TWI678211B - 管花肉蓯蓉萃取物及異類葉升麻苷於保護肌肉之用途 - Google Patents
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Abstract
一種使用管花肉蓯蓉(Cistanche tubulosa)萃取物、異類葉升麻苷、及/或異類葉升麻苷之醫藥上可接受之鹽於製備一藥物或一食品之用途，其中該藥物或食品係用於保護肌肉。該藥物尤其係用於抗肌細胞損傷，以調節、治療及/或延緩肌肉流失，特別是因為老化、疾病及/或惡病質所引起之肌肉流失。該食品係保健食品、營養補充食品或特殊營養食品。
Description
本發明係關於管花肉蓯蓉(Cistanche tubulosa)萃取物與異類葉升麻苷(isoacteoside)(即，管花肉蓯蓉萃取物之一成分)或異類葉升麻苷之醫藥上可接受之鹽的應用，尤其是關於使用管花肉蓯蓉萃取物、異類葉升麻苷、或異類葉升麻苷之醫藥上可接受之鹽以保護肌肉之應用，包括抗肌細胞損傷以調節、治療及/或延緩肌肉流失，特別是因為老化、疾病、及/或惡病質所引起之肌肉流失。
肌肉組織是哺乳動物體內質量最高的組織，其主要功能是產生力量以牽引身體各部位運動。肌肉可區分為骨骼肌、心肌及平滑肌三種。骨骼肌按照其本身之代謝類型及特性可進一步區分為慢肌和快肌，前者由慢肌纖維蛋白所組成，其收縮可持續較長的時間，但力量較小；後者則由快肌纖維蛋白所組成，收縮較快、力量較大，但也較容易感到疲勞。
在正常生理狀態下，肌蛋白的合成與降解係呈動態
平衡。然而，當發生肌蛋白降解速度大於肌蛋白合成速度之肌蛋白代謝失衡情形時，會造成肌肉流失，嚴重的肌肉流失則會導致肌肉萎縮，且出現肌肉重量明顯減輕、肌纖維橫截面積減少、肌纖維類型相關蛋白(即，慢肌纖維蛋白與快肌纖維蛋白)選擇性減少等特徵性的變化，造成肌力下降、運動障礙、易疲勞、代謝紊亂等症狀，嚴重影響日常工作和生活機能。
已知有些生理狀況或特殊疾病會引起肌細胞損傷，導致肌蛋白代謝失衡或肌細胞凋亡，造成肌肉流失。其中，會導致肌肉流失的因素包括例如：神經退化、長期臥床、衰老、疾病和惡病質(cachexia；例如癌症惡病質)等，其中之疾病則包括例如：敗血病、愛滋病、腎臟衰竭、庫欣氏症候群(Cushing’s syndrome，CS)、肌少症(sarcopenia)、癌症、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、鬱血性心臟衰竭(congestive heart failure，CHF)、創傷等。
老化是肌少症最主要的成因，有統計數據指出，60~70歲的老年人發生肌少症的機率為13至24%，高於80歲的老年人發生肌少症的機率則為約50%。此外，在美國每年因為肌少症所造成的醫療花費約為118至262億美元。惡病質則與其他高發生率的疾病相關，舉例言之，約有50%的癌症患者、20至40%的COPD患者、及50至70%的CHF患者會出現惡病質的症狀(例如營養不良)。
中藥肉蓯蓉(Herba Cistanche)最早被記載於《神農
本草經》中，並且被《神農本草經》列為上品，具有補腎陽、益精血、潤腸通便等功效，是歷代醫家補腎壯陽處方中使用頻度最高的補益中藥。管花肉蓯蓉(Cistanche tubulosa)是列當科(Orobanchaceae)肉蓯蓉屬多年生寄生草本植物的一種，其分布於沙漠、荒漠等乾燥地帶，依賴吸取寄主植物紅柳的養分維生，為罕見而貴重的藥材。管花肉蓯蓉用於提高腎功能、增強記憶力、調節免疫功能、抗老年癡呆、抗衰老、抗疲勞等多方面的功效已經於2005年被列入《中國藥典》中。
目前臨床上尚無有效治療或延緩肌肉流失的方法，且迄今並無文獻表示管花肉蓯蓉對肌肉萎縮有保護作用，故為開發更有效治療或延緩肌肉流失的方法，本案發明人由傳統中藥材中選擇肉蓯蓉，探討其應用於保護肌肉(抗肌細胞損傷、避免肌肉流失)的可行性。本案發明人研究發現，管花肉蓯蓉萃取物及其所含之異類葉升麻苷(isoacteoside)，皆可有效抗肌細胞損傷，故可用於調節、治療及/或延緩肌肉流失，特別是因為老化、疾病、及/或惡病質所引起之肌肉流失，從而可用於提供保護肌肉之醫藥組合物、藥物或食品。
本發明之一目的，在於提供一種使用管花肉蓯蓉萃取物於製備一保護肌肉之藥物或食品的用途。較佳地，該管花肉蓯蓉萃取物係管花肉蓯蓉之極性溶劑萃取物，該極性溶劑係選自水、C1-C4醇類、及前述之組合。更佳地，該管花肉蓯蓉萃取物係
含有異類葉升麻苷。其中，該藥物係用於抗肌細胞損傷，或者用於治療及/或延緩以下之至少一者所引起的肌肉流失：老化、疾病、及惡病質；該食品係用於調節以下之至少一者所引起的肌肉流失：老化、疾病、及惡病質，有助於肌肉正常收縮、維持肌肉正常生理、維持神經肌肉正常功能(neuromuscular function)、維持能量正常代謝或增強能量，且該食品為保健食品、營養補充食品或特殊營養食品。
本發明之另一目的，在於提供一種使用一活性成分於製備一保護肌肉之藥物或食品的用途，其中該活性成分係異類葉升麻苷及/或其醫藥上可接受之鹽。較佳地，該活性成分係以植物萃取物之形式使用；更佳地，係以管花肉蓯蓉萃取物之形式使用，尤其是以管花肉蓯蓉之極性溶劑萃取物之形式使用，該極性溶劑係選自水、C1-C4醇類、及前述之組合。其中，該藥物係用於抗肌細胞損傷，或者用於治療及/或延緩以下之至少一者所引起的肌肉流失：老化、疾病、及惡病質；該食品係用於調節以下之至少一者所引起的肌肉流失：老化、疾病、及惡病質，有助於肌肉正常收縮、維持肌肉正常生理、維持神經肌肉正常功能、維持能量正常代謝或增強能量，且該食品為保健食品、營養補充食品或特殊營養食品。
本發明之又一目的，在於提供一種保護肌肉的方法，其係包含對一有需要之個體施用一有效量之管花肉蓯蓉萃取物。較佳地，該管花肉蓯蓉萃取物係管花肉蓯蓉之極性溶劑萃取
物，該極性溶劑係選自水、C1-C4醇類、及前述之組合。更佳地，該管花肉蓯蓉萃取物係含有異類葉升麻苷。其中，該方法係用於抗肌細胞損傷，用於調節、治療及/或延緩以下之至少一者所引起的肌肉流失：老化、疾病、及惡病質，或用於幫助肌肉正常收縮、維持肌肉正常生理、維持神經肌肉正常功能、維持能量正常代謝或增強能量。
本發明之再一目的，在於提供一種保護肌肉的方法，其係包含對一有需要之個體施用一有效量之活性成分，其中該活性成分係異類葉升麻苷及/或其醫藥上可接受之鹽。較佳地，該活性成分係以植物萃取物之形式使用；更佳地，係以管花肉蓯蓉萃取物之形式使用，尤其是以管花肉蓯蓉之極性溶劑萃取物之形式使用，該極性溶劑係選自水、C1-C4醇類、及前述之組合。其中，該方法係用於抗肌細胞損傷，用於調節、治療及/或延緩以下之至少一者所引起的肌肉流失：老化、疾病、及惡病質，或用於幫助肌肉正常收縮、維持肌肉正常生理、維持神經肌肉正常功能、維持能量正常代謝或增強能量。
本發明之又再一目的，在於提供一種保護肌肉的組合物，該組合物係一藥物或食品，且係包含一有效量的管花肉蓯蓉萃取物。較佳地，該管花肉蓯蓉萃取物係管花肉蓯蓉之極性溶劑萃取物，該極性溶劑係選自水、C1-C4醇類、及前述之組合。更佳地，該管花肉蓯蓉萃取物係含有異類葉升麻苷。其中，該組合物係用於抗肌細胞損傷，用於調節、治療及/或延緩以下之至少
一者所引起的肌肉流失：老化、疾病、及惡病質，或用於幫助肌肉正常收縮、維持肌肉正常生理、維持神經肌肉正常功能、維持能量正常代謝或增強能量。
本發明之又再一目的，在於提供一種保護肌肉的組合物，其中，該組合物係一藥物或食品且包含一有效量的活性成活性成分，且其中，該活性成分係異類葉升麻苷及/或其醫藥上可接受之鹽。較佳地，該活性成分係以植物萃取物之形式使用；更佳地，係以管花肉蓯蓉萃取物之形式使用，尤其是以管花肉蓯蓉之極性溶劑萃取物之形式使用，該極性溶劑係選自水、C1-C4醇類、及前述之組合。其中，該組合物係用於抗肌細胞損傷，用於調節、治療及/或延緩以下之至少一者所引起的肌肉流失：老化、疾病、及惡病質，或用於幫助肌肉正常收縮、維持肌肉正常生理、維持神經肌肉正常功能、維持能量正常代謝或增強能量。
本發明之詳細技術內容及部分具體實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
第1圖所示為TNF-α對C2C12細胞之粒線體膜電位與細胞內活性氧水準的影響；第2圖所示為管花肉蓯蓉萃取物對C2C12細胞之存活率與粒線體膜電位的影響；
第3圖所示為管花肉蓯蓉萃取物對經TNF-α誘導損傷之C2C12細胞的細胞存活率、粒線體膜電位及細胞內活性氧水準的影響；第4圖所示為管花肉蓯蓉萃取物與支鏈氨基酸(正控制組)對經TNF-α誘導損傷之C2C12細胞的細胞內活性氧水準的影響；第5A圖及第5B圖所示為管花肉蓯蓉萃取物對經TNF-α誘導損傷之C2C12細胞的糖酵解能力的影響；第6A圖及第6B圖所示為管花肉蓯蓉萃取物對經TNF-α誘導損傷之C2C12細胞的粒線體呼吸能力的影響；第7A圖所示分別為松果菊苷對經TNF-α誘導損傷之C2C12細胞的細胞存活率、粒線體膜電位及細胞內活性氧水準的影響；第7B圖所示為類葉升麻苷對經TNF-α誘導損傷之C2C12細胞的細胞存活率、粒線體膜電位及細胞內活性氧水準的影響；第7C圖所示為異類葉升麻苷對經TNF-α誘導損傷之C2C12細胞的細胞存活率、粒線體膜電位及細胞內活性氧水準的影響；以及第8圖所示為管花肉蓯蓉萃取物對經TNF-α誘導損傷之C2C12細胞之mTOR/AMPK訊號傳遞路徑以及NFkB/p-JNK訊號傳遞路徑之相關蛋白質的表現量的影響。
本發明之詳細技術及較佳實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵；惟，在不背離本發明精神下，本發明尚可以多種不同形式之態樣來實踐，不應將本發明保護範圍解釋為限於說明書所陳述者。此外，除非文中有另外說明，於本說明書中(尤其是在後述專利申請範圍中)所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式；所謂「有效量」，係指投予至個體時，可有效至少部分改善懷疑個體之病情的化合物數量；所謂「個體」係指人類或非人之哺乳動物；所謂「治療」係包括預防特定疾病或症狀、減輕特定之疾病或症狀、及/或防止或消除該病症；單位「毫克/公斤體重」係指每公斤體重個體所須之投與量。
本說明書中所使用之數值範圍(例如5至100)應理解為亦包含在該範圍中的所有有理數以及在該範圍中之任何有理數所組成的範圍，因此，本說明書中所使用之數值範圍係包含介於所列舉之最低值與最高值之間的數值的所有可能組合。另，本文所使用的「約」、「大約」或「近乎」等詞，實質上代表與所述數值相差在20%以內者，較佳在10%以內者，且更佳在5%以內者。
於本說明書中，所謂「醫藥上可接受之鹽」係指投予至生物體後，可產生與母體化合物相同或類似之藥理活性、且為生理上可忍受(即，具有儘可能小的毒性作用)的鹽。
本案發明人研究發現，管花肉蓯蓉萃取物可有效地抗肌細胞損傷，故可用於保護肌肉，具有治療及/或延緩肌肉流失的功效。於不受理論限制下，咸信本發明所使用之管花肉蓯蓉萃取物可有效調節、治療及/或延緩因為老化、疾病、及/或惡病質所引起之肌肉流失。因此，本發明係提供一種使用管花肉蓯蓉萃取物於保護肌肉之應用，包括使用管花肉蓯蓉萃取物於製備一保護肌肉之藥物或食品、對有需要之個體投予管花肉蓯蓉萃取物以保護肌肉之方法、以及提供一包含管花肉蓯蓉萃取物之食品或醫藥組合物。
根據本發明，可採用包含如下步驟之方法所提供的管花肉蓯蓉萃取物：(a)使用一極性溶劑以萃取管花肉蓯蓉，獲得一萃取液；以及(b)視需要乾燥該萃取液。其中，該極性溶劑可為水及/或C1-C4醇類。較佳地，係使用水、乙醇、或其組合作為該極性溶劑。可視需要調整用於萃取之極性溶劑與管花肉蓯蓉之用量比率，一般而言，極性溶劑與管花肉蓯蓉的體積比可為約1：1至約50：1，較佳係約5：1至20：1。
根據本發明，可使用管花肉蓯蓉的任何部位以製備管花肉蓯蓉萃取物。舉例言之，可使用管花肉蓯蓉之莖部、花、或全株植物作為萃取原料。於根據本發明之一實施態樣中，係使用管花肉蓯蓉之肉質莖部分作為萃取原料。
於上述步驟(a)中，係進行該萃取一段時間以達到所欲的萃取程度。以採用水作為該極性溶劑為例，通常為至少15
分鐘，較佳為至少30分鐘，更佳為至少60分鐘，且可視需要輔以例如煎煮、冷卻、過濾、減壓濃縮、樹脂管柱層析等其它操作。視需要地，可於進行步驟(b)之前，以相同或不同極性溶劑重複進行多次萃取步驟(a)，並合併該多次萃取所得之萃取液以進行步驟(b)；或者，可重複進行萃取步驟(a)、萃取步驟(b)、以及前述視需要之其他操作之循環，以儘可能達到最大的萃取效益。例如本發明之一實施態樣中所提供之管花肉蓯蓉萃取物的製備方法。
本案發明人進一步研究發現，於管花肉蓯蓉萃取物所含有的成分中，異類葉升麻苷本身即可有效地抗肌細胞損傷，故可用於保護肌肉，具有治療及/或延緩肌肉流失的功效。於不受理論限制下，咸信異類葉升麻苷可有效調節、治療及/或延緩因為老化、疾病、及/或惡病質所引起之肌肉流失。因此，本發明亦提供一種使用異類葉升麻苷及/或其醫藥上可接受之鹽於保護肌肉之應用，包括使用異類葉升麻苷及/或其醫藥上可接受之鹽於製備一保護肌肉之藥物或食品、對有需要之個體投予異類葉升麻苷及/或其醫藥上可接受之鹽以保護肌肉之方法、以及提供一包含異類葉升麻苷及/或其醫藥上可接受之鹽的食品或醫藥組合物。
較佳地，該異類葉升麻苷及/或其醫藥上可接受之鹽係以植物萃取物之形式使用；更佳地，係以管花肉蓯蓉萃取物之形式使用，尤其是以管花肉蓯蓉之極性溶劑萃取物之形式使用。
於根據本發明之應用所提供之醫藥組合物或藥物係可呈任何合宜的型式，並無特殊限制，端視所欲之用途而呈對應之合宜劑型。舉例言之，但不以此為限，該醫藥組合物或藥物可以口服或非經口服(例如：皮下、靜脈內、肌肉、腹腔、或鼻腔)之投藥方式施用至有需要之個體上。其中，視使用形式及用途而定，可選用合宜之載劑以提供該醫藥組合物或藥物，其中，該載劑包括賦形劑、稀釋劑、輔助劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、增溶劑、乳化劑、抗氧化劑、黏合劑、結合劑、增黏劑、分散劑、懸浮化劑、潤滑劑、吸濕劑等。
以適於口服之劑型為例，於根據本發明之應用所提供之醫藥組合物或藥物可含有任何不會不利影響活性成分(即，管花肉蓯蓉萃取物或異類葉升麻苷)之所欲效益的醫藥上可接受之載劑，例如：水、食鹽水、葡萄糖(dextrose)、甘油、乙醇或其類似物、纖維素、澱粉、糖膨潤土(sugar bentonite)、及前述之組合。可利用任何合宜之方法，以適於口服投藥的劑型提供該醫藥組合物或藥物，例如：錠劑(例如糖衣錠)、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、酊劑等。
至於適於皮下、靜脈內、肌肉、或腹腔注射之針劑或點滴劑，則可於根據本發明之應用所提供之醫藥組合物或藥物中含有一或多種例如等張溶液、鹽類緩衝液(如磷酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液)、增溶劑、乳化劑、5%糖溶液、以及其他載劑等成分，以靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、乾粉注射劑、懸液注
射劑、或乾粉懸液注射劑等劑型提供該醫藥組合物或藥物。或者，可將該醫藥組合物或藥物製備成一注射前固體，以可溶於其他溶液或懸浮液中之劑型、或可乳化之劑型提供該注射前固體，並於投予至有需要之個體之前，將該注射前固體溶於其他溶液或懸浮液中或將其乳化，提供所欲之注射劑。
視需要地，可於根據本發明之應用所提供之醫藥組合物或藥物中另含有合宜用量之添加劑，例如可提高該醫藥組合物或藥物於服用時的口適感及視覺感受之調味劑、調色劑、著色劑等，以及可改善該醫藥組合物或藥物的穩定性及儲存性之緩衝劑、保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等。此外，該醫藥組合物或藥物可視需要另含一或多種其他活性成分(例如維生素D、維生素B1、維生素B2、菸鹼素、生物素、泛酸、鈣、碘、鎂、鋅、蛋白質等)，或者與含該一或多種其他活性成分之藥物併用，以進一步加強該醫藥組合物或藥物之功效或增加製劑配方的運用靈活性與調配度，只要該其他活性成分對本發明活性成分(即，管花肉蓯蓉萃取物或異類葉升麻苷)之效益沒有不利的影響即可。
於根據本發明之應用所提供之醫藥組合物或藥物係可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同投藥頻率施用，端視投予個體之需求、年齡、體重、及健康況狀而異。舉例言之，當以口服方式施用至一個體以保護肌肉時，以管花肉蓯蓉萃取物計，其用量為每天約0.5毫克/公斤體重至約1000毫克/公斤體重，較佳為每天約2.5毫克/公斤體重至約1000毫克/公斤體重，
更佳為每天約5毫克/公斤體重至約500毫克/公斤體重。或者，以異類葉升麻苷計，其用量為每天約0.01毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重，較佳為每天約0.03毫克/公斤體重至約70毫克/公斤體重，更佳為每天約0.05毫克/公斤體重至約50毫克/公斤體重。其中，該單位『毫克/公斤體重』係指每公斤體重個體所須之投與量。
於根據本發明之應用所提供之食品可以是保健食品、營養補充食品或特殊營養食品，且可以製成例如乳製品、肉類加工品、麵包類、麵食品、餅乾、***錠、膠囊、果汁類、茶類、運動飲料、營養飲料等產品，但不以此為限。較佳地，根據本發明之應用的食品係以保健食品的型式提供。
於根據本發明之應用所提供之保健食品、營養補充食品及特殊營養食品係可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同頻率食用，端視投予個體之年齡、體重、及健康狀況而採用之建議攝取量而異。亦可針對特定族群調整本發明所提供之保健食品、營養補充食品及特殊營養食品中管花肉蓯蓉萃取物或異類葉升麻苷的含量，較佳為調整至每日應服用的量。
可於本發明保健食品、營養補充食品及/或特殊營養食品之外包裝標示建議使用量、特定族群(例如孕婦、癌症患者、心臟衰竭患者)的使用標準及條件、或與其他食品或醫藥共同服用的建議事項，以利使用者在無醫師、藥師或相關執事人員指導下可在家自行服用而無安全疑慮。
本發明亦提供一種於一個體中保護肌肉的方法，其係包含對該個體施用一有效量之活性成分，其中該活係成分係管花肉蓯蓉萃取物、異類葉升麻苷、及/或異類葉升麻苷之醫藥上可接受之鹽。於根據本發明之保護肌肉的方法中，有關該活性成分的投予途徑、投予形式、適用劑量、以及相關治療之應用，均如上述之說明。
茲以下列實施例進一步例示說明本發明。其中該等實施例僅提供作為說明，而非用以限制本發明之保護範圍。本發明保護範圍係如後附申請專利範圍所示。
實施例1：管花肉蓯蓉萃取物(Cistanche tubulosa extract，CIS)之製備與成分分析
(1-1)
取管花肉蓯蓉的肉質莖部分10公斤，切片後加入其體積之8倍的水，浸泡1小時後，再煎煮2小時，過濾並收集濾液。加入藥渣體積之6倍的水，煎煮2次，每次1小時，並過濾。合併三次濾液，於50℃下減壓濃縮至比重1.10，添加乙醇至濃度60%，冷藏12小時後傾出上清液，於50℃減壓濃縮病回收乙醇至比重1.10，獲得粗萃取物6公斤。接著，以粗萃取物之1倍體積的水加熱溶解粗萃取物，將溶液注入大孔吸附樹脂柱內，依序以管柱4倍體積的水及管柱5倍體積的40%乙醇進行洗脫，再將水洗脫液注入大孔吸附樹脂柱中，依序以管柱3倍體積的水及管柱4倍體積的40%乙醇洗脫，棄去水洗脫液，收集兩次40%乙醇洗脫液，濃縮乾燥後，即獲
得管花肉蓯蓉萃取物(CIS)約1.1公斤。
(1-2)
以高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)及光電二極體陣列(PDA)偵測器分析由上述(1-1)所獲得之管花肉蓯蓉萃取物所含成分及其含量。結果顯示，管花肉蓯蓉萃取物係含有松果菊苷(echinacoside)、類葉升麻苷(acteoside)、及異類葉升麻苷(isoacteoside)等成分，且前述三成分於管花肉蓯蓉萃取物中所佔之重量百分比係分別為25.4%、3.8%、及4.1%。
實施例2：肌細胞損傷模型之建立
腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)是一種促進發炎反應(pro-inflammatory)的細胞激素(cytokine)，分子量為17,000。人體臨床數據顯示，在一些特殊疾病(如癌症、愛滋病、慢性阻塞性肺病等)患者、施用抗癌藥物者、及老年人的體內，TNF-α的濃度會上升，伴隨肌肉異化作用(即，肌肉分解消耗)或肌細胞死亡增加的現象。研究顯示，將TNF-α注射至實驗動物體內或投予藥物使實驗動物體內TNF-α濃度增加會誘發肌細胞損傷(包括肌蛋白代謝失衡、肌細胞凋亡等)，進而導致肌肉的流失或萎縮。為了探討管花肉蓯蓉萃取物及其中之成分於保護肌肉的功效與作用機制，本案發明人以TNF-α進行誘導，建立肌細胞損傷模型。
首先，以H-DMEM培養基(購自Sigma公司)對C2C12
細胞(即，小鼠之肌細胞，購自ATCC)進行培養，待C2C12細胞生長至80%匯合度(即，混合單層細胞占80%面積)後，將細胞分成四組，並將各組之培養基更換為2%馬血清的分化培養基。接著，加入TNF-α(購自Sigma公司)使其在各組培養基中的最終濃度達到0、2、5、或10奈克/毫升(ng/mL)。在歷時4天之分化培養基與TNF-α的共處理之後，測定C2C12細胞之粒線體膜電位(mitochondrial membrane potential，MMP)以及細胞內活性氧水準(reactive oxidative stress，ROS)作為模型評價指標，建立肌細胞損傷模型。最後，以未經TNF-α處理之組別(即，TNF-α之使用濃度為0奈克/毫升)的結果為基準，計算其他各組之相對的粒線體膜電位及細胞內之活性氧水準，結果示於第1圖(數據均為平均數±SEM，n=6，由t檢驗分析得到，*p<0.05，***p<0.001)。
由第1圖可知，當使用5奈克/毫升之TNF-α，C2C12細胞的粒線體膜電位明顯下降，且活性氧水準略微升高；此外，當使用10奈克/毫升之TNF-α，C2C12細胞粒線體膜電位明顯下降，且活性氧水準明顯升高。因此，後續實驗係以10奈克/毫升作為TNF-α誘導肌細胞損傷的濃度。
實施例3：管花肉蓯蓉萃取物之使用濃度
取實施例1提供之管花肉蓯蓉萃取物，以二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO；購自Sigma公司)配製成管花肉蓯蓉萃取物溶液。待C2C12細胞在H-DMEM培養基中生長至80%匯合
度後，將其分成八組，並將各組培養基更換為2%馬血清的分化培養基，且分別加入前述不同濃度之管花肉蓯蓉萃取物溶液使其於培養基中的最終濃度為0、1、5、10、50、100、500、或1000微克/毫升(μg/mL)，以與分化培養基進行共處理，歷時24小時。其後，測試C2C12細胞的存活率(以MTT assay進行測試)及粒線體膜電位，並以未經管花肉蓯蓉萃取物處理之組別(即，管花肉蓯蓉萃取物之使用濃度為0奈克/毫升)的結果為基準，計算其他各組之相對的存活率及細胞內之粒線體膜電位，以評估管花肉蓯蓉萃取物對C2C12細胞的細胞毒性，並確定管花肉蓯蓉萃取物的合理使用濃度範圍及最大劑量。結果示於第2圖(數據均為平均數±SEM，n=6)。
由第2圖可知，經500微克/毫升之管花肉蓯蓉萃取物處理之組別，其C2C12細胞的存活率及粒線體膜電位皆明顯下降，故管花肉蓯蓉萃取物的合理使用濃度應為1至500微克/毫升，較佳係1至100微克/毫升。
實施例4：管花肉蓯蓉萃取物於抗肌細胞損傷之效果
待C2C12細胞在H-DMEM培養基中細胞生長至80%匯合度後，將其分成十一組。其中七組加入管花肉蓯蓉萃取物(CIS)溶液(配製於DMSO中)，使其於各組培養基中的最終濃度分別為0、1、5、10、50、100、500微克/毫升，以進行預處理，歷時6小時；另外三組則加入支鏈氨基酸(branched chain amino
acid，BCAA；作為正控制組)，使其於各組培養基中的最終濃度分別為0.1、1、或10微克/毫升，以進行預處理，歷時6小時；接著，將前面提到的十組(加入CIS的七組與加入BCAA的三組)之培養基更換為2%馬血清的分化培養基，並加入TNF-α使其於培養基中的最終濃度為10奈克/毫升，以與分化培養基進行共處理，歷時4天；此外的最後一組作為對照組，其並未以管花肉蓯蓉萃取物溶液、BCAA、或TNF-α進行處理。最後，測定各組C2C12細胞的存活率、粒線體膜電位及細胞內之活性氧水準，並以對照組的結果為基準，計算其他各組之相對的存活率、粒線體膜電位以及細胞內之活性氧水準，以測定管花肉蓯蓉萃取物抗TNF-α誘導之肌細胞損傷的有效濃度，結果示於第3圖及第4圖(數據均為平均數±SEM，n=6，由t檢驗分析得到，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)。
由第3圖可知，在經TNF-α誘導細胞損傷的組別中，若以0至50微克/毫升之管花肉蓯蓉萃取物進行預處理，C2C12細胞的存活率係隨著管花肉蓯蓉萃取物濃度的升高而呈逐漸上升的趨勢，粒線體膜電位則沒有明顯的變化。另外，在細胞內之活性氧水準的方面，若以10微克/毫升之管花肉蓯蓉萃取物進行欲處理，活性氧水準係下降至與對照組(未經TNF-α誘導損傷)相當，若以50或100微克/毫升之管花肉蓯蓉萃取物進行欲處理，活性氧水準下降的幅度又更為明顯。
由第4圖可知，以活性氧水準進行評估，針對經TNF-α誘導損傷的C2C12細胞，10至50微克/毫升之管花肉蓯蓉萃取物所
能提供的保護效果係與正控制組(即，BCAA)相當。
上述結果顯示，濃度10至50微克/毫升的管花肉蓯蓉萃取物對肌細胞有顯著的保護效果，可有效降低TNF-α所造成的肌細胞損傷。因此，後續實驗係以10及50微克/毫升作為管花肉蓯蓉萃取物預處理細胞的濃度。
實施例5：管花肉蓯蓉萃取物於改善損傷之肌細胞的糖酵解潛力(glycolytic capacity)的效果
待C2C12細胞在H-DMEM培養基中生長至80%匯合度後，將其分成四組，並進行以下處理：
(1)控制組：以H-DMEM培養基進行培養，歷時6小時。接著，將培養基更換為2%馬血清的分化培養基。
(2)TNF-α組：以H-DMEM培養基進行培養，歷時6小時。接著，將培養基更換為2%馬血清的分化培養基，並加入TNF-α使其於培養基中的最終濃度為10奈克/毫升。
(3)TNF-α+10CIS組：於H-DMEM培養基中加入管花肉蓯蓉萃取物(CIS)溶液(配製於DMSO中)，使其於培養基中的最終濃度為10微克/毫升，以進行預處理，歷時6小時。接著，將培養基更換為2%馬血清的分化培養基，並加入TNF-α使其於培養基中的最終濃度為10奈克/毫升。
(4)TNF-α+50CIS組：於H-DMEM培養基中加入管花肉蓯蓉萃取物溶液(配製於DMSO中)，使其於培養基中的最終濃度
為50微克/毫升，以進行預處理，歷時6小時。接著，將培養基更換為2%馬血清的分化培養基，並加入TNF-α使其於培養基中的最終濃度為10奈克/毫升。
各組於更換為2%馬血清分化培養基(依組別加入或不加入TNF-α)後取樣一次，其後，每隔9分鐘取樣一次，且於第3次取樣後，於培養基中加入葡萄糖以進行共處理。接著，於第6次取樣後，於培養基中加入寡黴素(oligomycin，oligo；購自Sigma公司)以進行共處理。其後，於第9次取樣後，於培養基中加入2-去氧葡萄糖(2-deoxy-glucose，2-DG；購自Sigma公司)以進行共處理，並於加入2-去氧葡萄糖後再進行三次取樣。最後，檢測各取樣點之C2C12細胞的細胞外產酸能力(extracellular acidification rate，ECAR)，結果示於第5A圖及第5B圖。
其中，ECAR可間接反映出細胞的糖酵解能力，糖酵解產生的丙酮酸係反映於ECAR讀值。未加入葡萄糖前(取樣點為0、9、18分鐘)，細胞的糖酵解反應較低，故ECAR呈現較低讀值；加入葡萄糖後(取樣點為27、36、45分鐘)，細胞的糖酵解反應升高，故ECAR讀值也升高；由於寡黴素是一種ATP合成酶抑制劑，加入寡黴素後(取樣點為54、63、72分鐘)，細胞內ATP的氧化磷酸化會被抑制，此時細胞只能依賴糖酵解供能，故ECAR大幅提升，所增加的讀值代表糖酵解潛力(即，相較於先一階段，細胞所額外具有的糖酵解能力)，總數值則代表細胞的最大糖酵解能力；加入2-去氧葡萄糖後(取樣點為81、90、99分鐘)，由於2-
去氧葡萄糖會與葡萄糖競爭，因而阻斷糖酵解反應，此時的ECAR讀值所反映的是經由糖酵解以外之細胞產酸機制所產生的酸。
由第5A圖及第5B圖可知，TNF-α造成的C2C12損傷包含糖酵解能力的下降，相較於未經管花肉蓯蓉萃取物預處理的C2C12細胞(即，TNF-α組)，經10微克/毫升之管花肉蓯蓉萃取物預處理的C2C12細胞(即，TNF-α+10CIS組)的糖酵解能力較高。此結果顯示管花肉蓯蓉萃取物能有效改善TNF-α所引起的肌細胞糖酵解能力下降，對肌細胞具有保護效果，可有效地抗肌細胞損傷。
實施例6：管花肉蓯蓉萃取物於改善損傷之肌細胞的粒線體呼吸能力的效果
待C2C12細胞在H-DMEM培養基中細胞生長至80%匯合度後，將其分成四組(即，控制組、TNF-α組、TNF-α+10CIS組、TNF-α+50CIS組)，並以實施例5所述的方式處理至更換2%馬血清的分化培養基(且依組別加入或不加入TNF-α)。
各組於更換為2%馬血清分化培養基(依組別加入或不加入TNF-α)後取樣一次，其後，每隔9分鐘取樣一次，且於第3次取樣後，於培養基中加入寡黴素(oligomycin，oligo)以進行共處理。接著，於第6次取樣後，於培養基中加入羰基-氰-對-三氟甲氧基苯肼(carbonylcyanide-p-trifluoromethoxuphenylhydrazone，FCCP)以進行共處理。其後，於第9次取樣後，於培養基中加入呼吸鏈(電子傳遞鏈)抑制劑抗黴素A(antimycin A，anti-A)，
並於加入抗黴素A(anti-A)後再進行三次取樣。最後，檢測各取樣點之C2C12細胞的粒線體耗氧率(oxygen consumption rate，OCR)，結果示於第6A圖及第6B圖。
其中，加入寡黴素前(取樣點0、9、18分鐘)顯示的OCR讀值係代表細胞在基礎狀態下的耗氧量(反映出細胞的基礎呼吸能力)，包括粒線體氧化磷酸化及質子滲漏(proton leak)的耗氧；由於寡黴素會抑制ATP合成酶，加入寡黴素後(取樣點27、36、45分鐘)，加入寡黴素後所減少的耗氧量就是加入寡黴素前細胞用在合成ATP的耗氧量，間接反映出基礎狀態下細胞的ATP生成量；由於羰基-氰-對-三氟甲氧基苯肼(FCCP)是一種解偶聯劑，可作為質子載體載運大量質子回流進入粒線體基質，而中和pH梯度，同時消耗大量氧氣，但是這種質子回流不通過ATP合成酶，不會驅動ATP合成，故加入FCCP後(取樣點54、63、72分鐘)耗氧的增加代表粒線體的最大耗氧能力，間接反映出細胞的最大呼吸能力；加入抗黴素A後(取樣點81、90、99分鐘)，粒線體的呼吸鏈會被阻斷，此時測得的數據即為背景值。
由圖6A及第6B圖可知，TNF-α造成的C2C12損傷係包含粒線體呼吸能力的下降。相較於未經管花肉蓯蓉萃取物預處理的C2C12細胞(即，TNF-α組)，經10微克/毫升之管花肉蓯蓉萃取物預處理的C2C12細胞(即，TNF-α+10CIS組)的粒線體呼吸能力較高。此結果顯示管花肉蓯蓉萃取物能有效改善TNF-α所引起的肌細胞粒線體呼吸能力下降，對肌細胞具有保護效果，可有效
地抗肌細胞損傷。
實施例7：松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷於抗肌細胞損傷之效果
根據實施例1之結果，松果菊苷(echinacoside，Ech)、類葉升麻苷(verbascoside，VB)、異類葉升麻苷(isoacteoside，Iso)係管花肉蓯蓉萃取物的主要成分之一。為探討松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷是否具有保護肌肉之功效，係以二甲基亞碸將松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷(皆購自美國ChromaDex公司)配製成松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷溶液。另一方面，待C2C12細胞在H-DMEM培養基中細胞生長至80%匯合度後，將其分成十八組，並進行以下處理：
(1)控制組：以H-DMEM培養基進行培養，歷時6小時。接著，將培養基更換為2%馬血清的分化培養基，以進行培養，歷時4天。
(2)TNF-α組：以H-DMEM培養基進行培養，歷時6小時。接著，將培養基更換為2%馬血清的分化培養基，並加入TNF-α(最終濃度為10奈克/毫升)進行共處理，歷時4天。
(3)TNF-α+松果菊苷組(共六組)：於H-DMEM培養基中加入松果菊苷溶液，使其於培養基中的最終濃度為1、5、10、50、100、或500微克/毫升，以進行預處理，歷時6小時。接著，將培養基更換為2%馬血清的分化培養基，並加入TNF-α(最
終濃度為10奈克/毫升)進行共處理，歷時4天。
(4)TNF-α+類葉升麻苷組(共五組)：於H-DMEM培養基中加入類葉升麻苷溶液，使其於培養基中的最終濃度為1、5、10、50、或100微克/毫升，以進行預處理，歷時6小時。接著，將培養基更換為2%馬血清的分化培養基，並加入TNF-α(最終濃度為10奈克/毫升)進行共處理，歷時4天。
(5)TNF-α+異類葉升麻苷組(共五組)：於H-DMEM培養基中加入異類葉升麻苷溶液，使其於培養基中的最終濃度為1、5、10、50、或100微克/毫升，以進行預處理，歷時6小時。接著，將培養基更換為2%馬血清的分化培養基，並加入TNF-α(最終濃度為10奈克/毫升)進行共處理，歷時4天。
其後，測試C2C12細胞的存活率、粒線體膜電位及細胞內活性氧水準，並以控制組的結果為基準，計算其他各組之相對的存活率、粒線體膜電位及細胞內之活性氧水準，以評估松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷對損傷的肌細胞所能提供之保護效果。結果示於第7A圖、第7B圖、及第7C圖(數據均為平均數±SEM，n=6，由t檢驗分析得到。###p<0.001，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)。
由第7A圖可知，以濃度1至500微克/毫升之松果菊苷溶液預處理C2C12細胞，在較低濃度時保護效果並不顯著，當濃度達100微克/毫升時，才具有顯著性。但松果菊苷在粒線體膜電位及活性氧水準都不具保護作用。另一方面，由第7B圖可知，以
濃度1至100微克/毫升之類葉升麻苷溶液預處理C2C12細胞，結果發現，類葉升麻苷並無法保護TNF-α對C2C12細胞所造成的損傷。
由第7C圖可知，以濃度5至100微克/毫升之異類葉升麻苷溶液預處理C2C12細胞，能夠增加經TNF-α誘導損傷之C2C12細胞的存活率，表示異類葉升麻苷可有效降低TNF-α對C2C12細胞所造成的損傷。另一方面，以濃度100微克/毫升之異類葉升麻苷溶液預處理C2C12細胞，可明顯改善TNF-α所引起的粒線體膜電位降低現象。再一方面，以10至100微克/毫升之異類葉升麻苷溶液預處理C2C12細胞，能使經TNF-α誘導損傷之C2C12細胞的細胞內活性氧水準明顯降低。前述結果顯示，異類葉升麻苷可有效降低TNF-α對肌細胞所造成的損傷，具有顯著的保護作用，係肉蓯蓉萃取物中可保護肌肉的有效成分。
實施例8：管花肉蓯蓉萃取物及其所含成分於保護肌肉的分子作用機制
待C2C12細胞在H-DMEM培養基中生長至80%匯合度後，將其分成四組(即，控制組、TNF-α組、TNF-α+10CIS組、TNF-α+50CIS組)，並以實施例5所述的方式處理至更換2%馬血清的分化培養基(且依組別加入或不加入TNF-α)後，繼續進行培養，歷時4天。
其後，萃取各組細胞之蛋白質，並以西方墨點法偵測mTOR/AMPK訊息傳導路徑(與維持細胞內能量平衡有關)以及
NFκB/p-JNK訊息傳導路徑(與發炎反應、蛋白質降解有關)之相關蛋白質的表現。結果示於第8圖。
研究發現，TNF-α會引起的蛋白質降解，認為是TNF-α引起IκBα降解，活化NFκB，使其進入細胞核內與泛素蛋白酶體途徑相關蛋白基因結合並促進其轉錄，從而使泛素蛋白酶體相關蛋白合成增加，進而促使肌肉蛋白大量降解。但由第8圖結果得知，管花肉蓯蓉萃取物對於炎症因子NFκB的抑制並不顯著。
由第8圖可知，TNF-α組的mTOR、AMPK、PGC-1α、MFN2及粒線體Complex I的蛋白質表現量下降；其中，粒線體Complex I是粒線體呼吸鏈上重要的酵素，PGC-1α是促進骨骼肌細胞粒線體合成和能量氧化代謝的轉錄因子，MFN2則與粒線體融合有關，MFN2和PGC-1α兩者在維持粒線體膜電位和促進氧化磷酸化方面具有協同作用。前述結果顯示，TNF-α誘導的肌細胞損傷會影響mTOR/AMPK訊息傳導路徑，破壞細胞能量代謝系統。
另一方面，相較於TNF-α組，經管花肉蓯蓉萃取物預處理的C2C12細胞(即，TNF-α+10CIS組與TNF-α+50CIS組)之PGC-1α、MFN2及粒線體Complex I的表現量皆明顯提升，顯示管花肉蓯蓉萃取物能夠啟動肌細胞內的mTOR/AMPK訊息傳導路徑，透過表現PGC-1α及MFN2等蛋白質穩定粒線體的數量與活性，同時修復細胞能量代謝系統受到的破壞(此功能類似於支鏈氨基酸)。因此，管花肉蓯蓉萃取物及其所含成分對肌細胞的保護機制係與抗肌細胞自噬反應及促進肌細胞粒線體生成有關。
由以上實驗結果可知，管花肉蓯蓉萃取物及其所含之異類葉升麻苷皆可有效保護損傷的肌細胞，使肌細胞的存活率上升，同時可抑制粒線體膜電位的降低及活性氧水準的上升，並維持細胞內的粒線體活性。因此，管花肉蓯蓉萃取物及異類葉升麻苷對於損傷的肌細胞具有改善氧化壓力(oxidative stress)與維持粒線體活性的良好生物功效。此外，管花肉蓯蓉萃取物能夠重新啟動損傷之肌細胞內的mTOR/AMPK訊息傳導路徑，使得下游粒線體生合成相關蛋白(例如PGC-1α)、粒線體融合相關分子(例如MFN2)、參與呼吸鏈的粒線體(例如Complex I)之表現量回升，進而恢復肌細胞之能量代謝能力，此再次說明，管花肉蓯蓉萃取物及其所含成分可有效抗肌細胞損傷，故可用於保護肌肉，具有治療及/或延緩肌肉流失或萎縮的功效，並且有助於肌肉正常收縮、維持肌肉正常生理、維持神經肌肉正常功能(neuromuscular function)、維持能量正常代謝或增強能量。
Claims (15)
- 一種使用管花肉蓯蓉(Cistanche tubulosa)萃取物於製備一藥物之用途，其中該藥物係用於治療及/或延緩以下之至少一者所引起的肌肉流失：老化、疾病、及惡病質(cachexia)。
- 如請求項1之用途，其中該管花肉蓯蓉萃取物係管花肉蓯蓉之極性溶劑萃取物，該極性溶劑係選自水、C1-C4醇類、及前述之組合。
- 如請求項1之用途，其中該管花肉蓯蓉萃取物係含有異類葉升麻苷(isoacteoside)。
- 如請求項1之用途，其中該藥物係用於抗肌細胞損傷。
- 一種使用管花肉蓯蓉萃取物於調節老化、疾病、及/或惡病質所引起的肌肉流失的用途，以幫助肌肉正常收縮、維持肌肉正常生理、維持神經肌肉正常功能(neuromuscular function)、維持能量正常代謝或增強能量，其中該管花肉蓯蓉萃取物係以食品之形式使用。
- 如請求項5之用途，其中該食品係保健食品、營養補充食品或特殊營養食品。
- 如請求項5之用途，其中該管花肉蓯蓉萃取物係管花肉蓯蓉之極性溶劑萃取物，該極性溶劑係選自水、C1-C4醇類、及前述之組合。
- 如請求項5之用途，其中該管花肉蓯蓉萃取物係含有異類葉升麻苷(isoacteoside)。
- 一種使用一活性成分於製備一藥物的用途，其中該活性成分係異類葉升麻苷(isoacteoside)及/或其醫藥上可接受之鹽，且該藥物係用於保護肌肉。
- 如請求項9之用途，其中該活性成分係以植物萃取物之形式使用。
- 如請求項9之用途，其中該藥物係用於抗肌細胞損傷。
- 如請求項9之用途，其中該藥物係用於治療及/或延緩以下之至少一者所引起的肌肉流失：老化、疾病、及惡病質。
- 一種使用異類葉升麻苷及/或其醫藥上可接受之鹽於調節老化、疾病、及/或惡病質所引起的肌肉流失的用途，以幫助肌肉正常收縮、維持肌肉正常生理、維持神經肌肉正常功能(neuromuscular function)、維持能量正常代謝或增強能量，其中該管花肉蓯蓉萃取物係以食品之形式使用。
- 如請求項13之用途，其中該食品係保健食品、營養補充食品或特殊營養食品。
- 如請求項13之用途，其中該活性成分係以植物萃取物之形式使用。
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