TWI606044B - 喹啉酮化合物 - Google Patents

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Description

喹啉酮化合物
本發明係關於喹啉酮化合物及其醫藥上之使用。
難養芽胞梭菌(Clostridium difficile)的感染係與抗生素的消耗有關，該抗生素的消耗破壞腸道的正常微生物菌叢，以允許難養芽胞梭菌自身建立及產生疾病。目前，僅萬古黴素(vancomycin)或硝基甲嘧唑乙醇係建議用於治療，且許多病人受到復發感染之苦(Expert Opin.Ther.Patents(2010)20(10),pp.1389-1399).
EP2177214 A1揭露使用奧澤沙星(ozenoxacin)於難養芽胞梭菌。
於JP1-319463 A、WO99/51588、WO99/03465、JP3-66301 B及WO99/07682中揭露某些喹啉酮化合物適用於作為抗菌劑。
本發明的目的係提供新穎的喹啉酮化合物，該喹啉酮化合物具有優越的抗微生物活性，尤其是對難養芽胞梭菌具有優越的抗微生物活性。本發明之其他目的係提供包含該喹啉酮化合物之醫藥組成物，該醫藥組成物係有用於預防或治療多種感染性疾病，包括抗生素相關的腹瀉(antibiotics-associated diarrhea,AAD)，例如難養芽胞梭菌相關的腹瀉(Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD)。本發明之更進一步的目的係提供一種用於預防或治療細菌性感染的方法，該細菌性感染包括AAD(例如CDAD)，該方法包含以該喹啉酮化合物投藥於人類或動物。
本發明提供喹啉酮化合物、包含該化合物之醫藥組成物、該化合物之用途及用於預防或治療細菌性感染的方法，係如以下第1至27項所描述。
第1項、一種以式(I)所表示的化合物或其鹽： 其中，X係氫原子或氟原子；R係氫原子或烷基；R1係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代的環丙基，或(2)視需要經1至3個鹵素原子取代的苯基；R2係氫原子；視需要經1或2個選自由鹵素原子及羥基所成組群之取代基取代的烷基；烷氧基；鹵烷氧基；鹵素原子；氰基；環丙基；硝基；胺基；甲醯基；烯基或炔基；或R1及R2鍵結以形成視需要經烷基取代的5或6員環；R3係(1)式(A)或式(B)之稠合雜環基： 其中，係代表單鍵或雙鍵；X1係C(R5)或N；R4係氫原子或烷基；及R5係(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)羥基，(f)視需要經1至3個鹵素原子取代的烷基，(g)烯基或炔基，(h)芳基，或(i)視需要經1至3個鹵素原子取代的烷氧基，當X1係C(R5)時，R4及R5係視需要鍵結以形成視需要經側氧基取代的5或6員環，該稠合雜環基係視需要經1或2個選自由鹵素原子、氰基、硝基、羥基及烷基所成組群之取代基取代，(2)式(C)之基： 其中X2係C(R8)或N，及R6、R7及R8係各自獨立為(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)胺基，(f)視需要經1至3個選自由鹵素原子、烷氧基及胺基所成組群之取代基取代的烷基，(g)烯基，(h)炔基，(i)芳基，(j)甲醯基或CH=N-OH，(k)羧基，(l)胺甲醯基，(m)視需要經烷基取代的5-至10-員芳族雜環基，或(n)烯氧基，(3)式(D)或式(E)之基： 其中，X3及X4係N，或X3係N及X4係CR”，其中R”係氫原子、胺基、羥基、視需要經1至3個選自由烷氧基及二甲基胺基或硫醇基所成組群之取代基取代的烷基，或X3係CH及X4係N，R’係氫原子或視需要經1至3個選自由經取代之羥基及胺基所成組群之取代基取代的烷基，及R6係如上述所定義，(4)下列式之基： 其中，代表單鍵或雙鍵及R6係如上述所定義，(5)視需要經1或2個選自由下列基所成組群之取代基取代的3-吡啶基： (a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)羥基，(e)胺基，(f)視需要經1至3個選自由鹵素原子、烷基胺基、二烷基胺基及羥基所成組群之取代基取代的烷基，(g)烯基，炔基，(h)芳基，(i)環烷基，(j)烷氧基，(k)烷基胺基，(l)二烷基胺基，(m)視需要經1至3個鹵素原子取代的苯基胺基，(n)視需要經烷氧基羰基取代的環胺基，(o)甲醯基，(p)視需要經烷基所取代的胺甲醯基，該烷基視需要經羥基取代，及(q)視需要經烷基取代的5至10員芳族雜環基，(6)視需要經鹵素原子取代的4-吡啶基，(7)視需要經1或2個選自由胺基、烷基胺基、二烷基胺基及羧基所成組群之取代基取代的5-嘧啶基，(8)2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基或苯并噻唑基，其各視需要經1或2個選 自由下列基所成組群之取代基取代：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)羥基，(e)視需要經1至3個選自由胺基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代的烷基，(f)烷氧基，(g)甲醯基，(h)羧基，及(j)胺基，視需要經1或2個選自由下列基所成組群之取代基取代：(i)烷氧基羰基，(ii)烷基羰基，視需要經選自由下列基所成組群之取代基取代：(A)視需要經1至3個烷基取代的環烷氧基，(B)烷基胺基，(C)二烷基胺基，(D)視需要經烷氧基羰基取代的環胺基，及(E)鹵素原子，(iii)視需要經1至3個選自由烷基及烷氧基所成組群之取代基取代的苯基羰基，(iv)環烷基羰基，(v)視需要經烷基取代的5至10員芳族雜環羰基，該烷基 視需要經1至3個鹵素原子取代，(vi)視需要經1至3個選自由鹵素原子及烷氧基所成組群之取代基取代的苄羰基，(vii)視需要經烷氧基取代的芳基磺醯基，(viii)視需要經1至3個選自由烷基及側氧基所成組群之取代基取代的環烷基烷基磺醯基，(ix)視需要經1至3個烷基取代的5至10員芳族雜環磺醯基，及(x)-C(=N-CN)-SR9，其中，R9係烷基，(9)式(F)或式(G)之基： 其中，Y1、Y2、Y3及Y4之一者係N或N+(-O-)，及其餘三者係各自為C(R25)、C(R26)及C(R27)，W係O、S、NH或N(R23)，R23係氫原子或烷基，及R24、R25、R26及R27係各自獨立為(a)氫原子，(b)氰基，或(c)硝基，(10)式(H)或式(J)之基： 其中，R28係氫原子或羥基，及R29係氫原子或烷基，(11)式(K)之基： 其中，X5係C(R11)或N，X6係CH2、C(=O)、O、S、SO2或N(R12)，X7係CH(R13)、C(=O)或N(R14)，X8係CH(R15)或C(=O)，R10、R12及R14係各自獨立為(a)氫原子或(b)烷基，及R11、R13及R15係各自獨立為(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基， (d)硝基，(e)胺基，(f)烷基胺基，(g)二烷基胺基，(h)視需要經羥基取代的烷基，或(i)烯基，當X5係C(R11)時，R10及R11係視需要鍵結以形成視需要經烷基或側氧基取代的5或6員環，及當X6係N(R12)及X7係CH(R13)時，R12及R13係視需要鍵結以形成5或6員環，(12)式(L)之基： 其中，R16係(a)氫原子，(b)視需要經1至3個選自由氰基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代的烷基，(c)視需要經羧基取代的烯基，(d)甲醯基，(e)羧基，(f)胺甲醯基，(g)-C(R17)=N-OH，其中，R17係氫原子、氰基或羥基，(h)視需要經烷基、烷氧基羰基、羧基或苯基取代的5至10 員芳族雜環基，或(i)氰基，(13)式(M)之基： 其中，R18係視需要經1至3個選自由鹵素原子及苯基所成組群之取代基取代的氫原子或烷基，n係0或1，R19、R20及R33係各自獨立為(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)視需要經1至3個選自由下列基所成組群之取代基取代的烷基，(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)胺基，(v)烷基胺基，(vi)二烷基胺基，及(vii)視需要經烷基取代的環胺基， (e)烷氧基，(f)視需要經1或2個選自由下列基所成組群之取代基取代的胺基，(i)視需要經環胺基取代的烷基羰基，(ii)烷基磺醯基，(iii)胺甲醯基，(iv)烷基、環烷基或環烷基烷基，及(v)5至10員飽和雜環基，(g)羧基，(h)烷氧基羰基，(i)視需要經烷基取代的胺甲醯基，該烷基視需要經胺基、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基羰基胺基取代，(j)甲醯基，(k)視需要經烷基取代的5至10員芳族雜環基，(l)-CH=N-OR21，其中，R21係氫原子或視需要經烷基胺基或二烷基胺基取代的烷基，(m)硝基，(n)視需要經胺基取代的5至10員飽和雜環基，(o)苯基，或(p)-NHC(SMe)=CHCN，(14)式(N)之基： 其中，R30係(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)視需要經1至3個選自由鹵素原子及羥基所成組群之取代基取代的烷基，(e)烯基，(f)炔基，(g)烷氧基，(h)甲醯基，(i)-CH=N-OH，或(j)胺甲醯基，(15)萘基或異苯并哌喃基，(16)喹啉基或異喹啉基，或其等之氧化物衍生物，(17)下式之基： (18)下式之基： 其中，U係O或S，及R31係(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代的烷基，(d)羧基，(e)硝基，(f)氰基，或(g)胺基，(19)下式之基： 其中，R32係(a)鹵素原子，(b)苯基，或(c)下式之基： (20)下式之基： 其中，R34及R35係各自獨立為(a)氫原子，或(b)胺基烷基，或R34及R35係鍵結以形成視需要經胺基或側氧基取代的6員環，(21)下式之基： 其中，R36係(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)硝基，或(d)噻吩基，或(22)下式之基：
第1A項，第1項之化合物，其中，X係氫原子或氟原子；R係氫原子或烷基；R1係(1)視需要經1至3鹵素原子取代的環丙基或(2)視需要經1至3個鹵素原子取代的苯基；R2係烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氯原子或氰基；或R1及R2係鍵結以形成視需要經烷基取代的5或6員環；及R3係(1)式(A)或式(B)之稠合雜環基： 其中，代表單鍵或雙鍵，X1係C(R5)或N， R4係氫原子或烷基，及R5係(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)羥基，(f)視需要經1至3個鹵素原子取代的烷基，(g)烯基或炔基，(h)芳基，或(i)視需要經1至3個鹵素原子取代的烷氧基，當X1係C(R5)時，R4及R5係視需要鍵結以形成視需要經側氧基取代的5或6員環，該稠合雜環基係視需要經1或2個選自由鹵素原子、氰基、硝基、羥基及烷基所成組群之取代基取代，(2)式(C)之基： 其中，X2係C(R8)或N，及R6、R7及R8係各自獨立為(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基， (d)硝基，(e)胺基，(f)視需要經1至3個選自由鹵素原子、烷氧基及胺基所成組群之取代基取代的烷基，(g)烯基，(h)炔基，(i)芳基，(j)甲醯基或CH=N-OH，(k)羧基，(l)胺甲醯基，或(m)視需要經烷基取代的5至10員芳族雜環基，(3)式(D)或式(E)之基： 其中，X3及X4係N，或X3係N及X4係CR”，其中R”係氫原子、胺基、羥基、烷基或硫醇基，或X3係CH及X4係N，R’係氫原子或視需要經1至3個選自由經取代之羥基及胺基所成組群之取代基取代的烷基，及R6係如上述， (4)下式之基： 其中，代表單鍵或雙鍵及R6係如上述所定義， (5)3-吡啶基，視需要經1或2個選自由下列基所成組群之取代基取代：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)羥基，(e)胺基，(f)視需要經1至3個選自由鹵素原子、烷基胺基、二烷基胺基及羥基所成組群之取代基取代的烷基，(g)烯基或炔基，(h)芳基，(i)環烷基，(j)烷氧基，(k)烷基胺基，(l)二烷基胺基，(m)視需要經1至3個鹵素原子取代的苯基胺基，(n)視需要經烷氧基羰基取代的環胺基，(o)甲醯基，(p)視需要經烷基所取代的胺甲醯基，該烷基視需要經羥基取代，及(q)視需要經烷基取代的5至10員芳族雜環基，(6)視需要經鹵素原子取代的4-吡啶基，(7)視需要經1或2個選自由胺基、烷基胺基、二烷基胺基及羧基所成組群之取代基取代的5-嘧啶基， (8)2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基或苯并噻唑基，其各視需要經1或2個選自由下列基所成組群之取代基取代：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)羥基，(e)視需要經1至3個選自由胺基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代的烷基，(f)烷氧基，(g)甲醯基，(h)羧基，及(j)胺基，視需要經1或2個選自由下列基所成組群之取代基取代：(i)烷氧基羰基，(ii)烷基羰基，視需要經選自由下列基所成組群之取代基取代：(A)視需要經1至3個烷基取代的環烷氧基，(B)烷基胺基，(C)二烷基胺基，(D)視需要經烷氧基羰基取代的環胺基，及(E)鹵素原子，(iii)視需要經1至3個選自由烷基及烷氧基所成組群之取代基取代的苯基羰基， (iv)環烷基羰基，(v)視需要經視需要經1至3個鹵素原子取代的烷基所取代的5至10員芳族雜環羰基，(vi)視需要經1至3個選自由鹵素原子及烷氧基所成組群之取代基取代的苄羰基，(vii)視需要經烷氧基取代的芳基磺醯基，(viii)視需要經1至3個選自由烷基及側氧基所成組群之取代基取代的環烷基烷基磺醯基，(ix)視需要經1至3個烷基取代的5至10員芳族雜環磺醯基，及(x)-C(=N-CN)-SR9，其中，R9係烷基，(9)式(F)或式(G)之基： 其中，Y1、Y2、Y3及Y4之一者係N或N+(-O-)，及其餘三者係各自為C(R25)、C(R26)及C(R27)，W係O、S或N(R23)，R23係氫原子或烷基，及R24、R25、R26及R27係各自獨立為(a)氫原子，(b)氰基，或 (c)硝基，(10)式(H)或式(J)之基： 其中，R28係氫原子或羥基，及R29係氫原子或烷基，(11)式(K)之基： 其中，X5係C(R11)或N，X6係CH2、C(=O)、O、S、SO2或N(R12)，X7係CH(R13)、C(=O)或N(R14)，X8係CH(R15)或C(=O)，R10、R12及R14係各自獨立為(a)氫原子或(b)烷基，及R11、R13及R15係各自獨立為(a)氫原子， (b)鹵素原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)胺基，(f)烷基胺基，(g)二烷基胺基，(h)視需要經羥基取代的烷基，或(i)烯基，當X5係C(R11)時，R10及R11係視需要鍵結以形成視需要經烷基或側氧基取代的5或6員環，及當X6係N(R12)及X7係CH(R13)時，R12及R13係視需要鍵結以形成5或6員環，(12)式(L)之基： 其中，R16係(a)氫原子，(b)視需要經1至3個選自由氰基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代的烷基，(c)視需要經羧基取代的烯基，(d)甲醯基，(e)羧基，(f)胺甲醯基， (g)-C(R17)=N-OH，其中，R17係氫原子、氰基或羥基，(h)視需要經烷基、烷氧基羰基、羧基或苯基取代的5至10員芳族雜環基，或(i)氰基，(13)式(M)之基： 其中，R18係氫原子或視需要經1至3個選自由鹵素原子及苯基所成組群之取代基取代的烷基，R19及R20係各自獨立為(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)烷基，視需要經1至3個選自由下列基所成組群之取代基取代：(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)胺基，(v)烷基胺基，(vi)二烷基胺基，及(vii)視需要經烷基取代的環胺基， (e)烷氧基，(f)胺基，視需要經1或2個選自由下列基所成組群之取代基取代：(i)視需要經環胺基取代的烷基羰基，(ii)烷基磺醯基，(iii)胺甲醯基，及(iv)烷基或環烷基，(g)羧基，(h)烷氧基羰基，(i)視需要經烷基所取代的胺甲醯基，該烷基視需要經胺基、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基羰基胺基取代，(j)甲醯基，(k)視需要經烷基取代的5至10員芳族雜環基，(l)-CH=N-OR21，其中，R21係氫原子或視需要經烷基胺基或二烷基胺基取代的烷基，或(m)硝基，(14)式(N)之基： 其中，R30係(a)氫原子，(b)鹵素原子， (c)氰基，(d)視需要經1至3個選自由鹵素原子及羥基所成組群之取代基取代的烷基，(e)烯基，(f)炔基，(g)烷氧基，(h)甲醯基，或(i)-CH=N-OH，(15)萘基或異苯并哌喃基，或(16)喹啉基或異喹啉基，或其等之氧化物衍生物，或其鹽。
第2項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，X係氟原子。
第3項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係式(A)或式(B)之稠合雜環基。
其中，，X1及R4係如第1項所定義，且該稠合雜環基係視需要經1或2個選自由鹵素原子、氰基、硝基、羥基及烷基所成組群之取代基取代。
第4項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係下式之基： 其中，X2、R6及R7係如第1項所定義。
第5項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係式(D)或式(E)之基： 其中，X3、X4、R6及R’係如第1項所定義。
第6項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係下式之基： 其中，及R6係如第1項所定義。
第7項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係下式之基： 其中，R22係(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)視需要經1至3個選自由鹵素原子、烷基胺基、二烷基胺基及羥基所成組群之取代基取代的烷基，(e)烯基或炔基，(f)芳基，(g)環烷基(h)烷氧基，(i)甲醯基，或(j)視需要經視需要經羥基取代之烷基取代的胺甲醯基，該烷基視需要經羥基取代。
第8項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係經1或2個選自由胺基、烷基胺基、二烷基胺基及羧基所成組群之取代基取代的5-嘧啶基。
第9項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係視需要經1或2個選自由下列基所成組群之取代基取代的2-吲哚基，(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基， (d)羥基，(e)視需要經1至3個選自由胺基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代的烷基，(f)烷氧基，(g)甲醯基，(h)羧基，及(j)胺基，視需要經1或2個選自由下列基所成組群之取代基取代：(i)烷氧基羰基，(ii)烷基羰基，視需要經選自由下列基所成組群之取代基取代：(A)視需要經1至3個烷基取代的環烷氧基，(B)烷基胺基，(C)二烷基胺基，(D)視需要經烷氧基羰基取代的環胺基，及(E)鹵素原子，(iii)視需要經1至3個選自由烷基及烷氧基所成組群之取代基取代的苯基羰基，(iv)環烷基羰基，(v)視需要經烷基取代的5至10員芳族雜環羰基，該烷基視需要經1至3個鹵素原子取代，(vi)視需要經1至3個選自由鹵素原子及烷氧基所成組群之取代基取代的苄羰基，(vii)視需要經烷氧基取代的芳基磺醯基， (viii)視需要經1至3個選自由烷基及側氧基所成組群之取代基取代的環烷基烷基磺醯基，(ix)視需要經1至3個烷基取代的5至10員芳族雜環磺醯基，及(x)-C(=N-CN)-SR9，其中，R9係烷基。
第10項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係式(F)或式(G)之基： 其中，Y1、Y2、Y3、Y4、W及R24係如第1項所定義。
第11項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係式(H)或式(J)之基： 其中，R28及R29係如第1項所定義。
第12項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係下式之基： 其中，X5、X6、X7、X8及R10係如第1項所定義。
第13項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係下式之基： 其中，R16a係(a)視需要經1至3個選自由氰基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代的烷基，(b)視需要經羧基取代的烯基，(c)甲醯基，(d)羧基，(e)胺甲醯基，(f)-C(R17)=N-OH，其中，R17係氫原子、氰基或羥基，(g)視需要經烷基、烷氧基羰基、羧基或苯基取代的5至10員芳族雜環基，或(i)氰基。
第14項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係下式之基： 其中，R18a係烷基，及R19a係(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)烷基，視需要經1至3個選自由下列基所成組群之取代基取代：(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)胺基，(v)烷基胺基，(vi)二烷基胺基，及(vii)視需要經烷基取代的環胺基，(d)烷氧基，(e)胺基，視需要經1或2個選自下列基所成組群之取代基取代：(i)視需要經環胺基取代的烷基羰基，(ii)烷基磺醯基，(iii)胺甲醯基，及(iv)烷基或環烷基，(f)羧基， (g)烷氧基羰基，(h)視需要經烷基取代的胺甲醯基，該烷基視需要經胺基、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基羰基胺基所取代，(i)甲醯基，(j)視需要經烷基取代的5至10員芳族雜環基，(k)-CH=N-OR21，其中，R21係氫原子或視需要經烷基胺基或二烷基胺基取代之烷基，或(l)硝基。
第15項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係式(N)之基： 其中，R30係如第1項所定義。
第16項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係萘基或異苯并哌喃基。
第17項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R3係喹啉基或異喹啉基，或其等之氧化物衍生物。
第18項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R係氫原子。
第19項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基。
第20項、如第1或1A項之化合物或其鹽，其中，R2係甲基、 甲氧基或氯原子。
第21項、一種醫藥組成物，包含第1或1A項之化合物或其鹽及醫藥上可接受的載體。
第22項、一種抗微生物劑包含第1或1A項之化合物或其鹽。
第23項、一種以第1或1A項之化合物或其鹽作為藥劑之用途。
第24項、一種以第1或1A項之化合物或其鹽作為抗微生物劑之用途。
第25項、一種以第1或1A項之化合物或其鹽預防或治療性菌性感染之用途。
第26項、一種以第1或1A項之化合物或其鹽製造預防或治療性菌性感染之藥劑之用途。
第27項、一種用於預防或治療性菌性感染的方法，包含對人類或動物投予有效量的第1或1A項之化合物或其鹽。
式(I)之化合物或其鹽(以下有時縮寫為化合物(I))對多種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌具有優越抗菌活性，及有用於預防或治療經由人類、其他動物及魚類中的多種細菌所引起的多種感染性疾病，以及亦有用於作為醫療儀器或類似者的外部抗微生物或消毒劑。
第1圖為顯示於實驗例2中以化合物2-18投藥之動物的結果圖。
第2圖顯示於實驗例2中以萬古黴素投藥之動物的結果圖。
式(I)中之基之具體實施例係如下。
「鹵素原子」之實例包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
「烷基」及「烷基胺基」、「二烷基胺基」、「烷基羰基」、「環烷基烷基磺醯基」、「環烷基烷基」、「胺基烷基」及「烷基磺醯基」的「烷基」部分之實例包括直鏈或分支鏈C1-6烷基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、1-乙基丙基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、1,2,2-三甲基丙基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、異己基、3-甲基戊基等。
「烯基」之實例包括直鏈或分支鏈C2-6烯基，例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、2-己烯基等。
「炔基」之實例包括直鏈或分支鏈C2-6炔基，例如：乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、2-己炔基等。
「烷氧基」及「鹵烷氧基」、「烷氧基羰基」及「烷氧基羰基胺基」之「烷氧基」部分的實例包括直鏈或分支鏈C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧基、異己氧基、3-甲基戊氧基等。
「鹵烷氧基」之實例包括經1至3個鹵素原子取代的直鏈或分支鏈C1-6烷氧基。其實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、二氯氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、3-溴丙氧基、4,4,4-三氟丁氧 基、2-氯丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、5-氯戊氧基、6,6,6-三氟己氧基、6-氯己氧基等。其較佳實例包括二氟甲氧基。
「烯氧基」之實例包括直鏈或分支鏈C2-6烯氧基，例如：乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基-2-丙烯氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基等。
「芳基」及「芳基磺醯基」之「芳基」部分的實例包括C6-14(較佳為C6-10)芳基，例如：苯基、萘基(例如，1-萘基、2-萘基)等。其較佳實例包括苯基。
「5至10員芳族雜環基」以及「5至10員芳族雜環羰基」及「5至10員芳族雜環磺醯基」之「5至10員芳族雜環基」之部分的實例包括5至10員(較佳係5或6員)芳族雜環基包含1至4(較佳係1至3，更佳係1或2)的選自由下列者之雜原子：氮原子、氧原子及硫原子。其實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基(例如，1,2,3-***基、1,2,4-***基)、四唑基、異唑基、唑基、呋吖基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嗒基、嘧啶基、吡基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并唑基、1,2-苯并異唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹基、噌啉基、喹唑啉基、喹啉基、呔基、啶基、喋啶基等。其較佳實例包括吡咯基、咪唑基、唑基、***基(例如，1,2,3-***基、1,2,4-***基)、四唑基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、苯并咪唑基等。
「烷基胺基」之實例包括C1-6烷基胺基，例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第二-丁基胺基、第三-丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺基、新戊基胺基、第三-戊基胺基、己基胺基等。
「二烷基胺基」之實例包括二(C1-6烷基)胺基，例如二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二異丁基胺基、二(第二-丁基)胺基、二(第三-丁基)胺基、二戊基胺基、二(第三-戊基)胺基、二己基胺基、乙基甲基胺基等。
「胺基烷基」之實例包括胺基-C1-6烷基，例如胺基甲基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、4-胺基丁基、5-胺基戊基、6-胺基己基等。
「環烷基」及「環烷氧基」、「環烷基羰基」、「環烷基烷基」及「環烷基烷基磺醯基」之「環烷基」部分的實例包括C3-8環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片基(norbornanyl)(例如，2-降冰片基)等。
「環烷基烷基」之實例包括C3-8環烷基-C1-6烷基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、降冰片烷基甲基(例如，降冰片烷-2-基甲基)等。
「環胺基」之實例包括包含一個氮原子及視需要進一步包含選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之4至7員(較佳係5或6員)環胺基。其實例包括1-氮雜環丁烷基、1-吡咯啶基、1-咪唑啶基、1-吡唑啶基、N-六氫吡啶基、1-哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氮雜環庚基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基等。其較佳實例包括1-吡咯啶基、N-六氫吡啶基、1-哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。
「烷氧基羰基」之實例包括C1-6烷氧基-羰基，其中該烷氧基 部分係C1-6烷氧基。其實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二-丁氧基羰基、第三-丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
「烷氧基羰基胺基」之實例包括C1-6烷氧基-羰基胺基，其中該烷氧基部分係C1-6烷氧基。其實例包括甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、異丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、異丁氧基羰基胺基、第二-丁氧基羰基胺基、第三-丁氧基羰基胺基、戊氧基羰基胺基、己氧基羰基胺基等。
「烷基羰基」之實例包括C1-6烷基-羰基，其中該烷基部分係C1-6烷基。其實例包括乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基羰基、第二-丁基羰基、第三-丁基羰基、戊基羰基、己基羰基等。
「環烷氧基」之實例包括C3-8環烷氧基，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等。
「環烷基羰基」之實例包括C3-8環烷基-羰基，例如環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、環庚基羰基、環辛基羰基等。
「5至10員芳族雜環羰基」之實例包括5至10員(較佳係5或6員)芳族雜環羰基，其中該雜環部分包含選自氮原子、氧原子及硫原子之1至4個(較佳係1至3個，更佳係1或2個)雜原子，該雜環部分之實例係與上述5至10員芳族雜環基之實例相同。「5至10員芳族雜環羰基」之較佳實例包括吡啶基羰基(例如，2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基、4-吡啶基羰基)。
「芳基磺醯基」之實例包括C6-14(較佳係C6-10)芳基磺醯基，例 如苯基磺醯基、萘基磺醯基(例如，1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基)等。其較佳實例包括苯基磺醯基。
「環烷基烷基磺醯基」之實例包括C3-8環烷基-C1-6烷基磺醯基，例如環丙基甲基磺醯基、環丁基甲基磺醯基、環戊基甲基磺醯基、環己基甲基磺醯基、環庚基甲基磺醯基、環辛基甲基磺醯基、降冰片烷基甲基磺醯基(即，降冰片烷-2-基甲基磺醯基)等。
「5至10員芳族雜環磺醯基」之實例包括5至10員(較佳係5或6員)芳族雜環磺醯基，其中該雜環部分包含選自氮原子、氧原子及硫原子之1至4個(較佳係1至3個，更佳係1或2個)雜原子。該雜環部分之實例係與上述5至10員芳族雜環基之實例相同。「5至10員芳族雜環磺醯基」之較佳實例包括咪唑基磺醯基。
「烷基磺醯基」之實例包括C1-6烷基磺醯基，其中該烷基部分係C1-6烷基。其實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二-丁基磺醯基、第三-丁基磺醯基、戊基磺醯基、己基磺醯基等。
「視需要經1至3個鹵素原子取代之環丙基」之實例包括視需要經1個氟原子取代之環丙基，例如環丙基、2-氟環丙基等。
「視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基」之實例包括經2個氟原子取代之苯基，例如2,4-二氟苯基等。
「5至10員飽和雜環基」之實例包括包含選自氮原子、氧原子及硫原子之1至4個(較佳係1至3個，更佳係1或2個)雜原子之5至10員(較佳係5或6員)飽和雜環基。其實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。
藉由R34及R35形成之「視需要經胺基或側氧基取代之6員環」 之實例包括視需要包含1個氮原子之6員環，且該環係視需要經胺基或側氧基取代。其實例包括環己烯及二氫吡啶，各視需要經胺基或側氧基取代。
藉由R1及R2形成之「視需要經烷基取代的5或6員環」之實例包括包含1個氮原子及視需要進一步包含一個氧原子之5或6員(較佳係6員)環，及該環係視需要經烷基取代。較佳地，R1及R2係視需要鍵結以形成-O-CH2-CH(CH3)-，其中該氧原子係鍵結至如下所示之喹啉酮的苯環。
藉由R4及R5形成之「視需要經側氧基取代之5或6員環」之實例包括包含一個氮原子及視需要進一步包含一個氧原子之5或6員(較佳係6員)環，及該環係視需要經側氧基取代。較佳地，R4及R5係視需要鍵結以形成-CH2-O-(C=O)-，其中該羰基係鍵結至如下所示之喹啉酮的苯環。
藉由R10及R11形成之「視需要經烷基或側氧基取代之5或6員環」之實例包括包含2或3個氮原子之5或6員(較佳係5員) 環，及該環係視需要經烷基或側氧基取代。較佳地，R10及R11係視需要鍵結以形成-(C=O)-NH-、-C(R31)=N-或-N=N-，其中R31係氫原子或烷基，且該氮原子係鍵結至如下所示之稠合環的苯環。
藉由R12及R13形成之「5或6員環」之實例包括包含1個氮原子之5或6員(較佳係6-員)環。較佳地，R12及R13係視需要鍵結以形成如下所示之-(CH2)4-。
X係氫原子或氟原子，較佳係氟原子。
R係氫原子或烷基，較佳係氫原子。
R1係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之環丙基或(2)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基，較佳係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基。
R2係氫原子；視需要經選自由鹵素原子及羥基所組成之組群之1或2個取代基取代之烷基；烷氧基；鹵烷氧基；鹵素原子；氰基；環丙基；硝基；胺基；甲醯基；烯基或炔基。較佳係烷基、 烷氧基、鹵烷氧基、氯原子或氰基，更佳係C1-6烷基、C1-6烷氧基、經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷氧基、氯原子或氰基，再更佳係甲基、甲氧基或氯原子。
式(A)或式(B)之稠合雜環基之實例包括下列式之稠合雜環基。
其中，X1及R4係如上述所定義，且該稠合雜環基係視需要經1或2個選自由鹵素原子、氰基、硝基、羥基及烷基所成組群之取代基取代。
式(A)或式(B)之稠合雜環基之較佳實例包括下列式之稠合雜環基。
其中，R4及R5係如上述所定義，且該稠合雜環基係視需要經1或2個選自由鹵素原子、氰基、硝基、羥基及烷基所成組群之取代基取代。
式(A)或式(B)之稠合雜環基之其他較佳實例包括下列式之稠合雜環基。
其中，X1及R4係如上述所定義，且該稠合雜環基係視需要經1或2個選自由鹵素原子、氰基、硝基、羥基及烷基所成組群之取代基取代。
式(C)基之實例包括下列式之基。
其中，X2、R6及R7係如上述所定義。
式(C)基之較佳實例包括下列式之基。
其中，R6、R7及R8係如上述所定義。
在上述式中，R6、R7及R8係各自獨立為 (a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)胺基，(f)視需要經1至3個選自由鹵素原子及胺基所成組群之取代基取代的烷基，(g)烯基，(h)炔基，(i)芳基，(j)甲醯基，(k)羧基，(l)胺甲醯基，或(m)視需要經烷基取代之5至10員芳族雜環基(即，吡啶基，***基)。
式(D)或式(E)基之實例包括下列式之基。
其中，R6係如上述所定義，R6較佳係氫原子、鹵素原子、硝基或 胺基。
較佳地，R3係3-吡啶基，其視需要經1或2個選自由下列者組成之取代基取代：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)羥基，(e)胺基，(f)視需要經1至3個選自由鹵素原子、烷基胺基、二烷基胺基及羥基所成組群之取代基取代的烷基，(g)烯基，(h)芳基，(i)環烷基，(j)烷氧基，(k)烷基胺基，(l)二烷基胺基，(m)視需要經1至3個鹵素取代之苯基胺基，(n)視需要經烷氧基羰基取代之環胺基(例如，1-哌基，嗎啉基)，(o)甲醯基，(p)胺甲醯基，及(q)視需要經烷基取代之5至10員芳族雜環基(例如，***基)。
更佳地，R3係下式之基。
其中，R22係(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)視需要經1至3個選自由鹵素原子、烷基胺基、二烷基胺基及羥基所成組群之取代基取代之烷基，(e)烯基，(f)芳基，(g)環烷基，(h)烷氧基，(i)甲醯基，或(j)胺甲醯基。
較佳地，R22係(a)氰基，(b)硝基，(c)芳基，(d)甲醯基，或(e)胺甲醯基。
較佳地，R3係經1或2個選自由胺基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代之5-嘧啶基。
較佳地，R3係2-吲哚基、3-吲哚基、5-吲哚基或6-吲哚基， 其各自經1或2個選自由下列所成組群之取代基取代：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)羥基，(e)視需要經1至3個選自由胺基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代之烷基，(f)烷氧基，(g)甲醯基，(h)羧基，及(j)胺基，視需要經1或2個選自由下列所成組群之取代基取代：(i)烷氧基羰基，(ii)烷基羰基，視需要經選自由下列所成組群之取代基取代：(A)視需要經1至3個烷基取代之環烷氧基，(B)烷基胺基，(C)二烷基胺基，(D)視需要經烷氧基羰基取代之環胺基(即，嗎啉基，1-哌基)，及(E)鹵素原子，(iii)視需要經1至3個選自由烷基及烷氧基所成組群之取代基取代之苯基羰基，(iv)環烷基羰基， (v)視需要經烷基取代之5至10員芳族雜環羰基(例如，吡啶基羰基)，該烷基視需要經1至3個鹵素原子取代，(vi)視需要經1至3個選自由鹵素原子及烷氧基所成組群之取代基取代之苄羰基，(vii)視需要經烷氧基取代之芳基磺醯基，(viii)視需要經1至3個選自由烷基及側氧基所成組群之取代基取代之環烷基烷基磺醯基(例如，2-莰酮磺醯基)，(ix)視需要經1至3個烷基取代之5至10員芳族雜環磺醯基(例如，咪唑基磺醯基)，及(x)-C(=N-CN)-SR9，其中R9係烷基。
更佳地，R3係2-吲哚基，其視需要經1或2個選自由下列所成組群之取代基取代：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)羥基，(e)視需要經1至3個選自由胺基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代之烷基，(f)烷氧基，(g)甲醯基，(h)羧基，及(j)視需要經1或2個選自由下列所成組群之取代基取代之胺基，(i)烷氧基羰基， (ii)烷基羰基，其視需要經選自由下列所成組群之取代基取代：(A)視需要經1至3個烷基取代之環烷氧基，(B)烷基胺基，(C)二烷基胺基，(D)視需要經烷氧基羰基取代之環胺基(例如，嗎啉基，1-哌基)，及(E)鹵素原子，(iii)視需要經1至3個選自由烷基及烷氧基所成組群之取代基取代之苯基羰基，(iv)環烷基羰基，(v)視需要經視需要經1至3個鹵素原子取代之5至10員芳族雜環羰基(例如，吡啶基羰基)，(vi)視需要經1至3個選自由鹵素原子及烷氧基所成組群之取代基取代之苄羰基，(vii)視需要經烷氧基取代之芳基磺醯基，(viii)視需要經1至3個選自由烷基及側氧基所成組群之取代基取代之環烷基烷基磺醯基(例如，2-莰酮磺醯基)，(ix)視需要經1至3個烷基取代之5至10員芳族雜環磺醯基(例如，咪唑基磺醯基)，及(x)-C(=N-CN)-SR9，其中R9係烷基。
式(F)或式(G)之基之實例包括下式之基， 其中，R23係氫原子或烷基，及R24、R25、R26及R27係各自獨立為(a)氫原子，(b)氰基，或(c)硝基。
式(K)之基之實例包括下式之基： 其中，X5、X6、X7、X8及R10係如上述所定義。
式(K)之基之較佳實例包括下式之基： 其中，R10、R11、R12、R13、R14及R15係如上述所定義。
當鍵結R10及R11以形成視需要經烷基或側氧基取代之5或6員環時，式(K)之基之較佳實例包括下式之基： 其中，R31係氫原子或烷基。
當鍵結R12及R13以形成5或6員環時，式(K)基之較佳實例包括下式之基：
式(K)之基之更佳實例包括下式之基： 其中，R10a係(a)氫原子或(b)烷基，及R11a、R13a及R15a係各自獨立為(a)氫原子，(b)鹵素原子， (c)氰基，(d)硝基，(e)胺基，(f)烷基胺基，(g)二烷基胺基，(h)視需要經羥基取代之烷基，或(i)烯基，R10a及R11a係視需要鍵結以形成視需要經烷基或側氧基取代之5或6員環，只要R10a、R11a、R13a及R15a不同時為氫原子。
較佳地，R3係下式之基， 其中，R16係(a)氫原子，(b)視需要經1至3個選自由氰基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代之烷基，(c)視需要經羧基取代之烯基，(d)甲醯基，(e)羧基，(f)胺甲醯基，(g)-C(R17)=N-OH，其中R17係氫原子、氰基或羥基，或(h)視需要經烷基、烷氧基羰基、羧基或苯基取代之5至10員芳族雜環基(例如，四唑基、吡咯基、唑基、苯并咪唑 基、***基)。
更佳地，R3係下式之基： 其中，R16a係(a)視需要經1至3個選自由氰基、烷基胺基及二烷基胺基所成組群之取代基取代之烷基，(b)視需要經羧基取代之烯基，(c)甲醯基，(d)羧基，(e)胺甲醯基，(f)-C(R17)=N-OH，其中R17係氫原子、氰基或羥基，或(g)視需要經烷基、烷氧基羰基、羧基或苯基取代之5至10員芳族雜環基(例如，四唑基、吡咯基、唑基、苯并咪唑基、***基)。
較佳地，R3係下式之基： 其中，R18係視需要經1至3個選自由鹵素原子及苯基所成組群之取代基取代之烷基，及R19及R20係各自獨立為 (a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)烷基，其視需要經1至3個選自由下列所成組群之取代基取代：(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)胺基，(v)烷基胺基，(vi)二烷基胺基，及(vii)視需要經烷基取代之環胺基(例如，1-哌基)，(e)烷氧基，(f)胺基視需要經1至2個選自由下列所成組群之取代基取代：(i)視需要經環胺基取代之烷基羰基(例如，嗎啉基)，(ii)烷基磺醯基，及(iii)胺甲醯基，(g)羧基，(h)烷氧基羰基，(i)視需要經烷基之胺甲醯基，該烷基視需要經胺基、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基羰基胺基取代，(j)甲醯基，(k)5至10員芳族雜環基(即，唑基，苯并咪唑基)，或(l)-CH=N-OR21，其中，R21係氫原子或視需要經烷基胺基或二 烷基胺基取代之烷基。
更佳地，R3係下式之基： 其中，R18a係烷基，及R19a係(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)烷基，其視需要經1至3個選自由下列所成組群之取代基取代：(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)胺基，(v)烷基胺基，(vi)二烷基胺基，及(vii)視需要經烷基取代之環胺基(例如，1-哌基)，(d)烷氧基，(e)胺基，其視需要經1至2個選自由下列所成組群之取代基取代：(i)視需要經環胺基取代之烷基羰基(例如，嗎啉基)，(ii)烷基磺醯基，及(iii)胺甲醯基， (f)羧基，(g)烷氧基羰基，(h)視需要經烷基取代之胺甲醯基，該烷基視需要經胺基、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基羰基胺基取代，(i)甲醯基，(j)5至10員芳族雜環基(例如，唑基，苯并咪唑基)，或(k)-CH=N-OR21，其中R21係氫原子或視需要經烷基胺基或二烷基胺基取代之烷基。
化合物(I)之較佳實例係如下所描述。
[化合物I-1]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；或R1及R2係視需要鍵結以形成-O-CH2-CH(CH3)-，其中，該氧原子係鍵結至喹啉酮環的苯環；及R3係下式的稠合雜環基： 其中，X1係C(R5)或N， R4係氫原子或C1-6烷基，及R5係(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)羥基，(f)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷基，(g)C2-6炔基，(h)C6-14芳基，或(i)視需要經1至3個鹵素原子取代的C1-6烷氧基，當X1係C(R5)時，R4及R5係視需要鍵結以形成-CH2-O-(C=O)-，其中該羰基係鍵結至喹啉酮環的苯環，該稠合雜環基係視需要經1或2個選自由鹵素原子、氰基、硝基、羥基及C1-6烷基所組成之取群之取代基取代。
[化合物I-2]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；或R1及R2係視需要鍵結以形成-O-CH2-CH(CH3)-，其中，該氧原子係鍵結至喹啉酮環的苯環；及R3係下式之基： 其中，X2係C(R8)或N，及R6、R7及R8係各自獨立為(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)胺基，(f)視需要經1至3個選自由鹵素原子及胺基所成組群之取代基取代的C1-6烷基，(g)C2-6烯基，(h)C2-6炔基，(i)C6-14芳基，(j)甲醯基，(k)羧基，(l)胺甲醯基，或(m)視需要經C1-6烷基取代的5至10員芳族雜環基(例如，吡啶基、***基)。
[化合物I-3]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子； R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及R3係下式之基： 其中，X3及X4係N，或X3係N及X4係CH，或X3係CH及X4係N，及R6係氫原子、鹵素原子、硝基或胺基。
[化合物I-4]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及R3係下式之基：
[化合物I-5]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；或R1及R2係視需要鍵結以形成-O-CH2-CH(CH3)-，其中，該氧原子係鍵結至喹啉酮環的苯環，及R3係下式之基： 其中，R22係(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)視需要經1至3個選自由鹵素原子、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基及羥基所成組群之取代基所取代的C1-6烷基，(e)C2-6烯基，(f)C6-14芳基，(g)C3-8環烷基，(h)C1-6烷氧基，(i)甲醯基，或(j)胺甲醯基。
[化合物I-6]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；或R1及R2係視需要鍵結以形成-O-CH2-CH(CH3)-，其中，該氧原子係鍵結至喹啉酮環之苯環；及R3係下式之基： 其中，R22係(a)氰基，(b)硝基，(c)C6-14芳基，(d)甲醯基，或(e)胺甲醯基。
[化合物I-7]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及R3係經1或2個選自由胺基、C1-6烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基所成組群之取代基所取代的5-嘧啶基。
[化合物I-8]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及R3係2-吲哚基，其視需要經1或2個選自由下列所成組群之取代 基所取代：(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)硝基，(d)羥基，(e)視需要經1至3個選自由胺基、C1-6烷氧基-羰基胺基、C1-6烷基胺基及二(C1-6烷基)胺基所成組群之取代基所取代的C1-6烷基，(f)C1-6烷氧基，(g)甲醯基，(h)羧基，及(j)胺基，視需要經1或2個選自由下列所成組群之取代基所取代：(i)C1-6烷氧基-羰基，(ii)C1-6烷基-羰基，其視需要經選自由下列所成組群之取代基所取代：(A)視需要經1至3個C1-6烷基取代之C3-8環烷氧基，(B)C1-6烷基胺基，(C)二(C1-6烷基)胺基，(D)視需要經C1-6烷氧基-羰基取代之環胺基(例如，嗎啉基，1-哌基)，及(E)鹵素原子，(iii)苯基羰基，其視需要經1至3個選自由C1-6烷基及C1-6烷氧基所成組群之取代基所取代： (iv)C3-8環烷基-羰基，(v)視需要經C1-6烷基取代之5至10員芳族雜環羰基(例如，吡啶基羰基)，該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代，(vi)視需要經1至3個選自由鹵素原子及C1-6烷氧基所成組群之取代基所取代之苄羰基，(vii)視需要經C1-6烷氧基取代之C6-14芳基磺醯基，(viii)視需要經1至3個選自由C1-6烷基及側氧基所成組群之取代基所取代之C3-8環烷基-C1-6烷基磺醯基(例如，2-莰酮磺醯基)，(ix)視需要經1至3個C1-6烷基取代之5至10員芳族雜環磺醯基(例如，咪唑基磺醯基)，及(x)-C(=N-CN)-SR9，其中，R9係C1-6烷基。
[化合物I-9]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(即，甲氧基)或氯原子；及R3係下式之基： 其中，R23係氫原子或C1-6烷基，及R24、R25、R26及R27係各自獨立為(a)氫原子，(b)氰基，或(c)硝基。
[化合物I-10]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及 R3係下式基： 其中，R28係氫原子或羥基，及R29係氫原子或C1-6烷基。
[化合物I-11]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及R3係下式基： 其中，R10、R12及R14係各自獨立為(a)氫原子或(b)C1-6烷基，及R11、R13及R15係各自獨立為(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)胺基，(f)C1-6烷基胺基，(g)二(C1-6烷基)胺基，(h)視需要經羥基取代之C1-6烷基，或(i)C2-6烯基，或 R10及R11係視需要鍵結以形成-(C=O)-NH-、-C(R31)=N-或-N=N-，其中，R31係氫原子或C1-6烷基，及該氮原子係鍵結至該稠合環之苯環，或R12及R13係視需要鍵結以形成-(CH2)4-。
[化合物I-12]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及R3係下式基： 其中，R10a係(a)氫原子或(b)C1-6烷基，及R11a、R13a及R15a係各自獨立為(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)胺基， (f)C1-6烷基胺基，(g)二(C1-6烷基)胺基，(h)視需要經羥基取代之C1-6烷基，或(i)C2-6烯基，及只要R10a、R11a、R13a及R15a係不同時為氫原子。
[化合物I-13]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及R3係下式基： 其中，R31係氫原子或C1-6烷基。
[化合物I-14]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及 R3係下式基： 其中，R16a係(a)視需要經1至3個選自由氰基、C1-6烷基胺基及二(C1-6烷基)胺基所成組群之取代基取代之C1-6烷基，(b)視需要經羧基取代之C2-6烯基，(c)甲醯基，(d)羧基，(e)胺甲醯基，(f)-C(R17)=N-OH，其中，R17係氫原子、氰基或羥基，或(g)視需要經C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、羧基或苯基取代之5至10員芳族雜環基(例如，四唑基、吡咯基、唑基、苯并咪唑基、***基)。
[化合物I-15]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及R3係下式基： 其中，R18a係C1-6烷基，及R19a係(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)C1-6烷基，其視需要經1至3個選自由下列所成組群之取代基取代：(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)羥基，(iv)胺基，(v)C1-6烷基胺基，(vi)二(C1-6烷基)胺基，及(vii)視需要經C1-6烷基取代之環胺基(例如，1-哌基)，(d)C1-6烷氧基，(e)胺基，其視需要經1或2個選自由下列所成組群之取代基取代：(i)視需要經環胺基取代之C1-6烷基-羰基(例如，嗎啉基)，(ii)C1-6烷基磺醯基，及(iii)胺甲醯基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基， (h)視需要經C1-6烷基取代之胺甲醯基，該C1-6烷基視需要經胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基或C1-6烷氧基-羰基胺基取代，(i)甲醯基，(j)5至10員芳族雜環基(即，唑基，苯并咪唑基)，或(k)-CH=N-OR21，其中，R21係氫原子或視需要經C1-6烷基胺基或二(C1-6烷基)胺基取代之C1-6烷基。
[化合物I-16]
一種式(I)之化合物或其鹽，其中，R係氫原子；R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基；R2係C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或氯原子；及R3係下式基： 其中，R30係(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)視需要經1至3個選自由鹵素原子及羥基所成組群之取代基所取代之C1-6烷基， (e)C2-6烯基，(f)C2-6炔基，(g)C1-6烷氧基，(h)甲醯基，或(i)-CH=N-OH。
式(I)之化合物之鹽類之實例包括醫藥上可接受之鹽。式(I)之化合物之合適醫藥上可接受鹽係傳統上無毒性鹽類及包括，例如，與鹼及酸加成鹽形成之鹽，例如與無機鹼形成之鹽，例如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；與有機鹼形成之鹽，例如，有機胺鹽(例如，三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苯基伸乙二胺鹽等)；無機酸加成鹽(例如，氯化氫、溴化氫、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸或磺酸加成鹽(例如，甲酸鹽、乙酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)；及與鹼性及酸性胺基酸(即，精胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸等)形成之鹽。
可依照下列反應式製造化合物(I)。
反應式I 其中，X、R1及R2係如上述所定義，R32係烷基及R33係烷基。
步驟a：
於溶劑存在或不存在下，可經化合物(1)與鹵化劑反應而將化合物(1)轉換成酸性鹵化物。該溶劑包括芳香羥類，例如：苯、甲苯及二甲苯；鹵化羥類，例如：二氯甲烷、氯仿及四氯化碳；醚類，例如：二烷、四氫呋喃及二***；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；二甲亞碸(DMSO)等。該鹵化劑可為可將於羧基中之羥基轉換成鹵素原子之任何傳統鹵化劑，包括，例如：亞硫醯氯、***、氧溴化磷、五氯化磷、五溴化磷等。化合物(1)及鹵化劑之含量並不特別限制，但在不使用溶劑之情況下，該鹵化劑通常以大量過剩使用，及在使用溶劑之情況下，該鹵化劑係以每1莫耳化合物(1)至少1莫耳，較佳為2至4莫耳之含量使用。反應溫度及反應時間並不特別限制，但通常於自室溫至大約100℃的溫度進行反應大約30分鐘至6小時。
將所獲得之酸性鹵化物與丙二酸單烷酯之鎂鹽反應，而得到化合物(2)。於氯化鎂及鹼性化合物(例如三乙基胺)支存在下，可自丙二酸單烷酯鉀鹽(例如丙二酸乙酯鉀鹽)原位製備丙二酸單烷 酯鎂鹽。反應可於合適溶劑中進行，使用於該反應中的溶劑可為任何傳統溶劑，除非彼等給予該反應任何不欲的效果，且包括，舉例而言，酯類，例如：乙酸乙酯；醚類，例如：二***、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚(monoglyme)及二乙二醇二甲醚(diglyme)；醇類，例如：甲醇、乙醇及異丙醇；芳香烴類，例如：苯、甲苯及二甲苯；脂族烴類，例如：正己烷、庚烷、環己烷及石油英(ligroin)；胺類，例如：吡啶及N,N-二甲基苯胺；鹵化烴類，例如：氯仿、二氯甲烷及四氯化碳；無質子極性溶劑，例如：DMF、DMSO及六甲基磷酸三醯胺(HMPA)；及彼等溶劑混合物。通常於自約0℃至約150℃，較佳係自約0℃至約120℃的溫度，為約0.5至約20小時進行該反應。該丙二酸單烷酯之鉀鹽係通常以每1莫耳化合物(I)至少1莫耳，較佳為1至2莫耳之含量使用，。氯化鎂及鹼性化合物係通常以至少每1莫耳化合物(1)1莫耳含量使用，較佳為每1莫耳化合物(1)1至2莫耳。
步驟b：
可藉由於醋酸酐中將化合物(2)與原甲酸三烷酯(例如：原甲酸三甲酯及原甲酸三乙酯)反應，以製備化合物(3)。該反應通常於自約0℃至約200℃之溫度進行，較佳係自約0℃至約150℃，為約0.5至約20小時。該原甲酸三烷酯係通常以每1莫耳化合物(2)至少1莫耳，較佳為1至10莫耳之含量使用。
步驟c：
可藉由將化合物(3)與化合物(6)反應，而製備化合物(4)。
化合物(3)及化合物(6)間之反應可於合適溶劑下進行。應用在該反應中的溶劑可為任何傳統溶劑，除非彼等給予該反應任何不 欲的效果，及包括，例如：醇類，例如：甲醇、乙醇及丙醇；醚類，例如：二***、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚及二乙二醇二甲醚；芳香烴類，例如：苯、甲苯及二甲苯；脂族烴類，例如：正己烷、庚烷、環己烷及石油英；鹵化烴類，例如：氯仿、二氯甲烷及四氯化碳；無質子極性溶劑，例如：DMF、DMSO及HMPA等。該反應通常於自約0℃至約150℃，較佳係自室溫至約100℃之溫度進行，為約0.1至約15小時。化合物(6)係通常以每1莫耳化合物(3)至少1莫耳，較佳為1至2莫耳之含量使用。
步驟d：
可藉由化合物(4)結晶，而製備化合物(5)。
於鹼性化合物之存在下，於合適溶劑中進行化合物(4)的結晶。應用在該反應中的溶劑可為任何傳統溶劑，除非彼等給予該反應任何不欲的效果，及包括，例如：醚類，例如：二***、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚及二乙二醇二甲醚；脂族烴類，例如：正己烷、庚烷及石油英；鹵化烴類，例如：氯仿、二氯甲烷及四氯化碳；無質子極性溶劑，例如：DMF、DMSO及HMPA等。應用於該反應中之鹼性化合物包括無機鹼，例如：金屬鈉、金屬鉀、氫化鈉、醯胺鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉及碳酸鉀，金屬醇化物，例如：甲醇化鈉及乙醇化鈉，有機鹼，例如：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-苯基三甲基氫氧化銨及四丁基氫氧化銨等。該反應通常於自約0℃至約200℃，較佳係自室溫至約150℃之溫度進行，為約0.5至約15小時。該鹼性化合物係通常以每1莫耳化合物(4)至少1莫耳，較佳為1至2莫耳之含量使用。
反應式II
其中，X、R1、R2、R3及R32係如上述所定義。
步驟a
於鹼性化合物之存在或不存在下，且於鈀催化劑存在下，可藉由於惰性溶劑或不使用任何溶劑，將化合物(5)及化合物(7)或化合物(8)反應以製備化合物(Ia)。
惰性溶劑之實例包括水；醚類，例如：二烷、四氫呋喃、二***、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚及乙二醇二甲醚；芳香烴類，例如：苯、甲苯及二甲苯；醇類，例如：甲醇、乙醇及異丙醇；酮類，例如：丙酮及甲基乙基酮；無質子極性溶劑，例如：DMF、DMSO、HMPA及乙腈。此惰性溶劑可單獨或以二種或更多種之組合使用。
用於該反應之鈀催化劑並不特別限制，但包括，例如：四價鈀催化劑，例如：六氯代鈀(IV)酸鈉四水合物和六氯代鈀(IV)酸鉀四水合物；二價鈀催化劑，例如：氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、醋酸鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)、雙(苯甲腈)二氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)、雙(三苯化膦)二氯化鈀(II)、二氯四胺鈀(II)、(環辛-1,5-二稀)-二氯化鈀(II)、三氟醋酸鈀(II)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)；零價鈀催化 劑，例如：三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)氯仿複合物及四三苯膦鈀(0)等。此鈀催化劑可單獨或以二種或更多種之組合使用。
在該反應中，該鈀催化劑含量並不特別限於，但以鈀相對於1莫耳化合物(5)而論，典型係以自0.000001至20莫耳的範圍。在鈀相對於1莫耳化合物(5)而論，該鈀催化劑含量較佳係以自0.0001至5莫耳之範圍。
此反應在合適的配位體存在下有利地進行。該鈀催化劑之配位體實例包括，例如：2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯奈(BINAP)、三-鄰-甲苯基膦、雙(二苯基膦基)二茂鐵、三苯基膦、三-第三丁基膦、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)。此配位體可單獨或以二種或更多種之組合使用。
該鈀催化劑與配位體的比例並不特別限制。該配位體的含量以每1莫耳鈀催化劑為約0.1至約100莫耳，較佳係每1莫耳鈀催化劑為約0.5至約15莫耳。
多種已知無機及有機鹼可用作鹼性化合物。
無機鹼包括，例如：鹼金屬氫氧化物，例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鍶及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鍶及碳酸鋰；鹼金屬碳酸氫鹽，例如：碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；鹼金屬，例如：鈉及鉀；磷酸鹽，例如：磷酸鈉及磷酸鉀；胺化物，例如：胺化鈉；及鹼金屬氫化物，例如：氫化鈉及氫化鉀。
有機鹼包括，例如：鹼金屬低級烷氧化物，例如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀及第三丁醇鉀，及胺類， 例如：三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、咪唑、N-乙基二異丙胺、二甲基胺基吡啶、三甲基胺、二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。
此鹼性化合物可單獨或以二種或更多種之組合使用。使用於該反應中之較佳鹼性化合物包括鹼金屬碳酸鹽，例如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鍶及碳酸鋰。
該鹼性化合物通常係以每1莫耳化合物(5)為0.5至10莫耳，且較佳為每1莫耳化合物(5)為0.5至6莫耳之含量使用。
化合物(7)或化合物(8)係以每1莫耳化合物(5)至少1莫耳，且較佳為每1莫耳化合物(5)為約1至約5莫耳之含量使用。
可於常壓下、惰性氣體氛圍(包括氮氣、氬氣等)下或增壓下進行該反應。
該反應通常自室溫至約200℃，且較佳自室溫至約150℃進行，且通常於約1至約30小時完成。該反應亦藉由使用微波反應器在約100℃至200℃加熱約5分鐘至約1小時而完成。
步驟b
可藉由化合物(Ia)的水解，而製備化合物(Ib)。
可於傳統水解條件下進行化合物(Ia)的水解，例如：在鹼性化合物(例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或碳酸鉀)之存在下；在無機酸(例如：硫酸、鹽酸或硝酸)之存在下；或在有機酸(例如：醋酸或芳香磺酸)之存在下，在溶劑(包括水、醇類(例如：甲醇、乙醇及異丙醇)中、酮類(例如：丙酮、甲基乙基酮)、醚類(例如：二烷及乙二醇二***)、醋酸或其混合物。該反應通常於自室溫 自約200℃，較佳係自室溫至約150℃之溫度進行，於0.1至約30小時。
反應式III
硼酸鹽及硼酸之製備： 其中，R3係如上述所定義，且Z係溴原子或碘原子。
步驟a
鈀催化劑及鹼性化合物之存在下，於惰性溶劑中，將化合物(9)與聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)反應以製備化合物(7)。
惰性溶劑及鈀催化劑實例係與反應式II步驟a所描述者相同。
應用於該反應之鹼性化合物包括醋酸鉀、三乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鍶及碳酸鋰、磷酸鉀及碳酸鈉。
在該反應中，該鈀催化劑的含量並不特別限制，但在鈀相對於1莫耳化合物(9)而論，典型地以自0.000001至20莫耳之範圍。在鈀相對於1莫耳化合物(9)而論，該鈀催化劑含量較佳係以自0.0001至5莫耳的範圍。
該鹼性化合物通常係以每1莫耳化合物(9)為0.5至10莫耳，且較佳為每1莫耳化合物(9)為0.5至6莫耳之含量使用。
聯硼酸頻那醇酯(10)通常係至少以每1莫耳化合物(9)為1莫耳，且較佳為每1莫耳化合物(9)為約1至約5莫耳之含量使用。
可於常壓下、惰性氣體氛圍(包括氮氣、氬氣等)下或增壓下進行該反應。
該反應通常自室溫至約200℃，且較佳自室溫至約150℃進行，且通常於約1至約30小時完成。
步驟b
正丁基鋰或二異丙基胺鋰之存在下，於惰性溶劑中，將化合物(9)與硼酸三烷酯(例如：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三(異丙)酯及硼酸三(正丁)酯)反應，以製備化合物(8)。
惰性溶劑之實例係如反應式II步驟a所描述者相同。
該硼酸三烷酯通常係以每1莫耳化合物(9)至少1莫耳，且較佳為約1至約5莫耳之含量使用。
正丁基鋰或二異丙基胺鋰通常係以每1莫耳化合物(9)至少1莫耳，且較佳為約1至約5莫耳之含量使用。
該反應通常於自-70℃至約0℃之溫度進行，於約0.1至約15小時完成。
可藉由與醫藥上可接受之酸或鹼處理，而輕易地將本發明化合物(I)轉換成其鹽。該酸包括無機酸(例如：鹽酸、硫酸、磷酸及氫溴酸)及有機酸(例如：草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、乳酸、甲磺酸及丙酸)。該鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀等。
因此所獲得的化合物可輕易藉由傳統方法單離及純化，該方法例如：以溶劑萃取、稀釋法、再結晶、管柱層析及製備型薄層層析。
化合物(I)對下列者顯示優越的抗微生物活性：抗黴漿菌 (mycoplasma)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、厭氧菌、抗對多種抗菌劑有抗性的細胞、經臨床單離之細菌、及革蘭氏陰性及革蘭氏陽性細菌(例如：難養芽胞梭菌、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)及釀膿葡萄球菌(Staphylococcus pyogenes))，因此其係有用於作為治療彼等微生物引起的疾病之抗微生物劑。化合物(I)亦顯示低毒性、較少副作用，且具有良好的吸收特性及持續的活性之特性。
由於化合物(I)對抗難養芽胞梭菌顯示優越的抗微生物活性，其係有用於預防或治療包括抗生素相關的腹瀉(AAD)(例如：難養芽胞梭菌-相關的腹瀉(CDAD))之腸道感染。
本發明化合物通常以平常的藥學製劑型式使用。該藥學製劑可與醫藥上可接受的稀釋劑及載劑(例如：充填劑、增積劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑、介面活性劑及潤滑劑)混合製備。該藥學製劑包括多種合適於病病的處理的製劑，例如：錠劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳劑、粒劑、膠囊、塞劑、注射劑(例如：溶液及懸浮液)等。在錠劑的製備中，可使用任何傳統載劑，舉例而言，賦形劑(例如：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素及矽酸鹽)，黏合劑(例如：水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀及聚乙烯吡咯烷酮)，崩解劑(例如：乾澱粉、海藻酸鈉、洋菜粉、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂醇硫酸酯鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉及乳糖)，崩解抑制劑(例如：白糖、硬脂、可可脂及氫化油)，吸收促進劑(例如：四級銨鹽及月桂醇硫酸酯鈉)，濕潤 劑(例如：甘油及澱粉)，吸附劑(例如：澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土及矽酸鹽膠體)，潤滑劑(例如：精製滑石、硬脂酸、硼酸粉末及聚乙二醇)等。該錠劑亦可以傳統被膜劑包覆，舉例而言，可以糖衣錠劑型式、明膠包衣錠劑、腸道包衣錠劑、膜包衣錠劑、或雙層或多層錠劑。在丸劑的製備中，可使用傳統載劑，其包括賦形劑，例如：葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土及滑石；黏合劑，例如：***樹膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠及乙醇；崩解劑，例如：昆布及洋菜，等。在塞劑的製備中，可使用傳統載劑，舉例而言，例如：聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇酯、明膠及半合成甘油酯。在注射劑的製備中，將該化合物的溶液、乳液或懸浮液殺菌且較佳為與體液等滲透壓。藉由混合該活性化合物與傳統稀釋劑(例如：水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇或聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯)，而製備此等溶液、乳液及懸浮液。該製劑亦可摻入使其與體液等滲透壓之足夠量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，該製劑亦可摻入傳統的助溶劑、緩衝劑、麻醉劑，且進一步摻入著色劑、防腐劑、香料、香味、甜味劑及其他藥劑。糊劑、乳劑或凝膠型式的製劑可藉由使用稀釋劑(例如：白凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽、膨潤土等)來製備。當該化合物的活性成分沉澱在注射液時，酸(例如：甲磺酸、丙酸、鹽酸、琥珀酸或乳酸)可加入該注射液中，以作為保存該注射液為穩定溶液。
化合物(I)可以任何含量包含於製劑中，且通常以製劑的總重為基準計，為自1%至70%重量%之含量被包含。
本發明之醫藥製劑可以任何方法投藥。投藥的合適方法可依 照製劑的型式、病人的年紀及性別、疾病的嚴重程度等作選擇。舉例而言，錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒及膠囊係以口服途徑投藥。在注射液的情況下，以單一形式或與輔助液體(例如：葡萄糖或胺溶液)靜脈內投藥。該注射液可以肌內、皮內、皮下或腹膜內途徑投藥。塞劑以直腸內途徑投藥。
本發明醫藥製劑之劑量可依照投藥方法、病人的年紀及性別、疾病的嚴重程度等而不同，通常以病人每天每1公斤體重為約0.1至約100毫克的化合物(I)之範圍，更佳為約0.1至約50毫克的化合物(I)之範圍。該製劑係通常區分為每天2至4次投藥。
本發明藉由下列實施例、實驗例及製備例來說明。應當理解到本發明並不侷限於此實施例、實驗例或製備例，且在不悖離本發明之範疇及精神下可進行各種變更及修飾。
實施例 通式I合成中間體
反應試劑及條件：a. KO2CCH2CO2Et,MgCl2,Et3N,80℃,b. HC(EtO)3,150℃,c.環丙胺；d. K2CO3,DMSO,100℃
在吾人工作中，係採用鈴木偶合反應(Suzuki coupling)作為關鍵反應以建構最後產物。至於該偶合反應，可通過已知之先前廣泛用於合成喹諾酮類(通式I)的方法製備相應的碘-中間體。
實施例1：合成中間體5a(R2=Me)
1.1.化合物2：將化合物1(2 g,6.71 mmol)及亞硫醯氯(9.8 mL)混合物回流3小時，然後濃縮以得到酸性氯化物。於該殘留物中加入乾燥EtOAC(10 mL)，然後濃縮該混合物。
將溶於乾燥EtOAC的丙二酸單乙酯鉀鹽(1.6g,9.40mmol)及MgCl2(1.91g,20.13mmol)混合物於低於50℃攪拌30分鐘。於低於50℃，於該混合物中添加Et3N(2.83 mL,20.13mmol)，然後，將該混合物回流1小時。於50至70℃，於該混合物中逐滴加入溶於乾燥EtOAC的酸性氯化物溶液，然後將該混合物回流1.5小時。在冰冷卻下，將水(30 mL)及5N HCl(30 mL)添加至該反應混合物中。將該EtOAC溶液以水洗滌、乾燥及濃縮以得到呈黃色油狀的化合物2，其使用於下一步驟而不需純化。
1.2.化合物3：將化合物2(11 g,29.88 mmol)、原位酸三乙基酯(7.47 mL,44.82 mmol)及醋酸酐(6.77 mL,71.72 mmol)之混合物於150℃加熱1小時，然後濃縮以得到化合物3，其使用於下一步驟而不需純化。
1.3.化合物4：於化合物3(以上獲得)中添加EtOH(50 mL)及環丙胺(2.48 mL,35.86 mmol)。將該混合物攪拌30分鐘且濃縮以得到化合物4，其使用於下一步驟而不需純化。
1.4.中間體5a：將化合物4(以上獲得)溶於乾燥DMSO(100 mL) 中。將K2CO3(16.52 g,119.53 mmol)添加至該溶液。將該反應混合物於100℃攪拌1小時。當TLC(EtOAc/二丙醚=1/1)指出該反應完成時，將該混合物冷卻至室溫、倒入水，且然後以EtOAc萃取。將該有機層以鹽水洗滌，乾燥及濃縮，以自EtOAc得到再結晶的黃色固體。獲得呈白色固體且總收率75%之中間體5a。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.60(s,1H),7.70(d,J=7.8 Hz,1H),4.29-4.14(m,3H),2.96(s,3H),1.28(t,J=7.1 Hz,3H),1.14(q,J=7.0 Hz,2H),0.87-0.76(m,2H).
根據通式I合成下列化合物
實施例2：中間體5b(R2=OMe)：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.51(s,1H),7.69(d,J=7.7 Hz,1H),4.23(dd,J=14.0,6.9 Hz,2H),4.03(s,1H),3.80(s,3H),1.28(t,J=7.0 Hz,3H),1.09(d,J=6.2 Hz,2H),0.97(m,2H).
實施例3：中間體5c(R2=Cl)：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.61(s,1H),7.81(d,J=7.6 Hz,1H),4.23(m,3H),1.28(t,J=7.1 Hz,3H),1.21-1.08(dd,J=7.1,2.2 Hz,2H),0.99-0.92(m,2H).
實施例4：中間體5d：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.59-8.51(d,J=3.1 Hz,1H),8.03-7.92(d,J=7.5 Hz,1H),4.98-4.73(dddd,J=62.9,6.3,4.9,3.4 Hz,1H),4.44-4.34(q,J=7.1 Hz,2H),3.91-3.83(dt,J=8.6,5.4 Hz,1H),2.95-2.88(s,3H),1.59-1.48(m,1H),1.45-1.38(t,J=7.1 Hz,3H),1.35-1.18(m,1H).
實施例5：中間體5e：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.51-8.43(d,J=2.0 Hz,1H),7.94-7.86(d,J=7.6 Hz,1H),4.90-4.65(dddd,J= 62.7,6.0,5.1,3.3 Hz,1H),4.37-4.28(q,J=7.1 Hz,2H),3.80-3.76(s,3H),3.75-3.69(dt,J=8.7,5.5 Hz,1H),1.61-1.47(m,2H),1.46-1.30(m,4H).
實施例6：中間體5f：1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.65(s,1H),7.48(d,J=8.16 Hz,1H),4.79(q,J=6.65 Hz,1H),4.62(dd,J=1.82,11.36 Hz,1H),4.44(dd,J=2.20,11.36 Hz,1H),4.23(qd,J=2.95,7.09 Hz,2H),1.40(d,J=6.65 Hz,3H),1.28(t,J=7.09 Hz,3H).
通式II製備硼酸鹽及硼酸
反應試劑及條件：a. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5% mol),KOAc，二烷，80℃；b. nBuLi(或LDA)
通式II概述所需之硼酸及硼酸鹽。彼等係經由常見方法輕易製備。
實施例7 合成硼酸7
反應試劑及條件：a. 1)NaH,THF,r.t.；2)nBuLi,B(OiPr)3,-70℃至 0℃
7.1硼酸7：於化合物6(10 g,44.44 mmol)溶於乾燥四氫呋喃(350 mL)的溶液中，在0℃添加氫化鈉(2 g,66.66 mmol,80%分散)。在將混合物於室溫攪拌30分鐘後，將該混合物在乾冰/丙酮浴中於低於-60℃冷卻，將正丁基鋰(70 mL,112 mmol,1.6 M於正己烷)於30分鐘內添加。將該混合物保持攪拌另外30分鐘，然後逐滴加入硼酸三異丙酯(40 mL,177 mmol)。將該反應混合物攪拌10分鐘，然後於冰浴中緩慢加溫至0℃。將HCl(5 N)加入該混合物以調整pH=3至4，然後將該混合物攪拌20分鐘，將NaOH水溶液加入該混合物以調整pH=10。於過濾後，分離該有機層，以乙酸乙酯/THF(4/1；2x120mL)及EtOAc(100 mL)之混合物萃取該水層。以HCl調整該水層至pH=5至6。藉由過濾收集所形成的沉澱且乾燥，以得到呈白色固體的硼酸7(3.5g,41%)。
實施例8：合成硼酸鹽10
8.1化合物9：將2-胺基烟氰8(2-aminonicotinonitrile)(100 g,0.839 mol)溶於HOAc(800 mL)。於該溶液中加入Na2CO3(88.97 g,0.839 mol)。然後，逐滴加入Br2(46.4 mL,0.923 mol)。將該反應混合物於室溫攪拌50分鐘。於該混合物中加入水(600 mL)。將該混合物冷卻至約5℃。藉由過濾收集所形成的沉澱 物，且將其乾燥以得到化合物9(207 g,96%)。
8.2硼酸鹽10：將化合物9(50 g,0.224 mol)、聯硼酸頻那醇酯(85.6 g,0.337 mol)、KOAc(44.1 g,0.449 mol)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.77 g,3.4 mmol)裝入燒瓶中。加入二烷(400 mL)。於氬氣下，將該反應混合物於100℃攪拌2小時，當LC-MS指出該反應已完成，將該混合物冷卻至室溫。將該混合物通過矽藻土過濾，濃縮，以3/1比例之乙酸乙酯及己烷混合物(1000 mL)稀釋，通過矽膠(300至400篩孔)過濾，濃縮，結晶且乾燥，以得到呈白色固體的硼酸鹽10(32 g,66%)。
實施例9：合成硼酸鹽13
9.1化合物12：將3-氯吡啶-2-胺(100 g,0.778 mol)溶於醋酸(1200 mL)。於該溶液中加入Na2CO3(82.4 g,0.778 mol)。然後逐滴加入Br2(39.1 mL,0.856 mmol)。在加入後，將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。於該混合物中加入水(800 mL)。將該混合物冷卻至約5℃。藉由過濾收集所得的固體且乾燥，以得到呈白色固體的化合物12(147 g,91%)。
9.2硼酸鹽13：將化合物12(4 g,17.2 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(4.79 g,18.8 mmol)、KOAc(3.37 g,34.2 mmol)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.210 g,0.25 mmol)裝入燒瓶中。加入二烷(80 mL)。於氬氣下，將該混合物於85℃攪拌2小時，當LC-MS指出該反應已完成，將該混合物冷卻至室溫。將該混合物通過矽藻土過濾 及濃縮。將該殘留物以乙酸乙酯及己烷(3/1,100 mL)稀釋，經由矽膠(300至400篩孔)過濾，濃縮，以正己烷結晶，以得到呈白色固體的硼酸鹽13(3.4 g,78%)。
通式III
反應試劑及條件：a. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5% mol),K2CO3，二烷，80℃,b. NaOH,EtOH
實施例10：合成化合物1-2
10.1化合物16：將中間體5a(30 g,65 mmol)、硼酸7(17 g,71.6 mmol)及K2CO3(27,195 mmol)裝入燒瓶中。加入二烷(600 mL)及水(60mL)。以將該溶液以N2去氧化15分鐘。將Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.8 g,3.24 mmol)加入該混合物。將該反應混合物於85℃攪拌過夜。當該反應完成，將該反應混合物冷卻至室溫。過濾沉澱物，溶解於水中，過濾，以EtOH研磨，過濾且乾燥，以得到呈灰白色固體的化合物16(16 g,57%)。所得化合物係足夠純以使用。
濃縮該有機過濾物。於該殘留物中加入水、二氯甲烷及EtOAc。經由過濾收集所得沉澱物且溶於HCl(5 N)。於過濾後以 移除Pd殘留物，將該過濾物以NaOH水溶液鹼化(pH=7至8)。經由過濾收集該沉澱物且乾燥，以得到呈灰白色之化合物16(3 g,11%)。
10.2化合物1-2：將化合物16(33 g,76.1 mmol)懸浮於EtoH(300 mL)中。將NaOH水溶液(4 N,100 mL)加入該懸浮液，且將該混合物於60℃攪拌2小時。於減壓下，蒸發200 mL EtOH。於該殘留物加入HCl(5 N)以調整pH=4。將該所得沉澱物過濾，以EtOH研磨，過濾且乾燥以得到呈灰白色之化合物1-2(30 g,97%)。
m.p.>300℃. 1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 14.64(s,1H),12.39(s,1H),8.92(s,1H),8.58(s,1H),8.28(s,1H),8.01(m,2H),6.67(d,J=9.4 Hz,1H),4.42(s,1H),2.68(s,3H),1.27(d,J=6.4 Hz,2H),1.12-1.03(m,2H). 13C NMR(101 MHz,DMSO)δ 176.92,165.25,162.85,158.16,155.72,152.71,150.92,149.62,139.29,138.79,137.62,133.70,133.52,131.80,127.47,127.38,123.75,123.42,113.89,108.05,107.81,107.29,41.29,20.64,20.62,10.62.HPLC-MS m/z 406(MH+). C22H16FN3O4分析計算值：C,65.18,H,3.98,N,10.37.得到：C,63.50,H,4.00,N,9.91.
實施例11：合成化合物2-18
11.1化合物17：將硼酸鹽10(14 g,56.1 mmol)、中間體5a(20 g,46.7 mmol)、Cs2CO3(15.22 g,46.7 mmol)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.98 g,1.2 mmol)裝入燒瓶中。加入二烷(500 mL)及水(5mL)。於氬氣下，將該混合物於110℃攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫。將該混合物過濾，然後以二烷及乙酸乙酯洗滌該固體。將該固體溶於熱CH2Cl2(1200 mL)中，然後將該溶液通過矽藻土過濾，作重複該操兩次。合併該有機層並濃縮。於該殘留物中加入乙酸乙酯(200 mL)。經由過濾收集該固體，以乙酸乙酯洗滌(60 mL)且乾燥，以得到呈白色固體之化合物17(17.6 g,90%)。
11.2化合物2-18：將化合物17(43 g,0.101 mol)溶於THF及EtOH(1/1,500 mL)中。於該溶液中加入NaOH(60 mL,4 N)。將該混合物於室溫攪拌2小時。將HCl(63 mL,4 N)加入以酸化該混合物(pH=3至4)。經過濾收集該固體，將其以EtOH(100 mL)洗滌且乾燥以得到呈白色固體之化合物2-18(35.7 g,99%)。
m.p.>300℃. 1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 14.65(s,1H),8.89(s,1H),8.32-8.23(m,1H),8.08(d,J=2.09 Hz,1H),7.94(d,J=8.87 Hz,1H),7.28(s,2H),4.40(tt,J=3.74,7.17 Hz,1H),2.67(s,3H),1.31-1.19(m,2H),1.10-0.99(m,2H). 13C NMR(101 MHz,DMSO)δ 176.95,176.92,165.32,159.60,158.29,155.86,154.07,152.67,143.59,139.32,133.39,133.22,131.73,127.13,127.05,116.93,116.52,107.96,107.71,107.27,89.15,41.32,20.64,20.62,10.65.HPLC-MS m/z 379(MH+). C20H15FN4O3之分析計算值：C,63.49,H,4.00,N,14.81.實測值：C,62.04,H,4.20,N,13.97.
實施例12：合成化合物3-11
12.1化合物18：將硼酸鹽13(20 g,75.4 mmol)、中間體5a(24.1 g,58.03 mmol)、Cs2CO3(26.5 g,81.2 mmol)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.42g,1.7mmol)裝入燒瓶中。加入二烷(400mL)及水(4mL)。於氬氣下，將該混合物於100℃攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫。將該混合物過濾，且以二烷及乙酸乙酯洗滌該固體。將該固體溶於熱CH2Cl2(1200 mL)中，將該溶液通過矽藻土過濾，重複該操作兩次。合併該有機層並濃縮。於該殘留物中加入乙酸乙酯(200 mL)。藉由過濾收集該固體，將其以乙酸乙酯洗滌(60 mL)且乾燥，以得到呈白色固體之化合物18(21 g,85%)。
12.2化合物19：將化合物18(39 g,91.91 mmol)溶於THF及EtOH(1/1,600 mL)。於該混合物中加入NaOH(4 N,60 mL)。將該混合物於室溫下攪拌2小時。將HCl(4 N,62 mL)加入以酸化該混合物(pH=3-4)。經過濾收集該固體，以EtOH(100 mL)洗滌且乾燥以得到呈白色固體之化合物19(34 g,98%)。
12.3化合物3-11：將氯乙醛(40%於水中，80 mL)加入溶於EtOH(600 mL)之化合物19(34 g,91.9 mmol)溶液中。將該混合物回流3小時。當LC-MS指出該反應已完成，將該混合物冷卻至5℃且過濾。將該固體乾燥以得到化合物3-11(21g)。將該母液以NaOH水溶液鹼化(pH=7至8)。經過濾收集該沉澱物，且將其以EtOH洗滌且乾燥，以得到呈白色固體之化合物3-11。總和，以93%產率獲得32.5 g化合物3-11。
m.p.：307-311℃. 1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 14.53(s,1H),8.98-8.84(m,2H),8.28(d,J=1.16 Hz,1H),7.98(d,J=8.83 Hz,1H),7.90(d,J=0.89 Hz,1H),7.77(s,1H),4.43(tt,J=3.70,7.10 Hz,1H),3.50-3.36(m,1H),2.72(s,3H),1.26(d,J=6.80 Hz,2H),1.07(d,J=18.24 Hz,2H). 13C NMR(101 MHz,DMSO)δ 176.91,176.88,165.23,158.22,155.77,152.84,139.98,139.17,139.16,132.44,132.15,131.98,131.54,127.86,127.78,127.38,120.72,118.97,116.37,108.15,107.91,107.37,41.38,20.54,20.52,10.72.HPLC-MS：m/z 412(MH+). C21H15ClFN3O3之分析計算值：C,61.25,H,3.67,N,10.20.實測值：C,58.59,H,3.86,N,9.76.
將根據通式III合成之化合物列於下表。
實驗例1 體外抗菌活性
全部化合物皆溶於二甲亞碸(DMSO,Merck，純度>99.9%)，以達到最後1 mg/ml所欲濃度。
藉由以96孔微稀釋盤之肉湯微稀釋技術決定最低抑制濃度(MICs)。使用連續MIC範圍(0.008至8μg/ml)測試抗菌劑。包含最後抗生素濃度的每盤，以100μl增強梭菌培養基(Oxoid；Unipath Ltd.,Basingstoke,United Kingdom)充填該盤。解凍該盤且於厭氧室(包含80% N2、15% CO2及5% H2氛圍)(Thermal,USA)中預培養3小時。藉由自於增強梭菌培養基48小時培養之懸浮生長以製備該細菌接種。最後接種大約1.0×105-6 CFU/孔。將該盤於37℃厭氧室中培養48小時。以抑制可見生長的最低抗生素濃度定義MIC。以環丙沙星(ciprofloxacin)、萬古黴素及硝基甲嘧唑乙醇(metronidazole)作為陽性對照組。該結果顯示於表10。
實驗例2 體內抗菌性功效
以倉鼠腸道感染處理模式評估體內功效。雄性金敘利亞倉鼠(Male Golden Syrian hamsters)係購自查爾斯河實驗室(Charles River Laboratories,Kingston,NY,USA)且大約6週齡，於試驗開始時的體重範圍自80至100克。於裝設有水瓶之經過濾聚碳酸酯鞋盒樣式籠眷養該動物，Harlan Teklab 2016年全球飲食(Harlan Teklab Global diet 2016)可以隨意通過食物料斗而取得。於第0天，以與***膠調配之克林黴素(1mg/kg,p.o.)及萬古黴素(50 mg/kg,p.o.)預處理該倉鼠。於第7天，經由口服管飼法以0.5毫升的難養芽胞梭菌ATCC43255懸浮液(105 CFU/body,p.o.)接種各倉鼠。為了製備此接種，難養芽胞梭菌培養於GAM洋菜膠中，經由離心收集該細菌，將其以***膠沖洗二次，再懸浮於***膠中，使用稀釋平板計數法確定該確切的細菌密度。於次日(第8天)開始化合物每日配藥，將該化合物粉碎並與***膠配製。以每組5倉鼠，在指定的劑量(10、2及0.4mg/Kg)連續5天每天一次投藥治療。控制組包括未感染組及感染但未處理組，且萬古黴素作為陽性控制組。每天觀察該倉鼠以記錄臨床症狀(持續時間、發病時間、恢復或死亡的時間)，且將嗜眠且明確瀕死狀態的動物實施安樂死。在研究結束時(第37天)，將發現已死亡或經安樂死的動物執行屍體解剖。該結果係顯示於第1圖及第2圖。
製備例1
自下列組成分製備注射製劑
將化合物1-2及葡萄糖溶於注射液用的蒸餾水，將該溶液加入5ml安瓿，其係以氮氣沖洗，然後於121℃殺菌15分鐘以得到注射液製劑。
製備例2
膜衣錠劑係自下列組成分製備。
將化合物2-18、Avicel(微晶纖維素之註冊商標，由Asahi Kasei Corporation,Japan製造)、玉米澱粉及硬脂酸鎂混合並揉製，及使用傳統用於糖衣包覆之磨臼(R 10mm)壓片該混合物(由Kikusui Seisakusho Ltd.,Japan製造)。以TC-5(羥基丙基甲基纖維素之註冊商標，由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.,Japan製造)、聚乙二醇6000、蓖麻油及乙醇所組成之膜包衣劑包覆因此所得之錠劑，以得到膜包衣錠劑。
製備例3
自下列組成分製備油膏。
白蠟係由加熱使其呈液體，且在其中加入化合物3-11、經純化之精製羊毛脂及白凡士林，且將該混合物加熱直到其變為液體。將該混合物攪拌直到其固化以得到油膏。
該代表圖無元件符號及其代表之意義。

Claims (22)

  1. 一種式(I)所表示的化合物或其鹽， 其中，X係氟原子；R係氫原子或烷基；R1係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代的環丙基，或(2)視需要經1至3個鹵素原子取代的苯基；R2係氫原子；視需要經1或2個選自由鹵素原子及羥基所成組群之取代基取代的烷基；烷氧基；鹵烷氧基；鹵素原子；氰基；環丙基；硝基；胺基；甲醯基；烯基或炔基，或R1及R2鍵結以形成視需要經烷基取代的5或6員環；R3係(1)式(A)之稠合雜環基， 其中，係代表單鍵或雙鍵，X1係N， R4係氫原子或烷基，及該稠合雜環基係視需要經1或2個選自由鹵素原子、氰基、硝基、羥基及烷基所成組群之取代基取代，(2)式(C)之基， 其中，X2係C(R8)或N，及R6、R7及R8係各自獨立為(a)氫原子，(b)鹵素原子，(c)氰基，(d)硝基，(e)胺基，(f)視需要經1至3個選自由鹵素原子、烷氧基及胺基所成組群之取代基取代的烷基，(g)烯基，(h)炔基，(i)芳基，(j)甲醯基或CH=N-OH，(k)羧基，(l)胺甲醯基，(m)視需要經烷基取代的5至10員芳族雜環基，或(n)烯氧基， (3)3-吡啶基，其經2個選自由下列基所成組群之取代基取代，(a)鹵素原子，(b)氰基，及(e)胺基，且該2個取代基不相同，或(4)視需要經1或2個選自由胺基、烷基胺基、二烷基胺基及羧基所成組群之取代基取代的5-嘧啶基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R3係式(A)之稠合雜環基 其中，、X1及R4係如申請專利範圍第1項所定義，及該稠合雜環基係視需要經1或2個選自由鹵素原子、氰基、硝基、羥基及烷基所成組群之取代基取代。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R3係下式之基 其中，X2、R6及R7係如申請專利範圍第1項所定義。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R3係下式之基 其中，R22係(a)鹵素原子，或(b)氰基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R3係經1或2個選自由胺基、烷基胺基、二烷基胺基及羧基所成組群之取代基取代的5-嘧啶基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R係氫原子。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R1係環丙基、2-氟環丙基或2,4-二氟苯基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R2係甲基、甲氧基或氯原子。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係下述式表示之化合物
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係下述式表示之化合物
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係下述式表示之化合物
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係下述式表示之化合物
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係下述式表示之化合物
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係下述式表示之化合物
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係下述 式表示之化合物
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係下述式表示之化合物
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係下述式表示之化合物
  18. 一種醫藥組成物，包含申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，以及藥學上可接受之載體。
  19. 一種抗微生物劑，包含申請專利範圍第1項之化合物或其鹽。
  20. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之用途，係用於作為藥劑。
  21. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之用途，係用於作為抗微生物劑。
  22. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之用途，係用於製造用於治療細菌性感染之藥劑。
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