TWI628160B - Preparation method of 2-[1-cycloalkylethyl]phenol and intermediate thereof - Google Patents

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TWI628160B TW105103335A TW105103335A TWI628160B TW I628160 B TWI628160 B TW I628160B TW 105103335 A TW105103335 A TW 105103335A TW 105103335 A TW105103335 A TW 105103335A TW I628160 B TWI628160 B TW I628160B
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Abstract

本發明關於一種2-[1-環烷基乙基]苯酚衍生物的製備方法，即式(I)所示的化合物及其異構物的製備方法及中間體，該方法具有反應路線短、原料價廉易得、產率高等優點。通式(I)化合物結構如下所示，R、R1和n的定義與說明書定義一致。

Description

2-[1-環烷基乙基]苯酚的製備方法及其中間體
本發明關於一種2-[1-環烷基乙基]苯酚的製備方法及其中間體。
GABAA受體是中樞神經系統中主要的抑制性神經傳導物質受體。GABAA受體由跨膜蛋白亞基的五聚體構成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAA亞型受體。GABAA受體關於麻醉、抑鬱、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發病機制和診斷治療。
WO2014180305描述了一類苯酚衍生物及其製備方法和在中樞神經領域的用途，並具有良好的GABAA受體激動活性，有些化合物具有比市售丙泊酚更強的GABAA激動活性，尤其是一些2-(1-環丙基乙基)苯酚衍生物(如2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基苯酚)及其異構物在動物實驗上顯示更大治療指數、更高安全指數、更寬的治療範圍或對應製劑中水相的游離濃度低，可預測有避免注射疼痛的效果，具有良好的臨床應用前景，其通式結構如下：
同時也公開了2-[1-環烷基乙基]苯酚衍生物的製備方法，具體如下：
a：
b：
c：
該方法路線長，反應條件苛刻，不利於工業生產。
本發明的目的在於解決其不足之處，提供一種新的反應路線短、反應更易的製備方法。
本發明提供了一種製備2-(1-環烷基乙基)苯酚衍生物的方法。
本發明提供了一種製備2-(1-環烷基乙烯基)苯酚衍生物的方法。
本發明提供了一種通式(I)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其中是通過通式(II)化合物及其立體異構物進行還原反應製得，
其中，R選自H或者羥基保護基；R1選自甲基、乙基或環丙基；n選自1、2或3。
根據本發明較佳實施態樣，提供一種通式(I)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其中n為1。
本發明較佳實施態樣，提供一種通式(I)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其通過通式(II)化合物在催化劑作用下催化氫氣進行還原反應，或者使用三甲基矽烷+酸、三乙基矽烷+酸、NH2NH2、B2H6+過氧酸、 KO2CN=NCO2K或漢斯酯1,4-二氫吡啶進行還原反應製得式(I)化合物；所述催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述金屬選自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh；所述酸選自鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸；所述過氧酸選自過氧苯甲酸、m-CPBA或過氧乙酸。
本發明較佳實施態樣，提供一種通式(I)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其是通過通式(II)化合物及其立體異構物進行還原反應製得。反應中使用的還原劑為氫氣且使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述金屬選自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh；或者還原劑選自三甲基矽烷+酸、三乙基矽烷+酸、NH2NH2、B2H6+過氧酸、KO2CN=NCO2K或漢斯酯1,4-二氫吡啶；所述酸選自鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸；所述過氧酸選自過氧苯甲酸、m-CPBA或過氧乙酸；所使用的溶劑選自水、甲醇、六氟異丙醇、三氟乙醇、乙醇、異丙醇、二氧六環、氯仿、丙酮、乙酸、二甲基亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、***、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氟化苯、1,2-二氟苯、對溴氟苯、2,3-二氟溴苯、六氟苯、溴五氟苯、二甲苯、三甲苯、三(三氟甲基)苯或三氟甲基苯中的任一種或多種任意比例的混合物。
本發明較佳實施態樣，提供一種通式(I)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其是通過通式(II)化合物及其立體異構物進行還原反應製得。反應中使用的還原劑為氫氣且使用的催化劑選自鈀碳、雷尼鎳、 [Rh(NBD)Cl]2/SL-W012-1、[Rh(NBD)Cl]2/SL-W012-2[Rh(COD)2]O3SCF3/SL-W012-2、[Rh(COD)2]O3SCF3/SL-W012-1、[Rh(NBD)Cl]2/-(-)-1-[(S)-2-二第三丁基磷)二茂鐵]乙基二-(4-三氟甲基苯)磷、[Rh(COD)2]O3SCF3/-(-)-1-[(S)-2-二第三丁基磷)二茂鐵]乙基二-(4-三氟甲基苯)磷或[Ru(COD)(OAc)2]/-(-)-1-[(S)-2-二第三丁基磷)二茂鐵]乙基二-(4-三氟甲基苯)磷；所使用的溶劑選自水、甲醇、六氟異丙醇、三氟乙醇、乙醇、異丙醇、二氧六環、氯仿、丙酮、乙酸、二甲基亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、***、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氟化苯、1,2-二氟苯、對溴氟苯、2,3-二氟溴苯、六氟苯、溴五氟苯、二甲苯、三甲苯、1,3,5-三(三氟甲基)苯或三氟甲基苯中的任一種或多種任意比例的混合物。
本發明提供一種式(II)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其中是通過通式(III)或通式(III`)與通式(IV)化合物及其立體異構物偶聯反應製備得到， 其中，X選自Cl、Br或I；M選自Na、K或Li；R為H或者羥基保護基； R1選自甲基、乙基或環丙基；n選自1、2或3；R2、R3、R4各自獨立地選自H、OH、F、Cl、Br或C1-6烷氧基；作為選擇，R2和R3可以與其相連的原子一起形成4-10員環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以視情況被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；n選自1、2或3。
本發明較佳實施態樣，提供一種式(II)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其是通過通式(III)或通式(III`)與通式(IV)化合物及其立體異構物偶聯反應製備得到，其中X選自Br；式(III)化合物選自或；式(III`)化合物為。
本發明較佳實施態樣，提供一種式(II)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其是通過通式(III)或通式(III`)與通式(IV)化合物及其立體異構物偶聯反應製備得到，其中：X選自Br；R為H或者羥基保護基，較佳為H、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或者R-(1- 苯基)乙基氨基羰基；式(III)化合物選自或；式(III`)化合物為；反應在催化劑作用下進行，反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；所述催化劑較佳為：金屬配合物，其配體各自獨立地選自Phos、PhCN、COD、diglyme、PEPPSI-iPr、t-Bu3P、(Cy)3P、dppf、PPh3、dba、OAc中的一種或多種；所述催化劑進一步較佳為Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P，更佳為Pd(dppf)Cl2；反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、二氯乙烷中的任一種或多種任意比例的混合物，較佳為甲苯、甲醇、乙醇、二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或乙二醇二甲醚中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的反應加入鹼性試劑，所述的鹼性試劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、 醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、第三丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶中的任一種或多種的混合物，較佳為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀或磷酸鉀。
本發明提供一種通式(III)或通式(III`)所示的化合物的製備方法，其中 通過1-環烷基乙炔、1-環烷基-1-(三氟甲磺醯氧基)乙烯或1-環烷基-1-鹵代乙烯與硼酸或硼酸酯反應製備得到通式(III)或通式(III`)化合物；R1、R2、R3、R4、M、n如上文所述。
本發明提供一種通式(III)或通式(III`)所示的化合物的製備方法，其中或所述的硼酸或硼酸酯選自 ；R5選自H、OH、F、Cl、Br、或C1-6烷氧基；反應中所使用溶劑選自甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、水、甲醇或乙醇中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的反應加入鹼性試劑，所述的鹼性試劑選自醋酸鉀、醋酸鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀中的任一種或多種任意比例的混合物。
本發明提供一種通式(I)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其中 a)通式(V)與硼酸或硼酸酯反應得到通式(III)或通式(III`)化合物；所述的硼酸或硼酸酯選自或；b)在催化劑和鹼性試劑作用下，通過通式(III)化合物或通式(III`)化合物與式(IV)化合物及其立體異構物偶聯反應製備得到式(II)化合物及其立體異構物，反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni，所述金屬配合物的配體各自獨立地選自Phos、PhCN、COD、diglyme、PEPPSI-iPr、t-Bu3P、(Cy)3P、dppf、PPh3、dba、OAc中的一種或多種；所述催化劑較佳為Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P，進一步較佳為Pd(dppf)Cl2；c)通過式(II)化合物及其立體異構物在催化劑作用下與氫氣還原反應製得式(I)化合物及其立體異構物，或者通過式(II)化合物及其立體異構物與三甲基矽烷+酸、三乙基矽烷+酸、NH2NH2、B2H6+過氧酸、KO2CN=NCO2K或漢斯酯1,4-二氫吡啶進行還原反應製得式(I)化合物及其立體異構物； 所述催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述金屬選自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh；較佳為鈀碳、雷尼鎳；所述的酸選自鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸；所述的過氧酸選自過氧苯甲酸、m-CPBA或過氧乙酸X選自Cl、Br或I，較佳為Br；M選自Na、K或Li，較佳為K；R為H或者羥基保護基，較佳為H、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或者R-(1-苯基)乙基氨基羰基；R1選自甲基、乙基或環丙基，較佳為甲基；n選自1、2或3，n較佳為為1；R2和R3各自獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、或C1-6烷氧基；作為選擇，R2和R3可以與其相連的原子一起形成4-10員環，較佳為5員環或6員環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以視情況被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；R4為F；R5選自H、OH、F、Cl、Br、或C1-6烷氧基，較佳為H、甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
本發明較佳實施態樣，提供一種通式(I)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其中：a)通式(V)與或反應得到通式(III)或通式(III`)化合物； b)反應中所使用的溶劑選自甲苯、甲醇、乙醇、二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或乙二醇二甲醚中的任一種或多種任意比例的混合物，反應中所使用的鹼性試劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀或磷酸鉀；c)反應中所使用的溶劑選自水、甲醇、六氟異丙醇、三氟乙醇、乙醇、異丙醇、二氧六環、氯仿、丙酮、乙酸、二甲基亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、***、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氟化苯、1,2-二氟苯、對溴氟苯、2,3-二氟溴苯、六氟苯、溴五氟苯、二甲苯、三甲苯、1,3,5-三(三氟甲基)苯或三氟甲基苯中的任一種或多種任意比例的混合物；所選用的還原試劑為三乙基矽烷+酸，所述催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述金屬選自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh；較佳為鈀碳、雷尼鎳；R為H、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或者R-(1-苯基)乙基氨基羰基；X選自Br；M選自Na或者K；n選自1。
本發明提供一種式(II)或者式(IV)所示的化合物及其立體異構物，其中
式(II)：R選自H或者羥基保護基，較佳為R-(1-苯基)乙基氨基羰基；R1選自甲基、乙基或環丙基，較佳為甲基；n選自1、2或3，n較佳為為1。
式(IV)：R選自S-(1-苯基)乙基氨基羰基或者R-(1-苯基)乙基氨基羰基；R1選自甲基、乙基或環丙基，較佳為為甲基；X選自Cl、Br或I，較佳為為Br。
本發明提供一種式(III)所示的化合物，其中
R2和R3各自獨立地選自H、OH、F、Cl、Br或C1-6烷氧基，作為選擇，R2和R3可以與其相連的原子一起形成4-10員環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以視情況被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；n選自1、2或3；較佳為n為1。
本發明提供一種式(III`)所示的化合物，其中
R1和R2的定義如上文所述，R4為F；M選自Na、K或Li，較佳為K；n選自1、2或3，較佳為1。
本發明提供的通式(III)化合物選自，但不限於如下結構之一：
本發明提供的通式(III`)化合物可選自，但不限於如下結構：。
本發明提供的通式(II)或者式(IV)所示的化合物及其立體異構物選自，但不限於如下結構之一：
羥基保護基選自烷基醚類保護基、酯類保護基或矽醚類保護基，羥基保護基包括但不限於甲基、苄基、對甲氧基苄基、三苯甲基、第三丁基、甲氧基甲醚、甲氧乙氧基甲基、四氫呋喃基、第三丁基羰基、苯甲醯基、乙醯基、氯甲基羰基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、二第三丁基羥基矽 基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的名詞具有下述含義：
本發明提及的通式化合物存在掌性中心時，除明確標示外，通式化合物可以是消旋體，也可以是旋光異構物。
本發明提及被多個取代基取代時，各取代基可以相同或不相同。
本發明提及含有多個雜原子時，各雜原子可以相同或不相同。
本發明所述基團和化合物中所提及的元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，即本發明所述基團和化合物中所提及的元素碳、氫、氧、硫或氮視情況進一步被1至5個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
羥基保護基選自烷基醚類保護基、酯類保護基或矽醚類保護基，羥基保護基包括但不限於甲基、苄基、對甲氧基苄基、三苯甲基、第三丁基、甲氧基甲醚、甲氧乙氧基甲基、四氫呋喃基、第三丁基羰基、苯甲醯基、乙醯基、氯甲基羰基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基、二第三丁基羥基矽基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基； 烷基醚類保護基可以在鹼性或酸性條件下脫除，所述鹼或酸包括但不限於氫化鈉、甲醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、三氟乙酸、鹽酸、甲酸或乙酸；酯類保護基可以在鹼性條件下脫除，所述鹼包括但不限於甲醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鋁鋰、吡啶或氨；矽醚類保護基可以在氟化氫、四丁基氟化氨等條件下脫除；「配合物」也稱錯合物，是指含有配位單元的化合物。由中心原子或離子與幾個配體(配基)分子或離子以配位鍵相結合而形成的複雜分子或離子，通常稱為配位單元。
「金屬配合物」是指配位單元是由金屬和配體構成，當金屬與多個配體結合時，配體可以相同，也可以不相同。所述金屬選自過渡金屬，非限制性實例包括Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh的零價或高價化合物；所述配體的非限制性實例包括Cl-、OAc-、CN-、COD、PPh3、P(i-Pr)3、PCy3、P(o-MeOPh)3、P(p-MeOPh)3、Ph2P(CH2)3PPh2、Ph2P(CH2)2PPh2、Ph2P(CH2)4PPh2、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)、dppp、dppb、dppe、dba、BINAP、TDMPP、TMPP、TMSPP、P(O-鄰甲氧基苯基)3、P(O-對甲氧基苯基)3、吡啶、n-Bu3P、t-Bu3P、(MeO)3P、AsPh3、P(OEt)3。除配位單元外金屬配合物可以含有簡單離子，也可以不含簡單離子，所述的簡單離子選自Cl-、BF4 -、PF6 -、CF3SO3 -、B(C6F5)4 -、B(C6H5)4 -、Al(OC(CF3)3)4 -或[B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-。金屬配合物的非限制性實例包括Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、 Pd(dba)2、(dppp)NiCl2、(R)-Ru(OAc)2BINAP、(Ph3P)3．RuClH、[(Ph)3P]3RuCl2、[(Ph)3P]3Ru(CO)H2、Ph3P)3．IrH、Ir(dppe)2、Ph3P)3．RhCl、((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫惡唑-4-基)-2-苯基乙基](二環己基膦亞鹽)(1,5-COD)銥(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸鹽、(R)-Ru(OAc)2BINAP、(R)-(+)-[Ru(MeO-BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-(+)-[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、(R)-(+)-Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl或由Pd(OAc)2、PdCl2與AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)組成的催化體系。
「負載型催化劑」是由催化活性組分擔載在載體表面上組成的，常用的載體有氧化鋁載體、矽膠載體、活性炭載體及某些天然產物如浮石、矽藻土等。
「負載型金屬催化劑」是指催化活性成分為金屬的負載型催化劑，所述金屬選自過渡金屬，非限制性實例包括但不限於Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh；負載型金屬催化劑非限制性實例包括但不限於鈀碳、雷尼鎳等。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)的單位為10-6(ppm)。NMR的測定使用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿 (CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明的已知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
(Ph3P)3．RhCl：三(三苯基膦)氯化銠
(Ph3P)3．RuClH：三(三苯基膦)氯氫化釕
(Ph3P)3．IrH：三(三苯基膦)氫化合銥
(R)-Ru(OAc)2BINAP：二乙酸根[(R)-(+)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基]釕
[(Ph)3P]3RuCl2：三(三苯基膦)二氯化釕
[(Ph)3P]3Ru(CO)H2：三(三苯基膦)羰基二氫釕
PdCl2：二氯化鈀
Pd(OAc)2：二醋酸鈀
PdCl2(PPh3)2：三(三苯基膦)二氯化鈀
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀
PdCl2(dppf)：1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)
Pd(dba)2：三(二亞苄基丙酮)二鈀
(dppp)NiCl2：1,3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳
[Rh(NBD)Cl]2：氯降冰片二烯銠二聚體
SL-W012-1：S-(-)-1-[(S)-2-二第三丁基磷)二茂鐵]乙基-2-[2-(二苯基磷基)苯]
SL-W012-2：R-(-)-1-[(S)-2-二第三丁基磷)二茂鐵]乙基-2-[2-(二苯基磷基)苯]
SL-J011-1：R-(-)-1-[(S)-2-二第三丁基磷)二茂鐵]乙基二-(4-三氟甲基苯)磷
[Rh(COD)2]O3SCF3：雙(1,5-環辛二烯)-三氟甲磺酸銠
[Ru(COD)(OAc)2]：(1,5-環辛二烯)-乙酸釕
Pd(OAc)2/S-Phos：醋酸鈀/2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二聯苯
m-CPBA：間氯過氧苯甲酸
(PhCN)2PdCl2：二(氰基苯)二氯化鈀
Ni(cod)2：雙-(1，5-環辛二烯)鎳
NiCl2-diglyme：二甘醇二甲醚二氯化鎳
PdCl2-PEPPSI-iPr：([1,3-雙(2,6-二異丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化鈀
PdCl2/t-Bu3P：二氯化鈀/三第三丁基磷
PdCl2/(Cy)3P：二氯化鈀/三環己磷
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀
Pd(PPh3)4：四(三苯基磷)鈀
Pd(PPh3)2Cl2：雙三苯基磷二氯化鈀
Pd2(dba)3/t-Bu3P：三(二亞苄基丙酮)二鈀/三第三丁基磷
實施例1
2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)
2-(1-cyclopropylvinyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
氮氣保護下，向反應瓶中加入無水氯化鋰(4.66g,110mmol)、氯化亞銅(10.89g，110mmol)和乾燥的N,N-二甲基甲醯胺(300mL)，室溫下攪拌1小時後，依次加入醋酸鉀(10.80g，110mmol)、聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron，27.93g，110mmol)和環丙基乙炔(1A)(6.61g，100mmol)，室溫下繼續攪拌20小時，加入飽和食鹽水(200mL)攪拌10 分鐘，抽氣過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗，濾液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，收集的有機層用飽和食鹽水(150mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(10.80g，產率：55.67%)。
方法二：
氮氣保護下，向雙頸瓶中加入無水四氫呋喃(30mL)，用水流抽氣幫浦置換氮氣10min，滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)(在甲苯中濃度為1.5M，17.3mL，26.0mmol)，加畢於冰水浴中冷卻至0℃後，滴加環丙基乙炔(1A)(1.322g，20.0mmol)，升至室溫攪拌2小時後，冷卻至0℃，加入異丙醇頻哪醇硼酸酯(11.116g，60.0mmol)，加畢升溫至80℃攪拌4小時後，冷卻至室溫，加入水(30mL)攪拌30min，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(530mg，產率：14%)。
方法三：
氮氣保護下，向反應瓶中加入無水氯化鋰(4.66g,110mmol)、氯化亞銅(10.89g，110mmol)和乾燥的N,N-二甲基甲醯胺(200mL)，室溫下攪拌1小時後，依次加入醋酸鉀(10.80g，110mmol)、聯硼酸頻那醇酯(27.93g，110mmol)和環丙基乙炔(1A)(6.61g，100mmol)，加熱至40℃繼續攪 拌5小時，加入飽和食鹽水(200mL)攪拌10分鐘，抽氣過濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗，濾液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，收集的有機層用飽和食鹽水(150mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(11.64g，產率：60.02%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.64(d,1H),δ 5.49(d,1H),δ 1.54-1.48(m,1H),δ 1.26(s,12H)δ 0.70-0.65(m,2H),δ 0.60-0.57(m,2H)。
實施例2
[2-(1-環丙乙烯基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物2)
[2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamat
第一步：2-溴-6-異丙基苯酚(2B)
2-Bromo-6-isopropylphenol
向反應瓶中加入2-異丙基-苯酚(2A)(13.619g，100.0mmol)、N,N-二異丙基胺(1.012g，10.0mmol)和二氯甲烷(250mL)，冰水浴冷卻至0℃，分數次加入N-溴代丁二醯亞胺(17.798g，100.0mmol)，加畢撤去冰水浴，自然升至室溫攪拌16h，加入硫酸溶液(80mL，2mol/L)淬滅反應，分離有機相，二氯甲烷萃取(50mL×3)水相，合併有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到無色液體狀的目標產物2-溴-6-異丙基苯酚(2B)(17.851g，產率：83%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.29(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),δ 6.95(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),δ 6.77(t,J=8.0Hz,1H),δ 5.56(s,1H),δ 3.37-3.24(m,1H),δ 1.24(d,J=7.2Hz,6H)。
第二步：(2-溴-6-異丙基-苯基)N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2C)
(2-bromo-6-isopropyl-phenyl)N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
向反應瓶中加入2-溴-6-異丙基苯酚(2B)(172.15g,800mmol)、三乙胺(224mL)和THF(800mL)，氮氣置換3次，室溫攪拌下滴加[(1R)-1-異氰酸基乙基]苯(141.3g，960mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液，約30分鐘滴畢，在室溫下攪拌4小時。減壓濃縮反應液得到白色固體粗產物， 向此粗產物加入石油醚(200mL)，室溫下攪拌1小時後，用布氏漏斗抽氣過濾，濾餅用石油醚(200mL)洗滌，於50度下烘乾後得到白色粉末狀固體的目標產物(2-溴-6-異丙基-苯基)N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2C)(285.11g，產率：98.38%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30-7.21(m,7H),δ 7.05(t,1H),δ 5.43(s,1H),δ 5.01-4.91(m,1H)δ 3.12-3.05(m,1H),δ 1.59(d,3H),δ 1.20(d,3H),δ 1.16(d,3H)。
第三步：[2-(1-環丙乙烯基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物2)
[2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
方法一：
向反應瓶中加入(2-溴-6-異丙基-苯基)N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2C)(64.99g，180mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(34.95g，180mmol)、4M K2CO3溶液(315mL，1260mmol)和甲苯(1500mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣15min後，加入Pd(dppf)Cl2(7.35g，9mmol)，加畢再次用水流抽氣幫浦抽氣15min後，置於已預熱到90℃的油浴中攪拌反應9h後停止反應，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯(200mL ×3)萃取，收集有機層用飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到黃色液體狀的目標產物[2-(1-環丙乙烯基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物2)(45.71g，產率：72.67%)。
方法二：
向反應瓶中加入(2-溴-6-異丙基-苯基)N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2C)(2.17g，6.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.17g，6.0mmol)、2M K3PO4溶液(12.0mL，24.0mmol)和甲苯(30mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣15min後，加入Pd(PPh3)4(1.04g，0.90mmol)，加畢再次用水流抽氣幫浦抽氣15min後，置於已預熱到80℃的油浴中攪拌反應7h後停止反應，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集有機層用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到黃色液體狀的目標產物[2-(1-環丙乙烯基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物2)(0.63g，產率：30.12%)。
方法三：
向反應瓶中加入(2-溴-6-異丙基-苯基)N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2C)(2.17g，6.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.17g，6.0mmol)、無水Na2CO3(1.91g，18.0mmol)和甲苯/甲醇(2：1,30mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣10min後，加入Pd(PPh3)4(0.27g，0.24 mmol)，加畢再次用水流抽氣幫浦抽氣15min後，置於已預熱到90℃油浴的中攪拌反應5h後停止反應，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到黃色液體狀的目標產物[2-(1-環丙乙烯基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物2)(0.51g，產率：24.30%)。
方法四：
向反應瓶中加入(2-溴-6-異丙基-苯基)N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2C)(2.17g，6.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.17g，6.0mmol)、無水Cs2CO3(5.86g，18.0mmol)和1,4-二氧六環(30mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣10min後，加入Pd(PPh3)4(0.35g，0.30mmol)，加畢再次用水流抽氣幫浦抽氣15min後，置於已預熱到90℃油浴中攪拌反應5h後停止反應，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到黃色液體狀的目標產物[2-(1-環丙乙烯基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物2)(0.53g，產率：25.27%)。
方法五：
向反應瓶中加入(2-溴-6-異丙基-苯基)N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2C)(2.17g，6.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.17g，6.0mmol)、2M Na2CO3溶液(9.0mL，18.0mmol)和THF(18mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣10min後，加入PdCl2(PPh3)2(0.11g，0.18 mmol)，加畢再次用水流抽氣幫浦抽氣15min後，升溫至回流，反應7h後停止反應，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到黃色液體狀的目標產物[2-(1-環丙乙烯基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物2)(0.43g，產率：20.50%)。
方法六：
向反應瓶中加入(2-溴-6-異丙基-苯基)N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2C)(2.17g，6.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.17g，6.0mmol)、2M K3PO4溶液(9.0mL，18.0mmol)和甲苯(18mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣10min後，加入P(dOAc)2(0.067g，0.18mmol)和Xantphos(0.21g，0.36mmol)，加畢再次用水流抽氣幫浦抽氣15min後，置於已預熱到90℃的油浴中攪拌反應6h後停止反應，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到黃色液體狀的目標產物[2-(1-環丙乙烯基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物2)(0.66g，產率：31.53%)。
方法七：
向反應瓶中加入(2-溴-6-異丙基-苯基)N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(2C)(2.17g，6.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.17g，6.0mmol)、K3PO4．7H2O(3.05g，9.0mmol)和甲苯(30mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣10min後，加入Pd(dppf)Cl2(0.21g，0.30mmol)，加畢再次用水流抽氣幫浦抽氣15min後，置於已預熱到90℃的油浴中攪拌 反應6h後停止反應，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到黃色液體狀的目標產物[2-(1-環丙乙烯基)-6-異丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物2)(0.38g，產率：18.12%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.29-7.05(m,8H),δ 5.21(s,1H),δ 4.93-4.88(m,3H),δ 3.09-3.04(m,1H),δ 1.57-1.50(m,4H),δ 1.21(d,3H),δ 1.17(d,3H),δ 0.66-0.64(m,2H)δ 0.46-0.44(m,2H)。
實施例2-I：2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物2-I)
2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylphenol
方法一：
反應瓶中加入2-溴-6-異丙基-苯酚(2B)(7.30g，33.94mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(6.59g，33.94mmmol)、碳酸鉀溶液(3mol/L，45mL)和甲苯(180mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣15分鐘後，加入1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)[PdCl2(dppf)](1.39g， 17.03mmol)，加畢再次抽氣15分鐘後，置於已預熱到90℃的油浴中攪拌反應，5小時後停止反應，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集的有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物2-I)(5.35g，產率：81%)。
方法二：
向反應瓶中加入2-溴-6-異丙基-苯酚(2B)(215mg，1.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(388mg，2.0mmol)、磷酸鉀溶液(3.0mL,2mol/L)和1,4-二氧六環(10mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣10分鐘後，依次加入三第三丁基膦(t-Bu3P)(42mg，0.2mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀[Pd2(dba)3](46mg，0.05mmol)，加畢再次抽氣10分鐘後，室溫攪拌反應20小時後停止反應，加水(10mL)淬滅反應，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，收集的有機層用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物2-I)(100mg，產率：50%)。
方法三：
向反應瓶中加入2-溴-6-異丙基-苯酚(2B)(215mg，1.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(291mg，1.5mmol)和甲醇/N，N-二甲基甲醯胺(20mL,v/v=4：1)室溫下抽氣10分鐘後，依次加入碳 酸鉀(414mg，3.0mmol)和雙三苯基磷二氯化鈀[Pd(PPh3)2Cl2](35mg，0.05mmol)，加畢再次抽氣10分鐘後，加熱到80℃攪拌，16小時後停止反應，加水(20mL)淬滅反應，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有機層用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物2-I)(85mg，產率：42%)。
方法四：
向反應瓶中加入2-溴-6-異丙基-苯酚(2B)(215mg，1.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(388mg，2.0mmol)、碳酸鉀溶液(1.3mL,3mol/L)和N,N-二甲基甲醯胺(6.5mL)，室溫下抽氣10分鐘，加入1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)[Pd(dppf)Cl2](82mg，0.1mmol)，加畢再次抽氣10分鐘後，加熱到90℃攪拌3小時後停止反應，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，水洗(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物2-I)(78mg，產率：39%)。
方法五：
向反應瓶中加入2-溴-6-異丙基-苯酚(2B)(430mg，2.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(388mg，2.0mmol)、碳酸鈉(1.06g，5.0mmol)，水(5mL)和1,4-二氧六環(5mL)，室溫下用水流抽氣 幫浦抽氣10分鐘後，加入四(三苯基膦)鈀[Pd(PPh3)4](116mg，0.1mmol)，加畢再次水流抽氣幫浦抽氣10分鐘，加熱至90℃反應5小時，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，收集有機層用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物2-I)(79mg，產率：39%)。
方法六：
向反應瓶中加入2-溴-6-異丙基-苯酚(2B)(430mg，2.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(388mg，2.0mmol)、碳酸鉀(4mL，3mol/L)和甲苯(8mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣10分鐘後，加入Pd(dppf)Cl2(24mg，0.03mmol)，加畢再次抽氣10分鐘後，加熱至90℃反應5小時，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，收集有機層用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物2-I)(330mg，產率：54%)。
方法七：
向反應瓶中加入2-溴-6-異丙基-苯酚(2B)(1.291g，6.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.165g，6.0mmol)、碳酸鉀(13mL，4mol/L)和甲苯(39mL)，室溫下用水流抽氣幫浦抽氣10分鐘後，加入1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)[Pd(dppf)Cl2](245mg，0.3 mmol)，加畢再次抽氣10分鐘後，加熱至90℃反應5小時，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集有機層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱色譜分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物2-I)(692mg，產率：57%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.12(dd,1H),δ 6.95(dd,1H),δ 6.84(t,1H),δ 5.67(s,1H),δ 5.30(dd,1H),δ 5.04(d,1H),δ 3.36-3.25(m,1H),δ 1.68-1.61(m,1H)δ 1.24(d,6H),δ 0.80-0.75(m,2H),δ 0.54-0.50(m,2H)。
實施例3
(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基(1-苯基乙基)氨基甲酸酯(化合物3)
(R)-2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenyl(1-phenylethyl)carbamate
室溫下在200mL的高壓反應釜中加入(R)-2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基 (1-苯基乙基)氨基甲酸酯(化合物2)(175mg,0.5mmol)和甲醇(5mL)，然後加入催化劑二(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)(10mg)，加完後將高壓釜裝置鎖緊密封，用鋼瓶中的氫氣置換3次；充入氫氣，高壓釜上壓力約為10atm，室溫下攪拌反應3個小時；減壓蒸餾除去甲醇，殘留物用管柱層析純化(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯(v/v)=10：1)，得白色固體(R)-2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基(1-苯基乙基)氨基甲酸酯(化合物3,170mg，產率65%)。
實施例3-I
2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物3-I)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenol
向反應瓶中加入2-(1-環丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物2-I)(5g，24.72mmol)和二氯甲烷(50mL)，攪拌條件下加入三乙基矽烷(4.3g，37.08mmol)，乾冰-乙醇浴下滴加三氟乙酸(4.2g，37.08mol)，控制溫度小於-30度，滴完後保持此溫度反應1小時，反應液依次用水(50mL×1)、飽和碳酸氫鈉溶液(50mL×1)洗滌。有機相分出置於另一個反應瓶中，加入四丁基氟化銨三水合物(3.9g，12.36mmol)，室溫攪拌1小時，依次用水(20mL ×1)、飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘留物用管柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到淡黃色油狀的2-(1-環丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物3)(4.7g，產率：94%)。
MS m/z(ESI)：203.1(M-1)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.12(dd，1H)，δ 7.07(dd，1H)，6.89(t，1H)，4.91(s,1H),3.20-3.13(m，1H)，2.53-2.46(m，1H)，1.30(d，6H)，1.27(d，3H)，1.08-1.03(m，1H)，0.58-0.56(m，1H)，0.47-0.46(m，1H)，0.22-0.16(m，2H)。
實施例5
1-(1-環丙基乙基)-3-異丙基-2-甲氧基苯(化合物5)
1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-2-methoxybenzene
第一步：1-溴-3-異丙基-2-甲氧基苯(5B)
1-bromo-3-isopropyl-2-methoxybenzene
將2-溴-6-異丙基苯酚(2.04g,9.48mmol)和碳酸鉀(3.93g,28.5mmol)加入 到20mL乙腈中，氮氣保護，50℃反應10分鐘；滴加碘甲烷(1mL,16.0mmol)，滴完後升至60℃，反應4個小時；過濾，濾液旋乾後，殘留物用管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=20：1)，得無色液體狀的1-溴-3-異丙基-2-甲氧基苯(5B)(2.17g，產率99.9%,)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38(dd,1H),7.20(dd,1H),6.96(t,1H),3.83(s,3H),3.32-3.39(m,1H),1.23(d,6H)。
第二步：1-(1-環丙基乙烯基)-3-異丙基-2-甲氧基苯(5C)
1-(1-cyclopropylvinyl)-3-isopropyl-2-methoxybenzene
將1-溴-3-異丙基-2-甲氧基苯(5B)(2.06g,9.0mmol)，2-(1-環己基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.75g,9.0mmol)和碳酸鉀水溶液(10mL,4mol/L)加入到30mL甲苯中，然後加入催化劑[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.367g,0.45mmol)，裝好冷凝管，水流抽氣幫浦抽氣，置換氮氣三次，氮氣保護，90℃反應6個小時，旋除溶劑，管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=100：1-50：1)純化得1-(1-環丙基乙烯基)-3-異丙基-2-甲氧基苯(5C)(1.10g，產率56.6%)。
第三步：1-(1-環丙基乙基)-2-異丙基-2-甲氧基苯(化合物5)
1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-2-methoxybenzene
室溫下將1-(1-環丙基乙烯基)-3-異丙基-2-甲氧基苯(5C)(108mg，2.02mmol)和三乙基矽烷(0.47g,4.03mmol)加入到二氯甲烷(10mL)，然後0℃下滴加三氟乙酸(0.46g,4.03mmol)，滴完後氮氣球保護，室溫攪拌5小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，水洗(20mL×1)，飽和氯化鈉洗(20mL×1)，無水硫酸鈉乾燥10分鐘後減壓濃縮，濃縮殘留物管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=50：1-10：1)得淡黃色液體1-(1-環丙基乙基)-2-異丙基-2-甲氧基苯(化合物5)(198mg，產率45%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.19-7.21(m,1H),7.09-7.11(m,2H),3.68(s,3H),3.29-3.36(m,1H),2.42-2.49(m,1H),1.29(d,3H),1.24(d,6H),0.97-1.01(m,1H),0.52-0.58(m,1H),0.34-0.39(m,1H),0.20-0.24(m,1H),0.13-0.17(m,1H)。
實施例6
2-((R)-1-環丙基乙基)-6-(1-環丙基乙烯基)苯基((S)-1-苯乙基)氨基甲酸酯(化合物6)
2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropylvinyl)phenyl((S)-1-phenylethyl)carbamate
將2-溴-6-((R)-1-環丙基乙基)苯基((S)-1-苯乙基)氨基甲酸酯(6A)(3.2g,8.24mmol)，2-(1-環己基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(3.2g,16.48mmol)和碳酸鉀水溶液(10.5ml,4mol/L)加入到50ml甲苯中，然後加入催化劑[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.603g,0.824mmol石油醚：乙酸乙酯(v/v))，置換氮氣三次，氮氣保護，90℃反應5個小時，旋除溶劑，殘餘物管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=100：1-50：1)純化得黃色固體狀2-((R)-1-環丙基乙基)-6-(1-環丙基乙烯基)苯基((S)-1-苯乙基)氨基甲酸酯(化合物6)(0.9g，產率29.1%)。
MS m/z(ESI)：376.1[M+H]+。
雖然本發明以實施例說明如上，惟此些實施例並非用以限制本發明。本領域之通常知識者在不脫離本發明技藝精神的範疇內，當可對此些實施例進行等效實施或變更，故本發明的保護範圍應以其後所附之申請專利範圍為準。

Claims (20)

  1. 一種通式(I)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其特徵在於通式(I)化合物是通過通式(II)化合物及其立體異構物進行還原反應製得； 其中，R選自H或羥基保護基；R1選自甲基、乙基或環丙基；以及n選自1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其中n為1。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其特徵在於：所述製備方法使用氫氣在催化劑作用下催化進行還原反應、或使用三甲基矽烷+酸、三乙基矽烷+酸、NH2NH2、B2H6+過氧酸、KO2CN=NCO2K或漢斯酯1,4-二氫吡啶進行還原反應；所述催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述金屬選自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh；所述酸選自鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸；以及所述過氧酸選自過氧苯甲酸、m-CPBA或過氧乙酸。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，其特徵在於：所述製備方法所使用的溶劑選自水、甲醇、六氟異丙醇、三氟乙醇、 乙醇、異丙醇、二氧六環、氯仿、丙酮、乙酸、二甲基亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、***、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氟化苯、1,2-二氟苯、對溴氟苯、2,3-二氟溴苯、六氟苯、溴五氟苯、二甲苯、三甲苯、1,3,5-三(三氟甲基)苯及三氟甲基苯中的任一種或多種任意比例的混合物；以及所述催化劑選自鈀碳、雷尼鎳、[Rh(NBD)Cl]2/SL-W012-1、[Rh(NBD)Cl]2/SL-W012-2[Rh(COD)2]O3SCF3/SL-W012-2、[Rh(COD)2]O3SCF3/SL-W012-1、[Rh(NBD)Cl]2/-(-)-1-[(S)-2-二第三丁基磷)二茂鐵]乙基二-(4-三氟甲基苯)磷、[Rh(COD)2]O3SCF3/-(-)-1-[(S)-2-二第三丁基磷)二茂鐵]乙基二-(4-三氟甲基苯)磷或[Ru(COD)(OAc)2]/-(-)-1-[(S)-2-二第三丁基磷)二茂鐵]乙基二-(4-三氟甲基苯)磷。
  5. 一種通式(II)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其特徵在於所述通式(II)化合物是通過通式(III)化合物或通式(III`)化合物，與式(IV)化合物及其立體異構物偶聯反應製備而成， 其中，X選自Cl、Br或I；M選自Na、K或Li；R為H或者羥基保護基； R1選自甲基、乙基或環丙基；R2、R3、R4各自獨立地選自H、OH、F、Cl、Br或者C1-6烷氧基，或者R2和R2與其相連的原子一起形成4-10員環，當R2和R3形成環時，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述環視情況被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；以及n選自1、2或3。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的製備方法，其特徵在於：X選自Br； 式(III)化合物選自或；以及 式(III`)化合物為。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的製備方法，其特徵在於：所述偶聯反應在催化劑作用下進行，所述催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物，所述金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；所述偶聯反應所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚及二氯乙烷中的任一種或多種任意比例的混合物；以及所述偶聯反應加入鹼性試劑，所述的鹼性試劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、 醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、第三丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺及吡啶中的任一種或多種的混合物。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的製備方法，其特徵在於：R為H、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基；以及所述偶聯反應中所使用的催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglymc、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P。
  9. 一種通式(III)或通式(III`)所示的化合物的製備方法，其特徵在於： 通過1-環烷基乙炔、1-環烷基-1-(三氟甲磺醯氧基)乙烯或1-環烷基-1-鹵代乙烯與硼酸或硼酸酯反應製備得到式(III)或通式(III`)化合物；其中R1、R2、R3、R4、M、n如申請專利範圍第5項所述。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的製備方法，其特徵在於： 所述硼酸或硼酸酯選自或； R5選自H、OH、F、Cl、Br、或C1-6烷氧基；所述反應所使用溶劑選自甲苯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫 呋喃、水、甲醇或乙醇中的任一種或多種任意比例的混合物；所述反應加入鹼性試劑，所述鹼性試劑選自醋酸鉀、醋酸鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀中的任一種或多種任意比例的混合物。
  11. 一種通式(I)所示的化合物及其立體異構物的製備方法，其特徵在於： 步驟a：通式(V)與硼酸或硼酸酯反應得到通式(III)或通式(III`)化合物； 所述的硼酸或硼酸酯選自或； 步驟b：在催化劑和鹼性試劑作用下，通過通式(III)化合物或通式(III`)，與通式(IV)化合物及其立體異構物偶聯反應製備得到式(II)化合物及其立體異構物，所述步驟b所使用的催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/RuPhos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2或Pd2(dba)3/t-Bu3P；步驟c：通過式(II)化合物及其立體異構物在催化劑作用下與氫氣還原 反應製得式(I)化合物及其立體異構物，或者通過式(II)化合物及其立體異構物與三甲基矽烷及酸、三乙基矽烷及酸、NH2NH2、B2H6及過氧酸、KO2CN=NCO2K或漢斯酯1,4-二氫吡啶進行還原反應製得式(I)化合物及其立體異構物，所述步驟c使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬配合物；所述金屬選自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh；所述酸選自鹽酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸或對甲苯磺酸；所述過氧酸選自過氧苯甲酸、m-CPBA或過氧乙酸；X選自Cl、Br或I；M選自Na、K或Li；R為H或者羥基保護基；R1選自甲基、乙基或環丙基；n選自1、2或3；R2和R3各自獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、或C1-6烷氧基，或者R2和R3與其相連的原子一起形成4-10員環，當R2和R3形成環時，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述環視情況被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；R4為F；以及R5選自H、OH、F、Cl、Br、或C1-6烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，其特徵在於： 步驟a中通式(V)與或反應得到通式(III)通式(III`)化 合物；步驟b所使用的溶劑選自甲苯、甲醇、乙醇、二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或乙二醇二甲醚中的任一種或多種任意比例的混合物；所使用的鹼性試劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀或磷酸鉀；步驟c所使用的溶劑選自水、甲醇、六氟異丙醇、三氟乙醇、乙醇、異丙醇、二氧六環、氯仿、丙酮、乙酸、二甲基亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、***、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氟化苯、1,2-二氟苯、對溴氟苯、2,3-二氟溴苯、六氟苯、溴五氟苯、二甲苯、三甲苯、三(三氟甲基)苯或三氟甲基苯中的任一種或多種任意比例的混合物；所選用的還原試劑為三乙基矽烷+酸；R為H、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或者R-(1-苯基)乙基氨基羰基；以及X選自Br；M選自Na或者K；n為1。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其特徵在於：R1為甲基；n為1。
  14. 一種式(II)或者式(IV)所示的化合物及其立體異構物，其中， 式(II)：R選自H或者羥基保護基；R1選自甲基、乙基或環丙基；n選自1、2或3； 式(IV)：R選自S-(1-苯基)乙基氨基羰基或者R-(1-苯基)乙基氨基羰基；R1選自甲基、乙基或環丙基；X選自Cl、Br或I。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物及其立體異構物，其中n為1。
  16. 一種通式(III)所示的化合物： 其中R2和R3各自獨立地選自H、OH、F、Cl、Br或C1-6烷氧基，或者R2和R3與其相連的原子一起形成4-10員環，當R2及R3形成環時，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述環視情況被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；n選自1、2或3。
  17. 一種通式(III`)所示的化合物，其中， R2和R3的定義如申請專利範圍第16項所述，R4為F；M選自Na、K或Li；n選自1、2或3。
  18. 如申請專利範圍第16項所述的化合物，其中通式(III)化合物選自如下結構之一：
  19. 如申請專利範圍第17項所述的化合物，其中通式(III`)化合物選自：
  20. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其中式(II)或者式(IV)所示的化合物及其立體異構體選自如下結構之一：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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