TWI681771B - 苯甲酸鹽用於預防或治療泛自閉症障礙之方法 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供一種用於預防或治療有需要的個體之泛自閉症障礙之方法,所述方法包括投予該個體包含治療有效量之苯甲酸鹽及其醫藥上可接受之賦形劑。本揭露亦提供一種用於預防或治療有需要的個體之泛自閉症障礙之組成物。
Description
本揭露係有關一種用於預防或治療有需要的個體之泛自閉症障礙之方法,尤其係指一種藉由投予至個體包含苯甲酸鹽之組成物以預防或治療泛自閉症障礙之方法。本揭露亦有關一種用於預防或治療有需要的個體之泛自閉症障礙之組成物。
目前的神經科學研究假定泛自閉症障礙(autism spectrum disorders,ASDs)為具有不正常連結之神經元突觸的神經發展障礙症(Spooren,Lindemann,Ghosh及Santarelli,2012、Walsh,Morrow及Rubenstein,2008)。為了促進腦樹突棘(brain dendritic spine)的成熟及恢復棘穩定性,靶向腦樹突棘之分子調控因而被視為對於ASDs具有治療潛力。由於已知谷胺酸(glutamate)及其離子型N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體與突觸可塑性有關,因此,谷胺酸及NMDA受體介導的訊號已成為探討ASDs之藥理治療的重要標的(Lau及Zukin,2007、Yang及Chang,2014)。
一個可能的策略為藉由透過D-胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase,DAAO)以降低D-胺基酸的代謝,進而提高D-胺基酸之樹突濃度(Fukui及Miyake,1992、Sasabe et al.,2012、Vanoni et al.,1997)。苯甲酸鈉為具有良好安全性且迅速有效的DAAO抑制劑。苯甲酸及其鹽類一般被認為係安全的食品防腐劑且廣泛用於製造水果果凍、奶油、醬油及加工肉品(US Food & Drug Administration,1972)。此外,已證實苯甲酸鈉可用於治療通常診斷於孩童時期之罕見的尿素循環代謝疾病(urea cycle enzymopathies)。
至於將苯甲酸鹽應用於神經精神疾病,兩個先前的臨床試驗已被報導,其分別為用於早期阿茲海默症(Lin et al.,2014)及思覺失調症(精神***症)(Lane et al.,2013)之雙盲、安慰劑對照試驗。在該二個臨床試驗中,觀察到臨床症狀、神經認知能力及生活品質顯著獲得改善。
為了測試苯甲酸鹽是否對於ASDs係有益的,發明人進行本揭露之試驗,以檢驗苯甲酸鈉對於在患有ASDs之患者中的功效及安全性。
由於苯甲酸鹽具有間接增加NMDA介導的谷胺酸神經傳遞(NMDA-mediated glutamatergic neurotransmission)的能力,因而可增強學習,故苯甲酸鹽對於ASD係有益的。本揭露係基於此而提供。
本揭露提供一種用於預防或治療有需要的個體之泛自 閉症障礙之方法,包括投予該個體包含苯甲酸鹽及其醫藥上可接受之賦形劑之組成物。本揭露亦提供一種用於預防或治療有需要的個體之泛自閉症障礙之組成物。
在本案之實施例中,苯甲酸鹽可為苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈣、2-胺基苯甲酸、3-胺基苯甲酸或4-胺基苯甲酸。在本案之另一實施例中,苯甲酸鹽為苯甲酸鈉。
在本案之實施例中,泛自閉症障礙包括,但不限於,自閉症、亞斯伯格症候群、兒童期崩解症及廣泛性發展障礙。
在本案之實施例中,個體係患有泛自閉症障礙之孩童。
在本案之實施例中,個體之年齡為2至12歲,例如3至9歲或5至8歲。
在本案之實施例中,投予至個體之苯甲酸鹽之量可為100mg/天至2000mg/天,例如從150mg/天至1000mg/天、從200mg/天至750mg/天、以及從250mg/天至500mg/天。
在本案之實施例中,組成物係在2個月至2年之期間範圍內投予至個體,例如從4週至12個月。在本案之另一實施例中,組成物係在12週之期間內投予至個體。
據此,本揭露提供一種治療患有ASD之個體之方法。該方法涉及使用苯甲酸鹽並改善該個體之交際能力,如在測定語言能力、字彙學習、包括粗大動作、精細動作、理解、語言表達、環境理解、個人-社會化及生活自理等七個 域的發展水平,以及適應行為之評估系統中所觀察到的不同評估測試。
以下實施例係用於例示揭露之揭示內容。所屬技術領域中具有通常知識者在閱讀此說明書之揭示內容後,能明顯理解本揭露之其他優點。如文中所述,本揭露亦可以不同的實施例來實現或應用。為了實現本揭露,在不違背其精神及範圍下,可能修改及/或改變上述實施例,以用於不同的層面及應用上。
本文中所使用包括描述性術語或技術性術語之所有的術語應被理解為具有對於所屬技術領域中具有通常知識者係顯而易知的意義。然而,根據所屬技術領域中具有通常知識者之意圖、前案或新出現的技術,該術語可具有不同的意義。有些術語也可由申請者任意挑選,在此狀況下,所選擇的術語將詳盡地描述於本揭露的詳細描述中。因此,本文中所使用之術語必須基於術語之意義及整篇說明書的描述而定義。
同樣的,本案中當「包括」或「包含」組成分或步驟時,除非有特別的說明,可更包括其他的組成分或其他的步驟,而非排除該等其他的組成分或其他的步驟。
進一步注意的是,除非特別地及明確地限定一個指稱,如本說明書中所使用之單數形式「一」(a)、「一」(an) 及「該」應包含複數指稱。除非上下文另有明確說明,術語「或」可與術語「及/或」互換使用。
本揭露提供一種用於預防或治療泛自閉症障礙之個體之方法,包括投予該個體治療有效量之苯甲酸鹽,其中該個體可為罹患泛自閉症障礙之個體。
如本文中所使用,術語「泛自閉症障礙」係指包括自閉症、亞斯伯格症候群、兒童期崩解症及廣泛性發展障礙中的單一病症。
如本文中所使用,泛自閉症障礙中的術語「泛」係指症狀的廣泛範圍及嚴重度。
如本文中所使用,術語「治療」(treating)或「治療」(treatment)係指投予有需要的個體有效量之苯甲酸鹽,以治癒、緩解、治療、改善、或預防該疾病、其症狀或罹患該疾病之傾向。該個體可由醫療護理專業人員基於來自任何適當的診斷方法之結果而鑑定。
如本文中所使用,術語「治療有效量」係指足以導致防止泛自閉症障礙及其一種或多種症狀之發展、復發或開始、加強或改善另一種療法的預防效果、降低泛自閉症障礙之嚴重度和期間、改善泛自閉症障礙之一種或多種症狀、防止泛自閉症障礙的進展,及/或增強或改善另一種療法的治療效果之治療的量。
在本揭露之某些實施例中,該方法涉及苯甲酸、苯甲酸鹽、或其衍生物的使用,其可選自由苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈣、2-胺基苯甲酸、3-胺基苯甲酸或4- 胺基苯甲酸所組成之群組。
在本揭露之一些實施例中,投予該個體之苯甲酸鹽的有效量可為從100mg/天至2000mg/天。在一實施例中,下限劑量可為100mg/天、120mg/天、150mg/天、180mg/天、200mg/天、225mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天或500mg/天,以及上限劑量可為2000mg/天、1500mg/天、1200mg/天、1000mg/天、900mg/天、750mg/天或500mg/天。例如,苯甲酸鹽劑量可為從200mg/天至2000mg/天、從250mg/天至1500mg/天、從150mg/天至1000mg/天、從500mg/天至1000mg/天、從500mg/天至900mg/天、從200mg/天至750mg/天、250mg/天至500mg/天、約500mg/天,或約250mg/天。
在本揭露之一些實施例中,投予至該個體之苯甲酸鹽係包含在醫藥組成物中。本揭露之醫藥組成物包括苯甲酸鹽及其醫藥上可接受之賦形劑。在一實施例中,本揭露之組成物係調配成適於口服之形式,因此,該組成物可經由口服遞送投予至該個體。或者,該組成物可調配成乾粉、片劑、錠劑、膠囊、顆粒或丸劑之形式。醫藥上可接受之賦形劑包括,但不限於,充填劑、黏著劑、防腐劑、崩散劑、潤滑劑、懸浮劑、潤濕劑、溶劑、界面活性劑、酸、潤濕劑、聚乙二醇(PEG)、烷二醇、癸二酸、二甲亞碸、乙醇、或其任意組合。
在本揭露之一些實施例中,投予包含苯甲酸鹽之組成物係可以,例如,一天一次、一天兩次、一天三次或一天 四次進行。在一實施例中,包含苯甲酸鹽之組成物可以每天投予一次進行。
在本揭露之一些實施例中,可投予組成物至該個體一段足夠的期間,以預防或治療泛自閉症障礙。該足夠的期間取決於該個體之種族、性別、體重或年齡、疾病之症狀或嚴重度,及投予的時機或頻率。在本揭露之一些實施例中,係每天投予該組成物至少一個月。例如,投予該組成物的期間可持續1、2、3、4或6個月、或1、2、3或4年,或甚至更長,只要在治療期間無副作用產生即可。在本揭露之例示性實施例中,該期間範圍可從2個月至2年。在另一實施例中,該期間範圍係從4個星期至12個月。在又一個實施例中,係每天投予苯甲酸鹽連續12週。
在本揭露之一些實施例中,投予苯甲酸鹽之個體為孩童。在一實施例中,個體之年齡可從2至12歲,例如3歲至9歲、3歲至5歲、4歲至6歲或5至8歲。
本揭露之醫藥組成物可僅包含苯甲酸鹽作為活性成分以預防或治療泛自閉症障礙。易言之,苯甲酸鹽作為該組成物中治療泛自閉症障礙之唯一活性成分。在此實施例中,本揭露提供一種藉由單獨使用苯甲酸鹽作為活性成分以預防或治療泛自閉症障礙之安全且有效的療法。
或者,在另一實施例中,除非本揭露之療效受到抑制,否則該組成物可組合另一活性成分一起投予至個體。苯甲酸鹽及其他的活性成分可由單一組成物或分開的組成物中提供。
在一實施例中,在本揭露所提供之方法中,苯甲酸鹽之投予可與任何合適的泛自閉症障礙之傳統療法組台治療。
已使用多個實例說明本揭露。以下的實例不應被視為限制本揭露所請之範圍。
本揭露檢驗苯甲酸鈉(一種D-胺基酸氧化酶抑制劑)治療泛自閉症障礙之功效及安全性。
以250mg/天至500mg/天苯甲酸鈉治療6位患有ASDs的孩童12週。在起始及最終(12週)的訪視中,安排接受與表達字彙測驗(receptive and expressive vocabulary test,REVT)、核心字彙溝通系統中所得到的核心字彙、學齡前兒童行為發展量表(Chinese child developmental inventory)、適應行為評估系統-II(adaptive behavior assessment system-II,ABAS-II)、親職壓力指標(parenting stress index,PSI)、臨床整體印象-嚴重度(clinical global impression-improvement scale,CGI-I)之評估。
本研究為12週之開放式試驗,其目的為獲得使用苯甲酸鈉治療患有ASDs之無交際孩童(non-communicative children)的經驗。參與者為招募自台灣高雄醫學大學醫院 兒科門診之患童之便利抽樣(convenient sample)。
所有的這些孩童已藉由DSM-IV(Association,2000)而被診斷患有自閉症障礙。在進入本研究之前,他們皆已接受利用DSM-5標準的詳細再次評估,以確定符合ASD標準(American Psychiatric Association,2013)。參與本研究之其他納入標準為:(1)該孩童目前有嚴重的溝通問題;(2)該孩童並未接受對於溝通之擴增的圖片兌換溝通系統;以及(3)父母可配合在家訓練的要求。對於接受其他精神藥物治療之孩童,在進入本研究之前,藥物必須處於穩定的劑量至少兩個月,且在整個臨床試驗中維持不變。允許伴隨教育的、職能的、身體的或行為的治療,但除了本試驗所提供之溝通訓練之外,不允許加入新的治療。研究計劃書係經由以上所述醫院之機構審查委員會(註冊號:F(I)-20150003)所批准。
6位孩童,包括年齡介於3年7個月至9年10個月之5位男孩和1位女孩,安排接受12週的苯甲酸鈉治療。對於體重為15kg或大於15kg的孩童,給予500mg/天的苯甲酸鹽。對於體重為低於15kg的孩童,給予250mg/天的苯甲酸鹽。苯甲酸鹽係由科進製藥科技股份有限公司(Excelsior Pharmatech Labs,台灣)所提供。
進入此研究的所有孩童也開始接受使用核心字彙溝通系統-中文版(Unlimiter Assistive Technology Engineering Lab,台灣)之溝通訓練。父母被要求每天在家利用此系統教導其小孩。在12週期間內,父母被要求每2個星期需帶孩童回醫院。在起始及最終(12週)的訪視中,安排以下的評估。
REVT評估年齡介於3歲至6歲11個月之孩童的語言能力,亦評估語言發展遲緩七歲以上之孩童。REVT中文版之規範性數據已自2011年上市(Hwang,2011)。REVT中文版具有兩個部分,即接受部分和表達部分。測試之結果通常為分數,且以標準-參考的基準分數呈現。然而,我們的非言語交際參與者若非是不可測試的,則是以最低分數完成的,因此結果係由兩個域(即,接受性和表達性)報告,其與標準化規範相比,達到百分位數。
在核心字彙溝通系統中總共有72個核心字彙描繪於圖片中,且其藉由兩種方式測試:(1)要求參與者透過「指出-我所說的-字-的圖片」方法指認圖片;以及(2)要求參與者說出個別圖片的名稱。結果由孩童在12週之期間內所學習的字彙報告。
學齡前兒童行為發展量表(CCDI-中文版)(Chu,2007;Ko et al.,2008)係針對七個域(即,粗大動作、精細動作、理解、語言表達、環境理解、個人-社會化及生活自理)中由父母報告發展衡量的320個項目。稱為「一般發展」之整合域係衍生自七個域,且通常用於作為整體發展之指標。發展商數(DQ)係藉由一般發展所得到的月除以年齡×100來計算。結果由前-DQ及後-DQ報告。
ABAS-II係個別管理的、適應行為的標準-參考評估(Harrison and Oakland,2003)。父母提供本技術領域之溝通、社區使用、功能性課程、家庭生活、健康/安全、休閒、自我導向和社交能力。整體適應性複合(GAC)分數係從全部九個技能領域分數中計算,且以標準-參考的基準分數呈現。結果由前-GAC、後-GAC及社交分數報告。
由主要的照顧人員填寫中文版的親職壓力指標(Wen,2003),其係由Abdin開發的原始問卷調查(Abidin,1986)且經驗證之中文版,該問卷調查評估父母功能方面。PSI父母域規模包含54個項目,而孩童域規模包含47個項目。除了13個子規模外,父母域及孩童域會產生一個總分和一個衍生的原始-至-百分比分數(derived raw-to-percentile score)。如經驗證的中文版PSI說明書所報導,「總壓力分 數」對異常範圍使用了286截斷分數(相當於85%以上之原始-至-百分比分數)(Wen,2003)。
CGAS係針對18歲以下的孩童和青少年,且由臨床醫生根據關於孩童的心理和社會功能方面程度的評估,給予1至100分的單一分數而完成。該分數將孩童和青少年從「極度受傷」(1-10)至「做得很好」(91-100)分成10個類別。
CGI-I係一種觀察者評分量表,與進行試驗前相比較,其可評估整體疾病的改善(Guy,1976)。利用從1至7之反應範圍進行改善之評估:(1)非常大的改善:(2)極大的改善;(3)最小地改善;(4)不變;(5)最差;(6)非常差;和(7)極差。
孩童A係在3歲1個月時被診斷患有ASD的男孩。他已經接受著重於共享式注意力、個人言語治療、行為訓練和運動訓練之核心反應訓練。在進入本研究時,他的年齡為4歲4個月,且能說出一些不同種類的汽車和推土機的名稱。他會指著門表示他期望出門,且會指出數字,同時要求父母大聲朗讀。他會微笑且通常都躺在地上,並自 己推著汽車。在進入本研究12週後,孩童A被認為有極大的改善。在最後的評估當天,他帶著笑臉並自發地用短句說話(例如,當看見茶的照片時說「我不要茶,我要水」)。當我們藉由展示「眼睛」的圖片來測試他時,他回答「眼睛,我不想讓眼睛掉在我的眼裡」(係指他在眼睛感染時拜訪眼科醫生的經驗)。然而,他仍然無法互相交談。
在進入本試驗時,孩童B係一名無交際說話能力的年齡為5歲9個月的女孩。她在3歲8個月時被診斷患有ASD。在起始,她會重複內容無任何意義的句子,且無法進行相互交談。她總是處於一個愉快的心情,但是當她喜歡的日常活動被中斷時,會變得煩躁不安。在本研究過程中,孩童B已經掌握了所有的核心詞彙,並逐漸地低聲說出一些圖片的名稱任務。她的父母注意到她的說話量明顯增加且更樂意接受提醒及糾正。在這個臨床試驗中,我們作出孩童B獲得極大改善之結論。
當孩童C進入本試驗時,係一名詞彙有限的年齡為9歲6個月的男孩。他可以說幾個食物品項的名稱以表明他的需求,但是無法表達其他有意義的短語。在他獨處時,他會對自己一直重複「二十秒、二十秒」。孩童C年齡在2歲6個月時被診斷患有ASD。由於交流能力有限,他被安排在1年級的特殊班上。由於情緒不穩定、易怒、煩躁不安及睡眠不好,他也從6歲9個月時開始接受哌甲酯(methyphenidate)和利培酮(risperidol)的精神藥物治療,且劑量自年齡為8歲3個月起並未改變。進入試驗之 後,唯一明顯的收穫係他熟悉日子的名稱(例如,星期一、星期二、星期三......)。在最後的評估日,針對他能即時回答唯一答案的問題就是「今天是星期幾?」。此外,在使用苯甲酸鹽的前3天,他無法在平常的睡眠時間裡入睡,儘管夜間使用利培酮進行醫療,亦無法改善。母親報告說,他會在床上保持清醒,並以一種自我舒緩的方式喃喃自語一個多小時。我們作出孩童C獲得極小改善之結論。
孩童D係一名年齡為3歲7個月的男孩,其於1歲8個月時被診斷患有ASD。他已在共同關注上接受核心反應訓練。在起始,孩童D無法表達有意義的詞彙且處於過動狀態。他一直在跑步,並在地板上滑動或上下攀爬。在最後的評估日,孩童D並未有任何改善。他依舊無法表達有意義的詞彙,且對訓練的圖片、溝通板和點讀筆沒有興趣。他一直很開心且活動狀態變得更高。由於過度跑步,因此需要成人不斷的監督以避免危險。他的睡眠模式並沒有改變。
孩童E係一位年齡為8歲4個月的男孩,在母親強烈的堅持下僅能說出簡單的短語(例如,「吃餅乾」或「等一下」)。他在3歲6個月時被診斷患有ASD。由於溝通能力有限,他被安排在1年級的特殊班上。進入試驗後,從一開始,孩童E展現出對觸控讀筆和溝通板的興趣。他變得更樂意透過重複父母的話來增加他的話語長度。他在家的自言自語也增加了。在試驗的第56天,他可以說出「媽媽,我想要吃餅乾」。在上次訪問(試驗期間第84次),當我們 見面時,他可以在母親的提示下低聲說出「你好嗎,醫生?」,且當他離開時會自發地說「再見,醫生」。然而,在試驗的前兩週,他的活動狀態有提高。他的母親形容他「總是衝進衝出,爬上爬下」。一個月後,其活動狀態逐漸回到起始值。他的睡眠模式沒有改變。我們作出孩童E獲得極大改善之結論。
孩童F係一位年齡為4歲1個月的男孩,他在1歲6個月時被診斷患有ASD。在本次試驗的起始,他僅能在母親強烈的提示下說出某些食物的名稱。他會躺在地上並沉浸在自己的世界中排列玩具車,且完全無視大人的呼喚。在試驗結束時,他可以指出和說出溝通系統中四分之一的核心詞彙,但是他仍然無法使用它們。然而,注意到他的日常家庭活動中明顯的改變係增加觀察在玩的弟弟。他不再熱衷於單調的汽車排列遊戲。我們作出孩童F獲得極小改善之結論。
以上案例之結果總結於表1。
本試驗結果顯示,經由父母及臨床醫生的觀察,苯甲酸鹽對於教導溝通技巧具有有益的效果。一半的參與者(孩童A、B、E)被認為有極大的改善。本試驗結果亦顯示苯甲酸鹽具有激活的效果,其更增加兩名受試者(孩童D、E)原本的高活動狀態,以及影響睡眠(孩童C)。然而,這三名孩童的活動狀態並未妨礙到以至需要延長醫療照顧或退出試驗。據此,本揭露證實諸如苯甲酸鈉之苯甲酸鹽(一種DAAO抑制劑)對於ASD係有益的。
上述詳盡的具體實施例僅闡釋以揭示本揭露之原理和作用,而不限制本揭露之範疇。所屬技術領域中具有通常知識者應了解,根據本揭露之揭示內容中之精神和原理之所有修飾和改變應落入所附加之申請專利範圍之範疇內。說明書和實施例應認定為僅具例示性,而本揭露之實際範圍係由以下申請專利範圍表示。
本案中所列之以下參考文獻係如個別併入般之方式,各以引用方式併入本文。
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Claims (14)
- 一種醫藥組成物之用途,其係用於製備治療有需要的個體之泛自閉症障礙之藥物,其中,該組成物包括苯甲酸鹽及其醫藥上可接受之賦形劑,且投予至該個體之苯甲酸鹽之量為100mg/天至2000mg/天。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該苯甲酸鹽為苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈣、2-胺基苯甲酸、3-胺基苯甲酸或4-胺基苯甲酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該苯甲酸鹽為苯甲酸鈉。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該泛自閉症障礙係選自自閉症、亞斯伯格症候群、兒童期崩解症或廣泛性發展障礙。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,該個體係患有泛自閉症障礙之孩童。
- 如申請專利範圍第5項所述之用途,其中,該個體之年齡為2至12歲。
- 如申請專利範圍第5項所述之用途,其中,該個體之年齡為3至9歲。
- 如申請專利範圍第5項所述之用途,其中,該個體之年齡為5至8歲。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,投予至該個體之苯甲酸鹽之量為150mg/天至1000mg/天。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,投予至該 個體之苯甲酸鹽之量為200mg/天至750mg/天。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其中,投予至該個體之苯甲酸鹽之量為250mg/天至500mg/天。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其係在2個月至2年之期間範圍內投予至該個體。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其係在4週至12個月之期間範圍內投予至該個體。
- 如申請專利範圍第1項所述之用途,其係在12週之期間內投予至該個體。
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