FR3081329A1

FR3081329A1 - Medicament pour le traitement de troubles d’une fonction d’organe ou de tissu et de maladies accompagnees par de tels troubles, et son procede d’obtention

Info

Publication number: FR3081329A1
Application number: FR1905382A
Authority: FR
Inventors: Oleg Iliich Epshtein; Sergey TARASOV
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2018-05-22
Filing date: 2019-05-22
Publication date: 2019-11-29
Also published as: MX2020009355A; RU2018118695A; AR117577A1; WO2019226080A1; EP3796936A1; RU2018118695A3; US20210162047A1

Abstract

MEDICAMENT POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES D’UNE FONCTION D’ORGANE OU DE TISSU ET DE MALADIES ACCOMPAGNANT DE TELS TROUBLES, ET SON PROCEDE D’OBTENTION La présente invention porte sur un médicament pour le traitement de troubles de fonctions d’organes ou de tissus ou de maladies accompagnées par de tels troubles, ledit médicament contenant la substance médicamenteuse initiale ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse traitée par des potentiels bioélectriques lus à partir dudit organe ou tissu fonctionnant normalement.

Description

Titre de l’invention : MEDICAMENT POUR LE TRAITEMENT

DE TROUBLES D’UNE FONCTION D’ORGANE OU DE TISSU ET DE MALADIES ACCOMPAGNEES PAR DE TELS TROUBLES, ET SON PROCEDE D’OBTENTION [0001] L’invention concerne la médecine et peut être utilisée pour traiter une large gamme de maladies associées à des fonctions d’organes ou de tissus atteints de troubles (altérées) ou de maladies accompagnées par des troubles de fonctions d’organes ou de tissus.

[0002] Diverses méthodes d’enregistrement de biopotentiels à partir d’organes et de tissus sont connues dans l’état antérieur de la technique, telles que :

[0003] Une méthode d’électroencéphalographie (EEG) d’enregistrement de changements dans les potentiels électriques du cerveau à l’aide d’électrodes attachées sur le sommet de la tête et connectées à une série d’amplificateurs, de filtres et de systèmes d’acquisition de données (voir Zenkov L.R., Clinical electroencephalography (including epileptology elements) « Electroencéphalographie clinique (comprenant des éléments d’épileptologie) » [en russe], 3^ème édition. Moscou : MEDpress-inform, 2004. 368 p.).

[0004] L’électrorétinographie est une méthode utilisée pour évaluer la fonction rétinienne par mesure des biopotentiels générés dans la rétine après exposition à la lumière [Shamnishova A.M. Electroretinography in ophthalmology « Électrorétinographie en ophtalmologie » [en russe], Moscou : Medika, 2009. 304 p.].

[0005] L’électrogastroentérographie (EGEG) est une méthode pour évaluer la motilité gastrique et la vidange gastrique par enregistrement simultané de biopotentiels provenant de différents sites du tractus gastro-intestinal [Modem investigational approaches in gastroenterology « Approches expérimentales modernes en gastroentérologie » [en russe] (ed. V.K. Vasilenko). Moscou : Meditsina, 1971. 400 p.].

[0006] L’électromyographie est une méthode utilisée pour mesurer des biopotentiels dans des muscles squelettiques humains et animaux après excitation de la fibre musculaire [Nikolaev S.G. Electromyography Clinical practical guide (Guide pratique clinique d’électromyographie) [en russe], Ivanolvo, 2013].

[0007] La pléthysmographie d’impédance est une méthode d’étude des impulsions de volémie dans les vaisseaux de divers organes et tissus par enregistrement graphique de changements dans l’impédance du tissu. Elle est utilisée pour détecter diverses anomalies vasculaires du cerveau, des extrémités, des poumons, du cœur, du foie, etc. [Ronkin M. A., Ivanov L.V. Impedance plethysmography in clinical practice « Pléthysmographie d’impédance en pratique clinique » [en russe]. Moscou : MBN, 1997. 403 p.].

[0008] L’électrocardiographie est une méthode d’enregistrement et d’examen des champs électriques générés par le cœur tel qu’il fonctionne [Zudbinov Y.I. The basics of ECG « Les bases de l’ECG » [en russe]. Rostov-sur-le-Don : Eeniks, 2003. 160 p.].

[0009] L’activité électrodermale (réponse de conductance de la peau) (EDA) est une réponse bioélectrique enregistrée à partir de la surface de la peau, et est largement utilisée en psychophysiologie comme mesure de l’activité du système nerveux autonome [Aldersons A.A. The mechanisms of electrodermal reactions « Les mécanismes de réactions électrodermales ». Riga, 1985].

[0010] Bien que toutes les méthodes ci-dessus soient bien connues en médecine et utilisées pour diagnostiquer diverses maladies des organes et tissus qui sont capables de générer des biopotentiels, aucune d’elles n’est utilisée pour traiter des maladies associées à une fonction d’organe ou de tissu atteinte de trouble/altérée.

[0011] Un agent ayant un effet sur le corps est connu dans l’état antérieur de la technique, lequel consiste en un support liquide neutre (par exemple, de l’eau distillée ou un alcool) traité par exposition à des oscillations d’énergie induites avec des fréquences et des amplitudes proportionnelles à celles de biopotentiels enregistrés à partir du corps, puis potentialisé par des dilutions multiples (en série) successives et des étapes de succussion (secouage) conformément à la méthode homéopathique (RU 2140253 Cl, A 61 J 3/00, 1999). Le traitement par une énergie est accompli par excitation de vibrations acoustiques mécaniques dans la matière de support neutre initiale, à l’aide par exemple d’un élément électrostrictif ou d’une membrane, ou par génération d’ondes électromagnétiques, par exemple à l’aide d’une bobine électromagnétique. Cependant, l’efficacité dudit agent est limitée en raison d’un manque de spécificité vis-à-vis des organes et tissus cibles.

[0012] Dans l’état antérieur de la technique, de nombreux produits médicamenteux utilisés pour traiter une fonction d’organe ou de tissu altérée sont connus, lesquels, en dehors de leur action thérapeutique, produisent des effets indésirables et présentent des contreindications pour l’utilisation, par exemple, comme suit.

[0013] Produit médicamenteux « Ganaton » destiné à traiter une fonction gastro-intestinale altérée. L’utilisation du produit peut être associée à des effets secondaires tels que la leucopénie, la thrombocytopénie, l’urticaire, la réaction anaphylactoïde, la gynécomastie, un taux de prolactine augmenté, une salivation augmentée, la nausée, la diarrhée, la constipation, la jaunisse, le mal de tête, les vertiges, le tremblement, etc. Le produit est contre-indiqué dans : l’hypersensibilité à l’itopride (ou à tout autre excipient dans la formulation du produit), l’hémorragie, l’obstruction ou la perforation gastro-intestinale, la grossesse, la lactation, et chez les enfants au-dessous de 16 ans. Il devrait être utilisé avec des précautions spéciales par des individus avec des conditions sous-jacentes qui peuvent être aggravées par des réactions indésirables cholinergiques (associées à l’effet de l’acétylcholine augmenté par l’itopride) [https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_36285.htm].

[0014] L’utilisation du produit médicamenteux « Adaptol », indiquée pour une fonction du cerveau altérée, peut être associée aux effets secondaires suivants : vertiges, pression sanguine diminuée, perturbations dyspeptiques, réactions allergiques (rougeur, démangeaisons), spasme bronchique, hypothermie, fatigue, etc. Le produit est contre-indiqué dans l’hypersensibilité à n’importe lequel de ses composants, la grossesse, la lactation et chez les enfants âgés de moins de 18 ans [https ://w ww.rlsnet.ru/tn_index_id_14402.htm].

[0015] Le « Mesaton », un produit médicamenteux pour traiter le dysfonctionnement oculaire, a les effets secondaires suivants : pression sanguine augmentée, palpitation, fibrillation ventriculaire, arythmie, bradycardie, douleur précordiale, vertiges, peur, insomnie, fébrilité, fatigue, mal de tête, tremblement, paresthésies, convulsion, hémorragie cérébrale, pâleur du visage, ischémie de la peau au site d’injection, de très rares cas de nécrose et d’incrustation lorsque le médicament pénètre dans le tissu ou est injecté par voie sous-cutanée, et réactions allergiques. Le produit est contre-indiqué dans l’hypersensibilité à n’importe lequel de ses composants, la cardiomyopathie obstructive hypertrophique, la phéochromocytome et la fibrillation ventriculaire. Il devrait être utilisé avec des précautions spéciales dans l’acidose métabolique, l’hypercapnie, l’hypoxie, la fibrillation auriculaire, le glaucome à angle fermé, l’hypertension artérielle, l’hypertension pulmonaire, l’hypovolémie, la sténose aortique sévère, l’infarctus aigu du myocarde, la tachyarythmie, l’arythmie ventriculaire, la thromboembolie artérielle, l’athérosclérose, la thromboangéite oblitérante (maladie de Buerger), le syndrome de Raynaud, le spasme vasculaire fréquent (y compris sur lésion à froid), l’endartérite diabétique, le dysfonctionnement thyroïdien, le diabète sucré, la porphyrie, la déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase, l’utilisation combinée d’inhibiteurs de monoamine oxydase, l’anesthésie générale (halothane), la fonction rénale altérée, chez les patients âgés et chez les patients âgés de moins de 18 ans. [https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4759.htm].

[0016] La Thioridazine, utilisée dans le traitement du dysfonctionnement musculaire, est associée aux effets secondaires suivants : somnolence, syncope, sensation confuse, fonction psychomotrice altérée, dyskinésie tardive, agitation, excitation, insomnie, hallucinations, comportements psychotiques augmentés, symptômes extrapyramidaux de dystonie ou de parkinsonisme, perturbations émotionnelles, régulation thermique altérée, seuil de convulsion abaissé, photophobie, vision altérée, hypo-salivation, hypertrophie papillaire de la langue, appétit augmenté/diminué, dyspepsie, nausée, vo missement, constipation/diarrhée, iléus paralytique, hépatite cholestatique, galactorrhée, engorgement mammaire, aménorrhée, dysménorrhée, hyperprolactinémie, gynécomastie, résultats de test de grossesse faux positifs, gain de poids, pression sanguine diminuée, tachycardie, changements d’ECG non spécifiques, suppression de l’hématopoïèse de la moelle osseuse (agranulocytose, leucopénie, granulocytopénie, éosinophilie, thrombocytopénie, anémie aplasique, pancytopénie), spasme bronchique, congestion nasale, ischuria paradoxa, dysurie, libido diminuée, dysfonctionnement sexuel (comprenant l’éjaculation rétrograde), le priapisme, la rougeur (comprenant l’éruption érythémateuse), l’angio-œdème, la dermatite exfoliative, l’œdème périphérique, le gonflement de la glande parotide, melanosis cutis (avec utilisation prolongée de dosages élevés). Les contre-indications pour son utilisation comprennent l’hypersensibilité, les troubles cardiaques sévères tels qu’une insuffisance cardiaque chronique décompensée ou une hyper- ou hypotension sévère, une fonction du système nerveux central supprimée de façon marquée, des comas de toute étiologie, une lésion au cerveau traumatique, des maladies systémiques progressives du cerveau et de la moelle épinière, l’utilisation concomitante de médications qui prolongent l’intervalle QT, le syndrome QT long, les arythmies (comprenant celles passées), Γutilisation concomitante d’inhibiteurs et de substrats de CYP2D6, la porphyrie, la grossesse, l’allaitement au sein, et l’âge du nourrisson < 2 ans [https ://w ww.rlsnet.ru/mnn_index_id_1277.htm].

[0017] « L’Advantan », un produit médicamenteux utilisé pour traiter une fonction cutanée altérée, présente des effets secondaires tels que les démangeaisons, les brûlures, la rougeur, le développement d’une éruption vésiculaire, l’atrophie de la peau, la télangiectasie, les vergetures, l’acné, l’infection des follicules pileux, la croissance capillaire non désirée excessive, la dermatite périorale, la décoloration de la peau, les réactions cutanées allergiques à n’importe lequel des ingrédients des formulations. Les contre-indications comprennent l’infection au site d’application due à la tuberculose ou à la syphilis ; ou un virus tel que celui de la varicelle ou du zona, la rosacée, la dermatite périorale au site d’application, un âge de nourrisson < 4 mois, une réaction cutanée après une vaccination, et une hypersensibilité à n’importe lequel des ingrédients du produit [https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_60.htm].

[0018] Le « Belloid » est un produit médicamenteux utilisé pour traiter une fonction cardiaque altérée. Ses effets secondaires possibles comprennent la pression intraoculaire augmentée, une difficulté à focaliser sa vue, un rythme cardiaque augmenté (tachycardie), une rougeur de la peau du visage, une somnolence et un coma. De nombreuses contre-indications pour son utilisation devraient être prises en considération également, comprenant l’hypersensibilité à n’importe lequel des ingrédients dans la formulation, l’hyperplasie prostatique bénigne, l’arthrose de n’importe quel stade, tous signes de lésion ou de maladie des nerfs périphériques, et un glaucome de stade final [https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_512.htm]. Le produit médicamenteux « Aminazine », pour le traitement de l’altération d’une fonction cardiaque périphérique, a des contre-indications telles que les maladies du foie ou des reins, une insuffisance cardiaque décompensée, une hypotension marquée, une fonction gastrique altérée, et des ulcères gastriques et duodénaux. Ses effets secondaires possibles comprennent la nausée, les vomissements, l’hypotension artérielle (jusqu’à la perte de connaissance), le parkinsonisme, la photosensibilité et les réactions allergiques [https ://w ww.rlsnet.ru/tn_index_id_4155 .htm].

[0019] Dans l’état antérieur de la technique, des médicaments sont connus, lesquels sont préparés en tant que formes activées/potentialisées d’anticorps, et qui ont été utilisés pour traiter des états de santé. En particulier, il y a une composition pharmaceutique contenant des anticorps anti-histamine activés/potentialisés, les anticorps dirigés contre le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et les anticorps dirigés contre la protéine du cerveau S100 [brevet russe n°2500427], ou il y a un médicament qui contient des anticorps dirigés contre la protéine du cerveau S100 activés/potentialisés [brevet russe n°2503462]. Ceux-ci ont un nombre limité d’indications.

[0020] Par conséquent, l’effet technique de l’invention est de développer un médicament efficace pour traiter une large gamme d’altérations de fonction d’organe ou de tissu et de maladies accompagnées par une fonction d’organe ou tissu altérée, avec des effets secondaires minimaux et des contre-indications minimales.

[0021] L’effet selon la revendication est atteint par un médicament pour le traitement d’une fonction d’organe ou de tissu atteinte de trouble (ou de maladies accompagnées par une fonction d’organe ou de tissu altérée) qui comprend la substance médicamenteuse initiale ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse traitée par des potentiels bioélectriques lus (acquis) à partir de l’organe ou du tissu ci-dessus ayant un fonctionnement normal.

[0022] Une substance médicamenteuse est un médicament représenté par une substance active d’origine biologique, biotechnologique, minérale ou chimique, qui possède une activité pharmacologique et qui est destinée à être utilisée dans la production et la fabrication de produits médicinaux, et la mesure de leur efficacité [Acte Fédéral de la Fédération de Russie N°61 (61-FZ) « On medicinal product circulation » (Sur la circulation des produits médicinaux) daté du 12 avril 2010]. En variante, la substance médicamenteuse peut consister en anticorps monoclonaux, polyclonaux ou naturels.

[0023] En variante, des exemples de la substance médicamenteuse peuvent comprendre, mais sans y être limités, les anticorps monoclonaux, polyclonaux ou naturels dirigés contre l’interféron gamma, la protéine du cerveau S100, le récepteur de l’angiotensine II, la NO-synthase endothéliale ou le récepteur humain des cannabinoïdes - utilisés soit individuellement soit en tant que combinaison.

[0024] En variante, des exemples de la substance médicamenteuse peuvent comprendre, mais sans y être limités, la forme active libérée d’anticorps monoclonaux, polyclonaux ou naturels dirigés contre l’interféron gamma, la protéine du cerveau S100, le récepteur de l’angiotensine II, la NO-synthase endothéliale ou le récepteur humain des cannabinoïdes - utilisée soit individuellement soit en tant que combinaison.

[0025] En variante, des exemples de la substance médicamenteuse peuvent comprendre, mais sans y être limités, un médicament ou une combinaison de médicaments.

[0026] En variante, des exemples de la substance médicamenteuse peuvent comprendre, mais sans y être limités, une combinaison de formes actives libérées d’un médicament ou la forme active libérée d’une combinaison de médicaments.

[0027] « Un organe ou tissu normal » signifie un organe ou tissu qui n’a pas d’altération à ses fonctions lors d’un test de diagnostic avec des techniques adéquates.

[0028] L’expression « la forme active libérée de la substance médicamenteuse » est synonyme de la « forme activée - potentialisée de la substance médicamenteuse », ainsi que de la « dose ultra faible de la substance médicamenteuse » et est utilisée pour désigner un produit obtenu par des dilutions multiples (en série) successives d’une solution-mère (matrice) de substance médicamenteuse, combinées avec un traitement externe de chaque dilution en série, en particulier par secouage mécanique. Le procédé utilisé pour préparer la forme active libérée de la substance médicamenteuse est celui utilisé pour obtenir la forme activée-potentialisée de la substance médicamenteuse, respectivement [WO2012017324, US N°7 229 648 et 4 311 897], et, par conséquent, on peut s’y référer en tant que procédé d’activation - potentialisation. Le traitement externe pendant le procédé de réduction de concentration peut également être fourni, par exemple par exposition à des facteurs ultrasonores, électromagnétiques ou autres facteurs physiques. [Schwabe V. Homeopathic medicines « Médecines homéopathiques » [en russe]. Moscou, 1967 ; brevets américains N° 7 229 648 et 4 311 889].

[0029] Ladite procédure diminue uniformément la concentration moléculaire de la forme moléculaire initiale de la substance médicamenteuse, et elle est répétée jusqu’à ce que la dilution requise soit obtenue. Pour une substance médicamenteuse individuelle, la dilution cible peut être définie par évaluation de l’activité biologique de dilutions intermédiaires à l’aide d’un modèle adéquat.

[0030] Les dilutions utilisées dans les formes actives libérées sont marquées par des lettres latines (par exemple, une dilution décimale est marquée D, et une dilution centésimale est désignée par C, etc.) suivies par un nombre qui indique le nombre d’étapes de dilution de répétition employées [Schwabe V. Homeopathic medicines « Médecines homéopathiques » [en russe]. Moscou, 1967 ; brevets américains N° 7 229 648 et 4 311 889], [0031] En particulier, pour préparer une dilution centésimale de 12 fois (désignée par C12) d’anticorps (Ab) dirigés contre l’interféron gamma (IFNy), une partie d’une solutionmère d’IFNy Ab à 3,0 mg/mL est diluée dans 99 parties d’un solvant aqueux ou aqueux alcoolique neutre, avec des étapes ultérieures d’agitation énergique (au moins 10 étapes répétées), produisant de cette façon une dilution Cl. La dilution suivante (C2) sera préparée de la même façon à partir de la dilution Cl, avec la procédure répétée 11 fois pour obtenir C12. Ainsi, une dilution C12 est une solution résultant d’une partie de solution-mère d’IFNy Ab à 3,0 mg/mL diluée en série 12 fois dans 99 parties d’un solvant neutre (chaque fois dans un récipient séparé), qui est en fin de compte équivalente à C12. Des procédures similaires, le nombre approprié d’étapes de dilution étant donné, sont effectuées pour obtenir des dilutions C30, C50, C200 et autres dilutions. L’activité de dilutions intermédiaires peut être testée à l’aide d’un modèle biologique désiré.

[0032] La substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse, traitée par des potentiels bioélectriques, peut être une combinaison de plusieurs substances médicamenteuses et/ou de formes actives libérées de plusieurs substances médicamenteuses.

[0033] Le médicament selon l’invention (médicament) peut être disponible sous la forme d’un dosage solide (poudre, granulés ou comprimés) comprenant une quantité (efficace) technologiquement appropriée d’une matière support neutre, telle que le lactose saturé par une forme liquide du médicament selon l’invention, et des excipients pharmaceutiquement acceptables, de préférence le lactose, la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium.

[0034] La forme de comprimé solide est obtenue dans un système à lit fluidisé (tel que Hüttlin Pilotlab de Hüttlin GmbH) par pulvérisation d’une solution aqueuse ou aqueuse alcoolique préalablement préparée, de préférence au rapport de 1 kg de solution à 5 ou 10 kg de lactose (1:5 - 1:10) du médicament selon l’invention sur une matière neutre pulvérulente (dimension de particule, 50 - 500 pm), par exemple le lactose (sucre du lait), jusqu’à saturation et son séchage simultanément avec de l’air chauffé qui est fourni sur la grille de fond de la machine. Une quantité prédéfinie de lactose (10-91 % du mélange de comprimé total) saturé par la forme liquide du médicament selon l’invention tel que décrit ci-dessus est chargée dans un mélangeur et traitée par l’addition de lactose pré-humidifié par la forme liquide du médicament selon l’invention (3 - 10 % du mélange de comprimé total) et de lactose non traité (84 % du mélange de comprimé) (pour l’objectif de réduction de coût et d’un procédé plus simplifié et plus rapide, l’intensité de l’effet thérapeutique étant inchangée). La cellulose microcristalline (5 - 10 % du mélange de comprimé total) et du stéarate de magnésium (1 % de mélange de comprimé) sont ajoutés après cela. Le mélange résultant est mélangé de façon homogène, après quoi il est comprimé à sec (par exemple, sur une presse à comprimés) en comprimés de 150 - 500 mg. Le stade de compression produit des comprimés comprenant du lactose saturé par la forme liquide du médicament selon l’invention.

[0035] En variante, la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse traitée par des potentiels bioélectriques est encore soumise à des dilutions multiples successives dans un solvant choisi dans le groupe comprenant de l’eau et un mélange d’eau et d’alcool. Le stade de dilution en série supplémentaire peut mettre enjeu un traitement mécanique externe d’une telle dilution, tel qu’un secouage.

[0036] En variante, le médicament selon l’invention peut être préparé par trituration, ladite solution-mère (matrice) préalablement préparée sous une forme liquide de la substance médicamenteuse ou de la forme active libérée de la substance médicamenteuse traitée par une énergie étant « diluée à sec ». Une « dilution à sec » est un procédé dans lequel une trituration de matrice est préparée par humidification d’une matière support neutre sèche (de préférence des granules de lactose (sucre du lait)) avec une substance médicamenteuse ou une forme active libérée de la substance médicamenteuse, traitée par une énergie, liquide, puis broyée en série (à savoir, soigneusement réduite en fine poudre) de telle sorte qu’ 1 partie en poids de chaque trituration, en partant de la matrice, est réduite en poudre avec 9 (pour une trituration décimale (D)), ou 99 (trituration centésimale (C)) ou 999 parties en poids (trituration millésimale (M)) du support neutre, avec chaque trituration en série préparée dans un récipient séparé jusqu’à ce que la trituration cible (conformément à l’échelle de taux de dilution homéopathique pertinente) soit obtenue (voir, par exemple Schwabe V. Homeopathic medicines « Médecines homéopathiques » [en russe]. Moscou, 1967. pp. 20-29).

[0037] La forme active libérée (activée-potentialisée) de substance médicamenteuse est caractérisée par ce qui suit. Tout d’abord, il est envisagé que la forme active libérée (activée-potentialisée) de la substance médicamenteuse possède une activité biologique détectable par des techniques pharmacologiques standards actualisés. En second lieu, il est envisagé que l’activité biologique de la forme active libérée (activée-potentialisée) de la substance médicamenteuse ne peut pas directement être attribuée à la présence de la forme moléculaire de la substance médicamenteuse dans le produit final.

[0038] L’activité biologique de la forme active libérée de la substance médicamenteuse observée dans n’importe quelle dilution, en particulier celles décrites dans PCT/ IB2011/002177 (p. 41, ligne 25), en tant qu’effets synergiques de différentes dilutions de la même substance médicamenteuse a été positivement prouvée par des études effectuées dans des institutions scientifiques et décrites, en particulier dans un article intitulé « Dose-dependent effects and action specificity of ultra-low doses of antibodies to endogenous regulators « Effets dépendants de la dose et spécificité d’action de doses ultra-faibles d’anticorps dirigés contre des régulateurs endogènes » (Bull. Exp. Biol. Med., (5/2) : 527-529). Par exemple, des dilutions C3 et C12 d’anticorps dirigés contre IFNy, ainsi que le mélange de dilutions C12+C30+C50 de ceux-ci ont été montrés augmenter la production d’IFNy endogène. L’article présente également la preuve que l’activité biologique de la forme active libérée de substances médicamenteuses a une spécificité.

[0039] Les potentiels bioélectriques (biocourants) sont des phénomènes électriques qui se présentent dans des cellules vivantes au repos ou physiologiquement actives. Les potentiels bioélectriques de différents types de cellules peuvent s’additionner en une réponse électrique d’un tissu ou organe entier. Si le nombre de cellules d’un tissu d’intérêt qui parviennent dans un état excité à un moment et commencent à générer des potentiels d’action ou autre réponse électrique est suffisamment grand, une réponse électrique peut être enregistrée à partir du tissu dans son ensemble (par exemple, un nerf, un muscle, une glande, une région du cerveau, etc.) (http ://www.medical-enc.ru/2/biotoki.shtml).

[0040] Les réponses bioélectriques peuvent être lues (acquises) par n’importe quelle méthode connue, telle que, par exemple, une méthode électrophysiologique pour enregistrer des potentiels bioélectriques générés par le fonctionnement de l’organe ou du tissu pertinent.

[0041] Dans la présente invention, des potentiels évoqués peuvent également être utilisés. Un potentiel évoqué est une réponse électrique d’un organe (de façon prédominante le cerveau) à un stimulus externe ou un défi cognitif [Shagass C. Evoked potentials in normality and pathology « Potentiels évoqués en normalité et pathologie » [traduction en russe], 1975].

[0042] En variante, les potentiels bioélectriques peuvent être acquis à partir de l’organe ou du tissu d’un ou plusieurs donneurs en bonne santé.

[0043] Un « donneur » (ou « donneurs en bonne santé ») signifie un sujet vivant dans lequel l’organe ou le tissu ci-dessus fonctionne normalement.

[0044] De plus, les potentiels bioélectriques lus (acquis) à partir de plus d’un donneur sont moyennés (additionnés) avant d’être utilisés pour traiter la substance médicamenteuse. Les courants sont additionnés comme décrit par la première loi de Kirchhoff, c’est-à-dire dans des circuits parallèles de sources de biopotentiels. [Shilo V.L. Linear integrated circuits in radio-electronic hardware « Circuits intégrés linéaires dans des matériels radio-électroniques » (édition Galperin E.I.) [en russe]].

[0045] La substance médicamenteuse peut être traitée par exposition à un courant électrique résultant d’une différence de potentiels appliquée à des électrodes plongées dans la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse et proportionnelle à la différence de potentiel bioélectrique enregistrée se présentant dans l’organe ou le tissu du donneur tel qu’il fonctionne.

[0046] De plus, la différence de potentiel appliquée à au moins deux électrodes plongées dans la solution contenant la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est proportionnelle en amplitude à la sortie totale amplifiée produite par addition des différences de potentiel bioélectrique provenant de toutes les électrodes employées par une méthode électrophysiologique pour enregistrer des biopotentiels se présentant dans un organe ou tissu du donneur tel qu’il fonctionne.

[0047] L’organe ou tissu peut être soit celui d’un être vivant soit un organe ou tissu séparé (isolé).

[0048] Les organes isolés sont des parties ou organes du corps (muscle, rein, cœur, extrémité, etc.) séparés du corps et placés dans un milieu de croissance artificielle, après quoi ils conservent temporairement leurs propriétés fonctionnelles majeures. Ils sont utilisés en expérimentation en physiologie, biochimie et pathologie. [The Russian Big Encyclopaedic Dictionary « Le grand dictionnaire encyclopédique russe », 2000].

[0049] La présente invention peut être utilisée pour traiter une fonction altérée d’un organe et/ou tissu corporel ou des maladies accompagnées par ou se rapportant à une fonction altérée de l’organe et/ou du tissu.

[0050] L’organe à traiter par le médicament selon l’invention peut être le cœur. Une électrocardiographie sera alors utilisée comme méthode pour l’enregistrement de biopotentiels, avec une fonction cardiaque altérée incorporant :

[0051] Des troubles cardiaques accompagnés par des rythmes cardiaques anormaux tels que : une tachycardie sinusale ; une bradycardie sinusale ; une arythmie sinusale — tachyarythmie ou bradyarythmie ; des contractions auriculaires prématurées ; une tachycardie auriculaire paroxystique ; une extrasystole jonctionnelle ; une tachycardie paroxystique, des contractions ventriculaires prématurées ; une tachycardie ventriculaire paroxystique ; une fibrillation auriculaire et ventriculaire et un flutter auriculaire et ventriculaire ;

[0052] Troubles cardiaques accompagnés par des anomalies de conduction :

[0053] bloc sino-auriculaire, bloc intra-auriculaire ; bloc auriculo-ventriculaire, premier, second et troisième degrés ; bloc de branche ;

[0054] Conditions cardiaques associées avec : maladie cardiaque ischémique, comprenant angine, infarctus du myocarde aigu ou antérieur ; pression sanguine élevée ; thrombose, malformation cardiaque ; cardiomyopathies (anomalies structurales en anatomie myocardique), comprenant celles résultant des troubles énumérés ci-dessus ; Insuffisance cardiaque ;

Hypertension (essentielle ou symptomatique) ;

[0055] Inflammation de membranes cardiaques : péricardite, myocardite, endocardite ;

[0056] Maladie cardiaque pulmonaire et maladies de la circulation pulmonaire ;

[0057] Maladies cardiaques rhumatismales chroniques ; autres maladies accompagnées par une fonction cardiaque altérée.

[0058] Un autre exemple de l’organe à traiter par le médicament selon l’invention peut être le tractus gastro-intestinal. Dans ce cas, une électrogastroentérographie sera utilisée comme méthode d’enregistrement de biopotentiel alors que la fonction d’organe altérée devrait être entendue comme troubles gastro-intestinaux fonctionnels, tels que :

[0059] 1. Troubles œsophagiques fonctionnels : douleur thoracique fonctionnelle ; brûlures gastriques fonctionnelles ; hypersensibilité au reflux ; globus ; et dysphagie fonctionnelle ;

[0060] 2. Troubles gastroduodénaux : dyspepsie fonctionnelle ; syndrome de détresse postprandiale ; et syndrome de douleur épigastrique.

[0061] 3. Troubles de l’éructation : éructation supragastrique excessive, éructation gastrique excessive ; éructation gastrique excessive ; nausée et troubles de vomissement ; syndrome de vomissement chronique de la nausée ; syndrome de vomissement cyclique ; syndrome d’hyperémèse cannabinoïde ; et syndrome de rumination.

[0062] 4. Troubles de l’intestin : syndrome de l’intestin irritable (IBS) comprenant :

[0063] IBS avec constipation prédominante (IBS-C) ;

[0064] IBS avec diarrhée prédominante (IBS-D) ;

[0065] IBS de forme mixte (IBS-M) ;

[0066] IBS non typé (IBS-U).

[0067] constipation fonctionnelle ; diarrhée fonctionnelle ; ballonnement/distension abdominal fonctionnel ; trouble de l’intestin fonctionnel non spécifié ; et constipation induite par les opioïdes.

[0068] 5. Troubles à médiation centrale de douleur gastro-intestinale tels que le syndrome de douleur abdominale à médiation centrale ; le syndrome de l’intestin narcotique / l’hyperalgésie gastro-intestinale induite par les opioïdes.

[0069] 6. Troubles de la vésicule biliaire et du sphincter d’Oddi : douleur biliaire comprenant :

[0070] a) trouble fonctionnel de la vésicule biliaire ;

[0071] b) trouble fonctionnel biliaire du sphincter d’Oddi ;

[0072] trouble fonctionnel pancréatique du sphincter d’Oddi.

[0073] 7. Troubles ano-rectaux : incontinence fécale ; douleur ano-rectale fonctionnelle comprenant :

[0074] a) syndrome du muscle élévateur de l’anus ;

[0075] b) douleur ano-rectale fonctionnelle non spécifiée ;

[0076] c) proctalgie fugace ;

[0077] troubles fonctionnels de la défécation comprenant :

[0078] d) propulsion défécatoire inadéquate ;

[0079] e) défécation dyssynergique.

[0080] 8. Troubles gastro-intestinaux fonctionnels chez l’enfant : nouveau-né/enfant en bas âge, tels que la régurgitation infantile ; le syndrome de rumination ; le syndrome de vomissement cyclique (CVS) ; la colique infantile ; la diarrhée fonctionnelle ; la dyschésie infantile ; et la constipation fonctionnelle.

[0081] 9. Troubles gastro-intestinaux fonctionnels chez l’enfant : enfant/adolescent, tels que troubles fonctionnels de la nausée et des vomissements comprenant :

[0082] a) syndrome de vomissement cyclique (CVS) ;

[0083] b) nausée fonctionnelle et vomissements fonctionnels ;

[0084] c) syndrome de rumination ;

[0085] d) aérophagie.

[0086] 10. Troubles fonctionnels de douleur abdominale tels que la dyspepsie fonctionnelle (syndrome de détresse post-prandiale ou syndrome de douleur épigastrique ; syndrome de l’intestin irritable ; migraine abdominale ; et douleur abdominale fonctionnelle.

[0087] 11. Troubles fonctionnels de la défécation comprenant la constipation fonctionnelle ;

et Tincontinence fécale non rétensive.

[0088] 12. Fonction gastro-intestinale altérée dans les troubles suivants : maladies organiques de l’estomac et du duodénum accompagnées par une dyspepsie (ulcères érosifs gastrique et duodénal, ulcères cicatriciels, anomalie de vidage gastroduodénal, néoplasmes, etc.) ; reflux gastro-œsophagien ; motilité gastroduodénale anormale (reflux biliaire) ; maladie céliaque (entéropathie sensible au gluten) ; carence en lactase ou autre carence en disaccharidase ; insuffisance pancréatique exocrine ; maladie intestinale inflammatoire (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) ; colite microscopique (lymphocytaire ou collagéneuse) ; colite radique ; colite induite par NS AID ; angine abdominale ; cancer colorectal ; diarrhée infectieuse aiguë ; diarrhée associée aux antibiotiques et colite pseudo-membranaire ; giardiase ; prolifération bactérienne de l’intestin grêle (SIBO) et autres troubles gastro-intestinaux accompagnées par une fonction du tractus gastro-intestinal altérée.

[0089] Le tissu à traiter par le médicament selon l’invention peut être le muscle. Une électromyographie sera alors utilisée comme méthode d’enregistrement de biopotentiel alors que la fonction tissulaire altérée devrait être entendue comme fonction musculaire altérée. Des exemples de tels troubles peuvent être la crampe de l’écrivain ; les troubles de tic ; le bégaiement ; ou une fonction musculaire anormale, par exemple, dans la myosite ; l’ossification et la calcification de muscle ; la diastase de muscle ; l’infarctus ischémique du muscle (syndrome de compartiment) ; le syndrome d’immobilité (paraplégique) ; la contracture du muscle ; l’hernie musculaire ; et autres maladies accompagnées par une fonction musculaire altérée.

[0090] Un autre exemple du tissu à traiter par le médicament selon l’invention peut être la rétine. L’électrorétinographie sera utilisée comme méthode d’enregistrement de biopotentiel alors que la fonction tissulaire altérée devrait être entendue comme fonction rétinienne altérée. Des exemples de tels troubles peuvent être le spasme d’accommodation ; lapresbythie ; l’asthénopie accommodative ; la parésie d’accommodation ; ou le fonctionnement anormal de l’œil, par exemple, dans les décollements et déchirures de la rétine ; les occlusions vasculaires de la rétine ; la rétinopathie de fond et les changements vasculaires rétiniens ; la dégénérescence maculaire et du pôle postérieur ; la dégénérescence rétinienne périphérique ; les troubles choriorétiniens ; l’inflammation choriorétinienne ; la rétinopathie diabétique ; la rétinopathie athérosclérotique ; et autres troubles accompagnés par une fonction oculaire altérée.

[0091] L’organe à traiter par le médicament selon l’invention peut également être le cerveau. Dans ce cas, une électromyographie sera utilisée comme méthode d’enregistrement de biopotentiel alors que la fonction tissulaire altérée devrait être entendue comme fonction musculaire altérée. Des exemples de tels troubles peuvent être les suivants : Fonction du système nerveux altérée :

[0092] troubles du mouvement ; perturbations observées dans l’accident vasculaire cérébral (attaque) ; attaque hémorragique, thrombose, perturbations observées comme séquelles d’accident vasculaire cérébral ; perturbations observées dans le parkinsonisme/la maladie de Parkinson ; perturbations dans la sclérose latérale amyotrophique ; perturbations dans la myasthénie ; et perturbations dans la paralysie cérébrale ;

[0093] Perturbations sensorielles : perturbations dans la sclérose en plaques ; perturbations dans l’accident vasculaire cérébral ; et perturbations dans la polyneuropathie ; Perturbations autonomes - dysautonomie ;

[0094] Perturbations de la coordination : perturbations dans la sclérose en plaques ; perturbations dans la polyneuropathie ; et perturbations dans la maladie vasculaire cérébrale ;

[0095] Ponction cognitive altérée : altération de la fonction cognitive associée à l’athérosclérose et/ou se manifestant comme démence vasculaire ; démence ; ou chorée de Huntington ;

[0096] Troubles épisodiques et paroxysmaux : troubles dus à l’épilepsie ; crises épileptiques, migraine commune ;

[0097] Troubles mentaux et du comportement : troubles avec des symptômes psychotiques ; trouble avec des symptômes psychotiques producteurs (schizophrénie, syndrome paranoïaque ou hallucinatoire-délirant en schizophrénie, syndrome paranoïaque ou hallucinatoire-délirant dans la maladie cérébrale organique ; délirium, intoxication aiguë avec délirium) ; troubles avec un syndrome négatif (de type déficit) (perturbations émotionnelles et de la volonté en schizophrénie ; troubles épileptiques de la personnalité ; troubles psycho-organiques de la personnalité) ; troubles avec des symptômes névrotiques (associés à des troubles névrotiques ou pseudo-névrotiques ; troubles généralisés de l’anxiété ; trouble de stress psychologique ; trouble obsessionnel-compulsif) ; trouble pseudo-névrotique dans la maladie cérébrale organique ; trouble pseudo-névrotique dans la maladie somatique chronique ; perturbation du sommeil dans des troubles névrotiques ou pseudo-névrotiques ; dépression dans des troubles névrotiques ou pseudo-névrotiques ; troubles du comportement (trouble de déficit de l’attention avec hyperactivité ; trouble de l’anxiété phobique peurs et troubles de l’anxiété spécifiques à l’enfance ; autisme ; développement pathologique de la personnalité, comportement psychopathique dû à une lésion périnatale au système nerveux ; troubles du comportement adulte ; troubles du comportement dus à Γutilisation d’alcool ; divers types de troubles du comportement en psychopathie ; troubles associés à un retard mental - développement psychologique retardé chez les enfants (retard de développement) ; troubles spécifiques du développement de la parole et du langage ; troubles spécifiques de développement d’aptitudes intellectuelles ; troubles spécifiques mixtes du développement psychologique ; trouble spécifique de développement de la fonction motrice ; fonction cognitive altérée chez les adultes ; perturbations dans les maladies vasculaires cérébrales chroniques/troubles vasculaires chroniques du cerveau ; démence dans la maladie d’Alzheimer ; démence dans d’autres maladies) ;

[0098] Perturbation du sommeil : dans des troubles névrotiques et pseudo-névrotiques ; dans la maladie vasculaire cérébrale chronique ; dans la dépendance à l’alcool ; dans une réaction liée au stress chez des individus en bonne santé ; et dans des maladies somatiques, violation du cycle sommeil-éveil d’individus en bonne santé.

[0099] Fonction cognitive altérée : retard de développement chez les enfants, retard du développement du langage, trouble du déficit d’attention avec hyperactivité (ADHD) ;

[0100] Troubles du comportement : divers types en psychopathie ; troubles dus à

Γutilisation d’alcool.

[0101] Troubles de l’humeur : dépression dans des troubles mentaux endogènes, comprenant la schizophrénie, la maladie cérébrale organique ; la dépression dans des troubles névrotiques et pseudo-névrotiques ; la dépression post-traumatique ou réactive (situationnelle) ; et la dépression dans la maladie vasculaire cérébrale chronique chez les personnes âgées ;

Troubles névrotiques et pseudo-névrotiques ;

[0102] Nature de la rémission dans des troubles mentaux ;

[0103] Trouble du système nerveux autonome : trouble primaire ; trouble des symptômes so15 matiques.

[0104] Ischémie du cerveau, comprenant l’ischémie aiguë, persistante, transitoire ou chronique, et séquelles d’accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale focale. Paralysie cérébrale (ICP) ;

Sclérose en plaques ;

[0105] Parkinsonisme, comprenant le parkinsonisme idiopathique, la maladie de Parkinson, le syndrome de parkinsonisme ;

[0106] Troubles du système nerveux périphérique : douleur due à un trouble de disques intervertébraux ; autres dorsopathies.

[0107] Syndrome de Down ; maladie de Huntington ; rémission instable dans des troubles neurologiques ; alcoolisme ; schizophrénie ; troubles névrotiques et pseudo-névrotiques ; dépression ; fonction cognitive altérée ; trouble de déficit de l’attention avec hyperactivité chez les enfants ; autres maladies accompagnées par une fonction du cerveau altérée.

[0108] Un autre exemple du tissu à traiter par le médicament selon l’invention peut être la peau. Dans ce cas, les mesures d’EDA seront utilisées comme méthode d’enregistrement de biopotentiel alors que la fonction tissulaire altérée devrait être entendue comme la fonction cutanée altérée. Des exemples de tels troubles peuvent être la neurodermatite ; l’hyperhidrose ; et autres maladies et états accompagnées par une fonction cutanée altérée.

[0109] L’organe à traiter par le médicament selon l’invention peut également être un organe circulatoire. La pléthysmographie d’impédance sera alors utilisée comme méthode d’enregistrement de biopotentiel alors que la fonction tissulaire altérée devrait être entendue comme fonction musculaire altérée. Des exemples de tels troubles peuvent être des maladies mettant en jeu un tonus vasculaire anormal tel que la dystonie neurocirculatoire ou végétative-vasculaire (dysfonctionnement autonome somatoforme), les polyneuropathies ; l’hypertension ; l’athérosclérose ; le syndrome de Raynaud ; et autres maladies accompagnées par une fonction vasculaire (circulatoire) altérée.

[0110] De plus, l’effet technique selon l’invention est obtenu par le procédé d’obtention du médicament selon l’invention dans lequel la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est traitée par des potentiels bioélectriques pris à partir d’un organe ou tissu normal du donneur.

[0111] En variante, le médicament obtenu est encore soumis à des dilutions multiples successives dans un solvant choisi dans le groupe comprenant l’eau et un mélange d’eau et d’éthanol. Le procédé de dilutions multiples peut également être accompagné par un traitement externe de chaque dilution en série, en particulier par un secouage mécanique.

[0112] En variante, la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse peut être traitée par exposition à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée aux électrodes plongées dans la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse et proportionnelle à la différence de potentiel enregistrée pour des potentiels bioélectriques dans l’organe ou le tissu du donneur tel qu’il fonctionne. Le temps de traitement est établi expérimentalement.

[0113] En variante, les potentiels bioélectriques peuvent être acquis à l’aide d’une méthode électrophysiologique pour l’enregistrement de potentiels bioélectriques se présentant dans l’organe ou le tissu du donneur tel qu’il fonctionne, où [0114] les potentiels acquis sont amplifiés dans chaque canal et les sorties amplifiées sont converties en forme numérique et transmises en tant que fichiers de signaux numérisés à la mémoire d’une unité d’addition de signaux numériques programmable sommateur de signaux, où les signaux numériques sont ajoutés ensemble pour donner un signal numérique composite portant des informations sur la somme de différences de potentiel provenant de toutes les électrodes enregistrées, qui est, par la suite, entré dans le convertisseur numérique-analogique d’un générateur de formes d’onde arbitraires, où il est reconverti en un signal analogique totalisé pour générer des signaux de sortie sous la forme de tensions - différences de potentiel - qui se rapprochent de la forme d’onde de la différence de potentiel bioélectrique totalisée, qui sont ensuite injectés sur au moins deux électrodes de courant placées dans le récipient rempli par le support neutre initial.

[0115] L’organe ou tissu utilisé pour acquérir un biopotentiel peut être un organe dans un sujet vivant ou un organe séparé (isolé).

[0116] Un exemple de l’organe à partir duquel on peut acquérir un potentiel peut être le cœur, la méthode d’enregistrement de biopotentiel pouvant être une électrocardiographie.

[0117] Un autre exemple de l’organe à partir duquel on peut acquérir un potentiel peut être le tractus gastro-intestinal, la méthode d’enregistrement de biopotentiel pouvant être une électrogastroentérographie.

[0118] Un exemple du tissu à partir duquel on peut acquérir un potentiel peut être un muscle, la méthode d’enregistrement de biopotentiel pouvant être une électromyographie.

[0119] Un autre exemple du tissu à partir duquel on peut pour acquérir un potentiel peut être la rétine, la méthode d’enregistrement de biopotentiel pouvant être une électrorétinographie.

[0120] Un autre exemple de l’organe à partir duquel on peut acquérir un potentiel peut être le cerveau, la méthode d’enregistrement de biopotentiel pouvant être une électroencé17 phalographie.

[0121] Un autre exemple du tissu à partir duquel on peut acquérir un potentiel peut être la peau, la méthode d’enregistrement de biopotentiel pouvant être une mesure d’activité électrodermale (EDA).

[0122] Un autre exemple de l’organe à partir duquel on peut acquérir un potentiel peut être un organe circulatoire (par exemple, vaisseaux sanguins ou le cœur), la méthode d’enregistrement de biopotentiel pouvant être une pléthysmographie d’impédance.

[0123] En variante, la substance médicamenteuse peut être un anticorps.

[0124] En variante, des exemples de la substance médicamenteuse comprennent, mais sans y être limités, des anticorps monoclonaux, polyclonaux ou naturels dirigés contre des cibles telles que l’interféron gamma, la protéine du cerveau S100, le récepteur de l’angiotensine II, la NO-synthase endothéliale, le récepteur humain des cannabinoïdes - soit individuellement soit en combinaison.

[0125] En variante, des exemples de la substance médicamenteuse peuvent comprendre, mais sans y être limités, la forme active libérée d’anticorps monoclonaux, polyclonaux ou naturels dirigés contre des cibles telles que l’interféron gamma, la protéine du cerveau S100, le récepteur de l’angiotensine II, la NO-synthase endothéliale ou le récepteur humain des cannabinoïdes - utilisés soit individuellement soit en combinaison. En variante, la substance médicamenteuse peut être représentée par un médicament ou une combinaison de médicaments ayant une activité thérapeutique connue.

[0126] En variante, la substance médicamenteuse peut être une combinaison de formes actives libérées d’un médicament ou la forme active libérée d’une combinaison de médicaments.

[0127] [fig.l] montre un diagramme qui illustre un mode de réalisation d’un dispositif pour produire le médicament selon l’invention, lequel comprend une paire d’électrodes d’enregistrement et une paire d’électrodes de courant ;

[0128] [fig-2] présente un autre diagramme du dispositif, lequel comprend plusieurs électrodes actives et deux électrodes de courant ;

[0129] [fig-3] montre un autre mode de réalisation du dispositif pour produire le médicament selon l’invention, qui contient une électrode d’enregistrement de référence, plusieurs électrodes d’enregistrement actives et plusieurs électrodes de courant [0130] [fig.4] montre un autre mode de réalisation du dispositif qui comprend une unité d’enregistrement de données numériques.

[0131] Le médicament selon l’invention peut, par exemple, être préparé comme suit.

[0132] Initialement, un EEG de cuir chevelu est pris à partir d’un donneur qui est placé pendant la mesure dans une pièce étanche à la lumière et insonorisée et assis sur une chaise confortable, avec les yeux fermés (conformément à la technique d’enregistrement d’EEG classique). En variante, au moins deux électrodes (Figure 1) de l’unité d’enregistrement d’EGG 1 entrent l’activité électrique du cerveau en tant que dérivation de référence de potentiels bioélectriques dans un amplificateur de voies 2, ladite dérivation de référence consistant en une électrode 3 de cuir chevelu active et une électrode de référence 4, généralement positionnée sur le lobe de l’oreille ; ou des potentiels bioélectriques sont entrés dans l’amplificateur de voies 2 en tant que dérivation bipolaire consistant en électrodes d’enregistrement actives 3 placées à différents emplacements du cuir chevelu (non représentés sur la figure).

[0133] Les potentiels amplifiés (l’amplitude de crête du signal de sortie étant entre 0,5 -

1,5 volt) sont ensuite amenés à passer à travers le filtre passe-bas 9 avec une largeur de bande de 0,5 à 35 Hz et injectés dans deux électrodes de courant 5 et 6 d’une unité 7 de traitement par une énergie, qui ont été placées dans un récipient 8, fournissant ainsi un traitement par énergie primaire de la forme active libérée de l’interféron gamma, obtenu par dilution en série de la solution-mère (matrice) d’IFNy Ab de 100³⁰⁰ fois (équivalente à une dilution C300) dans un solvant aqueux (concentration de 0,5 mg/mL), accompagnée par un traitement mécanique externe - secouage de chaque dilution en série.

[0134] De l’eau distillée ou purifiée (qualité de purification spéciale) ou une solution alcoolique aqueuse avec une conductivité maximale de 0,1 mS/m à 25°C est de préférence utilisée comme solvant aqueux.

[0135] Ledit traitement par énergie de la forme active libérée pharmaceutique de la substance médicamenteuse est, de préférence, effectué pendant au moins 5 minutes.

[0136] Le médicament préparé par le procédé ci-dessus (forme active libérée traitée par énergie, liquide, de la substance médicamenteuse) peut être utilisé comme un traitement autonome, par exemple, pour des maladies neuropsychiatriques accompagnées par une fonction cérébrale altérée, ou une solution-mère (matrice) pour une nouvelle dilution en série dans un solvant aqueux ou alcoolique aqueux, le cas échéant avec un traitement externe supplémentaire (secouage mécanique de chaque dilution en série), dans le procédé de préparation utilisé pour obtenir le médicament selon l’invention pour le traitement, par exemple, de maladies neuropsychiatriques accompagnées par une fonction cérébrale altérée.

[0137] Dans un autre mode de réalisation, le médicament selon l’invention est obtenu par exposition de la substance médicamenteuse ou de la forme active libérée de la substance médicamenteuse à un traitement par énergie tel qu’un courant électrique créé par une différence de potentiel bioélectrique proportionnelle en amplitude à la différence de potentiel bioélectrique totale enregistrée avec une dérivation bipolaire et/ ou de référence provenant de différents sites sur le cerveau normal (emplacements de cuir chevelu) d’un donneur. Dans ce cas, on enregistre un EEG en plaçant sur la tête du sujet une coiffe en silicone ou en textile avec des électrodes attachées qui prennent l’activité électrique provenant de différents emplacements sur le cuir chevelu, et qui incorporent, par exemple, sur la base du système 10-20 clinique reconnu internationalement, 19 électrodes d’enregistrement 3 placées de façon uniforme sur le cuir chevelu et une électrode de référence 4 située à une distance du cerveau - généralement sur le lobe de l’oreille (ou une paire d’électrodes de référence mises en courtcircuit 4, dont chacune est attachée à l’un ou l’autre lobe d’oreille).

[0138] L’électrode de cuir chevelu d’enregistrement active 3 (recouvrant le cerveau) est connectée à une entrée de chaque amplificateur de voies 2 (Figure 2) alors que l’autre entrée d’amplificateurs 2 est connectée à une électrode d’enregistrement de référence (zéro) 4, généralement située sur le lobe de l’oreille (en dehors du cerveau), dans lequel les sorties amplifiées provenant de chaque amplificateur de voies 2 (l’amplitude de crête des signaux de sortie étant dans les 0,5 - 1,5 volt) sont amenées à passer à travers un filtre passe-bas 9 avec une largeur de bande de 0,5 à 35 Hz et sont injectées en parallèle dans deux électrodes de courant 5 et 6 d’unité 7 de traitement par une énergie qui ont été placées dans un récipient 8 contenant le support neutre initial, permettant aux différences de potentiel amplifiées obtenues dans les dérivations de référence d’être additionnées ou moyennées à l’intérieur du récipient 8.

[0139] En variante, des électrodes d’enregistrement actives 3 (Figure 3) (à différents emplacements du cuir chevelu recouvrant le cerveau) sont connectées à une entrée de plusieurs amplificateurs de voies 2, l’autre entrée étant connectée à l’électrode d’enregistrement de référence (zéro) 4. Les potentiels amplifiés aux sorties actives de chaque amplificateur de voies 2 sont séparément (ou en groupes) amenés à passer à travers un filtre passe-bas 9 avec une largeur de bande de 0,5 à 35 Hz et injectés dans des électrodes de courant séparées 5 de l’unité 7 de traitement par une énergie, dans lequel l’électrode de courant zéro 6 reçoit des sorties zéro en court-circuit (réunies ensemble) provenant des amplificateurs de voies 2, permettant aux différences de potentiel obtenues dans les dérivations de référence d’être additionnées ou moyennées à l’intérieur du récipient 8.

[0140] Ledit traitement par énergie de la substance médicamenteuse est, de préférence, effectué pendant au moins 5 minutes.

[0141] Les sorties provenant des amplificateurs de voies 2 peuvent être connectées à un filtre passe-bas 9 avec une largeur de bande de 0,5 à 35 Hz.

[0142] De préférence, de l’eau distillée ou purifiée (qualité de purification spéciale) ou une solution alcoolique aqueuse ayant une conductivité maximale de 0,1 mS/m à 25°C est utilisée comme solvant pour la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse. Comme substance médicamenteuse, par exemple, les formes actives libérées d’anticorps monoclonaux, polyclonaux ou naturels dirigés contre l’interféron gamma, la protéine du cerveau S100, le récepteur de l’angiotensine II, la NO-synthase endothéliale ou le récepteur humain des cannabinoïdes peuvent être utilisées - soit individuellement soit en combinaison - ou les anticorps proprement dits ou un autre médicament.

[0143] Le médicament préparé par le procédé ci-dessus (substance médicamenteuse traitée par énergie, liquide, ou forme active libérée de la substance médicamenteuse) peut être utilisé comme traitement autonome, par exemple, pour des maladies neuropsychiatriques accompagnées par une fonction du cerveau alternée, ou en tant que solution-mère (matrice) pour de nouvelles dilutions multiples successives dans un solvant aqueux ou alcoolique aqueux, le cas échéant avec un traitement externe supplémentaire (secouage mécanique de chaque dilution en série), dans le procédé de préparation utilisé pour obtenir le médicament selon l’invention pour le traitement, par exemple, de maladies neuropsychiatriques accompagnées par une fonction cérébrale altérée.

[0144] En particulier, le médicament selon l’invention peut également être préparé comme suit.

[0145] Initialement, des EEG sont enregistrés comme différences de potentiel bioélectrique individuelles prises avec des dérivations de référence indépendantes à partir de différents emplacements sur le cuir chevelu de différents donneurs, de préférence en bonne santé.

[0146] Pour effectuer ceci, une coiffe en silicone ou en textile est placée sur la tête du sujet, qui contient des électrodes attachées prenant l’activité électrique à partir de différents emplacements de cuir chevelu, laquelle est entrée par des dérivations de référence dans des amplificateurs multivoies 2 de l’unité d’enregistrement d’EEG 1 (Ligure 4). De préférence, sur la base du système 10-20 clinique reconnu internationalement, 19 électrodes d’enregistrement 3 sont utilisées, placées uniformément sur le cuir chevelu et une électrode de référence 4 située à une distance du cerveau - généralement sur le lobe de l’oreille (ou une paire d’électrodes de référence mises en court-circuit 4, dont chacune est attachée à l’un ou l’autre lobe d’oreille). Une électrode de cuir chevelu d’enregistrement active 3 (recouvrant le cerveau) est connectée à une entrée de chaque amplificateur de voies 2, l’autre entrée de chaque amplificateur 2 étant connectée à l’électrode d’enregistrement de référence (zéro) 4, où la sortie amplifiée provenant de chaque amplificateur de voies 2 (l’amplitude de crête des signaux de sortie étant entre 0,5 - 1,5 volt) est amenée à passer à travers un filtre passe-bas 9 avec une largeur de bande de 0,5 à 35 Hz et entrée dans un convertisseur numérique-analogique respectif 11, où le signal analogique est converti en signal numérique et transmis en tant que fichier de signaux numérisés individuel représentant une différence de potentiels individuelle à la mémoire d’une unité d’enregistrement de données programmable 12 pour être enregistré sur le dispositif 13 de stockage de données électronique. Chaque EEG individuel est enregistré pendant 5-10 minutes.

[0147] Dans l’étape suivante, les données individuelles enregistrées sur des dispositifs de stockage électroniques 13 et/ou des sorties numériques provenant de convertisseurs analogique-numérique 11 sont entrées dans la mémoire d’une unité d’addition de signaux numériques programmable 14 (un sommateur de signaux à base d’un miniordinateur) de l’unité de traitement de données 10 et additionnées à l’aide d’un programme préréglé qui permet la génération d’une sortie en tant que combinaison de plusieurs fichiers numériques individuels contenant des différences de potentiel individuelles provenant d’EEG (ou de fragments d’EEG) enregistrés indépendamment dans différents sujets. A partir de l’unité d’addition de signaux numériques programmable 14 - sommateur de signaux, le signal composite total représentant la somme des différences de potentiel enregistrées dans des dérivations de référence individuelles est entré dans le convertisseur numérique-analogique 15 du générateur de formes d’onde arbitraires 16, où il est converti en un signal analogique résultant pour générer une sortie sous la forme de tensions (différence de potentiel) qui s’approche de la forme d’onde de la différence de biopotentiel composite totale qui incorpore toutes les différences de potentiel enregistrées avec des dérivations de référence individuelles provenant de différents donneurs, lequel est injecté dans au moins deux électrodes de courant 5 et 6 d’unité 7 de traitement par une énergie, placée dans un récipient 8 avec le support neutre initial.

[0148] De préférence, de l’eau distillée ou purifiée (qualité de purification spéciale) ou une solution alcoolique aqueuse avec une conductivité maximale de 0,1 mS/m à 25°C est utilisée comme support primaire, initial. La substance médicamenteuse, par exemple, peut être représentée par des formes actives libérées d’anticorps monoclonaux, polyclonaux ou naturels dirigés contre l’interféron gamma, la protéine du cerveau S100, le récepteur de l’angiotensine II, la NO-synthase endothéliale ou le récepteur humain des cannabinoïdes - soit individuellement soit en combinaison - ou les anticorps proprement dits ou un autre médicament.

[0149] Le médicament préparé par le procédé ci-dessus (substance médicamenteuse traitée par énergie, liquide, ou forme active libérée de la substance médicamenteuse) peut être utilisé comme traitement autonome, par exemple pour des maladies neuropsychiatriques accompagnées par une fonction cérébrale altérée, ou en tant que solutionmère (matrice) pour de nouvelles dilutions multiples successives dans un solvant aqueux ou alcoolique aqueux, le cas échéant avec un traitement externe supplémentaire (secouage mécanique de chaque dilution en série), dans le procédé de préparation utilisé pour obtenir le médicament selon l’invention pour le traitement, par exemple, de maladies neuropsychiatriques accompagnées par une fonction cérébrale altérée.

[0150] Si le médicament selon l’invention est obtenu par exposition de la substance médicamenteuse ou de la forme active libérée de la substance médicamenteuse à des potentiels bioélectriques acquis à partir d’autres organes ou tissus capables de générer des biopotentiels (par exemple, yeux, peau, organes gastro-intestinaux, cœur, organes circulatoires ou muscle), un procédé d’enregistrement approprié (utilisant le type, le nombre et le placement appropriés des électrodes, etc.) accepté en pratique médicale pour les objectifs en question est utilisé. Une fois que les potentiels bioélectriques ont été acquis, la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est traitée et le médicament selon l’invention produit à l’aide de la procédure décrite.

[0151] Par la suite, le médicament selon l’invention peut être formulé en une forme posologique solide (poudre, granulés ou comprimés) contenant la quantité technologiquement appropriée de support neutre.

[0152] De plus, l’effet technique selon l’invention est obtenu à l’aide du médicament selon l’invention pour des indications connues pour la substance médicamenteuse elle-même ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse, ou pour traiter la fonction altérée de l’organe ou du tissu à partir duquel les biopotentiels ont été acquis. Le médicament selon l’invention peut manifester son efficacité non seulement par augmentation des propriétés déjà connues pour la substance médicamenteuse utilisée ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse, mais encore par acquisition de nouvelles propriétés, en fournissant plus d’options de traitement. La présente invention peut, par conséquent, élargir la gamme de médicaments disponibles pour traiter des maladies se rapportant à ou accompagnées par une fonction d’organe ou de tissu alternée.

[0153] Dans un mode de réalisation, le dispositif pour produire le médicament selon l’invention (Ligure 1) comprend une unité 1 utilisée pour enregistrer des biopotentiels à partir d’un organe ou tissu du donneur (unité 1 d’enregistrement de biopotentiel d’organe/tissu), qui incorpore au moins un amplificateur de voies 2, dont les entrées sont connectées aux électrodes d’enregistrement 3 et 4, qui prennent des potentiels bioélectriques à partir de différents sites sur l’organe ou tissu du donneur, et qui peuvent être disponibles dans différentes conceptions en fonction de l’organe ou du type de tissu et, par conséquent, de la méthode d’enregistrement. De plus, une entrée d’amplificateur de voies 2 est connectée à une électrode d’enregistrement active 3 et l’autre est attachée à l’électrode d’enregistrement de référence (zéro) 4, ou les deux entrées d’amplificateur de voies 2 sont connectées à des électrodes d’enregistrement actives 3 (non représentées sur la figure). Les sorties de l’amplificateur de voies 2 sont attachées à des électrodes de courant résistant à la corrosion 5 et 6 (de préférence faites d’acier inoxydable) de l’unité 7 de traitement par une énergie, qui ont été placées dans le récipient 8 qui contient la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse. Les sorties de l’amplificateur de voies 2 peuvent être liées à un filtre passe-bas 9 avec une largeur de bande de 0,5 à 35 Hz.

[0154] En variante, le dispositif utilisé pour produire le médicament selon l’invention (Figure 2) peut comprendre plusieurs amplificateurs de voies 2, avec leur entrée connectée à des électrodes d’enregistrement actives 3 et l’autre à une électrode de référence (zéro) 4. De plus, les sorties de chaque amplificateur de voies 2 sont connectées en parallèle aux électrodes de courant 5 et 6 de l’unité 7 de traitement par une énergie, qui ont été placées dans le récipient 8 qui contient la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse, permettant d’additionner ou de moyenner des différences de potentiel enregistrées avec des dérivations de référence à l’intérieur du récipient 8. Les sorties de l’amplificateur de voies 2 peuvent être liées à un filtre passe-bas 9 avec une largeur de bande de 0,5 à 35 Hz.

[0155] En variante, le dispositif utilisé pour produire le médicament selon l’invention (Figure 3) peut comprendre plusieurs amplificateurs de voies 2, avec leur entrée connectée à des électrodes d’enregistrement actives 3 et l’autre à une électrode de référence (zéro) 4. De plus, les sorties actives desdits amplificateurs de voies 2 sont connectées de façon séparée (ou en groupes) à des électrodes de courant 5 de l’unité 7 de traitement par une énergie et des sorties zéro mises en court-circuit (réunies ensemble) d’amplificateurs de voies 2 sont connectées à une électrode de courant zéro 6, permettant d’additionner ou de moyenner des différences de potentiel enregistrées avec des dérivations de référence à l’intérieur du récipient 8. Les sorties de l’amplificateur de voies 2 peuvent être reliées à un filtre passe-bas 9 avec une largeur de bande de 0,5 à 35 Hz.

[0156] En variante, le dispositif utilisé pour produire le médicament selon l’invention (Figure 4) comprend une unité 1 d’enregistrement de biopotentiel d’organe/tissu, une unité 10 de traitement des données et une unité 7 de traitement par une énergie. Ladite unité 1 d’enregistrement de biopotentiel d’organe/tissu contient plusieurs amplificateurs de voies 2, avec l’une de leurs entrées attachée à des électrodes 3 d’enregistrement actives employées dans les dérivations de référence, et l’autre, à l’électrode 4 d’enregistrement de référence (zéro). De plus, les sorties de chaque amplificateur de voies 2 sont connectées séparément aux entrées de convertisseurs analogique-numérique respectifs 11, et les sorties de signaux numériques sont connectées aux entrées de l’unité 12 d’enregistrement de données programmable utilisée pour enregistrer des informations sur le dispositif de stockage 13. L’unité 10 de traitement des données comprend une unité 14 d’addition de signaux numériques programmable - sommateur de signaux, agencé en tant que micro-ordinateur, dont l’entrée reçoit des données numériques enregistrées provenant de la sortie du convertisseur analogique-numérique respectif 11 de l’unité 1 d’enregistrement de biopotentiel d’organe/tissu et/ou des fichiers de données numériques individuels enregistrés sur des dispositifs de stockage électroniques, et la sortie est attachée à l’entrée du convertisseur numérique-analogique 15 de générateur de formes d’onde arbitraires 16, qui génère des signaux de sortie sous la forme de tensions (différence de potentiel) s’approchant de la forme d’onde de la différence de biopotentiel totale obtenue pour tous les potentiels bioélectriques enregistrés. La sortie analogique du générateur de formes d’onde arbitraires 16, avec l’amplitude de crête du signal de sortie allant jusqu’à 5-10 volts, est connectée à au moins deux électrodes de courant 5 et 6 de l’unité 7 de traitement par une énergie, placées dans un récipient 8 contenant la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de substance médicamenteuse. Les sorties de l’amplificateur de voies 2 peuvent être reliées à un filtre passe-bas 9 avec une largeur de bande de 0 à 35 Hz.

[0157] En variante, le traitement par énergie de la substance médicamenteuse ou de la forme active libérée de la substance médicamenteuse peut être accompli par exposition de celle-ci à un courant électrique créé par une différence de potentiel proportionnelle en amplitude à la différence de biopotentiel totale amplifiée obtenue pour tous les enregistrements d’organe ou de tissu effectués à partir de magnétomètres ultrasensibles utilisant la distance - dispositifs interférométriques quantiques supraconducteurs plongés dans de l’hélium liquide (voir A.N. Shestakova, A.V. Butorina, A.E. Osadchy, Y.Y. Shtyrov. Magnetoencephalography, a novel human brain function mapping technique « Magnétoencéphalographie, une nouvelle technique de cartographie de fonction cérébrale humaine ». Experimentalnaya Psikhologia [Experimental psychology] [en russe], 2012 ; 5(2) : 119-134).

[0158] Si le médicament selon l’invention est obtenu par exposition de la substance médicamenteuse ou de la forme active libérée de la substance médicamenteuse à des potentiels bioélectriques acquis à partir d’autres organes ou tissus capables de générer des biopotentiels (par exemple, yeux, peau, organes gastro-intestinaux, cœur, organes circulatoires ou muscle), le dispositif incorpore un système d’acquisition de biopotentiel approprié qui est normalement utilisé en pratique médicale pour les objectifs en question. En attendant, les autres éléments de dispositif et leur arrangement sont tels que décrits ci-dessus.

[0159] Exemple 1 [0160] L’étude a évalué l’activité anxiolytique du médicament selon l’invention (Préparation 1) disponible dans la forme active libérée traitée par une énergie de tétraméthyltétraazabicyclooctanedione, obtenue par dilution en série d’une solution-mère (matrice) de tétraméthyltétraazabicyclooctanedione 100³⁰⁰ fois dans un solvant aqueux (concentration de 0,5 mg/mL) et à l’aide d’un traitement mécanique externe secouage de chaque dilution en série.

[0161] Le traitement par une énergie de la forme active libérée de tétraméthyltétraazabicyclooctanedione a été effectué par exposition de celle-ci à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées pendant 20 minutes, avec des dérivations de référence individuelles, provenant du cerveau de 5 donneurs en bonne santé à l’aide du système d’électroencéphalographie 10-20 international mettant enjeu 19 électrodes d’enregistrement placées de façon uniforme sur le cuir chevelu et une électrode de référence située sur le lobe de Γoreille.

[0162] L’efficacité du médicament a été examinée à l’aide d’approches d’expérimentation non clinique standard - étude de comportement en champ ouvert d’animaux testés et du comportement dans la tâche de transition lumière/obscurité.

[0163] Pour effectuer ceci, 10 rats mâles Wistar albinos ont reçu une administration par voie intragastrique de 5 mL/kg/jour de Préparation 1 pendant 7 jours.

[0164] Dix rats témoins positifs ont reçu un dosage par voie intragastrique d’un composé témoin (Préparation 2), obtenu par dilution en série de tétraméthyltétraazabicyclooctanedione 100³⁰⁰ fois (équivalente à une dilution centésimale C300) dans un solvant aqueux et à l’aide d’un traitement mécanique externe - secouage de chaque dilution en série, à 5 mL/kg par jour pendant 7 jours.

[0165] Des animaux témoins négatifs ont reçu 5 mL/kg de doses intragastriques de composé témoin (Préparation 3), obtenu par dilution en série d’eau distillée 100³⁰⁰ fois (équivalente à une dilution centésimale C300) dans un solvant aqueux et à l’aide d’un traitement mécanique externe - secouage de chaque dilution en série, pendant 7 jours.

[0166] Les réponses comportementales de rats ont été étudiées à l’aide des tests ci-dessus avant d’administrer les préparations 1, 2 et 3 (ligne de base) et le jour suivant la dernière dose des préparations 1, 2 et 3 (jour 8 de l’expérience).

[0167] L’activité locomotrice et exploratoire des animaux a été évaluée à l’aide de l’appareil à champ ouvert. Ce dernier est une arène arrondie (98 cm de diamètre, avec des parois de 31 cm de haut) divisée par des lignes tracées en 4 secteurs carrés centraux et 28 secteurs carrés périphériques. Le sol de l’arène présente 25 trous, de 3 cm de diamètre chacun. Le sol du champ présente 25 trous de 3 cm de diamètre. L’appareil est éclairé de manière uniforme par le dessus par une lampe de 100 W. Pendant les 5 premières minutes, les animaux ont été observés pour la latence pour entrer dans les secteurs centraux, le nombre de carrés centraux traversés et le nombre de retours effectués par les rats dans la zone périphérique de l’arène.

[0168] Le test de transition lumière/obscurité a été utilisé pour examiner le comportement des animaux dans des conditions de stress alternées et leur équilibre de motivation exploratoire/anxiété. L’appareil consiste en deux compartiments de dimension égale (22 cm * 44 cm * 30 cm) - une chambre sombre et une éclairée de façon brillante. Les chambres sont séparées par une cloison avec une ouverture centrale (10 cm de haut et 9 cm de large), à travers laquelle les animaux du test peuvent se déplacer librement entre les deux compartiments. Les animaux ont été observés pendant 5 minutes pour évaluer : le temps de latence pour entrer d’abord dans le compartiment sombre, le nombre de déplacements entre les compartiments, le temps passé par les rats dans chaque compartiment, le nombre de coups d’oeil à travers l’ouverture lorsqu’ils sont sur le côté sombre, et le nombre de retours.

[0169] Les données obtenues ont été exprimées comme moyenne (M) et erreur-type de la moyenne (SEM). Des statistiques entre groupes ont été effectuées à l’aide du test U de Mann-Whitney. Les différences de données entre le jour 8 et la ligne de base ont été analysées pour la signification statistique avec le test de Wilcoxon. Les différences ont été considérées significatives à p < 0,05.

[0170] La Préparation 1 a été montrée réduire la latence des rats à entrer dans les secteurs centraux de respectivement 28,5 % (p < 0,05) et 21 % (p < 0,05), par comparaison avec la ligne de base et les valeurs témoins. Le nombre de carrés périphériques traversés a été réduit de respectivement 49,5 % (p < 0,05) et 48,9 % (p < 0,05) vs. ligne de base et Préparation 2. En même temps, le nombre de carrés centraux traversés a été augmenté de respectivement 116 % (p < 0,05) et 18 % (p < 0,05), par comparaison avec les données de ligne de base et témoin. Le nombre de retours à la périphérie de l’arène a été réduit de 21,6 % (p < 0,05) par comparaison avec la ligne de base. Les animaux témoins négatifs n’ont pas été affectés par l’administration de la Préparation 3 (Tableau 1).

[0171] Tableau 1. Comportement en champ ouvert de rats mâles auxquels on a administré la Préparation 1 [0172] [Tableaux 1]

Paramètre	Conditions	Préparation 1 (M + SD)	Préparation 2 (M + SD)	Préparation 3 (M + SD)
Temps de latence pour entrer dans la zone centrale, s	Ligne de base	243,2+ 13,36	276,4 + 9,8	251+3,84
Jour 8	173,7 + 3,40*^#	220,1 + 6,13*	252 + 2,56
Nombre de carrés périphériques traversés, n	Ligne de base	24,6 + 6,24	44,5 + 5,34	43,1 + 3,24
Jour 8	12,4 + 5,33*^#	24,3 + 8,34	43,3 + 2,22
Nombre de carrés centraux traversés, n	Ligne de base	0,6 + 0,31	1,1 + 0,43	0,9 + 0,21
Jour 8	1,3 + 0,72*	1,1 + 0,23	0,8+1,21
Nombre de retours à la périphérie de l’arène, n	Ligne de base	7,4 + 2,80	11,2 + 4,82	7,32 + 3,92
Jour 8	5,8 + 4,42*	4,5 + 2,26*	7,30+1,34

[0173] Note : * p < 0,05 - différence significative vs. ligne de base (comparaisons entre groupes) ; # p < 0,05 - différence significative vs. Préparation 2 (Jour 8).

[0174] Dans la tâche de transition lumière/obscurité, la latence des rats à entrer dans le compartiment sombre a été accrue de 48 % (p < 0,05) par comparaison avec la ligne de base. Au contraire, le nombre de transitions entre les compartiments a diminué de

54,5 % (p < 0,05) par comparaison avec la ligne de base. Dans le groupe de Préparation 1, le temps passé par les animaux testés dans le compartiment lumineux a été augmenté de respectivement 48,7 % (p < 0,05) et 34,2 % (p < 0,05), par comparaison avec les valeurs de ligne de base et témoin (Préparation 2). Le temps passé dans le compartiment sombre a été réduit de 12,3 % (p < 0,05) par comparaison avec la ligne de base. Il y a eu des diminutions de respectivement 37,3 % (p < 0,05) et 48,6 % (p < 0,05) du nombre de retours vs. ligne de base et données témoins (Préparation 2). Les animaux témoins négatifs n’ont pas été affectés par l’administration de la Préparation 3 (Tableau 2).

[0175] Tableau 2. Comportement de transition lumière/obscurité de rats mâles auxquels on a administré le médicament testé.

[0176] [Tableaux!]

Paramètre	Conditions	Préparation 1 (M + SEM)	Préparation 2 (M + SD)	Préparation 3 (M + SEM)
Temps de latence pour entrer en premier dans le compartiment sombre, s	Ligne de base	6,3 + 3,24	17,3 + 5,2	10,1 + 5,9
Jour 8	12,3 + 4,58*	11,6 + 2,45	10,0 + 2,8
Nombre de déplacements entre les compartiments, n	Ligne de base	2,64 + 0,59	2,5 + 0,66	2,62 + 0,42
Jour 8	1,2 + 0,41*	4,2 + 0,78	2,68 + 0,12
Temps passé dans le compartiment lumineux, s	Ligne de base	23,4 + 5,57	54,4 + 12,32	45,2 + 8,14
Jour 8	45,6 + 3,54*^#	30,0 + 4,44	44,9 + 1,34
Temps passé dans le compartiment sombre, s	Ligne de base	282,5 + 6,55	245,6 + 24,43	267+ 10,10
Jour 8	247,7 + 21,73*	239,0 + 23,54	268 + 13,67
Nombre de coups d’oeil à partir du compartiment sombre, n	Ligne de base	6,4 + 5,30	4,9 + 4,52	4,0+1,1
Jour 8	3,9 + 3,67	6,6 + 0,93	4,2 + 3,1
Nombre de retours, n	Ligne de base	9,1+4,40	11,6 + 4,27	10,10 + 5,0
Jour 8	5,7 + 3,72*^#	11,1+2,42	9,84 + 4,7

[0177] Note. * p < 0,05 vs. ligne de base (comparaison « avant-après » intra-groupe) [0178] Comme présenté par les données ci-dessus, le médicament selon l’invention a une activité anxiolytique marquée, et il peut être utilisé pour traiter une fonction du cerveau altérée.

[0179] Exemple 2 [0180] L’étude a recherché l’efficacité du médicament selon l’invention (Préparation 1) dans le traitement de la rétinopathie diabétique. La Préparation 1 était disponible en tant que solution aqueuse de phényléphrine à 10 mg/mL préalablement traitée par une énergie par exposition de 20 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution et proportionnelle en amplitude au signal de différence de potentiel ERG amplifié pris à partir de la rétine d’un donneur en bonne santé.

[0181] L’étude a utilisé le modèle de lésion vasculaire rétinienne induite par la streptozotocine (rétinopathie diabétique).

[0182] Dix rats mâles Wistar albinos ont reçu une administration pa voie intragastrique de 5 mL/kg/jour de Préparation 1 pendant 5 jours avant et 5 jours après la stimulation par la streptozotocine.

[0183] Les rats témoins positifs ont reçu un dosage de la Préparation 2 - une solution aqueuse de phényléphrine à 10 mg/mL.

[0184] Dix animaux témoins négatifs (Préparation 3) ont reçu des doses intragastriques à raison de 5 mL/kg/jour d’eau distillée pendant 5 jours avant et 5 jours après la stimulation par la streptozotocine.

[0185] Une rétinopathie diabétique a été induite par injection dans les rats, qui avaient reçu 30 % de saccharose dans l’eau de boisson pendant 3 semaines, par voie intrapéritonéale de 25 mg/kg de streptozotocine (Zanozar, Teva Parenteral medicines Inc, USA) dans un tampon citrate 0,1 M, pH 4,5. Dix animaux intacts (non traités) ont été utilisés comme contrôle de reproductibilité de modèle.

[0186] La fonction rétinienne a été évaluée chez les rats ayant une rétinopathie diabétique induite par enregistrement d’un électrorétinogramme (ERG). Pour effectuer ceci, les animaux ont été adaptés à l’obscurité pendant 6 heures et anesthésiés à l’aide de stimuli de lumière rouge brillante. Une dilatation des pupilles a été induite à l’aide de tropicamide et la cornée a été irriguée fréquemment avec une solution saline normale de façon à maintenir la réponse de ligne de base et à empêcher une kératopathie. Les rats ont été positionnés pour faire face à un stimulus lumineux (LED) placé à 20 cm de distance. Le temps d’enregistrement était de 20 minutes. L’électrode de référence a été introduite dans le canal otique du rat, l’électrode de terre a été attachée à la queue, et l’électrode d’enregistrement a été mise en contact avec la partie centrale de la rétine. Les ERG ont été enregistrés à partir des deux yeux simultanément : 10 réponses à des stimuli d’éclair de lumière blanche (5 ms, 0,2 Hz) avec une luminance maximale de 9 cd/m² sans filtre. Les réponses ERG consistaient en ondes a négatives, qui affichent une fonction photoréceptrice comme début du potentiel récepteur tardif, et des ondes b positives, qui représentent l’activité électrique de cellules bipolaires et de cellules de Millier.

[0187] Les ERG ont été enregistrés en triple à des intervalles de 5 minutes pour assurer une répétabilité. Les valeurs obtenues à partir de l’un ou l’autre œil des rats ont été moyennées et utilisées pour calculer la moyenne (M) et Γerreur-type de la moyenne (SEM) pour chaque groupe. Les potentiels oscillatoires ont été mesurés à l’aide d’un photostimulateur à des filtres de 0,2 Hz et de haute fréquence (300 Hz) et de basse fréquence (100 Hz). La somme des trois potentiels oscillatoires a été utilisée pour une analyse statistique.

[0188] Les retards de pic et les amplitudes de pic obtenus dans chaque groupe ont été comparés.

[0189] Toutes les statistiques entre groupes ont été effectuées à l’aide d’ANOVA à deux voies, suivi par des tests HSD de Tukey entre des paires de groupes.

[0190] L’amplitude moyenne d’ondes a, d’ondes b et de potentiels oscillatoires a été diminuée de façon significative chez des rats ayant une rétinopathie diabétique induite par comparaison avec des animaux intacts (Tableau 3). La Préparation 1 a normalisé les valeurs abaissées aux niveaux de ligne de base (il n’a pas été noté de différences significatives par rapport aux animaux intacts).

[0191] Tableau 3. Les amplitudes d’ondes a, d’ondes b et de potentiels oscillatoires d’électrorétinogrammes provenant de rats ayant une rétinopathie diabétique induite recevant la Préparation 1.

[0192] [Tableaux3]

Groupe	onde a (M + SEM)	onde b (M ± SEM)	potentiels oscillatoires (M + SEM)
Animaux intacts	86,2 + 0,8	353,3 + 3,5	126,2+1,2
Préparation 1	83,1 + 1,4^#	349,1 + 5,7^#	124,7 + 2,0^#
Préparation 2	72,5 + 0,8*	301,8 + 3,2*	102,4+1,3*
Préparation 3	36,3 + 1,3*^#	154,8 + 4,2*^#	61,6 + 0,9*^#

[0193] Note : * p < 0,05 - différence significative vs. animaux intacts) ; ^#p < 0,05 différence significative vs. témoin positif (Préparation 2).

[0194] Les retards de pic étaient identiques dans tous les groupes.

[0195] Sur la base des données présentées, le médicament selon l’invention a une activité thérapeutique marquée dans la rétinopathie diabétique induite, normalisant les amplitudes d’ondes a, d’ondes b et de potentiels oscillatoires d’ERG et, par conséquent, la fonction rétinienne.

[0196] Exemple 3 [0197] L’étude était une évaluation d’efficacité du médicament selon l’invention (Préparation 1) chez un modèle animal de myopathie. La Préparation 1 a été utilisée en tant que solution aqueuse à 3,0 mg/mL d’anticorps polyclonaux dirigés contre les particules de reconnaissance de signaux (SRP pAb) préalablement traitée par une énergie par exposition de 60 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir de muscles normaux de 5 donneurs en bonne santé à l’aide d’électromyographie.

[0198] Des lapins Chinchilla mâles ayant une myopathie induite par la dexaméthasone ont été utilisés pour l’expérience.

[0199] La Préparation 1 a été administrée par voie intraveineuse à 10 lapins à une dose de 5 mL/kg/jour, pendant 5 jours avant et 5 jours après l’injection de dexaméthasone. Dix lapins dans le groupe témoin positif (Préparation 2) ont reçu une injection intraveineuse de 3,0 mg/mL de SRP pAb à 5 mL/kg/jour, pendant 5 jours avant et 5 jours après l’injection de dexaméthasone.

[0200] Dix animaux témoins négatifs (Préparation 3) ont reçu 5 mL/kg/jour de doses intraveineuses d’eau distillée (placebo), pendant 5 jours avant et 5 jours après l’injection de dexaméthasone.

[0201] 0,8 mg/kg/jour de dexaméthasone (Banyu Pharmaceutical Co., Tokyo, Japon) a été injecté par voie intramusculaire pendant 14 jours, pour induire une myopathie stéroïdienne.

[0202] Une machine EMG à un canal Medelec MS 4 (l’UK) a été utilisée pour mesurer la vitesse de conduction motrice et sensorielle dans le nerf médian. Les potentiels invoqués ont été enregistrés avec une électrode à aiguille bipolaire. L’électrode à aiguille de stimulus a été introduite au-dessous du nerf de test et l’électrode passive a été placée au-dessous de la peau à la même position, à 1,5-2 cm de l’électrode active. L’enregistrement a été effectué 24 heures avant que les animaux aient reçu une injection de dexaméthasone et à 14 jours post-stimulation (60 minutes après l’injection finale de la Préparation 1) - lorsque des changements morphologiques ont été observés dans les muscles squelettiques des animaux. Les données enregistrées pour chaque animal ont été utilisées pour calculer la moyenne (M) et l’erreur-type de la moyenne (SEM) pour les groupes.

[0203] Toutes les différences entre groupes ont été traitées statistiquement à l’aide d’ANOVA à deux facteurs, suivi par des tests HSD de Tukey entre des paires de groupes.

[0204] La vitesse sensorielle dans le nerf médian était inchangée (dans la plage normale) après le traitement par la Préparation 1, sans quelconques effets sur la conduction motrice (Tableau 4).

[0205] Tableau 4. Vitesse de conduction sensorielle et motrice dans le nerf médian de lapins ayant une myopathie stéroïdienne induite expérimentalement après traitement par le composé de test.

[0206] [Tableaux4]

Type	Vitesse, m/s (M ± SEM)
24 heures avant la méthasone	dexa-	A 14 jours après la dexaméthasone
Animaux intacts
Sensorielle	50,4 + 4,1	52,7 + 2,9
Motrice	67,1 + 8,4	62,3 + 7,2
Préparation 3
Sensorielle	53,2 + 3,0	43,3 + 3,1*
Motrice	64,2 + 6,0	63,4 + 6,3
Préparation 2
Sensorielle	55,4 + 7,0	32,7 + 3,4*^#
Motrice	64,2 + 5,4	66,2 + 4,1
Préparation 1
Sensorielle	49,4 + 7,4	51,8 + 3,2
Motrice	68,1+5,2	66,8 + 6,7

[0207] Note : * p < 0,05 - différence significative vs. ligne de base (comparaison entre groupes) ; # p < 0,05 - différence significative vs. animaux intacts.

[0208] Comme présenté par les données ci-dessus, le médicament selon l’invention a démontré une activité thérapeutique nette dans la myopathie, par inversion de la vitesse de conduction sensorielle altérée dans le nerf médian.

[0209] Exemple 4 [0210] L’étude a examiné l’efficacité du médicament selon l’invention (Préparation 1) dans l’insuffisance cardiaque chronique. La Préparation 1 a été utilisée en tant que mélange traité par une énergie à 1:1 v/v de ce qui suit :

[0211] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solutionmère (matrice) de S100 pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de

2,5 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 1:1:1 (v/v) : [0212] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0213] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0214] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0215] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale (eNOS pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solution-mère (matrice) d’eNOS pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 1,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 1:1:1 (v/v) :

[0216] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0217] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0218] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0219] Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 30 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir d’organes circulatoires sains (vaisseaux sanguins) de 3 donneurs en bonne santé à l’aide de pléthysmographie d’impédance.

[0220] Des rats Wistar femelles ayant une insuffisance cardiaque chronique induite par l’isadrine ont été utilisés pour l’expérience.

[0221] La Préparation 1 a été administrée par voie intragastrique à 10 rats à une dose de mL/kg/jour, pendant 5 jours avant la première injection d’isadrine et pendant 5 jours après la seconde injection.

[0222] Dix rats dans le groupe témoin positif (Préparation 2) ont reçu, pendant 5 jours avant la première injection d’isadrine et pendant 5 jours après la seconde injection, des doses intragastriques de 5 mL/kg/jour du mélange 1:1 v/v de :

[0223] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solutionmère (matrice) de S100 pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de

2,5 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 1:1:1 (v/v) :

[0224] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0225] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0226] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0227] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale (eNOS pAb), obtenue par mélange de trois dilutions multiples différentes d’une solution-mère (matrice) d’eNOS pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 1,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 1:1:1 (v/v) :

[0228] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0229] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0230] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0231] Dix rats dans le groupe témoin négatif (Préparation 3) ont reçu, pendant 5 jours avant la première injection d’isadrine et pendant 5 jours après la seconde injection, des doses intragastriques de 5 mL/kg/jour de la forme active libérée d’eau distillée, obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’eau distillée préparées dans un solvant aqueux. Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:1:1 (v/v) :

[0232] 1) eau distillée diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0233] 2) eau distillée diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0234] 3) eau distillée diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0235] 0,8 mg/kg d’isadrine (chlorhydrate d’isoprénaline) (Sigma-Aldrich, USA) a été injecté par voie sous-cutanée deux fois à un intervalle de 24 heures, pour induire une insuffisance cardiaque chronique.

[0236] Les pléthysmogrammes utilisés pour surveiller les paramètres hémodynamiques ont été enregistrés avec un pléthysmographe 4ΡΓ-2Μ (Russie). Le volume systolique et le débit cardiaque ont été évalués avant le premier jour et 7 jours après la seconde injection d’isadrine.

[0237] Les données enregistrées pour chaque animal ont été utilisées pour calculer la moyenne (M) et l’erreur-type de la moyenne (SEM) dans chaque groupe. Toutes les statistiques entre groupes ont été effectuées à l’aide du test de Wilcoxon.

[0238] Des rats dans les groupes témoins positifs et négatifs ont développé une insuffisance cardiaque : la fonction diminuée de pompe cardiaque a conduit à une réduction de respectivement 62 % et 62,6 % du débit cardiaque et à une réduction de respectivement 71 % et 77 % du volume systolique (Tableau 5). Dans le groupe du médicament de test, les animaux ayant une insuffisance cardiaque chronique induite ont montré des paramètres hémodynamiques restaurés après le traitement de test.

[0239] Tableau 5. Paramètres hémodynamiques de rats présentant une insuffisance cardiaque chronique induite expérimentalement après traitement par la Préparation L [0240] [Tableaux5]

Paramètre	Avant l’injection d’isadrine	7 jours après l’injection d’isadrine
Préparation 3
débit cardiaque, mL (M + SEM)	60,2 + 5,6	22,5 + 1,7*
volume systolique, mL (M + SEM)	0,185 + 0,047	0,043 + 0,013*
Préparation 2
débit cardiaque, mL (M + SEM)	62,4 + 5,8	23,7 + 4,1*
volume systolique, mL (M + SEM)	0,197 + 0,017	0,057 + 0,015*
Préparation 1
débit cardiaque, mL (M + SEM)	61,7 + 7,4	59,8 + 4,2«
volume systolique, mL (M + SEM)	0,185 + 0,019	0,178 + 0,021«

[0241] Note : * p < 0,05 - différence significative vs. ligne de base (comparaison entre groupes) ; # p < 0,05 - différence significative vs. Préparation 2 telle qu’observée 7 jours après l’injection d’isadrine. ^$p < 0,05 - différence significative vs. Préparation 3 telle qu’observée 7 jours après l’injection d’isadrine.

[0242] Les données ci-dessus suggèrent que le médicament selon l’invention a une activité thérapeutique nette dans l’insuffisance cardiaque chronique, restaurant des paramètres hémodynamiques altérés - fonction de pompe cardiaque et débit cardiaque.

[0243] Exemple 5 [0244] L’étude a examiné les effets du médicament selon l’invention (Préparation 1) sur des mesures d’EDA (activité électrodermale) obtenues sous stress. La Préparation 1 a été utilisée en tant que dilution C10 d’une forme active libérée traitée par une énergie d’anticorps monoclonaux dirigés contre la kératine (kératine mAb), obtenue par mélange de deux dilutions en série différentes d’une solution-mère (matrice) de kératine mAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 2,5 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:2 (v/v) :

[0245] 1) la solution-mère (matrice) diluée 10⁶ fois (ou à D6).

[0246] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100⁵⁰ fois (ou à C50), chaque fois en corn36 binaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0247] Le traitement par énergie de la forme active libérée de kératine mAb a été effectué par exposition de celle-ci (pendant 60 minutes) à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir de la peau de 2 donneurs en bonne santé à l’aide d’une mesure d’EDA dans des conditions non-stress.

[0248] Une fois traité par une énergie, le produit a été utilisé comme solution-mère (matrice), laquelle a été diluée en série 100¹⁰⁰ fois (à C100), pour obtenir la Préparation 1.

[0249] Les effets du médicament de test ont été étudiés par mesure des changements d’EDA chez des rats Wistar albinos mâles en réponse à des stimuli de stress.

[0250] La Préparation 1 a été administrée par voie intragastrique à 10 rats à une dose de mL/kg/jour, pendant 5 jours avant l’administration du stimulus, avec la dernière dose administrée 60 minutes avant l’expérimentation.

[0251] Dix rats témoins positifs (Préparation 2) ont reçu, pendant 5 jours avant l’exposition au stimulus (avec la dernière dose administrée 60 minutes avant l’expérimentation), des doses intragastriques de 5 mL/kg/jour de la dilution C10 de kératine mAb active libérée, cette dernière étant obtenue par mélange de deux différentes dilutions en série d’une solution-mère (matrice) de kératine mAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 2,5 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 1:2 (v/v) :

[0252] 1) la solution-mère (matrice) diluée 10⁶ fois (ou à D6).

[0253] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100⁵⁰ fois (ou à C50), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0254] Dix rats dans le groupe témoin négatif (Préparation 3) ont reçu, pendant 5 jours avant l’exposition au stimulus (avec la dernière dose administrée 60 minutes avant l’expérimentation), des doses intragastriques de 5 mL/kg/jour de la dilution C10 d’eau distillée active libérée, cette dernière étant obtenue par mélange de deux dilutions en série différentes d’eau distillée préparée dans un solvant aqueux (concentration de

2,5 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:2 (v/v) :

[0255] 1) eau distillée diluée 10⁶ fois (ou à D6).

[0256] 2) eau distillée diluée 100⁵⁰ fois (ou à C50), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0257] Des rats de test ont été exposés à un stimulus auditif (un claquement de mains derrière l’animal) ou maintenus en paires, pendant 60 secondes, avec un rat provenant d’une autre cage.

[0258] L’EDA a été mesurée avec une électrode isolée de 3 mm connectée à rélectroencéphalographe GSR-2 de Nihon Kohden (Japon). L’électrode a été attachée à une région d’approximativement 2,5 cm de diamètre, préalablement débarrassée de ses poils, sur le dos de l’animal avec un liquide de résine acrylique auto-durcissant (MEND-REX, Nissin Dental Products Inc., Japon).

[0259] L’EDA a été mesurée en tant que temps de réponse présenté par les animaux lors de l’exposition aux stimuli. Les données enregistrées pour chaque animal ont été moyennées et utilisées pour calculer la moyenne (M) et Γerreur-type de la moyenne (SEM) dans chaque groupe.

[0260] Toutes les différences entre groupes ont été traitées statistiquement par ANOVA à deux facteurs, en faisant suivre par des tests HSD de Tukey entre des paires de groupes.

[0261] Les données obtenues pour des animaux témoins positifs n’ont pas différé de valeurs enregistrées pour le groupe intact (Tableau 6). La Préparation 1 a diminué le temps de réaction chez des rats présentés avec le stimulus sonore ou un rat « étranger ».

[0262] Tableau 6. Changements d’EDA induits par un stress chez des rats après traitement par la Préparation 1.

[0263] [Tableaux6]

Groupe	Temps de réaction (M ± SEM)¹
Stimulus auditif	Rat étranger
Animaux intacts	1,00	1,00
Préparation 3	1,21+0,10	1,23 + 0,20
Préparation 2	1,12 + 0,11	1,18 + 0,15
Préparation 1	0,64 + 0,05*«	0,74 + 0,08*«

[0264] Note : 1 - calculé par division du niveau de prétraitement par le niveau de posttraitement ; * p < 0,05 - différence significative vs. témoin positif ; ^$p < 0,05 différence significative vs. témoin négatif, ^#p < 0,05 - différence significative vs. animaux intacts.

[0265] Sur la base des données ci-dessus, le médicament selon l’invention (Préparation 1) a montré un effet sur des mesures d’EDA dans des conditions de stress.

[0266] Exemple 6 [0267] L’étude a examiné l’efficacité du médicament selon l’invention (Préparation 1) dans des troubles gastro-intestinaux fonctionnels. La Préparation 1 a été utilisée en tant que solution aqueuse à 1,5 mg/mL d’anticorps monoclonaux dirigés contre Phistamine (histamine mAb) préalablement traitée par une énergie par exposition de 4 heures à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir d’organes gastro-intestinaux normaux de 7 donneurs en bonne santé à l’aide d’électrogastroentérographie.

[0268] L’approche expérimentale standard pour mesurer les contractions induites par rhistamine dans l’iléum de cobaye isolé à l’aide de l’enregistrement d’une tension a été employée.

[0269] Pour l’expérience, des bandes iléales de 2 cm ont été isolées à partir de l’intestin de cobayes anesthésiés et, une fois montées dans des bains d’organes isolés Modèle 4000 (Ugo Basile S.R.L., Italie) remplis par une solution de Tyrode gazéifiée en continu et réchauffée en continu (à 37°C) (pH = 7,4), ont été attachées à une jauge à contrainte isotonique. La solution de Tyrode a été changée toutes les 4 minutes, sur la période d’équilibrage de 40 minutes et T expérimentation ultérieure.

[0270] A la fin de la période d’équilibrage, les bandes de tissu ont été contractées par l’addition d’histamine à la concentration finale de 1 x 10⁶ M et les réponses induites par Thistamine ont été enregistrées (valeurs de prétraitement). Les enregistrements ont été effectués à une tension de repos de 1,0 g à l’aide d’un dispositif d’acquisition de données numériques et du logiciel LabScribe3.0™.

[0271] Dans les conditions de test, la Préparation 1 (500 μΐ dans 9,5 mL de solution de Tyrode, n = 10), le témoin négatif (Préparation 3), représentée par de l’eau distillée (500 μΐ dans 9,5 mL de solution de Tyrode, n = 10), et le témoin positif (Préparation 2) - une solution d’histamine mAb aqueuse à 1,5 mg/mL (500 μΐ dans 9,5 mL de solution de Tyrode, n = 10) ont été ajoutés aux tissus d’iléum. Après une incubation de 2 minutes, de rhistamine 1 x 10⁶ M a été ajoutée et les réponses induites par l’histamine ont été enregistrées. Entre les enregistrements, les tissus ont été lavés dans du tampon toutes les 4 minutes jusqu’à ce qu’ils retournent au comportement contractile normal (prétraitement) (après approximativement 15 minutes).

[0272] Les données enregistrées pour des tissus isolés à partir de chaque animal ont été utilisées pour calculer la moyenne (M) et l’erreur-type de la moyenne (SEM) pour les groupes.

[0273] Toutes les différences entre groupes ont été traitées statistiquement à l’aide d’ANOVA à deux facteurs, en faisant suivre par des tests HSD de Tukey entre des paires de groupes.

[0274] La Préparation 1 a démontré un effet antispasmodique de 33,1 % (Tableau 7).

[0275] Tableau 7. Valeurs obtenues ex vivo de contractions iléales induites par Thistamine (absolues, delta mV) après le traitement par la Préparation 1 [0276] [Tableaux?]

Groupe	Amplitude, mV (M ± SEM)
Ligne de base	Post-traitement
Préparation 3	0,320 + 0,036	0,314 + 0,029
Préparation 2	0,339 + 0,038	0,250 + 0,015*
Préparation 1	0,299 + 0,032	0,200 + 0,002*^#

[0277] Note : * p < 0,05 - différence significative vs. ligne de base ; # p < 0,05 - différence significative vs. Préparation 2.

[0278] Les données ci-dessus suggèrent que le médicament selon l’invention est capable d’inhiber la réponse contractile induite par Thistamine dans du tissu iléal isolé et est, par conséquent, efficace dans le traitement de troubles gastro-intestinaux fonctionnels.

[0279] Exemple 7

Objectif d’étude [0280] Ceci était une évaluation d’efficacité et de sécurité du médicament selon l’invention (Préparation 1) dans le traitement d’une épilepsie pharmaco-résistante.

Matériels et méthodes [0281] Des patients extérieurs de l’un ou l’autre des genres âgés de 18 à 70 ans ayant un diagnostic confirmé d’épilepsie (G4) et de crises épileptiques (fréquence d’occurrence : au moins 3 fois par mois) réfractaires à une thérapie par anticonvulsivant ont été inclus.

[0282] Les participants ont reçu la Préparation 1 sous une forme posologique solide (comprimés) comprenant des granulés de lactose saturés par la forme active libérée d’une solution-mère (matrice) d’anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 mAb), obtenue par dilution en série d’une solution-mère (matrice) de S100 mAb, prétraitée par une exposition à une énergie, 100²⁰⁰ fois (à C200) dans un solvant alcoolique aqueux, en combinaison avec un traitement mécanique - secouage de chaque dilution en série. Le traitement par une énergie du support neutre initial a été effectué par exposition de celui-ci (pendant 10 minutes) à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans le support neutre initial, la différence de potentiel appliquée étant proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées avec des dérivations de référence individuelles provenant de 5 donneurs à l’aide du système d’électroencéphalographie 10-20 international, mettant en jeu 19 électrodes d’enregistrement placées uniformément sur le cuir chevelu et une électrode de référence située sur le lobe de l’oreille.

[0283] Le médicament de test a été administré à une dose de 2 comprimés deux fois par jour pendant 12 semaines.

Résultats [0284] Un total de 11 patients, 3 hommes et 8 femmes (âge moyen : 37,6 ± 17,5 ans) a été inclus.

[0285] Les données sur l’occurrence des crises chez les sujets d’étude sur une période d’un mois sont présentées dans le Tableau 8.

[0286] Tableau 8. Changement du nombre de crises à la fin de la période de traitement. [0287] [Tableaux8]

Patient N°	Nombre de crises en un mois
Ligne de base	Après traitement, à 12 semaines
1	3	2
2	8	7
3	5	4
4	3	0
5	14	10
6	5	0
7	18	18
8	3	3
9	5	3
10	14	10
il	5	1
Moyenne	7,55	5,27

[0288] Le nombre moyen de crises a diminué de 7,55 à 5,27.

[0289] Après le traitement, le nombre de crises a été réduit significativement chez 82 % des sujets et restait inchangé dans 18 % (p < 0,01). Deux sujets n’ont pas eu de crises (18 %) après le traitement par le médicament de test.

[0290] Les sujets ont rapporté un état émotionnel amélioré, une moindre anxiété, et un meilleur sommeil.

Conclusions [0291] Le médicament selon l’invention a réduit l’activité de crise chez des patients présentant une épilepsie pharmaco-résistante, démontrant des effets sur des perturbations psycho-émotionnelles des patients.

[0292] Exemple 8

Patient K., 32 ans.

[0293] Diagnostic : l’hypertension de stade 1 avec un profil de risque cardiovasculaire faible. Ne présentait pas de plaintes.

[0294] La pression sanguine en position allongée élevée avait été notée trois fois le dernier mois, avec un taux maximum de 158/96 mm Hg. Une pression sanguine accrue avait été enregistrée deux fois pendant l’examen par le docteur.

[0295] Lors de l’examen : conscient. La peau tout autour du corps était de couleur normale, ni cyanotique ou œdémateuse. BMI : 23. Poitrine : respiration vésiculaire, sans bruits de poumon anormaux. RR : 14 tpm. La surface cardiaque n’était pas élargie. Les sons cardiaques étaient inchangés. Pas de sons additionnels ou murmures. BP : 142/94 mm Hg, vitesse de pulsation : 66 ppm. L’abdomen était souple et sans douleur à la palpation. Le foie était à proximité étroite de la marge costale. Le signe de Kehr, le signe de Murphy et le syndrome d’Ortner étaient négatifs. La production d’urine était non perturbée. Pas de problème dysurique. Emission d’urine : 1 200 mL/jour. Défécation : une fois par jour, selles formées. Examen neurologique : sans anomalie.

[0296] ECG : rythme sinusal avec axe QRS normal. L’ECG était sans anomalie. Hématologie : Hb : 144 g/L ; WBC : 4,9 x 10⁹/L (EO(%) : 0, STAB(%) : 5, Seg NEUT(%) : 68, LYMPH(%) : 20, M0N0(%) : 9). Bilirubine (totale) : 17,2 pmol/L ; bilirubine (directe) : 5,6 ; ALP : 47 U/L ; ALT : 22 U/L ; AST : 12 U/L ; GGT : 21 U/L ; cholestérol : 4,2 mmol/L ; LDL : 2,1 mmol/L ; CK : 54 U/L ; glucose :

4,6 mmol/L ; acide urique : 354 pmol/L. Urinalyse : sans anomalies. Abdomen et rein à l’ultrason : sans modifications.

[0297] Le médicament selon l’invention a été administré au patient sous la forme de comprimés contenant un mélange traité par une énergie 1:1 v/v de ce qui suit :

[0298] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solutionmère (matrice) de S100 pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:1:1 (v/v) :

[0299] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0300] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0301] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0302] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale (eNOS pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes de la solution-mère (matrice) d’eNOS pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 2,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:1:1 (v/v) :

[0303] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0304] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0305] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0306] Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 30 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir d’organes circulatoires sains (vaisseaux sanguins) de 3 donneurs en bonne santé à l’aide de la pléthysmographie d’impédance.

[0307] Le médicament de test a été administré à une dose de 2 comprimés deux fois par jour pendant 3 mois. Le patient a reçu des recommandations de changement de style de vie (régime approprié et exercice). Ses valeurs BP ont été améliorées après le traitement. Les lectures BP auto-surveillées ont été maintenues à l’intérieur des niveaux cibles à partir de la seconde semaine, avec le BP maximal de 132/86 mm Hg.

[0308] Lors de l’examen : BP : 122/78 mm Hg, vitesse de pulsation : 60 ppm.

[0309] ECG : rythme sinusal avec axe QRS normal. L’ECG était sans anomalies. Pas de changements par rapport aux ECG précédents.

Résultat de traitement : amélioré.

[0310] Par conséquent, le médicament selon l’invention a une activité hypotensive nette, et peut être utilisé pour traiter une fonction altérée du système circulatoire.

[0311] Exemple 9 [0312] L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la sécurité du médicament selon l’invention chez des patients présentant une démence.

[0313] Le médicament selon l’invention a été utilisé sous forme de comprimés contenant un mélange 1 :1 traité par une énergie de ce qui suit :

[0314] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le fragment Cterminal du récepteur de type 1 de Γangiotensine II (ATI pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solution-mère (matrice) d’ATl pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,5 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 1:1:1 (v/v) :

[0315] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0316] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0317] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0318] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase en dothéliale (eNOS pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solution-mère (matrice) d’eNOS pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:1:1 (v/v) :

[0319] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0320] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0321] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0322] Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 30 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir du cœur normal de 4 donneurs en bonne santé à l’aide de Γélectrocardiographie.

[0323] Des patients de l’un ou l’autre genre (plage d’âge : 60 à 85 ans) présentant une démence de divers types ont été inclus. Le docteur a évalué le dysfonctionnement cognitif des participants à l’aide de l’évaluation cognitive de Montréal (MoCA) et établi leurs symptômes positifs, négatifs et affectifs sur l’échelle d’évaluation psychiatrique brève (BPRS). Les agents de soins ont achevé l’inventaire neuropsychiatrique (NPI) pour les sujets. Des informations sur toutes médications concomitantes ont été collectées et enregistrées. La durée du traitement par le médicament de test était de 3 mois, temps pendant lequel les sujets ont eu au moins deux visites. A la Visite 2, le docteur a collecté les plaintes des sujets, réalisé un examen physique, revu le progrès du traitement d’étude et des thérapies concomitantes, évalué la sécurité du traitement et le respect du traitement (par l’examen du nombre de comprimés retournés), et distribué de nouvelles doses suffisantes jusqu’à la visite suivante. A la Visite 3, le docteur a recueilli les plaintes des sujets, effectué un examen physique, revu le progrès du traitement d’étude et des thérapies concomitantes, évalué la sécurité et le respect du traitement (par l’examen du nombre de comprimés retournés), et distribué de nouvelles doses suffisantes jusqu’à la visite suivante. Le docteur a effectué une MoCA et l’agent de soins a réalisé le NPI à nouveau.

[0324] Les données ont été statistiquement traitées par analyse de régression (ANOVA), avec le test HSD de Tukey ultérieur pour les proportions. Etant donné qu’aucun groupe témoin n’avait été utilisé, un modèle binomial exact a été utilisé pour estimer la fréquence de l’occurrence des événements.

[0325] Un total de 20 sujets (16 femmes et 4 hommes) a été inclus. L’âge moyen était de 77,85 ± 8,54 ans.

[0326] [0327] [0328] [0329] [0330] [0331] [0332] [0333] [0334] [0335] [0336]

Il n’a pas été noté de changements significatifs dans le score de dysfonctionnement cognitif à la fin du traitement d’étude (11,35 ± 1,21 à la ligne de base vs. 11,90 ± 1,21 à 3 mois) (Tableau 9).

Le score NPI a été diminué jusqu’à 30,75 ± 6,06 (p = 0,024) à partir de la valeur de ligne de base de 54,05 ± 6,06 (Tableau 10). Comme présenté par le test HSD ultérieur, le score NPI a décliné progressivement à travers toute l’étude, avec une différence statistiquement significative de 23,3 (p = 0,023) notée à la fin de la période de 3 mois (Tableau 11).

Tableau 9. Score MoCA obtenu (évaluation de la fonction cognitive) [Tableaux9]

Visite	Score MoCa moyen, (moyenne ± SE)	Statistiques, valeur p *
1	11,35 + 1,21	p = 0,749
3	11,90+1,21

• analyse de régression (ANOVA)

Tableau 10. Scores NPI obtenus (évaluation du changement de comportement et de la psychopathologie) [Tableaux 10]

Visite	Score NPI moyen, (moyenne + SE)	Statistiques, valeur p *
1	54,05 + 6,06	p = 0,024
2	40,65 + 6,06
3	30,75 + 6,06

• analyse de régression (ANOVA)

Tableau IL Changement de score de NPI au cours du traitement d’étude [Tableauxll]

Visite	Scores VAS moyens obtenus au cours du traitement d’étude.	Statistiques, valeur p*
2-1	-13,4	p = 0,269
3-1	-23,3	p = 0,023
3-2	-9,9	p = 0,484

analyse de régression (ANOVA) suivie par le test HSD de Tukey pour les proportions.

[0337] Le médicament de test a normalisé le comportement et l’humeur des patients présentant une démence, réduisant les symptômes psychopathologiques, tout en ne produisant aucun effet significatif sur la fonction cognitive.

[0338] Exemple 10 [0339] Matériels et méthodes [0340] Le médicament selon l’invention a été évalué pour l’efficacité et la sécurité dans le traitement de la sciatique lombaire due à un trouble de disque intervertébral, pour lequel il a été utilisé sous forme de comprimés contenant une solution aqueuse à 2,5 mg/mL traitée par une énergie d’anticorps monoclonaux dirigés contre la NOsynthase endothéliale (eNOS mAb) diluée dans un solvant aqueux à C100.

[0341] Le traitement par une énergie de la forme active libérée d’eNOS mAb a été effectué par exposition de celui-ci (pendant 60 minutes) à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée aux électrodes plongées dans la solution d’eNOS mAb et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées avec des dérivations de référence provenant de muscles normaux de 2 donneurs en bonne santé à l’aide de l’électromyographie.

[0342] Une fois traité par une énergie, le produit a été utilisé sous la forme de la solutionmère (matrice) qui était diluée en série 100¹⁰⁰ fois (à C100) pour obtenir la Préparation 1.

[0343] Le médicament de test a été administré à une dose de 2 comprimés deux fois par jour. [0344] Vingt patients (plage d’âge : 28 à 54 ans) diagnostiqués avec une « ostéochondrose spinale, exacerbation. Sciatique lombaire due à un trouble de disque intervertébral » ont été inclus. L’âge moyen des sujets soumis à l’étude était de 41,05 ± 7,46 ans. Le rapport de genre au criblage était de 1:1. Les sujets qui ont achevé tous les modes opératoires de protocole ont été indiqués comme suit : 52,6 % de femmes et 47,4 % d’hommes.

[0345] La condition des sujets a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation numérique (NRS-11). Les pourcentages de sujets avec une intensité de douleur diminuée ont été examinés à 4 jours et 14 jours et des changements dans le score NRS-11 ainsi que les scores NRS-11 moyens ont été évalués à 14 jours. La durée totale de traitement par le médicament de test était de 14 jours, temps pendant lequel les sujets ont eu deux autres visites. A la Visite 2 (jour 4), le NRS-11 a été administré à nouveau et la thérapie manuelle initialisée. La visite finale (Visite 3, jour 14) a mis en jeu l’évaluation de la sécurité et du respect du traitement, et un achèvement de répétition du NRS-11. Les produits vaso-protecteurs (code ATC C05) et les produits topiques pour la douleur des articulations et la douleur musculaire (ATC code M02) ont été permis pour T utilisation pendant l’étude. La première dose du produit de test a été administrée au site d’expérimentation. Tous les sujets ont été informés du niveau de dose, du mode d’administration et des conditions de stockage à utiliser pour le produit ainsi que de la nécessité de faire un rapport sur celui-ci.

Discussion [0346] Résultats d’efficacité [0347] A 4 jours (Visite 2 - fin du traitement par le médicament (sans manipulation)), 8 sujets (80 %) avaient une intensité de douleur diminuée, comme auto-rapportée sur le NRS-11 (une chute d’au moins 1 point). Au même moment, seuls 2 sujets (20 %) dans le groupe placebo ont rapporté une intensité de douleur inférieure (p < 0,05). Deux sujets (20 %) dans le groupe du médicament de test (20 %) avaient une intensité de douleur inchangée (vs. 6 sujets (60 %) dans les groupes placebo). Deux sujets (20 %) dans le groupe placebo ont rapporté une intensité de douleur supérieure (une augmentation d’au moins 1 point sur le NRS-11) (Tableau 12).

[0348] Tableau 12. Pourcentage de sujets ayant une intensité de douleur changée telle qu’évaluée sur le NRS-11 (Visite 2).

[0349] [Tableauxl2]

Produit	Résultat	%
Placebo (n=10)	Aggravé	2 (20 %)
Médicament de test (n = 10)	0
Placebo (n = 10)	Inchangé	6 (60 %)
Médicament de test (n = 10)	2 (20 %)
Placebo (n=10)	Amélioré	2 (20 %)
Médicament de test (n = 10)	8 (80 %)

[0350] Le changement moyen absolu du score NRS-11 était significativement plus élevé dans le groupe de produit de test (2,9 ±1,1 vs. 0,1 ± 0,9 ; p < 0,01 ; Tableau 13) [0351] Tableau 13. Changement de score NRS à partir de la ligne de base dans les groupes de traitement (Visite 2) [0352] [Tableaux 13]

Groupe	ANRS-11 (M + SD)
Médicament de test	2,9+1,1
Placebo	0,1 + 0,9
P	<0,01

[0353] Ainsi, l’amélioration du score de douleur et du pourcentage de sujets ayant une intensité de douleur diminuée était significativement accrue (par comparaison avec le placebo) dans le groupe de produits de test, comme observé à 4 jours.

[0354] D’ici la visite finale, une réduction de douleur a été rapportée par tous les sujets dans les deux groupes. Cependant, le score NRS-11 moyen était significativement diminué dans le groupe de produit de test par comparaison avec le groupe placebo (1,0 ± 0,8 vs.

1,9 ± 1,0 ; p < 0,05 ; Tableau 14).

[0355] Tableau 14. Score NRS moyen dans les groupes de traitement (Visite 3).

[0356] [Tableauxl4]

Groupe	Score NRS (M + SD)
Médicament de test	1,0 + 0,8
Placebo	1,9 + 1,0
P	<0,05

Sécurité [0357] Un total de 4 sujets (20 %) a développé des événements indésirables.

[0358] Les AE identifiés (perturbations de l’intestin chez 3 sujets, 15 %) étaient modérés et étaient apparemment corrélés à l’utilisation de détralex, sans arrêt du médicament de test requis. Deux des sujets étaient ceux recevant du placebo et un provenait du groupe de produit de test.

[0359] Un AE de plus identifié (un goût dans la bouche) était modéré et ne nécessitait pas d’arrêt de traitement, et il était probablement corrélé au médicament de test. Cet AE a été inversé 2 jours après que le traitement a été terminé (après l’achèvement de l’étude). Le sujet rapportant cet AE provenait du groupe placebo.

Conclusions [0360] Le médicament de test était efficace dans le traitement de la sciatique lombaire due à un trouble de disque intervertébral, démontrant un bon profil de sécurité. Par conséquent, le médicament selon l’invention peut être utilisé pour traiter une fonction musculaire altérée.

[0361] Exemple 11 [0362] Patient B., âgé de 24 ans. Diagnostic : arythmie cardiaque (battements auriculaires prématurés fréquents) [0363] Plaintes de fonction cardiaque perturbée.

[0364] Pendant deux ans, le patient avait eu des épisodes de battements cardiaques irréguliers/fonction cardiaque perturbée. Il avait subi des traitements de longue durée avec des β-bloquants (propranolol, aténolol), avec un bon effet obtenu mais des symptômes de rythme perturbé réapparaissant après la fin du traitement.

[0365] Le dossier médical ne contenait pas d’information sur les troubles cardiaques.

[0366] Lors de l’examen : corpulence moyenne. Expression du visage calme, poitrine : respiration vésiculaire, sans bruits de poumon anormaux. RR : 16 tpm. La région cardiaque n’était pas élargie. Sons du cœur arythmique : battements du cœur prématurés. Pas de sons additionnels ni de murmures. HR : 82 bpm. BP : 122/78 mm Hg, vitesse de pulsation : 82 ppm. L’abdomen était souple et sans douleur lors de la palpation. Le foie était à proximité étroite de la marge costale. Pas de signes d’irritation abdominale. Pas de problème dysurique. Défécation : une fois par jour, selles formées. Examen neurologique : sans anomalies.

[0367] ECG : rythme sinusal ; battements prématurés auriculaires (APB) ; axe QRS normal ;

[0368] Surveillance d’Holter de vingt-quatre heures : rythme sinusal dominant.

[0369] Complexes fréquents APB - 4230, 4,5 % de contractions totales. Pause maximale :

600 ms ; HR max : 142 bpm ; HR min : 56 bpm. Pas de changements de ST.

[0370] Hématologie : Hb : 156 g/L ; WBC : 4,6 x 109/L (EO(%) : 0, STAB(%) : 3, Seg NEUT(%) : 68, LYMPH(%) : 20, M0N0(%) : 9).

[0371] Biochimie du sang : Bilirubine (totale) : 21,3 pmol/L ; bilirubine (directe) : 7,2 ; ALP : 52 U/L ; ALT : 8 U/L ; AST : 24 U/L ; GGT : 15 U/L ; cholestérol : 5,1 mmol/L ; LDL : 3,0 mmol/L ; glucose : 5,2 mmol/L ; TSH : 2,1 IU/L.

Urinalyse : sans anomalies.

[0372] Echographie d’abdomen et de rein : sans altérations.

[0373] Le médicament selon l’invention a été administré au patient sous la forme de comprimés contenant un mélange 1 :1 v/v traité par une énergie de ce qui suit :

[0374] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le fragment Cterminal du récepteur de type 1 de l’angiotensine II (ATI pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solution-mère (matrice) d’ATl pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:1:1 (v/v) :

[0375] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0376] 2) la solution-mère (matrice) diluée à 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0377] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0378] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale (eNOS pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solution-mère (matrice) d’eNOS pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:1:1 (v/v) :

[0379] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0380] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0381] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0382] Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 30 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir du cœur normal de 3 donneurs en bonne santé à l’aide d’électrocardiographie.

[0383] Le médicament de test a été administré à une dose de 2 comprimés deux fois par jour pendant 3 mois.

[0384] Les symptômes cliniques ont été améliorés à 3 mois : les perturbations du cœur avaient été résolues. Sur la base de données de surveillance Holter de 24 heures, le comptage APB a été diminué jusqu’à 354.

[0385] Lorsque le traitement par le médicament de test a été stoppé, aucune récurrence de symptômes n’a été observée dans le mois suivant de la période de suivi.

[0386] En tout, le médicament de test a eu un effet bénéfique, conduisant à une réduction cliniquement significative de la fréquence d’APB. Le médicament selon l’invention est efficace dans le traitement de l’arythmie cardiaque, incluant les battements prématurés auriculaires.

[0387] Exemple 12 [0388] Patient S., âgé de 65 ans. Diagnostic : hypertension essentielle de stade 2 contrôlée. Profil de risque cardiovasculaire élevé. Insuffisance cardiaque chronique de stade B (Classe II). Obésité de grade 2.

[0389] Plaintes de dyspnée pendant rexercice physique, fatigabilité et palpitation.

[0390] Plus de 10 ans d’historique d’hypertension. Le patient était sous traitement continu par Exforge 160/5. Le BP était normal. Cinq années plut tôt, le patient avait été diagnostiqué avec une hypercholestérolémie et on lui avait prescrit de prendre du Clestor 10 mg. Le taux de cholestérol cible avait été atteint.

[0391] Lors de l’examen : état en satisfaction. Hauteur : 168 cm ; poids : 94 kg, BMI : 33. Poitrine : respiration vésiculaire, sans bruits anormaux de poumon. HR : 16 bpm.

Battement d’apex accru. Le cœur était élargi sur le côté gauche. Sons cardiaques rythmiques. Le second son aortique était accentué. Pas de sons supplémentaires ou murmures. HR : 64 bpm. BP : 138/84 mm Hg. L’abdomen était souple et sans douleur lors de la palpation. Le foie était à proximité étroite de la marge costale. Pas de signe d’irritation abdominale. Pas de problème dysurique. Défécation : une fois par jour, selles formées. Examen neurologique : sans anomalies.

[0392] ECG : rythme sinusal avec axe QRS horizontal ; signes d’hypertrophie ventriculaire gauche.

[0393] Echocardiographie : pas d’anomalie valvulaire, LVH (épaisseur de paroi postérieure du ventricule gauche LV : 18 mm ; septum inter-ventriculaire : 16 mm), fraction d’éjection : 56 %, fonction diastolique.

[0394] Hématologie : Hb : 140 g/L ; WBC : 4,9 x 109/L [0395] Biochimie : Bilirubine (totale) : 24,2 pmol/L ; bilirubine (directe) : 9,1 ; ALP :

U/L ; ALT : 34 U/L ; AST : 26 U/L ; GGT : 22 U/L ; cholestérol : 4,9 mmol/L ; LDL : 2,2 mmol/L ; créatinine : 98 pmol/L ; acide urique : 312 μιηοΙ/L ; Cockroft-Gault CrCl : 88 mL/min (75 mL/1,73 m²) [0396] Test de tolérance orale au glucose : glycémie à jeun ; 4,6 mmol/L ; à 2 heures :

6,2 mmol/L.

[0397] Urinalyse : albuminurie accrue de façon modérée - moins de 30 mg par 24 heures. [0398] Echographie d’abdomen et de rein : sans altération.

[0399] Test de marche de six minutes : 380 mètres.

[0400] En plus de la thérapie standard, le patient a reçu le médicament selon l’invention sous la forme de comprimés contenant un mélange traité par une énergie 1:1 v/v de ce qui suit :

[0401] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le fragment Cterminal du récepteur de type 1 de l’angiotensine II (ATI pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solution-mère (matrice) d’ATl pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 1:1:1 (v/v) :

[0402] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0403] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0404] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0405] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale (eNOS pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solution-mère (matrice) d’eNOS pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport

1:1:1 (v/v) :

[0406] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0407] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0408] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0409] Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par une exposition de 45 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée aux électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir du cœur normal de 5 donneurs en bonne santé à l’aide de Γélectrocardiographie.

[0410] Le médicament de test a été administré à une dose de 2 comprimés deux fois par jour pendant 3 mois.

[0411] Les symptômes cliniques ont été améliorés à trois mois : la dyspnée a été réduite, alors que le patient a montré une meilleure tolérance à l’exercice (résultat de test de marche de 6 minutes de 520 mètres (classe fonctionnelle 1)).

[0412] Globalement, le médicament de test a eu un effet bénéfique sur les symptômes d’insuffisance cardiaque chronique, améliorant la classe fonctionnelle du patient (Hypertension essentielle de stade 2 contrôlée. Profil de risque cardiovasculaire élevé). Le médicament selon l’invention est efficace dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique.

[0413] Exemple 13 [0414] Objectif de l’étude : une évaluation d’efficacité et de sécurité du médicament selon l’invention vs. trimébutine chez des patients présentant un IBS.

[0415] Conception : un essai à groupes parallèles, randomisé.

[0416] Des patients externes de l’un ou l’autre genre âgés de 18 à 60 ans ayant un diagnostic d’IBS confirmé ont été inclus. Le diagnostic était basé sur les critères ROME III (2006), tels qu’une douleur ou un inconfort abdominal récurrent (éprouvé au moins pendant 3 jours par mois dans les 3 mois précédents) associé avec au moins 2 de ce qui suit : (1) soulagé(e) avec la défécation ; et/ou (2) apparition associée à un changement de fréquence de selles ; et/ou (3) apparition associée à un changement de la forme (aspect) des selles.

[0417] L’étude comprenait les patients ayant tous les types d’IBS. Conformément aux critères ROME III et à l’échelle des selles de Bristol, des sujets ayant IBS-D avaient des selles molles (type 6) ou aqueuses (type 7) au moins 25 % du temps, avec le cas échéant des selles dures (type 1) ou en grumeaux (type 2) moins fréquentes (moins de 25 % des mouvements de l’intestin). Des sujets ayant IBS-C avaient des selles dures (type 1) ou en grumeaux (type 2) dans au moins 25 % des mouvements de l’intestin, avec le cas échéant des selles molles (type 6) ou aqueuses (type 7) moins fréquentes (moins de 25 % du temps). Les patients ayant IBS-M avaient des selles dures ou à grumeaux alternant avec des selles molles ou aqueuses au moins 25 % des mouvements de l’intestin. Le sous-groupe IBS-U a eu seulement des anomalies de selles insuffisantes pour être des quelconques types ci-dessus.

[0418] Les sujets avaient une douleur abdominale notée au moins 5 points sur une échelle analogue visuelle de 11 points (de 0 à 11) (VAS).

[0419] En dehors de l’évaluation d’objectif, l’échelle analogue visuelle pour le syndrome de l’intestin irritable (VAS-IBS) et le questionnaire de qualité de vie du syndrome de l’intestin irritable (IBS-QoL) ont également été utilisés pour évaluer des changements dans les symptômes d’IBS cliniques par comparaison avec des résultats de traitement avec le médicament de référence.

[0420] Pendant la période de traitement (12 semaines), les sujets ont accompli 4 visites au centre de soins, ce qui a impliqué un examen physique, un score VAS-IBS, un questionnaire d’échelle de selles de Bristol, un score IBS-QoL et l’enregistrement de médications concomitantes (s’il y en avait) et des possibles effets indésirables.

[0421] A la Visite 1 (Jour 0), les sujets ont été attribués à des groupes parallèles (sur la base de la prescription du docteur) pour recevoir soit le médicament selon l’invention (Préparation 1 - comprimés contenant une solution aqueuse à 1,5 mg/mL d’anticorps monoclonaux dirigés contre le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α mAb), traité par une énergie par exposition de 5 heures à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir d’organes GIT normaux de 10 donneurs en bonne santé à l’aide de l’EGEG) ou de la trimébutine (Préparation 2). De plus, l’évaluation d’éligibilité des sujets, un examen physique et des scores de symptômes d’IBS (échelle de selles de Bristol et VAS-IBS) ont été effectués. Les participants ont rempli le questionnaire IBS-QoL.

[0422] La visite finale (Jour 84 ± 3) comprenait toutes les évaluations (VAS-IBS, échelle de selles de Bristol, et IBS-QoL) et l’enregistrement d’effets indésirables et l’utilisation d’une thérapie concomitante.

[0423] Le temps d’observation total était de 12 semaines.

[0424] Produit de test, médicament de référence, dose et mode d’administration [0425] La Préparation 1 a été administrée à une dose de 2 comprimés deux fois par jour. La durée du traitement était de 12 semaines.

[0426] La Préparation 2 a été administrée selon 1 comprimé (200 mg) 3 fois par jour. La durée du traitement était de 12 semaines.

Critères d’inclusion [0427] Des patients externes de l’un ou l’autre genre ayant un diagnostic IBS confirmé sur la base des critères de ROME III (2006).

[0428] Patients âgés de 18 à 60 ans inclus.

[0429] Les sujets ont dû satisfaire les critères de ROME III et les critères de l’échelle de selles de Bristol suivants :

[0430] Patients IBS-D - selles molles (lâches) (type 6) ou aqueuses (type 7) > 25 % et selles à grumeaux (type 2) ou dures (type 1) < 25 % des mouvements de l’intestin.

[0431] Patients IBS-C - selles à grumeaux (type 2) ou dures (type 1) > 25 % et selles molles (lâches) (type 6) ou aqueuses (type 7) < 25 % des mouvements de l’intestin.

[0432] Patients IBS-M - selles à grumeaux (type 2) ou dures (type 1) > 25 % et selles molles (lâches) (type 6) ou aqueuses (type 7) > 25 % des mouvements de l’intestin.

[0433] Patients IBS-U - anomalies de selles insuffisantes pour être de l’un quelconque des types ci-dessus.

[0434] Les patients qui ont noté leur douleur/inconfort abdominal de prétraitement en tant que > 50 mm (50 % ou 5 points) sur le VAS.

Critères d’exclusion [0435] Apparition de symptômes IBS après l’âge de 50 ans.

[0436] Syndrome coronaire aigu dans les 3 mois précédents.

[0437] Accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédents.

[0438] Malignités existantes ou préalables (dans les 10 ans précédents).

[0439] Antécédent de toute laparoscopie ou chirurgie de laparotomie.

[0440] Autres troubles GIT, comprenant la maladie céliaque, excepté IBS.

[0441] Les patients qui ont changé leur habitude de tabagisme dans le mois précédent ou le prévoient pendant l’étude.

[0442] Grossesse, allaitement, ou échec d’utilisation d’une contraception adéquate pendant l’étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament d’étude.

[0443] Patients allergiques à/intolérants à tout constituant des médications utilisées dans le traitement, y compris ceux ayant une intolérance au lactose.

[0444] Les patients avec des problèmes de toxicomanie, alcoolisme ou trouble mental.

[0445] Participation à d’autres essais cliniques un mois avant l’entrée dans cet essai.

[0446] Les patients ayant une tuberculose active ou une hépatite B ou C virale, ou un antécédent d’infection par le VIH.

[0447] Toute comorbidité qui, de l’opinion du chercheur, peut affecter la participation du patient à l’essai.

[0448] Les patients sous médications concomitantes suivantes :

[0449] - agents gastro-intestinaux (laxatifs, y compris les laxatifs végétaux, prokinétiques, antispasmodiques, agonistes des récepteurs des opioïdes (par exemple, lopéramide, etc.) ; anti-flatulents (par exemple, espumisan, etc.) ;

[0450] - antibiotique ;

[0451] - médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (excepté les analgésiques pris pour soulager la douleur non apparentée à l’IBS, mais pas plus fréquemment que deux fois par semaine) ;

[0452] - médicaments psycho-actifs (antidépresseurs, anxiolytiques, antipsychotiques, composés du lithium et sédatifs) ;

[0453] - probiotiques ;

[0454] - autres médications dont le PIL contient une déclaration d’effets sur la fonction de

Γ intestin.

Critères d’efficacité [0455] Point final primaire :

[0456] Pourcentage de sujets ayant une réduction d’au moins 30 % de leur score VAS de douleur/inconfort tel qu’observé à 12 semaines.

[0457] Points finals secondaires :

[0458] Pourcentage de sujets IBS-D dont le motif de selles de l’échelle de Bristol avait changé en au moins le type 5 (approximativement en une semaine).

[0459] Changement du type de selles sur l’échelle des selles de Bristol.

[0460] Pourcentage d’IBS-C dont le taux de défécation s’était accru d’approximativement 1 fois par semaine par comparaison avec la ligne de base.

[0461] Changement du taux de défécation démontré par des patients IBS-C [0462] Changement du score VAS-IBS [0463] Changement du score total IBS-QOL.

Critères de sécurité [0464] L’occurrence, la nature et la durée des événements indésirables et la relation AE au traitement d’étude ; la gravité AE et autres caractéristiques (pour les AE identifiés ou les AE sévères, une forme de rapport dédiée a dû être complétée pour une nouvelle notification de l’unité de surveillance de sécurité clinique du fabricant.

Résultats d’efficacité [0465] Tous les sujets ont été attribués à l’un ou l’autre des groupes de traitement de la façon suivante :

[0466] 74 sujets ont reçu la Préparation 1 et [0467] 75 sujets ont été traités par la Préparation 2.

[0468] Le rapport homme à femme dans les sujets d’étude était d’approximativement 1 à 2, ce qui est en accord avec les découvertes que deux fois plus de femmes que d’hommes sont affectés par l’IBS. L’âge moyen était le même dans les deux groupes (32,7 + 2,7 ans).

[0469] Sur la base de la présentation prévalente de selles dans l’IBS, tous les sujets ont été considérés comme suit : 72 sujets IBS-D (48,3 %), 52 sujets IBS-C (34,9 %), 11 sujets IBS-M (7,4 %), et 14 sujets IBS-U (9,4 %).

Effets sur les symptômes de la douleur.

[0470] A la ligne de base (Visite 1, Jour 0), les scores VAS de douleur moyenne n’ont pas différé significativement entre les groupes.

[0471] Globalement, des changements bénéfiques clairs (p < 0,01) dans les scores de douleur d’IBS ont été observés avec les deux médicaments sur toute la période d’observation, avec une tendance envers un effet quelque peu meilleur avec la Préparation 1 (Tableau 15).

[0472] Tableau 15. Scores VAS moyens obtenus au cours du traitement d’étude.

[0473] [Tableaux 15]

Groupe	Ligne de base	Après traitement, à 12 semaines	P
Préparation 1, Μ ± σ	8,4+1,7	3,0+1,9	p < 0,01
Préparation 2, Μ ± σ	8,2+1,8	3,1+2,2	p < 0,01

[0474] A la fin de la période d’observation (et de traitement), l’effet de la Préparation 1 a été significativement accru par comparaison avec le traitement comparateur (Préparation 2) : une réduction du score de douleur d’au moins 30 % a été obtenue par 95 % des sujets dans le groupe de Préparation 1 vs. 83 % dans le groupe de Préparation 2 (p = 0,0001).

[0475] A la fin de la période de traitement de 3 mois, la douleur abdominale a été soulagée chez tous les sujets ayant reçu le médicament selon l’invention, la réduction de douleur étant cliniquement significative et plus prononcée que dans le groupe de trimébutine.

2. Effets sur la structure des selles [0476] L’analyse de changements dans les types d’échelle de selles de Bristol a montré que la Préparation 1 était sensiblement plus efficace (par comparaison avec la Préparation 2) dans la normalisation des types de selles en IBS-D : 90 % de sujets IBS-D dans le groupe de Préparation 1 ont démontré un type de selles normal à la fin du traitement (vs. 58 % dans le groupe de Préparation 2 (p = 0,0024)).

[0477] De façon similaire, la Préparation 1 avait un effet significativement plus fort, par comparaison avec la Préparation 2, dans la normalisation de types d’échelle de selles de Bristol chez des sujets IBS-C (p = 0,0001).

[0478] Bien que les deux médicaments se soient révélés efficaces dans l’amélioration des structures de selles, un type de selles normal a été montré chez tous les sujets d’étude seulement dans le groupe de Préparation 1, alors que cette variable était 1/4 inférieure (76 % de sujets) dans le groupe traité par la Préparation 2 (p = 0,0135).

[0479] Le taux de défécation moyen montré par les sujets IBS-C était également indicatif d’un effet supérieur de la Préparation : 4,7 ± 0,8 fois par semaine vs. 3,1 ± 0,7 fois par semaine avec la Préparation 2 (p = 0,0001).

3. Effets sur la qualité de vie des sujets [0480] L’amélioration de symptômes cliniques comme résultat du traitement de l’étude a été supportée par des changements obtenus dans le score IBS-QoL moyen. Les résultats ANOVA ont montré que les changements de score IBS-QoL moyen étaient largement comparables entre les groupes (Tableau 16).

[0481] Tableau 16. Scores totaux IBS-QoL obtenus au cours du traitement.

[0482] [Tableaux 16]

Groupe	Ligne de base	Après traitement, à 12 semaines	P
Préparation 1	96,4 + 25,7	49,9 + 24,3	p < 0,01
Préparation 2	94,2 + 23,8	51,2 + 20,7	p < 0,01

[0483] Comme présenté ci-dessus, les médicaments de test étaient comparables dans l’amélioration de la qualité de vie de sujets d’étude ayant IBS.

4. Syndrome de chevauchement.

[0484] En dehors des symptômes IBS, des manifestations de dyspepsie fonctionnelle (FD, sensations d’un épigastrium surchargé et de nausée après le repas) ont été enregistrées pour presque un tiers des sujets dans le groupe de Préparation 1 (n = 21, 28,4 %). Cette combinaison, connue comme un syndrome de chevauchement, est courante dans les troubles gastro-intestinaux fonctionnels.

[0485] Des sujets recevant la Préparation 1 sont apparus moins concernés à propos d’un inconfort abdominal à la fin de l’étude. A 12 semaines, les sensations épigastriques déplaisantes ont été diminuées de 45 %, par comparaison à la ligne de base (p < 0,001).

[0486] L’occurrence de nausée a été réduite de 82 % par comparaison avec le niveau prétraitement (p < 0,05).

[0487] Par conséquent, le médicament selon l’invention s’est également révélé efficace dans d’autres troubles gastro-intestinaux fonctionnels ainsi que le syndrome de chevauchement.

Résultats de sécurité [0488] Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur les signes vitaux, incluant HR et BP, ou d’événements défavorables dans l’un ou l’autre groupe pendant le traitement d’étude.

[0489] Les médicaments d’étude étaient bien tolérés et, par conséquent (étant donné l’efficacité observée), assurant un bon respect du traitement.

Conclusion [0490] Sur la base des données obtenues, avec une efficacité et une sécurité similaires au traitement comparatif, le médicament selon l’invention s’est révélé efficace en IBS, démontrant son effet thérapeutique par une réduction plus grande de la douleur (par comparaison avec la trimébutine) - le symptôme clinique principal dans ce type de pathologie. Le médicament selon l’invention a amélioré les structures de selles des sujets et a conduit à de meilleurs résultats de qualité de vie.

[0491] De plus, le médicament selon l’invention a été montré efficace pour soulager les symptômes ED, ainsi que le syndrome de chevauchement, lequel, conjointement avec une tolérabilité élevée démontrée, assure un bon respect du traitement. Ainsi, le médicament selon l’invention est efficace dans le traitement des affections gastro-intestinales fonctionnelles ci-dessus.

[0492] Exemple 14 [0493] Eemme S., âgée de 46 ans. Diagnostic : syndrome de Raynaud, maladie angiospastique.

[0494] Plaintes de froid dans les doigts et les orteils, ces derniers devenant douloureux et pâles en réponse au froid.

[0495] Les plaintes ci-dessus avaient persisté pendant 5 ans, sans effet par un traitement classique ; une intervention chirurgicale (sympathectomie) était planifiée.

[0496] Lors de l’examen : consciente. La peau tout autour du corps était de couleur normale, non cyanotique ni œdémateuse. Les phalanges des doigts distales étaient devenues blanches lors du lavage des mains dans l’eau froide. Test au froid positif.

[0497] Poitrine : respiration vésiculaire, sans bruits de poumon anormaux. RR : 16 tpm. La zone cardiaque n’était pas élargie. Les sons cardiaques étaient inchangés. Pas de sons ou de murmures additionnels. BP : 132/78 mm Hg, vitesse de pulsation : 88 ppm. L’abdomen était souple et sans douleur à la palpation. Le foie était à proximité étroite de la marge costale. La production d’urine n’était pas perturbée. Pas de problèmes dysuriques. Examen neurologique : sans anomalies.

[0498] ECG : rythme sinusal avec axe QRS normal. L’ECG était sans anomalies.

[0499] Hématologie : Hb : 132 g/L ; WBC : 5,1 x 109/L (EO(%) : 1, STAB(%) : 5, Seg

NEUT(%) : 65, LYMPH(%) : 21, M0N0(%) : 12). Bilirubine (totale) : 14,3 pmol/L ; bilirubine (directe) : 5,4 ; ALP : 34 U/L ; ALT : 19,4 U/L ; AST : 17,2 U/L ; GGT : 15,0 U/L ; cholestérol : 4,6 mmol/L ; LDH : 67 U/L ; CK : 89 U/L ; glucose : 4,8 mmol/L ; acide urique : 312 pmol/L.

[0500] Le médicament de test a été administré sous la forme de comprimés contenant un mélange 2:1 v/v traité par une énergie de ce qui suit :

[0501] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue par mélange de trois différentes dilutions en série d’une solutionmère (matrice) de S100 pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 1:2:1 (v/v) :

[0502] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0503] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0504] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C50), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0505] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la NO synthase endothéliale (eNOS pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solution-mère (matrice) d’eNOS pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:1:2 (v/v) :

[0506] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹⁰ fois (ou à C12).

[0507] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰ fois (ou à C20), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0508] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100⁸⁰ fois (ou à C80), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0509] Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 60 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée aux électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir d’organes circulatoires normaux (vaisseaux sanguins) de 5 donneurs en bonne santé à l’aide de la pléthysmographie d’impédance.

[0510] Le médicament de test a été pris à une dose de 2 comprimés deux fois par jour.

[0511] Une amélioration des symptômes cliniques a été enregistrée après trois mois du début de traitement. La sensation de froid dans les mains était réduite et la douleur en réponse au froid a été inversée.

[0512] Résultat de test de froid douteux.

[0513] L’intervention chirurgicale a été reportée.

[0514] Résultat de traitement : amélioration.

[0515] En résumé, le médicament selon l’invention était efficace dans le traitement du syndrome de Raynaud.

[0516] Exemple 15 [0517] L’efficacité et la sécurité du médicament selon l’invention a été étudiée chez des patients présentant une paralysie cérébrale.

[0518] Le médicament selon l’invention (Préparation 1) était disponible sous la forme de comprimés contenant un mélange 1:1 v/v traité par une énergie de ce qui suit :

[0519] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue par mélange de trois différentes dilutions en série d’une solutionmère (matrice) de S100 pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:1:1 (v/v) :

[0520] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0521] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0522] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0523] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre l’interféron gamma (IFNy pAb), obtenue par mélange de trois différentes dilutions en série d’une solutionmère (matrice) d’IFNy pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été utilisées dans le mélange 1:1:1 (v/v) : [0524] 4) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0525] 5) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0526] 6) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0527] Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 10 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir du cerveau de 5 donneurs en bonne santé à l’aide d’électroencéphalographie.

[0528] Des enfants, âgés entre 3 et 14 ans, ayant des perturbations motrices et pseudobulbaires dues à une paralysie cérébrale (codes ICD 10 : G 80.0, G 80.1 et G 80.2), qui avaient été admis au Centre de Recherche Théorique et Pratique pour la Psychoneurologie des Enfants (Russie), ont été inclus.

[0529] Les sujets ont été désignés pour recevoir la Préparation 1 à une dose de 10 gouttes 6 fois par jour pendant 7 jours, suivie par 10 gouttes prises 3 fois par jour. La durée totale de l’étude était de 8 semaines.

[0530] Une déficience du fonctionnement moteur a été évaluée chez des sujets de l’étude à 4 semaines et à 8 semaines à l’aide de l’inventaire GMFM-66 (Mesure de la fonction motrice de Gross).

[0531] Dans les 4 premières semaines, la Préparation 1 a été administrée en combinaison avec une large gamme d’interventions de réhabilitation, comprenant des procédures physiothérapeutiques, la thérapie du langage, l’exercice thérapeutique et le massage.

Les semaines suivantes, les sujets sont rentrés à la maison pour continuer à prendre la Préparation 1 comme traitement autonome.

[0532] Les données ont été traitées statistiquement à l’aide d’ANOVA à un facteur, le cœur total GMLM de ligne de base (Jour 0) étant utilisé comme covariable.

[0533] Résultats : Les participants étaient 20 sujets (16 garçons et 4 filles) souffrant de différents types de paralysie cérébrale comprenant les paralysies cérébrales diplégiques spastiques, dyskinétiques, ataxiques et hémiplégiques. L’âge moyen des sujets d’étude était de 3,18 ± 0,61 ans.

[0534] Les résultats du traitement sont présentés dans le Tableau 17.

[0535] Tableau 17. Résultats du traitement.

[0536] [Tableaux 17]

Sujet ID#	GMFM de ligne de base	GMFM après 4 semain es de traitem ent	GMFM après 8 semain es de traitem ent	Auto-rapporté
001	25	29	32	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Tonus musculaire amélioré et position assise améliorée ; l’enfant est plus calme et mieux adapté à un nouvel environnement.
002	117	141	152	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Tonus musculaire amélioré, plage de mouvements plus grande de certaines articulations, ataxie réduite, compétences motrices fines améliorées, meilleure compréhension verbale, vocabulaire élargi, commute son attention de meilleure façon
003	133	137	138	Paralysie cérébrale ataxique, épilepsie. Force physique améliorée et symptômes pseudobulbaires réduits ; l’enfant est mieux adapté à un nouvel environnement et moins irritable.
004	130	138	146	Paralysie cérébrale hémiplégique. Tonus musculaire amélioré, plage plus grande de mouvements de certaines articulations, meilleure aptitude à maintenir son attention et à s’adapter à un nouvel environnement. Vocabulaire élargi.
005	50	60	60	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Tonus musculaire amélioré, moins de raideur d’articulation, ataxie réduite et propulsion pendant la marche. Se sent plus confiant lorsqu’il marche, capable de marcher sur de plus grandes distances.
006	125	131	132	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Mieux adapté à l’environnement, tonus musculaire amélioré, dysphonie légèrement réduite.
007	146	152	165	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Tonus

				musculaire amélioré, plus grande plage de mouvements de certaines articulations, meilleure compréhension verbale, vocabulaire élargi.
008	84	117	123	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Inchangée.
009	88	95	101	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Hypersalivation réduite, effet anxiolytique
010	60	72	86	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Tests orthopédiques améliorés, tonus musculaire amélioré, meilleure compréhension verbale.
011	128	134	141	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Angiome veineux pariétal gauche.
012	42	56	61	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Inchangée.
013	42	56	61	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Comportement normalisé.
014	125	131	136	Hémiparésie du côté gauche inchangée.
015	158	164	166	Hémiparésie du côté gauche. Ataxie réduite pendant la marche
016	131	142	144	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Inchangée.
017	77	87	87	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Inchangée.
018	17	20	25	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Inchangée
019	95	101	108	Paralysie cérébrale diplégique spastique. Inchangée
020	35	52	57	Paralysie cérébrale ataxique. Epilepsie. Inchangée.

[0537] Globalement, l’amélioration du tonus musculaire et des mouvements d’articulation accrus ont été principalement enregistrés, avec deux sujets (10 %) montrant des symptômes pseudobulbaires réduits. La majorité des sujets a présenté une meilleure adaptation environnementale, une meilleure production verbale et une meilleure compréhension verbale.

[0538] Le score de fonction motrice moyen GMEM-66 a été accru de, respectivement,

11,2 ± 8,3 et 16,4 ± 9,6, à la Visite 2 et à la Visite 3. La Préparation 1 a eu également un effet positif lorsqu’elle a été prise à la maison (après que les sujets soient repartis de l’hôpital) : l’amélioration obtenue pendant un traitement de patients a été maintenue et même accrue (Tableau 18).

[0539] De plus, des changements dans les scores de points (Point A : score d’allongement et de roulement ; Point B : score consistant à s’asseoir ; Point C : score de rampage et d’agenouillement ; Point D : score de mise debout ; et Point E : score de marche, de course et de saut) ont été évalués.

[0540] Tableau 18. Changements de scores totaux de GMEM-66.

[0541] [Tableaux 18]

Jours	Jour 0	Semaine 4	Semaine 12
Variable	Score total de GMLM	% de changemen t	Score total de GMLM	% de changemen t*	Score total de GMLM	% de change ment*
Moyenne	95,3	0	106,5	11,2	111,7	16,4
SD	45,1	0	46,1	8,3	45,7	9,6
Min	17	0	20	3	25	5
Max	158	0	177	31	178	39

[0542] Sur la base des données ci-dessus, le traitement par la Préparation 1 a un effet bénéfique sur des patients présentant une paralysie cérébrale, réduisant le tonus musculaire, augmentant la plage de mouvements des articulations et améliorant les symptômes pseudobulbaires. Il améliore l’adaptation environnementale des patients, la production verbale et la compréhension verbale.

[0543] Ainsi, le médicament selon l’invention est efficace dans le traitement de la paralysie cérébrale et le retard de développement.

[0544] Exemple 16 [0545] Le médicament de test (Préparation 1) a été utilisé comme solution aqueuse de diclofénac sodique préalablement traitée par une énergie par exposition de 6 heures à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié EGEG constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir d’organes GIT normaux de sept donneurs en bonne santé.

[0546] L’étude de toxicité aiguë expérimentale du diclofénac sodique (Préparation 2) et du médicament selon l’invention (Préparation 1) utilisait des souris CD-1 mâles de croisement éloigné, âgées de 8 semaines (poids : 20 à 22 g ; n = 45).

[0547] La Préparation 2 était une dose LD50 de 53 mg/kg. De façon similaire, la Préparation 1 a été administrée par voie intragastrique à une dose unique calculée comme le volume maximal autorisé pour une administration intragastrique conformément au « Guide sur la recherche expérimentale (préclinique) de nouveaux agents pharmacologiques (Guidance on experimental (pre-clinical) investigation of novel pharmacological agents) » (2012), à savoir 0,5 mL/souris. Les souris témoins ont reçu une dose intragastrique avec une dose unique de 0,5 mL/souris d’eau purifiée (Préparation

3).

[0548] Des observations d’animaux d’étude ont été effectuées pendant 14 semaines après l’administration de dose, comprenant un examen physique quotidien, des mesures de poids (avant l’administration des doses, et par la suite les jours 8 et 15), et un examen post-mortem (changements grossiers et microscopiques à la fin de l’expérience).

[0549] Les données enregistrées pour chaque animal ont été utilisées pour calculer la moyenne (M) et l’erreur-type de la moyenne (SEM) dans chaque groupe.

[0550] Des statistiques entre groupes ont été analysées par ANOVA à un facteur, couplé au test HSD de Tukey et aux courbes de Kaplan-Meier, en faisant suivre par des tests logrank entre des paires de groupes. Les différences obtenues étaient statistiquement significatives à p < 0,05.

[0551] Des souris dosées avec la Préparation 2 ont montré une activité motrice diminuée en l’espace de 2 heures de l’administration de dose. Le jour 7, les animaux avaient un revêtement de poil ébouriffé, étaient hypodynamiques et affaiblis, et présentaient un ballonnement et un méléna. Le jour 15, les souris survivantes ont présenté une perte de poids (Tableau 19). Des cas de décès précoce ont été enregistrés chez les souris d’étude 3 jours après l’administration de la Préparation 2 (Tableau 20). En même temps, il n’a pas été révélé de différences par rapport aux souris témoins lors de l’examen physique dans le groupe de Préparation 1, ni de morts enregistrées dans ce groupe.

[0552] Tableau 19. Poids de souris mâles (g) après réception de doses uniques de Préparation 1, M ± SEM [0553] [Tableauxl9]

Groupe	Avant dosage	Jour 8	Jour 15
Préparation 3 (n = 15)	21,80 + 0,94	23,46 + 0,81	24,02 + 0,78
Préparation 2 (n = 15)	21,36 + 0,64	19,98 + 1,46	14,42+ 1,53*
Préparation 1 (n = 15)	20,50 + 0,97	21,34+1,22	23,82 + 0,74

[0554] Note : *- p < 0,05 vs témoin.

[0555] Tableau 20. Taux de survie dans les groupes de souris mâles (g) après la dose intragastrique de diclofénac ou de l’échantillon de MMH, M ± SEM [0556] [Tableaux20]

Groupe

Joîii de 1' expérience

1

2

1

4

o

7

5

a

10

il

12

13

14

2 =

•.••is

0/15

•j/15

0/15

o .· 25

0/1S

6/15

0/15

6/15

0/15

6/15

2/1S

ü/15

2./1S

frepa.r st ne .2

J/15

0/1 à

4/15

2/11

3/5

o/£

0/1

£/ 5

0/Ç

2/5

0 ·' 6

0/5

5

2/ 5

6/5

1

0/15

6/15

0/1S

VIS

0/13

is

1/15

0/14

5/14

0/14

5/14

0/14

λ y 2 4

1/14

J/1.5

[0557] Note : présenté comme « nombre d’animaux morts » / « nombre d’animaux dans le groupe » [0558] L’examen post-mortem a révélé une congestion du cœur droit et viscérale chez des souris trouvées mortes le jour 3 et le jour 4 (en réponse au diclofénac sodique). Ces souris avaient un cerveau anémique et une muqueuse gastro-intestinale anémique. L’examen microscopique d’organes majeurs a montré des veines congestionnées et des capillaires intermusculaires congestionnés du myocarde, et un œdème interstitiel marqué. Des signes de congestion veineuse aiguë ont été notés dans les poumons et le foie. Dans les reins, les veines et les capillaires dans l’interstitium et les glomérules du néphron étaient congestionnés ; un épithélium tubulaire vacuolé et gonflé, des noyaux pyknotiques, et des cellules individuelles desquamées dans la lumière ont été observés. Des micro-érosions mucosales ont été observées au microscope dans l’estomac. Les animaux pour lesquels le décès a été enregistré le jour 5 ont montré la présence d’un contenu intestinal noir, et une ulcération aiguë dans l’estomac.

[0559] Les données obtenues dans cette étude montrent, par conséquent, que le médicament selon l’invention est non toxique.

[0560] Exemple 17 [0561] Une étude d’efficacité et de sécurité du médicament selon l’invention chez des patients présentant un trouble psychotique aigu endogène (hallucinations et délires).

[0562] L’étude non comparative à marqueur ouvert a été conduite pour examiner l’efficacité et la sécurité du médicament selon l’invention (Préparation 1) dans le traitement de patients psychotiques de façon aiguë (étiologie endogène) avec des hallucinations et des délires.

[0563] La Préparation 1 a été administrée sous la forme de comprimés contenant un mélange 1:1 v/v traité par une énergie de ce qui suit :

[0564] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solution66 mère (matrice) de S100 pAb diluée dans un solvant aqueux (concentration de

2,5 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport 1:1:1 (v/v) :

[0565] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² (ou à C12).

[0566] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0567] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0568] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes de type 1 (CB1 pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solution-mère (matrice) de CB1 pAb diluée dans un solvant aqueux (concentration de 3 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été utilisées dans le mélange 1:1:1 (v/v) :

[0569] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0570] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0571] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0572] Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 30 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - différences de potentiel bioélectrique enregistrées à partir des organes circulatoires sains (vaisseaux sanguins) de 3 donneurs en bonne santé à l’aide de pléthysmographie d’impédance.

Conception de l’étude [0573] Des patients dans un épisode aigu de trouble psychotique nécessitant une thérapie anti-psychotique ont été inclus. A la visite 1, le docteur a évalué les symptômes psychopathologiques comprenant les symptômes affectifs (agitation psychomotrice) et productifs (hallucinations/délires) et achevé le BPRS. Les sujets ont été attribués à des traitements d’étude. Une autre évaluation mentale, incluant le BPRS, a été effectuée au bout de 28 jours.

Critères d’efficacité [0574] Changement de score BPRS à 28 jours.

Critères de sécurité [0575] Occurrence/nature d’événements indésirables pendant la thérapie et relation AE au traitement d’étude.

[0576] Produit de test, dose et mode d’administration [0577] La Préparation 1 a été administrée par voie orale (une dose de 20 gouttes) 4 fois par jour sur une période de 28 jours.

Durée de l’observation [0578] Une période d’observation de 28 jours.

Médications concomitantes [0579] La Préparation 1 a été utilisée en même temps que des médications anti-psychotiques prescrites au préalable (neuroleptiques comprenant : halopéridol, aminazine, azaleptine, triftazine, tisercine, moditen depo, serdolect, torendo, et trihexyphénidyle (correcteur de neurolepsie). Le principal critère pour l’inclusion était des patients sous une thérapie préalable suffisamment longue (inchangée pendant au moins 30 jours) dont la condition avait été stable lors de l’addition de la Préparation 1 pendant plus de 14 jours. D’autres médicaments psycho-actifs n’ont pas été permis pendant l’étude.

Résultats [0580] Un total de 38 sujets, 16 hommes et 22 femmes, (âge moyen : 47,6 ± 16,2 ans) ont été inclus.

[0581] Tous les sujets étaient des patients qui avaient été admis dans un département psychiatrique avec un épisode psychotiques aigu et qui nécessitaient une thérapie antipsychotique.

Les diagnostics lors de l’admission étaient :

[0582] 1) « Schizophrénie, type paranoïde, syndrome paranoïde. Cours continu avec des déficits progressifs » (27 sujets (71 %)) ;

[0583] 2) « Maladie du cerveau organique de genèse complexe (toxique, vasculaire), syndrome hallucinatoire-paranoïde » (11 sujets (29 %)).

[0584] Tous les sujets avaient utilisé des neuroleptiques lors de l’inclusion dans l’étude.

[0585] L’analyse d’efficacité à l’aide de l’inventaire BPRS a révélé une réduction significative (p < 0,0001) de la gravité de symptômes psychotiques 28 jours après la première dose du médicament de test (Tableau 21).

[0586] Tableau 21. Scores de symptôme psychopathologique BPRS au cours du traitement. [0587] [Tableaux21]

Score	Score BPRS total N = 38	Statistiques
Ligne de base	69,2 + 9,8	p < 0,0001
Jour 28	27,1 + 8,5

[0588] Comme jugé par les docteurs, les sujets soumis à l’étude recevant des médications anti-psychotiques en plus de la thérapie standard ont montré une amélioration de l’état mental meilleure par comparaison avec des données de contrôle d’antécédents (données de progrès de la maladie provenant des hospitalisations précédentes).

[0589] De plus, des symptômes de neurolepsie ont été significativement réduits chez des sujets traités par des neuroleptiques classiques.

[0590] Aucun événement indésirable se rapportant à la Préparation 1 n’a été développé par l’un quelconque des sujets.

[0591] Par conséquent, l’addition du médicament selon l’invention au traitement par les neuroleptiques ci-dessus a conduit à une amélioration d’état mental notable et empêché le développement de complications neuroleptiques chez des sujets soumis à l’étude.

[0592] Exemple 18 [0593] L’étude a déterminé l’efficacité de l’effet du médicament selon l’invention (Préparation 1) sur le cycle sommeil-éveil. La Préparation 1 est une forme active libérée traitée par une énergie d’anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes de type 1.

[0594] La Préparation 1 a été obtenue de la manière suivante. La substance initiale d’anticorps dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes de type 1 (anti-CBl, 3 mg / ml) est diluée 100 fois avec de l’éthanol à 15 %, après quoi le traitement par une énergie de la dilution résultante a été effectué pendant 1 heure par passage d’un courant électrique sous l’action d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes placées en solution, qui est proportionnelle en amplitude au signal total combiné amplifié formé par addition des signaux résultants - les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain enregistrées dans cinq donneurs en bonne santé à l’aide d’électroencéphalographie (EEG). Ensuite, la dilution résultante, traitée par les biopotentiels transformés du cerveau humain, est diluée par réduction successive de la concentration initiale pour obtenir une dilution C200 en combinaison avec un effet mécanique externe - secouage à chaque dilution.

[0595] Des transformations de biopotentiels de cerveau sont effectuées à l’aide d’un programme d’ordinateur spécial qui traite des électroencéphalogrammes de volontaires en bonne santé de différents sexes et âges, ne présentant pas de signes d’anomalies, enregistrés conformément aux recommandations de la Eédération Internationale de Neurophysiologie Clinique, jusqu’à ce qu’un signal unifié (moyenné) unique soit obtenu.

[0596] Des rats mâles blancs de croisement éloigné (220-250 g) ont été utilisés dans l’étude. La Préparation 1 a été administrée à 5 rats une fois par voie intrapéritonéale à une dose de 5 ml/kg/jour. Dans le groupe témoin (Préparation 2), de l’eau purifiée a été administrée à 5 rats une fois par voie intrapéritonéale à une dose de 5 ml/kg/jour.

[0597] Pendant 5-6 jours, un animal anesthésié avec de l’étaminmal sodique (50 mg/kg par voie intrapéritonéale) a été préformé à l’aide d’un dispositif stéréostatique pour implanter des électrodes dans le cortex sensorimoteur (AP : -1 ; L : 1,5 ; H : 1,5), la zone latérale de l’hypothalamus (AP : 2 ; L : 1-1,5 ; H : 8-8,5) et la section dorsale de l’hippocampe (AP : 3 ; L : 2 ; H : 3,3-3,5). L’électrode indifférente utilisée dans Γenregistrement monopolaire a été implantée dans l’os nasal du crâne. L’électrode de terre a été implantée dans la partie occipitale du crâne.

[0598] Un enregistrement de l’activité électrique du cerveau a été effectué dans des conditions de comportement libre de rats dans une chambre expérimentale à l’aide du complexe matériel-logiciel Neuro-KM (Statokine, Moscou). Après deux fois un enregistrement de 10 minutes de l’EEG de fond, les médicaments de test ont été injectés par voie intrapéritonéale dans les animaux sans stopper l’enregistrement de l’EEG, puis l’EEG a été enregistré pendant 2 heures. Dans ce cas, en raison du long séjour des rats dans l’installation expérimentale, la plupart de l’expérimentation a été enregistrée chez des animaux endormis, c’est-à-dire dans un état de sommeil, qui est caractérisé par un changement aigu de l’activité d’onde du cerveau par comparaison avec l’état d’éveil et la prédominance de rythmes delta et thêta dans divers stades de sommeil.

[0599] Une estimation du degré de changement de l’activité bioélectrique du cerveau de rat pour toutes les plages de fréquences physiologiquement significatives (ondes delta, thêta, alpha, bêtal et bêta2) a été effectuée par comparaison de l’EEG (analyse spectrale) à différents moments après l’administration de médicaments relativement aux valeurs de fond individuellement pour chaque animal.

[0600] Une analyse par ordinateur et statistique des caractéristiques cohérentes du point de vue spectral a été effectuée à l’aide du programme « BRAINSYS ».

[0601] Le médicament selon l’invention (Préparation 1) a augmenté (p > 0,05) les indicateurs quantitatifs du sommeil à onde lente et à onde rapide, réduit la durée de l’éveil, et a également augmenté (p < 0,05) le nombre d’épisodes d’éveil. En plus, la Préparation 1 a provoqué des changements unidirectionnels et prononcés de la puissance spectrale de l’EEG dans le cortex, l’hippocampe et l’hypothalamus chez tous les animaux, ce qui a conduit à une diminution de la partie d’onde lente du spectre activité delta et thêta à onde lente - et une augmentation de la partie d’onde rapide du spectre - activité alpha, bêtal et bêta2 pendant la période d’observation de 2 heures (Tableau 22).

[0602] Tableau 22. L’effet de la Préparation 1 sur le changement de cycles sommeil-éveil chez les rats pendant 2 heures de l’enregistrement EEG [0603]

ΊΟ [Tableaux22]

Termes d’expérien ce

LP, min

Nombre d’épisodes

Ttotal, min

Durée (T), min

T_ss/T_total * 100, %

T_ss/T_total* 100, %

TwF./ Ttotal *100, %

SS

FS

SS

FS

WF

SS

FS

WF

Indicateurs de fond

39,0 + 1 9,2

87,1 ±3 4,3

11,6 ±2,5

3,8 + 1, 5

12,2 + 2 ,9

129,2 + 3,4

64,6 + 4,5

7,1 ±2, 4

58,8 + 7,5

49,3 + 4,5

9,5 + 4,9

45,2 + 5,6

Préparatio η 1

26,9 ±6, 2

73,5 + 1 9,4

10,2 ±2,1

4,0 + 1, 5

10,6 + 2 ,0

125,4 + 9,3

59,0 ±7,1

6,5 ±2, 3

59,9 + 9,3

47,1 + 4,2

5,2 + 1,7

47,7 + 5,7

Test t de Student apparié

P = 0,59 7

P = 0,57 2

P = 0 ,135

P = 0,90 6

P = 0,24 2

P = 0 ,681

P = 0 ,581

P = 0,86 7

P = 0 ,904

P = 0, 714

P = 0 ,497

P = 0 ,729

Indicateurs de fond

33,5 + 7, 1

83.2 + 1 5.2

8,6 + 1,1

2,8 ±0, 8

8,8 + 1, 0

125,7 + 3,6

59,9 + 8,8

3,6 ± 1, 4

53,9 + 10, 7

48,8 + 7,8

3.2 + 1.2

44,0 + 7,5

Préparatio n 2

23,0 + 7, 1

56,7 + 1 0,6

13,8 + 2,3

5,0 ±0, 8

14,4 + 2 ,3

125,0 + 4,3

66,7 + 5,2

10,0 ±3, 1

48,3 + 8,7

53,6 + 4,3

7,9 + 2,3

38,5 + 6,4

Test t de Student apparié

P = 0,41 3

P = 0,35 4

P = 0 ,073

P = 0,18 0

P = 0,05 0

P = 0 ,879

P = 0 ,635

P = 0,17 9

P = 0 ,781

P = 0, 712

P = 0 ,202

P = 0 ,708

[0604] Note : Les données sont présentées en tant que M ± SEM. LP - période latente, T durée, SS - sommeil lent, FS - sommeil rapide, WF- éveil.

[0605] Ainsi, il est montré que le produit médicinal selon l’invention (Préparation 1) affecte la puissance spectrale de l’EEG et le cycle sommeil-éveil d’animaux expérimentaux.

[0606] Exemple 19 [0607] L’étude a déterminé l’activité anxiolytique du produit médicinal selon l’invention (Préparation 1). La Préparation 1 est une forme active libérée traitée par une énergie d’anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes de type 1.

[0608] La Préparation 1 a été obtenue de la manière suivante. La substance initiale d’anticorps dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes type 1 (anti-CBl, 5 mg/ml) est diluée 100 fois avec de l’alcool éthylique à 15 %, après quoi un traitement par une énergie de la dilution résultante est effectué pendant 40 minutes par passage d’un courant électrique sous l’action d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes placées dans la solution, qui est proportionnelle en amplitude au signal total combiné amplifié formé par l’addition des signaux résultants - les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, détectées chez trois donneurs en bonne santé par électroencéphalographie. Ensuite, la dilution résultante, traitée par les biopotentiels transformés du cerveau humain, est diluée par réduction successive de la concentration initiale pour obtenir une dilution C200 en combinaison avec un effet mécanique externe - secouage à chaque dilution.

[0609] L’étude a été conduite sur des souris mâles BALB/c âgées de 2-2,5 mois. (Institut de Recherche de Pathologie Générale et de Pathophysiologie, Russie, Moscou). La Préparation 1 a été administrée à 10 souris pendant 5 jours par voie intragastrique à une dose de 10 ml/kg/jour. Dans le groupe témoin (Préparation 2), de l’eau purifiée a été administrée à 10 souris pendant 5 jours par voie intragastrique à une dose de 10 ml/kg/jour.

[0610] Le niveau d’anxiété a été évalué dans l’installation « labyrinthe surélevé ». Ce test est basique pour l’étude de l’action tranquillisante (anxiolytique) de composés et est mis au point pour étudier le comportement de rongeurs dans des conditions de stressogénicité variable (avec un choix libre de conditions confortables), permettant d’évaluer : le niveau d’anxiété de l’animal (par préférence d’obscurité / lumière, crainte des hauteurs, intensité et dynamiques de comportement « Epier »). Normalement, les animaux préfèrent passer la plupart de leur temps dans des bras fermés (obscurité) du labyrinthe. L’effet anxiolytique du médicament est estimé par l’augmentation du nombre de visites dans des manchons ouverts (lumière) et le temps passé dans ceux-ci, sans augmenter l’activité motrice totale.

[0611] L’installation « labyrinthe surélevé » (NPK Open Science, Russie) consiste en 4 manchons qui divergent de façon croisée à partir d’une zone centrale selon un angle droit. Deux manchons opposés sont fermés à partir des côtés et des extrémités des parois opaques ; les deux autres n’ont pas de parois. Le sol de tous les manchons et de la zone centrale est opaque. La plateforme centrale a des dimensions de 5 par 5 cm. La longueur des manchons du labyrinthe est de 30 cm, la largeur est de 5 cm, et la hauteur des parois est de 15 cm. Le labyrinthe est élevé au-dessus du sol d’une hauteur de 25 (30) cm.

[0612] La souris a été placée au centre du labyrinthe et en l’espace de 5 minutes, le temps de latence du début du mouvement, le nombre d’entrées dans des manchons ouverts et fermés et le temps passé par les animaux dans des manchons ouverts et fermés, ainsi que le nombre de défécations ont été enregistrés.

[0613] Le produit médicinal déclaré (Préparation 1) a enregistré l’activité anxiolytique, qui était exprimée selon une diminution statistiquement significative de 1,3 fois du temps passé dans les bras fermés du labyrinthe (Tableau 23).

[0614] Tableau 23. Indicateurs du comportement de souris mâles dans le test « labyrinthe surélevé » dans le contexte de traitement par la Préparation 1.

[0615] [Tableaux23]

Groupe FacLeœz	Préparation 2 ieau purifiée)	Préparation 1
Début LF de Hsouvemen t _r sec	S,53 ± 2, £4	6,40 i 2,32
Temps en OA., sec	14,60 ± S,29	80,50 x 2 76.1
Entrée dans un bras ouvert, sec	C-..90 ± 0,59	1,20 i 0,51
Tensps dans le centre^ sec.	36,77 ± 11,62	20 95 ± 13 78
Temps es CA, sec	248,62 ± 28,22	133,30 ± 3,05*
E si tree dasis un bras ferrae, sec	3,20 ± 0,71	2,70 £ 0,8 6
Nombre total de Visites, ea	ί,ΟΟ ± 0,£	3,90 ± 1,14
bolus, ea.	C 0 0 _r'27	0,40 ± 0,16

[0616] Note : les données sont présentées en tant que M ± SEM. * p < 0,05 par comparaison avec le témoin ; LP est la période de latence, OA est un bras ouvert, et CA est un bras fermé.

[0617] Ainsi, dans l'expérience réalisée, il a été montré que la Préparation 1 présente un effet anxiolytique, réduisant la crainte des animaux de l’espace éclairé ouvert dans le test « labyrinthe surélevé ».

[0618] Exemple 20 [0619] L’étude a déterminé l'efficacité du produit médicinal selon l’invention (Préparation

1) pour avoir un effet nootropique, activant l’effet sur l’activité cognitive d’animaux âgés. La Préparation 1 est une forme active libérée traitée par une énergie d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine spécifique du cerveau S-100 purifiée par affinité.

[0620] La Préparation 1 a été obtenue de la manière suivante. La substance initiale d’anticorps dirigés contre la protéine S-100 (5 mg/ml) est diluée 100 fois avec de l’alcool éthylique à 15 %, en faisant suivre par un traitement par une énergie de la dilution résultante pendant 1 heure par passage d’un courant électrique sous l’action d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes placées dans la solution, qui est proportionnelle en amplitude au signal total combiné amplifié formé par addition des signaux résultants - les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, enregistrées à partir de cinq donneurs en bonne santé par la méthode d’électroencéphalographie. Ensuite, la dilution résultante, traitée par les biopotentiels transformés du cerveau humain, est diluée par réduction successive de la concentration initiale pour obtenir une dilution C200 en combinaison avec un effet mécanique externe - secouage de chaque dilution.

[0621] Dans l’étude, des rats mâles Wistar blancs (498-718 g, âgés de 21 mois) ont été utilisés. La Préparation 1 a été administrée aux rats pendant 12 jours par voie intragastrique à une dose de 5 ml/kg/jour. Dans le groupe témoin (Préparation 2), de l’eau purifiée a été administrée par voie intragastrique aux rats pendant 12 jours à une dose de 5 ml/kg/jour.

[0622] L’aptitude du produit médicinal selon l’invention (Préparation 1) à exercer un effet d’activation sur l’activité cognitive de rats âgés a été étudiée dans le test d’ « alternance retardée en boîte Skinner ».

[0623] L’expérience comprenait deux stades consécutifs.

[0624] Premier stade : 10 sessions d’entraînement, dans lesquelles les leviers ont été adressés à l’animal, dont la pression était accompagnée par un renfort alimentaire. Indépendamment de quels leviers (gauche ou droit) étaient choisis par l’animal, la pastille d’aliment sortait du dispositif d’alimentation. De façon ultérieure, les leviers ont été adressés au hasard avec un intervalle de 5 secondes, dont la pression était également accompagnée par un renfort alimentaire. Si l’animal n’avait pas « répondu » à l’un quelconque des leviers qui lui étaient fournis (plus de 30 secondes), les leviers se déplaçaient sans fournir d’aliment. Le signal lumineux a été appliqué au début de la session expérimentale, ainsi que pendant toute la session, dont la durée était de 30 minutes.

[0625] Dans le second stade de l’étude, les animaux ont été testés en 10 sessions avec une alternance « retardée ». Chaque session consistait en 36 tentatives consécutives, séparées par un intervalle de temps de 10 secondes.

Le schéma de test était le suivant :

[0626] L’animal recevait l’un des leviers (gauche ou droit), lorsqu’ils étaient pressés, de la nourriture sortait du dispositif d’alimentation, puis le levier se déplaçait et au bout de 2,5 secondes, deux leviers étaient à nouveau proposés à l’animal. Le rat devait apprendre à presser sur le levier opposé à celui présenté au préalable. Si l’animal ne répondait pas à une simple ou double présentation de levier pendant 20 secondes, les leviers se déplaçaient sans autre renfort alimentaire.

[0627] Les médicaments étudiés ont été administrés au second stade 60 minutes avant chaque session de test. Les weekends seulement, la préparation était administrée sans nouveau test.

[0628] Il a été montré qu’en réponse à l’administration de la Préparation 1, le temps de réponse des animaux était significativement inférieur à celui du groupe d’animaux traités par de l’eau purifiée (témoin, Préparation 2) [0629] [Lig. 5] montre l’effet de la Préparation 1 sur l’aptitude à apprendre à des rats âgés dans le test « alternance retardée en boîte de Skinner ». Dans cette figure, les données sont présentées sous la forme de valeurs moyennées de 10 mesures (10 sessions). *p < 0,05 par comparaison avec un témoin sur le paramètre « groupe » à travers toute l’étude.

[0630] Ainsi, il est montré que le produit médicinal selon l’invention (Préparation 1) a un effet stimulant sur l’activité cognitive d’animaux âgés, accélérant le processus de leur apprentissage.

[0631] Exemple 21 [0632] L’étude a déterminé l’efficacité du produit médicinal selon l’invention (Préparation 1) pour avoir un effet nootropique sur le modèle d’ischémie cérébrale focale. La Préparation 1 est une forme active libérée traitée par une énergie d’anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine S-100 spécifique du cerveau purifiée par affinité.

[0633] La Préparation 1 a été obtenue de la manière suivante. La substance initiale d’anticorps dirigés contre la protéine S-100 (6 mg/ml) est diluée 200 fois avec de l’éthanol à 15 %, suivi par un traitement par une énergie de la dilution résultante pendant 1 heure par passage d’un courant électrique sous l’action d’une différence de potentiel appliquée aux électrodes placées dans la solution, qui est proportionnelle en amplitude au signal total combiné amplifié formé par addition des signaux résultants les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, enregistrées à partir de deux donneurs en bonne santé par électroencéphalographie. Ensuite, la dilution résultante, traitée par les biopotentiels transformés du cerveau humain, est diluée par réduction successive de la concentration initiale pour obtenir une dilution Cl00 en combinaison avec un effet mécanique externe - secouage de chaque dilution.

[0634] L’étude a utilisé des rats de lignée Sprague-Dawley mâles pesant 277-339 g (Porsolt SAS, Le Genest-Saint-Il, Erance). La Préparation 1 a été administrée à 24 rats pendant 49 jours par voie intragastrique à une dose de 10 ml/kg/jour. Dans le groupe témoin (Préparation 2), 24 rats ont reçu une injection intragastrique pendant 49 jours avec de l’eau purifiée à une dose de 10 ml/kg/jour. L’administration de médicament a démarré 1 heure après la simulation de pathologie puis quotidiennement, pas plus tôt qu’ 1 heure avant les tests comportementaux.

[0635] L’ischémie cérébrale focale a été reproduite conformément à la méthode décrite par Longa E.Z. et al. [Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. (Occlusion artérielle cérébrale moyenne réversible sans craniectomie chez des rats). Stroke. United States ; 1989 Jan ; 20(1) : 84-91] telle que modifiée par Esneault et E. et al. [Esneault E, Castagne V, Moser P, Bonny C, Bemaudin M. D-JNKi, a peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase, promotes functional recovery after transient focal cerebral ischemia in rats (D-JNKii,un inhibiteur de peptide de la N-terminale kinase c-Jun, favorise la récupération fonctionnelle après ischémie cérébrale focale transitoire chez les rats). Neuroscience. United States ; 2008 Mar ; 152(2) : 308-20].

[0636] Dans la dynamique de l’étude, on a évalué les indicateurs suivants des animaux : [0637] · état neurologique / déficience - une étude sur une échelle de Bederson et al.

(1986) : 6 mesures (1, 3, 7, 14, 21, 28 jours après la chirurgie) :

[0638] Le test comprenait 14 mesures : au début, la marche spontanée et la rotation d’animaux sur le côté parétique ont été évaluées. Ensuite, le rat (en maintenant la queue) a été placé sur une surface rugueuse et doucement poussé sur les côtés homolatéral et contralatéral pour évaluer la résistance de l’animal à la secousse fournie. A la fin, le rat a été suspendu par la queue (de façon successive, à l’aide des mains droite et gauche de l’expérimentateur) et soulevé au-dessus de la paillasse pour évaluer la rotation du corps de l’animal, ainsi que la flexion des membres avant et arrière.

[0639] Chaque mesure a été évaluée sur une échelle de 0 à 2 (0 = pas de réponse ou réponse complètement déviée, 1 = faible ou réponse déviée, 2 = réponse normale). L’état neurologique maximal des animaux, caractérisé par l’absence de blessures/lésions de la part du neurologue du système était égal à 28 points.

[0640] · Etudes histologiques - le 3^ème et le 28^ème jour après la chirurgie :

[0641] Le cerveau des animaux a été congelé dans une solution d’isopentane (Sigma) à 20°C. Ensuite, les échantillons ont été placés dans du Tissue-Tek® O.C.T. (OCT125, CML, Erance) et des coupes coronaires préparées (20 pm), lesquelles ont ensuite été colorées à la thionine (T7029, Sigma, 0,05 %) pendant 5 minutes. Les volumes des lésions ont été évalués par balayage des coupes histologiques à l’aide du logiciel ImageJ (http ://rsb.info.nih.gov/ij/). Le volume de la lésion a été normalisé par rapport au volume du cerveau entier et de l’œdème (la différence entre le volume des hémisphères homo(ipsi)-contra-latéraux).

[0642] L’un des critères de performance secondaires était un indicateur de la masse des animaux, qui a été évaluée quotidiennement : un jour avant la simulation de pathologie puis pendant 37 jours.

[0643] Conformément à l’échelle neurologique, le groupe d’animaux recevant le médicament selon l’invention (Préparation 1) a récupéré plus vite que les rats recevant l’échantillon témoin : des différences intergroupes statistiquement significatives ont été trouvées déjà le troisième jour après l’opération.

[0644] [Fig. 6] montre à ce sujet l’effet de la Préparation 1 sur les manifestations de l’état neurologique de rats sur l’échelle de Bederson et al. avec une ischémie cérébrale focale expérimentale. Dans cette figure, les données sont présentées en tant que M ± CI. *p < 0,05 par comparaison avec le groupe témoin (eau purifiée) ; une analyse statistique a été effectuée à l’aide de deux facteurs - groupe, jour - modèles de régression logistique ordonnée avec des comparaisons par paires intergroupes ultérieures chaque jour.

[0645] Les résultats d’études histologiques ont révélé une conservation partielle des ganglions basaux (de la queue) chez 2 des 3 rats traités par la Préparation 1, 28 jours après l’attaque. Pour un animal, une diminution a été notée par comparaison avec le témoin de la distribution antérieure et postérieure de la lésion corticale adjacente à l’hippocampe. Des différences intergroupes en termes d’indicateur de la « masse d’animaux » n’ont pas été détectées.

[0646] Ainsi, l’étude a montré l’activité nootrope du médicament selon l’invention (Préparation 1), qui consiste à accélérer la récupération de l’état neurologique et la réduction de la gravité des indicateurs histologiques de procédés neuro-dégénératifs dans le cerveau d’animaux ayant une ischémie cérébrale focale expérimentale.

[0647] Exemple 22 [0648] L’étude a déterminé l’efficacité du produit médicinal selon l’invention (Préparation 1) sur un modèle de choc hémorragique. La Préparation 1 est une forme active libérée traitée par une énergie d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S-100 spécifique du cerveau purifiée par affinité.

[0649] La Préparation 1 a été obtenue de la façon suivante. La substance initiale d’anticorps dirigés contre la protéine S-100 (3,5 mg/ml) est diluée 200 fois avec de l’éthanol à 15 %, en faisant suivre par un traitement par une énergie de la dilution résultante pendant 1 heure par passage d’un courant électrique sous l’action d’une différence de potentiel appliquée aux électrodes placées dans la solution, qui est proportionnelle en amplitude au signal total combiné amplifié formé par addition des signaux résultants les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, enregistrées à partir de cinq donneurs en bonne santé par la méthode d’électroencéphalographie.

[0650] Dans l’étude, des rats Wistar mâles (180-200 g) ont été utilisés. La Préparation 1 a été administrée à 20 rats pendant 14 jours par voie intragastrique à une dose de 5 ml/kg/jour. Dans le groupe témoin (Préparation 2), de l’eau purifiée a été administrée par voie intragastrique à 20 rats à une dose de 5 ml/kg/jour pendant 14 jours. L’administration de médicament a été commencée 1 heure après la simulation de pathologie puis quotidiennement, pas plus tôt qu’ 1 heure avant les essais comportementaux. Le médicament de comparaison nimodipine (Préparation 3) a également été administré à 20 rats pendant 14 jours par voie intragastrique à une dose de

0,1 ml/kg/jour. De plus, l’étude avait un groupe témoin négatif (Préparation 4) - rats ayant une pathologie expérimentale (n = 20), qui ont reçu une injection intragastrique de solution saline physiologique (5 ml/kg/jour) pendant 14 jours.

[0651] Le choc hémorragique (hémorragie intracérébrale) dans le noyau caudé gauche du cerveau dans des rats a été modélisé pendant 4-4,5 heures avant l’administration des préparations selon une méthode modifiée de W. Deinsberger et al. [Deinsberger W., Vogel J., Kuschinsky W. et al. Experimental intracerebral hemorrhage : description of a double injection model in rats (Hémorragie intracérébrale expérimentale : description d’un modèle à double injection chez les rats) // Neurol. Res. 1996. - N°5]. Cette méthode met en jeu la double introduction de sang autologue dans la structure spécifiée du cerveau des animaux. Le choc hémorragique simulé de cette manière dans des rats en localisation correspond aux hémorragies intracérébrales qui se produisent chez les êtres humains lorsque les artères lenticulaires se rompent. Le volume total d’hématome dans les animaux correspond à approximativement 40-50 ml³ en termes de poids de corps humain.

[0652] Dans la dynamique de l’étude, on a évalué les indicateurs suivants d’animaux : [0653] · espérance de vie et survie - observation pendant 14 jours après chirurgie.

[0654] · comportement exploratoire approximatif - test de champ ouvert : les 1^er, 3^ème, 7^ème et

14^ème jours après chirurgie.

[0655] · état neurologique / déficience - examen de Menzies (1992), test de rotation angulaire, utilisation asymétrique des membres avant : les 1^er, 3^ème, 7^ème et 14^ème jours après la chirurgie.

[0656] · fonctions cognitives - le test « réflexe d’évitement passif conditionné » (CPAR) après évaluation de l’état neurologique : les 1^er, 3^ème, 7^ème et 14^ème jours après l’opération.

[0657] · des études histologiques ont été effectuées pour les groupes d’animaux « test négatif (Préparation 4) », « Préparation 1 » et « Nimodipine (Préparation 3) » - 3 rats provenant de chaque groupe les 3^ème et 7^ème jours après l’opération.

[0658] L’administration intragastrique en cours aux rats du produit médicamenteux revendiqué (Préparation 1) était accompagnée par une dynamique positive de symptômes neurologiques dans la période post-attaque. Le score moyen sur l’échelle neurologique de ces animaux était minimal à la fin des observations et était statistiquement significativement différent de celui chez les individus provenant du groupe témoin négatif (Préparation 4) et chez des rats traités par de l’eau purifiée (Préparation 2).

[0659] montre à ce sujet l’effet de la Préparation 1 sur les manifestations de l’état neurologique de rats sur l’échelle de Menzes dans un choc hémorragique expérimental. Dans cette figure, les données sont présentées en tant que M ± SEM. *p < 0,05 par comparaison avec « témoin négatif (préparation 4) » et « eau purifiée préparation 2 ».

[0660] L’utilisation de la Préparation 1 a conduit à la normalisation d’indicateurs de préférence motrice pour des animaux ayant une hémorragie intracérébrale, qui a été manifestée par une diminution du pourcentage de retournements sur le côté gauche tout en augmentant simultanément la proportion de retournements sur le côté droit. L’amélioration des indices de préférence motrice des rats de ce groupe a été exprimée par une légère augmentation de la fréquence d’utilisation respectueuse des membres avant ou de la patte avant droite. Comme résultat d’une comparaison par paires de groupes, les différences statistiquement significatives suivantes en indices de préférence moteurs ont été établies : « Préparation 1 » - comparée à « test négatif (Préparation 4) » (de 25,61 %, p < 0,001) ; « Nimodipine (Préparation 3) » - par comparaison au « test négatif (Préparation 4) » (de 24,22 %, p < 0,001).

[0661] Un effet positif sur les fonctions cognitives des animaux a été révélé le 7^ème jour de l’étude : le temps total passé dans le compartiment obscur de la caméra de la réaction d’évitement passif était [s, M (Ql ; Q3)] : le groupe « test négatif (Préparation 4) » 157,00 (101,75 ; 171,75), le groupe « eau purifiée (Préparation 2) » - 155,00 (0,00 ; 173,00), le groupe « Nimodipine (Préparation 3) » - 171,00 (163,00 ; 175,00), le group « Préparation 1 » - 142,00 (0,00 ; 171,00).

[0662] La région de la lésion hémorragique 3 jours après la modélisation de l’hémorragie intracérébrale était plus grande chez les rats avec la solution saline (« test négatif », 4,3 ±1,3 pm²) par comparaison à ce paramètre chez des individus traités par le médicament de référence Nimodipine, de 30,2 % par comparaison avec des animaux traités par la Préparation 1 - de 48,8 %.

[0663] Au 7^ème jour après la modélisation de l’attaque, les animaux de tous les groupes ont présenté une tendance générale à diminuer la zone de la région de lésion hémorragique (par comparaison avec le 3^ème jour de l’étude) : « témoin négatif (Préparation 4) » - de 62,8 %, « Nimodipine (Préparation 3) » - de 16,7 %, « Préparation 1 » - de 80,8 %.

[0664] Les effets du médicament sur l’espérance de vie, la survie et le comportement exploratoire d’orientation des animaux dans cette étude n’ont pas été identifiés.

[0665] Ainsi, l’efficacité du choc hémorragique expérimental, qui est exprimée principalement dans la dynamique positive de symptômes neurologiques dans la période post-attaque et la normalisation des indices de préférence moteurs pour l’hémorragie intracérébrale, a été montrée pour le médicament selon l’invention (Préparation 1).

[0666] Exemple 23 [0667] L’étude a déterminé l’efficacité du produit médicinal selon l’invention (Préparation 1) sur un modèle de thrombose photo-induite. La Préparation 1 est une forme active libérée traitée par une énergie d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S-100 spécifique du cerveau purifiée par affinité.

[0668] La Préparation 1 est la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S-100 (S 100 pAb), obtenue par mélange de trois différentes dilutions en série d’une solution-mère (matrice) de S100 pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,0 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 1:2:1 (v/v) :

[0669] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹⁵ fois (ou à C15).

[0670] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0671] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100⁵⁰ fois (ou à C50), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0672] Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 20 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée aux électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties - les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, enregistrées à partir de 6 donneurs en bonne santé par l’électroencéphalographie.

[0673] Ensuite, la dilution résultante, traitée par les biopotentiels transformés du cerveau humain, est diluée par réduction successive de la concentration initiale pour obtenir une dilution C100 en combinaison avec un effet mécanique externe - secouage de chaque dilution.

[0674] Des rats mâles Wistar blancs (190-210 g) pendant 5 jours avant la simulation de pathologie (dernière fois 1 heure avant la thrombose) et pour les 9 jours suivants de la période post-ischémique ont été injectés par de l’eau purifiée par voie intragastrique à une dose de 5 ml/kg/jour ((Préparation 2, témoin, n = 2) ou la Préparation 1 à une dose de 5 ml/kg/jour (n = 12)). La dernière introduction a été réalisée 40 minutes avant le test. Des témoins supplémentaires dans l’étude étaient le groupe d’animaux opérés de manière factice (Préparation 3, n = 12) et intacts (Préparation 4, n = 12).

[0675] L’endommagement photochimique local dirigé contre le cortex préfrontal chez les rats a été créé conformément à un protocole développé par Watson et al. dans la modification de I.V. Viktorov, qui permet de comparer les troubles morphologiques, neurochimiques et fonctionnels se produisant dans le système nerveux central, et pour évaluer de façon adéquate l’effet d’agents pharmacologiques qui stimule les processus régénératifs. Une caractéristique du modèle est la présence chez les animaux expérimentaux d’une perte de mémoire et d’une aptitude à apprendre sans troubles de coordination motrice et du tonus musculaire.

[0676] Avant de créer un focus ischémique dans le cerveau des rats, chaque animal expérimental a développé un « réflexe d’évitement passif conditionné (réaction d’évitement passif) » pendant trois jours dans une chambre expérimentale consistant en deux compartiments : le plus grand, éclairé (avec des parois transparentes) 30 x 30 x 25 cm de dimension, et le plus petit, obscurci, 15x15x18 cm de dimension avec un plancher conducteur d’électricité, auquel une stimulation de douleur électrique avec une intensité de 1,0 mA a été appliquée (durée d’impulsion - 1 s, intervalle entre les impulsions - 2 s).

[0677] Le 4^ème jour de la période post-ischémique pour chaque groupe d’animaux, par un échantillonnage au hasard, 2-3 heures après la dernière injection de médicaments, le cerveau a été collecté à partir de 2 rats pour estimer la surface de la lésion. Le 5^ème et le 9^ème jour, 1 heure après l’administration de la Préparation 1 ou de l’eau purifiée (Préparation 2), les animaux restants ont été testés pour une réaction d’évitement passif. Le 9^ème jour, après vérification du degré de conservation de la réaction d’évitement passif, pendant 1 heure sous anesthésie à l’hydrate de chloral, les rats ont été retirés de l’expérience pour des études neurohistologiques ultérieures.

[0678] Il est montré que le produit médicinal selon l’invention (Préparation 1) a assuré la conservation de la trace de mémoire chez les animaux ayant une lésion cérébrale ischémique à un taux égal à celui des animaux intacts et opérés de manière factice (Tableau 24).

[0679] Tableau 24. La période latente d’entrée de rats dans une chambre obscure dans le test de « réaction d’évitement passif » sur le modèle de thrombose photo-induite dans le contexte de traitement par la Préparation 1.

[0680] [Tableaux24]

Lacteur	données de base	5^ème jour après la photothrombose	9^ème jour après la photothrombose
Photo thrombose + Préparation 1	127,5 + 29,87	132,43 + 22,86	137,62+ 13,48
Photo thrombose + Préparation 2 (eau purifiée)	114,71 + 18,30	43,85 + 2,71*	49,54+ 11,16*
Préparation 3 (rats opérés de manière factice)	136,93 + 23,45	129,60 + 20,19	128,00 + 15,23
Préparation 4 (rats intacts)	126,70 + 21,71	145,22 + 22,61	137,00+ 16,30

[0681] Note : les données sont présentées en tant que M ± SEM ; * p <0,05 par comparaison avec la ligne de base (ANOVA à deux facteurs avec un critère post-hock de Tukey).

[0682] La dimension du focus d’attaque chez les animaux traités par la Préparation de MAP était de 1,935 ± 0,144 mm³ vs 3,439 ± 0,248 mm³ chez le témoin. Au même moment, dans le groupe traité par la Préparation 1, des changements pathologiques dans le cerveau (cellules destructives du tissu et nécrobiotiques) étaient moins prononcés que chez des animaux du groupe témoin (Préparation 2). Le cerveau chez les animaux opérés de manière factice (Préparation 3) et intacts (Préparation 4) n’avait pas de changements pathologiques.

[0683] Ainsi, il est montré que le produit médicinal selon l’invention (Préparation 1) a un effet neuro-protecteur prononcé : il assure la conservation de la trace de mémoire dans la période post-ischémique, et réduit également la quantité d’endommagement du focus focal du cerveau et empêche l’occurrence de changements pathologiques.

[0684] Exemple 24 [0685] L’étude a déterminé l’efficacité du produit médicinal revendiqué (Préparation 1) pour montrer un effet sédatif sur le modèle de développement et d’extinction d’une potentialisation post-tétanique de longue durée. La Préparation 1 est une forme active libérée traitée énergétiquement d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S-100 spécifique du cerveau purifiée par affinité.

[0686] La Préparation 1 est la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S-100 (S 100 pAb), obtenue par mélange de trois différentes dilutions en série d’une solution-mère (matrice) de S100 pAb préparée dans un solvant aqueux (concentration de 3,5 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 2:1:1 (v/v) :

[0687] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30).

[0688] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100⁵⁰ fois (ou à C50), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0689] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100¹⁰⁰ fois (ou à C100), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage). Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 2 heures à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée aux électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties - les différences dans les potentiels bioélectriques du cerveau humain, enregistrées à partir de 3 donneurs en bonne santé par l’électroencéphalographie.

[0690] Les expériences ont été effectuées sur 20 rats mâles Wistar blancs (150-200 g). Après décapitation, le cerveau de rat a été placé dans un carbogène pré-aéré (95 % O₂ / 5 % CO₂, refroidi à 4°C), le carbogène a été introduit dans la solution directement à partir d’un ballon sous pression, par une pierre d’aération), fluide cérébrospinal artificiel (ACSE) : 126 mM NaCl, KC1 3,50 mM, NaH₂PO₄ 1,25 mM, NaHCO₃ 25 mM, CaCl₂2,00 mM, MgCl₂ 1,30 mM, glucose 10 mM, pH 7,4. A l’aide du vibrotome Vibroslicer NVSL, des coupes d’hippocampe parasagittales (L = 2,5-3,5 mm) d’épaisseur de 350 pm ont été obtenues.

[0691] Après fabrication, les coupes ont été placées dans une chambre d’incubation avec une super perfusion bilatérale (10 ml/min) avec ACSF aéré à la température ambiante avant le démarrage des procédures expérimentales pendant au moins 2 heures. Les coupes obtenues à partir de chaque animal avec des nombres 1-10 ont été distribuées entre des groupes 3 et 4, les sections obtenues à partir de chaque animal avec des nombres 11-20 entre les groupes 1 et 2.

Groupes expérimentaux :

[0692] Groupe 1 - Préparation 1, perfusion pendant la période d’enregistrement totale, sans pré-incubation (n = 10) ;

[0693] Groupe 2 - Préparation 1, perfusion pendant la période d’enregistrement totale, préincubation avec le peptide β-amyloïde (n = 10).

[0694] Groupe 3 - eau purifiée, perfusion pendant la période d’enregistrement totale, sans pré-incubation (n = 10) ;

[0695] Groupe 4 - eau purifiée, perfusion pendant la période d’enregistrement totale, préincubation avec le peptide β-amyloïde (n = 10).

[0696] L’enregistrement d’activité dans la chambre d’incubation à une température de 31-33°C a été fait à l’aide de microélectrodes de verre de borosilicate rempli par ACSF. Pour enregistrer l’activité de champ de neurones pyramidaux du domaine CAI de l’hippocampe, des électrodes ayant une résistance de 1,2-1,5 MOhm ont été utilisées, une électrode bipolaire de stimulation au tungstène a été placée dans la zone des collatéraux de Schaffer. A l’aide de la stimulation électrique, des potentiels de champ locaux ont été induits.

[0697] Pour l’induction du pic de population, des stimuli individuels de 150-200 μΑ ont été utilisés. Pour l’induction de seulement une réponse synaptique, l’amplitude de stimulation (30-100 μΑ) a été choisie de telle sorte que le potentiel post-synaptique excitatoire (APSP) était de 1/3 du maximum. La potentialisation post-tétanique à longue durée a été provoquée par la stimulation électrique avec deux séries de stimuli ayant une fréquence de 100 Hz pour une durée de 1 s avec un intervalle de 60 s. Pour évaluer l’efficacité de la potentialisation synaptique à long terme, la vitesse de changement (pente) du bord avant de l’EPSP a été mesurée.

[0698] Après enregistrement du niveau de base des réponses neurales et ajustement des paramètres de stimulation, des préparations expérimentales ont été ajoutées au milieu d’incubation de lavage de la lame. L’activité de témoin (ligne de base) de la lame a été enregistrée pendant 5 minutes avant et 15 minutes après que la préparation a été administrée le mercredi. Après enregistrement de l’activité de base, l’administration de stimuli irritants et la production de DTPA ont commencé.

[0699] Pour évaluer l’effet de médicaments sur l’effet toxique du peptide bêta amyloïde 1-42 (Αβ1-42), des coupes de groupes expérimentaux 2 et 4 ont été pré-incubées pendant une heure dans un milieu contenant du peptide 1 μΜ.

[0700] L’induction de DTPA pendant l’incubation de la lame dans le milieu avec la Préparation 1 a conduit à une augmentation de la vitesse de croissance d’EPSP de 76 ± 28 % dans les 20 premières minutes après stimulation. Le DTPP a persisté pendant 2 heures avec une chute légère (non fiable) à 62 ± 24 %.

[0701] montre à ce sujet la dynamique d’un EPSP au niveau de base et après stimulation haute fréquence. Dans cette figure, les valeurs d’EPSP sont normalisées par rapport à la ligne de base moyenne. Les données sont présentées en tant que M ± SEM. *p < 0,05 par comparaison avec l’eau purifiée (ANOVA), BA-amyloïde β.

[0702] Au même moment, l’incubation dans le milieu contenant de l’eau purifiée dans les 20 premières minutes a atteint des valeurs de 109 ± 32 % et est resté à ce niveau pendant les 2 heures suivantes.

[0703] Aucun des médicaments étudiés n’avait un effet sur l’effet toxique d’Aβl-42.

[0704] Ainsi, le médicament selon l’invention (Préparation 1) a un effet inhibitoire sur la plasticité synaptique des neurones de l’hippocampe de rat qui ont fait l’objet de coupes, qui est en accord avec l’effet sédatif identifié au préalable du médicament.

[0705] Exemple 25 [0706] L’étude a déterminé l’efficacité du produit médicinal selon l’invention (Préparation 1) dans le traitement de la paralysie cérébrale, sur le modèle de lésions de petits de rats par l’acide iboténique.

[0707] La Préparation 1 contenait un mélange 1:1 v/v traité par une énergie de ce qui suit : [0708] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb) obtenue est diluée 200 fois avec de l’éthanol à 15 % (concentration de 5 mg/mL).

[0709] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes de type 1 (CB1 pAb) obtenue est diluée 200 fois avec de l’éthanol à 15 % (concentration de 4 mg/mL). Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 3 heures à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties - les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, enregistrées à partir de 5 donneurs en bonne santé par l’électroencéphalographie.

[0710] L’étude a été conduite sur 74 rats Wistar des deux sexes (n = 74 ; 43 m, 31f). Pour obtenir un modèle de paralysie cérébrale, les petits de rats du 5^ème jour post-natal (la date de naissance est considérée comme étant le PND zéro) étaient IBA stéréotactiques. Pendant les opérations, les petits de rats ont été anesthésiés par l’administration combinée d’un ditor (Orion Pharma, Linland) à une dose de

100 mg/kg et de Zoletil 50 (Virbac Santé Animale, Prance) à une dose de 5 mg/kg. Le cuir chevelu des rats a été incisé et 1 pi de la solution a été injecté bilatéralement (2,5 pg d’IBA dans 1 μΐ de solution saline ou seulement 1 μΐ de solution saline) entre les os frontaux et pariétaux non accrétant du crâne. Les tractus d’axones du corpus callosum (corpus callosum) dans la zone entre le cortex sensorimoteur (pattes avant) et le striatum étaient les cibles pour la lésion. A la fin de l’opération stéréo-tactique et de la suture, l’animal a été administré avec un anti-sédan (Orion Pharma, Linlande) à une dose de 2,5 mg/kg pour sortir plus rapidement de l’anesthésie et minimiser les effets secondaires.

[0711] Le taux de survie des rats était d’environ 95 %. Lors de l’obtention des animaux expérimentaux du 28^ème IPA, les groupes suivants ont été formés pour conduire la recherche :

[0712] 1. Contrôle intact. Un groupe de rats des deux sexes sans intervention pharmacologique ou chirurgicale, qui était dans des conditions similaires à l’expérience (n = 16, 10m et 6f) ;

[0713] 2. Groupe témoin 1 (rats opérés de manière factice). Un groupe de rats des deux sexes, qui, au 5^ème jour post-natal, ont subi une chirurgie stéréotactique avec l’introduction de solution saline dans le WBW et ultérieurement, en partant du 28^èmejour post-natal, Γ administration orale de solution saline (n = 10, 6m et 4f) ;

[0714] 3. Groupe témoin 2 (désigné dans ce qui suit comme « IBA »). Un groupe de rats des deux sexes, qui, lors du 5^ème jour post-natal, a subi une chirurgie stéréotactique avec l’introduction d’IBA dans PBS et par la suite, en partant du 28^ème jour post-natal, l’administration orale de solution saline dans un volume de 0,3 ml/animal pendant 5 jours (n = 9, 5m et 4f) ;

[0715] 4. Le groupe expérimental (la « Préparation »). Un groupe de rats des deux sexes, qui, lors du 5^ème jour post-natal, a subi une chirurgie stéréotactique avec l’introduction d’IBA dans PBS et par la suite, en partant du 28^ème jour post-natal, l’administration orale de Préparation 1 dans un volume de 0,3 ml/animal pendant 5 jours (n = 12, 7m et 5f).

Les résultats de l’étude :

[0716] Poids corporel et examen clinique [0717] Avec une surveillance quotidienne, un développement assez harmonieux et correct des rats dans tous les groupes a été établi. L’ouverture des oreilles et des yeux, la dentition et l’aspect du pelage était dans les limites temporelles standards. Pendant l’examen clinique, la détermination de l’habitude, l’évaluation de la peau et des membranes muqueuses visibles a été effectuée. Dans tous les groupes, la condition des animaux au moment de l’inspection était satisfaisante.

Test de comportement :

[0718] A la fin de l’injection des échantillons d’essai, des études de comportement des animaux expérimentaux ont été effectuées pendant 4 semaines. Pour évaluer le degré de troubles neurologiques obtenu, les tests de comportement suivants ont été réalisés : « champ ouvert », « chemin se rétrécissant » et essai de nutrition.

Test de nutrition [0719] Une étude du comportement des animaux expérimentaux dans le test consistant à se procurer une alimentation a montré que des animaux intacts effectuaient le test avec un pourcentage élevé de réactions positives, qui restait inchangé à travers tous les quatre tests. Les animaux opérés de façon factice et les animaux du groupe expérimental (Préparation) ont montré dans le premier test un pourcentage plus petit de réactions positives que les intacts, et le pourcentage de réactions positives chez les rats du groupe témoin 2 (IBA) était extrêmement faible. Dans l’essai ultérieur, une augmentation du pourcentage de réactions correctes a été observée.

[0720] montre à ce sujet [0721] A : un changement dans le pourcentage de tentatives réussies à la prise de nourriture lors de la comparaison entre des groupes d’animaux expérimentaux dans les tests.

[0722] B : le nombre total de tentatives pour prendre de la nourriture par comparaison entre les groupes d’animaux expérimentaux. Les données sont présentées en tant que M + SD.

[0723] Une lésion par PVBV et l’acide bothénique a conduit à une détérioration marquée dans la performance de l’essai de procuration d’aliments expérimentale par des animaux expérimentaux. Cependant, il doit être noté que, dans le groupe expérimental (Préparation 1), le pourcentage de réactions positives déjà dans le premier test était comparable à l’indicateur du groupe d’animaux opérés de manière factice et avec une autre expérimentation, est resté à haut niveau.

Test de « chemin se rétrécissant » [0724] L’expérimentation d’animaux expérimentaux sur l’installation « DM » a été effectuée deux fois, à 33 (Test 1) et 55 (Test 2) PND.

[0725] Le nombre de marges de membres avant et arrière dans le groupe IBA était le plus élevé parmi tous les groupes dans les deux tests. Le nombre de prises chez les animaux du groupe expérimental (Préparation) était significativement différent du groupe « IBA ».

[0726] montre à ce sujet le nombre de voyages (unité) le long de toute la longueur du tracé lors d’une comparaison entre les groupes, [0727] A représente les pattes avant, B représente les pattes arrière. Les données sont présentées en tant que M ± SD.

Test de champ ouvert [0728] L’expérimentation de l’activité motrice dans l’« OP » a été conduite pendant l’étude deux fois, immédiatement après l’introduction des échantillons des médicaments testés et après le dernier PDT.

[0729] Le changement du nombre d’activités motrices a été détecté par comparaison entre des tests à l’intérieur de chaque groupe. Lors du calcul du nombre de carrés traversés, il a été montré que des différences significatives existaient entre le groupe opéré de manière factice et le groupe expérimental (Préparation 1).

[0730] montre à ce sujet le nombre de carrés traversés lors d’une comparaison entre des groupes. Les données sont présentées en tant que M ± SD.

[0731] L’enregistrement et l’analyse de l’activité motrice de rats expérimentaux à l’aide du programme Any-maze ont montré que le changement un trajet parcouru avait le même caractère que le changement du nombre de carrés traversés, bien que le mouvement de l’animal à l’intérieur des carrés était pris en compte lors de la mesure de la distance parcourue (piétinement, rotations, etc.).

[0732] montre à ce sujet le trajet parcouru dans l’essai de « champ ouvert » lors d’une comparaison entre des groupes. Les données sont présentées en tant que M ± SD.

[0733] Un motif similaire de changements a été observé lors de l’analyse des mouvements dans la zone centrale du « champ ouvert ». Il n’y a pas eu de différences significatives dans la distance parcourue dans la zone centrale par comparaison entre les groupes.

[0734] montre à ce sujet la distance parcourue dans la zone centrale dans l’essai de « champ ouvert » lors d’une comparaison entre les groupes. Les données sont présentées en tant que M ± SD.

[0735] Un autre paramètre analysé était la vitesse moyenne de mouvement dans l’installation.

[0736] montre à ce sujet la vitesse moyenne de mouvement sur le « champ ouvert » lors d’une comparaison entre des groupes. Les données sont présentées en tant que M + SD.

Conclusion :

[0737] L’administration orale du médicament selon l’invention a restauré des troubles provoqués par l’administration intracérébrale d’acide iboténique dans le test de nutrition, il y a eu une dynamique positive de changements de l’activité motrice dans le test à champ ouvert, et le médicament a montré une amélioration de l’état émotionnel du rat dans le test à champ ouvert, avec une expérimentation répétée du trajet de piétinement du nombre de pattes arrière n’ayant pas différé du groupe modèle. L’effet de l’introduction du médicament était le plus significatif.

[0738] Exemple 26 [0739] L’étude a déterminé l’efficacité et la sécurité du produit médicinal selon l’invention (Préparation) pour aider les enfants avec des troubles du langage. L’étude a été conduite sur la base d’une école spécialisée pour enfants ayant des problèmes de déve87 loppement du langage.

[0740] La Préparation 1 contenait un mélange 1:1 v/v traité par une énergie de ce qui suit : [0741] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue est diluée 100 fois par de l’éthanol à 15 % (concentration de 8 mg/mL).

[0742] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes de type 1 (CB1 pAb) obtenue est diluée 200 fois par de l’éthanol à 15 % (concentration de 6 mg/mL). Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 1 heure à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - les différences dans les potentiels bioélectriques du cerveau humain, enregistrées à partir de 3 donneurs en bonne santé par l’électroencéphalographie.

[0743] Ensuite, la dilution résultante, traitée par les biopotentiels transformés du cerveau humain, est diluée par réduction successive de la concentration initiale pour obtenir une dilution C200 en combinaison avec un effet mécanique externe - secouage de chaque dilution.

[0744] Matériel et méthodes d’examen. L’étude a mis enjeu 10 enfants des deux sexes (6 garçons et 4 filles) âgés de 7-8 ans (élèves plus jeunes en degrés 1-2) qui ont des troubles du langage classés par ICD-10 comme troubles spécifiques du langage et de développement du langage (E80), comprenant : trouble spécifique de l’articulation du langage (E80.0) ; trouble de langage expressif (E80.1) ; trouble du langage récepteur (E80.2) ; autres troubles du langage et du développement du langage (E8O.8). On a prescrit à tous les enfants un traitement par le médicament établi (Préparation 1), 1 comprimé 3 fois par jour pendant 12 semaines.

[0745] Lorsque les enfants ont été inclus dans l’étude, une expérimentation a été conduite pour diagnostiquer des troubles du langage conformément à la méthode de T. A. Eotekova, T. V. Akhutina, 2002. La thérapie du langage comprend une série de tests qui déterminent le niveau de formation de différents aspects du langage, et consiste en deux blocs.

[0746] Bloc 1 - visant à évaluer le langage expressif, consistant en 5 séries, permettant d’évaluer :

[0747] 1. Le niveau de langage sensomoteur : perception phonémique ; compétences motrices articulatoires ; souscription de son ; formation de la structure son-syllabe du mot.

[0748] 2. Dictionnaire actif.

[0749] 3. Compétences de formation de mot.

[0750] 4. Structure grammaticale du langage.

[0751] 5. Etats du langage connecté.

[0752] Le Bloc 2 visait à établir le langage d’impression et consiste en 2 séries :

[0753] 1. Compréhension des significations de mots.

[0754] 2. Compréhension des structures logiques et grammaticales.

[0755] L’étude comprenait des enfants dont le score moyen dans tous les domaines était de 50 % à 79,9 %, autrement dit, cela correspond à III (79,9-65 %) ou II (64,9-50 %) au taux de succès de la méthode.

Point final d’efficacité :

[0756] Point final primaire : Effectuer des méthodes d’examen de langage dans les groupes au bout de 12 semaines de traitement par comparaison avec l’état initial ; le pourcentage moyen de succès dans la réalisation des tests de langage dans des groupes après 12 semaines de traitement par comparaison à la ligne de base.

[0757] Point final secondaire : La proportion d’enfants ayant une augmentation du taux de succès (augmentation du taux de succès (en fonction du pourcentage d’expression de la qualité) - transition du niveau II (64,9-50 %) au niveau III (79,9-65 %) ou du niveau III au niveau IV (100-80 %) ;

[0758] Critères de sécurité : La présence et la nature d’événements indésirables pendant la période de thérapie, leur liaison avec la prise de médicament.

[0759] Services supplémentaires prohibés : Les médicaments suivants ne sont pas autorisés 1 mois avant d’être inclus dans l’étude et pendant le cours de l’étude : Psychoanaleptiques (groupe ATX - N06), comprenant les psychostimulants et les médicaments nootropes.

[0760] Les résultats de l’étude : les résultats de l’étude de l’efficacité du médicament en relation avec diverses options pour la violation de la formation du langage chez les enfants sont présentés ci-après :

[0761] montre à ce sujet la dynamique d’indicateurs de langage parlé dans le procédé de la thérapie médicamenteuse 1 (numéro de patient 5, 5.1 - le début de la thérapie ; 5.2 achèvement de la thérapie).

[0762] montre à ce sujet la dynamique d’indicateurs de langage parlé au cours de la thérapie de la préparation 1 (patient n°9, 9.1 - le début de la thérapie ; 9.2 - achèvement de la thérapie).

[0763] [Fig. 15] montre la dynamique d’indicateurs de langage chez un enfant de 7 ans et 8 mois, pour la plupart en relation avec des violations de la perception du langage, de la motilité d’articulation et de la prononciation des sons, alors que le vocabulaire, la structure grammaticale et les structures grammaticales ont atteint la norme. Comme résultat de la thérapie, l’articulation et la prononciation des sons a presque atteint la norme, alors que les indicateurs de la formation de la structure son-syllabe du mot sont aussi significativement améliorés. En général, la dynamique du taux de succès a atteint une fiabilité élevée dans presque tous les indicateurs de la méthodologie de surveillance.

[0764] [Fig. 16] montre l’exemple clinique d’un patient âgé de 8,5 ans ayant un déficit primaire initial en termes de compréhension de la structure de syllabe d’un mot, de l’analyse du langage, qui affecte la structure grammaticale du langage parlé, la quantité de vocabulaire. Après 12 semaines d’application du médicament selon l’invention, la situation a positivement changé et les irrégularités marquées dans la formation d’indicateurs de langage expressif (structure de syllabe du mot, analyse de langage) ont presque atteint la norme, ce qui affectait la qualité du langage actif.

[0765] Les Tableaux 25 et 26 montrent les dynamiques du pourcentage de succès et le changement du taux de succès en termes d’études de langage chez des enfants du groupe étudié entier (N = 10).

[0766] Tableau 25. Dynamique du pourcentage de succès chez des enfants en termes d’études du langage.

[0767] [Tableaux25]

Le pourcentage moyen de succès de la mise en œuvre des méthodes d’étude du langage
Patient	Visite 1	Visite 2	Analyse de variance pour des mesures répétées
SS_12090 1	47,2 %	63,3 %	Tests de Type 3 d’effets fixés
SS_12090 2	76,7 %	89,9 %	Effet	Num DF	Den DF	Valeur F	Pr>F
SS_12090 3	62,1 %	82,1 %	Visite	1	9	469,54	< 0,001
SS_12090 4	47,6 %	63,7 %
SS_12090 5	73,4 %	89,6 %	Statistiques descriptives
SS_12090 6	61,1 %	78,2 %	Visite	NObs	Moyenne	Erreur type
SS_12090 7	46,6 %	61,6 %	Visite 1	10	62,74 %	12,42
SS_12090 8	70,3 %	86,8 %	Visite 2	10	78,41 %	11,71
SS_12090 9	62,6 %	77,8 %
SS_12091 0	79,7 %	91,2 %

[0768] Tableau 26. Dynamique du taux de succès chez des enfants en termes de recherche de langage [0769] [Tableaux26]

Changement du taux de succès de la méthode d’étude du langage
patient	Taux de succès, Visite 1	Taux de succès, Visite 2
SS_120901	I	II
SS_120902	III	IV
SS_120903	II	IV
SS_120904	I	II
SS_120905	III	IV
SS_120906	II	III
SS_120907	I	II
SS_120908	III	IV
SS_120909	II	III
SS_120910	III	IV

[0770] Conclusion. L’utilisation du produit médicinal selon l’invention chez des enfants ayant différents types de troubles de développement du langage contribue à l’amélioration de la motilité articulatoire et de la prononciation des sons, de même qu’elle démontre l’efficacité en termes de formation correcte de la structure grammaticale du langage connecté parlé, du volume de vocabulaire.

[0771] Après un cycle de traitement par la préparation selon la présente invention, déjà au bout de 12 semaines, objectivement à l’aide de techniques de thérapie de langage avec une haute certitude, une augmentation du pourcentage et du taux de succès dans la formation du langage a été observée, ce qui avait un effet positif sur l’apprentissage des enfants et l’adaptation psychologique dans l’équipe des enfants. Il n’y a pas eu d’effets secondaires indésirables du médicament, il a été bien toléré tout au long du traitement.

[0772] Exemple 27 [0773] L’étude a déterminé l’efficacité et la sécurité du produit médicinal selon l’invention (Préparation) dans le traitement de patients présentant une paralysie cérébrale infantile (ICP).

[0774] La Préparation 1 contenait un mélange 2:1 v/v traité par une énergie de ce qui suit : [0775] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue par mélange de trois différentes dilutions en série d’une solutionmère (matrice) de S100 pAb diluée dans un solvant aqueux (concentration de 2,5 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées à un rapport de 1:1:1 (v/v) :

[0776] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0777] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0778] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100⁵⁰ fois (ou à C50), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0779] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes de type 1 (CB1 pAb), obtenue est diluée 200 fois avec de l’éthanol à 15 % (concentration de 4,5 mg/mL). Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 3 heures à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties - les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, enregistrées à partir de 2 donneurs en bonne santé par l’électroencéphalographie.

[0780] Matériel et méthodes d’examen. L’étude a mis enjeu 7 enfants (l’âge moyen des patients était de 3,8 ± 0,46 ans, garçons 6, filles 1 personne) souffrant de diverses formes de paralysie cérébrale : diplégie spastique, forme hypercinétique, forme atonique-astatique, forme hémiparétique. Chez certains patients, le développement mental et du langage était retardé.

[0781] On a prescrit aux patients le médicament selon l’invention conformément au schéma 10 capsules * 6 fois par jour pendant 1 semaine, puis 10 capsules * 3 fois par jour pendant 2-8 semaines chaque jour. La durée totale de l’étude était de 2 mois (8 semaines).

[0782] La dynamique des dysfonctionnements moteurs a été évaluée à l’aide d’une échelle de mesure de fonction motrice globale GMLM-66 (Mesure de la fonction motrice grossière).

[0783] Tableau 27. Dynamique d’indicateurs sur l’échelle GMLM-66 avant et après la thérapie.

[0784] [Tableaux27]

Nê du patient	GMLM avant thérapie	GMLM après 1 mois	GMLM après 2 mois	Subjectif
001	25	29	32	Le tonus musculaire amélioré est une meilleure assise, est devenu plus calme, adapté à l’environnement
002	117	141	152	Tonus musculaire amélioré, plage de mouvements améliorée dans certaines articulations, ataxie diminuée, compétences motrices fines améliorées, compréhension de langage inversé amélioré, vocabulaire accru, possibilité de commutation accrue
003	133	137	138	Physiquement plus fort, syndrome pseudobulbaire diminué, adaptation améliorée à l’environnement, est devenu moins irritable
004	130	138	146	Tonus musculaire amélioré, plage de mouvements accrue dans certaines articulations, concentration améliorée, adaptation à l’environnement. Vocabulaire accru
005	50	60	60	Tonus musculaire amélioré, raideur des articulations diminuée, ataxie diminuée et propulsions lors de la marche. Il commence à marcher de façon plus confiante et sur de plus longues distances.
006	125	131	132	Bien adapté à l’environnement, tonus musculaire amélioré, dysphonie légèrement diminuée
007	146	152	165	Tonus musculaire amélioré, plage de mouvements améliorée dans certaines articulations, compréhension améliorée de langage inversé, vocabulaire accru

[0785] Conclusions. Les patients ont reçu le médicament d’étude dans le contexte d’une large plage de mesures de réhabilitation, comprenant des techniques de physiothérapie, des leçons avec thérapeute du langage, une thérapie d’exercice, un massage.

[0786] En général, il y a eu un effet positif de façon prédominante sur le tonus musculaire avec une augmentation de la plage de mouvement des articulations, chez deux patients une diminution de la gravité des symptômes pseudo-bulbaires a été notée. Egalement, la majorité de patients ont amélioré leur adaptation à l’environnement, l’amélioration de la production du langage, et leur compréhension de langage inversé.

[0787] Il y a un effet retardé du médicament : chez les patients qui ont continué à prendre le médicament après décharge, il y a eu un effet de rétention plus long obtenu pendant le traitement des patients par comparaison avec des observations préalables de patients avant la prescription du médicament selon l’invention.

[0788] Exemple 28 [0789] L’étude a déterminé l’efficacité et la sécurité du médicament selon l’invention (Préparation) dans le traitement du trouble d’hyperactivité / déficit de l’attention (ADHD) chez des enfants pendant une étude contrôlée par placebo, en double aveugle.

[0790] La Préparation 1 contenait un mélange 1:1 v/v traité par une énergie de ce qui suit : [0791] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue est diluée 200 fois par de l’éthanol à 15 % (concentration de 7 mg/mL).

[0792] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes de type 1 (CB1 pAb) obtenue est diluée 200 fois avec de l’éthanol à 15 % (concentration de 8 mg/mL). Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 50 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme de sorties - les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, enregistrées à partir de 4 donneurs en bonne santé par l’électroencéphalographie.

[0793] Ensuite, la dilution résultante, traitée par les biopotentiels transformés du cerveau humain, est diluée par réduction successive de la concentration initiale pour obtenir une dilution C200 en combinaison avec un effet mécanique externe - secouage à chaque dilution.

[0794] Matériels et méthodes de l’examen. L’étude comprenait 20 patients ayant ADHD (15 garçons, 5 filles) âgés de 6 à 12 ans. 10 patients ont pris le médicament selon l’invention (groupe 1), 10 - placebo (groupe 2). Le diagnostic d’ADHD était basé sur les critères de la 10^ème révision de la classification internationale de maladies pour le trouble de déficit de l’attention hyperdynamique (hypercinétique). L’âge moyen des patients inclus dans l’étude dans le 1^er groupe était de 9,1 ± 0,36 ans, et le 2^ème groupe de placebo était de 8,9 ± 0,32 ans.

[0795] Pour le caractère objectif de l’état de patient, l’échelle d’évaluation des symptômes ADHD (échelle de Conners) a été utilisée pour indiquer au chercheur les mots des parents.

[0796] Tous les patients avaient des manifestations cliniquement prononcées d’ADHD, ce qui était confirmé par des scores initiaux élevés sur l’échelle : 30,8 ± 1,77 dans le 1er groupe et 33,6 ± 1,33 dans le 2^ème groupe.

[0797] Le médicament a été administré à raison de 10 gouttes 3 fois par jour, en dehors de la prise alimentaire. La durée de traitement était de 12 semaines. Le régime posologique, la voie d’administration et la durée du programme de traitement étaient les mêmes pour le médicament et le placebo établis. L’examen de patients a été effectué immédiatement avant le début du traitement et en dynamique après 2, 4, 6, 8, 12 semaines de thérapie.

[0798] Conclusions. La gravité de l’effet thérapeutique au bout de 12 semaines de thérapie était plus significative dans le groupe du médicament selon l’invention. Une amélioration significative avec une diminution du score total de 50 % ou plus par rapport à la ligne de base sur l’échelle d’évaluation des symptômes d’ADHD a été observée chez 3 (30 %) des patients, amélioration modérée chez 2 (20 %). En même temps, dans la majorité de 4 patients (40 %) provenant du groupe placebo, Γ amélioration était modérée et seulement dans 1(10%)- significatif. La réduction moyenne des symptômes dans le score global de cette échelle était plus prononcée 4 semaines après le début du traitement, et des différences encore significatives avec le groupe placebo sont restées et devenues progressivement encore plus significatives pendant le 2^ème et le 3^ème mois de la thérapie. Ainsi, la dynamique positive dans l’état des patients qui ont reçu la thérapie avec la Préparation selon l’invention était obtenue par comparaison avec le groupe placebo au bout de 1 mois et a continué à augmenter pendant les deux mois suivants de traitement. Dans le groupe de patients qui ont reçu un traitement par le médicament, au bout de 12 semaines de thérapie, il y a eu une diminution significative de la gravité des manifestations comme les troubles de l’attention (de

16.4 ± 0,93 à 11,2 ± 0,97, p < 0,001, ou de 31,7 %) et l’hyperactivité / impulsivité (de

14.4 ± 1,17 à 8,4 ± 0,93, p < 0,001, ou 41,7 %). Ainsi, il y a une tendance envers un effet positif plus significatif du médicament selon l’invention (Préparation) sur les symptômes d’hyperactivité / impulsivité.

[0799] Au bout d’ 1 mois à partir du début du traitement dans le groupe Médicament, le score total de l’échelle de Conners a diminué de 23,4 % - de 44,1 ± 2,08 à 33,8 ± 2,11 (p < 0,001), alors que dans le groupe placebo, seulement de 6,2 % de 49,7 ± 2,33 à

46,6 ± 2,50 (p > 0,05). A la fin de 3 mois de traitement dans le premier groupe, il y avait une diminution du score à 30,5 ± 2,58 ou de 30,8 % (p < 0,001) par comparaison avec la valeur initiale. Dans le groupe placebo, cette estimation a atteint sur la même période 40,5 ± 3,40 ou a diminué par comparaison avec la valeur initiale de 18,5 %.

[0800] Conclusions. Le médicament selon l’invention a un effet significatif positif dans le traitement d’ADHD (avec un type combiné et une gravité modérée) chez les enfants : la prescription du médicament dans un dosage de 10 gouttes 3 fois par jour pendant 12 semaines a conduit à une diminution significative de la gravité des symptômes d’ADHD par comparaison avec le groupe placebo.

[0801] Exemple 29 [0802] L’étude a déterminé l’efficacité et la sécurité du médicament selon l’invention sous forme de comprimés (Préparation) dans le traitement du trouble d’hyperactivité / déficit de l’attention (ADHD) chez les enfants.

[0803] La Préparation 1 a été administrée sous la forme de comprimés contenant un mélange 1:3 v/v traité par une énergie de ce qui suit :

[0804] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue est diluée 150 fois dans un solvant aqueux (concentration de 3,5 mg/mL) (C150).

[0805] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes de type 1 (CB1 pAb) obtenue est diluée 5 fois dans un solvant aqueux (concentration de 5 mg/mL) (C5). Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 30 minutes à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, enregistrées à partir de 4 donneurs en bonne santé par l’électroencéphalographie.

[0806] Matériels et méthodes de l’examen. L’étude comprenait 57 enfants âgés de 6 à 9 ans (40 garçons et 17 filles), qui ont fréquenté des garderies et des écoles élémentaires d’écoles secondaires.

Critère d’entrée :

[0807] 1. La présence de signes cliniques d’hyperactivité qui satisfont les critères d’ICD-10 (F 90) ;

[0808] 2. Age - 6-9 ans ;

[0809] 3. Les indicateurs intellectuels ne sont pas inférieurs à la moyenne sur l’échelle de

Wechsler (plus de 90 points).

[0810] Les enfants ayant des troubles du comportement dus à d’autres troubles mentaux ont été exclus de l’étude. Pendant 2 mois, le groupe principal d’enfants (n = 30) ayant des signes cliniques de GH ont reçu une monothérapie pour le médicament selon l’invention dans 2 comprimés 3 fois par jour. Les enfants provenant du groupe témoin, similaire au groupe principal par les signes cliniques, le sexe et l’âge (n = 27), ont reçu du Piracétam dans des doses standard selon l’âge pendant la même période.

[0811] L’évaluation de la gravité de GH conformément aux critères de trouble de l’attention, d’hyperactivité et d’impulsivité chez les enfants examinés a été effectuée à l’aide de l’échelle SNAP-IV (Swanson J., 1992). Le test psychophysiologique TOVA (le test des variables de l’attention), a permis d’évaluer le degré de troubles d’attention (omissions de stimuli significatifs) et d’impulsivité (pressions erronées d’un bouton), la vitesse de traitement d’informations (temps de réaction) en relation avec des indicateurs standard (Greenberg LM, Waldman ID , 1993). Les compétences motrices fines de l’enfant ont été évaluées à l’aide des tests provenant de la batterie de A.R. Luria (1973), choisis par l’expérimentation sur ces groupes d’âge avec le développement de critères pour marquer des points Zh.M. Glozman, et al. (2006).

[0812] Les résultats de l’étude. Au premier stade de l’étude, à l’aide de l’échelle SNAP-IV (Swanson J., 1992) chez des enfants des groupes principal et témoin, une évaluation initiale de la gravité de GH a été effectuée séparément pour chacun des critères (trouble de l’attention, hyperactivité et impulsivité). Une évaluation similaire répétée a été effectuée après un programme de deux mois de thérapie avec le Médicament déclaré dans le groupe principal et une thérapie par Piracétam dans le groupe témoin. Les indicateurs obtenus ont été comparés par un traitement statistique (Tableau 28).

[0813] Tableau 28. Dynamique de SNAP-IV dans les groupes principal et témoin après traitement par MMH-747 et piracétam [0814] [Tableaux28]

Facteur	Enfants ayant une hyperactivité avant le traitement (n = 57)	groupe de traitement actif (Préparation) (n = 30)	groupe d’observation (Piracétam) (n = 27)	indicateur de statut (Swanson J., 1992)
trouble de l’attention	2,76 + 0,31	1,96 + 0,11 **	2,52 + 0,13	0,40-1,82
Hyperactivité	2,64 + 0,29	1,44 + 0,20**	2,46 + 0,11	0,27 - 1,59
Impulsivité	2,40 + 0,28	2,02 + 0,27*	2,36 + 0,20	0,26-1,52

[0815] * p < 0,05, ** p < 0,01 - Significativité des différences lors de la comparaison des indicateurs avant et après la thérapie [0816] Comme on peut le déduire à partir du Tableau 28, dans le groupe principal, la thérapie par le médicament selon l’invention a conduit à une augmentation significative de la qualité de l’attention, à une réduction d’hyperactivité et, dans une moindre mesure, de l’impulsivité dans la majorité des patients chez 21 enfants (70 %, n = 30). Il devrait être souligné la fiabilité élevée des différences dans les indicateurs dans le groupe principal avant et après la thérapie médicamenteuse, ce qui est une preuve en faveur de son efficacité. Dans le groupe témoin, la thérapie par Piracétam a conduit à une dynamique positive d’indicateurs en l’absence de différences significatives dans les indicateurs comparés.

[0817] L’expérimentation aidée par ordinateur de TOVA (« Test de variables d’attention ») était représentée par trois groupes de tests, qui permettent le jugement du degré de trouble de l’attention (stimuli significatif manquant), impulsivité (pression erronée sur un bouton), vitesse de traitement d’informations (temps de réaction). Les indicateurs de ligne de base des enfants ayant GH avant traitement ont été comparés par ceux des enfants du groupe principal (traitement par le Médicament selon l’invention) et indicateurs d’enfants du groupe témoin (thérapie de Piracétam) après un programme de deux mois de traitement. Les résultats sont présentés dans le Tableau 29.

[0818] Tableau 29. Dynamique comparative d’indicateurs de test TOVA dans le groupe principal et le groupe témoin après le déroulement du traitement par MMH-747 et piracétam.

[0819] [Tableaux29]

Données psychophysiologiques	Enfants ayant une hyperactivité avant traitement (n = 57)	groupe traitement actif (Préparation) (n = 30)	groupe d’observation (Piracétam) (n = 27)
Omissions de valeurs significatives, %	Première moitié du test	19,1+2,4	8,2+ 1,2**	13,5 + 1,4 *
Seconde moitié du test	29,5 + 3,3	10,1 + 1,3 **	16,9 + 2,9*
fausse alarme, %	Première moitié du test	15,3 + 2,2	7,7 + 1,8 *	12,6 + 3,1
Seconde moitié du test	29,2 + 3,3	18,4+1,9*	20,5 + 2,9
temps de réponse, ms	Première moitié du test	795 + 103	722 + 89	745 + 87
Seconde moitié du test	741+ 126	625 + 79	665 + 77

[0820] * p < 0,05, ** p < 0,01 - Significativité des différences par comparaison avec des indicateurs avant et après la thérapie [0821] Comme on peut le déduire du tableau 29, une amélioration significative des indicateurs psychophysiologiques reflétant la qualité d’attention (le test « Stimuli significatifs manquants ») a été obtenue dans les groupes principal et témoin. En même temps, une réduction fiable d’impulsivité (test de « fausse alarme») a été notée seulement dans le groupe principal (Médicament). L’effet du médicament selon l’invention et du Piracétam sur le temps de prise de la décision (temps de réaction) n’était pas statistiquement significatif. Ainsi, les résultats d’une étude psychophysiologique confirment les données cliniques sur l’effet positif de la préparation médicinale selon l’invention sur la qualité d’attention, la performance mentale.

100

L’impulsivité est également réduite.

[0822] L’évaluation neuropsychologique de l’ingénierie micro-motrice dans les groupes principal et témoin après le déroulement du traitement avec le Médicament et Piracétam nous a permis également d’établir une amélioration statistiquement significative dans les deux groupes. Les résultats sont présentés dans le Tableau 30.

[0823] Tableau 30. Dynamique d’indicateurs de la qualité de motilité fine après traitement dans les groupes comparés.

[0824] [Tableaux30]

Lacteur	Enfants ayant une hyperactivité avant traitement (n = 57)	groupe de traitement actif (Préparation) (n = 30)	groupe d’observation (Piracétam) (n = 27)
Note totale de qualité motrice fine	2,24 + 0,21	1,56 + 0,21 **	1,62 + 0,16*

[0825] * p < 0,05, ** p < 0,01 - Significativité des différences par comparaison des indicateurs avant et après la thérapie.

[0826] En particulier, on peut noter l’absence d’effets secondaires et toute complication de thérapie avec le Médicament déclaré pendant le développement de cette étude ; le Piracétam dans le groupe de comparaison chez 3 enfants (11,1 %) a provoqué une augmentation de la désinhibition, de l’excitabilité, et dans 7 (26 %) - une perturbation du sommeil (trouver difficilement le sommeil, réveils fréquents).

[0827] Conclusions. Au cours de cette étude comparative de l’efficacité du médicament selon l’invention chez des enfants présentant un trouble hyperkinétique, une amélioration du comportement de l’enfant a été obtenue en l’espace de 2 mois avec une optimisation fiable des indicateurs de qualité d’attention et de vitesse de traitement d’informations. En même temps, il y a eu une réduction de l’hyperactivité et, dans une moindre mesure, de l’impulsivité. Le médicament selon l’invention est statistiquement significativement supérieur au Piracétam en termes de son impact sur les symptômes cliniques d’ADHD. Dans les deux groupes, l’amélioration micro-motrice a été notée, mais ses changements positifs plus prononcés se sont produits chez des enfants du groupe principal. La réception en l’espace de 2 mois du Médicament n’a pas provoqué d’effets secondaires sous la forme de désinhibition, d’hyperkinésie, de troubles du sommeil, qui ont été observés lors de la prise de Piracétam.

[0828] Exemple 30 [0829] L’étude a déterminé l’efficacité et la sécurité du médicament selon l’invention sous forme de comprimés (Préparation) dans le traitement de déficit cognitif (attention vo

101 lontaire, fonctions mentales) chez des enfants présentant un retard mental dans une étude comparative ouverte.

[0830] La Préparation 1 a été administrée sous la forme de comprimés contenant un mélange 2:3 v/v traité par une énergie de ce qui suit :

[0831] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue par mélange de trois dilutions en série différentes d’une solutionmère (matrice) de S100 pAb diluée dans un solvant aqueux (concentration de 2,5 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été mélangées dans un rapport 1:1:1 (v/v) : [0832] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0833] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100³⁰ fois (ou à C30), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0834] 3) la solution-mère (matrice) diluée 100²⁰⁰ fois (ou à C200), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0835] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes type 1 (CB1 pAb), obtenue par mélange de deux différentes dilutions en série d’une solution-mère (matrice) de CB1 pAb diluée dans un solvant aqueux (concentration de 4 mg/mL). Les dilutions suivantes ont été utilisées dans le mélange 1:1 (v/v) :

[0836] 1) la solution-mère (matrice) diluée 100¹² fois (ou à C12).

[0837] 2) la solution-mère (matrice) diluée 100⁵⁰ fois (ou à C50), chaque fois en combinaison avec un traitement mécanique externe (secouage).

[0838] Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 2 heures à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties - les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, enregistrées à partir de 5 donneurs en bonne santé par l’électroencéphalographie. Ensuite, la dilution résultante, traitée par les biopotentiels transformés du cerveau humain, est diluée par réduction successive de la concentration initiale pour obtenir une dilution Cl00 en combinaison avec un effet mécanique externe - secouage à chaque dilution.

[0839] Matériels et méthodes d’examen. Sous supervision, il y avait 30 enfants (17 garçons et 13 filles) âgés de 5-8 ans ayant un retard mental (conditions limites) avec un diagnostic de troubles asthéniques labiles émotionnels organiques avec un déficit cognitif léger ; formes partielles de développement retardé de fonctions mentales supérieures (VPF) avec un déficit cognitif léger ; troubles affectifs avec une labilité émotionnelle dans le syndrome d’hyperactivité et de déficit d’attention ; troubles asthénoneurotiques avec une tendance à augmenter leur gravité - réactions d’adaptation avec un niveau végétatif et psychosomatique de réponse. Tous les patients avant l’étude

102 (pendant au moins une semaine) et pendant celle-ci, étaient privés de médicaments avec activité psychotrope.

[0840] Le médicament selon l’invention a été administré à raison de 1 comprimé 3 fois par jour pendant 8 semaines.

[0841] Le groupe témoin consistait en 20 enfants (13 garçons et 7 filles) avec une image clinique similaire qui n’ont pas reçu de traitement médical spécifique.

[0842] Les résultats de l’étude. Les résultats de l’étude psychologique de fonctions cognitives ont été recherchés par les paramètres suivants de stabilité et de distribution d’attention et ont été établis par changement du score moyen dans le sous-test de « Codage » de la batterie de D. Wechsler, qui, chez des enfants du groupe principal et témoin, était de 6 avant traitement (caractériser le taux est 10).

[0843] montre les résultats de l’étude psychologique de fonctions cognitives.

[0844] montre les résultats de l’étude psychologique de fonctions cognitives.

[0845] Comme on peut le voir sur les Figures 17 et 18 chez des enfants du groupe principal (Préparation), le score d’entretien moyen de l’attention volontaire au bout de 8 semaines a augmenté de 6 à 9 points, indiquant une amélioration de la fonction de l’attention directionnelle. Dans le groupe témoin, il y avait une tendance positive moins prononcée : l’entretien de l’attention volontaire a augmenté de 6,3 à 7 points. Le score moyen de distribution de l’attention révélé dans cette méthode dans le groupe principal a augmenté de 6 avant le début de la thérapie à 7,5 points après son achèvement. Cet indicateur dans le groupe de comparaison était significativement inférieur - 6 au début et 6,5 points à la fin de l’étude.

[0846] Etant donné que l’examen neuropsychologique de nombreux enfants ayant un retard mental révèle des troubles mnésiques, il est d’importance particulière d’évaluer l’effet de la thérapie médicamenteuse sur des indications de mémoire. Dans l’étude de l’état de fonctions mnésiques (auditoire-langage et mémoire visuelle a été évalué à l’aide de la méthodologie neuropsychologique « Luria-90 » par E.G. Simemitskaya) chez des enfants dans le groupe principal en prenant la Préparation établie, un développement positif plus notable du langage d’écoute-auditif et une mémoire visuelle a été notée, ainsi qu’un nombre de caractéristiques individuelles de mémoire visuelle : son volume, sa reproduction de l’ordre des stimuli visuels, le transfert inter-hémisphérique de l’information visuelle. Le score moyen caractérisant l’état de mémoire audio-verbale chez les enfants du groupe principal a augmenté de 5,8 à 8,1 points, et le score moyen caractérisant l’état de la mémoire visuelle de 6,2 à 7,9 points. Dans le groupe témoin, il y a eu une légère tendance à améliorer l’état des fonctions mnésiques, cependant, ces changements sont moins prononcés par comparaison avec le groupe principal : mémoire auditive et verbale améliorées en termes du score moyen de 6,3 à 7,1, et mémoire visuelle de 6 à 6,7.

103 [0847] montre la dynamique de développement de la mémoire audio-verbale.

[0848] montre la dynamique de développement de la mémoire visuelle.

[0849] Conclusions. Chez les enfants présentant un retard mental, le médicament selon l’invention contribue à l’amélioration des fonctions cognitives - entretien et distribution de l’attention ; améliore les fonctions mnésiques - le langage parlé et la mémoire visuelle. Après le déroulement du traitement par le médicament, au bout de 8 semaines, objectivement à l’aide des méthodes psychologiques et objectivement, conformément aux parents, il y a eu une amélioration notable de l’attention et de la mémoire des enfants, ce qui a eu un effet positif sur le succès de l’éducation des enfants et leur adaptation psychologique dans l’équipe des enfants. Il devrait être noté qu’il n’a pas été détecté d’effets secondaires indésirables du médicament chez n’importe quel enfant ; sa bonne tolérance a été notée sur toute la durée de la thérapie.

[0850] Exemple 31 [0851] L’étude a déterminé l’efficacité et la sécurité du médicament selon l’invention sous une forme de comprimé (Préparation) dans le traitement du déficit cognitif léger chez des patients dans la période de récupération précoce de choc ischémique.

[0852] La Préparation 1 a été administrée sous forme de comprimés contenant un mélange 3:1 v/v traité par une énergie de ce qui suit :

[0853] A) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre la protéine S100 (S 100 pAb), obtenue est diluée 60 fois dans un solvant aqueux (concentration de 8 mg/mL).

[0854] B) la forme active libérée d’anticorps polyclonaux dirigés contre le récepteur des cannabinoïdes de type 1 (CB1 pAb) obtenue est diluée 200 fois dans un solvant aqueux (concentration de 5 mg/mL). Le mélange ci-dessus a été traité par une énergie par exposition de 1 heure à un courant électrique résultant d’une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la solution-mère (matrice) et proportionnelle en amplitude au signal composite total amplifié constitué par la somme des sorties les différences de potentiel bioélectrique du cerveau humain, enregistrées à partir de 2 donneurs en bonne santé par l’électroencéphalographie.

[0855] Matériel et méthodes d’examen. L’étude a impliqué 4 personnes qui ont subi un simple choc de type ischémique, âgées de 3 à 6 mois, avec des déficits cognitifs (moins de 26 points sur l’échelle MoCA) et une activité modérée dans la vie quotidienne (61-80 points sur l’échelle de Bartel). L’âge moyen des patients était de 60,75 ± 7,37 ans, tous les patients étaient des patients masculins.

[0856] On a prescrit aux patients la Préparation de médicament selon l’invention à raison de 2 comprimés 2 fois par jour, quotidiennement pendant 24 semaines tout en recevant une thérapie de base (médicaments antihypertenseurs, diurétiques, agents antiplaquettaires, anticoagulants, statines, médicaments pour le traitement du diabète).

104 [0857] La dynamique du déficit cognitif a été évaluée sur l’échelle MoCA au bout de 24 semaines de la réception de la thérapie étudiée par comparaison avec la période avant le début du traitement.

[0858] Les résultats de l’étude. Les résultats du traitement sont présentés dans le Tableau 31. [0859] Tableau 31. Dynamique d’indicateurs sur une échelle de MoCA avant et après le traitement par le médicament MMN-MAP.

[0860] [Tableaux31]

Ne de patient	MoCA avant traitement, points	MoCA après traitement, points	Subjectif
001	19	25	Amélioration de la mémoire, amélioration de T efficience mentale
002	20	27	Concentration augmentée, mémoire audioverbale améliorée
003	23	29	Amélioration du bien-être, réduction de la gravité du déficit cognitif
004	14	22	Amélioration significative des fonctions cognitives, meilleure tolérance au stress, nécessité réduite de soins

[0861] Lors de l’évaluation de la gravité du déficit cognitif chez tous les patients (100 %), une augmentation significative du nombre de points sur Téchelle de MoCA a été observée, ce qui a été exprimé en amélioration de la mémoire, de l’attention et augmentation de la performance mentale et physique. Chez un patient, la récupération des fonctions cognitives à partir du degré de déclin cognitif prononcé au degré de déficit cognitif modéré, manifestée par une nécessité de soins réduite, a été notée.

[0862] Découvertes. Dans cette étude, le médicament selon l’invention a montré son effet positif sur les fonctions cognitives (amélioration de la mémoire et de l’attention, apprentissage et mémoire), qui s’est révélé être une augmentation de la performance mentale au bout de 28 jours de prise du médicament.

[0863] Les modes de réalisation de l’invention sont rappelés ci-après.

[0864] 1 - Médicament pour le traitement de troubles de fonctions d’organes ou de tissus ou de maladies accompagnées par de tels troubles, ledit médicament contenant la substance médicamenteuse initiale ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse traitée par des potentiels bioélectriques lus à partir dudit organe ou tissu fonctionnant normalement.

105 [0865] 2 - Médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel ladite substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est traitée par passage du courant électrique créé par une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse et proportionnelle à la différence de potentiel bioélectrique lu se présentant dans le processus de fonctionnement des organes ou tissus de donneur.

[0866] 3 - Médicament selon l’un des modes de réalisation 1 et 2, dans lequel la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse traitée par des potentiels bioélectriques a encore été soumise à des dilutions multiples successives dans un solvant choisi dans le groupe comprenant l’eau et un mélange d’eau et d’éthanol, complétées par un traitement externe.

[0867] 4 - Médicament selon l’un des modes de réalisation 1 et 2, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus à l’aide d’une méthode électrophysiologique pour enregistrer les potentiels bioélectriques se présentant dans le processus de fonctionnement des organes ou tissus de donneur.

[0868] 5 - Médicament selon l’un des modes de réalisation 1 et 2, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus à partir des organes ou tissus d’un ou plusieurs donneurs en bonne santé.

[0869] 6 - Médicament selon le mode de réalisation 5, dans lequel les potentiels bioélectriques lus à partir de plus d’un donneur en bonne santé sont additionnés avant utilisation pour le traitement de la substance médicamenteuse ou de la forme active libérée de la substance médicamenteuse.

[0870] 7 - Médicament selon l’un des modes de réalisation 1 et 2, dans lequel la différence de potentiel appliquée à au moins deux électrodes plongées dans la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est proportionnelle en amplitude au signal résultant amplifié obtenu par addition des enregistrements de différences de potentiel bioélectrique lus par la méthode électrophysiologique pour enregistrer des biopotentiels se présentant dans le processus de fonctionnement des organes ou tissus de donneur.

[0871] 8 - Médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel l’organe est un organe dans un sujet vivant.

[0872] 9 - Médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel l’organe est un organe isolé.

[0873] 10 - Médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel l’organe est le cœur.

[0874] 11 - Médicament selon le mode de réalisation 10, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par électrocardiographie.

[0875] 12 - Médicament selon le mode de réalisation 10, dans lequel la fonction atteinte de trouble est une fonction cardiaque.

106 [0876] 13 - Médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel l’organe est le tractus gastro-intestinal.

[0877] 14 - Médicament selon le mode de réalisation 13, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par électrogastroentérographie.

[0878] 15 - Médicament selon le mode de réalisation 13, dans lequel la fonction atteinte de trouble est une fonction gastro-intestinale.

[0879] 16 - Médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel le tissu est du muscle.

[0880] 17 - Médicament selon le mode de réalisation 16, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par électromyographie.

[0881] 18 - Médicament selon le mode de réalisation 16, dans lequel la fonction atteinte de trouble est une fonction musculaire.

[0882] 19 - Médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel le tissu est la rétine.

[0883] 20 - Médicament selon le mode de réalisation 19, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par électrorétinographie.

[0884] 21 - Médicament selon le mode de réalisation 19, dans lequel la fonction atteinte de trouble est une fonction rétinienne.

[0885] 22 - Médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel l’organe est le cerveau.

[0886] 23 - Médicament selon le mode de réalisation 22, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par électroencéphalographie.

[0887] 24 - Médicament selon le mode de réalisation 22, dans lequel la fonction atteinte de trouble est une fonction du cerveau.

[0888] 25 - Médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel le tissu est la peau.

[0889] 26 - Médicament selon le mode de réalisation 25, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par une mesure d’activité électrodermale (EDA).

[0890] 27 - Médicament selon le mode de réalisation 25, dans lequel la fonction atteinte de trouble est une fonction cutanée.

[0891] 28 - Médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel l’organe est un organe circulatoire.

[0892] 29 - Médicament selon le mode de réalisation 28, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par pléthysmographie d’impédance.

[0893] 30 - Médicament selon le mode de réalisation 28, dans lequel la fonction atteinte de trouble est une fonction circulatoire.

[0894] 31 - Médicament selon l’un des modes de réalisation 1 et 2, dans lequel le médicament est disponible dans une forme posologique solide comprenant une quantité efficace technologiquement appropriée d’un support neutre saturé par une forme liquide de la substance médicamenteuse traitée ou par la forme active libérée liquide de la substance médicamenteuse, et des excipients pharmaceutiquement acceptables.

[0895] 32 - Médicament selon le mode de réalisation 31, dans lequel la substance médica

107 menteuse traitée ou la forme active libérée traitée de la substance médicamenteuse a encore été soumise à des dilutions multiples successives dans un solvant choisi dans le groupe comprenant l’eau et un mélange d’eau et d’éthanol avant d’être introduite sur le solide support neutre pour une saturation ultérieure.

[0896] 33 - Médicament selon l’un des modes de réalisation 31 et 32, dans lequel les dilutions multiples successives sont accompagnées par un traitement mécanique externe de secouage de chaque dilution.

[0897] 34 - Médicament selon l’un des modes de réalisation 1 et 2, dans lequel la substance médicamenteuse est un anticorps.

[0898] 35 - Médicament selon le mode de réalisation 34, dans lequel l’anticorps est un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel.

[0899] 36 - Médicament selon l’un des modes de réalisation 1 et 2, dans lequel la substance médicamenteuse est choisie pour être les anticorps dirigés contre l’interféron gamma, la protéine du cerveau S-100, le récepteur de l’angiotensine II, la NO-synthase endothéliale, le récepteur humain des cannabinoïdes, utilisés soit individuellement soit en combinaison.

[0900] 37 - Médicament selon l’un des modes de réalisation 1 et 2, dans lequel la substance médicamenteuse est choisie parmi les médicaments et les combinaisons de médicaments.

[0901] 38 - Procédé d’obtention du médicament selon le mode de réalisation 1, dans lequel la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est traitée par des potentiels bioélectriques lus à partir des organes ou tissus ayant des fonctions normales.

[0902] 39 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est traitée par passage du courant électrique créé par une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse et proportionnelle à la différence du potentiel bioélectrique lu se présentant dans le processus de fonctionnement des organes ou tissus de donneur.

[0903] 40 - Procédé selon l’un des modes de réalisation 38 et 39, dans lequel le médicament obtenu est encore soumis à des dilutions multiples successives dans un solvant choisi dans le groupe comprenant l’eau et un mélange d’eau et d’éthanol.

[0904] 41 - Procédé selon le mode de réalisation 40, dans lequel le stade des dilutions multiples successives est accompagné par un traitement mécanique externe de secouage de chaque dilution.

[0905] 42 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus à l’aide d’une méthode électrophysiologique pour l’enregistrement de potentiels bioélectriques se présentant dans le processus de fonctionnement des organes

108 ou tissus de donneur.

[0906] 43 - Procédé selon l’un des modes de réalisation 38 et 42, dans lequel les potentiels obtenus sont amplifiés dans chaque canal et les sorties amplifiées sont converties en forme numérique et transmises en tant que fichiers de signaux numérisés à la mémoire d’une unité d’addition de signaux numériques programmable - sommateur de signaux, où les signaux numériques sont ajoutés ensemble pour donner un signal numérique composite portant des informations sur la somme des différences de potentiel provenant de toutes les électrodes enregistrées, qui est par la suite entré dans le convertisseur numérique-analogique d’un générateur de formes d’onde arbitraires, où il est reconverti en un signal analogique totalisé pour générer des signaux de sortie sous la forme de tensions - différences de potentiel - , qui se rapprochent de la forme d’onde de la différence de potentiel bioélectrique totalisée, qui sont ensuite injectées sur au moins deux électrodes de courant plongées dans le récipient contenant la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse.

[0907] 44 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel l’organe est un organe dans un sujet vivant.

[0908] 45 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel l’organe est un organe isolé.

[0909] 46 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel l’organe est le cœur.

[0910] 47 - Procédé selon le mode de réalisation 39, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par électrocardiographie.

[0911] 48 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel l’organe est le tractus gastro-intestinal.

[0912] 49 - Procédé selon le mode de réalisation 48, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par électrogastroentérographie.

[0913] 50 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel le tissu est du muscle.

[0914] 51 - Procédé selon le mode de réalisation 50, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par électromyographie.

[0915] 52 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel le tissu est la rétine.

[0916] 53 - Procédé selon le mode de réalisation 52, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par électrorétinographie.

[0917] 54 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel l’organe est le cerveau.

[0918] 55 - Procédé selon le mode de réalisation 54, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par électroencéphalographie.

[0919] 56 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel le tissu est la peau.

[0920] 57 - Procédé selon le mode de réalisation 56, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par une mesure d’activité électrodermale (EDA).

[0921] 58 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel l’organe est un organe cir109 culatoire.

[0922] 59 - Procédé selon le mode de réalisation 58, dans lequel les potentiels bioélectriques sont lus par pléthysmographie d’impédance.

[0923] 60 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel la substance médicamenteuse est un anticorps.

[0924] 61 - Procédé selon le mode de réalisation 60, dans lequel l’anticorps est un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel.

[0925] 62 - Procédé selon l’un des modes de réalisation 60 et 61, dans lequel la substance médicamenteuse est choisie parmi les anticorps dirigés contre l’interféron gamma, la protéine du cerveau S-100, le récepteur de l’angiotensine II, la NO-synthase endothéliale, le récepteur humain des cannabinoïdes, utilisés soit individuellement soit en combinaison.

[0926] 63 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel la substance médicamenteuse est choisie parmi les médicaments et les combinaisons de médicaments.

[0927] 64 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel la forme active libérée de la substance médicamenteuse est obtenue par dilutions multiples successives dans un solvant choisi dans le groupe comprenant l’eau et un mélange d’eau et d’éthanol, complétées par un traitement externe.

[0928] 65 - Procédé selon le mode de réalisation 38, dans lequel le traitement externe est un secouage de chaque dilution.

[0929] 66 - Utilisation du médicament selon le mode de réalisation 1, pour le traitement de maladies accompagnées par des troubles de fonctions d’organes ou tissus corporels, et pour des indications connues pour la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse.

Claims

110

Revendications [Revendication 1] 1 - Médicament pour le traitement de troubles de fonctions d’organes ou de tissus ou de maladies accompagnées par de tels troubles, ledit médicament contenant la substance médicamenteuse initiale ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse traitée par des potentiels bioélectriques lus à partir dudit organe ou tissu fonctionnant normalement, caractérisé par le fait que ladite substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est traitée par passage du courant électrique créé par une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse et proportionnelle à la différence de potentiel bioélectrique lu se présentant dans le processus de fonctionnement des organes ou tissus de donneur. [Revendication 2] 2 - Médicament selon la revendications 1, caractérisé par le fait que la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse traitée par des potentiels bioélectriques a encore été soumise à des dilutions multiples successives dans un solvant choisi dans le groupe comprenant l’eau et un mélange d’eau et d’éthanol, complétées par un traitement externe, tel qu’un traitement de secouage de chaque dilution. [Revendication 3] 3 - Médicament selon l’une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que les potentiels bioélectriques sont lus à l’aide d’une méthode électrophysiologique pour enregistrer les potentiels bioélectriques se présentant dans le processus de fonctionnement des organes ou tissus de donneur. [Revendication 4] 4 - Médicament selon l’une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que les potentiels bioélectriques sont lus à partir des organes ou tissus d’un ou plusieurs donneurs en bonne santé, les potentiels bioélectriques lus à partir de plus d’un donneur en bonne santé pouvant avoir été additionnés avant utilisation pour le traitement de la substance médicamenteuse ou de la forme active libérée de la substance médicamenteuse. [Revendication 5] 5 - Médicament selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la différence de potentiel appliquée à au moins deux électrodes plongées dans la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est proportionnelle en amplitude au signal résultant amplifié obtenu par addition des enregistrements de dif-

Ill [Revendication 6] [Revendication 7] [Revendication 8] férences de potentiel bioélectrique lus par la méthode électrophysiologique pour enregistrer des biopotentiels se présentant dans le processus de fonctionnement des organes ou tissus de donneur.

6 - Médicament selon l’une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l’organe ou tissu est un organe dans un sujet vivant, ou un organe ou un tissu isolé, ledit organe pouvant être le cœur, auquel cas, les potentiels bioélectriques sont lus par électrocardiographie, et la fonction atteinte de trouble est une fonction cardiaque ;

ledit organe pouvant être le tractus gastro-intestinal, auquel cas, les potentiels bioélectriques sont lus par électrogastroentérographie, et la fonction atteinte de trouble est une fonction gastro-intestinale ;

ledit tissu pouvant être du muscle, auquel cas, les potentiels bioélectriques sont lus par électromyographie, et la fonction atteinte de trouble est une fonction musculaire ;

ledit tissu pouvant être la rétine, auquel cas, les potentiels bioélectriques sont lus par électrorétinographie, et la fonction atteinte de trouble est une fonction rétinienne ;

ledit organe pouvant être le cerveau, auquel cas, les potentiels bioélectriques sont lus par électroencéphalographie, et la fonction atteinte de trouble est une fonction du cerveau ;

ledit tissu pouvant être la peau, auquel cas, les potentiels bioélectriques sont lus par une mesure d’activité électrodermale (EDA), et la fonction atteinte de trouble est une fonction cutanée ;

ledit organe pouvant être un organe circulatoire, auquel cas, les potentiels bioélectriques sont lus par pléthysmographie d’impédance, et la fonction atteinte de trouble est une fonction circulatoire.

7 - Médicament selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que le médicament est disponible dans une forme posologique solide comprenant une quantité efficace technologiquement appropriée d’un support neutre saturé par une forme liquide de la substance médicamenteuse traitée ou par la forme active libérée liquide de la substance médicamenteuse, et des excipients pharmaceutiquement acceptables.

8 - Médicament selon l’une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que la substance médicamenteuse est un anticorps, notamment un anticorps monoclonal, polyclonal ou naturel, en partculier choisi parmi les anticorps dirigés contre l’interféron gamma, la protéine du cerveau S-100, le récepteur de l’angiotensine II, la NO-synthase endothéliale, le

112

récepteur humain des cannabinoïdes, utilisés soit individuellement soit en combinaison. [Revendication 9] 9 - Médicament selon l’une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que la substance médicamenteuse est choisie parmi les médicaments et les combinaisons de médicaments. [Revendication 10] 10 - Procédé d’obtention du médicament selon l’une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est traitée par des potentiels bioélectriques lus à partir des organes ou tissus ayant des fonctions normales. [Revendication 11] 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse est traitée par passage du courant électrique créé par une différence de potentiel appliquée à des électrodes plongées dans la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse et proportionnelle à la différence du potentiel bioélectrique lu se présentant dans le processus de fonctionnement des organes ou tissus de donneur. [Revendication 12] 12 - Procédé selon l’une des revendications 10 et 11, caractérisé par le fait que le médicament obtenu est encore soumis à des dilutions multiples successives dans un solvant choisi dans le groupe comprenant l’eau et un mélange d’eau et d’éthanol, le stade des dilutions multiples successives pouvant être accompagné par un traitement mécanique externe de secouage de chaque dilution. [Revendication 13] 13 - Procédé selon l’une des revendications 10 à 12, caractérisé par le fait que les potentiels bioélectriques sont lus à l’aide d’une méthode électrophysiologique pour l’enregistrement de potentiels bioélectriques se présentant dans le processus de fonctionnement des organes ou tissus de donneur. [Revendication 14] 14 - Procédé selon l’une des revendications 10 à 13, caractérisé par le fait que les potentiels obtenus sont amplifiés dans chaque canal et les sorties amplifiées sont converties en forme numérique et transmises en tant que fichiers de signaux numérisés à la mémoire d’une unité d’addition de signaux numériques programmable - sommateur de signaux, où les signaux numériques sont ajoutés ensemble pour donner un signal numérique composite portant des informations sur la somme des différences de potentiel provenant de toutes les électrodes enregistrées, qui est par la suite entré dans le convertisseur numérique-

113 analogique d’un générateur de formes d’onde arbitraires, où il est reconverti en un signal analogique totalisé pour générer des signaux de sortie sous la forme de tensions - différences de potentiel -, qui se rapprochent de la forme d’onde de la différence de potentiel bioélectrique totalisée, qui sont ensuite injectées sur au moins deux électrodes de courant plongées dans le récipient contenant la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse.

[Revendication 15] 15 - Utilisation du médicament selon l’une des revendications 1 à 9 ou obtenu par le procédé selon l’une des revendications 10 à 14, pour le traitement de maladies accompagnées par des troubles de fonctions d’organes ou tissus corporels, et pour des indications connues pour la substance médicamenteuse ou la forme active libérée de la substance médicamenteuse.