TWI602564B - 苯酞類化合物用以製備提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織能力之藥物的用途及其醫藥組合物 - Google Patents

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Description

苯酞類化合物用以製備提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織能 力之藥物的用途及其醫藥組合物
本發明係關於一種苯酞類化合物之用途，特別關於一種苯酞類化合物應用於製備提升帶氧血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力的藥物的用途。
血紅蛋白(hemoglobin，簡稱Hb)為紅血球細胞中，用以攜帶、運送氧氣之蛋白質，係可以將氧氣自呼吸道及肺部等呼吸器官，將氧氣輸送並釋放至人體內各器官及周邊組織，使各器官及周邊組織得以獲得足夠之氧氣，以維持各器官及周邊組織之正常生理功能。
成人血紅蛋白係由α1、α2、β1及β2等四個次單元(subunit)所組成之四聚體，各次單元內係藉由次單元內氫鍵(intra-subunit hydrogen bond)等分子間作用力，以穩定各次單元之二級及三級結構(secondary and tertiary structures)，而各次單元之間另可以形成次單元間氫鍵(inter-subunit hydrogen bond)，使前述四個次單元可以共同形成四級結構(quaternary structure)。
血紅蛋白之四級結構存在高氧親合力之R態(relaxed form)及低氧親合力之T態(tensed form)兩種不同之構型，當血紅蛋白經血液循環運送至肺部時，血紅蛋白可以與氧氣結合，進而攜帶氧氣並呈現R態， 並隨著血液運送至各器官及周邊組織，並且受到各器官及周邊組織之低pH、高二氧化碳濃度、高2,3-二磷酸甘油酸濃度等環境異構因子(heterotropic effector)之影響，血紅蛋白則會釋放氧氣至各器官及周邊組織中並轉換為對氧氣親合性較低之T態；此外，血紅蛋白結構中有六個可以穩定血紅蛋白呈低氧親合力之T態之關鍵次單元間氫鍵，其中四氫鍵係與α次單元之Arg141殘基有關。
一般而言，當血紅蛋白之攜氧能力不佳、或釋氧能力不佳時，可能會產生貧血(anemia)、頭暈(dizziness)等病症，患者由於各器官及周邊組織氧氣含量不足，無法正常行使其生物功能導致代謝發生異常，而容易出現疲倦、虛弱、呼吸短促等症狀；然而，習知用於改善貧血症狀之方法為對患者進行輸血，同時對患者投予去鐵劑，以降低血液中之鐵質含量及因其所導致之副作用，並無其他積極之療法，因此確實仍有改善空間。
本發明之主要目的係提供一種苯酞類化合物之用途，係將苯酞類化合物作為活性成分，應用於製備提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力的藥物者。
本發明之又一目的係提供一種提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力的醫藥組合物，係以苯酞類化合物作為活性成分，進而提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力者。
為達到前述發明目的，本發明所運用之技術手段及藉由該技術手段所能達到之功效包含有：一種苯酞類化合物之用途，係應用於製備提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力的藥物，該苯酞類化合物係具有苯酞官能基分子特徵，可以與血紅蛋白之α次單元的Arg141殘基形成氫鍵以 穩定血紅蛋白之α1、α2次單元間的界面，促使帶氧血紅蛋白穩定於低氧親合力並容易釋放氧氣之T態；其中，該苯酞類化合物係為任何包含苯酞分子結構特徵之化合物。
一種用以提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力的醫藥組合物，係包含：苯酞類化合物、阿魏酸及2,3-二磷酸甘油酸。
本發明之苯酞類化合物之用途，係藉由與血紅蛋白之α次單元的Arg141殘基形成氫鍵，使帶氧之血紅蛋白穩定於低氧親合力並容易釋放氧氣之T態，促使血紅蛋白有效將所攜帶之氧氣釋放至各器官及周邊組織，進而改善各器官及周邊組織缺氧所造成之相關疾病病狀，例如：貧血、偏頭痛(migraine)、經痛(dysmenorrhea)、高血壓(hypertension)等，可以應用於製備提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力的藥物，為本發明之功效。又，本發明之苯酞類化合物具有預防心血管疾病(cardiovascular disease)、神經退化性疾病(neurodegenerative disease)及癌症(cancer)之功效。
本發明之提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力的醫藥組合物，係以苯酞類化合物及阿魏酸作為活性成分，依序與血紅蛋白之α次單元的Arg141殘基，及α次單元的Val1殘基分別形成氫鍵，以強化兩個α次單元間的界面使帶氧之血紅蛋白穩定處於容易釋放氧氣之T態，促使血紅蛋白更有效將所攜帶之氧氣釋放至各器官及周邊組織，進而達到改善組織缺氧所造成之症狀，如貧血、偏頭痛、經痛、高血壓等相關疾病病狀之功效。又，本發明之醫藥組合物具有預防心血管疾病、神經退化性疾病及癌症之功效。
第1a圖係本發明Z-丁烯基苯酞之結構式。
第1b圖係本發明Z-藳本內酯之結構式。
第1c圖係本發明洋川芎內酯A之結構式。
第1d圖係本發明洋川芎內酯H之結構式。
第1e圖係本發明洋川芎內酯I之結構式。
第1f圖係本發明洋川芎內酯F之結構式。
第1g圖係本發明E-丁烯基苯酞之結構式。
第1h圖係本發明E-藳本內酯之結構式。
第1i圖係本發明3-丁基苯酞之結構式。
第1j圖係本發明3-丁烯基-4羫基苯酞之結構式。
第1k圖係本發明6,7-二羫基藳本內酯之結構式。
第1l圖係本發明6,7-環氧藳本內酯之結構式。
第2a圖係2,3-二磷酸甘油酸對於R態帶氧血紅蛋白之抑制效果。
第2b圖係本發明Z-丁烯基苯酞對於R態帶氧血紅蛋白之抑制效果。
第2c圖係本發明Z-藳本內酯對於R態帶氧血紅蛋白之抑制效果。
第2d圖係本發明洋川芎內酯A對於R態帶氧血紅蛋白之抑制效果。
第2e圖係本發明洋川芎內酯H對於R態帶氧血紅蛋白之抑制效果。
第2f圖係本發明洋川芎內酯I對於R態帶氧血紅蛋白之抑制效果。
為讓本發明之上述及其他目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉本發明之較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：本發明之苯酞類化合物，係可以與血紅蛋白之α次單元的Arg141殘基形成氫鍵，以強化兩個α次單元的界面使帶氧血紅蛋白穩定處於容易釋放氧氣之T態，促使血紅蛋白將所攜帶之氧氣釋放至周邊組織，其中，該苯酞類化合物係為任何包含苯酞分子結構特徵之化合物，例如， Z-丁烯基苯酞(Z-butylidenephthalide，其結構式係如第1a圖所示)、Z-藳本內酯(Z-ligustilide，其結構式係如第1b圖所示)、洋川芎內酯A(senkyunolide A，其結構式係如第1c圖所示)、洋川芎內酯H(senkyunolide H，其結構式係如第1d圖所示)、洋川芎內酯I(senkyunolide I，其結構式係如第1e圖所示)、洋川芎內酯F(senkyunolide F，其結構式係如第1f圖所示)、E-丁烯基苯酞(E-butylidenephthalide，其結構式係如第1g圖所示)、E-藳本內酯(E-ligustilide，其結構式係如第1h圖所示)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide，其結構式係如第1i圖所示)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide，其結構式係如第1j圖所示)、6,7-二羫基藳本內酯(6,7-dihydroxyligustilide，其結構式係如第1k圖所示)、6,7-環氧藳本內酯(6,7-epoxyligustilide，其結構式係如第1l圖所示)。前述苯酞類化合物係可以為經人工合成之合成化合物，或者為萃取自當歸或川芎等中草植物藥材之天然化合物，於此不加以設限。
此外，該苯酞類化合物更可以與能夠穩定帶氧血紅蛋白呈於T態之他種化合物共同使用，例如可以與阿魏酸(ferulic acid)共同組成一醫藥組合物，此時，該醫藥組合物係可以包含以莫耳百分比計為5~95%之苯酞類化合物，及5~95%之阿魏酸。藉由該苯酞類化合物及阿魏酸依序與血紅蛋白之α次單元的Arg141殘基及α次單元的Val1殘基之共同作用，強化血紅蛋白之α1、α2次單元間的界面(α1/α2 interface)，以穩定帶氧血紅蛋白處於容易釋放氧氣之T態，促使血紅蛋白有效將所攜帶之氧氣釋放至各器官及周邊組織。
此外，該醫藥組合物更可以包含以莫耳百分比計為0~45%之2,3-二磷酸甘油酸(2,3-diphosphoglycerate，簡稱2,3-DPG)。藉由該苯酞類化合物、阿魏酸及2,3-二磷酸甘油酸之共同作用，依序與血紅蛋白之α次單元的Arg141殘基、α次單元的Val1殘基，及β1、β2次單元的His143 殘基及Lys82殘基分別形成氫鍵，以強化血紅蛋白之α1、α2次單元間的界面(α1/α2 interface)，以及β1、β2次單元之間的結構(β1/β2 cavity)，同樣可以穩定帶氧血紅蛋白處於容易釋放氧氣之T態，促使血紅蛋白有效將所攜帶之氧氣釋放至各器官及周邊組織。
為證實前述苯酞類化合物係可以促使帶氧血紅蛋白穩定處於容易釋放氧氣之T態，係以2,3-二磷酸甘油酸作為第A0組，及以Z-丁烯基苯酞、Z-藳本內酯、洋川芎內酯A、洋川芎內酯H，及洋川芎內酯I等5種苯酞類化合物分別作為第A1~A5組，混合不同莫耳比例之各組苯酞類化合物及血紅蛋白，在充滿純氧氣的環境下進行共振拉曼光譜量測，並分析其R態帶氧血紅蛋白之百分比，其結果分別如第2a~2f圖所示。
請參照第2a圖所示，第A0組之2,3-二磷酸甘油酸可以減少R態帶氧血紅蛋白之相對比例，顯示2,3-二磷酸甘油酸確實可以促進R態帶氧血紅蛋白轉換為T態帶氧血紅蛋白，且轉換率約為二成。又，請參照第2b~2f圖所示，前述苯酞類化合物亦可以促使R態帶氧血紅蛋白轉換為T態帶氧血紅蛋白，且各組之轉換率均優於第A0組之二成；其中，特別如第A3組之洋川芎內酯A具有最佳之轉換率。
續參照第1表所示，以結構模擬分析第A1~A5組苯酞類化合物與血紅蛋白之作用位點，其結果顯示前述各組苯酞類化合物均可以與血紅蛋白α次單元之Arg141殘基形成至少一氫鍵，而洋川芎內酯A、洋川芎內酯H及洋川芎內酯I則可以與前述血紅蛋白α次單元之Arg141殘基形成2個以上的氫鍵，藉由穩定形成於α次單元Arg141殘基與另一α次單元之Lys127殘基之間的關鍵次單元間氫鍵，進而穩定血紅蛋白之α1、α2次單元間的界面(α1/α2 interface)，使帶氧血紅蛋白穩定處於低氧親合力並容易釋放氧氣之T態，促使血紅蛋白有效將所攜帶之氧氣釋放至各器官及周邊組織。
1：由於α1及α2次單元實具有相同之結構，於此係用以區分當特定化合物同時作用於兩個不同α次單元時之活性位點；因此，活性位點位於α1次單元Arg141殘基之Z-丁烯基苯酞亦可以作用於α2次單元Arg141殘基，其餘苯酞類化合物亦具有相同現象。
此外，另以結構模擬如第2表所示之洋川芎內酯F(第B1組)、E-丁烯基苯酞(第B2組)、E-藳本內酯(第B3組)、3-丁基苯酞(第B4組)、3-丁烯基-4羫基苯酞(第B5組)、6,7-二羫基藳本內酯(第B6組)、6,7-環氧藳本內酯(第B7組)等苯酞類化合物，分析其與血紅蛋白之作用 位置。其結果顯示各組苯酞類化合物仍可以與血紅蛋白α次單元之Arg141殘基形成至少一氫鍵，而3-丁基苯酞(第B4組)及3-丁烯基-4羫基苯酞(第B5組)則可以與前述血紅蛋白α次單元之Arg141殘基形成2個以上的氫鍵，同樣可以使帶氧血紅蛋白穩定處於低氧親合力並容易釋放氧氣之T態，促使血紅蛋白有效將所攜帶之氧氣釋放至各器官及周邊組織。
1：由於α1及α2次單元實具有相同之結構，於此係用以區分當特定化合物同時作用於兩個不同α次單元時之活性位點；因此，活性位點位於α1次單元Arg141殘基之洋川芎內酯F亦可以作用於α2次單元Arg141殘基，其餘苯酞類化合物亦具有相同現象。
綜合上述，本發明之苯酞類化合物之用途，係藉由與血紅蛋白之α次單元的Arg141殘基形成氫鍵，使帶氧血紅蛋白穩定於低氧親合力並容易釋放氧氣之T態，促使帶氧血紅蛋白有效將所攜帶之氧氣釋放至各器官及周邊組織，進而達到改善各器官及周邊組織缺氧所造成之疾病及病症，如貧血(anemia)、偏頭痛(migraine)、經痛(dysmenorrhea)、高血壓(hypertension)等相關疾病病狀之功效，可以應用於製備提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力的藥物，為本發明之功效。
同時，藉由本發明之苯酞類化合物提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各組織及器官之能力，可以確保各器官及周邊組織得到充分氧氣，正常行使其生物功能，係可以避免因功能及代謝異常導致之不正常細胞增生或蛋白質結構變異及功能缺損，具有預防心血管疾病(cardiovascular disease)、癌症(cancer)及神經退化性疾病(neurodegenerative disease)之發生的功效。
再者，本發明之提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力的醫藥組合物，係以苯酞類化合物及阿魏酸作為活性成分，依序與血紅蛋白之α次單元的Arg141殘基，及α次單元的Val1殘基分別形成氫鍵，使帶氧之血紅蛋白穩定處於容易釋放氧氣之T態，促使帶氧血紅蛋白有效將所攜帶之氧氣釋放至各器官及周邊組織，進而達到改善各器官及周邊組織缺氧所造成之疾病及病症，如貧血(anemia)、偏頭痛(migraine)、經痛(dysmenorrhea)、高血壓(hypertension)等相關疾病病狀之功效。
此外，藉由確保各器官及周邊組織得到充分氧氣，正常行使其生物功能，本發明之醫藥組合物亦可以避免因功能及代謝異常導致之不正常細胞增生或蛋白質結構變異及功能缺損，具有預防心血管疾病、神經退化性及癌症之發生的功效。
雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (14)

  1. 一種苯酞類化合物之用途，係應用於製備提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織之能力的藥物，該苯酞類化合物係具有苯酞官能基分子特徵，可以與血紅蛋白之α次單元的Arg141殘基形成至少一個氫鍵以穩定血紅蛋白之α1、α2次單元間的界面，促使帶氧血紅蛋白穩定於低氧親合力並容易釋放氧氣之T態。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為Z-丁烯基苯酞。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為Z-藳本內酯。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為洋川芎內酯A。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為洋川芎內酯H。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為洋川芎內酯I。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為洋川芎內酯F。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為E-丁烯基苯酞。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為E-藳本內酯。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為3-丁基苯酞。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類 化合物係為3-丁烯基-4羫基苯酞。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為6,7-二羫基藳本內酯。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之苯酞類化合物之用途，其中，該苯酞類化合物係為6,7-環氧藳本內酯。
  14. 一種用以提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各組織及器官之能力的醫藥組合物，係包含：如申請專利範圍第1~13項之任一項所述之苯酞類化合物；阿魏酸；及2,3-二磷酸甘油酸。
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