JP4397688B2 - 糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療用医薬の製造におけるスチルベン化合物の使用 - Google Patents
糖尿病またはレトロウイルス関連疾患の予防および治療用医薬の製造におけるスチルベン化合物の使用 Download PDFInfo
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Description
本発明によると、本発明における“患者”という術語は、ヒトなどの哺乳動物を意味する。
本発明によると、“アルキル基”という術語は、炭素原子1〜6個を含む低級アルキルを意味し、“アルキルヒドロキシル基”または“アルコキシル”という術語のアルキルはこのアルキルの定義と同様に定義される。
本発明によると、レトロウイルス関連疾患とは肝炎またはHIV感染疾患をいう。
3,4’,5−トリヒドロキシスチルベン(化合物E);
3,3',4',5−テトラヒドロキシスチルベン−4'−O−グルコシド(化合物E1);
3,3',5−トリヒドロキシ−4'−メチルオキシスチルベン−3−O−β−O−グルコシド(化合物E2);
3,5−ジヒドロキシ−4'−メチルオキシスチルベン−3−O−β−O−D−グルコシド(化合物E3);および
3,4',5−トリヒドロキシスチルベン−3'−O−D−グルコシド(化合物E5)。
3,4’,5−トリヒドロキシスチルベン(化合物E)の調製
95%アルコールをヒューチャン(Huchan)スライスに8:1(v/w)の割合で加えて混合し、得られた混合物を3回、1回2時間ずつ抽出し、抽出液を併合して、減圧下に濃縮した。濃縮した抽出物を水に分散し、エーテルで脱脂処理し、次いで、酢酸エチル、およびn−ブタノールで抽出した。酢酸エチルフラクション、n−ブタノールフラクション、および水フラクションをそれぞれ得た。酢酸エチルフラクションをシリカゲルカラム(60〜100メッシュ)上で分離し、酢酸エチル/メタノール勾配溶出により、化合物Eの粗製物を得て、これをアセトンで再結晶した。n−ブタノールフラクションはシリカ・カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル勾配溶出で分離して化合物E5の生成物を得、これをアセトン−水で再結晶した。
化合物Eは、白色針状結晶、融点253〜255℃、メタノール、エタノールおよびアセトンなどに易溶である。FeCl3反応は緑色に発色する。UV光で励起され、青ないし紫の蛍光を発する。
UV:λmaxMeOH(nm):216、303。
IR(KBr)cm-1:3240、1880、1585、965。
1H−NMR(アセトン−d6)δppm:8.79(1H、Br.s、4'−OH)、8.48(2H、Br.s、3,5−H)、7.36(2H、dd、J=2.4/8.5Hz、H−2',6')、6.95(1H、d、J=16.2Hz、H−β)、6.81(1H、d、J=16.2Hz、H−α)、6.78(2H、dd、J=2.4/8.5Hz、H−3',5')、6.77(2H、d、J=2.2Hz、H−2,6)、6.48(1H、t、J=2.4Hz、H−4)。
13C−NMR(アセトン−d6)δppm:159.47(C−3,5)、158.08(C−4')、140.73(C−1)、140.73(C−1)129.78(C−1')、128.98(C−2'、6')、128.60(C−α)、126.74(C−β)、116.29(C−3'、5')、105.47(C−2,6)、102.51(C−4)。
EI−MS(m/z):228(M+、100)、227(M+−1)、211(M+−OH)、181、157、115、91、76。
3,3',4',5−テトラヒドロキシスチルベン−4'−O−グルコシド(化合物E1)の調製
95%エタノールをダイオウ属植物(Rheum emodi Wall)の根茎に8:1(v/w)の割合で加えて混合し、得られた混合物を3回、1回2時間ずつ抽出し、抽出液を併合して、減圧下に濃縮した。アルコール抽出物を珪藻土に分散し、乾燥した。
化合物E1は白色の無定形粉末(希釈アセトン)である。融点138〜140℃。
UV光により励起され、青ないし紫の蛍光を発した。モーリッシュ反応は陽性であった。
1H−NMR(アセトン−d6)δppm:7.14(1H、d、J=8.5Hz、H−5')、7.06(1H、d、J=2.1Hz、H−2')、6.97(1H、d、J=16.3Hz、H−β)、6.94(1H、dd、J=2.1/8.5Hz、H−6')、6.89(1H、d、J=16.3Hz、H−α)、6.52(2H、d、J=2.1Hz、H−2,6)、6.24(1H、t、J=2.1Hz、H−4)、4.79(1H、d、J=7.5Hz、アノマーH)、3.9〜3.3(糖−H)。
13C−NMR(アセトン−d6)δppm:アグリコン:159.5(C−3,5)、148.5(C−4')、146.0(C−3')、140.3(C−1)、134.2(C−1')、128.6(C−α、β)、119.3(C−5')、118.9(C−6')、114.2(C−2')、115.6(C−2,6)、104.0(C−4);グルコシル:102.9(C−1")、77.8(C−3")、77.1(C−5")、74.4(C−2")、70.9(C−4")、62.2(C−6")。
3,3',5−トリヒドロキシ−4'−メチルオキシスチルベン−3−O−β−O−グルコシド(化合物E2)の調製
化合物E2は実施例1または実施例2と同様の方法でダイオウ属(Rheum hotaoense C.Y. Chang)の根茎から入手した。
化合物E2は白色針状結晶(希釈メタノール)である。融点228〜230℃。
UV光により励起され、青ないし紫の蛍光を発する。モーリッシュ反応は陽性である。
1H−NMR(アセトン−d6)δppm:7.07(1H、d、J=2.0Hz、H−2')、7.02(1H、d、J=16.5Hz、H−β)、6.96(1H、dd、J=2.0/8.3Hz、H−6')、6.90(1H、d、J=7.9Hz、H−5')、6.89(1H、d、H=16.5Hz、H−α)、6.77(1H、Br.s、H−2)、6.66(1H、Br.s、H−2)、6.48(1H、t、J=1.8Hz、H−4)、4.90(1H、d、J=7.7Hz、アノマーH),3.82(3H、s、−OCH3)、4.0〜3.3(糖−H)。
13C−NMR(アセトン−d6)δppm:アグリコン:160.1(C−5)、159.5(C−3)、148.4(C−4')、147.5(C−3')、140.5(C−1)、131.5(C−1')、129.5(C−β)、127.2(C−α)、119.7(C−6')、113.3(C−2')、112.5(C−5')、108.0(C−2)、106.5(C−6)、103.8(C−4)、56.2(−OCH3);グルコシル:101.9(C−1")、77.7(C−3",5")、74.4(C−2")、71.1(C−4")、62.5(C−6")。
3,5−ジヒドロキシ−4'−メチルオキシスチルベン−3−O−β−O−D−グルコシド(化合物E3)および3,4',5−トリヒドロキシスチルベン−3'−O−D−グルコシド(化合物E5)の調製
化合物E3およびE5は実施例2と略同様の手法によりダイオウ属植物(Rheum franzenbachii Munt)の根茎またはイタドリの根茎(Rhizoma polgoni cuspidati)から得た。
化合物E3は無色針状結晶(アセトン)である。融点210℃。
UV光により励起され、青ないし紫の蛍光を発する。モーリッシュ反応は陽性である。
UV:λmaxMeOH(nm):216、296。
IR(KBr)cm-1:3455、3320(OH)、1595、1505、830、772、675。
1H−NMR(アセトン−d6)δppm:7.51(2H、d、J=8.6Hz、H−2',6')、7.08(1H、d、J=16.6Hz、H−α)、6.94(1H、d、J=16.6Hz、H−β)、6.91(1H、d、J=8.6Hz、H−3',5')、6.70(2H、Br.s、H−2,6)、6.35(1H、t、J=2.2Hz、H−4)、4.81(2H、d、J=7.6Hz、アノマーH)、3.76(3H、s、OCH3)、3.3〜3.9(6H、m、糖−H)。
13C−NMR(アセトン−d6)δppm:159.2(C−5)、158.5(C−3)、159.0(C−4')、139.0(C−1)、129.2(C−1')、128.0(C−β)、127.3(C−2',6')、126.0(C−α)、114.5(C−3',5')、107.2(C−6)、104.8(C−2)、103.0(C−4)、55.2(OCH3);グルコシル:101.8(C−1")、74.0(C−2")、77.2(C−3")、70.8(C−4")、76.8(C−5")、61.8(C−6")。
FAB−MS(m/z):404(M+)、242(M+−glu)。
UV光により励起され、青ないし紫の蛍光を発する。モーリッシュ反応は陽性である。
UV:λmaxMeOH(nm):220、303。
IR(KBr)cm-1:3610、3310、2975、2923、2880、1610、1589、1516、1450、1360、1320、1250、1170、1075、965、840。
1H−NMR(アセトン−d6)δppm:8.89(1H、Br.s、4'−OH)、8.86(1H、Br.s、5−OH)、7.35(2H、dd、J=2.4/8.5Hz、H−2',6')、7.20(1H、d、J=16.2Hz、H−β)、6.84(1H、d、J=16.2Hz、H−α)、6.78(2H、dd、J=2.4/8.5Hz、H−3',5')、6.73(1H、Br.s、H−6)、6.62(1H、Br.s、H−2)、6.45(1H、Br.s、H−4)、4.88(1H、d、J=7.7Hz、アノマーH)、3.8〜3.2(糖−H)。
13C−NMR(アセトン−d6)δppm:160.10(C−3)、159.33(C−5)、158.19(C−4')、140.73(C−1)、129.64(C−1')、129.56(C−2',6')、128.70(C−α)、126.33(C−β)、116.31(C−3',5')、108.00(C−2)、106.49(C−6)、103.72(C−4);グルコシル:101.90(C−1")、74.57(C−2")、77.76(C−3")、71.26(C−4")、77.64(C−5")、62.48(C−6")。
FAB−MS(m/z):389(M+−H)、242(M+−glu)。
生物活性アッセイ
実施例1〜5の化合物の作用は、正常マウスの耐糖性曲線に基づくか、またはアロキサン誘発糖尿病マウスのグルコースレベルに基づき、以下の生物試験により証明した。メトホルミンまたはミグルカンを陽性対照薬として使用した。また、低血糖作用も評価した。
5〜8時間絶食したKM系統のオスマウスを用い、アロキサン80mg/kgを静脈内注射する。72時間後に、グルコースレベル>11.0mmol/Lのマウスを糖尿病モデルマウスとして薬物評価のために選択した。化合物は12日間経口投与した。結果を表1に示す:
これらの実験において、実施例1〜5のスチルベン誘導体は、KMオスマウスまたはウイスターオスラットにそれぞれ12日間経口投与し、次いで、試験動物を8時間絶食し、グルコース値を調べ、試験化合物を投与した。1時間後、グルコース2g/kg(1.11mol/Lグルコース溶液)を腹腔内投与した。グルコース注射の0、1/2、1および2時間後にグルコース値を定量し、この耐糖曲線の下面積を計算した。結果を表2に示す。
本発明化合物の毒性を表3に示す。
また、これらの化合物は現在臨床にて使用されているメトホルミンまたはミグルカンよりも遥かに低毒性である。
実験方法:10%DMEM(380μg/mlのG418含有)を使用して2.2.15細胞を培養;
1.5mlの105細胞/mlを24ウエルプレートに加え、翌日、培養液を新しいものに取替え、異なる量の化合物をそこに加え、各化合物濃度を3ウエルとして培養し、培養の2、4および6日目に2.2.15細胞培養の上清200μlを採取凍結した。上清のHBeAg値をELISAにより測定する。結果を表4に示す。
Claims (1)
- 糖尿病またはB型肝炎の予防および治療用の組成物であって、
3,3',4',5−テトラヒドロキシスチルベン−4'−O−β−D−グルコシド、
3,3',5−トリヒドロキシ−4'−メチルオキシスチルベン−3−O−β−D−グルコシド、
3,5−ジヒドロキシ−4'−メチルオキシスチルベン−3−O−β−D−グルコシド、および
3,4',5−トリヒドロキシスチルベン−3−O−β−D−グルコシド、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩から選ばれる少なくとも1種の化合物を含有してなる組成物。
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