TWI653047B - 用於在出血性病症的治療中促進止血的人類凝血酶原及活化因子x的組成物 - Google Patents
用於在出血性病症的治療中促進止血的人類凝血酶原及活化因子x的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI653047B TWI653047B TW104107965A TW104107965A TWI653047B TW I653047 B TWI653047 B TW I653047B TW 104107965 A TW104107965 A TW 104107965A TW 104107965 A TW104107965 A TW 104107965A TW I653047 B TWI653047 B TW I653047B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- prothrombin
- factor
- composition
- item
- patent application
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/54—Mixtures of enzymes or proenzymes covered by more than a single one of groups A61K38/44 - A61K38/46 or A61K38/51 - A61K38/53
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21005—Thrombin (3.4.21.5)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21006—Coagulation factor Xa (3.4.21.6)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本文係揭露用於在出血性病症的治療中促進止血及逆轉抗凝血因子活性的組成物及方法。本文係描述,與FEIBA®一樣有效用於出血性病症治療的凝血酶原(FII)及活化因子X(FXa)的有效比例,且需要凝血酶原的較低濃度。
Description
本文係揭露用於在出血性病症的治療中增進止血及逆轉抗凝血因子活性的組成物及方法。
由人體產生血凝塊的凝血機轉是人體的主要止血機制。血塊係藉由血小板在纖維蛋白基質中相黏而產生,以在受傷的血管部位形成拴塞。身體無法形成血凝塊可能會導致出血過多,這可能是極其危險的。不能在個體中正常地凝結之血液往往是出血性病症的徵兆。
無法形成血凝塊可能是由於凝血機轉中凝血因子的缺陷或缺乏。例如,最常見的血友病類型的A型血友病,主要地是一種缺乏因子VIII(FVIII)的遺傳性出血性病症。對於一個具有A型血友病的人受傷來說,出血不容易停止,且需要較長的時間止血。對於FVIII替代療法而言,
對抗FVIII之抗體,亦被稱為抑制因子,的發展,是對於A型血友病治療的一個額外的挑戰。
不太常見的血友病類型的B型血友病,主要地亦為一種導致因子IX(FIX)缺乏的遺傳性出血病症,也稱為「聖誕節病(Christmas disease)」。對於FIX替代療法而言,對抗FIX的抗體,亦被稱為抑制因子,的發展,是對於B型血友病治療的一個額外的挑戰。
另一種出血性病症,也是一種遺傳性基因疾病的馮威里氏病,係由於血液凝固蛋白的馮威里因子(vWF)的缺陷或缺乏所引起。因為其與血小板相互作用以在損傷部位形成拴塞,故馮威里因子在血液凝固的起始階段是很關鍵的。
出血性病症的治療通常涉及替代欠缺或缺乏的血液凝固因子。這些因子可從捐贈的人類血漿純化(血漿來源的因子),或基因重組地製成(重組因子)。
當具有出血性病症的個體以FVIII替代療法所治療,且身體辨識此療法是一種威脅而不是治療時,可能會發展出抗體,亦稱為抑制因子。回應於感知的威脅,免疫系統製造攻擊FVIII的抗體,也稱為抑制因子。這可能是非常危險的,因為抑制因子可能防止或抑制FVIII去控制出血。因此,在針對施用的凝血因子的抑制因子發展的情況下,必須應用繞道治療(bypass therapies)。A型血友病的治療,係由於發生在約30%具有嚴重A型血友病之患者的FVIII中和抗體的發展而複雜化。類似的抑制或中和抗體的形成,可能發生在以FIX或vWF替代療法進行治療的患者中。目前對於發展出對抗FVIII或FIX的抑制因子的血友病患者來說,有兩種標準
治療選擇:用FEIBA®的單方治療(百特醫療用品公司,迪爾菲爾德,伊利諾州(Baxter Healthcare Corporation,Deerfield,IL))或重組FVIIa。有其他的選擇,例如使用凝血酶原複合物,或甚至血漿交換,但其具有多種副作用,且並不是很有效的。FEIBA®(因子8抑制因子繞道活性)已在血友病患者的治療上使用了三十多年。其為使用抑制因子的血友病的繞道治療的不可缺少部分,控制93%發作的出血,並具有高的安全面向。一些患者對於用FEIBA®的單方治療或重組FVIIa係為難治性或無反應的,因此,在本領域中有必要改進抑制因子治療。發明人已鑑定出,用於治療出血性病症的人類凝血酶原(FII)及活化因子(FXa)的有效比例係與FEIBA®一樣有效,但需要較低量的凝血酶原。凝血酶原及活化因子可以是重組的或血漿來源的。
本組成物及方法係針對在治療出血性病症中增進止血,以及助於逆轉抗凝血因子活性。
凝血酶原(FII)及活化因子X(FXa)的有效比例係於本文中描述,以輔助出血性病症的治療及逆轉抗凝血因子活性。凝血酶原及活化因子X可以是重組的或血漿來源的。
一些實施例包含用於治療出血性病症之組成物,其包含凝血酶原及活化因子,其中活化因子比凝血酶原的莫耳比係大於1:20000。
其他實施例中,用於治療出血性病症之組成物包含凝血酶原約0.44mg/kg及活化因子約826ng/kg。或者,組成物可包含凝血酶原約0.2
mg/kg至約1mg/kg,及活化因子約560ng/kg至約1100ng/kg。或者,組成物可包含凝血酶原約4.4mg/kg,及活化因子約275ng/kg。或者,組成物可包含凝血酶原約1.2mg/kg至約5mg/kg,及活化因子約200ng/kg至約540ng/kg。
再一其他實施例中,出血性病症可包含A型血友病、B型血友病、馮威里氏病、具有抑制因子的先天性A型血友病或具有對FVIII抑制自身抗體的後天性A型血友病、具有抑制因子的先天性B型血友病或具有對FIX抑制自身抗體的後天性B型血友病、自創傷失血、VII因子(FVII)缺乏症、V因子(FV)缺乏症、X因子(FX)缺乏症、XI因子(FXI)缺乏症、XIII因子(FXIII)缺乏症、纖維蛋白原缺乏症、凝血酶原缺乏症、稀釋凝血病變、血小板減少症、自高風險手術失血、顱內出血、具有對馮威里氏因子之抑制因子的馮威里氏病、或其組合。
其他實施例包含用於治療出血性病症之藥物組成物,其包含凝血酶原及活化因子,其中活化因子比凝血酶原的莫耳比大於1:20000、以及至少一種賦形劑。凝血酶原及活化因子可以是血漿來源的或重組的。
在某些實施例中,藥物組成物可包含凝血酶原約0.44mg/kg及活化因子約826ng/kg、以及至少一種賦形劑。或者,藥物組成物可包含凝血酶原約0.2mg/kg至約1mg/kg及活化因子約560ng/kg至約1100ng/kg、以及至少一種賦形劑。或者,藥物組成物可包含凝血酶原約4.4mg/kg及活化因子約275ng/kg、以及至少一種賦形劑。或者,藥物組成物可包含凝血酶原約1.2mg/kg至約5mg/kg,及活化因子約200ng/kg至約540ng/kg、以及至少一種賦形劑。
在其他實施例中,描述了一種治療出血性病症之方法,其包含投藥包含凝血酶原(FII)及活化因子(FXa)的組成物,其中活化因子比凝血酶原的莫耳比係大於1:20000。凝血酶原及活化因子可以是重組的或血漿來源的。
然而,進一步的實施例包含用於輔助逆轉抗凝血因子活性之組成物,其包含凝血酶原(FII)及活化因子(FXa),其中活化因子比凝血酶原的莫耳比係大於1:20000。凝血酶原及活化因子可以是重組的或血漿來源的。
第1圖係為顯示在FVIII抑制的人類血漿中的人類凝血酶原(FII)及活化因子X(FXa)的不同組合之代表凝血酶生成曲線圖。
第2圖係為顯示在以FVIII抑制的人類血漿的校準自動化凝血酶圖(calibrated automated thrombography,CAT)檢測中的凝血酶原(FII)及活化因子X(FXa)的交叉調整(cross-titration)圖。
第3A圖及第3B圖係顯示在血友病誘導的兔子中的指甲剪出血模式(nail-clip bleeding model)中的凝血酶原(FII)及活化因子X(FXa)的不同組合的急性功效。第3A圖係為實驗步驟的示意圖。第3B圖係為顯示在靜脈內投藥凝血酶原(FII)及/或活化因子X(FXa)、FEIBA®(正對照)、或緩衝液(負對照)之前及之後30分鐘所監測的剪指甲(nail cut)之相對失血示意圖。每組的中位數被表示為黑線。
第4圖係為顯示以凝血酶原(FII)及活化因子X(FXa)單獨或組合所治療的FVIII抑制的兔子之全血樣品之離體分析(ex vivo analysis)之示意圖。
第5圖係為顯示以凝血酶原(FII)及活化因子X(FXa)單獨或組合所治療的FVIII抑制的兔子之血漿樣品之CAT分析之示意圖。
人類凝血酶原(FII)及活化因子X(FXa)的有效比例係於本文中描述,以輔助出血性病症的治療及逆轉抗凝血因子活性。
本文公開了用於治療出血性病症之組成物,其包含凝血酶原及活化因子X,其中活化因子X比凝血酶原的莫耳比係大於1:20000。凝血酶原及活化因子X可以是血漿來源的或重組的。
重組蛋白如凝血酶原及活化因子X的生產是本領域所習知的。例如,EP1460131描述用於在人類細胞株中產生重組的人類凝血因子的製程。此外,WO2005/038019描述重組地生產高產量凝血因子。將凝血因子從血漿製品中分離的過程也是本領域所習知的。例如,美國專利4883598描述使用液相層析法將凝血因子從血漿或血漿製品中分離的過程。
FEIBA®係為一種血漿來源的活化凝血酶原複合物濃縮,其使用以治療具有抑制因子的血友病患者的出血情形。凝血酶原及活化因子X已被鑑定為調節FEIBA®的止血效果的最關鍵組成。FEIBA®中的活化因子X及凝血酶原的莫耳比範圍從1:20000-40000,亦即,1U/mL的FEIBA®
導致0.035-0.07nM的活化因子X及1400nM的凝血酶原之血漿濃度。FEIBA®中的活化因子對凝血酶原的莫耳比範圍會導致高凝血酶原的需求,此要重組地生成為有挑戰性的。凝血酶原及活化因子X是複雜的蛋白質,具有多個結構域及轉譯後修飾。皆可在哺乳動物細胞株中重組地產生,例如CHO中。因子X需要被進一步活化為活化因子X,以在本實施例的組成物中與凝血酶原共同製劑。
「具有抑制因子」的血友病患者可意味著具有抗體、具有中和抗體、具有抑制性抗體等的血友病患者。當具有出血性病症的個體以替代療法所治療,且身體辨識此療法是一種威脅而不是治療時,可能會發展出抑制因子。
在過去,重組的局部凝血酶原酶(prothrombinase)已基於存在於FEIBA®的活化因子X/凝血酶原比例而開發,以探索凝血因子的此種組合的功效。然而,在此種方法中,重組凝血酶原的大量表達(expression)及生產是限制因素。進行研究以確定與FEIBA®一樣活性及功效的人類凝血酶原及活化因子X的有效比率,但需要較低量的凝血酶原。此外,藉由使用最先進的表達平台以及株系篩選(clone screening)技術之探索表達研究表明重組因子X及凝血酶原生產的技術可行性。CHO細胞中最先進的表達系統提供高蛋白質品質及效力兩種因素的高產率。重組的活化因子X及凝血酶原的組合可使用作為血友病抑制因子療法的選項。因為凝血酶原濃度較低,本實施例的組成物的額外效益可降低血栓形成的風險,這可能促使較少的自發凝血事件,當使用在非血友病患者用以抗凝血逆轉時尤其如此。
令人驚訝地,發現到非常不同於FEIBA®中發現之凝血酶原對活化因子X的比例係在控制出血方面一樣有效。在某些實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原及活化因子X,其中活化因子X比凝血酶原的莫耳比係大於約1:20000、大於約1:19000、大於約1:18000、大於約1:17000、大於約1:16000、大於約1:15,000、大於約1:14000、大於約1:13000、大於約1:12000、大於約1:11000、大於約1:10,000、大於約1:9000、大於約1:8000、大於約1:7000、大於約1:6,000、大於約1:5000、大於約1:4000、大於約1:3000、大於約1:2000、大於約1:1000、大於約1:950、大於約1:900、大於約1:850、大於約1:800、大於約1:750、大於約1:700、大於約1:650、大於約1:600、大於約1:550、大於約1:500、大於約1:450、大於約1:400、大於約1:350、大於約1:300、大於約1:250、大於約1:200、大於約1:150、大於約1:100、大於約1:95、大於約1:90、大於約1:85、大於約1:80、大於約1:75、大於約1:70、大於約1:65、大於約1:60、大於約1:55、大於約1:50、大於約1:45、大於約1:40、大於約1:35、大於約1:30、大於約1:25、大於約1:20、大於約1:15、大於約1:10、或大於約1:5。
在其他實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原及活化因子X,其中活化因子X比凝血酶原的莫耳比係約1:19999、約1:19500、約1:18500、約1:17500、約1:16500、約1:15500、約1:14500、約1:13500、約1:12500、約1:11500、約1:10500、約1:9500、約1:8500、約1:7500、約1:6500、約1:5500、約1:4500、約1:3500、
約1:2500、約1:1500、約1:950、約1:900、約1:850、約1:800、約1:750、約1:700、約1:650、約1:600、約1:550、約1:500、約1:450、約1:400、約1:350、約1:300、約1:250、約1:200、約1:150、約1:100、約1:95、約1:90、約1:85、約1:80、約1:75、約1:70、約1:65、約1:60、約1:55、約1:50、約1:45、約1:40、約1:35、約1:30、約1:25、約1:20、約1:15、約1:10、或約1:5。
在其他實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原約0.1mg/kg及活化因子X約800ng/kg、凝血酶原約0.15mg/kg及活化因子X約700ng/kg、凝血酶原約0.2mg/kg及活化因子X約600ng/kg、凝血酶原約0.25mg/kg及活化因子X約500ng/kg、凝血酶原約0.3mg/kg及活化因子X約400ng/kg、凝血酶原約0.35mg/kg及活化因子X約300ng/kg、凝血酶原約0.4mg/kg及活化因子X約200ng/kg、凝血酶原約0.45mg/kg及活化因子X約200ng/kg、或凝血酶原約0.5mg/kg及活化因子X約100ng/kg。在又一其他實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原約0.44mg/kg及活化因子X約826ng/kg。在其他實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原約4.4mg/kg,及活化因子X約275ng/kg。
在某些實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原約0.1mg/kg至約0.5mg/kg及活化因子X約600ng/kg至約1100ng/kg、凝血酶原約0.5mg/kg至約1mg/kg及活化因子X約500ng/kg至約1000ng/kg、凝血酶原約1mg/kg至約1.5mg/kg及活化因子X約450ng/kg至約950ng/kg、凝血酶原約2.0mg/kg至約2.5mg/kg及活化因子X約400ng/kg
至約900ng/kg、凝血酶原約2.5mg/kg至約3.0mg/kg及活化因子X約350ng/kg至約850ng/kg、凝血酶原約3.5mg/kg至約4.5mg/kg及活化因子X約300ng/kg至約600ng/kg、或凝血酶原約4.5mg/kg至約5.5mg/kg及活化因子X約200ng/kg至約600ng/kg。在其他實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原約0.2mg/kg至約1mg/kg及活化因子X約560ng/kg至約1100ng/kg。在又一其他實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原約1.2mg/kg至約5mg/kg及活化因子X約200ng/kg至約540ng/kg。
在一些實施例中,活化因子X是約90%的FXaα及10%的FXaβ形式。或者,活化因子X可以是約100%的FXaα及0%的FXaβ形式、約80%的FXaα及20%的FXaβ形式、約70%的FXaα及30%的FXaβ形式、約60%的FXaα及40%的FXaβ形式、約50%的FXaα及50%的FXaβ形式、約40%的FXaα及60%的FXaβ形式、約30%的FXaα及70%的FXaβ形式、約20%的FXaα及80%的FXaβ形式、約10%的FXaα及90%的FXaβ形式、或約0%的FXaα及100%的FXaβ形式。
出血性病症包含,但不限於,A型血友病、B型血友病、馮威里氏病(von Willebrand disease)、具有抑制因子的先天性A型血友病或具有對FVIII抑制自身抗體的後天性A型血友病、具有抑制因子的先天性B型血友病或具有對FIX抑制自身抗體的後天性B型血友病、自創傷失血、VII因子缺乏症、V因子缺乏症、X因子缺乏症、XI因子缺乏症、XIII因子缺乏症、纖維蛋白原缺乏症(fibrinogen deficiency)、凝血酶原缺乏症(prothrombin deficiency)、稀釋凝血病變(dilutional coagulopathy)、血小
板減少症(thrombocytopenia)、自高風險手術失血、顱內出血(intracerebral hemorrhage)、具有對馮威里氏因子(von Willebrand factor)抑制因子的馮威里氏病、或其組合。
抗凝血劑係使用以治療及防止血液凝塊。處於發生血液凝塊或防止現有血塊的生長的風險的個體被給予抗凝血劑。處於發生血液凝塊風險的情況包含具有心房顫動(atrial fibrillation)、機械心臟瓣膜(mechanical heart valve)、心內膜炎(endocarditis)、二尖瓣狹窄(mitral stenosis)、某些血液病的人,以及曾進行髖關節置換手術(hip replacement surgery)或膝關節置換手術的人。有時逆轉抗凝血劑是必要的,例如,在有高風險出血的情況下。一些抗凝血劑例如殺鼠靈(warfarin)的藥理作用,可輕易地藉由施用維生素K而輕易地逆轉。一些最近引入的抗凝血劑,像是阿哌沙班(apixaban)、貝曲西班(betrixaban)、及利伐沙班(rivaroxaban)不能輕易地藉由施用維生素K而逆轉。目前對於被這些可能是相當危險的抗凝血劑所造成的非期望出血並沒有解藥。因此,本文所公開的組成物的一個附加效益是,當使用在非血友病患者以逆轉抗凝血劑時,有較少的自發凝集事件。
所公開的組成物的投藥途徑包含,但不限於,腸胃外注射、靜脈注射、皮下注射、以及肌肉內注射。
給藥可以是單劑量或累積(連續給藥),並可由本領域中具有通常知識者輕易地確定。例如,先天性血友病的治療可包含施用本文所公開的組成物的有效劑量終身。作為非限制性實例,本文所公開的組成物的有效劑量可一次施用於個體,例如,以單次注射。或者,出血性病症的治
療可包含,多次施用本文所公開的組成物的有效劑量進行超過一段時間期間範圍,例如,每天、每隔幾天、或每週。作為非限制性實例,本文所公開的組成物可對個體每周施用兩次或三次。施用的時間可在不同個體間有所不同,取決於如個體症狀的嚴重程度等的此類因素。例如,本文所公開的組合物的有效劑量可對個體每天一次、或每兩天至三天一次施用一段不定時間期間。本領域中具有通常知識者將了解的是,個體的條件可在整個治療過程中監測,且所施用的本文所公開的組成物的有效劑量可據此作調整。臨床療效可藉由控制出血而闡述。投藥可根據需求、預防性的、手術前的、或手術期間的。
某些實施例包含用於治療出血性病症之藥物組成物,其包含血漿來源的凝血酶原及活化因子X,其中活化因子X對凝血酶原的莫耳比係大於1:20000、以及至少一種賦形劑。賦形劑包含,但不限於,水、NaCl或等滲性的其他鹽類、在水中之5%右旋糖、pH為2至8的緩衝溶液、海藻糖、甘露醇、或作為穩定劑的山梨醇、緩衝劑如磷酸鹽、或醋酸鹽緩衝劑、如鹽或氨基酸的張力劑、及表面活性劑聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(吐溫80)。進一步,藥物組成物可被冷凍乾燥。
在一些實施例中,用於治療出血性病症的藥物組成物包含至少一賦形劑、凝血酶原及活化因子X,其中活化因子X對凝血酶原的莫耳比係大於約1:20000、大於約1:19000、大於約1:18000、大於約1:17000、大於約1:16000、大於約1:15000、大於約1:14000、大於約1:13000、大於約1:12000、大於約1:11000、大於約1:10000、大於約1:9000、大於約1:8000、大於約1:7000、大於約1:6000、大於約1:5000、大
於約1:4000、大於約1:3000、大於約1:2000、大於約1:1000、大於約1:950、大於約1:900、大於約1:850、大於約1:800、大於約1:750、大於約1:700、大於約1:650、大於約1:600、大於約1:550、大於約1:500、大於約1:450、大於約1:400、大於約1:350、大於約1:300、大於約1:250、大於約1:200、大於約1:150、大於約1:100、大於約1:95、大於約1:90、大於約1:85、大於約1:80、大於約1:75、大於約1:70、大於約1:65、大於約1:60、大於約1:55、大於約1:50、大於約1:45、大於約1:40、大於約1:35、大於約1:30、大於約1:25、大於約1:20、大於約1:15、大於約1:10、或大於約1:5。
在其他實施例中,用於治療出血性病症的藥物組成物包含至少一賦形劑、凝血酶原及活化因子X,其中活化因子X對凝血酶原的莫耳比係為約1:19999、約1:19500、約1:18500、約1:17500、約1:16500、約1:15500、約1:14500、約1:13500、約1:12500、約1:11500、約1:10500、約1:9500、約1:8500、約1:7500、約1:6500、約1:5500、約1:4500、約1:3500、約1:2500、約1:1500、約1:950、約1:900、約1:850、約1:800、約1:750、約1:700、約1:650、約1:600、約1:550、約1:500、約1:450、約1:400、約1:350、約1:300、約1:250、約1:200、約1:150、約1:100、約1:95、約1:90、統1:85、約1:80、約1:75、約1:70、約1:65、約1:60、約1:55、約1:50、約1:45、約1:40、約1:35、約1:30、約1:25、約1:20、約1:15、約1:10、或約1:5。
在又一其他實施例中,用於治療出血性病症的藥物組成物包含至少一賦形劑及凝血酶原約0.1mg/kg及活化因子X約800ng/kg、凝血酶原約0.15mg/kg及活化因子X約700ng/kg、凝血酶原約0.2mg/kg及活化因子X約600ng/kg、凝血酶原約0.25mg/kg及活化因子X約500ng/kg、凝血酶原約0.3mg/kg及活化因子X約400ng/kg、凝血酶原約0.35mg/kg及活化因子X約300ng/kg、凝血酶原約0.4mg/kg及活化因子X約200ng/kg、凝血酶原約0.45mg/kg及活化因子X約200ng/kg、或凝血酶原約0.5mg/kg及活化因子X約100ng/kg。其他實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原約0.44mg/kg及活化因子X約826ng/kg。其他實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原約4.4mg/kg及活化因子X約275ng/kg。
某些實施例中,用於治療出血性病症的藥物組成物包含至少一賦形劑及凝血酶原約0.1mg/kg至約0.5mg/kg及活化因子X約600ng/kg至約1100ng/kg、凝血酶原約0.5mg/kg至約1mg/kg及活化因子X約500ng/kg至約1000ng/kg、凝血酶原約1mg/kg至約1.5mg/kg及活化因子X約450ng/kg至約950ng/kg、凝血酶原約2.0mg/kg至約2.5mg/kg及活化因子X約400ng/kg至約900ng/kg、凝血酶原約2.5mg/kg至約3.0mg/kg及活化因子X約350ng/kg至約850ng/kg、凝血酶原約3.5mg/kg至約4.5mg/kg及活化因子X約300ng/kg至約600ng/kg、或凝血酶原約4.5mg/kg至約5.5mg/kg及活化因子X約200ng/kg至約600ng/kg。其他實施例中,用於治療出血性病症的組成物包含凝血酶原約0.2mg/kg至約1mg/kg及活化因子X約560ng/kg至約1100ng/kg。在其他實施例中,用於治療出血性病症的組
成物包含凝血酶原約1.2mg/kg至約5mg/kg及活化因子X約200ng/kg至約540ng/kg。
為了確定在治療出血性病症上有效用的活化因子X對凝血酶原的莫耳比,使用體外至體內轉換法(translational in vitro-to-in vivo approach)。首先,以人類血漿使用全球止血測定系統(global hemostatic assay system),進行體外測試其組合相較於FEIBA®的凝血潛力。其次,選擇的凝血酶原/活化因子X的血漿濃度係轉換成用於誘發血友病的兔子之劑量以及在急性出血模式中評定的功效。
用於人類凝血酶原及活化因子X的不同比例之體外及體內評價的實驗,係由酵素研究實驗室(Enyzme Research Laboratories)以精心挑選的市售血漿來源的蛋白質所進行。針對選擇,來自不同供應商的蛋白質已測試其純度(銀染,西方墨點法)、活性(在人類及兔血漿的凝血酶生成)、濃度及定價(pricing)。
知道了多組成FEIBA®的組成物及活性組分,產生兩種凝血因子的組合:人類凝血酶原及活化因子X。以人類血漿為基礎的校準自動化凝血酶圖(calibrated automated thrombography,CAT)檢測係應用以識別特定比例的凝血酶原/活化因子X的組合,其具有如FEIBA®在FVIII抑制的血漿中之類似體外凝血效果。選擇三種凝血酶原/活化因子X的比例,並轉換成臨床劑量以及在兔子流血模式中評定的療效。三種組成物,第一種是以100%的凝血酶原及活化因子X(與FEIBA®中的相同),第二種是以10%的凝血酶原及300%的活化因子X,及FEIBA®顯示統計上地顯著功效。相較於先前的研究,後者的劑量含有少於約20倍的凝血酶原及高於4
倍的活化因子X。以25%的凝血酶原及200%的活化因子X的劑量並不有效。觀察到的止血效果,看起來並不是單獨藉由凝血酶原或活性因子X所介導。總言之,將凝血酶原及活化因子X的比例作調整,使得活性及體內功效是不改變的,而凝血酶原/活化因子X的重組版本的重組蛋白質生產,仍然是可行的。
校準自動化凝血酶圖(CAT)檢測已用於監測人類血漿中的物質的凝血及抗凝血效力。凝血酶圖(thrombogram)描述凝血血漿中的凝血酶濃度,因此校準自動化凝血酶圖是止血系統的一般生理功能測定。此種測定係基於螢光的量測,螢光係由依據以組織因子(Tissue Factor,TF)的凝結之引發起始,隨著時間推移之由於凝血酶之螢光基底Z-G-G-R-AMC的裂解而生成。此種測定係在ThrombographTM上進行,其為賽默科學(Thermo Scientific)購得的96孔板螢光計,並使用所需之凝血酶校準器,以校正內部濾光效應、血漿顏色中之供體對供體變異、基板耗盡及儀器差異。
血漿來源的凝血酶原(140-1400nM)及活化因子X(0.035-0.21nM)的各種組合的促凝血活性,係藉由在FVIII抑制的血漿中的CAT而進行評估。正常人類血漿庫(喬治王生醫(George King Biomedical))係以50貝塞斯達單位(Bethesda units BU)/mL的山羊抗FVIII血漿(巴克斯特(Baxter))進行處理。將玉米胰蛋白酶抑制因子(Corn trypsin inhibitor)(CTI,40μg/mL,血液學科技(Haematologic Technologies))加
入,以藉由因子XIIa而抑制預激活。凝血係以1pM的TF加4μM的磷脂(PL)(PPP LOW試劑,拜耳先靈製藥公司(Thrombinoscope BV))而觸發。再鈣化之後,凝血酶生成係以螢光微盤分析讀取儀(Fluoroskan Ascent reader)於37℃下監測90分鐘(賽默科學(Thermo Scientific),波長390/460nm)。對每個樣品進行重複測量。
使用對兔子血漿最佳化的CAT方案(40μL/mL的CTI,最終血漿稀釋為1:3,0.6pM的TF及4μM的PL),以確認人類凝血酶原及活化因子X也在兔子血漿中活化之尖峰研究(spike-in studies)。相同的CAT方案係使用於指甲剪出血研究的內容中的離體兔子血漿樣品的分析。
在凝血酶原/活化因子X組合內的凝血酶原的減少量的可行性,係首先在人類血漿基礎CAT檢測進行測試。起點是如FEIBA®(1:20000)中所發現的活化因子X:凝血酶原比例,其相當於0.07nM的活化因子X及1400nM的凝血酶原的血漿濃度。當保持活化因子X濃度恆定在0.14nM(200%)時,將凝血酶原濃度從1400nM(100%的凝血酶原)降低到140nM(10%的凝血酶原)的效應顯示於第1圖中。在FVIII抑制的血漿中觀察到單獨0.14nM的活化因子X校正凝血酶生成,同樣於1U/mL的FEIBA®。凝血酶原的存在以劑量依賴性的形式增加了內生性凝血酶潛能(endogenous thrombin potential,ETP),並導致大於1U/ml的FEIBA®之更高凝血酶生成。
隨後,凝血酶原(105nM至1400nM)及活化因子X(0.035至0.21nM)的較寬濃度範圍係在CAT檢測中交替調整(第2圖)。凝血酶原/活化因子X的期望促凝血活性的目標範圍,係藉由測定在1U/mL的20批不同
FEIBA®的效果而建立。ETP係被使用作為比較的CAT參數,因其顯示回應於凝血酶原/活化因子X的最顯著變化。少數凝血酶原/活化因子X的組合在FVIII抑制的血漿中的校正凝血酶生成中係檢定為落入FEIBA®活性的範圍內,導致如FEIBA®中的100%至7.5%的凝血酶原及100至300%的活化因子X(表1)。伴隨凝血酶原減少的凝血酶生成之略微下降,係可藉由適度增加活化因子X而補償。選擇三種組合,以在A型血友病誘導的兔子的體內功效模式中進行測試。
此種概念驗證研究的目的是為了在FVIII抑制的兔子(第3A圖)之指甲剪出血模式中,評估三種凝血酶原/活化因子X劑量一起施用或單獨施用的功效。具有最高凝血酶量的劑量為4.4mg/kg的凝血酶原+275ng/kg的活化因子X,並定義為「FEIBA®比例」及凝血酶原與活化因子X均100%。第二劑量1.1mg/kg的凝血酶原+551ng/kg的活化因子X,係具有減少至25%的凝血酶原以及提高至200%的活化因子X。第三劑量0.44mg/kg的凝血酶原+826ng/kg的活化因子X,係具有減少至10%的凝血酶原以及提高至300%的活化因子X。對照僅有緩衝之對照組,就處理後的降低失血方面來說,針對每一個處理來測量功效。FEIBA®(75U/kg)作為正對照。
有意識的紐西蘭白(NZW)兔係以2mL/kg的FVIII抑制因子(17000BU/kg)來靜脈投藥,以耗盡內生性的FVIII。約20分鐘之後,將動物以皮下注射5mg/kg的甲苯噻嗪(xylazine)及75mg/kg的***(ketamine)而麻醉。兔子被放在加熱墊上,以防止低溫,並將右後肢的第2指上的毛髮剃光。在抑制因子血漿的應用45分鐘之後,將指甲由血液供應基質的末端邊緣(the distal edge of the blood supply matrix)剪下3mm。接著血液係藉由沉浸出血指甲在含有鹽水(室溫)的試管中30分鐘來收集。在此第一觀察期間之後,鹽水管交換以防止所造成之傷口的乾燥。每組使用六隻雄性紐西蘭白兔。動物接受測試或對照項目的靜脈注射處理。在測試或控制項目的應用之後10分鐘,出血的指甲***在含有鹽水的第三管中,並再次收集血液30分鐘。對於每個試管,血液量係以重量分析法測量。
實驗過程描繪於第3A圖中。在第二觀察期間結束時,兔子係以注射過量的戊巴比妥而殺死。
處理應用之前與之後30分鐘內的血液損失係由處理組而總結,其使用中位數、四分位數間距(inter-quartile ranges,IQRs)、範圍(最小到最大)、算術平均值及變異係數,如第3B圖所示。相較於FEIBA®比例,活化因子X約826ng/kg及凝血酶原約0.44mg/kg的有效劑量具有90%的減少凝血酶原量。結果證明,降低凝血酶原量並略微增加活化因子X足以校正在血友病動物模式中的出血。
動物以FVIII抑制因子預處理,以實現短暫的A型血友病,相近地模擬具抑制因子的血友病患者的情況。測試及對照項目的功效係使用指甲剪出血模式進行評估;進行凝血酶圖法及CAT估定,以獲得額外資訊(見範例3)。在指甲剪出血測定中,用FEIBA®(75U/kg)的血液損失在統計上顯著低於用緩衝液的血液損失(p值=0.02273),提供統計證據表明,複雜實驗系統係正確地運行。從觀察的探究點,以凝血酶原(4.38mg/kg)+活化因子X(275ng/kg)及凝血酶原(0.44mg/kg)+活化因子X(826ng/kg)的治療,係表現出統計上顯著小於緩衝液的血液損失(p0.01403)。總結來說,藉由稍微增加活化因子X的量而大幅降低凝血酶原/活化因子X組合中的凝血酶原的量是可行的,而不會失去止血效力。這將使得對於凝血酶原/活化因子X的重組組合的商業生產重組凝血酶原在經濟上更加容易。
在單獨或組合地施用FEIBA®、凝血酶原或活化因子X或緩衝液之後,FVIII抑制的兔子的血液樣品係藉由血栓彈力圖
(thromboelastography(TEG))而進行體外分析。測量係使用TEG止血分析儀5000(Haemonetics公司,美國)在37℃下進行。在施用FVIII抑制因子血漿之前及之後45分鐘採樣血液,在測試或對照項目投藥後立即採樣血液、以及在第二出血觀察期間結尾時(在測試項目施用後約40分鐘)採樣血液。血液係藉由使用填充有0.1mL的檸檬酸鈉及21μL的CTI(血液學科技,3mg/mL)的2mL注射器(20號(gauge)針頭)穿刺中央耳動脈而取樣。動物係藉由在第二出血觀察期間結束時心臟穿刺而放血。繪製1mL的檸檬酸化全血(血:檸檬酸=10:1)。每個血液樣品(320μL)與20μL的TF(0.04pM的最終濃度)混合,並在37℃下在預溫熱TEG實驗光析管(cuvette)中以0.2M的CaCl2溶液20μL再鈣化。測量立即開始,並重複並行地對每個血液樣品測量。如果沒有凝塊形成,TEG運行不是在得到所有相關測量之後就停止,就是在2小時後取消。凝血時間(R-時間)的TEG參數、血塊形成速度(K-時間)、凝塊強化的迅速性(角度)及最大凝塊硬度(MA)被記錄。
在以75U/kg的FEIBA®處理後5分鐘藉由TEG(第4圖)之全兔血的體外分析表現出R-時間在統計上顯著低於緩衝液(p<0.001)。對於所有其他治療組(p<0.001)也是如此。在研究結束時仍觀察到其效力,在測試物施用後約40分鐘,除了其中凝血時間又回復到FVIII抑制的血液水平的凝血酶原單獨組以外。在一般情況下,TEG測定看起來對活化因子X非常敏感。當單獨活化因子X對於減少相對的體內失血並不有效時,血液樣品表現顯著縮小的體外R-時間。
兔血漿樣品係藉由CAT分析而進行分析。第5圖顯示在所有四個時間點的每個給藥組的一個動物的代表凝血酶生成曲線。單獨給藥凝
血酶原組沒有代表,而在凝血酶生成上沒有作用。正對照(75U/mL的FEIBA®)的施用導致處理後5分鐘的凝血酶生成的最大增幅。具有血漿來源的人類凝血酶原及活化因子X的FVIII抑制兔子的組合治療,係表現出兔子血漿中凝血酶生成的有益影響,而達成的ETP值係比FEIBA®對照更接近正常基線。適度增加凝血酶生成係更優於大規模凝血酶生成,因為這可能是血栓活性的指標。在CAT測試中不同的凝血酶原/活化因子X劑量之間最明顯的區別,是根據凝血酶原濃度的凝血酶曲線圖(profile)的高ETP值(曲線下面積)。這可藉由被引入到血漿樣品的凝血酶原形式的額外基質(substrate)來解釋,其係快速地藉由活化因子X而活化為凝血酶。單獨施加了凝血酶原或活化因子X及緩衝液的動物之血漿,並不顯著地影響凝血酶生成。
除非另外指出,否則所有使用在說明書及申請專利範圍中表示成分、性質的數量的數字,例如分子量、反應條件等,將被理解為在所有實例中以用語「約」作修飾。據此,除非有相反的說明,否則列於說明書及所附的申請專利範圍的數值參數是近似值,其可依據本發明所想要得到的期望性質而變化。最低限度下,且並非試圖限制申請專利範圍的範疇的等效物之教示之應用,每個數值參數應至少按照所報告之有效位的數字來詮釋,並採用一般四捨五入的技術。儘管闡述本發明的廣氾範圍之數值範圍及參數設置是近似值,然而在特定實施例中所述的數值則盡可能精確地報告。然而,任何數值本質地包含必然會由其各自的試驗測量中發現的標準偏差所導致之某些誤差。
使用在描述發明(特別是在以下申請專利範圍的內容中)的上下文中的用語「一(a)」、「一(an)」、「該(the)」以及類似的指稱係解釋為涵蓋單數及複數兩者,除非本文另有說明,或以上下文來看明顯矛盾。本文值的範圍的敘述僅旨在用為單獨提及落在該範圍內每一個單獨值的速記方法。除非本文另有說明,否則每個單獨的值係併入至說明書中,如同其在本文中個別列出一樣。本文所述的所有方法可以任何合適的順序進行,除非本文另外指出或另外以上下文來看明顯矛盾。任何及所有實例的使用,或本文所提供的例示性語言(例如,「如(such as)」)僅旨在更好地闡明本發明,而非提出另外主張對本發明的範圍之限制。在說明書中沒有表述(no language)應被詮釋為表示任何未被主張的元件對於本發明之實施為必要的。
本文所公開的本發明選擇性元件或實施例的群組不應被全詮釋為限制。各組成可被單獨地提及且主張,或與群組的其他組成或本文所見的其他元件組合。預期的是,群組中的一個或多個組成可為了方便及/或專利性的原因而包含於群組或者是自群組刪除。當任何這類包含或刪除發生時,說明書被視為包含所修改的群組,從而滿足使用在所附的申請專利範圍的所有馬庫西群組的書面描述。
本發明某些實施例係在本文中描述,包含發明人已知的用於實施本發明的最佳模式。當然,這些描述的實施例的變動,對所屬技術領域具有通常知識者而言在閱覽上述描述後將變得顯而易見。發明人期望所屬技術領域具有通常知識者適當實施這些變動,且發明人旨在為本發明可以不同於本文所述的具體描述來另外實踐。據此,本發明包含記載在所附
的申請專利範圍之標的在適用法律所允許下的所有修正及等效物。此外,在所有可能的變化中的上述元件的任何組合係被本發明所涵蓋,除非本文另外指出,或另與內文明顯矛盾。
此外,整份說明書中,參考許多專利及印刷出版物。上述參考文獻及印刷出版物中的每一個係藉由參照將其全部內容個別併入本文。
最後,應當理解的是,本文所公開的發明的實施例係說明本發明的原理。可以使用的其他修改係落入本發明的範圍之內。因此,藉以舉例的方式,但不是限制,本發明的選擇性結構可按照本文的教示而使用。因此,本發明並不限於如所示及敘述的精確性。
Claims (15)
- 一種用於治療出血性病症之組成物,其包含一凝血酶原(FII)及一活化因子X(FXa),其中該組成物中的該活化因子X比該凝血酶原的莫耳比係大於1:20000。
- 如申請專利範圍第1項所述之組成物,其中該凝血酶原及該活化因子X係為血漿來源的或重組的。
- 如申請專利範圍第1項所述之組成物,其中該組成物係配製用於腸胃外注射、皮下注射、肌肉內注射、或靜脈注射。
- 如申請專利範圍第1項所述之組成物,其中該組成物係為藥物組成物。
- 如申請專利範圍第4項所述之組成物,其進一步包含至少一賦形劑。
- 如申請專利範圍第5項所述之組成物,其中該至少一賦形劑係選自由水、NaCl或等滲性的其他鹽類、在水中之5%右旋糖、pH為2至8的緩衝溶液、海藻糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鹽緩衝劑、醋酸鹽緩衝劑、如鹽或氨基酸的張力劑、及表面活性劑聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(吐溫80)所組成的群組。
- 一種組成物用於製備在一個體中治療出血性病症或助於逆轉抗凝血因子活性之藥物的用途,該組成物包含一凝血酶原(FII)及一活化因子X(FXa),其中該組成物中的該活化因子X比該凝血酶原的莫耳比係大於1:20000。
- 如申請專利範圍第1項所述的組成物或如申請專利範圍第7項所述的用途,其中該活化因子X比該凝血酶原的莫耳比係大於1:10000。
- 如申請專利範圍第1項所述的組成物或如申請專利範圍第7項所述的用途,其中該活化因子X比該人類凝血酶原的莫耳比係大於1:2500。
- 如申請專利範圍第7項所述的用途,其中該人類凝血酶原用於該個體的劑量按體重為0.44mg/kg,且該活化因子X用於該個體的劑量按體重為826ng/kg。
- 如申請專利範圍第7項所述的用途,其中該凝血酶原用於該個體的劑量按體重為0.2mg/kg至1mg/kg,且該活化因子X用於該個體的劑量按體重為560ng/kg至1100ng/kg。
- 如申請專利範圍第7項所述的用途,其中該凝血酶原用於該個體的劑量按體重為4.4mg/kg,且該活化因子X用於該個體的劑量按體重為275ng/kg。
- 如申請專利範圍第7項所述的用途,其中該凝血酶原用於該個體的劑量按體重為1.2mg/kg至5mg/kg,且該活化因子X用於該個體的劑量按體重為200ng/kg至540ng/kg。
- 如申請專利範圍第7項所述的用途,其中該組成物係用於腸胃外注射、皮下注射、肌肉內注射、或靜脈注射。
- 如申請專利範圍第7項所述之用途,其中該出血性病症為A型血友病、B型血友病、馮威里氏病、具有抑制因子的先天性A型血友病或具有對FVIII抑制自身抗體的後天性A型血友病、具有抑制因子的先天性B型血友病或具有對FIX抑制自身抗體的後天性B型血友病、自創傷失血、VII因子缺乏症、V因子缺乏症、X因子缺乏症、XI因子缺乏症、XIII因子缺乏症、纖維蛋白原缺乏症、凝血酶原缺乏症、稀釋凝血病變、血小板減少症、自高風險手術失血、顱內出血、具有對馮威里氏因子抑制因子的馮威里氏病、或其組合。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461953496P | 2014-03-14 | 2014-03-14 | |
US61/953,496 | 2014-03-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201620545A TW201620545A (zh) | 2016-06-16 |
TWI653047B true TWI653047B (zh) | 2019-03-11 |
Family
ID=52727470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW104107965A TWI653047B (zh) | 2014-03-14 | 2015-03-12 | 用於在出血性病症的治療中促進止血的人類凝血酶原及活化因子x的組成物 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150258182A1 (zh) |
EP (1) | EP3116534B1 (zh) |
JP (1) | JP6535036B2 (zh) |
CN (1) | CN106413744B (zh) |
AU (1) | AU2015229222C1 (zh) |
ES (1) | ES2742898T3 (zh) |
NZ (1) | NZ724105A (zh) |
TW (1) | TWI653047B (zh) |
WO (1) | WO2015138847A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI653047B (zh) | 2014-03-14 | 2019-03-11 | 百特製藥公司 | 用於在出血性病症的治療中促進止血的人類凝血酶原及活化因子x的組成物 |
PL3579857T3 (pl) * | 2017-02-09 | 2022-07-25 | Csl Behring Gmbh | Produkt zastępujący czynnik krzepnięcia krwi do stosowania w leczeniu lub profilaktyce krwawień |
EP3590528A1 (en) * | 2018-07-06 | 2020-01-08 | Octapharma AG | Fx activation process and its use in the preparation of a fxa composition |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4287180A (en) | 1980-01-28 | 1981-09-01 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method for treating blood clotting factor inhibitors |
SI0796623T1 (en) * | 1996-03-20 | 2005-10-31 | Baxter Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparation for the treatment of blood coagulation disorders |
US9956272B2 (en) | 2007-05-30 | 2018-05-01 | Bio Products Laboratory Limited | Methods for preparing factor X, activated factor X, inactivated factor X and inactivated factor Xa, and pharmaceutical compositions comprising same |
EP2547371A1 (en) * | 2010-03-15 | 2013-01-23 | Ferrosan Medical Devices A/S | A method for promotion of hemostasis and/or wound healing |
TWI653047B (zh) | 2014-03-14 | 2019-03-11 | 百特製藥公司 | 用於在出血性病症的治療中促進止血的人類凝血酶原及活化因子x的組成物 |
-
2015
- 2015-03-12 TW TW104107965A patent/TWI653047B/zh active
- 2015-03-13 ES ES15712018T patent/ES2742898T3/es active Active
- 2015-03-13 US US14/658,006 patent/US20150258182A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-13 EP EP15712018.9A patent/EP3116534B1/en not_active Revoked
- 2015-03-13 AU AU2015229222A patent/AU2015229222C1/en active Active
- 2015-03-13 JP JP2016575629A patent/JP6535036B2/ja active Active
- 2015-03-13 WO PCT/US2015/020361 patent/WO2015138847A1/en active Application Filing
- 2015-03-13 CN CN201580022141.6A patent/CN106413744B/zh active Active
- 2015-03-13 NZ NZ724105A patent/NZ724105A/en unknown
-
2018
- 2018-12-21 US US16/231,195 patent/US11160850B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2015229222C1 (en) | 2020-12-24 |
TW201620545A (zh) | 2016-06-16 |
NZ724105A (en) | 2023-02-24 |
CN106413744A (zh) | 2017-02-15 |
EP3116534B1 (en) | 2019-05-29 |
AU2015229222A1 (en) | 2016-09-29 |
CN106413744B (zh) | 2020-09-04 |
US11160850B2 (en) | 2021-11-02 |
JP2017508806A (ja) | 2017-03-30 |
AU2015229222B2 (en) | 2020-08-27 |
US20150258182A1 (en) | 2015-09-17 |
JP6535036B2 (ja) | 2019-06-26 |
US20190231855A1 (en) | 2019-08-01 |
EP3116534A1 (en) | 2017-01-18 |
WO2015138847A1 (en) | 2015-09-17 |
ES2742898T3 (es) | 2020-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Lyden et al. | Phase 1 safety, tolerability and pharmacokinetics of 3K3A-APC in healthy adult volunteers | |
ES2271515T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden lecitina de union a manosa. | |
Solomon et al. | Fibrin formation is more impaired than thrombin generation and platelets immediately following cardiac surgery | |
JP6437458B2 (ja) | 第Xa因子の阻害を中和するための組成物および方法 | |
JP2020164545A (ja) | 長時間作用型凝固因子およびその製造方法 | |
US11160850B2 (en) | Compositions of human prothrombin and activated factor X for improving hemostasis in the treatment of bleeding disorders | |
DK2747776T3 (en) | : RELATIONSHIPS TO USE IN INCREASING COAGULATION | |
Lissitchkov et al. | Fibrinogen concentrate for treatment of bleeding and surgical prophylaxis in congenital fibrinogen deficiency patients | |
ES2607609T3 (es) | Procedimiento de liofilización de plasma sanguíneo | |
EP2001504A2 (en) | Use of thrombin mutants to inhibit the anticoagulation effect of thrombin inhibitors | |
KR20160093735A (ko) | 혈우병의 예방학적 치료를 위한 인자 ix를 포함하는 융합 단백질 및 이의 방법 | |
BR112019013858A2 (pt) | Regime de fármaco para o tratamento de isquemia cerebral | |
ES2468225T3 (es) | Estimuladores del factor X activado como nuevos agentes antihemorr�gicos de uso t�pico | |
JP6826040B2 (ja) | 安全かつ効果的な血栓溶解(Thrombolysis)のための方法および組成物 | |
Brinkman et al. | Reversing direct factor Xa or thrombin inhibitors: Factor V addition to prothrombin complex concentrate is beneficial in vitro | |
Saito | Studies on Fletcher trait and Fitzgerald trait | |
JP2014531413A (ja) | 異物表面との接触による血液凝固系の活性化の熱安定性阻害剤 | |
KR102597725B1 (ko) | 혈우병의 예방적 치료를 위해 인자 ix 및 사람 알부민을 포함하는 융합 단백질에 대한 21-일 투여 용법 및 이의 방법 | |
Arun et al. | Clotting Factor Concentrates | |
EP2961422A1 (en) | Therapeutic agent for amniotic fluid embolism | |
Woods et al. | Coagulation factor concentrates for inherited bleeding disorders | |
Agostini et al. | Blood Products, Derivates, and Prohemostatic Drugs | |
WAHAB | PREVALENCE AND ASSOCIATED FACTORS OF MASSIVE TRANSFUSION IN ADULT MAJOR TRAUMA PATIENTS AT EMERGENCY DEPARTMENT HOSPITAL KUALA LUMPUR | |
JP4613133B2 (ja) | アンチトロンビンiii含有止血用組成物 | |
WO2017064213A1 (en) | Method and compounds for treatment and prophylaxis of bleeding episodes |