.0mmol)，0℃下攪拌反應0.5小時。將碘甲烷(12.38g,87.20mmol)滴加到反應液中，在室溫下攪拌反應12小時。降溫至0℃，向反應液中加入氯化銨溶液(50mL)和水(50mL)。用甲基三級丁基醚(80mL×4)萃取，合併有機相，依次用水(50mL×1)、飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得到淺黃色液體4E(6.4g，產率46.4%)。
MS m/z(ESI)：298.4[M+1]。
第六步：(2S,4R)-三級丁基4-羥基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基-1-羧酸酯(4F)
(2S,4R)-tert-butyl 4-hydroxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將4E(6.2g,17.94mmol)溶於四氫呋喃(60mL)中，加入四丁基氟化銨(9.38g,35.88mmol)，室溫反應2小時。向反應液中加入水(60mL)，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(40mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體4F(5.0g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：176.3[M+1]。
第七步：(S)-三級丁基2-(甲氧基甲基)-4-羰基吡咯烷基-1-羧酸酯(4G)
(S)-tert-butyl 2-(methoxymethyl)-4-oxopyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將4F(5.5g,23.78mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，分批加入戴斯馬丁氧化劑(20.2g,47.56mmol)，室溫下攪拌反應16小時。降溫至0℃，加入碳酸氫鈉溶液(30mL)，析出白色固體，矽藻土過濾，濾餅用甲基三級丁基醚(30mL×2)洗滌，濾液用甲基三級丁基醚(40mL×2)萃取，合併有機相，依次用碳酸氫鈉溶液(30mL×1)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：30-1：10)，得棕色液體4G(1.0g，產率18.3%)。
MS m/z(ESI)：130.2[M+1]。
第八步：(S,E)-三級丁基3-((二甲基胺基)亞甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-羰基吡咯烷基-1-羧酸酯(4H)
(S,E)-tert-butyl 3-((dimethylamino)rnethylene)-2-(methoxymethyl)-4-oxopyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將4G(1.0g,4.36mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中， 加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.78g,6.54mmol)，在100℃下攪拌反應2小時。將反應液冷卻至20℃，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得棕色液體4H(1.3g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：285.3[M+1]。
第九步：(S)-三級丁基4-(甲氧基甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸酯(中間體4)
(S)-tert-butyl 4-(methoxymethyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
4H(12.4g,4.36mmol)溶於甲苯(6mL)中，加入水合聯胺(0.26g,5.23mmol,wt=80%)，在35℃下攪拌反應2小時。向反應液中加入水(30mL)，用二氯甲烷(40mL×3)萃取合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將濃縮殘留物(1.3g)溶於二氯甲烷(20mL)中，降溫至0℃，將對甲苯磺酸(0.83g,4.36mmol)的無水甲醇(10mL)溶液滴加到反應液中，在0℃下攪拌反應1小時。用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(40mL×4)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：4-1：1)，得棕色液體中間體4(0.45g，產率40.9%)。
MS m/z(ESI)：254.3[M+1]。
中間體5：(R)-4-(甲氧基甲基)-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑苯磺酸鹽(中間體5)
(R)-4-(methoxymethyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole benzenesulfonate
Figure 104127952-A0305-02-0050-115
Figure 104127952-A0305-02-0050-114
第一步：(2R,4R)-1-三級丁基2-甲基4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯烷基-1,2-二羧酸酯(5A)
(2R,4R)-1-tert-butyl 2-methyl 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將3C(49.05g,0.2mol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中，降溫至0℃，將咪唑(14.8g,0.22mol)和三級丁基二甲基氯矽烷(62.7g,0.42mmol)加到反應液中，室溫下攪拌反應4小時。將反應液倒入冰水(400mL)中，用甲基三級丁基醚(200mL×3)萃取。有機相依次用鹽酸(1mol/L,300mL×1)、碳酸氫鈉溶液(300mL×1)、飽和食鹽水溶液(300mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體5A(72g,產率100%)。
第二步：(2R,4R)-三級丁基4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(羥甲基)吡咯烷基-1-羧酸酯(5B)
(2R,4R)-tert-butyl 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將5A(71.9g,0.2mol)溶於四氫呋喃(300mL)中，降溫至0℃，分批加入硼氫化鋰(10.6g，0.49mol)，自然升至室溫反應16小時。將反應液降溫至0℃，加入氯化銨溶液(100mL)，用鹽酸(3mol/L,30mL)調節pH值至7。用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合併有機相，依次用碳酸氫鈉溶液(150mL×1)、飽和食鹽水溶液(150mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得無色液體5B(67.0g，產率100%)。
第三步：(2R,4R)-三級丁基4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基-1-羧酸酯(5C)
(2R,4R)-tert-butyl 4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將5B(33.1g,100.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中，降溫至0℃，分批加入氫化鈉(16.0g,40.0mmol)，保持0℃反應0.5小時。將三氟甲磺酸甲酯(24.62g,150.0mmol)滴加到反應液中，室溫下攪拌反應4小時。將反應液降溫至0℃，加入氯化銨溶液(100mL)和水(400mL)。用甲基三級丁基醚(300mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(200mL×2)、飽和食鹽水溶液(300mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得淺黃色液體5C(24.0g，產率69.6%)。
第四步：(2R,4R)-三級丁基4-羥甲基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基-1-羧酸酯(5D)
(2R,4R)-tert-butyl 4-hydroxy-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將5C(23.0g,66.56mmol)溶於四氫呋喃(200mL)中，加入四丁基氟化銨(34.8g,0.13mol)，室溫下攪拌反應5小時。加入水(400mL)， 用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(100mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得黃色液體5D(7.0g,產率50%)。
第五步：(R)-三級丁基2-(甲氧基甲基)-4-羰基吡咯烷基-1-羧酸酯(5E)
(R)-tert-butyl 2-(methoxymethyl)-4-oxopyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將5D(7.0g,30.0mmol)溶於二氯甲烷(70mL)中，分批加入戴斯馬丁氧化劑(25.7g,60.0mmol)，室溫下攪拌反應16小時。降溫至0℃，加入碳酸氫鈉溶液(200mL)，析出白色固體，矽藻土過濾，濾餅用甲基三級丁基醚(30mL×2)洗滌，濾液用甲基三級丁基醚(100mL×3)萃取，合併有機相，依次用碳酸氫鈉溶液(200mL×3)、飽和食鹽水溶液(300mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得黃色液體5E(6.07g,產率100%)。
第六步：(R,E)-三級丁基3-((二甲基胺基)甲烯基)-2-(甲氧基甲基)-4-羰基吡咯烷基-1-羧酸酯(5F)
(R,E)-tert-butyl 3-((dimethylamino)methylene)-2-(methoxymethyl)-4-oxopyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將5E(6.87g,30.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(4.29g,36.0mmol)，在100℃攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮得棕色液體5F(7.0g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：285.2[M+1]。
第七、八步：(R)-三級丁基4-(甲氧基甲基)-吡咯烷基[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-羧酸酯(5H)
(R)-tert-butyl 4-(methoxymethyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H,4H,6H)-carboxylate
室溫下，將5F(6.8g,23.9mmol)溶於甲苯(30mL)中，加入水合聯胺(1.43g,28.69mmol,wt=80%)，在35℃反應2小時。向反應液中加入水(30mL)，用二氯甲烷(150mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得到5G。將5G溶於二氯甲烷(30mL)中，降溫至0℃，加入對甲苯磺酸(0.45g,2.39mmol)的無水甲醇(10mL)溶液，保持0℃反應1小時。用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(40mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：5-1：2)，得棕色液體5H(1.0g，產率16.5%)。
第九步：(R)-4-(甲氧基甲基)-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑苯磺酸鹽(中間體5)
(R)-4-(methoxymethyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole benzenesulfonate
室溫下，將5H(1.0g,3.95mmol)溶於無水甲醇(30mL)中，加入苯磺酸(0.88g,4.74mmol)，加熱迴流反應48小時。將反應液減壓濃縮得黃色固體中間體5(0.23g，產率75.2%)。
MS m/z(ESI)：154.3[M+1]。
中間體6：三級丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(中間體6)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
Figure 104127952-A0305-02-0053-102
Figure 104127952-A0305-02-0054-103
第一步：(E)-三級丁基3-((二甲胺基)甲烯基)-4-羰基吡咯烷基-1-羧酸酯(6B)
(E)-tert-butyl 3-((dimethylamino)methylene)-4-oxopyrrolidine-1-carboxylate
室溫下，將N-三級丁氧羰基-3-吡咯烷酮6A(12.0g,46.3mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(60mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(8.34g,69.96mmol)，在105℃溫度下攪拌反應3小時。反應體系降至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(80mL×4)萃取。合併有機相，依次用水(80mL×2)，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1-70：1)，得棕色液體6B(7.0g，產率48.1%)。
第二步：三級丁基4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸酯(6C)
Tert-butyl 4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
室溫下，將6B(12.3g,51mmol)溶於甲苯(80mL)中，加入水合聯胺(3.05g,61mmol)，室溫下攪拌反應21小時。蒸餾除去部分溶劑，固體析出，過濾，用少量乙酸乙酯洗滌濾餅，將母液再次蒸乾，過濾並用乙酸乙酯洗滌濾餅。將濾餅溶於二氯甲烷(70mL)中，將對甲苯磺酸(0.95g,5mmol)加入反應液中，室溫下繼續攪拌反應4小時。用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH 值至8，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(40mL×2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：4-1：1)，得淡黃色固體6C(5.5g，產率51.6%)。
MS m/z(ESI)：210.1[M+1]。
第三步：2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑苯磺酸鹽(6D)
2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole benzenesulfonate
將6C(0.5g,2.4mmol)用甲醇(2mL)溶解，加入苯磺酸(0.67g，3.6mmol)，升溫至70℃反應16小時。加入乙酸乙酯洗滌油狀物至固體產生，過濾，依次用乙酸乙酯(10mL×2)、正己烷(10mL×1)洗滌濾餅，有淡黃色晶體析出，真空乾燥，得6D(0.83g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：110.2[M+1]。
第四步：三級丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(中間體6)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將6D(0.64g,2.4mmol)溶於二甲基乙醯胺(6.5mL)中，加入中間體1(0.71g,2.18mmol)。降溫至-10℃，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.60g,2.84mmol)加入到反應液中，自然升至室溫攪拌反應18小時。向反應液中滴加水(100mL)，析出固體，過濾，濾餅依次用水(20mL×3)、正己烷(30mL×2)洗滌。抽乾，將濾餅用二氯甲烷(20mL)溶解，加入無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，管柱層析[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得黃色固體中間體6(0.67g，產率72.8%)。
MS m/z(ESI)：421.2[M+1]。
實施例1
(S)-乙基5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(化合物1)
(S)-ethyl 5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
Figure 104127952-A0305-02-0056-113
Figure 104127952-A0305-02-0056-112
第一步：(S)-乙基1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(1a)
(S)-ethyl1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將中間體2(0.3g,0.84mmol)溶於二氯甲烷(1mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，0℃攪拌反應2小時，將反應液減壓濃縮。管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得類白色固體1a(0.22g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：260.1[M+1]。
第二步：(S)-乙基5-((3R,5S,6R)-5-(三級丁氧羰基)-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(1b)
(S)-ethyl5-((3R,5S,6R)-5-(tert-butoxycarbonyl)-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將1a(0.2g,0.72mmol)溶於二甲基乙醯胺(5mL)中，加入中間體1(0.229g,0.7mmol)、苯磺酸(0.155g,0.84mmol)，室溫攪拌1小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.192g,0.91mmol)加入到反應液中，室溫攪拌反應16小時。降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(2mL)，析出白色固體。將反應液過濾，濾餅依次用水(5mL×3)、石油醚(10mL×1)洗滌，抽濾，乾燥，得淺黃色固體1b(0.20g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：571.2[M+1]。
第三步：(S)-乙基5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(化合物1)
(S)-ethyl 5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將1b(0.18g,0.32mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(6mL)，0℃下攪拌反應2小時，將反應液減壓濃縮。將碳酸氫鈉溶液(20mL)滴加到反應液中，調節pH為8.0，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物1(0.06g，產率100%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.67(s,1H),7.23-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,2H),4.35-4.13(m,7H),3.47-3.31(m,5H),3.05-3.00(m,1H),1.66(q,1H),1.28(t,3H)；
MS m/z(ESI)：471.1[M+1]。
實施例2
(S)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-基)甲醇(化合物2)
((S)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-4-yl)methanol
Figure 104127952-A0305-02-0058-111
Figure 104127952-A0305-02-0058-110
第一步：(S)-三級丁基4-(羥甲基)1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5-(1H,4H,6H)-羧酸酯(2a)
(S)-tert-butyl4-(hydroxymethyl)-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H,4H,6H)-carboxylate
室溫下，中間體2(1.4g,3.9mmol)溶於四氫呋喃(15mL)中，降溫至0℃，加入硼氫化鋰(0.206g,9.48mmol)，自然升至室溫反應5小時。將反應液降溫至0℃，加入飽和氯化銨溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥， 過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5：1-1：1)，得類白色固體2a(0.54g，產率43.5%)。
MS m/z(ESI)：262.0[M+1]。
第二步：(S)-(1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-基)甲醇(2b)
(S)-(1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-4-yl)methanol
室溫下，將2a(0.52g,1.64mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，於0℃反應2小時，將反應液減壓濃縮。管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得類白色固體2b(0.20g，產率56.1%)。
MS m/z(ESI)：218.1[M+1]。
第三步：三級丁基(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5((S)-4(羥甲基)-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(2c)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((S)-4-(hydroxymethyl)-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將2b(0.2g,0.92mmol)溶於二甲基乙醯胺(4mL)中，加入中間體1(0.275g,0.84mmol)和苯磺酸(0.187g,1.01mmol)，室溫攪拌2小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.231g,1.09mmol)加入到反應液中，室溫繼續反應16小時。降溫至0℃，依次加入水(15mL)、氨水(1mL)，析出白色固體。將反應液過濾，濾餅用水(5mL×2)洗滌，抽乾，將濾餅乾燥，得類白色固體2c(0.22g，產率49.5%)。
MS m/z(ESI)：529.2[M+1]。
第四步：((S)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-基)甲醇(化合物2)
((S)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-4-yl)methanol
室溫下，將2c(0.21g,0.39mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，0℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮。將碳酸氫鈉溶液(20mL)滴加到反應液中，調節PH為8.0，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物2(0.05g，產率29.4%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.65(s,1H),7.22-7.17(m,1H),7.16-7.12(m,2H),4.22-4.14(m,1H),4.13(m,3H),4.11(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.47(m,2H),3.34(s,3H),2.95-2.91(m,1H),2.32-2.28(m,1H),1.68(q,1H)；MS m/z(ESI)：429.1[M+1]。
實施例3
(R)-甲基5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(化合物3)
(R)-methyl5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
Figure 104127952-A0305-02-0060-106
Figure 104127952-A0305-02-0061-107
第一步：(R)-甲基1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(3a)
(R)-methyl1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將中間體3(1g,2.90mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，0℃下反應7.5小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(20mL)、甲醇(1mL)和5滴氨水拌樣，管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得黃色油狀物3a(0.69g，產率97.2%)。
MS m/z(ESI)：246.3[M+1]。
第二步：(R)-甲基5-((3R,5S,6R)-5-((三級丁氧羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(3b)
(R)-methyl5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將3a(1.24g,5.06mmol)溶於二甲基乙醯胺(15mL)中，加入中間體1(1.50g,4.60mmol)、苯磺酸(1.02g,5.52mmol)，加畢降溫至-10℃攪拌30分鐘。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(1.27g,5.99mmol)加入到反應液中，室溫下攪拌反應1小時。將反應液降溫至0℃，加入水(80mL)，析出固體。過濾，濾餅用二氯甲烷溶解，加入無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮， 管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1-80：1)，得類白色固體3b(0.87g，產率34%)。
MS m/z(ESI)：557.3[M+1]。
第三步：(R)-甲基5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(化合物3)
(R)-methyl5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將3b(0.79g，1.42mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，0℃下攪拌反應2小時，升溫至室溫反應1小時。將反應液減壓濃縮除去溶劑，加入二氯甲烷(25mL)，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH至8，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化，得淡黃色固體化合物3(0.5g，產率76.9%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.56(s,1H),7.10-6.69(m,3H),4.80(s,1H),4.28-4.19(m,1H),4.13-4.09(m,1H),4.08-4.04(m,2H),3.70-3.69(s,3H),3.34-3.32(s,3H),2.84-2.77(m,1H),2.26-2.21(m,1H),1.54(q,1H)；MS m/z(ESI)：457.0[M+1]。
實施例4
((R)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-基)甲醇(化合物4)
((R)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-4-yl)methanol
Figure 104127952-A0305-02-0063-109
Figure 104127952-A0305-02-0063-108
第一步：(R)-三級丁基4-(羥甲基)-1-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸酯(4a)
(R)-tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-1-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H)-carboxylate
室溫下，將中間體3(2.0g,5.78mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中，降溫至0℃，加入硼氫化鋰(0.19g,8.69mmol)，0℃至室溫反應4小時。將反應液降溫至0℃，加入飽和氯化銨溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5：1-1：1)，得類白色固體4a(0.7g，產率40%)。
MS m/z(ESI)：262.1[M+1]。
第二步：(R)-(1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-基)甲醇(4b)
(R)-(1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-4-yl)methanol
室溫下，將4a(0.68g,2.14mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，0℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得類白色固體4b(0.32g，產率68.8%)。
MS m/z(ESI)：218.1[M+1]。
第三步：三級丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5((R)-4(羥甲基)-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(4c)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((R)-4-(hydroxymethyl)-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將4b(0.31g,1.41mmol)溶於二甲基乙醯胺(5mL)中，加入中間體1(0.44g,1.34mmol)、苯磺酸(0.28g,1.55mmol)，加畢於室溫下攪拌1.5小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.37g,1.74mmol)加入到反應液中，在室溫下繼續反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(10mL)、氨水(2mL)，析出白色固體，過濾，濾餅依次用水(5mL×2)、石油醚(10mL×2)洗滌。抽乾，將濾餅乾燥，得類白色固體4c(0.22g，產率30%)。
MS m/z(ESI)：529.1[M+1]。
第四步：((R)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-基)甲醇(化合物4)
((R)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-4-yl)methanol
室溫下，將4c(0.22g,0.42mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，於0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(40mL)，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，二氯甲烷(40mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物4(0.02g，產率11.2%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.65(s,1H),7.22-7.17(m,1H),7.17-7.16(m,2H),4.22-4.14(m,1H),4.13(m,3H),4.11(m,1H),3.75-3.72(m,1H),3.47(m,2H),3.34(s,3H),2.95-2.91(m,1H),2.32-2.28(m,1H),1.68(q,1H)；MS m/z(ESI)：429.3[M+1]。
實施例5
((R)-乙基5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(化合物5)
((R)-ethyl 5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
Figure 104127952-A0305-02-0065-124
Figure 104127952-A0305-02-0066-125
第一步：(R)-5-(三級丁氧羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸(5a)
(R)-5-(tert-butoxycarbonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylic acid
室溫下，將3F(1.3g,4.86mmol)溶於甲醇(20mL)與四氫呋喃(10mL)的混合物溶劑中，降溫至0℃，滴加氫氧化鋰(0.41g,9.72mmol)和水(5mL)的混合液，加畢攪拌10分鐘。室溫反應12小時，用鹽酸(3mol/L,5mL)調節pH值至7，將反應液減壓濃縮。加入水(15mL)，降溫至0℃，用鹽酸(3mol/L,5mL)調節pH值至1-2，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(20mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體5a(1.2g，產率100%)。
第二步：(R)-乙基1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯鹽酸鹽(5b)
(R)-ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate hydrochloride
室溫下，將5a(0.6g,2.37mmol)溶於無水乙醇(20mL)中，降溫至0℃，加入二氯亞碸(0.34g,2.384mmol)，於室溫反應4小時。將反應液減壓濃縮，得類白色固體5b(0.52g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：182.1[M+1]。
第三步：(R)-5-三級丁基4-乙基3-吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5-(1H,4H,6H)二羧酸酯(5c)
(R)-5-tert-butyl 4-ethyl pyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,5(1H,4H,6H)-dicarboxylate
室溫下，將5b(0.52g,2.37mmol)溶於無水乙醇(10mL)和二氯甲烷(30mL)的混合溶劑中，降溫至0℃，加入三乙胺(0.59g,5.93mmol)，0℃下攪拌10分鐘。將二碳酸二三級丁酯(0.62g,2.84mmol)加入到反應液中，室溫反應16小時。向反應液中加入二氯甲烷(50mL)，依次用鹽酸(1mol/L,30mL×2)、碳酸氫鈉溶液(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液(30mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺粽色固體5c(0.66g，產率100%)。
第四步：(R)-乙基1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯苯磺酸鹽(5d)
(R)-ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate benzenesulfonate
室溫下，將5c(0.66g,2.37mmol)溶於無水乙醇(15mL)中，加入苯磺酸(0.53g,2.84mmol)，加熱迴流反應16小時。將反應液減壓濃縮，得類棕色固體5d(0.80g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：167.1[M+1]。
第五步：(R)-乙基5-((3R,5S,6R)-5-(三級丁氧羰基)-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(5e)
(R)-ethyl5-((3R,5S,6R)-5-(tert-butoxycarbonyl)-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將5d(0.80g,2.2mmol)溶於二甲基乙醯胺(5mL)中，加入中間體1(0.65g,2.0mmol)，室溫攪拌1小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.59g,2.8mmol)加入到反應液中，室溫下繼續反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(2mL)，析出白色固體，過濾，濾餅依次用水(10mL×2)、石油醚(10mL×1)洗滌。抽乾，將濾餅用二氯甲烷(60mL)溶解，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體5e(0.98g，產率40.3%)。
MS m/z(ESI)：493.2[M+1]。
第六步：(R)-乙基5-((3R,5S,6R)-5-(三級丁氧羰基)-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(5f)
(R)-ethyl5-((3R,5S,6R)-5-(tert-butoxycarbonyl)-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將5e(0.98g,2.0mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(0.28g,2.8mmol)，攪拌5分鐘。將甲基磺醯氯(0.31g,2.6mmol)滴加到反應液中，室溫下攪拌反應16小時。向反應液中加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(20mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體5f(0.30 g，產率30%)。
MS m/z(ESI)：571.2[M+1]。
第七步：((R)-乙基5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(化合物5)
((R)-ethyl 5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將5f(0.3g,0.53mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，0℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，用碳酸氫鈉溶液調節反應液的pH值至8，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物5(0.07g，產率28.3%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.65(s,1H),7.19-7.06(m,3H),4.86-4.85(m,1H),4.29-4.14(m,6H),3.42-3.39(m,4H),2.95-2.89(m,1H),2.36-2.32(m,1H),1.62(q,1H),1.33(t,1H)；MS m/z(ESI)：471.3[M+1]。
實施例6
(R)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-甲醯胺(化合物6)
(R)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxamide
Figure 104127952-A0305-02-0070-126
Figure 104127952-A0305-02-0070-127
第一步：(R)-三級丁基4-胺基甲醯基-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸酯(6a)
(R)-tert-butyl 4-carbamoyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H)-carboxylate
室溫下，將3F(1.5g,5.61mmol)溶於胺甲醇溶液(30mL,2mol/L)中，室溫反應48小時，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體6a(1.0g，產率70.4%)。
MS m/z(ESI)：253.3[M+1]。
、第二步：(R)-三級丁基4-胺基甲醯基-1-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑5-(1H)-羧酸酯(6b)
(R)-tert-butyl 4-carbamoyl-1-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H)-carboxylate
室溫下，將6a(1.0g,3.97mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(0.51g,5.56mmol)，攪拌5分鐘。將甲基磺醯氯(0.58g,5.16mmol)滴加到反應液中，室溫反應48小時。向反應液中加入水(30mL)， 乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(20mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1-50：1)，得淺黃色固體6b(0.80g，產率61.6%)。
MS m/z(ESI)：353.2[M+23]。
第三步：(R)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-甲醯胺(6c)
(R)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxamide
室溫下，將6b(0.80g,2.42mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得淺黃色固體6c(0.30g，產率53.9%)。
MS m/z(ESI)：231.2[M+1]。
第四步：三級丁基(2R,3S,5R)-5-((R)-4-胺基甲醯基-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(6d)
tert-butyl((2R,3S,5R)-5-((R)-4-carbamoyl-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將6c(0.30g,1.30mmol)溶於二甲基乙醯胺(6mL)中，加入中間體1(0.43g,1.30mmol)、苯磺酸(0.26g,1.43mmol)，室溫攪拌1小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.38g,1.82mmol)加入到反應液中，室溫反應16小時。降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(4mL)，析出白色固體。將反應液過濾，濾餅依次用水(5mL×1)、石油醚(10mL×2)洗滌。抽乾， 將濾餅乾燥，得淺白色固體6d(0.18g，產率26%)。
MS m/z(ESI)：542.3[M+1]。
第五步：(R)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-甲醯胺(化合物6)
(R)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxamide
室溫下，將6d(0.16g,0.31mmol)溶於二氯甲烷(8mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(6mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值為8，用二氯甲烷(40mL×4)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(20mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物6(0.102g，產率72.2%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.54(s,1H),7.11-6.97(m,3H),4.21(m,1H),4.13-4.12(m,1H),4.11-4.09(m,3H),3.21(m,1H),3.13(s,3H),3.09(m,1H),2.82(m,1H),2.26(m,1H),1.57(q,1H)；MS m/z(ESI)：442.2[M+1]。
實施例7
(R)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-N-甲基-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-甲醯胺(化合物7)
(R)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-N-methyl-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxamide
Figure 104127952-A0305-02-0073-128
Figure 104127952-A0305-02-0073-129
第一步：(R)-三級丁基4-(甲基胺基甲醯基)-4,6二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸酯(7a)
(R)-tert-butyl4-(methylcarbamoyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H)-carboxylate
室溫下，將3F(1.0g,3.74mmol)溶於甲胺甲醇溶液(30mL,2mol/L)中，室溫下攪拌反應24小時。將反應液減壓濃縮，得淺黃色固體7a(1.0g,產率100%)。
MS m/z(ESI)：267.1[M+1]。
第二步：(R)-三級丁基4-(甲基胺基甲醯基)-1-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H)-羧酸酯(7b)
(R)-tert-butyl 4-(methylcarbamoyl)-1-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c] pyrazole-5(1H)-carboxylate
室溫下，將7a(0.53g,2.0mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(0.28g,2.8mmol)，攪拌10分鐘。將甲基磺醯氯(0.3g,2.6mmol) 滴加到反應液中，室溫下攪拌反應16小時。加入乙酸乙酯(30mL)，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得淺黃色固體7b(0.30g，產43.6%)。
MS m/z(ESI)：345.1[M+1]。
第三步：(R)-N-甲基-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺(7c)
(R)-N-methyl-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxamide
室溫下，將7b(0.30g,0.87mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，0℃下攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1-60：1)，得淺黃色固體7c(0.47g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：245.1[M+1]。
第四步：三級丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((R)-4-(甲基胺基甲醯基)-1-(甲基磺醯基)-吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(7d)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((R)-4-(methylcarbamoyl)-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將7c(0.31g,1.41mmol)溶於二甲基乙醯胺(5mL)中，加入中間體1(0.44g,1.34mmol)、苯磺酸(0.28g,1.55mmol)，室溫攪拌1.5小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.37g,1.74mmol)加入到反應液中，室溫攪拌反應16小時。降溫至0℃，依次加入水(10mL)、氨水(2mL)，析出白 色固體。將反應液過濾，濾餅依次用水(5mL×2)、石油醚(10mL×2)洗滌。抽乾，將濾餅乾燥，得類白色固體7d(0.22g，產率30%)。
MS m/z(ESI)：556.1[M+1]。
第五步：(R)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-N-甲基-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-甲醯胺(化合物7)
(R)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-N-methyl-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxamide
室溫下，將7d(0.22g,0.42mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(40mL)，用碳酸氫鈉溶液調節反應液的pH值至8，二氯甲烷(40mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物7(0.02g，產率11.2%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.52(s,1H),7.06-7.02(m,3H),4.55(m,1H),4.36(dd,1H),4.23(m,1H),4.10(m,2H),3.21(m,4H),3.12(m,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.68(s,1H),2.22(m,1H),1.51(q,1H)；MS m/z(ESI)：456.3[M+1]。
實施例8
(S)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-甲醯胺(化合物8)
(S)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxamide
Figure 104127952-A0305-02-0076-130
Figure 104127952-A0305-02-0076-131
第一步：(S)-5-三級丁氧羰基-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸(8a)
(S)-5-(tert-butoxycarbonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylic acid
室溫下，將2G(2.4g,8.54mmol)溶於甲醇(40mL)和四氫呋喃(10mL)的混合溶液中，降溫至0℃，滴加氫氧化鋰(0.72g,17.08mmol)和水(20mL)的混合液，攪拌10分鐘，室溫下攪拌反應12小時，用鹽酸(3mol/L,20mL)調節pH值至7，將反應液減壓濃縮。加入水(25mL)，降溫至0℃，用鹽酸(3mol/L,20mL)調節pH值為1-2，乙酸乙酯(30mL×4)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(20mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾， 將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體8a(1.8og，產率83.3%)。
第二步：(S)-三級丁基4-胺基甲醯基吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-羧酸酯(8b)
(S)-tert-butyl 4-carbamoylpyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H,4H,6H)-carboxylate
室溫下，將8a(1.6g,6.32mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，依次加入四甲基脲六氟磷酸酯(4.81g,12.64mmol)、二異丙基乙胺(4.08g,31.6mmol)，室溫反應1小時。加入氨水(6.65g,20.0mmol)，室溫反應12小時。將反應液過濾，濾餅用甲基三級丁基醚(30mL×4)洗滌，合併濾液，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：1-4：1)，得淺黃色固體8b(1.2g，產率75%)。
MS m/z(ESI)：253.1[M+1]。
第三步：(S)-三級丁基4-胺基甲醯基-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑5-(1H,4H,6H)-羧酸酯(8c)
(S)-tert-butyl 4-carbamoyl-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H,4H,6H)-carboxylate
室溫下，將8b(0.3g,1.19mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(0.17g,1.67mmol)，攪拌5分鐘，將甲基磺醯氯(0.18g,1.55mmol)滴加到反應液中，室溫反應16小時。向反應液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(520mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體8c(0.33g，產率83.9%)。
第四步：(S)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-甲醯胺(8d)
(S)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxamide
室溫下，將8c(0.3g,0.91mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，0℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，殘留物用管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得類白色固體8d(0.15g，產率78%)。
MS m/z(ESI)：231.1[M+1]。
第五步：三級丁基(2R,3S,5R)-5-((S)-4-胺基甲醯基-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基胺基甲酸酯(8e)
tert-butyl(2R,3S,5R)-5-((S)-4-carbamoyl-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl carbamate
室溫下，將8d(0.14g,0.61mmol)溶於二甲基乙醯胺(5mL)中，加入中間體1(0.18g,0.56mmol)和苯磺酸(0.12g,0.67mmol)，室溫攪拌1小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.15g,0.73mmol)加入到反應液中，室溫反應16小時。降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(5mL)，析出白色固體。將反應液過濾，濾餅依次用水(5mL×1)、石油醚(10mL×2)洗滌。抽乾，將濾餅乾燥，得淺白色固體8e(0.10g，產率30%)。
MS m/z(ESI)：542.2[M+1]。
第六步：(S)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-甲醯胺(化合物8)
(S)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxamide
室溫下，將8e(0.10g,0.19mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，0℃下攪拌反應2小時，將反應液減壓濃縮。用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(20mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物8(0.04g，產率56%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.63(s,1H),7.21-7.08(m,3H),4.58(m,1H),4.41-4.29(m,1H),4.23-4.14(m,2H),4.11(m,1H),3.31(t,1H),3.30(s,3H),3.24(m,1H),2.94(m,1H),2.38-2.35(m,1H),1.66(q,1H)；MS m/z(ESI)：442.2[M+1]。
實施例9
(S)-甲基5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(化合物9)
(S)-methyl 5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
Figure 104127952-A0305-02-0079-132
Figure 104127952-A0305-02-0080-133
第一步：(S)-甲基1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯鹽酸鹽(9a)
(S)-methyl 1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate hydrochloride
室溫下，將8a(1.27g,5.0mumol)溶於無水甲醇(15mL)中，降溫至0℃，加入二氯亞碸(0.71g,6.0mmol)，室溫下反應4小時。將反應液減壓濃縮得棕黃色固體9a(0.84g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：168.1[M+1]。
第二步：(S)-5-三級丁基4-甲基吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5(1H,4H,6H)二羧酸酯(9b)
(S)-5-tert-butyl 4-methyl pyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,5(1H,4H,6H)-dicarboxylate
室溫下，將9a(0.83g,5.0mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中。降溫至0℃，加入三乙胺(1.26g,12.5mmol)，0℃下攪拌10分鐘。將二碳酸二(三級丁酯)(1.31g,6.0mmol)加入到反應液中，室溫下攪拌反應3小時。加入二氯甲烷(40mL)，依次用鹽酸(1mol/L,30mL×1)、碳酸氫鈉溶液(30mL×2)、飽和氯化鈉(40mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺粽色固體9b(1.0g，產率80%)。
第三步：(S)-甲基1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯苯磺酸鹽(9c)
(S)-methyl 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate benzenesulfonic acid
室溫下，將9b(1.0g,3.74mmol)溶於無水甲醇(15mL)中，加入苯磺酸(0.83g,4.45mmol)，加熱迴流攪拌反應16小時。將反應液減壓濃縮，得類棕色固體9c(1.22g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：168.1[M+1]。
第四步：(S)-甲基5-((3R,5S,6R)-5-(三級丁氧羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(9d)
(S)-methyl 5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將9c(0.40g,1.23mmol)溶於二甲基乙醯胺(5mL)中，加入中間體1(0.33g,1.0mmol)，室溫攪拌1小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(028g,1.3mmol)加入到反應液中，室溫反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(2mL)，析出白色固體。將反應液過濾，濾餅依次用水(10mL×2)、石油醚(10mL×1)洗滌。抽乾，將濾餅用二氯甲烷(50mL)溶解，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體9d(0.22g，產率45.9%)。
MS m/z(ESI)：479.1[M+1]。
第五步：(S)-甲基5-((3R,5S,6R)-5-(三級丁氧羰基)-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(9e)
(S)-methyl 5-((3R,5S,6R)-5-(tert-butoxycarbonyl)-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將9d(0.22g,0.44mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(0.06g,0.57mmol)，攪拌5分鐘。將甲基磺醯氯(0.06g,0.53mmol)滴加到反應液中，室溫反應4小時。加入二氯甲烷(50mL)，依次用碳酸氫鈉溶液(30mL×2)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體9e(0.23g，產率94.3%)。
第六步：(S)-甲基5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)-四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(化合物9)
(S)-methyl 5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將9e(0.23g,0.41mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，0℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，滴加碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(15mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物9(0.04g，產率21.2%)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.56(s,1H),7.05-6.97(m,3H),4.78-4.77(m,1H),4.12-4.01(m,4H),3.70(s,3H),3.35-3.23(m,4H),2.80-2.77(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.53(q,3H)；MS m/z(ESI)：457.3[M+1]。
實施例10
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((S)4-(甲氧基甲基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物10)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((S)-4-(methoxymethyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0083-134
Figure 104127952-A0305-02-0083-135
第一步：(S)-4-(甲氧基甲基)-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑苯磺酸鹽(10a)
(S)-4-(methoxymethyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole benzenesulfonate
室溫下，將中間體4(0.506g,20.0mmol)溶於醋酸異丙酯(10mL)中，加入苯磺酸(0.37g,20.0mmol)加畢，加熱迴流反應12小時。將反應液減壓濃縮。得類白色固體10a(0.62g，產率100%)。
第二步：三級丁基(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((S)-4-(甲氧基甲基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(10b)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((S)-4-(methoxymethyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將10a(0.2g,0.72mmol)溶於二甲基乙醯胺(4mL)中，加入中間體1(0.523g,1.6mmol)，室溫下攪拌1小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.423g,2.0mmol)加入到反應液中，室溫下繼續反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(25mL)、氨水(0.5mL)，析出白色固體，過濾，濾餅依次用水(10mL×2)、石油醚(10mL×1)洗滌，抽乾，將濾餅用二氯甲烷(60mL)溶解，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體10b(0.3g，產率40.3%)。
MS m/z(ESI)：465.3[M+1]。
第三步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((S)4-(甲氧基甲基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物10)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((S)-4-(methoxymethyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-amine
室溫下，將10b(0.3g,0.65mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，在0℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(25mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物10(0.03g，產率12.6%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.36(s,1H),7.14-7.11(m,1H),7.11-7.06(m,2H),4.34-4.32(m,2H),4.30-4.28(m,1H),4.10(m,2H),3.57(m,1H),3.48(m,2H),3.34(s,3H),2.89-2.86(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.68(q,1H)；MS m/z(ESI)：365.2[M+1]。
實施例11
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5((S)-4-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物11)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((S)-4-(methoxymethyl)-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0085-136
Figure 104127952-A0305-02-0085-137
第一步：(S)-三級丁基4-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5-(2H,4H,6H)-羧酸酯(11a)
(S)-tert-butyl4-(methoxymethyl)-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H,4H,6H)-carboxylate
(S)-三級丁基4-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5-(1H,4H,6H)-羧酸酯(12a)
(S)-tert-butyl4-(methoxymethyl)-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1H,4H,6H)-carboxylate
室溫下，將中間體4(2.2g,8.69mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，降溫至0℃，分批加入氫化鈉(0.417g,10.43mmol)，攪拌30分鐘。將甲基磺醯氯(1.39g,12.17mmol)滴加到反應液中，保持0℃反應5小時。加入氯化銨溶液(30mL)，用甲基三級丁基醚(40mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(25mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：6-1：4)，得無色粘稠液體11a(0.88g，產率30.5%)及12a(0.68g，產率23.6%)。
化合物11a： 1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.95-7.94(s,1H),4.97(s,1H),4.57-4.54(d,1H),4.43-4.36(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.38-3.35(m,1H),3.33-3.31(m,3H),3.26(s,3H),1.52(s,9H)；MS m/z(ESI)：332.2[M+1]；化合物12a： 1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.68-7.67(s,1H),4.93-4.90(s,1H),4.68(d,1H),4.56-4.51(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.42(s,3H),3.35-3.30(m,3H),1.51(s,9H)；MS m/z(ESI)：332.2[M+1]。
第二步：(S)-4-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑(11b)
(S)-4-(methoxymethyl)-2-(methylsulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
室溫下，將11a(0.88g,2.66mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(8mL)，保持0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮。管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得土黃色固體 11b(0.63g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：232.1[M+1]。
第三步：三級丁基(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5((S)-4-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-基胺基甲酸酯(11c)
tert-butyl(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((S)-4-(methoxymethyl)-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl carbamate
室溫下，將11b(0.3g,1.3mmol)溶於二甲基乙醯胺(4mL)中，加入中間體1(0.34g,1.04mmol)、苯磺酸(0.265g,1.43mmol)，室溫攪拌反應1小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.33g,1.56mmol)加入到反應液中，室溫下攪拌反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(1mL)，析出白色固體，過濾，濾餅依次用水(10mL×2)、石油醚(10mL×1)洗滌。抽乾，將濾餅用二氯甲烷(50mL)溶解，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得土黃色固體11c(0.20g，產率28.4%)。
MS m/z(ESI)：543.3[M+1]。
第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((S)-4-(甲氧基甲基)-2-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物11)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((S)-4-(methoxymethyl)-2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
室溫下，將11c(0.2g,0.37mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，保持0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，用 碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(25mL×1)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物11(0.04g，產率24.4%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.86(s,1H),7.24-7.23(m,1H),7.22-7.16(m,2H),4.33-4.32(m,2H),4.11-3.97(m,2H),3.64-3.42(m,3H),3.39(m,6H),3.05-3.02(m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.73(q,1H)；MS m/z(ESI)：443.2[M+1]。
實施例12
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5((S)-4-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物12)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((S)-4-(methoxymethyl)-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0088-204
Figure 104127952-A0305-02-0088-139
第一步：(S)-4-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑(12b)
(S)-4-(methoxymethyl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
室溫下，將12a(0.68g,2.07mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(6mL)，保持0℃反應3小時。將反應液減壓濃縮，殘留物管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得土黃色固體12b(0.47g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：232.1[M+1]。
第二步：三級丁基(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5((S)-4-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-基胺基甲酸酯(12c)
tert-butyl(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((S)-4-(methoxymethyl)-1-(methyl sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-ylcarbamate
室溫下，將12b(0.28g,1.2mmol)溶於二甲基乙醯胺(4mL)中，加入中間體1(0.39g,1.2mmol)和苯磺酸(0.22g,1.2mmol)，室溫下攪拌1小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.33g,1.4mmol)加入到反應液中，室溫下繼續反應16小時。降溫至0℃，依次加入水(30mL)、氨水(1mL)，析出白色固體，過濾，濾餅用水(10mL×2)洗滌，抽乾。將濾餅用二氯甲烷(150mL)溶解，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得土黃色固體12c(0.30g，產率46.0%)。
MS m/z(ESI)：543.3[M+1]。
第三步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5((S)-4-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物12)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((S)-4-(methoxymethyl)-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-amine
室溫下，將12c(0.3g,0.55mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(6mL)，保持0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得淺黃色固體化合物12(0.04g，產率16.3%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.51(s,1H),7.04-7.02(m,1H),7.02-6.99(m,2H),4.24-4.20(m,2H),4.10(m,2H),3.99-3.02(m,1H),3.30(m,1H),3.21(m,7H),2.83-2.80(m,1H),2.22-2.19(m,1H),1.57(q,1H)；MS m/z(ESI)：443.2[M+1]。
實施例13
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((R)4-(甲氧基甲基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物13)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((R)-4-(methoxymethyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tctrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0090-140
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((R)4-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物14)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((R)-4-(methoxymethyl)-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0091-141
Figure 104127952-A0305-02-0091-142
第一步：三級丁基(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((R)-4-(甲氧基甲基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-基胺基甲酸酯(13a)
tert-butyl(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((R)-4-(methoxymethyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl carbamate
室溫下，將中間體5(0.23g,1.5mmol)溶於二甲基乙醯胺(6mL)中，加入中間體1(0.49g,1.5mmol)和苯磺酸(0.31g,1.6mmol)，室溫下攪拌60分鐘。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.45g,2.1mmol)加入到反應液中，室溫下繼續反應16小時。將反應液降溫至0℃，依次加入水(20mL)、氨水(5.0mL)，析出白色固體，過濾，濾餅依次用水(10mL×2)、石油醚(10mL×1)洗滌。抽乾，將濾餅用乙酸乙酯(120mL)溶解，無水硫酸鎂乾燥，過 濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得淺黃色固體13a(0.23g，產率33%)。
MS m/z(ESI)：465.4[M+1]。
第二步：三級丁基(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((R)4-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-基胺基甲酸酯(13b)
tert-butyl(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((R)-4-(methoxymethyl)-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl carbamate
室溫下，將13a(0.23g,0.5mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(0.07g,0.69mmol)攪拌5分鐘。將甲基磺醯氯(0.74g,0.64mmol)滴加到反應液中，室溫下攪拌反應2小時。用飽和食鹽水溶液(10mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體13b(0.25g，產率93.3%)。
MS m/z(ESI)：543.3[M+1]。
第三步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((R)4-(甲氧基甲基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物13)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((R)-4-(methoxymethyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-amine
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-((R)4-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-四氫-2H-哌喃-3-胺(化合烷14)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-((R)-4-(methoxymethyl)-1-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)-tetrahydro-2H-pyran-3-amine
室溫下，將13b(0.25g,0.46mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，保持0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，用碳酸氫鈉溶液調節反應液調節pH值至8，用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，飽和食鹽水溶液(25mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物13(0.025g，產率12%)及化合物14(0.101g，產率49%)。
化合物13： 1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.26(s,1H),7.16-7.01(m,3H),4.27-4.22(m,2H),4.08-4.00(m,2H),3.89-3.86(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.21(m,4H),2.96-2.94(m,1H),2.33-2.55(s,3H),1.64(q,1H)；MS m/z(ESI)：365.4[M+1]；化合物14： 1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.50(s,1H),7.04-6.96(m,3H),4.25-4.20(m,3H),4.10-4.03(m,2H),3.40(m,1H),3.30(t,1H),3.20(m,6H),3.17-3.14(s,1H),2.84-2.81(m,1H),2.27-2.24(m,1H),1.55(q,1H)；MS m/z(ESI)：443.3[M+1]。
實施例14
(R)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-甲酸(化合物15)
(R)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylic acid
Figure 104127952-A0305-02-0094-143
Figure 104127952-A0305-02-0094-144
第一步：(2R,4R)-1-(三級丁氧羰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸(15a)
(2R,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid
室溫下，將3A(9.0g,53.70mmol)溶於四氫呋喃(90mL)中，滴加氫氧化鈉(4.73g,118.14mmol)的水(41mL)溶液，將二碳酸二三級丁酯(17.58g,80.55mmol)加到反應液中，室溫下攪拌反應過夜。補加氫氧化鈉(2.15g,53.70mmol)、二碳酸二三級丁酯(9.38g,42.96mmol)，室溫下繼續攪拌5小時。減壓蒸餾除去四氫呋喃，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取雜質。水相用3mol/L的鹽酸溶液調節pH值至3，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得無色液體15a(8.7g，產率70.1%)。
第二步：(2R,4R)-2-苄基1-三級丁基4-羥基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(15b)
(2R,4R)-2-benzyl 1-tert-butyl 4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將15a(8.6g,37.21mmol)溶於甲醇(80mL)，降溫至0℃，將碳酸銫(6.06g,18.61mmol)的水(42mL)溶液滴加至反應液中，攪拌30分鐘，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體。殘留物用N,N-二甲基甲醯胺(68mL)溶解，加入苄溴(6.36g,37.21mmol)，室溫下攪拌反應過夜。減壓蒸餾除去大部分溶劑，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(100mL×1)、飽食鹽水溶液(100mL×2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體15b(11.95g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：220.2[M+1]。
第三步：(R)-2-苄基1-三級丁基4-羰基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(15c)
(R)-2-benzyl 1-tert-butyl 4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將15b(13.17g,41.01mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，分批加入戴斯馬丁氧化劑(34.79g,82.01mmol)，室溫下攪拌反應過夜。向反應液中加入水(0.81g,45.11mmol)，室溫下繼續攪拌6小時。將碳酸氫鈉溶液滴加到反應液中至不再有氣泡產生，析出白色固體，過濾，濾液用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉(80mL×2)、飽和氯化鈉溶液(80mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：25-1：6)，得黃色液體，15c(4g，產率30.6%)。
第四步：(R,E)-2-苄基1-三級丁基3-((二甲胺基)甲烯基)-4-羰基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(15d)
(R,E)-2-benzyl 1-tert-butyl 3-((dimethylamino)methylene)-4-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
室溫下，將15c(3.94g,12.35mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL) 中，加入N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(2.21g,18.52mmol)，在100℃下攪拌反應3.5小時。將反應液降至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)，將混合物倒入飽和氯化鈉溶液中(100mL)，靜置分層。有機相依次飽和碳酸氫鈉溶液(100mL×1)、飽和食鹽水溶液(100mL×3)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1)，得深紅色油狀物15d(3.5g，產率75.8%)。
MS m/z(ESI)：375.4[M+1]。
第五步：(R)-4-苄基5-三級丁基4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5(2H)-二羧酸酯(15e)
(R)-4-benzyl 5-tert-butyl 4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,5(2H)-dicarboxylate
室溫下，將15d(3.5g,9.35mmol)溶於無水甲醇(20mL)中，加入水合聯胺(0.56g,11.22mmol)，室溫下攪拌反應3小時。加入水(150mL)，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合併有機相，飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。濃縮殘留物溶於二氯甲烷(30mL)中，將對甲苯磺酸(0.18g,0.96mmol)的無水甲醇(2mL)溶液滴加到反應液中，室溫下繼續攪拌反應過夜。加入5滴氨水，管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60：1-30：1)，得橙色膠狀固體，15e(1.0g，產率45.7%)。
MS m/z(ESI)：344.3[M+1]。
第六步：(R)-4-苄基5-三級丁基1-(甲基磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二羧酸酯(15f)
(R)-4-benzyl 5-tert-butyl 1-(methylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4,5(1H)-dicarboxylate
室溫下，將15e(0.2g,0.582mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三乙胺(0.08g,0.757mmol)，降溫至0℃，將甲基磺醯氯(0.08g,0.698mmol)滴加到反應液中，保持0℃反應5小時。加入二氯甲烷(20mL)，用飽和氯化鈉溶液(30mL×3)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。管柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1-80：l)，得淺黃色固體，15f(0.24g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：444.3[M+23]。
第七步：(R)-苄基1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(15g)
(R)-benzyl 1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將15f(0.24g,0.582mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(1.5mL)，室溫下攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(20mL)、甲醇(1mL)及5滴氨水，管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1-70：1)，得黃色固體15g(0.1g，產率52.6%)。
MS m/z(ESI)：322.2[M+1]。
第八步：(R)-苄基5-((3R,5S,6R)-5-((三級丁氧羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(15h)
(R)-benzyl 5-((3R,5S,6R)-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，將15g(1.24g,5.06mmol)溶於二甲基乙醯胺(10mL)中，加 入中間體1(0.25g,0.778mmol)和苯磺酸(0.17g,0.934mmol)，攪拌30分鐘。降溫至0℃，將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.21g,1.011mmol)加入到反應液中，自然升至室溫反應過夜。將反應液降溫至0℃，加入水(100mL)，析出固體，過濾，濾餅用二氯甲烷溶解，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用薄層層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)分離純化，得類白色固體15h(0.1g，產率20.4%)。
MS m/z(ESI)：633.3[M+1]。
第九步：(R)-苄基5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸酯(15i)
(R)-benzyl 5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylate
室溫下，15h(0.1g,0.158mmol)溶於二氯甲烷(6mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(1.5mL)，升至室溫反應4小時。將反應液減壓濃縮，殘留物用薄層製備分離純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，加少量氨水]，得黃色固體15i(30mg，產率35.7%)。
MS m/z(ESI)：533.3[M+1]。
第十步：(R)-5-((3R,5S,6R)-5-胺基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-哌喃-3-基)-1-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑-4-羧酸(化合物15)
(R)-5-((3R,5S,6R)-5-amino-6-(2,5-difluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1-(methylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-4-carboxylic acid
室溫下，將15i(30mg,0.056mmol)溶於甲醇(6mL)中，加入鈀碳(14mg，含水50%)，與氫氣置換3次，在氫氣氛下，室溫下攪拌反應過夜。 將反應液過濾，將濾液減壓濃縮，薄層層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=5：1)分離純化，得黃色固體化合物15(15mg，產率60%)。
MS m/z(ESI)：443.2[M+1]。
實施例15
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-氧雜環丁-3-基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑)-5-(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物16)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(oxetan-3-ylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0099-145
Figure 104127952-A0305-02-0099-146
第一步：氧雜環丁-3-基甲基磺酸酯(16b)
oxetan-3-yl methanesulfonate
室溫下，將氧雜環丁-3-醇16a(10.0g,135.0mmol)溶於二氯甲烷(300mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(20.4g,202.0mmol)，攪拌20分鐘。將甲基磺醯氯(20.08g,176.0mmol)滴加到反應液中，於室溫反應12小時。 將反應液過濾，濾餅用二氯甲烷(100mL×2)洗滌，合併有機相，依次用水(200mL×1)、飽和食鹽水溶液(200mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色固體16b(15.6g，產率75.7%)。
第二步：硫-氧雜環丁-3-基硫代乙酸酯(16c)
S-oxetan-3-yl ethanethioate
室溫下，將16b(11.0g,2.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(70mL)中，加入硫代乙酸鉀(0.28g,2.8mmol)，攪拌10分鐘。加熱到65℃攪拌反應16小時。向反應液中加入水(200mL)，用甲基三級丁基醚(150mL×4)萃取，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和食鹽水溶液(100mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體16c(8.56g,產100%)。
第三步：氧雜環丁烷-3-磺醯基氯(16d)
oxetane-3-sulfonyl chloride
室溫下，將16c(9.56g,72.29mmol)溶於二氯甲烷(20mL)和水(30mL)中，降溫至0℃，加入冰乙酸(1mL)，通入氯氣於0℃攪拌反應3小時。反應液用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL×1)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：25-1：15)，得淺黃色液體16d(3.8g，產率33.6%)。
第四步：三級丁基2-(氧雜環丁烷-3-磺醯基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H)羧酸酯(16e)
tert-butyl 2-(oxetan-3-ylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
室溫下，將6C(0.418g,2.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中， 降溫至-15℃，加入二(三甲基矽基)胺基鈉(1.5mL,2.0mmol)攪拌30分鐘。將氧雜環丁烷-3-磺醯基氯16d(0.43g,2.6mmol)滴加到反應液中，自然升至室溫攪拌反應16小時。將反應體系降溫至0℃，加入水(10mL)，過濾，濾餅依次用水(5mL×2)、石油醚(5mL×2)洗滌。濾餅用管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：8-1：4)分離純化，得白色固體16e(0.30g，產率45.6%)。
MS m/z(ESI)：352.3[M+23]。
第五步：2-(氧雜環丁-3-磺醯基)-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑(16f)
2-(oxetan-3-ylsulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
室溫下，將16e(0.28g,0.85mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，於0℃攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，管柱層析純化[(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-20：1)，加少量氨水]，得淺黃色固體16f(0.15g，產率76.9%)。
第六步：三級丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-氧雜環丁-3-基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑)-5-(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(16g)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(oxetan-3-ylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將16f(0.15g,0.65mmol)溶於二甲基乙醯胺(5mL)中，加入中間體1(0.21g,0.65mmol)和苯磺酸(0.15g,0.85mmol)，室溫下攪拌1小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.19g,0.91mmol)加入到反應液中，於室溫反應16小時。將反應體系降溫至0℃，依次加入水(10mL)、氨水(1 mL)，析出白色固體，過濾，濾餅依次用水(5mL×2)、石油醚(10mL×2)洗滌。抽乾，將濾餅乾燥，管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1-80：1)，得類白色固體16g(0.14g，產率39.9%)。
MS m/z(ESI)：541.3[M+1]。
第七步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-氧雜環丁-3-基磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑)-5-(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物16)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(oxetan-3-ylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
室溫下，將16g(0.14g,0.26mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，於0℃下反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(30mL)，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得白色固體化合物16(0.06g，產率52.6%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.98(s,1H),7.28-7.14(m,3H),4.97-4.92(m,5H),4.32-4.30(m,2H),3.95(s,4H),3.11(m,1H),3.00(m,1H),2.56-2.51(m,1H),1.62(t,1H)；MS m/z(ESI)：441.3[M+1]。
實施例16
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物17)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0103-147
Figure 104127952-A0305-02-0103-148
第一步：(S)-四氫呋喃-3-基甲基磺酸酯(17b)
(S)-tetrahydrofuran-3-yl methanesulfonate
室溫下，將(S)-四氫呋喃-3-醇17a(7.05g,80.0mmol)溶於二氯甲烷(80mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(10.5g,104.0mmol)，攪拌10分鐘。將甲基磺醯氯(10.94g,96.0mmol)滴加到反應液中，室溫下攪拌反應4小時。將反應液過濾，濾餅用二氯甲烷(30mL×3)洗滌，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水溶液(30mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體17b(10.2g，產率100%)。
第二步：(R)-硫-(四氫呋喃-3-基)硫代乙酸酯(17c)
(R)-S-(tetrahydrofuran-3-yl)ethanethioate
室溫下，將17b(10.0g,60.17mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL) 中，加入硫代乙酸鉀(10.3g,90.25mmol)，攪拌10分鐘。加熱到65℃攪拌反應16小時。向反應體系加入水(400mL)，用甲基三級丁基醚(150mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和食鹽水溶液(100mL×2)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體17c(6.2g,產70.5%)。
第三步：(R)-四氫呋喃-3-磺醯基氯(17d)
(R)-tetrahydrofuran-3-sulfonyl chloride
室溫下，將17c(6.0g,40.0mmol)溶於二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合溶液中，降溫至0℃，加入冰乙酸(1mL)，通入氯氣，於0℃溫度下攪拌反應3小時。反應液用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL×1)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：25-1：15)，得淺黃色液體17d(1.6g，產率22.9%)。
第四步：三級丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(17e)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
三級丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-(((R)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(18a)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將中間體6(0.6g,1.43mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中，降溫至-15℃，加入二(三甲基矽基)胺基鈉(1.18mL,2.36mmol)，攪拌30分鐘。將17d(0.39g,2.29mmol)滴加到反應液中，自然升至室溫反應16小時。將反應液降溫至-15℃，加入水(12mL)，析出黃色固體，過濾，濾餅依次用水(5mL×2)、石油醚(5mL×2)洗滌。濾餅用薄板層析法分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得淺黃色固體17e(0.16g，產率20.2%)及18a(0.17g，產21.5%)。
MS m/z(ESI)：555.3[M+1]。
第五步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物17)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
室溫下，將17e(0.16g,0.30mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，於0℃下攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(30mL)溶解，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)管柱層析純化得淺黃色固體化合物17(0.08g，產率58.8%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.90(s,1H),7.21-7.08(m,3H),4.30-4.17(m,4H),3.93-3.80(m,7H),3.30(t,1H),3.09-3.06(m,1H),2.93(m,1H),2.36-2.36(m,1H),2.29-2.28(m,1H),2.26-2.24(m,1H),1.56(q,1H)；MS m/z(ESI)：455.3[M+1]。
實施例17
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-(((R)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑)-5-(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物18)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0106-149
Figure 104127952-A0305-02-0106-150
室溫下，將18a(0.17g,0.31mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(5mL)，於0℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(30mL)溶解，滴加碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得類白色固體化合物18(0.11g，產率78.6%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.66(s,1H),7.21-7.08(m,3H),4.39(m,1H),4.25-4.14(m,5H),3.90-3.83(m,4H),3.75-3.72(m,1H),3.32(t,1H),2.92(m,1H),2.88(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.54(q,1H)；MS m/z(ESI)：455.3[M+1]。
實施例18
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(((S)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物19)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0107-151
Figure 104127952-A0305-02-0107-152
第一步：(R)-四氫呋喃-3-基甲基磺酸酯(19b)
(R)-tetrahydrofuran-3-yl methanesulfonate
室溫下，將(R)-四氫呋喃-3-醇19a(7.05g,80.0mmol)溶於二氯甲烷(80mL)中，降溫至0℃，加入三乙胺(10.5g,104.0mmol)，攪拌10分鐘。將 甲基磺醯氯(10.94g,96.0mmol)滴加到反應液中，於室溫下攪拌反應4小時。將反應液過濾，濾餅用二氯甲烷(30mL×3)洗滌，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水溶液(30mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體19b(10.2g，產率100%)。
第二步：(S)-硫-(四氫呋喃-3-基)硫代乙酸酯(19c)
(S)-S-(tetrahydrofuran-3-yl)ethanethioate
室溫下，將19b(10.0g,60.17mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，加入硫代乙酸鉀(10.3g,90.25mmol)攪拌10分鐘。將混合物加熱到65℃反應16小時。向反應體系加入水(400mL)，用甲基三級丁基醚(150mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和食鹽水溶液(100mL×2)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，得淺黃色液體19c(6.2g，產70.5%)。
第三步：(S)-四氫呋喃-3-磺醯基氯(19d)
(S)-tetrahydrofuran-3-sulfonyl chloride
室溫下，將19c(10.0g,69.0mmol)溶於二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物溶劑中，降溫至0℃，加入冰乙酸(1.5mL)，通入氯氣，於0℃下攪拌反應3小時。反應液用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL×1)、飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1：25-1：15)，得淺黃色液體19d(6.0g，產率53.6%)。
第四步：三級丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(((S)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(19e)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
三級丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-(((S)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(20a)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將中間體6(0.6g,1.43mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中，降溫至-15℃，加入二(三甲基矽基)胺基鈉(1.18mL,2.36mmol)，攪拌30分鐘。將19d(0.39g,2.29mmol)滴加到反應液中，自然升至室溫反應16小時。將反應體系降溫至-15℃，加入水(12mL)，析出黃色固體，過濾，濾餅依次用水(5mL×2)、石油醚(5mL×2)洗滌。濾餅用薄板層析法分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得淺黃色固體19e(0.12g，產率15.2%)及20a(0.16g，產率20.2%)。
MS m/z(ESI)：555.3[M+1]。
第五步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-(((S)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物19)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
室溫下，將19e(0.11g,0.19mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，於0℃下攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(30mL)溶解，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減 壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)管柱層析純化得淺黃色固體化合物19(0.08g，產率58.8%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.90(s,1H),7.21-7.08(m,3H),4.30-4.17(m,4H),3.93-3.80(m,7H),3.31(t,1H),3.06(m,1H),2.93-2.91(m,1H),2.48-2.45(m,1H),2.29-2.28(m,1H),2.26-2.24(m,1H),1.56(q,1H)；MS m/z(ESI)：455.3[M+1]。
實施例19
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-(((S)-四氫呋喃-3-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑)-5-(1H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物20)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(1H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0110-153
Figure 104127952-A0305-02-0110-154
室溫下，將20a(0.17g,0.31mmol)溶於二氯甲烷(4mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(4mL)，於0℃下攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(30mL)，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(30mL×4)萃取。合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得淺黃色 固體化合物20(0.11g，產率78.6%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.66(s,1H),7.21-7.09(m,3H),4.28(m,1H),4.24-4.14(m,4H),3.90-3.82(m,4H),3.75-3.72(m,1H),3.31(t,1H),3.10(m,1H),2.93(m,1H),2.43-2.29(m,1H),1.52(q,1H)；MS m/z(ESI)：455.3[M+1]。
實施例20
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物21)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0111-155
Figure 104127952-A0305-02-0111-156
第一步：三級丁基((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(21a)
tert-butyl((2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將中間體6(0.21g,0.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，降溫至-15℃，加入二(三甲基矽基)胺基鈉(0.4mL,0.8mmol)，加畢攪拌30分鐘。將四氫呋喃-3-磺醯基氯(0.12g,0.65mmol)滴加到反應液中，自然升至室溫反應16小時。降溫至-15℃，向反應體系中加入水(6mL)，析出黃色固體，過濾，濾餅依次用水(4mL×2)、石油醚(5mL×2)洗滌。濾餅用薄板層析法分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=20：1)，得淺黃色固體21a(0.12g，產率42.3%)
MS m/z(ESI)：555.3[M+1]。
第二步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物21)
(2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
室溫下，將21a(0.12g,0.21mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(5mL)於0℃下攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷(40mL)溶解，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8。用二氯甲烷(30mL×4)萃取，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得淺黃色固體化合物21(0.08g，產率80.9%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.79(s,1H),7.14-7.00(m,3H),4.25-4.17(m,2H),3.820(m,2H),3.72(m,3H),3.68(m,1H),3.26(m,3H),3.01-2.92(m,1H),2.43-2.39(m,1H),1.70-1.66(m,4H),1.43(q,1H)； MS m/z(ESI)：455.3[M+1]。
實施例21
(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-((甲基亞碸)甲基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物22)
(2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-((methylsulfonyl)methyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
Figure 104127952-A0305-02-0113-157
Figure 104127952-A0305-02-0113-158
第一步：三級丁基2-((甲硫基)甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5-(2H)-羧酸酯(22a)
tert-butyl 2-((methylthio)methyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
室溫下，將6C(1.00g,4.78mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，降溫至0℃，分批加入氫化鈉(0.228g,5.74mmol)，反應30分鐘。緩緩向反應體系中滴加氯甲基甲基硫醚(0.601g,6.21mmol)，保持0℃下反應4小時。將反 應液降至0℃，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應液無氣泡產生。用甲基三級丁基醚(60mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水溶液(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓蒸餾，得到黃色油狀液體22a(0.869g，產率67.4%)。
MS m/z(ESI)：270.2[M+1]。
第二步：三級丁基2-((甲基磺醯基)甲基)-4,6-二氫吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸酯(22b)
tert-butyl 2-((methylsulfonyl)methyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
室溫下，將22a(0.669g,3.15mmol)、過硫酸氫鉀複合鹽(5.81g,9.45mmol)溶於甲醇(30mL)與水(0.3mL)的混合溶液中，室溫下攪拌反應12小時。過濾反應液，除去不溶物，濾液減壓濃縮除去溶劑，管柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1-3：1)，得到白色固體22b(0.305g，產率36.9%)。
MS m/z(ESI)：302.2[M+1]。
第三步：2-((甲基磺醯基)甲基)-2,4,5,6-四氫吡咯並[3,4-c]吡唑苯磺酸鹽(22c)
2-((methylsulfonyl)methyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole benzenesulfonate
室溫下，將22b(0.050g,0.170mmol)和苯磺酸(0.050g,0.260mmol)溶於甲醇(3mL)中，在68℃下迴流反應12小時。將反應液減壓濃縮，得22c(0.270g，產率100%)。
MS m/z(ESI)：202.2[M+1]。
第四步：三級丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-((甲基磺醯基)甲基)吡咯並[3,4-c]吡唑[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸酯(22d)
Tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-((methylsulfonyl)methyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
室溫下，將22c(0.270g,0.720mmol)溶於二甲基乙醯胺(5mL)中，加入中間體1(0.170g,0.540mmol)，室溫攪拌1小時。將三(乙醯氧基)硼氫化鈉(0.192g,0.910mmol)加入到反應液中，於室溫下攪拌反應16小時。將反應體系降溫至0℃，依次加入水(10mL)、氨水(1mL)調節pH至8，析出白色固體。將反應液過濾，濾餅依次用水(5mL×3)、石油醚(10mL×1)洗滌。抽乾，將濾餅乾燥，得淺白色固體22d(0.220g，產率79.7%)。
MS m/z(ESI)：513.3[M+1]。
第五步：(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-((甲基磺醯基)甲基)吡咯並[3,4-c]吡唑-5(2H,4H,6H)-基)四氫-2H-哌喃-3-胺(化合物22)
(2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-((methylsulfonyl)methyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
室溫下，將22d(0.220g,0.430mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，降溫至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，於0℃反應2小時。將反應液減壓濃縮，用碳酸氫鈉溶液調節反應液pH值至8，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水溶液(50mL×1)洗滌。無水硫酸鎂乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，薄層製備板分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10：1)，得白色固體化合物22(0.106g，產率59.9%)。
MS m/z(ESI)：413.0[M+1]； 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.53(s,1H),7.23-7.06(m,3H),7.54-7.52(d,2H),430-4.25(m,2H),3.92-3.86(m,4H),3.43-3.38(t,1H),311-3.02(m,1H),2.94(s,3H),2.90-2.88(m,1H),2.50-2.46(m,1H),1.58-1.46(q,1H)。
生物測試
1、DPP-IV體外酶活性測定
利用重組入DPP-IV和H-Ala-Pro-AFC的酶學反應測定本發明化合物的DPP-IV體外酶活性。按照DPP-IV Fluorescent ActivityAssay Kit(BPS Bioscience)配製緩衝液、待測樣品工作液、DPP-IV酶稀釋液和AFC受質稀釋液。
準備96孔板，每孔先加入80μL緩衝液，之後加入5μL DPP-AFC-受質。再加入不同濃度待測樣工作液，每孔5μL，空白組加入5μL緩衝液。最後在測試組對照中加入10μL DPP-IV酶，空白對照組中加入10μL緩衝液。用Origin 7.5軟體對數據進行統計學分析，得到各測試化合物的IC50值，結果見表1。
Figure 104127952-A0305-02-0116-159
Figure 104127952-A0305-02-0117-160
結論：本發明化合物具有明顯的DPP-IV酶的抑制活性。
2、口服葡萄糖耐量實驗
利用口服葡萄糖耐量實驗(OGTT)評價本發明化合物在小鼠中的降糖效果。使用的動物為SPF級ICR小鼠，四周齡，雌雄各半，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，動物生產合格證號：SCXK(京)2012-001。先餵食高脂飼料一周，然後連續腹腔注射STZ溶液(50mg/kg)4天。根據禁食後的基礎血糖值分組，每組10隻。受試化合物以5% DMSO-5% solutol-90%生理鹽水配製成1mg/ml的懸浮液。灌胃給藥，給藥量為10mg/kg。空白對照組給予5% DMSO-5% solutol-90%生理鹽水。給藥15min後給予10%的葡萄糖水溶液(1g/kg)，並在0、15、30、45、60、120min時使用強生穩豪血糖測定儀測定各小鼠的血糖值，計算藥-時曲線下面積(AUC)降低比例。實驗結果見表2。
Figure 104127952-A0305-02-0117-161
結論：本發明化合物有較好的降糖效果，小鼠單次口服給藥後可明顯降低血糖。
雖然本發明以實施例說明如上，惟此些實施例並非用以限制本發明。 本領域之通常知識者在不脫離本發明技藝精神的範疇內，當可對此些實施例進行等效實施或變更，故本發明的保護範圍應以其後所附之申請專利範圍為準。
Figure 104127952-A0305-02-0002-2

Claims (13)

  1. 一種如通式(I)所示的胺基六員環類衍生物或其立體異構物或藥學上可接受的鹽：
    Figure 104127952-A0305-02-0119-162
     其中： W選自
    Figure 104127952-A0305-02-0119-163
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0119-164
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0119-165
    或
    Figure 104127952-A0305-02-0119-166
    ；X選自-O-、-S(=O)n-、-NH或者-CH2-；R1選自C1-8烷基-OH、C1-8烷基-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基、-(CH2)m-C(=O)-R3、-(CH2)m-C(=O)-OR3、-(CH2)m-NR4R5或-(CH2)m-C(=O)-NR4R5，其中所述CH2、烷基或烷氧基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、氰基、硝基、異氰基、羥基、醛基、羧基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代；R2、R2'、R2"、R2'''和R2''''各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、C1-8烷基或C1-8烷氧基，所述烷基或烷氧基任選進一步被0至5個F、Cl、Br、I、氰基、胺基或羥基的取代基所取代；R3獨立地選自H、胺基、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基或3至8員雜環基，所述的雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)n的原子或基團； R4和R5各自獨立地選自H、C1-8烷基、C6-14芳基、6至14員雜芳基、-(CH2)m-C3-8雜環基或者-(CH2)m-C3-8環烷基，其中所述烷基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基任選進一步被0至5個F、Cl、Br、I、羥基、氰基、胺基或硝基的取代基取代；作為選擇，R4和R5與其所連接的氮原子一起形成3至8員雜環基，所述雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、羥基、氰基、胺基或硝基的取代基取代；R8選自H、C1-8烷基、-(CH2)m-S(=O)n-C1-8烷基、-(CH2)m-S(=O)n-C3-8環烷基、-(CH2)m-S(=O)n-(3至8員雜環基)、-(CH2)m-S(=O)n-(6至14員雜芳基)或-(CH2)m-S(=O)n-C6-14芳基，其中所述CH2、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被0至5個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8環烷基或3至8員雜環基的取代基所取代；所述的雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；R9選自-S(=O)n-(3至12員雜環基)或-C1-4烷基-S(=O)2-C1-4烷基，所述雜環基、烷基任選進一步被0至5個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、胺基、氰基、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代，雜環基含有1至5個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；n選自0、1或2；m選自0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之胺基六員環類衍生物、其立體異構物或藥學上可接受的鹽，其中： W選自
    Figure 104127952-A0305-02-0120-167
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0120-168
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0120-169
    或
    Figure 104127952-A0305-02-0120-170
    ； X選自-O-；R1選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-C(=O)-R3或-(CH2)m-C(=O)-NR4R5，其中所述CH2、烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-2烷基或C1-2烷氧基的取代基所取代；R2、R2'、R2"、R2'''和R2''''各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C1-2烷基或C1-2烷氧基；R3獨立地選自H、羥基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4和R5各自獨立地選自H或C1-4烷基，其中所述烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I或羥基的取代基取代；作為選擇，R4和R5與其所連接的氮原子一起形成3至6員雜環基，所述雜環基含有1至2個選自N、O或S(=O)n的原子或基團，其中雜環基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、羥基或胺基的取代基取代；R8選自H、-(CH2)m-S(=O)n-C1-4烷基、-(CH2)m-S(=O)n-C3-8環烷基或-(CH2)m-S(=O)n-(3至8員雜環基)，其中所述CH2或烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代；R9選自-S(=O)2-(3至8員雜環基)、-S(=O)2-C1-4烷基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基-S(=O)2-C1-4烷基，所述雜環基、烷氧基或烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基或胺基的取代基所取代，雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；n選自0、1或2；m選自0、1或2。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之胺基六員環類衍生物、其立體異構物或藥 學上可接受的鹽，其中：R1選自C1-4烷基-OH、C1-4烷基-C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷氧基、-(CH2)m-C(O)-R3或-(CH2)m-C(=O)-NR4R5，其中所述CH2、烷基、環烷基或烷氧基任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、-CH2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代；R2、R2'、R2"、R2'''和R2''''各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C1-2烷基或C1-2烷氧基；R3選自羥基或C1-4烷氧基；R4和R5各自獨立地選自H或C1-4烷基；R8選自H或-(CH2)m-S(=O)n-C1-4烷基，其中所述CH2或烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3或羥基的取代基所取代；R9選自-S(=O)2-(3至8員雜環基)、-S(=O)2-C1-4烷基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基-S(=O)2-C1-4烷基，所述雜環基、烷氧基、烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基或胺基的取代基所取代，雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；n選自0、1或2；m選自0、1或2。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之胺基六員環類衍生物、其立體異構物或藥學上可接受的鹽，其中： R1選自
    Figure 104127952-A0305-02-0122-171
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0122-172
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0122-173
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0122-174
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0122-175
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0122-176
    、-C(=O)-OH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHCH3或-C(=O)-N(CH3)2；R2、R2'、R2"、R2'''和R2''''各自獨立地選自H或F；R8選自H或-S(=O)n-C1-4烷基，其中所述烷基任選進一步被0至3個F、 Cl或Br的取代基所取代；R9選自-S(=O)2-(3至6員雜環基)、-S(=O)2-C1-4烷基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基-S(=O)2-C1-4烷基，所述雜環基、烷氧基或烷基任選進一步被0至3個F、Cl、Br、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基或胺基的取代基所取代，雜環基含有1至3個選自N、O或S(=O)n的原子或基團；n選自0、1或2。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之胺基六員環類衍生物、其立體異構物或藥學上可接受的鹽，其中：R1選自
    Figure 104127952-A0305-02-0123-177
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0123-178
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0123-179
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0123-180
    、-C(=O)-OH、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-OCH2CH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NHCH3或-C(=O)-N(CH3)2；R2和R2'''選自H，R2"選自H或F，R2'和R2''''選自F；R8選自H或
    Figure 104127952-A0305-02-0123-181
    ； R9選自-CH2-S(=O)2-CH3、
    Figure 104127952-A0305-02-0123-182
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0123-183
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0123-184
    、
    Figure 104127952-A0305-02-0123-185
    或
    Figure 104127952-A0305-02-0123-186
    。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之胺基六員環類衍生物、其立體異構物或藥學上可接受的鹽，其中該胺基六員環類衍生物選自：
    Figure 104127952-A0305-02-0123-187
    Figure 104127952-A0305-02-0124-188
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之胺基六員環類衍生物、其立體異構物或藥學上可接受的鹽，其中所述的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、銨鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、2,6-二甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、環己胺鹽、二環己基銨鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、 丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、天門冬胺酸鹽、穀胺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或其組合。
  8. 一種醫藥組合物，包括：有效劑量的如申請專利範圍第1至7中任一項所述的胺基六員環類衍生物、其立體異構物或藥學上可接受的鹽，或進一步包括一種或多種其他治療劑以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中所述的其他治療劑包括：(a)DPP-IV抑制劑或藥學上可接受的鹽，和/或(b)SGLT-2抑制劑或藥學上可接受的鹽，和/或(c)雙胍類、噻唑烷二酮類、磺醯脲類、列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑或類升糖素肽-1類似物，或其藥學上可接受的鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組合物，其中所述的SGLT-2抑制劑選自達格列淨、坎格列淨、阿格列淨、恩帕列淨、依帕列淨、托伏列淨、盧斯列淨、瑞格列淨、舍格列淨或依託列淨；DPP-IV抑制劑選自利拉列汀、西他列汀、維格列汀、阿格列汀、沙格列汀、地那列汀、卡格列汀、美格列汀、度格列汀、替格列汀、吉格列汀或曲格列汀；雙胍類治療劑選自二甲雙胍或苯乙雙胍；噻唑烷二酮類治療劑選自環格列酮、吡咯列酮、羅格列酮、曲格列酮、發格列酮或達格列酮，磺醯脲類治療劑選自格列美脲、甲苯磺丁脲、格列波脲、格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪或格列齊特，列奈類治療劑選自那格列奈、瑞格列奈或米格列奈，α-葡萄糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇，類升糖素肽-1類似物選自艾塞那肽或利拉魯肽。
  11. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之胺基六員環類衍生物或其立體異構物或藥學上可接受的鹽或者如申請專利範圍第8至10項中任一項所述之醫藥組合物在製備二肽基肽酶-IV抑制劑中的應用。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的應用，其中所述的二肽基肽酶-IV抑制劑用於製備治療代謝性疾病的藥物，其中所述的代謝性疾病包括糖尿病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、X綜合症、糖尿病併發症、動脈粥樣硬化或高血壓。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的應用，其中，所述的糖尿病為II型糖尿病。
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US20100120863A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-13 Tesfaye Biftu Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2011028455A1 (en) * 2009-09-02 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

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