TWI583418B - 針筒柱塞及自動注射裝置 - Google Patents

Description

針筒柱塞及自動注射裝置

本發明例示性實施例係關於用於將物質(諸如，藥物)注射至患者體內的改良之自動注射裝置。

本申請案係關於2009年4月29日申請之美國臨時申請案第61/173,952號及2009年12月15日申請之美國臨時申請案第61/286,766號且主張該等臨時申請案之優先權，針對任何目的，該等臨時申請案之全部內容被以引用的方式全部併入本文中。

自動注射裝置提供對用於將物質傳遞至患者之體內之手動操作之針筒的替代，且允許患者自行施以注射。自動注射裝置已用以在緊急條件下傳遞藥劑，例如，投與腎上腺素以抵消嚴重過敏反應之效應。亦已描述將自動注射裝置用於在心臟病發作期間投與抗心律不整藥劑及選擇性溶血栓藥劑(參看例如，美國專利第3,910,260號、第4,004,577號、第4,689,042號、第4,755,169號及第4,795,433號)。各種類型之自動注射裝置亦描述於(例如)美國專利第3,941,130號、第4,261,358號、第5,085,642號、第5,092,843號、第5,102,393號、第5,267,963號、第6,149,626號、第6,270,479及第6,371,939號及美國專利公開案第WO/2008/005315號中。

習知地，自動注射裝置當***作時使裝置中之針筒向前移動及使針自外殼突出，使得針筒中含有之物質被噴射至患者之體內。在一些情況下，針筒朝向患者之皮膚的移動 使得在對針筒內部之物質加壓前將針***至皮膚內幫助防止在注射發生前物質從針內滴出。

歸因於致動習知自動注射裝置之擊發機構所需之次最佳的最小力(FtF)，習知自動注射裝置可偶爾失效。習知裝置可甚至當其擊發機構未與大量的力嚙合時誤擊發，或甚至當其擊發機構與大量的力嚙合時未能擊發。舉例而言，在具有比最佳情況低之FtF的習知裝置中，對擊發機構之不注意的輕拍可嚙合擊發機構，且使裝置誤擊發且排出裝置中含有之物質。此可導致在患者已將自動注射裝置附著至他/她的身體以進行注射前物質之浪費或誤傳遞。相反地，在具有比最佳情況高之FtF的習知裝置中，甚至由患者施加於擊發機構上之適度或較大的力亦可能不能嚙合擊發機構，且可能不能排出裝置中含有之物質。此可能要求患者將過大的力量施加至擊發機構以排出物質，此可能使許多患者不適，且使特別虛弱的患者甚至無法容忍地不適。在自動注射裝置中致動擊發機構所需的FtF之此可變性係不合要求的。

本發明例示性實施例提供自動注射裝置，其具有一擊發機械裝置組合，該擊發機械裝置組合具有經組裝以改良擊發力(FtF)之一或多個柱塞。「擊發力」(或「FtF」)指必須傳遞至自動注射裝置之擊發機械裝置組合以便起始柱塞之移動的最小力。改良之FtF使非故意的啟動或起始(亦即，擊發機械裝置組合之誤擊發)減少至最低限度，且允許患 者舒適地致動自動注射裝置。

例示性實施例提供一種由一聚合材料形成之針筒柱塞。該針筒柱塞包括：安置於近端之加壓器；及分叉成第一柱塞臂及第二柱塞臂之遠端，該第一柱塞臂具有第一圓錐形表面及第二圓錐形表面，該第二柱塞臂具有第一圓錐形表面及第二圓錐形表面。該遠端包括第一接觸表面，該第一接觸表面係由該第一柱塞臂之該第一圓錐形表面及該第二柱塞臂之該第一圓錐形表面所界定，該第一接觸表面經組裝，以便最初接觸擊發嚙合機械裝置，該第一接觸表面經安置於相對於該針筒柱塞之縱向軸線約40°與約80°之間的第一角度處。該遠端亦包括第二接觸表面，該第二接觸表面係由該第一柱塞臂之該第二圓錐形表面及該第二柱塞臂之該第二圓錐形表面所界定，該第二接觸表面經組裝，以便在由該第一接觸表面接觸該擊發嚙合機械裝置後接觸該擊發嚙合機械裝置。

例示性實施例提供一種自動注射裝置，該自動注射裝置包括：一針筒，其包括用於容留物質之針筒筒身及由聚合材料形成之針筒柱塞。該針筒柱塞包括：安置於近端處之加壓器；分叉成第一柱塞臂及第二柱賽臂之遠端，該第一柱塞臂具有第一圓錐形表面及第二圓錐形表面，該第二柱塞臂具有第一圓錐形表面及第二圓錐形表面。該遠端包括第一接觸表面，其由該第一柱塞臂之該第一圓錐形表面及該第二柱塞臂之該第一圓錐形表面所界定，該第一接觸表面經組裝，以便最初接觸擊發嚙合機械裝置，該第一接觸 表面經安置於相對於該針筒柱塞之縱向軸線約40°與約80°之間的第一角度處。該遠端亦包括第二接觸表面，其由該第一柱塞臂之該第二圓錐形表面及該第二柱塞臂之該第二圓錐形表面所界定，該第二接觸表面經組裝，以便在由該第一接觸表面接觸該擊發嚙合機械裝置後接觸該擊發嚙合機械裝置。

例示性實施例提供用於自動注射裝置之擊發機械裝置組合，每一擊發機械裝置組合具有經組裝以改良擊發機械裝置組合之FtF的一或多個柱塞。在一例示性實施例中，該擊發機械裝置組合具有一用於致動的改良之FtF。

例示性實施例提供用於使用自動注射裝置之方法，每一自動注射裝置具有擊發機械裝置組合，該擊發機械裝置組合具有經組裝以改良該擊發機械裝置組合之FtF的一或多個柱塞。例示性實施例亦提供用於將擊發機械裝置組合用於自動注射裝置之方法，每一擊發機械裝置組合具有經組裝以改良擊發機械裝置組合之FtF的一或多個柱塞。

例示性實施例提供組裝自動注射裝置之柱塞以改良擊發機構之FtF之方法。例示性方法包括識別、測試及組裝影響擊發機構之FtF的與自動注射裝置有關之因素。此等因素可包括(但不限於)擊發機構之柱塞之特性，例如，藉以模製柱塞之一或多個模製條件(例如，模溫度、冷卻時間)、柱塞之初始接觸表面(ICS)角度、柱塞之ICS長度、柱塞基礎橋(base bridge)角度、柱塞臂之間的寬度、柱塞材料之撓曲係數，或其任何組合。將在以下章節中更詳細地 描述此等因素中之每一者。

例示性實施例提供一種用於在一自動注射裝置中使用之擊發機械裝置組合，該擊發機械裝置組合包括：一柱塞，其具有按一柱塞臂寬度分開之兩個柱塞臂；一擊發按鈕；及一擊發體。該擊發按鈕之啟動使柱塞臂寬度減小，使得擊發按鈕嚙合擊發體，藉此擊發該自動注射裝置。該擊發機械裝置組合經組裝使得致動該擊發機械裝置組合所需之FtF處於約5牛頓(N)與約45N之間。在一例示性實施例中，該FtF處於約10N與約29N之間。在另一例示性實施例中，該FtF處於約5N與約25N之間。在又一例示性實施例中，該FtF處於約15N與約30N之間，包括在該等範圍中間之所有值。

在一例示性實施例中，該柱塞臂包括一ICS，該ICS具有一ICS長度且相對於該柱塞之縱向軸線形成一ICS角度。在一例示性實施例中，該柱塞臂亦包括一次級接觸表面(SCS)，該SCS具有一SCS長度且相對於該柱塞之縱向軸線形成一SCS角度。

在一例示性實施例中，該ICS角度處於約40°與約80°之間。在另一例示性實施例中，該ICS角度處於約40°與約50°之間。在另一實施例中，該ICS角度為約48°。

在一實施例中，該ICS長度處於約2.44mm與約3.03mm之間。在另一實施例中，該ICS長度處於約2.64mm與約3.03mm之間。在另一實施例中，該ICS長度處於約2.84mm與約3.03mm之間。在另一實施例中，該ICS長度為約 3.00mm。

在一實施例中，該柱塞臂寬度處於約2.55mm與約5.15mm之間。在另一實施例中，該柱塞臂寬度處於約2.55mm與約4.25mm之間。在另一實施例中，該柱塞臂寬度為約3.05mm。在一實施例中，該柱塞臂寬度長度大於約3.00mm。

在一實施例中，該SCS角度處於約6°與約38°之間。在另一實施例中，該SCS角度處於約8°與約25°之間。在另一實施例中，該SCS角度為約23°。在又一實施例中，該SCS角度為約9°。

在一實施例中，該SCS長度處於約0.01mm與約0.59mm之間。在一實施例中，該SCS長度為約0.40mm。

在一實施例中，該柱塞基礎橋角度處於約0°與約2.0°之間。

在一例示性實施例中，該柱塞由具有在約1000MPa與約6000MPa之間的撓曲係數之材料構成。在另一例示性實施例中，該柱塞由具有在約2,000MPa與約5,500MPa之間的撓曲係數之材料構成。在又一例示性實施例中，該柱塞由具有在約3000MPa與約5000MPa之間的撓曲係數之材料構成。在再一例示性實施例中，該柱塞由具有約3800MPa之撓曲係數之材料構成。

在一實施例中，該柱塞由熱塑性材料或熱固性材料構成。

熱塑性材料包括聚縮醛、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醯 胺、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚氯乙烯(PVC)及其共聚物、三元共聚物及其經填充之複合物。聚縮醛材料包括縮醛均聚物、共聚物及其經填充之材料。經填充之材料可包括其填充玻璃球體及填充玻璃纖維之材料。

熱固性材料包括環氧樹脂、丙烯酸系物、胺基甲酸酯、酯、乙烯酯、環氧聚酯、丙烯酸-胺基甲酸酯及氟乙烯。在一實施例中，丙烯酸系材料包括諸如酸、羥基或環氧基之反應性官能基。在一實施例中，環氧樹脂材料包含反應性官能基，可藉由選自由可見光、UV及熱交聯組成之群的方法將其固化。在一例示性實施例中，熱固性材料為環氧基均聚物、共聚物及其經填充之複合物。

例示性實施例提供用於調節擊發機構之FtF之方法，擊發機構包含一柱塞，該柱塞具有按一柱塞臂寬度分開之兩個柱塞臂，該方法包含更改選自由下列各特徵組成之群的柱塞之至少一特徵之步驟：ICS角度、ICS長度、SCS角度、SCS寬度、柱塞臂寬度、柱塞基礎橋角度、突起角度(PA)、突起高度(PH)及該柱塞之至少一部分的材料之撓曲係數。在一實施例中，該ICS角度經修改。在另一實施例中，該ICS長度經修改。在另一實施例中，該SCS角度經修改。在另一實施例中，該SCS長度經修改。在另一實施例中，該柱塞臂寬度經修改。在另一實施例中，該柱塞基礎橋角度經修改。在另一實施例中，該柱塞突起角度經修改。在另一實施例中，該柱塞突起高度經修改。在另一實施例中，該柱塞之至少一部分的材料之撓曲係數經修改。 在一實施例中，增大FtF。在另一實施例中，減小FtF。

例示性實施例亦提供例示性擊發機械裝置組合的改良之個別組件或其組合。

例示性實施例進一步提供包括本文中描述的擊發機構中之任一者的自動注射裝置。在一實施例中，該自動注射裝置含有用於注射至患者之體內的一劑量之TNF抑制劑(例如，人類TNFα抗體或其抗原結合部分)。

當與隨附圖式一起閱讀時，自以下描述，將更充分地理解例示性實施例之前述及其他目標、態樣、特徵及優點。

例示性實施例藉由改良嚙合擊發機構所需之FtF而彌補了習知自動注射裝置之上述缺點。例示性實施例部分地提供具有改良之FtF的擊發機械裝置組合、包括具有改良之FtF之擊發機械裝置組合的自動注射裝置、用於改良自動注射裝置中之FtF的方法，及用於使用具有改良之FtF之自動注射裝置將物質傳遞至患者之體內的方法。由例示性實施例提供之自動注射裝置可用於將任一類型之物質投與至患者之體內，該物質包括(但不限於)液體治療劑，例如，阿達木單抗(HUMIRA^®)。

自動注射裝置方便、疼痛較小，且具有隱藏之針從而可消除「針恐懼症」之患者的憂懼及焦慮。例示性自動注射裝置提供安全優勢。與習知針筒不同，在自動注射裝置之情況下，不存在針曝露。例示性自動注射裝置可包括在使用前及後包圍針且保護患者免遭針紮傷之針套(needle sleeve)。此外，自動注射裝置上之安全蓋可防止意外的誤擊發(預填充針筒可能發生之情況)。可聽到的「滴答聲」可宣佈注射之開始，且觀察窗中之獨特的指示器可對患者展示完全投與了全部的劑量。

定義

在此章節中定義某些術語以促進理解例示性實施例。

例示性實施例之自動注射裝置(例如，自動注射器筆(autoinjector pen))可包括「治療有效量」或「預防有效量」的本發明之抗體或抗體部分。「治療有效量」指在必要的劑量下及在必要的時間週期內有效達成所要的治療結果之量。抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑之治療有效量可根據下列因素變化：諸如，患者之疾病病況、年齡、性別及體重，及抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑在患者中引出所要的反應之能力。治療有效量亦為抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑之治療有益作用超過抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑之任何毒性或有害作用的量。「預防有效量」指在必要的劑量下及在必要的時間週期內有效達成所要的預防結果之量。通常，因為預防劑量係在疾病早期階段之前或在疾病早期階段時用於患者，所以預防有效量將小於治療有效量。

「物質」指能夠使用例示性自動注射裝置按治療有效量投與至患者的任一類型之藥物、生物活性劑、生物物質、化學物質或生化物質。例示性物質包括(但不限於)在液體狀態下之試劑。此等試劑可包括(但不限於)處於液體溶液 中之阿達木單抗(HUMIRA^®)及蛋白質，例如，融合蛋白質及酶。蛋白質溶液之實例包括(但不限於)Pulmozyme(阿法鏈道酶)、Regranex(貝卡普勒明)、Activase(阿替普酶)、Aldurazyme(拉羅尼酶)、Amevive(阿法賽特)、Aranesp(紅血球生成素)、貝卡普勒明濃縮物、Betaseron(干擾素β-1b)、BOTOX(肉毒桿菌毒素類型A)、Elitek(拉布立酶)、Elspar(門冬醯胺酶)、Epogen(阿法依伯汀)、Enbrel(依那西普)、Fabrazyme(乙型無半乳糖甘酶)、Infergen(干擾素alfacon-1)、Intron A(干擾素α-2a)、Kineret(阿那白滯素)、MYOBLOC(肉毒桿菌毒素類型B)、Neulasta(乙二醇化非格司亭)、Neumega(奧普瑞白介素)、Neupogen(非格司亭)、Ontak(地尼白介素)、PEGASYS(聚乙二醇化干擾素α-2a)、Proleukin(阿地介白素)、Pulmozyme(阿法鏈道酶)、Rebif(干擾素β-1a)、Regranex(貝卡普勒明)、Retavase(瑞替普酶)、Roferon-A(干擾素α-2)、TNKase(替奈普酶)及Xigris(Drotrecogin alfa)、Arcalyst(利納西普)、NPlate(羅米司亭)、Mircera(甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀)、Cinryze(C1酯酶抑制劑)、Elaprase(艾杜硫酶)、Myozyme(葡萄糖苷酶)、Orencia(阿巴西普)、Naglazyme(加硫酶)、Kepivance(帕利夫明)及Actimmune(干擾素γ-1b)

蛋白質溶液亦可為免疫球蛋白或其抗原結合片段，諸如，抗體或其抗原結合部分。可在例示性自動注射裝置中使用的抗體之實例包括(但不限於)嵌合抗體、非人類抗體、人類抗體、人源化抗體及域抗體(dAb)。在一例示性 實施例中，免疫球蛋白或其抗原結合片段為抗TNFα及/或抗IL-12抗體(例如，其可為雙可變域免疫球蛋白(DVD)Ig^TM)。可在例示性實施例之方法及組合物中使用的免疫球蛋白或其抗原結合片段之其他實例包括(但不限於)1D4.7(抗IL-12/IL-23抗體；Abbott Laboratories)、2.5(E)mgl(抗IL-18；Abbott Laboratories)、13C5.5(抗IL-13抗體；Abbott Laboratories)、J695(抗IL-12；Abbott Laboratories)、阿非莫單抗(Fab2抗TNF；Abbott Laboratories)、Humira(阿達木單抗；Abbott Laboratories)、Campath(阿倫單抗)、CEA-Scan阿西莫單抗(fab片段)、Erbitux(西妥昔單抗)、Herceptin(曲妥珠單抗)、Myoscint(英西單抗噴替酸鹽)、ProstaScint(卡羅單抗噴地肽)、Remicade(英利昔單抗)、ReoPro(阿昔單抗)、Rituxan(利妥昔單抗)、Simulect(巴利昔單抗)、Synagis(帕利珠單抗)、Verluma(諾非單抗)、Xolair(奧馬珠單抗)、Zenapax(達利珠單抗)、Zevalin(替坦異貝莫單抗)、Orthoclone OKT3(莫羅單抗-CD3)、Panorex(依決洛單抗)、Mylotarg(吉妥珠單抗奧唑米星)、勾利木單抗(Centocor)、Cimzia(塞妥珠單抗)、Soliris(艾庫組單抗)、CNTO 1275(優特克諾)、Vectibix(盤尼圖單抗)、Bexxar(托西莫單抗及I¹³¹托西莫單抗)及Avastin(貝伐株單抗)。

可在例示性實施例之方法及組合物中使用的免疫球蛋白或其抗原結合片段之額外實例包括(但不限於)包含下列中之一或多者的蛋白質：D2E7輕鏈可變區(序列ID號：1)、 D2E7重鏈可變區(序列ID號：2)、D2E7輕鏈可變區CDR3(序列ID號：3)、D2E7重鏈可變區CDR3(序列ID號：4)、D2E及輕鏈可變區CDR2(序列ID號：5)、D2E7重鏈可變區CDR2(序列ID號：6)、D2E7輕鏈可變區CDR1(序列ID號：7)、D2E7重鏈可變區CDR1(序列ID號：8)、2SD4輕鏈可變區(序列ID號：9)、2SD4重鏈可變區(序列ID號：10)、2SD4輕鏈可變CDR3(序列ID號：11)、EP B12輕鏈可變CDR3(序列ID號：12)、VL10E4輕鏈可變CDR3(序列ID號：13)、VL100A9輕鏈可變CDR3(序列ID號：14)、VLL100D2輕鏈可變CDR3(序列ID號：15)、VLLOF4輕鏈可變CDR3(序列ID號：16)、LOE5輕鏈可變CDR3(序列ID號：17)、VLLOG7輕鏈可變CDR3(序列ID號：18)、VLLOG9輕鏈可變CDR3(序列ID號：19)、VLLOH1輕鏈可變CDR3(序列ID號：20)、VLLOH10輕鏈可變CDR3(序列ID號：21)、VL1B7輕鏈可變CDR3(序列ID號：22)、VL1C1輕鏈可變CDR3(序列ID號：23)、VL0.1F4輕鏈可變CDR3(序列ID號：24)、VL0.1H8輕鏈可變CDR3(序列ID號：25)、LOE7.A輕鏈可變CDR3(序列ID號：26)、2SD4重鏈可變區CDR(序列ID號：27)、VH1B11重鏈可變區CDR(序列ID號：28)、VH1D8重鏈可變區CDR(序列ID號：29)、VH1A11重鏈可變區CDR(序列ID號：30)、VH1B12重鏈可變區CDR(序列ID號：31)、VH1E4重鏈可變區CDR(序列ID號：32)、VH1F6重鏈可變區CDR(序列ID號：33)、3C-H2重鏈可變區CDR(序列ID號：34)及VH1-D2.N重鏈可 變區CDR(序列ID號：35)。

「人類TNFα」(本文中縮寫為hTNFα或簡稱hTNF)指作為17kD分泌形式及26kD薄膜相關聯之形式存在的人類細胞因子，其生物活性形式由非共價結合之17kD分子之三聚體構成。hTNFα之結構進一步描述於(例如)Pennica,D.等人(1984)Nature 312：724-729；Davis,J.M.等人(1987)Biochem.26：1322-1326；及Jones,E.Y.等人(1989)Nature 338：225-228中。術語人類TNFα意欲包括重組人類TNFα(rhTNFα)，其可藉由標準重組表現法製備或可購得(R & D Systems，目錄號210-TA,Minneapolis,MN)。TNFα亦被稱作TNF。

術語「TNFα抑制劑」指干擾TNFα活性之試劑。該術語亦包括本文中描述之抗TNFα人類抗體(本文中可與TNFα抗體互換使用)及抗體部分以及在美國專利第6,090,382號、第6,258,562號、第6,509,015號、第7,223,394號及第6,509,015號中描述之抗體及抗體部分中的每一者。在一實施例中，本發明中使用之TNFα抑制劑為抗TNFα抗體或其片段，包括英利昔單抗(Remicade^®，Johnson and Johnson；在美國專利第5,656,272號中所描述)、CDP571(人源化單株抗TNF-α IgG4抗體)、CDP 870(人源化單株抗TNF-α抗體片段)、抗TNF dAb(Peptech)、CNTO 148(勾利木單抗；Centocor，見WO 02/12502及U.S.7,521,206及U.S.7,250,165)及阿達木單抗(HUMIRA^® Abbott Laboratories，人類抗TNF mAb，在US 6,090,382中描述為D2E7)。可在本發明中使用之額外TNF 抗體描述於美國專利第6,593,458號、第6,498,237號、第6,451,983號及第6,448,380號中。在另一實施例中，TNFα抑制劑為TNF融合蛋白質，例如，依那西普(Enbrel^®，Amgen；描述於WO 91/03553及WO 09/406476中)。在另一實施例中，TNFα抑制劑為重組TNF結合蛋白(r-TBP-I)(Serono)。

在一實施例中，術語「TNFα抑制劑」排除英利昔單抗。在一實施例中，術語「TNFα抑制劑」排除阿達木單抗。在另一實施例中，術語「TNFα抑制劑」排除阿達木單抗及英利昔單抗。

在一實施例中，術語「TNFα抑制劑」排除依那西普及視情況排除阿達木單抗、英利昔單抗及阿達木單抗與英利昔單抗。

在一實施例中，術語「TNFα抗體」排除英利昔單抗。在一實施例中，術語「TNFα抗體」排除阿達木單抗。在另一實施例中，術語「TNFα抗體」排除阿達木單抗及英利昔單抗。

「抗體」指通常由四條多肽鏈(由二硫鍵相互連接之兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈)組成之免疫球蛋白分子。各重鏈由重鏈可變區(在本文中縮寫為HCVR或VH)及重鏈恆定區組成。重鏈恆定區由三個域-CH1、CH2及CH3組成。各輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫為LCVR或VL)及輕鏈恆定區組成。輕鏈恆定區由一個域CL組成。VH及VL區可進一步再分為高變區(稱作互補決定區(CDR))，其間散置有較保 守區(稱作構架區(FR))。每個VH及VL由三個CDR及四個FR構成，自胺基端至羧基端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本發明之抗體進一步詳細地描述於美國專利第6,090,382號、第6,258,562號及第6,509,015號中。

抗體之「抗原結合部分」(或簡稱「抗體部分」)指抗體之保留與抗原(例如，hTNFα)特異性結合之能力的一或多個片段。全長抗體之片段可執行抗體之抗原結合功能。術語(抗體之)「抗原結合部分」內所涵蓋之結合片段之實例包括：(i)Fab片段：由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii)F(ab')₂片段：包含由位於鉸鏈區之二硫橋鍵連接之兩個Fab片段之二價片段；(iii)由VH及CH1域組成之Fd片段；(iv)由抗體之單一臂之VL及VH域組成之Fv片段；(v)由VH或VL域組成之dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341：544-546)；(vi)經分離之互補決定區(CDR)；及(vii)雙可變域免疫球蛋白(DVD-Ig)。此外，儘管Fv片段之兩個域(VL及VH)係由獨立基因編碼，但可使用重組方法藉由使其能夠製備為VL及VH區配對以形成單價分子之單一蛋白質鏈(已知為單鏈Fv(scFv)；見(例如)Bird等人(1988)Science 242：423-426及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)的合成連接子接合其。此等單鏈抗體亦意欲涵蓋於術語(抗體之)「抗原結合部分」內。亦涵蓋單鏈抗體之其他形式，諸如，雙功能抗體。雙功能抗體為二價、雙特異性抗體，其中VH及VL域係表現於單多肽 鏈上，但使用過短的連接子以致於不能在相同鏈上之兩個域之間成對，藉此使得該等域與另一鏈之互補域成對且創造兩個抗原結合位點(見(例如)Holliger等人之(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448、Poljak等人之(1994)Structure 2：1121-1123)。本發明之抗體部分進一步詳細地描述於美國專利第6,090,382號、第6,258,562號及第6,509,015號中。

「重組人類抗體」指藉由重組手段製備、表現、創造或分離之所有人類抗體，諸如，使用轉染至宿主細胞之重組表現載體表現之抗體(以下進一步描述)、與重組、組合人類抗體庫分離之抗體(以下進一步描述)、自用人類免疫球蛋白基因轉殖之動物(例如，小鼠)分離之抗體(見(例如)Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20：6287)或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列拼接至其他DNA序列之任何其他手段製備、表現、創造或分離之抗體。此等重組人類抗體具有源自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區。然而，在某些實施例中，使此等重組人類抗體經受活體外突變誘發(或，當使用人類Ig序列之轉殖基因動物時，使其經受活體內體細胞突變誘發)，且因此，重組抗體之VH及VL區之胺基酸序列為雖然源自人類生殖系VH及VL序列且與其相關但可能不天然存在於活體內人類抗體生殖系譜系中的序列。

此等嵌合、人源化、人類及雙重特異性抗體可藉由於此項技術中已知之重組DNA技術生成，例如，使用描述於下 列文獻中之方法：PCT國際申請案第PCT/US86/02269號；歐洲專利申請案第184,187號；歐洲專利申請案第171,496號；歐洲專利申請案第173,494號；PCT國際公開案第WO 86/01533號；美國專利第4,816,567號；歐洲專利申請案第125,023號；Better等人(1988)Science 240：1041-1043；Liu等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：3439-3443；Liu等人(1987)J.Immunol.139：3521-3526；Sun等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：214-218；Nishimura等人(1987)Cancer Res.47：999-1005；Wood等人(1985)Nature 314：446-449；Shaw等人(1988)J.Natl.Cancer Inst.80：1553-1559；Morrison(1985)Science 229：1202-1207；Oi等人(1986)BioTechniques 4：214；美國專利第5,225,539號；Jones等人(1986)Nature 321：552-525；Verhoeyan等人(1988)Science 239：1534；及Beidler等人(1988)J.Immunol.141：4053-4060；Queen等人(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：10029-10033(1989)；美國專利第5,530,101號；美國專利第5,585,089號；U.S.5,693,761；U.S.5,693,762；WO 90/07861；及U.S.5,225,539。

「經分離抗體」指實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體的抗體(例如，特異性結合hTNFα且實質上不含特異性結合除hTNFα外之抗原的抗體之經分離抗體)。特異性結合hTNFα之經分離抗體可對其他抗原(諸如，來自其他物種之TNFα分子)具有交叉反應性。此外，經分離抗體可實質上不含其他細胞物質及/或化學物質。

「中和抗體」(或「中和hTNFα活性之抗體」)指其至hTNFα之結合導致對hTNFα之生物活性之抑制的抗體。hTNFα之生物活性之此抑制可藉由量測hTNFα生物活性之一或多個指標來評定，該等指標諸如hTNFα誘發之細胞毒性(活體外或活體內)、hTNFα誘發之細胞活化及hTNFα與hTNFα受體結合。hTNFα生物活性之此等指標可藉由此項技術中已知之若干標準活體外或活體內檢定中之一或多者來評定(見美國專利第6,090,382號)。較佳地，藉由抑制L929細胞之hTNFα誘發之細胞毒性來評定抗體中和hTNFα活性之能力。可評定作為hTNFα誘發之細胞活化之一量度的抗體抑制hTNFα誘發之ELAM-1於HUVEC上之表現的能力作為hTNFα活性之額外或替代參數。

「表面電漿共振」指允許例如使用BIAcore系統(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden and Piscataway,NJ)，藉由偵測生物感測器基質內蛋白質濃度之更改而對即時生物特異性相互作用進行分析的光學現象。為了進一步的描述，見美國專利6,258,562之實例1及Jönsson等人(1993)Ann.Biol.Clin.51：19、Jönsson等人(1991)Biotechniques 11：620-627、Johnsson等人(1995)J.Mol.Recognit.8：125及Johnnson等人(1991)Anal.Biochem.198：268。

「K_off」指抗體自抗體/抗原錯合物解離之脫離速率常數。

「K_d」指特定抗體-抗原相互作用之解離常數。

「IC₅₀」指抑制有關生物端點(例如，中和細胞毒性活 性)所需的抑制劑之濃度。

「劑量」指較佳地使用本發明之自動注射裝置投與至患者的物質(諸如，TNFα抑制劑)之量。在一實施例中，劑量包含有效量，例如，包括20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg及160mg的TNFα抑制劑阿達木單抗。

「給藥」指投與物質(例如，抗TNFα抗體)以達成治療目標(例如，類風濕性關節炎之處置)。

「給藥方案」描述物質(諸如，TNFα抑制劑)之處置時程，例如，在延長之時間週期上及/或貫穿處置之進程的處理時程，例如，在第0週投與第一劑量之TNFα抑制劑，接著為按兩週一次給藥方案投與第二劑量之TNFα抑制劑。

「兩週一次給藥方案」、「兩週一次給藥」及「兩週一次投與」指將物質(例如，抗TNFα抗體)投與至患者以達成治療目標的時間進程，例如，貫穿處置之進程。兩週一次給藥方案不意欲包括每週一次給藥方案。較佳地每9至19天、更佳每11至17天、甚至更佳每13至15天且最佳每14天投與物質。在一實施例中，於處置之第0週對患者起始兩週一次給藥方案。在另一實施例中，按兩週一次給藥方案投與維持劑量。在一實施例中，根據兩週一次給藥方案投與速效劑量及維持劑量兩者。在一實施例中，兩週一次給藥包括其中在第0週開始每隔一週將TNFα抑制劑之劑量投 與至患者的給藥方案。在一實施例中，兩週一次給藥包括在一給定時間週期內(例如，4週、8週、16週、24週、26週、32週、36週、42週、48週、52週、56週等)連續地每隔一週將TNFα抑制劑之劑量投與至患者的給藥方案。兩週一次給藥方法亦描述於U.S.2003/0235585中。

如在短語「與第二試劑組合之第一試劑」中之「組合」包括：共同投與第一試劑及第二試劑，例如，可將第一試劑及第二試劑溶解或互混於同一醫藥學上可接受之載劑中；或投與第一試劑，接著投與第二試劑；或投與第二試劑，接著投與第一試劑。

如在短語「伴隨治療性處置」中之術語「伴隨」包括在第二試劑存在之情況下投與試劑。伴隨治療性處置方法包括共同投與第一、第二、第三或額外物質之方法。伴隨治療性處置方法亦包括在存在第二或額外物質之情況下投與第一或額外試劑之方法，其中該第二或額外試劑(例如)可能先前已投與。伴隨治療性處置方法可由不同患者逐步執行。舉例而言，一受試者(subject)可向患者投與第一試劑且第二受試者可向該患者投與第二物質，且投與步驟可同時或幾乎同時或以間隔時間執行，只要第一物質(及額外物質)係在存在第二物質(及額外物質)之情況下投與即可。動作執行者與患者可為同一實體(例如，人類)。

「組合療法」指兩個或兩個以上治療物質(例如，抗TNFα抗體及另一藥物)之投與。可伴隨抗TNFα抗體之投與、在其前或在其後投與其他藥物。

「處置」指治療性處置以及針對病症(諸如，TNFα為有害之病症，例如，類風濕性關節炎)之處置的預防性或抑制性措施。

「患者」指可被使用例示性自動注射裝置注射物質的任一類型之動物、人類或非人類。

「自動注射裝置」(或「自動注射器」)指使患者能夠自行投與一劑量物質(諸如，液體藥劑)之裝置，其中自動注射裝置由於包括擊發機械裝置組合而與標準針筒不同，擊發機械裝置組合用於當嚙合擊發機械裝置組合時藉由注射將物質自動傳遞至患者之體內。在一例示性實施例中，自動注射裝置可穿戴於患者之身體上。

「擊發機構」指當由擊發嚙合機械裝置嚙合時將自動注射裝置中含有之物質自動傳遞至患者之體內的機構。擊發嚙合機械裝置可為嚙合且觸發擊發機構之任一類型之機構，包括(但不限於)可由患者推動以觸發擊發機構之擊發按鈕。

「擊發力」(或「FtF」)指必須傳遞至自動注射裝置之擊發嚙合機械裝置以便觸發擊發機構使得其排出裝置中含有之物質的最小力。將等於或大於所需FtF的力傳遞至擊發嚙合機械裝置會使擊發嚙合機械裝置觸發擊發機構，使得其自裝置排出物質。另一方面，將小於所需FtF的力傳遞至擊發嚙合機械裝置不觸發擊發機構，且擊發機構因此不自裝置排出物質。自動注射裝置之例示性FtF的範圍可處於約5N與約25N之間。自動注射裝置之另一例示性FtF的 範圍可處於約10N與約15N之間。自動注射裝置之又一例示性FtF具有約25N之最小值。

FtF可由患者手動地或由致動機構自動地傳遞至擊發嚙合機械裝置。在一例示性實施例中，可能需要在最小的時間週期(例如，5秒、10秒等)內始終如一地傳遞FtF，以便觸發擊發機構。

「撓曲係數」(或「撓曲彈性係數」)指如自在撓曲測試中獲得之應力-應變圖判定的在材料之彈性限度內的材料之最大應力對最大應變之比率。材料之撓曲係數為材料之彈性的量度或材料變形且隨後返回至其原始形狀之能力。

「短小突出的腳」或「短小突出腳」指附接至針筒柱塞之分叉端之一或兩個臂或自一或兩個臂突出的材料，且經組裝以接觸且嚙合擊發嚙合機械裝置。

「初始接觸表面」(或「ICS」)指形成於針筒柱塞之分叉端處的短小突出的腳之外表面之一部分。ICS形成於短小突出的腳之頂表面與短小突出的腳之次級接觸表面(SCS)之間，且經組裝以接觸擊發嚙合機械裝置，例如，擊發按鈕。

「次級接觸表面」(或「SCS」)指形成於針筒柱塞之分叉端處的短小突出的腳之外表面之一部分。SCS形成於短小突出的腳之ICS與短小突出的腳之底表面之間。

「初始接觸表面角度」或「ICS角度」指由ICS相對於柱塞臂之縱向軸線形成之角度。

「初始接觸表面長度」或「ICS長度」指如沿著橫切縱 向軸線之軸線量測的在ICS與SCS之間的過渡點處之短小突出的腳之長度。

「柱塞臂寬度」指針筒柱塞之分叉端之臂之間的距離。

「柱塞基礎橋角度」(或「PBB角度」)指形成於針筒柱塞之分叉端之臂之間的角度。舉例而言，PBB角度0°意謂柱塞臂相互平行。在PBB角度與柱塞臂寬度之間存在直接關係，其中增大PBB角度會增大柱塞臂寬度且減小PBB角度會減小柱塞臂寬度。

「預填充之針筒/裝置」涵蓋緊接在將物質投與至患者前用物質填充之針筒/裝置，及填充有物質且在將該物質投與至患者前以此預填充之形式儲存一段時間之針筒/裝置。

「熱塑性材料」指具有當加熱時軟化或熔化且當冷卻時硬化及變硬之性質的材料。熱塑性材料為當充分加熱時變成液體且當充分冷卻時凍結成非常像玻璃的狀態之聚合物。熱塑性材料可被重複地重新熔融及冷卻，而材料不會經歷任何明顯的化學改變。

多數熱塑性塑料為高分子量聚合物，其鏈經由弱凡得瓦爾力(聚乙烯)、較強的偶極-偶極相互作用及氫鍵結(耐綸)或甚至芳環之堆疊(聚苯乙烯)而相關聯。熱塑性聚合物與熱固性聚合物(硫化橡膠)不同，因為與熱固性聚合物不一樣，其可經重新熔融及重新模製。許多熱塑性材料為加成聚合物，例如，乙烯鏈-生長聚合物，諸如，聚乙烯及聚丙烯。

「熱固性材料」指當初始加熱時軟化且接著冷凝(常常交聯)成硬永久形式之聚合材料。熱固性材料不能經由隨後施加熱來軟化或再加工。

熱固性材料為不可逆地固化之聚合物材料。可藉由施加熱(通常，在攝氏200度以上)、藉由化學反應(例如，雙組份環氧樹脂)或藉由輻射(例如，電子束處理)來執行固化。熱固性材料由在已藉由熱輻射、紫外線(UV)輻射及/或可見光輻射固化後及/或已加熱後相互交聯的長鏈聚合物製成。固化製程致使材料具有永久硬度。熱固性塑料為在固化前通常為液體或有展性且經設計以被模製成其最終形式或被用作黏著劑之聚合物材料。一些熱固性塑料為固體，如通常在半導體及積體電路中使用之模製化合物。

例示性自動注射裝置

以下將參照某些說明性實施例描述例示性實施例。雖然關於使用自動注射裝置提供一劑量之液體藥劑之注射來描述例示性實施例，一般熟習此項技術者應認識到，例示性實施例不限於說明性實施例，且例示性自動注射裝置可用以將任何合適的物質注射至患者。此外，例示性自動注射裝置之組件及製造及使用例示性自動注射裝置之方法不限於以下描述之說明性實施例。

「遠側」指當將例示性自動注射裝置固持抵在患者身上以用於注射或用於仿效注射時該裝置之最遠離患者之身體上的注射位點之一部分或端或組件。

「近側」指當將例示性自動注射裝置固持抵在患者身上 以用於注射或用於仿效注射時該裝置之最靠近患者之身體上的注射位點之一部分或端或組件。

圖1及圖2說明適合於將一劑量之物質(諸如，液體藥物)注射至患者的一例示性自動注射裝置10。圖說明移除了覆蓋外殼之近端及遠端之蓋的例示性自動注射裝置10之透視圖。圖2說明外殼之近端及遠端經封蓋的圖1的例示性自動注射裝置10之透視圖。

參看圖1，自動注射裝置10包括一用於收容一容器(諸如，針筒)之外殼12，該容器含有待注射至患者之體內的一劑量之物質。外殼12較佳地具有管狀組裝，但一般熟習此項技術者應認識到，外殼12可具有用於收容針筒或其他容器之任一合適的大小、形狀及組裝。雖然將關於安裝於外殼12中之針筒描述例示性實施例，但一般熟習此項技術者應認識到自動注射裝置10可使用任一合適的容器來儲存及施配物質。

例示性針筒較佳地可滑動地安裝於外殼12中，如以下詳細地描述。當裝置處於未啟動位置中時，針筒被套在且縮回外殼12中。當致動裝置10時，針筒之針自外殼12之第一近端20突出以允許物質自針筒噴射至患者之體內。如所示，外殼12之第一近端20包括一開口28，在裝置10之致動期間，針筒之針經由該開口28突出。

再參看圖1，外殼12之第二近端30包括一用於致動擊發機構之擊發嚙合機械裝置(例如，擊發按鈕32)。外殼12亦收容擊發機構(例如，一或多個致動器)，其將針筒自以外 殼12套住之位置移動至突出位置，且隨後將物質自針筒排出至患者之體內。

例示性自動注射裝置10亦可包括一第一抽取式蓋24(或針蓋)，其用於覆蓋外殼12之第一端20以防止在注射前曝露針。在說明性實施例中，第一蓋24可包括一軸套26，其用於鎖定及/或接合裝置10之蓋24，直至患者準備啟動裝置10。或者，第一蓋24可包括一有螺紋的螺桿部分，且在開口28處的外殼12之內部表面可包括一螺紋。根據例示性實施例之教示，可使用任一合適的配合機構。

外殼12及蓋24、34可進一步包括圖形、符號及/或數字以促進對自動注射裝置10之使用。舉例而言，外殼12在外表面上包括一指向裝置10之第一端20的箭頭125，以指示應相對於患者固持裝置10之方式(亦即，第一端20鄰近注射位點)，如圖2中展示。此外，第一蓋24標有「1」以指示患者應首先移除裝置之第一蓋24，且第二蓋標有「2」以指示應在準備且隨後使用說明性自動注射裝置10注射期間移除第一蓋24後移除第二蓋34。一般熟習此項技術者應認識到，自動注射裝置10可具有任何合適的圖形、符號及/或數字以促進對患者之指導，或自動注射裝置可省略此等圖形、符號及/或數字。

如在圖2中所示，外殼12之第一端20可具有比第二端30寬的直徑。階梯29可形成於兩個直徑之間的過渡處以容納第二蓋34及促進將第二蓋34安放於外殼之第二端30上。

外殼12亦可較佳地包括一顯示窗130以允許患者檢視收 容於外殼12中的針筒之內含物。窗130可包括一在外殼12之側壁中的開口，或可包括在外殼12中之半透明材料以允許檢視裝置10之內部。

外殼12可由包括(但不限於)塑料及其他已知材料之任一合適的外科材料形成。

圖3至圖5(先前技術)為例示性自動注射裝置10之內部組件之示意圖。圖3(先前技術)說明在使用前的例示性自動注射裝置之橫截面示意圖。圖4(先前技術)說明在中間操作階段期間的圖3之例示性自動注射裝置之橫截面示意圖。圖5(先前技術)說明在注射後操作階段期間的圖3及圖4之例示性自動注射裝置之橫截面示意圖。

仍參看圖3至圖5，用於物質之針筒50或其他合適的容器安置於外殼12之內部中。例示性針筒50可包括一中空筒身部分53，其用於容留待注射至患者之體內的一劑量之液體物質。一例示性筒身部分53形狀為實質上圓柱形，但一般熟習此項技術者應認識到，筒身部分53可具有任一合適的形狀或組裝。說明為塞子54之密封件密封筒身部分53內之劑量。針筒50亦可包括一連接至筒身部分53且與筒身部分53流體連通之中空針55，可藉由將壓力施加至塞子54經由該中空針55噴射劑量。中空針55自筒身部分53之第一近端53a延伸。筒身部分53之第二遠端53b包括一凸緣56或其他合適機構，其用於鄰接外殼12中之擋止件(示意性表示為123)以限制針筒50在外殼12內之移動，如以下所描述。一般熟習此項技術者應認識到，例示性實施例不限於針筒50 之說明性實施例，且根據例示性實施例之教示，可使用含有待注射的一劑量之物質之任何合適的容器。

在一例示性實施例中，針55可為固定的27號(gauge)二分之一吋針。例示性中空針55之尖端可包括若干斜面(例如，五個斜面)以促進***。然而，針55可具有適合於刺穿患者之皮膚以將物質傳遞至患者之身體的任一合適的大小、形狀及組裝，且不限於該說明性實施例。合適類型的針在此項技術中係熟知的。

圖3至圖5中展示之自動注射裝置10可包括一例示性針筒致動器70(說明為柱塞)，其用於選擇性移動及致動針筒50以將針筒50中含有之劑量注射至患者之體內。例示性柱塞70可包括一棒部分71，其具有與塞子54整合在一起(例如，連接至塞子54及/或與塞子54流體連通)之第一端71a以用於選擇性地將壓力施加至塞子54以自針55排出劑量。柱塞70可包括一帶凸緣之第二端72。在一例示性實施例中，柱塞70可包括比圖3至圖5中說明之組件多的組件。在一例示性實施例中，裝置10可包括比圖3至圖5中說明之致動器多或少的致動器。

可藉由安置於柱塞70之帶凸緣之第二端72周圍或上方的第一偏置機構(說明為盤簧88)使柱塞70向前朝向裝置10之第一端20偏置。盤簧88之近端88a可鄰接柱塞70之帶凸緣之第二端72以選擇性地將壓力施加至柱塞70及向近側移動柱塞70。或者，柱塞70可延伸穿過彈簧88之中心。

如圖3中所說明，在使用裝置10之前，可在柱塞70與外 殼12之間壓縮盤簧88(或另一合適的機構)，因此儲存能量。可由諸如擊發按鈕32之任一合適的致動構件啟動之觸發器91可將柱塞70及第一偏置機構88保持於縮回、閂鎖位置中(在啟動擊發按鈕32前)。觸發器91可閂鎖柱塞70之帶凸緣之第二端72。當啟動擊發按鈕32或其他致動構件時，觸發器91可釋放柱塞70之帶凸緣之第二端72，此允許盤簧88將柱塞70朝向裝置10之第一端推進。

說明為例示性盤簧89之第二偏置機構可將針筒50在使用前固持於外殼12內之縮回位置中，如圖3中所示。在縮回位置中，針55可較佳地完全套在外殼12內。例示性針筒盤簧89可安置於筒身部分53之近側部分周圍，且可安放於形成於外殼內部內之支架121中。盤簧89之頂端可鄰接針筒50之帶凸緣之第二端56。第二偏置機構89之彈簧力可推動針筒50之帶凸緣之第二端56遠離外殼12之第一端20，藉此將針筒50固持於縮回位置中，直至被啟動。裝置10之其他組件亦可相對於外殼12定位針筒50。

第一偏置機構88及第二偏置機構89可具有適合在偏置裝置之某些組件的過程中使用之任一合適組裝及張力。舉例而言，第一偏置機構88可具有適合於向前移動柱塞70及針筒50(當經釋放時)之任一合適大小、形狀、能量及性質。第二偏置機構89可具有適合於在啟動前使針筒50縮回之任一合適大小、形狀、能量及性質。亦可使用用於促進柱塞70及/或針筒50之移動的其他合適構件。

仍參看圖3至圖5之說明性實施例，柱塞70可包括一例示 性徑向可壓縮擴大部分76，例如，在柱塞70之中心。在一說明性實施例中，棒71可經***(例如，在中心部分中)且擴大以形成界定徑向可壓縮擴大部分76之一對突出肘狀件78。突出肘狀件78可預成型為模製的柱塞70之部分，或者，可單獨附接至柱塞70。突出肘狀件78可為可壓縮的，使得可將其徑向向內移動以使棒71之彼部分採用類似於棒71之其餘部分的周長。可壓縮擴大部分76促進針筒50之移動，接著為按兩個實質上分開的階段排出劑量，如以下所描述。

參看圖4，當啟動構件320啟動觸發器91以釋放柱塞70時，盤簧88之彈簧力向前推進柱塞70(向近側)。在第一操作階段期間，移動之柱塞70向前推動針筒50，使得針55之尖端自外殼12之第一端20突出。由第一盤簧88提供之初始偏置力足夠克服第二盤簧89之偏置力以允許針筒50與第二盤簧89之向後偏置力相抵地移動。在第一操作階段中，由突出肘狀件78形成的柱塞70之擴大區76抵靠在筒身部分53之第二端56上。此防止柱塞70在針筒筒身部分53內行進。以此方式，來自第一盤簧88之全部偏置力被應用於朝向裝置10之第一端20向前移動針筒50。

啟動構件320可具有適合於釋放柱塞70或以其他方式啟動裝置10之任一合適的大小、形狀、組裝及位置。舉例而言，啟動構件320可包括一形成於外殼12之遠端30上的擊發按鈕32，及/或可包括另一合適的裝置，諸如，閂鎖、扭轉啟動開關及此項技術中已知之其他裝置。雖然說明性 啟動構件320位置朝向裝置10之遠端30，但一般熟習此項技術者應認識到，啟動構件320可位於裝置10上之任一合適的位置中。

針筒50朝向裝置10之近端20的向前運動可與盤簧89之偏置力相抵而繼續，直至筒身部分53之帶凸緣之端56鄰接外殼12上的諸如突起或凸緣之擋止件123(如圖4中所示)，藉此形成擋止機構56、123。一般熟習此項技術者應認識到，可使用替代擋止機構，且例示性實施例不限於說明性擋止機構。

如圖4中進一步展示，第一操作階段可推進針55之尖端穿過在裝置10之第一端20處的開口28，使得針55可刺穿患者之皮膚。在此階段期間，針筒筒身部分53可較佳地保持經密封，而不經由針55排出物質。由擋止機構56、123造成之抵觸可在隨後步驟期間將針55維持於自裝置10之近側開放端28延伸之選定位置中。在擋止機構56、123擋止針筒50之移動之前，柱塞70之可壓縮擴大部分76可防止柱塞70相對於筒身部分53移動。可將擋止機構56、123定位於相對於開放第一端20之任一合適的位置處以允許針筒50按適合於注射之任一合適的深度穿透皮膚。

第二操作階段開始於外殼12之擋止件123卡掣帶凸緣之部分56(擋止筒身部分53之進一步的移動)後。在此階段期間，盤簧88之繼續的偏置力可繼續相對於外殼12推動柱塞70，如圖5中所示。該偏置力可使柱塞70之肘狀件78徑向向內壓縮且滑動至筒身部分53之內部中。雖然組件123與 56之間的抵觸可將筒身部分53保持於選定位置中(其中針55曝露)且肘狀件78處於陷縮階段，但盤簧88可在筒身部分53內推動柱塞70。在柱塞70克服了使肘狀件78壓縮且延伸至筒身部分53內所需之力後，柱塞70可將壓力施加至塞子54，此造成柱塞50中所含有之物質經由突出的針55噴射。因為在第一操作階段中使針55穿透患者之皮膚，所以針筒50之筒身部分53中含有的物質被直接注射至患者之身體的一部分中。

圖6說明包括一針筒外殼組合及一擊發機械裝置組合的例示性自動注射裝置10之透視圖。在一例示性實施例中，自動注射裝置10可包括兩個連鎖組件：含有裝置10之近側組件(例如，針筒筒身53、盤簧89、針55及其他近側組件)的針筒外殼組合121；及含有裝置10之遠側組件(例如，用於致動針筒50之構件)的擊發機械裝置組合122。針筒外殼組合121及擊發機械裝置組合122可經由任一合適的構件耦接。在一例示性實施例中，擊發機械裝置組合122之近端122a可被設定大小及組裝以***至針筒外殼組合121之遠端121b內。此外，擊發機械裝置組合122之近端122a上的一或多個短小突出部127可搭扣配合至針筒外殼組合121之遠端121b上之對應的開口126內，以確保兩個組合121、122及收容於其中的組件之對準及耦接。

圖7說明圖6之例示性自動注射裝置之擊發機械裝置組合之透視圖。擊發機械裝置組合122可包括例示性擊發按鈕32、例示性致動器蓋34、例示性遠側收容組件12b(擊發 體)，及例示性盤簧88或其他偏置機構。擊發機械裝置組合122亦可包括一針筒致動器(說明為針筒致動組件700')，其自遠側收容組件12b之近端122a延伸，用於在第一階段中在外殼12內向前移動針筒50，及用於在第二階段中致動針筒50以排出其內含物。

圖2及圖8之針筒致動組件700'進一步可包括一在遠離肘狀件78的實心棒部分70中之指示器190。指示器190經組裝以在裝置10之操作期間且在注射完成後與外殼12上之窗130對準以指示注射之至少部分完成。指示器190較佳地具有表示注射之完成之獨特的色彩及設計。

如圖8中所示，說明性針筒致動組件700'進一步包括一保持凸緣720'以用於將致動盤簧88固持於經壓縮之位置中，直至致動。保持凸緣720'被設定大小、設定尺寸且由較佳地允許當致動裝置10時針筒致動組件700'可滑動且容易地在外殼12內移動之材料形成。自保持凸緣720'向遠側延伸的針筒致動組件700'形成用於致動盤簧88之基底788'。基底788'終止於觸發器錨定部分789'中。說明性基底788'可包含可撓性臂788a'、788b'，彈簧88盤繞於其周圍。觸發器錨定部分789'可包含自基底788'延伸且經組裝以選擇性嚙合錨定蓋12c及/或遠側外殼組件12b之短小突出的腳7891'。耦接至遠側外殼組件12b之遠端的擊發按鈕32經組裝以固持觸發器錨定部分789'，直至啟動。當經啟動時，擊發按鈕32釋放觸發器錨定部分789'，此允許盤簧88在上述操作中朝向裝置10之近端20推進針筒致動組件 700'。

在圖7及圖8中展示之縮回、經錨定位置(對應於3之示意圖)中，觸發器錨定部分789'與盤簧88之偏置力相抵地與外殼12(其將短小突出的腳7891'固持於閂鎖位置中)互動，以將針筒致動組件700'維持於縮回位置中。在此位置中，凸緣720'與遠側外殼組件12b之後、遠側壁712'相抵地使彈簧88縮回。錨定蓋12c中之開口713'允許擊發按鈕32接取錨定部分789'。在縮回位置中，針筒致動組件700'之加壓器754'延伸出遠側外殼組件12b之近端122a上的開口228。又參看圖9，當遠側外殼組件12b耦接至對應的針筒致動機構121時，加壓器754'延伸至收容於其中的針筒之筒身部分內。加壓器754'可與收容於裝置10中的針筒50之塞子54整合在一起、與塞子54相同、連接至塞子54或以其他方式與塞子54連通，且可具有適合於將壓力施加至塞子54的任一合適大小、形狀及組裝。在一實施例中，加壓器754'具有對應於對應的針筒50之筒身部分53之形狀的橫截面，以便實質上密封筒身部分53，且加壓器754'經組裝以在筒身部分53內可滑動地移動以將壓力施加至塞子54且致動針筒50。

在圖7及圖8之說明性實施例中，針筒致動組件700'構成一單一整合之機構，其用於錨定對應的針筒50、彈簧88及其他組件，致動及移動針筒50至伸長之位置，且分開地排出針筒50之內含物。

圖9為本發明之說明性實施例的針筒外殼組合121之分解圖，針筒外殼組合121經組裝以耦接至圖7及圖8之FM組合 122且與其互動。說明性針筒外殼組合121包括一近側外殼組件12a、近側蓋24、一近側第二偏置機構89、一針筒載體500及一當經組裝時形成外殼12之近側部分20之階梯式護罩12d，且包括近側開口28(亦如圖2中展示)。組件12a、12d、89、500與24合作以收容含有待注射之物質的針筒50，且促進裝置10在如上所述之兩個不同操作階段中之操作。

現參看圖1、圖2及圖9，說明性實施例之針筒載體500包封在裝置10中使用的針筒50之遠側一半。針筒50擱置於載體500中，且針筒50與載體500皆包含在外殼12中。在操作期間，針筒50及載體500在外殼12內向前移動(例如，向近側)。外殼12擋止且限制載體500之移動，且載體500又擋止且限制針筒50之移動。說明性針筒載體500具有實質上管狀結構，其包括較佳地與外殼12a上之窗130對準以允許患者在操作前檢視針筒50之內含物的窗切口501。針筒載體500可包括帶凸緣之遠端562，其經組裝以與針筒50之帶凸緣之遠端56(圖3中所示)介接。參看圖9，帶凸緣之遠端562可充當針筒50之阻尼器。針筒載體500可進一步包括中間凸緣563，在該說明性實施例中，其形成用於針筒50之與在近側外殼組件12a上的內部擋止件256(圖10A及圖10B中所示)互動的擋止件，以限制針筒50之向前運動。再次參看圖9，說明性針筒載體500可進一步包括近側錨定部分503，其限制針筒50在遠側向後方向上之移動。在說明性實施例中，近側錨定部分503包括經組裝以嚙合內部擋止 件256之徑向凹槽。針筒載體耦接器504向前延伸經過近側錨定部分503以促進針筒載體500與彈簧89之遠端及階梯式護罩12d之耦接。在一實施例中，針筒載體500在外殼12內靜止，且針筒50選擇性且可控制地在針筒載體500內且相對於其滑動。或者，針筒載體500可滑動地安置於外殼12內且選擇性地在外殼12內載運針筒50。針筒載體500可具有適合於在外殼12內載運或導引針筒50之任一合適的組裝及大小。

再次參看圖9，說明性階梯式護罩12d形成外殼12之近端20。說明性階梯式護罩12d具有實質上管狀體，其包括一界定裝置10之近側開口28的近側軸套112，在裝置10之操作期間，針筒針55經由該近側開口28突出。自主管狀體部分116之階梯113形成比階梯式護罩12d之主管狀體部分116直徑小的近側軸套112。如圖10A中所示，階梯113形成用於彈簧89之向前擋止件以限制彈簧89且防止彈簧89朝向裝置10之近端20的向前移動。在圖10A中展示之說明性實施例中，階梯式護罩12d之遠側緣115鄰接近側外殼組件12a之擋止件256的近側。現參看圖9，遠側臂114自階梯式護罩12d延伸以在階梯式護罩12d中鎖定以防止意外的針紮。

圖10A及圖10B為相互間偏移90°角之橫截面圖，其說明一組裝之自動注射裝置10，其中圖6之針筒外殼組合121與FM組合122經耦接在一起，使得針筒致動組件700'之加壓器754'延伸至收容於針筒外殼組合121中的針筒50之筒身部分53內且與針筒50之塞子54連通。再次參看圖8及圖10B， 針筒致動組件700'在其近端700a'處包括一用於將壓力施加至塞子54之加壓端754'、一具有可壓縮擴大部分76(說明為柱塞肘狀件78)之柱塞棒部分70，以及諸如用於將盤簧88錨定至針筒致動組件700'的組件的其他組件(如下所述)。可壓縮擴大部分76促進對應的針筒50移動至伸長之位置內及按兩個分開的步驟排出針筒50之內含物(如本文中所描述)。或者，針筒致動組件700'可包含用於移動針筒50及/或促進針筒50之排空的多個致動器。

如所示，在圖10B中，針筒致動組件700'之觸發器錨定部分789'由擊發按鈕32朝向外殼12之遠端錨定。當患者壓下擊發按鈕32時，連接至擊發按鈕32之驅動臂32a向內壓縮觸發器錨定部分789'之短小突出的腳7891'，藉此減小柱塞臂788a'、788b'之短小突出的腳之間的距離(柱塞臂寬度)，釋放針筒致動機構700'且釋放彈簧88。在操作前，針筒致動組件700'之說明為肘狀件78的可壓縮擴大部分76擱置於針筒50之凸緣56上以允許可壓縮擴大部分76當由釋放之盤簧88推動時將壓力施加至針筒筒身部分53，藉此在外殼12內向前移動針筒50(當經致動時)。如上所述，一旦擋止件(諸如，在圖10B中展示之近側外殼組件12a上的擋止件256)卡掣針筒50且停止突出之針筒50的額外向前運動，則彈簧88上之繼續的偏置力將繼續向前移動針筒致動組件700'，從而使可壓縮擴大部分76壓縮且移動至針筒50之筒身部分53內。針筒致動組件700'在筒身部分53內的向前運動使加壓器754'將壓力施加至塞子54，此造成針筒內含物 排出至注射位點內。

亦如圖10A及圖10B中所示，致動器蓋34可包括一穩定化突起340，其延伸穿過啟動器按鈕32及針筒致動組件700'之短小突出的腳7891'之間以在啟動前使裝置之組件穩定化。

圖11A至圖11C說明根據例示性實施例提供的圖7之擊發機械裝置組合之針筒致動組件之橫截面圖，其展示在各個致動階段的柱塞臂之位置。在圖11A中，在擊發按鈕之致動前，針筒致動組件700'由第一偏置機構88預負載。柱塞臂分散開，其中柱塞臂寬度為第一較大寬度。在圖11B中，在致動擊發按鈕之開始時，柱塞臂被推動到一起。在圖11C中，在致動擊發按鈕期間釋放柱塞。柱塞臂相互較靠近地安置，其中柱塞臂寬度為第二較小寬度。

圖12為根據本發明之一說明性實施例的組裝之自動注射裝置10'之橫截面圖。自動注射裝置10'之說明性實施例包括兩個配合的近側外殼組件12a及遠側外殼組件12b。近側外殼組件12a與遠側外殼組件12b配合以形成完整的外殼12。如所示，形成外殼12之近端的近側外殼組件12a收納遠側外殼組件12b之近端。在該說明性實施例中，協作的突出312及凹槽313，或複數個協作的突出312及凹槽313促進近側外殼組件12a與遠側外殼組件12b之配合。或者可使用其他合適的配合機構。形成於遠側外殼組件12b之外表面上的支架29可形成第二抽取式蓋34之擋止件。

如所示，擊發按鈕32'可為覆蓋遠側外殼組件12b之遠端 的蓋。說明性擊發按鈕32'相對於遠側外殼組件12b滑動以致動針筒致動器，諸如，柱塞70。說明性擊發按鈕32'可釋放地保持柱塞70'之可撓性錨定臂172。當被壓下時，擊發按鈕32'釋放可撓性錨定臂172以允許說明為彈簧88'之第一偏置機構將柱塞70'朝向裝置10'之近端推進。

在圖12之實施例中，柱塞70'進一步包括一位於可壓縮擴大部分78'與柱塞棒71'之遠端之間的凸緣72'。第一偏置機構88'安放於外殼12之內部遠端與凸緣72'之間以使柱塞70'朝向外殼12'之近端偏置。如上所述，當擊發按鈕32'釋放錨定臂172時，盤簧88'或其他合適的偏置機構將柱塞70'朝向裝置10之近端20推進。

說明性實施例10'進一步包括一形成於凸緣72'與說明為可撓性肘狀件78'之可壓縮擴大部分76之間的柱塞棒71'之中間部分處之指示器190。

圖12之針筒50'可包括突起或其他合適組件以促進針筒在外殼12'內之受控制的移動。舉例而言，參看圖12，針筒50'包括一形成近側突起158之套筒157，該近側突起158用於鄰接形成於外殼12'之內表面上的第一突起168之近側以實現針筒50'在遠側方向上在外殼12'內之受限制的移動。套筒157亦可形成凸緣159，其可鄰接第一突起168之遠側以限制針筒50'在注射期間在近側方向上之移動。

在圖12之實施例中，說明為盤簧89'之第二偏置機構安置於針筒50'之近側部分周圍。形成於外殼12'之近側內表面處的支架169收納盤簧89'之近端。針筒套筒157之近側突 起158或另一合適安置之機構收納盤簧89'之遠端。如上所述，第二偏置機構89'使針筒50'在外殼12'內偏置於縮回位置中，直至啟動裝置10。

如在圖10A、圖10B及圖12中所示，自動注射裝置10'併有一指示器190以在已自針筒50全部或實質上全部噴射了劑量時向裝置10'之患者進行指示。在說明性實施例中，指示器190形成於可壓縮擴大中心部分76與凸緣72'之間的柱塞棒71'之一部分上。當柱塞棒71在操作期間移動時，指示器190隨著劑量自針筒排空而向窗130前進且與窗130對準。較佳地為與正注射之物質不同的色彩或圖案之指示器190完全填充窗130以指示已噴射了該劑量。可使用任一合適的指示器。

在經由針55注射了來自裝置10'之劑量後，可由護罩12d之近端20形成的針護套112可自動地前進到自外殼近端20延伸的曝露之針55上，以防止意外的針紮。

針筒致動組件700'或其遠側部分可至少部分地由諸如以縮醛為主之塑料的任一合適材料構成，但亦可使用其他合適的材料。在例示性實施例中，針筒致動組件700'可至少部分由熱塑性材料或熱固性材料製成。

熱塑性材料包括聚縮醛、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醯胺、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚氯乙烯(PVC)及其共聚物、三元共聚物及其經填充之複合物。聚縮醛材料包括縮醛均聚物、共聚物及其經填充之材料。Hostaform C共聚物為例示性縮醛聚甲醛(POM)共聚物。縮醛共聚物(例 如，Hostaform C共聚物)可為經填充材料，且可為其填充玻璃球體及填充玻璃纖維之材料。

熱固性材料包括環氧樹脂、丙烯酸系物、胺基甲酸酯、酯、乙烯酯、環氧聚酯、丙烯酸-胺基甲酸酯及氟乙烯。在例示性實施例中，丙烯酸系材料可包括諸如酸及羥基之反應性官能基。在一實施例中，環氧樹脂材料包括可藉由選自由可見光、UV及熱交聯組成之群的方法加以固化之反應性官能基。例示性熱固性材料包括(但不限於)可為光聚合物之不同種類的立體微影樹脂(例如，Somos 9420、protoGen O-XT 18420、Watershed 11120、DMX-SL100、Prototherm 12120、Nanoform 15120、Waterclear Ultra 10122及ProtoCast AF 19120)。在一實施例中，熱固性材料為環氧基均聚物、共聚物及其經填充之複合物。

在一例示性實施例中，構成針筒致動組件700'之材料可具有在約1000MPa與約6000MPa之間的撓曲係數。在另一例示性實施例中，該材料可具有在約2000MPa與約5500MPa之間的撓曲係數。在另一例示性實施例中，該材料可具有在約3000MPa與約5000MPa之間的撓曲係數。在又一例示性實施例中，該材料可具有約3800MPa之撓曲係數。

圖13A說明針筒致動組件700'之遠端700b'(亦即，安置得距塞子54較遠之端)之橫截面示意圖。針筒致動組件700'之遠端700b'可分叉成一對柱塞臂788a'及788b'。每一柱塞臂788a'、788b'可在最靠近擊發按鈕32之遠端處具有一短小突出的腳7891'。沿著針筒致動組件700'之縱向軸線Y，每 一短小突出的腳7891'可具有一最靠近擊發按鈕32之遠端211及一最遠離擊發按鈕32之近端213。每一短小突出的腳7891'可具有一沿著針筒致動組件700'之橫向軸線X實質上平坦的安置於遠端211處之頂表面215，及一沿著橫向軸線X實質上平坦的安置於近端213處之底表面219。

每一短小突出的腳7891'可具有一形成於短小突出的腳7891'之頂表面215與次級接觸表面(SCS)218之間的第一外圓錐形表面(初始接觸表面(ICS)216)，其經組裝以最初接觸擊發按鈕32。ICS可形成一相對於針筒致動組件700'之縱向軸線Y的角度-ICS角度。在一例示性實施例中，該ICS角度處於約0°與約90°之間。在另一例示性實施例中，該ICS角度處於約40°與約80°之間。在另一例示性實施例中，該ICS角度為約28°。在又一例示性實施例中，該ICS角度為約38°。在再一例示性實施例中，該ICS角度為約48°。短小突出的腳7891'可具有一形成於頂表面215與ICS 216之間的第一過渡邊緣217。

短小突出的腳7891'可具有一安置於短小突出的腳7891'之ICS 216與底表面219之間的第二外圓錐形表面(SCS 218)，其經組裝以在擊發按鈕32已接觸ICS 216後隨後接觸擊發按鈕32。SCS 218可相對於縱向軸線Y形成一角度-SCS角度。在一例示性實施例中，SCS角度處於約0°與約90°之間。在另一例示性實施例中，該SCS角度處於約6°與約38°之間。在另一例示性實施例中，該SCS角度處於約8°與約25°之間。短小突出的腳7891'可具有一安置於ICS 216與 SCS 218之間的第二過渡邊緣221，及一安置於SCS 218與底表面219之間的第三過渡邊緣223。

在一例示性實施例中，第一接觸表面由兩個柱塞臂788a'及788b'之兩個短小突出的腳7891'之第一外圓錐形表面ICS 216形成。第一接觸表面包括在兩個柱塞臂788a'與788b'之間的至少一開放段，使得兩個ICS 216不相連。圓錐形接觸表面由兩個柱塞臂788a'及788b'之兩個短小突出的腳7891'之第二外圓錐形表面SCS 218形成。第二接觸表面包括在兩個柱塞臂788a'與788b'之間的至少一開放段，使得兩個SCS 218不相連。第一及第二接觸表面經組裝以接觸擊發按鈕32。第一接觸表面與擊發按鈕32進行初始接觸，且在第一接觸表面已與擊發按鈕32進行初始接觸後，第二接觸表面與擊發按鈕32進行隨後接觸。

在一例示性實施例中，ICS與SCS角度可不同。在另一例示性實施例中，ICS與SCS角度可相同。

在一例示性實施例中，短小突出的腳7891'可具有一可為或可不為圓錐形之第三外表面225。在包括第三外表面225之例示性實施例中，SCS 218安置於ICS 216與第三表面225之間，且第三表面安置於短小突出的腳7891'之SCS 218與底表面219之間。第三表面225可經組裝以接觸擊發體12b。第三表面225可相對於縱向軸線Y形成一角度-突起角度。在一例示性實施例中，該突起角度的範圍可處於約0°與約90°之間。在另一例示性實施例中，該突起角度的範圍可處於約62°與約82°之間。在另一例示性實施例中，該 突起角度的範圍可處於約65°與約79°之間。在另一例示性實施例中，該突起角度的範圍可處於約68°與約76°之間。

第三表面225可自SCS 218突出且延伸超出SCS 218至一特定高度-突起高度-如沿著縱向軸線Y量測。在一例示性實施例中，突起高度的範圍處於約0.17mm與約0.47mm之間。在另一例示性實施例中，突起高度的範圍處於約0.20mm與約0.42mm之間。在另一例示性實施例中，突起高度的範圍處於約0.23mm與約0.37mm之間。

擊發體12b可包括一經組裝以接觸第三外表面225之擊發體圓錐形表面(FBCS)212。當向下推動擊發按鈕32時，第三外表面225與FBCS 212之間的接觸使柱塞稍微向上移動。

圖13B說明安置於針筒致動組件700'之遠端700b'處的柱塞臂788a'/788b'之橫截面簡圖。圖13B亦用圖片指示ICS角度、SCS角度及ICS長度L，ICS長度L為短小突出的腳7891'在其第二過渡邊緣221(ICS-SCS過渡邊緣)處沿著橫向軸線X之長度。

在擊發機械裝置組合122之啟動期間，當按壓按鈕32時，將柱塞70固持於適當位置處之彈簧88不移動。擊發體12b之角度與柱塞70之下側互動，而擊發按鈕32與ICS 216互動。擊發按鈕32沿著擊發機械裝置組合之縱向軸線Y向下移動，且短小突出的腳7891'向內彎曲。當短小突出的腳7891'進入擊發按鈕32時，柱塞70在彎曲運動中陷縮。

在一例示性實施例中，ICS角度處於約40°與約58°、約 38°與約48°、約38°與約54°、約38°與約50°或約48°與約58°之間。在另一例示性實施例中，該ICS角度為約38°、約48°或約58°。在另一實施例中，該ICS角度為約45°。在列出之範圍中間的數目亦包括於本發明中。

在一例示性實施例中，ICS長度處於約2.64mm與約3.03mm之間。在另一例示性實施例中，ICS長度處於約2.84mm與約3.03mm之間。在另一例示性實施例中，ICS長度為約3.00mm。

在一例示性實施例中，SCS角度處於約9°與約25°之間。在另一例示性實施例中，SCS角度為約9°。在另一例示性實施例中，SCS角度為約23°。

在一例示性實施例中，針筒致動組件700'之一或多個參數經單一或合作地組裝以改良FtF。在一例示性實施例中，對於熱固性材料，可藉由修改下列參數中之一或多者來改良FtF：a)柱塞材料之撓曲係數、b)ICS角度、c)ICS長度、d)PBB角度及e)柱塞寬度。在另一例示性實施例中，對於熱塑性材料，可藉由修改下列參數中之一或多者來改良FtF：a)柱塞材料之撓曲係數及b)模製條件。在另一例示性實施例中，可藉由修改突起高度及/或突起角度來改良FtF。

在另一例示性實施例中，單一或在各種組合中合作地組裝下列參數中之一或多者以增大FtF：a)柱塞材料之撓曲係數、b)突起角度(PA)或突起高度(PH)、c)ICS角度、d)ICS長度及e)PBB角度。舉例而言，此等組合可包含更改兩個 因素，諸如：a)撓曲係數及PA、b)撓曲係數及ICS角度、c)撓曲係數及ICS長度、d)撓曲係數及PBB角度、e)PA及ICS角度、f)PA及ICS長度、g)PA及PBB角度、h)ICS角度及ICS長度、i)ICS角度及PBB角度，及j)ICS長度及PBB角度。

在另一例示性實施例中，此等組合可包含更改三個因素，諸如：a)撓曲係數、PA及ICS角度，b)撓曲係數、PA及ICS長度，c)撓曲係數、PA及PBB角度，d)撓曲係數、ICS角度及ICS長度，e)撓曲係數、ICS角度及PBB角度，f)撓曲係數、ICS長度及PBB角度，g)PA、ICS角度及ICS長度，h)PA、ICS角度及PBB角度，i)PA、ICS長度及PBB角度，及j)ICS角度、ICS長度及PBB角度。

在另一例示性實施例中，此等組合可包含更改四個因素，諸如：a)撓曲係數、PA、ICS角度及ICS長度，b)撓曲係數、PA、ICS角度及PBB角度，c)撓曲係數、ICS角度、ICS長度及PBB角度，及d)PA、ICS角度、ICS長度及PBB角度。

在另一例示性實施例中，此等組合可包含更改五個因素，諸如：撓曲係數、PA、ICS角度、ICS長度及PBB角度。可在表1中找到此等參數之例示性範圍。

表1用表格表示可單一或組合地變化以更改FtF之與柱塞相關聯之五個例示性因素：撓曲係數、PA、ICS角度、ICS長度及PBB角度。表1概述了五個因素之例示性範圍、較佳範圍及最佳範圍。

在一例示性實施例中，柱塞臂788a'、788b'之間的寬度220(柱塞臂寬度)處於約2.55mm與約3.45mm之間。在另一例示性實施例中，柱塞臂寬度220處於約2.55mm與約5.15mm之間。在另一例示性實施例中，柱塞臂寬度220處於約2.55mm與約4.25mm之間。在另一例示性實施例中，柱塞臂寬度220處於約2.85mm與約3.45mm之間。在另一例示性實施例中，柱塞臂寬度220為約3.05mm。

用於在例示性自動注射裝置中使用之物質

可將本發明之方法及組合物與基本上投與適合藉由注射投與之任何物質或藥劑之自動注射裝置一起使用。通常，物質或藥劑將呈流體狀，例如，液體形式，但若自動注射裝置經設計以准許投與諸如凝膠或半固體、漿料、微粒溶液等的其他形式之藥劑，則此等形式之藥劑亦可適用。

較佳的藥劑為生物試劑，諸如，抗體、細胞因子、疫苗、融合蛋白質及生長因子。上文描述製造抗體之方法。

可用作自動注射裝置中之藥劑的其他生物試劑之非限制實例包括(但不限於)：人類細胞因子或生長因子(例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、IL-21、IL-23、干擾素、 EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑；細胞表面分子(諸如，CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或包括CD154之其配位體(gp39或CD4OL))之抗體；TNFα轉化酶(TACE)抑制劑；IL-1抑制劑(介白素-1-轉化酶抑制劑，IL-1RA等)；介白素11；IL-18拮抗劑(包括IL-18抗體或可溶IL-18受體)或IL-18結合蛋白；非枯竭抗CD4抑制劑；共刺激路徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2)之拮抗劑(包括抗體、可溶受體或拮抗性配位體)；干擾促炎性細胞因子(諸如，TNFα或IL-1)之信號傳導之試劑(例如，IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉化酶(ICE)抑制劑；諸如激酶抑制劑之T細胞信號傳導抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；血管收縮素轉化酶抑制劑；可溶細胞因子受體及其衍生物(例如，可溶p55或p75 TNF受體及衍生物p75TNFRIgG(Enbrel^TM及p55TNFRIgG(來那西普(Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)；抗炎性細胞因子(例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGF-β)；利妥昔單抗；IL-1TRAP；MRA；CTLA4-Ig；IL-18 BP；抗IL-18；抗IL15；IDEC-CE9.1/SB 210396(非枯竭靈長源化抗CD4抗體；IDEC/SmithKline；參看例如Arthritis & Rheumatism(1995)第38卷，S185)；DAB 486-IL-2及/或DAB 389-IL-2(IL-2融合蛋白質；Seragen；參看例如Arthritis & Rheumatism(1993)第36卷，1223)；抗Tac(人源化抗IL-2Ra；Protein Design Labs/Roche)； IL-4(抗炎性細胞因子；DNAX/Schering)；IL-10(SCH 52000；重組IL-10，抗炎性細胞因子；DNAX/Schering)；IL-10及/或IL-4激動劑(例如，激動劑抗體)；IL-1RA(IL-1受體拮抗劑；Synergen/Amgen)；阿那白滯素(anakinra)(Kineret®/Amgen)；TNF-bp/s-TNF(可溶TNF結合蛋白；參看例如Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增刊)，S284；Amer.J.Physiol.-Heart and Circulatory Physiology(1995)268：37-42)；R973401(磷酸二酯酶第IV型抑制劑；參看例如Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增刊)，S282)；MK-966(COX-2抑制劑；參看例如Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增刊)，S81)；Iloprost(參看例如，Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增刊)，S82)；zap-70及/或lck抑制劑(酪胺酸激酶zap-70或lck之抑制劑)；VEGF抑制劑及/或VEGF-R抑制劑(血管內皮細胞生長因子或血管內皮細胞生長因子受體之抑制劑；血管生成之抑制劑)；TNF轉化酶抑制劑；抗IL-12抗體；抗IL-18抗體；介白素-11(參看例如，Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增刊)，S296)；介白素-13(參看例如，Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增刊)，S308)；介白素-17抑制劑(參看例如，Arthritis & Rheumatism(1996)39(9，增刊)，S120)；抗胸腺細胞球蛋白；抗CD4抗體；CD5毒素；ICAM-1反義硫代磷酸寡聚-脫氧核苷酸(ISIS 2302；Isis Pharmaceuticals,Inc.)；可溶補體受體1(TP10；T Cell Sciences,Inc.)及抗IL2R抗體。

用於在例示性實施例中使用之TNFα抑制劑

根據本發明之一實施例，可使用說明性自動注射裝置傳遞用以處置關節炎及其他疾病之一劑量的TNF抑制劑。在一實施例中，針筒中含有之溶液每1mL含有40毫克或80毫克的藥品(TNFα阻斷劑或抑制劑)，例如，40mg或80mg阿達木單抗、4.93mg氯化鈉、0.69mg磷酸二氫鈉脫水物(monobasic sodium phosphate dehydrate)、1.22mg磷酸二鈉脫水物、0.24mg檸檬酸鈉、1.04mg檸檬酸單水合物、9.6mg甘露醇、0.8mg聚山梨醇酯50及用於注射的水，其中按需要添加USP氫氧化鈉以將pH調整至約5.2。

本發明可用以將一劑量之物質(諸如，液體藥物，例如，TNFα抑制劑)投與至患者。在一實施例中，由本發明之自動注射裝置傳遞之劑量包含人類TNFα抗體或其抗原結合部分。

在一實施例中，在本發明之方法及組合物中使用之TNF抑制劑包括經分離之人類抗體或其抗原結合部分，其以高親和力及低脫離速率結合至人類TNFα，且具有高的中和能力。較佳地，本發明之人類抗體為重組中和人類抗hTNFα抗體，諸如，被稱作D2E7、亦被稱作HUMIRA^®或阿達木單抗(Abbott Laboratories，D2E7 VL區之胺基酸序列展示於美國專利第6,090,382號之SEQ ID NO：1中，且D2E7 VH區之胺基酸序列展示於美國專利第6,090,382號之SEQ ID NO：2中)之重組中和抗體。D2E7之性質已描述於Salfeld等人之美國專利第6,090,382號、第6,258,562號及第 6,509,015號中。TNFα抑制劑之其他實例包括已經歷針對類風濕性關節炎之處置的臨床試驗之嵌合及人源化鼠類抗hTNFα抗體(見，例如，Elliott等人(1994)Lancet 344：1125-1127；Elliot等人(1994)Lancet 344：1105-1110；及Rankin等人(1995)Br.J.Rheumatol.34：334-342)。

抗TNFα抗體(本文中亦被稱作TNFα抗體)或其抗原結合片段包括嵌合、人源化及人類抗體。可用於本發明中之TNFα抗體之實例包括(但不限於)英利昔單抗(Remicade^®，Johnson and Johnson；描述於以引用的方式併入本文中之美國專利第5,656,272號中)、CDP571(人源化單株抗TNFα IgG4抗體)、CDP 870(人源化單株抗TNFα抗體片段)、抗TNF dAb(Peptech)及CNTO 148(勾利木單抗；Medarex及Centocor，見WO 02/12502)。可在本發明中使用之額外TNF抗體描述於美國專利第6,593,458號、第6,498,237號、第6,451,983號及第6,448,380號中。

可用於本發明之方法及組合物中之TNFα抑制劑之其他實例包括依那西普(Enbrel，描述於WO 91/03553及WO 09/406476中)、可溶性I型TNF受體、聚乙二醇化可溶性I型TNF受體(PEGs TNF-R1)、p55TNFR1gG(來那西普)及重組TNF結合蛋白(r-TBP-I)(Serono)。

在一實施例中，例示性實施例提供用於經由自動注射裝置用TNFα抑制劑(例如，人類TNFα抗體或其抗原結合部分)處置TNFα為有害之病症(例如，類風濕性關節炎)的改良之使用及組合物。

TNFα抑制劑包括干擾TNFα活性之任一試劑(或物質)。在一較佳實施例中，TNFα抑制劑可中和TNFα活性，特別是與TNFα活性為有害之病症(包括但不限於，類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、克隆氏病、牛皮癬及牛皮癬性關節炎)相關聯的有害之TNFα活性。

醫藥組合物

可將醫藥組合物裝載至本發明之自動注射裝置內以用於傳遞至患者。在一實施例中，可將抗體、抗體部分以及其他TNFα抑制劑併入於適合於使用本發明之裝置投與至患者之醫藥組合物內。通常，醫藥組合物包含抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑及醫藥學上可接受之載劑。「醫藥學上可接受之載劑」包括生理上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。醫藥學上可接受之載劑的實例包括水、生理食鹽水、磷酸鹽緩衝之生理食鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物中之一或多種以及其組合。在許多情況中，較佳地在組合物中包括等張劑，例如糖、諸如甘露醇、山梨糖醇之多元醇，或氯化鈉。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含少量增強抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑之存放期或效用之輔助性物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑。

根據經由本發明之裝置之投與，用於在本發明之方法及組合物中使用之組合物可呈各種各樣的形式，包括(例如) 液體溶液(例如，可注射及可注入溶液)、分散液或懸浮液。在一較佳實施例中，使用本發明之裝置藉由皮下注射投與抗體或其他TNFα抑制劑。在一實施例中，患者使用本發明之裝置將TNFα抑制劑(包括但不限於，TNFα抗體或其抗原結合部分)投與給他/她自身。

治療組合物通常必須在製造及儲存條件下無菌且穩定。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適於高藥物濃度之其他有序結構。可藉由將所需量之活性化合物(亦即，抗體、抗體部分或其他TNFα抑制劑)併入具有上文列舉成份中之一者或組合(按需要)的適當溶劑中，接著為過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。通常，藉由將活性化合物併入無菌媒劑中來製備分散液，該無菌媒劑含有基礎分散介質及來自上文所列舉之成份之所需其他成份。在用於製備無菌可注射溶液的無菌散劑之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成份加上來自先前無菌過濾之溶液的任何額外所要成份的散劑。可(例如)藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度，及藉由使用界面活性劑來維持溶液之適當流動性。可藉由在組合物中包括延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鹽及明膠)來達成可注射組合物之延長之吸收。

在一實施例中，例示性實施例提供一種自動注射裝置(例如，自動注射器筆)，其包含有效之TNFα抑制劑及醫藥學上可接受之載劑。因此，本發明提供一種包含TNFα抑制劑的預填充之自動注射裝置。

在一實施例中，將用於在本發明之方法中使用的抗體或抗體部分併入至醫藥調配物內，如在PCT/IB03/04502及美國專利公開案第2004/0033228號中描述。此調配物包括濃度50mg/ml之抗體D2E7(阿達木單抗)，其中自動注射裝置含有用於皮下注射的40mg之抗體。在一實施例中，本發明之自動注射裝置(或更具體言之，裝置之針筒)包含具有以下式的阿達木單抗之調配物：阿達木單抗、氯化鈉、二水合磷酸二氫鈉、二水合磷酸二鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸單水合物、甘露醇、聚山梨醇酯80及水(例如，用於注射之水)。在另一實施例中，自動注射裝置包含一體積之阿達木單抗，包括40mg阿達木單抗、4.93mg氯化鈉、0.69mg二水合磷酸二氫鈉、1.22mg二水合磷酸二鈉、0.24mg檸檬酸鈉、1.04mg檸檬酸單水合物、9.6mg甘露醇、0.8mg聚山梨醇酯80及水(例如，用於注射之水)。在一實施例中，按需要添加氫氧化鈉以調整pH。

自動注射裝置中的TNFα抑制劑之劑量可根據TNFα抑制劑正用以處置的病症而變化。在一實施例中，本發明包括一種自動注射裝置，其包含約20mg之阿達木單抗、40mg之阿達木單抗、80mg之阿達木單抗及160mg之阿達木單抗的一劑量之阿達木單抗。應注意，對於本文中描述之所有範圍，包括劑量範圍，在所敍述的值中間之所有數目包括於本發明中，例如，36mg之阿達木單抗、48mg之阿達木單抗等。此外，亦包括使用該等數目敍述之範圍，例如，40mg至80mg之阿達木單抗。本文中所敍述的數目並 不意欲限制本發明之範疇。

在本發明中使用之TNFα抗體及抑制劑亦可以蛋白質晶體調配物形式投與，該等調配物包括囊封於聚合載劑內以形成包衣顆粒之蛋白質晶體之組合。蛋白質晶體調配物之包衣顆粒可具有球狀形態且為直徑高達500微米的微球體，或其可具有某一其它形態且為微粒。蛋白質晶體之增強的濃度允許以皮下方式傳遞本發明之抗體。在一實施例中，經由蛋白質傳遞系統傳遞本發明之TNFα抗體，其中對患有TNFα相關病症之患者投與蛋白質晶體調配物或組合物中之一或多者。製備完整抗體晶體或抗體片段晶體之穩定調配物的組合物及方法亦描述於WO 02/072636中，該專利以引用方式併入本文中。在一實施例中，將PCT/IB03/04502及美國專利公開案第2004/0033228號中描述的包含結晶抗體片段之調配物用來使用本發明之方法處置類風濕性關節炎。

亦可在組合物中併入補充性活性化合物。在某些實施例中，將用於在本發明之方法中使用之抗體或抗體部分與一或多種額外治療劑(包括類風濕性關節炎抑制劑或拮抗劑)共同調配及/或共同投與。舉例而言，抗hTNFα抗體或抗體部分可與下列物質共同調配及/或共同投與：一或多種結合與TNFα相關病症相關聯之其他目標的額外抗體(例如，結合其他細胞因子或結合細胞表面分子之抗體)、一或多種細胞因子、可溶性TNFα受體(參看例如PCT公開案第WO 94/06476號)及/或一或多種抑制hTNFα產生或活性之化學 劑(諸如，如在PCT公開案第WO 93/19751號中描述之亞環己基衍生物)或其任何組合。此外，本發明之一或多種抗體可與上述治療劑中的兩種或兩種以上治療劑組合使用。此等組合療法可有利地利用較低劑量的所投與之治療劑，因此避免了與各種單一療法相關聯之可能的副作用、併發症或患者的低反應水準。可與TNFα抗體或抗體部分組合使用之額外試劑描述於美國申請案第11/800531號中，該申請案全文併入於本文中。

以下在下列實例中更詳細地描述本發明之裝置及用於製造及使用其之方法。

例證

將由例示性實施例提供之柱塞與各種對照柱塞比較以判定影響自動注射裝置之FtF的柱塞之結構、功能及操作特徵。例示性實施例提供用於以下操作之方法：判定自動注射裝置之FtF、測試影響自動注射裝置之FtF的因素、判定藉由組裝此等因素而調變FtF之方式，及藉由組裝此等因素改良裝置中之FtF。例示性實施例亦提供用於以下操作之系統：判定自動注射裝置之FtF、測試影響自動注射裝置之FtF的因素，及藉由組裝此等因素改良裝置中之FtF。例示性實施例提供具有已被單一或組合地組裝以改良擊發裝置所需之FtF的一或多個特徵之自動注射裝置。

方法及材料

本文中論述之例示性柱塞至少部分由縮醛聚甲醛(POM)共聚物構成，例如，來自Ticona,Hostaform C 13031，除 非另有敍述。例示性柱塞亦可由本文中以下在表2及表3中提供之其他熱塑性及熱固性材料構成。

表2用表格表示可用以製造例示性柱塞之熱塑性材料、材料之供應商、材料等級、材料密度、熔融體積、拉伸係數及撓曲係數。拉伸係數為材料之硬度的量度，且撓曲係數為材料彎曲之趨勢的量度。

來源自http：//tools.ticona.com/tools/mcbasei/product-tools.php？sPolymer=POM&sProduct=HOSTAFORM及http：//love8ff.diytrade.com/sdp/450410/4/pd-2493053/3735737-1249560.html的超出表2之額外Hostaform等級之聚縮醛包 括(但不限於)HOSTAFORM AM90S、HOSTAFORM AM90S Plus、HOSTAFORM C 13021、HOSTAFORM C 13021 RM、HOSTAFORM C 13031、HOSTAFORM C 13031 K、HOSTAFORM C 13031 XF、HOSTAFORM C 2521、HOSTAFORM C 2521 G、HOSTAFORM C 2552、HOSTAFORM C 27021、HOSTAFORM C 27021 AST、HOSTAFORM C 27021 GV3/30、HOSTAFORM C 52021、HOSTAFORM C 9021、HOSTAFORM C 9021 10/1570、HOSTAFORM C 9021 AW、HOSTAFORM C 9021 G、HOSTAFORM C 9021 GV1/10、HOSTAFORM C 9021 GV1/20、HOSTAFORM C 9021 GV1/20 XGM、HOSTAFORM C 9021 GV1/30、HOSTAFORM C 9021 GV1/30 GT、HOSTAFORM C 9021 GV3/10、HOSTAFORM C 9021 GV3/20、HOSTAFORM C 9021 GV3/30、HOSTAFORM C 9021 GV3/30 TF2、HOSTAFORM C 9021 K、HOSTAFORM C 9021 M、HOSTAFORM C 9021 SW、HOSTAFORM C 9021 TF、HOSTAFORM C 9021 TF5、HOSTAFORM C 9021 XAP^®、HOSTAFORM CP15X、HOSTAFORM EC140CF10、HOSTAFORM EC140XF(POM)、HOSTAFORM EC270TX、HOSTAFORM FK 1：25、HOSTAFORM FK 2：25、HOSTAFORM LM140LG、HOSTAFORM LM140LGZ、HOSTAFORM LM25、HOSTAFORM LM90、HOSTAFORM LU-02XAP^®、HOSTAFORM LW15EWX、HOSTAFORM LW90BSX、HOSTAFORM LW90EWX、HOSTAFORM M15HP、HOSTAFORM M25AE、HOSTAFORM M90XAP^®、HOSTAFORM MR130ACS、HOSTAFORM MT12R01、 HOSTAFORM MT12U01、HOSTAFORM MT12U03、HOSTAFORM MT24F01、HOSTAFORM MT24U01、HOSTAFORM MT8F01、HOSTAFORM MT8F02、HOSTAFORM MT8R02、HOSTAFORM MT8U01、HOSTAFORM S 27063、HOSTAFORM S 27064、HOSTAFORM S 27072 WS 10/1570、HOSTAFORM S 9063、HOSTAFORM S 9064、HOSTAFORM S 9243、HOSTAFORM S 9244、HOSTAFORM S 9364、HOSTAFORM TF-10XAP^®及HOSTAFORM WR140LG。

表3用表格表示可用以製造例示性柱塞之不同熱固性材料及其如(例如)按ASTM D790M量測之撓曲係數(源自www.DSMSOMOS.com)。撓曲係數為材料彎曲之趨勢的量度。自表3中識別之樹脂產生的柱塞之撓曲係數部分地視生產解析度以及固化之類型及等級而定，且因此，可變化且反映在提供之範圍中。

可使用力測試器來判定自動注射裝置之FtF。在判定FtF前，可拆卸自動注射裝置之擊發機械裝置(FM)子組合，且可移除原始柱塞。可用來自經拆卸之FM的其他組件將例示性柱塞組裝成FM。可借助於中空金屬管將擋止件***至針筒內(在該情況下，擋止件處於中空管內，且接著被推向下)至所要位置以停留在針筒中預設定(高度)位置處。可將針筒***至針筒外殼子組合內。可將外殼及FM子組合組裝成自動注射裝置。以此方式，可用例示性柱塞而非原始柱塞來組裝完整的自動注射裝置。

可使用力測試器(例如，Zwick力測試器)來量測FtF。首先，可執行測試(例如，PUSH適合性測試)以確認力測試器可正確地量測力。接著，可執行實際FtF測試。對於此測試，可在力測試器中使用兩個特定夾具。一個夾具可將自動注射裝置固持在垂直位置中。另一夾具可為可用以將自動注射裝置之擊發按鈕向下推之圓盤。固持自動注射裝置之夾具可附接至力測試器機器之底部部分，而圓盤可附接至頂部部分。一旦將此等夾具組裝於力測試器機器上，則自動注射裝置及力測試器可準備好用於FtF測試。

在力測試期間，可自自動注射裝置10移除蓋24及34，且可將自動注射裝置置於自動注射裝置固持器夾具內，同時擊發按鈕32面朝上。可將裝置10在此夾具中鎖定就位，使得可將每個所測試之自動注射裝置置於夾具中同一水平面處。可將自動注射裝置10置於此夾具中，同時擊發按鈕32面朝上。

當開始FtF測試時，圓盤可開始向下移動且推動擊發按鈕32。在一實例中，可指定擊發按鈕被向下推之距離為通常2.4mm。當起始該程序時，力測試器機器可開始記錄由機器之測力計感測器受到之力。可針對擊發按鈕被向下推之距離繪製力曲線圖(force graph)。可自力曲線圖讀取擊發自動注射裝置所需之最小力，且將其定義為FtF。

可自動執行該方法，且可在測試器之螢幕上顯示資料。當該方法完成時，可自夾具移除自動注射裝置。若在單一測試系列內分析多個針筒，則可對所測試之每一自動注射裝置重複以上步驟。

若FtF低於第一最佳位準，則可過早地啟動(擊發)習知自動注射裝置。當FtF超過第二最佳位準時，一些患者不能夠啟動習知自動注射裝置。例示性裝置及方法藉由提供具有改良之FtF的自動注射裝置及製造及使用其之方法(如本文中所描述)來克服此問題。

例示性實施例識別可在用於自動注射裝置之擊發機構中之柱塞中單一或組合地組裝之一或多個參數。可藉由組裝(例如)ICS角度、模製條件或樹脂材料或其任何組合來達成增大之FtF(例如，超過5N)。在一實施例中，基於使用修改之柱塞，自動注射裝置之擊發機構之FtF的範圍為大於5N、約10N至約25N，或約10N至約20N。應注意，在本文中描述的FtF之範圍中包括之所有數目亦意欲作為例示性實施例之部分，例如，6N、7N、8N、9N、10N、11N、12N、13N、14N、15N、16N、17N、18 N、19N、20N、21N、22N、23N、24N、25N等等。包括本文中敍述之數目的範圍亦被包括作為FtF之例示性實施例之部分，例如，約6N至約19N。可組裝若干額外可控制因素以增大或減小FtF，例如，柱塞之模製條件(模溫度及冷卻時間)。

以上可控制因素中之每一者對於增加FtF而言可具有其自身之加權函數。給定因素對FtF之加權函數可視柱塞材料之撓曲係數而定。舉例而言，與由較低係數材料製成之柱塞相比而言，當柱塞由較高係數的材料製成時，ICS角度對FtF之影響可更明顯。加權函數之一實例為：FtF=a(ICS角度)+b(ICS長度)，其中「a」為ICS角度之加權函數，且「b」為ICS長度之加權函數，其中「a」及「b」皆視柱塞材料係數而定。

實例1：柱塞臂寬度與FtF之間的關係

例示性擊發機械裝置組合中之例示性柱塞可分叉成兩個柱塞臂。在擊發機構之啟動期間，擊發按鈕可向下移動。當其向下移動時，擊發按鈕可將壓力施加在柱塞臂之接觸擊發按鈕的部分上，此使柱塞臂變形且相向移動。

柱塞臂寬度為柱塞臂之間的距離。柱塞臂寬度可影響啟動擊發機構以使得將物質自針筒排出至患者之體內所需的最小力。因而，柱塞臂寬度可對擊發機械裝置組合之FtF有影響。

設計了一研究以判定柱塞臂寬度與FtF之間的關係。在一對照柱塞中，柱塞臂寬度為約3.05mm。對經組裝到擊 發機構及針筒外殼中之十個對照柱塞執行基線研究。結果展示對照柱塞具有處於約8.3N與約11.7N之間的FtF，其中平均FtF為約10.2N。

使用不同方法調變柱塞臂寬度。測試修改重複擊發之數目對FtF之影響。以下研究之目標在於探究藉由改變重複擊發之數目，修改柱塞臂寬度是否將影響FtF。圖14A展示在擊發了柱塞十次後的第一針筒致動組件之FtF之曲線圖。圖14B展示在擊發了柱塞十次後的第二針筒致動組件之FtF之曲線圖。結果指示，對於給定柱塞，FtF隨著重複之擊發而減小。

以下研究之目標在於探究修改柱塞臂寬度是否將影響FtF。某些柱塞被重新組裝到擊發機械裝置組合中且儲存五天(亦即，在裝置之彈簧拉力條件下)。接著擊發機構被擊發十次。圖15展示在組裝(亦即，曝露至彈簧力)五天後擊發柱塞十次後的針筒致動組件之FtF之曲線圖。結果指示，在曝露至彈簧力5天後，FtF保持較低，及在重新組裝後，保持低(約4.1N至約6.5N)，其中平均值為約5.1N。

測試修改用於模製柱塞之模製條件對FtF之影響。以下研究之目標在於探究藉由改變模製條件，修改柱塞臂寬度是否將影響柱塞之FtF。在某些條件下模製柱塞增大了柱塞臂之間的寬度，發現該柱塞臂寬度增大又增大了FtF。

測試修改柱塞臂寬度對FtF之影響。在60℃之烘箱加熱期間將柱塞臂寬度自約2.55-3.05mm之開始點加寬至約5mm歷時3天。不加熱擊發機構之其他組件(例如，擊發體及擊 發按鈕)。在加熱後，兩個柱塞臂不平行，而在自烘箱移除後向外打開。量測臂之間的寬度為約5mm(與具有約3mm之柱塞臂寬度的未加熱之對照柱塞相比)。結果展示，當將柱塞臂寬度加寬至約5mm(如與對照柱塞相比)時，FtF增大至約8.3-9.6N，其中平均值為約9.0N。

對某些柱塞進行烘箱調節、重新組裝到擊發機構中，且在FtF測試前將彈簧力施加於柱塞上歷時三天。注意到柱塞臂之間的寬度已自約5mm寬度減小至約3.5mm。圖16展示在被重新組裝了三天後擊發柱塞十次後的針筒致動組件之FtF之曲線圖。結果指示，此減小了臂之寬度且導致較低FtF(約5.8N至約6.9N)。

例示性實施例提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改柱塞臂寬度來達成改良之FtF之方法。在一例示性實施例中，柱塞經組裝以具有大的柱塞臂寬度以達成較高FtF。在另一例示性實施例中，柱塞經組裝以具有小的柱塞臂寬度以達成較低FtF。可增大柱塞臂寬度以增大FtF，及減小柱塞臂寬度以減小FtF。

例示性實施例提供自動注射裝置，其中擊發機械裝置組合中之柱塞臂寬度被單一地組裝或與其他因素組合地組裝以改良FtF。在一例示性實施例中，該柱塞臂寬度為約5.0mm。

以下研究之目標在於探究藉由改變模製條件及/或使用較高撓曲係數材料，增大柱塞臂寬度是否將增大FtF。研究之目的亦在於達成改良之FtF，同時不改變裝置之總體 設計。藉由使用一組修改之模製參數及/或新的樹脂等級之較高撓曲係數材料來達到此目的。藉由更改模製參數及/或使用不同類型之樹脂等級，創造了具有改良之FtF的改良之柱塞。

研究兩個不同聚縮醛(POM)樹脂等級，亦即，未填充之樹脂等級(3,050MPa，對照柱塞)及填充之樹脂等級(30%球體等級，填充玻璃球體；3,800MPa)。例示性柱塞之模製條件包括使用經填充之樹脂(3,800MPa)之100℉/25秒(模溫度/冷卻時間)。測試之對照模製條件包括使用未填充之樹脂等級(3,050MPa)之200℉/10秒(模溫度/冷卻時間)。在模製後，量測柱塞臂寬度。在此研究中不存在關於ICS角度的設計改變，將ICS角度保持在約38°。

對各種樹脂及模製條件之分析揭露當增加冷卻時間及降低模溫度時，柱塞臂寬度皆增大。柱塞FtF隨著柱塞臂寬度之增大而增大，且亦隨著較長之冷卻時間及較低之模溫度而增大。結果亦揭露，柱塞FtF隨著樹脂材料係數增大而增大。基於增大之樹脂材料係數與修改之模製製程參數兩者之組合，FtF值自約7.68N增加76%至約13.52N。

表4概述對於柱塞材料之樹脂材料等級與柱塞之模製條件的不同組合達成之FtF。更具體言之，表4將對照柱塞(Hostaform C 13031共聚物)與填充30%球體之樹脂材料在對照模製條件及替代模製條件(亦即，100℉/25秒)兩者下進行比較。如在表4中所描述，FtF隨著柱塞臂寬度之增加而增加。此外，具有經填充之樹脂的柱塞比具有較低係數 之對照柱塞具有較高的FtF(柱塞材料係數(填充之等級)增大)。

在於表4中描述之兩個模製條件下使用的填充百分之十玻璃纖維之樹脂(係數為約4,800MPa)在給定模製參數下相對於對照物增大了FtF(在200℉/10秒下約8.1N，且在110℉/25秒下約10.4N)。使用經填充之樹脂(3,800MPa)的兩個其他模製條件(亦即，約100℉/10秒(模溫度/冷卻時間)及約200℉/25秒(模溫度/冷卻時間))亦導致FtF之增大。

總之，可藉由組裝模製條件及柱塞材料之撓曲係數來增大FtF。以上實驗亦揭露，可根據某些模製條件及/或撓曲係數來增大柱塞臂寬度。因此，可在不更改柱塞之ICS角度的情況下修改FtF。

實例2：ICS角度與FtF之間的關係

例示性擊發機械裝置組合中之例示性柱塞臂可具有包括短小突出的腳之頭部分。ICS為柱塞臂頭之經組裝以接觸擊發嚙合機械裝置(例如，擊發按鈕)之部分。ICS角度為由ICS與柱塞之縱向軸線形成之角度。

在擊發機構之啟動期間，擊發按鈕可向下移動。當其向 下移動時，擊發按鈕可將壓力施加於ICS上，此使柱塞臂變形且相向移動。ICS角度可影響啟動擊發機構使得將物質自針筒排出至患者之體內所需的最小力。因而，ICS角度可對擊發機械裝置組合之FtF有影響。

設計一研究以判定ICS角度與FtF之間的關係。在第一組實驗中，將一體積之膠按各種量且在各種位置處置於短小突出的腳之頂部上，使得更改ICS角度(相反傾斜的圓錐形表面)。將短小突出的腳之斜度自具有ICS角度38°之對照柱塞的斜度更改至四個不同ICS角度。短小突出的腳之所得斜度為如下：膠接柱塞(d)(最低ICS角度)<原始柱塞(a)<膠接柱塞(e)<膠接柱塞(b)<膠接柱塞(c)(最高ICS角度)。圖17說明展示三個例示性ICS角度(如在對照(control)柱塞48°中之28°、38°)之根據例示性實施例提供的針筒致動組件之柱塞臂之側視圖。根據使用力測試器量測每一柱塞之FtF。

表5用表格表示例示性柱塞之FtF量測。

結果展示，FtF對於具有最低ICS角度之膠接柱塞(d)為最低(約3.7N)，對於具有次低ICS角度之對照柱塞(a)為次低 (平均為約4.8N)，對於具有再次低ICS角度之膠接柱塞(e)為再次低(約21.5N)，對於具有次高ICS角度之膠接柱塞(b)為次高(約29.4N)，且對於具有最高ICS角度之膠接柱塞(c)為最高(平均為約42.3N)。

總而言之，結果證明，短小突出的腳之ICS角度愈高，則FtF愈高。因此，短小突出的腳之ICS角度可經組裝以控制FtF及達成改良之FtF。

在第二組實驗中，藉由軟體(例如，3D CAD軟體(Solidworks,Concord,MA))重新設計柱塞以達成不同ICS角度。如與具有約38°之ICS角度的對照柱塞相比，例示性ICS角度為約28°及約48°。使用熱固性材料11120及12120創造柱塞。與由聚縮醛(聚甲醛；POM)共聚物(例如，Hostaform C 13031)組成的對照柱塞之38° ICS角度相比較量測FtF。如與具有3,000MPa之撓曲係數的對照柱塞相比，11120柱塞具有約2200MPa之撓曲係數，且12120柱塞具有約3320MPa之撓曲係數。

圖18展示具有各種ICS角度(28°、38°、48°)且由各種材料(POM、11120及12120)構成的柱塞之平均FtF之曲線圖。FtF隨著ICS角度之增大以及撓曲係數之增大而增大，其與用於柱塞生產的材料等級(例如，等級11120及12120)無關。對於具有38°之ICS角度的聚縮醛(POM)柱塞，FtF為約10.8N。對於11120柱塞，對於約28°、38°及48°之ICS角度，FtF分別為約14.8N、27.4N及38.1N。對於12120柱塞，對於約28°、38°及48°之ICS角度，FtF分別為約14.9 N、39.3N及49.2N。

圖19展示具有各種ICS角度(28°、38°、48°)及材料(POM、11120及12120)的柱塞之平均FtF之曲線圖。藉由將ICS角度自約28°改變至38°，12120柱塞之FtF增大24N，且藉由將ICS角度再增大10°，FtF再增大10N。同樣地，藉由將ICS角度自28°改變至38°，11120柱塞之FtF增大約13N，且藉由將ICS角度再增大約10°，FtF再增大10N。因此，對於相同的ICS角度，與較低係數材料(等級11120)之FtF相比，高撓曲係數材料(等級12120)具有增大之FtF。當ICS角度超過38°時，增大變得更明顯。此外，ICS角度對FtF之加權函數隨柱塞材料係數改變而改變。

因此，ICS角度可經組裝以控制FtF及達成最佳FtF。

例示性實施例提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改ICS角度來達成改良之FtF之方法。在一例示性實施例中，柱塞經組裝以具有大的ICS角度(例如，大於38°)以達成較高FtF。在另一例示性實施例中，柱塞經組裝以具有小的ICS角度(例如，小於38°)以達成較低FtF。可增大ICS角度以增大FtF，及減小ICS角度以減小FtF。例示性實施例亦提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改ICS角度與柱塞材料之撓曲係數之組合來達成改良之FtF之方法。

例示性實施例提供自動注射裝置，其中ICS角度經組裝以改良FtF。在一例示性實施例中，ICS角度為約48°。

實例3：柱塞材料與FtF之間的關係

例示性擊發機械裝置組合中之柱塞可至少部分由特定柱塞材料構成。在一例示性實施例中，柱塞材料可為熱塑性材料。在另一例示性實施例中，柱塞材料可為熱固性材料。

在擊發機構之啟動期間，擊發按鈕可向下移動。當其向下移動時，擊發按鈕可將壓力施加於柱塞臂之接觸擊發按鈕的部分，此使柱塞臂變形且相向移動。材料之撓曲係數為在材料之撓曲變形中應力對應變之比率，且判定材料在應力下彎曲之趨勢。撓曲係數可調變柱塞臂在擊發機構之啟動期間變形的方式，且又影響啟動擊發機構使得將物質自針筒排出至患者之體內所需的最小力。更具體言之，若柱塞由較高撓曲係數材料構成，則可能需要較高的力來彎曲柱塞之臂，從而增大了FtF。

設計了一研究以判定柱塞材料之撓曲係數與FtF之間的關係。測試具有不同撓曲係數之不同柱塞材料(在表3中描述之9420、18420、11120、12120、15120)。柱塞皆具有約38°之恆定ICS角度。圖20展示柱塞之平均FtF的曲線圖。研究之結果證明，FtF隨著增大柱塞材料之撓曲係數而增大。與由具有較低撓曲係數之樹脂製成之柱塞相比，由具有較高撓曲係數之樹脂製成之柱塞導致較高的FtF。

例示性實施例提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改柱塞材料之撓曲係數來達成改良之FtF之方法。在一例示性實施例中，柱塞由具有高撓曲係數之材料構成以達成較高FtF。在另一例示性實施例中，柱塞由具 有低撓曲係數之材料構成以達成較低FtF。可將該柱塞材料改變至較高撓曲係數材料以增大FtF，及改變至較低撓曲係數材料以減小FtF。例示性實施例亦提供自動注射裝置，其中柱塞材料之撓曲係數被單一地組裝或與其他因素組合地組裝以改良FtF。

執行了另一研究以判定改變柱塞材料撓曲係數是否會影響自針筒噴射所有物質所需之時間。在該研究中，將填充有0.8mL之緩衝液之針筒組裝到針筒外殼子組合中。將包括針筒之針筒外殼子組合及包括柱塞之擊發機構子組合組裝成自動注射裝置。使用膠帶模仿用於注射之皮膚。對於每一裝置，將裝置之針置放至膠帶上以模仿注射。在模仿之注射之開始，同時按壓擊發按鈕及停錶。記錄噴射針筒中的全部物質所需之時間。

圖21展示針對由具有不同撓曲係數之各種材料(11120、DMX-SL100、POM及12120 Prototherm)構成的柱塞記錄之噴射時間之曲線圖。所有例示性柱塞(具有廣泛範圍的係數)具有實質上相同的噴射時間。結果指示0.8mL之物質的施配、噴射或注射時間保持實質上相同，與柱塞材料之撓曲係數無關。

實例4：柱塞表面紋理與FtF之間的關係

在例示性擊發機械裝置組合中的柱塞臂之頭表面可具有特定表面紋理。在一例示性實施例中，柱塞頭之表面可具有實質上平滑的紋理。在另一例示性實施例中，柱塞頭之表面可具有實質上粗糙的紋理。

在擊發機構之啟動期間，擊發按鈕可向下移動。當其向下移動時，擊發按鈕可將壓力施加於柱塞臂之接觸擊發按鈕的部分，此使柱塞臂變形且相向移動。柱塞臂表面之紋理可提供靜摩擦阻力。紋理可因此影響啟動擊發機構使得將物質自針筒排出至患者之體內所需的最小力。因而，柱塞臂之頭表面之表面紋理可對擊發機械裝置組合之FtF有影響。

設計了一研究以判定表面紋理與FtF之間的關係。產生具有不同撓曲係數及具有在啟動期間接觸擊發按鈕之實質上平滑或實質上粗糙的ICS及/或SCS之柱塞。

圖22展示具有變化之撓曲係數的柱塞之FtF之曲線圖，其中表面材料粗糙或平滑。結果展示，粗糙柱塞具有較高FtF，且在柱塞材料具有較高撓曲係數的情況下，此影響更明顯。

例示性實施例提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改柱塞臂之表面紋理來達成改良之FtF之方法。在一例示性實施例中，使柱塞表面實質上粗糙以達成較高FtF。在另一例示性實施例中，使柱塞表面實質上平滑以達成較低FtF。可使柱塞材料較粗糙以達成較高FtF，或使其較平滑以達成較低FtF。因此，柱塞臂之表面紋理可經組裝以控制FtF及改良FtF。例示性實施例亦提供自動注射裝置，其中ICS及/或SCS之表面紋理被單一地組裝或與其他因素組合地組裝以改良FtF。

實例5：PBB角度、柱塞臂寬度與FtF之間的關係

例示性擊發機械裝置組合中之例示性柱塞可分叉成兩個柱塞臂。PBB角度為形成於柱塞臂之間的角度。在一例示性實施例中，PBB角度為約0°，且柱塞臂實質上相互平行。在另一例示性實施例中，PBB角度高於0°，且柱塞不相互平行。

在擊發機構之啟動期間，擊發按鈕可向下移動。當其向下移動時，擊發按鈕可將壓力施加於柱塞臂之接觸擊發按鈕的部分，此使柱塞臂變形且相向移動。形成於柱塞臂之間的PBB角度可影響啟動擊發機構使得將物質自針筒排出至患者之體內所需的最小力。因而，形成於柱塞臂之間的PBB角度可對擊發機械裝置組合之FtF有影響。

測試了PBB角度與柱塞臂寬度之間的關係。製造具有變化的PBB角度(0°、1°、2°、3°、4°)之柱塞。具有1°、2°、3°、4°PBB角度之柱塞之組裝導致如自組裝之3D CAD檔案讀取及如自柱塞樣本量測之以下柱塞臂寬度。此等寬度概述於表6中。表6用表格表示0°、1°、2°、3°及4°之PBB角度、如自3D CAD檔案讀取之對應的柱塞臂寬度、Watershed 11120快速原型柱塞(RPT)樣本之對應的量測之平均寬度，及Prototherm 12120 RPT樣本之對應的量測平均寬度。在表6中看出，不同RPT材料導致不同柱塞臂寬度，但每一PBB角度之柱塞組裝為相同的。

設計了一研究以判定PBB角度與FtF之間的關係。測試由不同材料(表3中描述之11120或12120)製成且具有變化之PBB角度(0°、0.5°、1°、1.5°、2°)的不同柱塞。圖23展示由11120或12120製成且具有各種PBB角度之柱塞臂的FtF之曲線圖。結果展示，FtF隨PBB角度之增大而增大。此外，與諸如11120之較低係數材料相比，諸如12120之高係數柱塞材料具有較明顯的隨PBB角度增大的FtF增大。

該研究之結果展示增大PBB角度會增大柱塞臂寬度，此又增大FtF。隨著增大PBB角度，較高撓曲係數材料(ProtoTherm 12120)與較低撓曲係數材料(Watershed 11120)相比具有較明顯的FtF之增大。亦即，FtF受到柱塞臂寬度及材料撓曲係數兩者之影響。在此研究中，ProtoTherm 12120之材料撓曲係數為對FtF之主要影響因素。雖然與由Watershed 11120製成之柱塞相比，在由ProtoTherm 12120製成之柱塞中每一PBB角度的柱塞臂寬度較小，但由ProtoTherm 12120製成之柱塞產生較高的FtF。

例示性實施例提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改形成於柱塞臂之間的PBB角度來達成改良之FtF之方法。在一例示性實施例中，增大PBB角度以達成較高 FtF。在另一例示性實施例中，減小PBB角度以達成較低FtF。因此，PBB角度可經組裝以控制FtF及改良FtF。

例示性實施例亦提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改形成於柱塞臂之間的PBB角度與柱塞材料之撓曲係數之組合來達成改良之FtF之方法。

例示性實施例亦提供自動注射裝置，其中PBB角度被單一地組裝或與其他因素組合地組裝以改良FtF。

實例6：ICS長度與FtF之間的關係

例示性擊發機械裝置組合中之例示性柱塞臂具有可包括短小突出的腳之頭部分。ICS為柱塞臂頭之經組裝以接觸擊發嚙合機械裝置(例如，擊發按鈕)之部分。ICS長度為與擊發嚙合機械裝置接觸的ICS之長度。

在擊發機構之啟動期間，擊發按鈕向下移動。當其向下移動時，擊發按鈕將壓力施加於ICS上，此使柱塞臂變形且相向移動。擊發按鈕在ICS長度上沿著ICS行進。ICS長度影響啟動擊發機構使得將物質自針筒排出至患者之體內所需的最小力。因而，ICS長度對擊發機械裝置組合之FtF有影響°

設計了一研究以判定ICS長度與FtF之間的關係。該研究使用具有約38°之ICS角度及約23°之SCS角度的對照柱塞。在例示性柱塞中，ICS角度保持在約38°，且ICS長度自約2.44mm變化至約2.64mm、2.84mm及3.03mm(分別增大約0.2mm、0.4mm及0.6mm)。此外，測試ICS角度及SCS角度皆處於約38°之柱塞(亦即，ICS與SCS形成一無過渡區 域的連續表面)。此允許在自擊發體釋放柱塞前擊發按鈕在較大區域(現在涵蓋ICS及SCS兩者)上接觸ICS。

圖24展示由不同材料(具有原始ICS長度之對照POM柱塞、具有原始ICS長度之11120柱塞、具有增大約0.2mm之ICS長度之11120柱塞、具有增大約0.4mm之ICS長度之11120柱塞及具有增大約0.6mm之ICS長度之11120柱塞)構成之柱塞的FtF分佈之曲線圖，其中分別將ICS長度增大約0.2mm、0.4mm及0.6mm至約2.64mm、2.84mm及3.03mm。結果展示FtF隨著ICS長度增大而增大。隨著ICS長度增大，FtF力分佈中之峰值向右移位。

例示性實施例提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改ICS長度來達成改良之FtF之方法。在一例示性實施例中，增大ICS長度以達成較高FtF。在另一例示性實施例中，減小ICS長度以達成較低FtF。因此，可組裝ICS長度以控制FtF及改良FtF。

例示性實施例亦提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改ICS長度與ICS角度之組合來達成改良之FtF之方法。

例示性實施例亦提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改ICS長度與柱塞材料之撓曲係數之組合來達成改良之FtF之方法。

例示性實施例亦提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改ICS長度、ICS角度與柱塞材料之撓曲係數之組合來達成改良之FtF之方法。

例示性實施例進一步提供自動注射裝置，其中ICS長度被單一地組裝或與其他因素組合地組裝以改良FtF。

實例7：柱塞模製條件與FtF之間的關係

可在不同條件下模製例示性擊發機械裝置組合中之例示性柱塞臂。此等條件可包括(但不限於)模溫度、冷卻時間等。柱塞之模製條件可影響柱塞之實體性質，且又可影響啟動擊發機構使得將物質自針筒排出至患者之體內所需的最小力。因而，模製條件可對擊發機械裝置組合之FtF有影響。

設計了一研究以判定柱塞模製條件與FtF之間的關係。在該研究中，使用不同模溫度及冷卻時間模製由三種聚縮醛等級熱塑性材料製成之柱塞。聚縮醛熱塑性共聚物(例如，Hostaform C 13031等級、Hostaform C 27021 GV 3/30等級，及Hostaform C 9021 GV1/10等級)之正常模溫度為200℉，冷卻時間為10秒。將模製條件自200℉(10秒的冷卻時間)改變至100℉(25秒的冷卻時間)。

表7概述由在不同模製條件下模製之不同材料的柱塞達成之FtF。

當在約100℉之模溫度(約25秒之冷卻時間)下模製柱塞時，Hostaform C 13031之FtF自約5.22-7.68N增大至約6.44-10.68N。當在約100℉之模溫度(25秒冷卻時間)下模製柱塞時，Hostaform C 27021 GV 3/30之FtF自約9.83-12.06N增大至約10.71-13.52N。當在約100℉之模溫度(25秒冷卻時間)下模製柱塞時，Hostaform C 9021 GV1/10之FtF自7.84-8.09N增大至約9.12-10.43N。

即使在同樣的模製條件下模製，藉由填充10%玻璃纖維之等級(例如，Hostaform C 9021 GV1/10)所模製之柱塞也具有比藉由填充30%玻璃球體之等級所模製之柱塞低的FtF。注意到10%等級之柱塞向內彎曲且具有兩個臂之間的較小寬度。此向內彎曲導致10%等級具有較低FtF。

由熱塑性材料製成之柱塞展現針對熱固性材料觀測到的關於材料係數之相同趨勢。此外，結果指示FtF視柱塞材料固有性質(例如，撓曲係數)及模製參數兩者而定。因此，FtF可為柱塞材料固有性質與模製參數兩者之整合性質。

例示性實施例提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改用於模製柱塞之模製條件(例如，模溫度、冷卻時間等)來達成改良之FtF之方法。在一例示性實施例中，可降低模溫度，且可增大冷卻時間以達成較高FtF。在另一例示性實施例中，可升高模溫度，且可減少冷卻時間以達成較低FtF。因此，可組裝模溫度及冷卻時間以控制FtF及改良FtF。

例示性實施例亦提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改模製條件(例如，模溫度、冷卻時間)與柱塞材料之撓曲係數之組合來達成改良之FtF之方法。

例示性實施例進一步提供自動注射裝置，其中柱塞之一或多個模製條件被單一地組裝或與其他因素組合地組裝以改良FtF。

實例8：突起高度、突起角度與FtF之間的關係

設計了一研究以判定突起高度與FtF之間的關係，及突起角度與FtF之間的關係。更改突起高度及突起角度，且量測FtF以判定此等參數對FtF之影響。突起高度與角度係相互依賴的。突起高度之增加將自動減小突起角度。此係因為當高度增加時，在內部平面處的突起墊之基平面線(base plane line)保持不變。

表8用表格表示改變突起高度及突起角度對FtF造成之結果。

將柱塞之突起角度自約82°(在組裝#1中)減小至約79°(在組裝#2中)，且將突起高度自約0.17mm(在組裝#1中)增加至約0.22mm(在組裝#2中)。結果指示FtF由於此等改變而顯著地自約5-8N(在組裝#1中)增大至約8-10N(在組裝#2中)。

因此，可組裝突起高度及突起角度以控制FtF及達成改良之FtF。

實例9：柱塞組裝與FtF之間的關係

設計了一研究以判定柱塞組裝與FtF之間的關係。更明確而言，測試兩個柱塞組裝-中點固定(MPF)及頂點固定(TPF)(兩者皆具有48°之ICS角度)-以判定其對FtF之影響。在MPF組裝中，當變化ICS角度時，保持ICS與SCS之間的過渡點固定。在TPF組裝中，當變化ICS角度時，保持頂部平坦表面與ICS之間的過渡點固定。

在自動注射裝置之擊發期間，在TPF組裝中擊發按鈕沿著ICS行進之距離比在MPF組裝中的情況長。此距離通常為自擊發按鈕與ICS之間的初始接觸點至ICS-SCS過渡點之距離。圖25為展示具有ICS角度38°之對照柱塞(約0.91mm)、具有ICS角度48°之例示性MPF柱塞(約0.75mm)及具有ICS角度48°之例示性TPF柱塞(約1.24mm)的初始擊發按鈕-ICS接觸點與ICS-SCS過渡點之間的例示性距離之條形圖。

圖26A提供具有約38°之ICS角度的對照柱塞之透視圖。圖26B提供具有MPF組裝及約48°之ICS角度的例示性柱塞之透視圖。圖27A提供具有約38°之ICS角度的對照柱塞之透視圖。圖27B提供具有TPF組裝及約48°之ICS角度的例示性柱塞之透視圖。

圖28A說明具有MPF組裝及約48°之ICS角度的例示性柱塞臂之示意圖。在此實例中，柱塞臂具有約23°之SCS角 度。圖28B說明具有TPF組裝及約48°之ICS角度的例示性柱塞臂之示意圖。在此實例中，柱塞臂具有約9.4°之SCS角度，因為在MPF與TPF組裝之間保持柱塞臂之直徑恆定。柱塞臂之例示性直徑為約8.9mm。

測試由不同材料構成且在不同條件下模製之柱塞以判定MPF及TPF組裝對FtF之影響。例示性柱塞包括：Hostaform C 13031(在200℉/10秒、200℉/25秒、100℉/10秒、100℉/25秒下模製)、Hostaform C 27021 GV 3/30(在200℉/10秒、200℉/25秒、100℉/10秒、100℉/25秒下模製)、Hostaform C 9021 GV 1/10(在200℉/10秒、200℉/25秒、100℉/10秒、100℉/25秒下模製)。結果展示在柱塞材料與模製條件之每一組合中，具有TPF組裝的柱塞之FtF一致地比具有MPF組裝的柱塞之FtF高。出乎意料地發現，在按不同模製條件由不同樹脂模製之柱塞中，自MPF組裝切換至TPF組裝會一致地增大FtF。在200℉/10秒下由Hostaform C 13031模製的MPF組裝柱塞之平均FtF為約11.33N，且在相同的模製條件下由相同樹脂模製的TPF組裝柱塞之平均FtF為約14.55N。

判定在200℉/10秒下模製的Hostaform C 13031之MPF及TPF組裝的FtF力分佈。圖29A展示MPF組裝之FtF(N)分佈之曲線圖。圖29B展示TPF組裝柱塞之FtF(N)分佈之曲線圖。圖29A(MPF組裝)展示兩個峰值，而圖29B(TPF組裝)展示一個峰值。在TPF組裝中不存在第二峰值係歸因於約9.4°之較陡的SCS角度(如與在MPF組裝中的約23°之SCS角 度相比)。

圖29A(MPF組裝)展示力分佈開始於大約1.00mm，而圖29B(TPF組裝)展示力分佈開始於大約0.6mm。此係因為在MPF組裝中，與TPF組裝相比，擊發按鈕位於柱塞之ICS上的較低處。此外，力圖中之開始點至第一峰值之間的距離在圖29B(TPF組裝)中比在圖29A(MPF組裝)中長，因為擊發按鈕在TPF組裝中比在MPF組裝中沿著ICS行進較長的距離。

展示於圖29A及圖29B中之令人驚異的結果在於，在由相同材料構成之柱塞的每一ICS角度處，TPF柱塞組裝通常比MPF柱塞組裝達成較高的FtF。亦即，具有特定ICS角度之TPF柱塞通常比具有相同的ICS角度且由樣本柱塞材料構成之MPF柱塞達成較高的FtF。因而，在每一ICS角度處，可藉由使用由相同材料構成之柱塞的TPF柱塞組裝而非MPF柱塞組裝來達成較高FtF。

例示性實施例提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改柱塞組裝來達成改良之FtF之方法。在一例示性實施例中，將柱塞組裝自MPF改變至TPF以增大FtF。在另一例示性實施例中，將柱塞組裝自TPF改變至MPF以減小FtF。

在一例示性實施例中，將TPF柱塞組裝與約48°之ICS角度一起使用。在另一例示性實施例中，將MPF柱塞組裝與約48°之ICS角度一起使用。

例示性實施例亦提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱 塞以藉由修改柱塞組裝(TPF或MPF)與柱塞材料之組合來達成改良之FtF之方法。

例示性實施例亦提供一種組裝擊發機械裝置組合中的柱塞以藉由修改柱塞組裝(TPF或MPF)、柱塞材料與用於模製柱塞之模製條件之組合來達成改良之FtF之方法。

例示性實施例亦提供自動注射裝置，其中柱塞組裝被單一地組裝或與其他因素組合地組裝以改良FtF。

實例10：柱塞材料、突起組裝組合對FtF的關係

設計了一研究以判定柱塞材料、突起組裝組合對FtF的關係。更改柱塞材料撓曲係數、突起高度及突起角度，且量測FtF以判定此等參數對FtF之影響。

表9用表格表示較佳地及最佳地用來達成改良之FtF之撓曲係數與突起高度組合。

表10用表格表示較佳地及最佳地用來達成改良之FtF之撓曲係數與突起角度組合。

實例11：ICS角度、撓曲係數、模製參數組合與FtF之間的關係

以下研究之目的為判定除了修改柱塞材料及模製製程因素之外是否可藉由併有ICS角度改變來達成甚至更高的FtF。將ICS角度自約38°增大至約48°。

表11提供由用兩種具有不同材料係數之樹脂等級且在兩個模製條件下製造之柱塞產生的量測之FtF之結果。表11亦概述對於初始接觸表面(ICS)角度、柱塞材料及柱塞之模製條件之不同組合達成之FtF。表11亦展示在柱塞材料與模製條件之每一組合下FtF隨ICS角度增大而增加。

FtF隨ICS角度之增大(自38°至48°)而增大。與所研究之樹脂材料係數及模製條件之增大相比，ICS角度之增大(自38°至48°)對FtF之增大具有更大的影響。然而，發現所有三個參數皆影響FtF，且因此，可被單一或組合地用以改良柱塞之FtF。

結果展示，對於柱塞材料與模製條件之每一組合，在約48°之ICS角度下的FtF比約38°之ICS角度下的FtF高。舉例而言，對於在約200℉之模溫度下模製(10秒)之對照樹脂柱塞(Hostaform C 13031)，在約38°及48°之ICS角度下，FtF分別為約5.7N及14.2N。對於在約100℉之模溫度下模製 且冷卻25秒之對照樹脂柱塞(Hostaform C 13031)，在約38°及48°之ICS角度下，FtF分別為約8.3N及13.2N。對於在約200℉之模溫度下模製且冷卻10秒之填充30%球體之樹脂柱塞(Hostaform C 27021)，在約38°及48°之ICS角度下，FtF分別為約10.4N及21.8N。對於在約100℉之模溫度下模製且冷卻25秒之填充30%球體之樹脂柱塞(Hostaform C 27021)，在約38°及48°之ICS角度下，FtF分別為約10.7N及23.8N。

此外，與未填充之樹脂相比，經填充之樹脂的在約48°之ICS角度下的FtF值較高，且與材料係數為3,050MPa的情況相比，材料係數為約3,800MPa時在約48°之ICS角度下的柱塞FtF值較高。雖然ICS角度及樹脂材料係數改變皆展示FtF之改良，但基於約10°之ICS角度增大的FtF增大大於基於自3000MPa至4000MPa之樹脂材料係數改變的FtF增大。類似地，雖然ICS角度及模製條件皆展示FtF之增大，但歸因於約10°之ICS角度增大的柱塞FtF增大大於由自200℉至100℉之模溫度減小或自10秒至25秒之模製冷卻時間增加導致的FtF增大。

亦測試使用增大之ICS角度的在兩個模製條件下由填充10%玻璃纖維之樹脂(4,800MPa)製成之柱塞。對於具有約48°之ICS角度之在200℉/10秒條件下模製的10%填充之樹脂柱塞，所得平均FtF類似於具有48°ICS角度之對照柱塞(亦即，14.2N對照對14.2N填充10%纖維)。然而，有趣地，雖然在修改之模製條件(110℉/25秒)下對照柱塞(48°)的FtF平均值為平均13.2N，但10%填充之樹脂柱塞的平均 FtF為21.7N。

總之，可藉由更改ICS角度、模製條件或樹脂材料以及其任何組合來增大FtF。前述參數將FtF自約5N增大至約24N。值得注意地，在以上研究中使用之材料為例示性且非限制性的，因為其他類型之材料亦可為合適的，且設想為本發明之部分。

實例12：材料撓曲係數、模製條件、ICS角度組合與FtF之間的關係

以下研究之目的為判定除了材料及製程因素之外是否可藉由併有ICS角度改變來達成甚至更高的FtF。對如表12中所示使用不同模製條件模製且具有更改之ICS角度的Hostaform C GV 3/30及Hostaform C 13031量測FtF。

表12概述藉由變化柱塞材料之撓曲係數、用於模製柱塞之模製條件及柱塞中之ICS角度而達成之FtF。

因此，可組裝柱塞材料、模製條件及ICS角度之組合以控制FtF及達成改良之FtF。

實例13：柱塞組裝、柱塞材料、模製條件組合與FtF之間的關係

研究了柱塞之各種條件(包括柱塞組裝、柱塞材料及模製參數)以力圖改良FtF。亦研究了(聚縮醛族的)具有各種係數之三種樹脂，包括對照Hostaform C 13031、27021 GV3/30(30%球體材料)及9021 CV1/10(10%纖維材料)。所測試之模製條件包括200℉/10秒(對照)、200℉/25秒、100℉/10秒及100℉/25秒。亦研究了柱塞組裝(TPF對MPF)對噴射時間之影響。

判定使用對照樹脂(Hostaform C 13031)根據上述四個模製條件中之一個模製條件模製之各種TPF組裝柱塞的FtF。圖30展示FtF(N)值對在各種模製條件下由對照樹脂(13031)製造之具有48°之ICS、頂點固定(TPF)的柱塞之寬度(mm)之曲線圖。大多數柱塞展現10N至20N之間的FtF，其範圍為9.2N至23.9N。發現具有TPF 48° ICS組裝之對照樹脂之組合對模製條件不敏感，如以下在表12中所描述。

表13用表格表示使用在四個不同模製條件下(在200℉下歷時10秒、在100℉下歷時10秒、在200℉下歷時25秒及在100℉下歷時25秒)模製之樹脂Hostaform 13031所達成之FtF。對於所有四個模製條件，達成10N與20N之間的FtF。然而，在不同模製條件之間，所達成的FtF存在變化。對於在200℉下歷時10秒及在100℉下歷時10秒之模 製，FtF實質上相同-分別處於14.6N及14.7N。對於在100℉下歷時25秒之模製，FtF較高，為約16.8N；且對於在200℉下25秒之模製，FtF高得多，為19.2N。

接著將在四個模製條件下由對照樹脂製造之ICS=48°的TPF柱塞之FtF與在四個模製條件下由對照樹脂製造之ICS=48°的MPF柱塞之FtF(N)比較。圖31提供兩個曲線圖，其比較在各種模製條件下由對照樹脂製造之ICS=48°的MPF柱塞對TPF柱塞之FtF。結果描述於圖31中，且展示較長ICS之TPF導致稍微較高的FtF值，但大多數所計算之FtF值處於10N至20N範圍內。

為了判定不同聚縮醛材料對TPF及MPF組裝(ICS=48°)之FtF(N)的影響，相對於對照材料(13031)測試材料27021GV 3/30及9021 GV 1/10。除了材料變化外，測試27021及9021測試柱塞之兩個不同模製條件(100℉/25秒及200℉/10秒)。該研究之結果提供於圖32中。由對照樹脂(13031)製造之TPF及MPF柱塞皆具有在10N至20N範圍內之FtF值，而其他組合之平均值通常導致較高的FtF值。

圖33及圖34展示使用各種模製條件創造且由不同材料構成之柱塞的MPF及TPF組裝之噴射時間。噴射時間為自動注射裝置噴射針筒中含有的治療劑之劑量所花費之時間。 圖33展示比較ICS=48°的MPF柱塞之噴射時間的曲線圖，而圖34展示比較ICS=48°的TPF柱塞之噴射時間的曲線圖。在圖33中，使對照柱塞之模製條件按與填充30%球體之測試柱塞及填充10%纖維之測試柱塞類似的方式變化。圖33及圖34展示變化模製條件及柱塞材料不會顯著地影響噴射時間。

各種材料/組裝/及模製條件之額外結果描述於圖35至圖40中。圖35至圖40展示檢查在各種模製條件下模製、具有各種ICS角度且由各種材料構成的柱塞之FtF之曲線圖。

總之，柱塞組裝對FtF值有影響。頂點固定(TPF)組裝具有比中點固定(MPF)組裝高的FtF值。TPF亦具有比MPF組裝長的ICS長度。組裝改變(在約48°之ICS角度下)足以確立約10N至20N之FtF。因此，在不改變材料及/或模製製程之情況下達成約10N至20N之FtF。藉由改變模製條件及/或柱塞材料，亦增大了FtF。

實例14：可控制參數與噴射時間之間的關係

執行了一研究以判定改變某些可控制參數是否會影響自針筒噴射所有物質所需之時間。例示性柱塞具有ICS角度48°且係根據不同模製條件製成。測試該等柱塞以判定當在自動注射裝置中使用時之噴射時間。

表14用表格表示來自對柱塞材料與柱塞模製條件之不同組合的噴射研究之結果。柱塞材料包括具有ICS角度48°之對照樹脂(Hostaform C 13031)、具有ICS角度48°之填充30%球體之樹脂(Hostaform C 27021 GV3/30)、具有ICS角 度48°之填充10%纖維之樹脂(Hostaform C 9021 GV3/30)及具有ICS角度38°之對照樹脂(Hostaform C 13031)。柱塞模製條件包括在200℉之模溫度下模製且冷卻10秒、在100℉之模溫度下模製且冷卻25秒，及對照模製條件。

在表14中用表格表示之結果展示了當藉由不同等級之樹脂及/或模製條件模製柱塞時，平均噴射時間不改變。對於具有約48°之ICS角度的柱塞，噴射時間在柱塞材料與柱塞模製條件之不同組合間極小範圍地變化。噴射時間變化之範圍在約3.63分鐘與約3.80分鐘之間。此外，表14中之結果展示與具有ICS角度38°之對照柱塞(其中噴射時間平均值為約3.17分鐘)相比，藉由將ICS角度增大至48°而增大FtF對總的噴射時間具有極小的影響(其中噴射時間平均值為約3.65分鐘)。使用具有約38°之ICS角度的柱塞獲得類似結果。

關於FtF之患者研究

例示性自動注射裝置之不同組裝經患者測試以判定將足夠高以使誤擊發降至最低且足夠低以便可由患者舒適地操 作之最佳FtF範圍。按患者研究之三個部分測試八個不同組裝，其中組裝在柱塞組裝(中點固定(MPF)及頂點固定(TPF))及自裝置噴射物質所需之FtF(其中FtF在約14N至29N範圍內變化)兩個方面變化。

在患者研究期間，請求人類參與者使用受測試之裝置組裝執行模擬注射(mock injection)。裝置之柱塞組裝及實際FtF係已知的。要求參與者估計啟動裝置之擊發按鈕所需的FtF。亦要求參與者估計在操作裝置之過程中超過某FtF時其將感到不舒適之所需FtF，及在操作裝置之過程中超過某FtF時其將感到無法容忍地不舒適之所需FtF。

一共33個患者(28名女性及5名男性)參與該研究。其年齡範圍自28歲至66歲，平均年齡為49.5歲。百分之五十八的參與者至少50歲。所有參與者已由風濕病學家診斷為患有類風濕性關節炎(RA)，且患有影響其手之RA。

若參與者能夠在約三十秒或少於三十秒的時間內將裝置置於注射位點處且啟動擊發按鈕，則認為模擬注射試驗成功。若參與者不能夠在約三十秒內啟動擊發按鈕，則認為模擬注射失敗。

第1部分：在患者研究之第一部分中，測試自動注射裝置之四個組裝：具有MPF柱塞組裝及約14N至16N之FtF的裝置、具有MPF柱塞組裝及約21N之FtF的裝置、具有TPF柱塞組裝及約14N至16N之FtF的裝置，及具有TPF柱塞組裝及約21N之FtF的裝置。該研究之第一部分的目標為判定具有影響其手之嚴重RA的患者是否：(a)可靠地注 意到當將所需FtF保持恆定在14N至16N或21N時MPF與TPF柱塞組裝之間的差異；(b)可靠地注意到啟動經測試之組裝之擊發按鈕所需之FtF之間的差(與柱塞組裝無關)；(c)由於使用經測試之組裝中的任何者每月兩次地施以注射而體驗到不適；或(d)會認為啟動任何經測試之組裝之擊發按鈕所需的力對於每月兩次地施以注射係無法容忍的。

給定具有需要約14N至16N及約21N之力來啟動且使用MPF或TPF柱塞組裝的擊發按鈕之一組四個注射裝置，具有嚴重手殘疾之RA患者能可靠地將14N至16N MPF裝置識別為「最容易」擊發。然而，此等患者不能夠可靠地區別14N至16N TPF、21N TPF與21N MPF注射裝置。換言之，當啟動擊發按鈕所需之FtF為約14N至16N而非約21N時，參與者注意到MPF與TPF柱塞組裝之間的差異。而且，當使用具有MPF柱塞組裝而非TPF柱塞組裝之裝置時，參與者注意到需要約14N至16N或約21N力來啟動擊發按鈕之注射裝置之間的差異。

進行2×2重複量測ANOVA(變異數分析)以分析來自該研究之第1部分的資料，其中FtF(14N至16N、21N)及柱塞組裝(MPF、TPF)為受試者內變數(within-subjects variable)。此分析之目的為判定參與者是否能夠在啟動每一裝置之擊發按鈕所需的FtF之間進行區別，及他們的估計對於需要相同的FtF來啟動擊發按鈕但使用不同柱塞組裝之裝置是否不同。該研究發現FtF之顯著的主要效應(F_1,30=31.05、p<.001)，使得參與者估計14N至16N擊發按鈕之 FtF(M=7.65)小於21N擊發按鈕之FtF(M=9.80)，而與柱塞組裝無關。該研究亦發現柱塞組裝之顯著的主要效應(F_1,30=25.94、p<.001)，使得參與者估計在MPF柱塞之情況下啟動擊發按鈕所需之FtF(M=7.87)小於在TPF柱塞之情況下啟動擊發按鈕所需之FtF(M=9.59)，而與啟動擊發按鈕所需之實際力量無關。

此等兩種主要效應皆由FtF與柱塞組裝之間的顯著相互作用緩和(F_1,30=36.80、p<.001)，使得參與者對於14N至16N裝置(M_difference=3.48)(而非對於21N裝置(M_difference=0.07))估計在TPF柱塞之情況下啟動擊發按鈕所需之FtF大於在MPF柱塞之情況下啟動擊發按鈕所需之FtF。

此等結果概述於圖41A中，其提供平均估計FtF(亦即，由參與者估計之力)對實際平均FtF之曲線。在14N至16N之實際FtF處，參與者對於TPF組裝估計FtF為約9.39N且對於MPF組裝估計FtF為約5.91N。在21N之實際FtF處，參與者對於TPF組裝估計FtF為約9.84N且對於MPF組裝估計FtF為9.77N。換言之，當使用14N至16N裝置時，用TPF柱塞組裝施以注射對於參與者而言較難，但當使用21N裝置時並非如此。

亦即，參與者將14N至16N MPF裝置可靠地識別為需要最低FtF來啟動擊發按鈕之裝置。然而，參與者不能夠區分啟動其他裝置之擊發按鈕所需的FtF。換言之，當FtF為約14N至16N時，參與者能可靠地識別MPF與TPF柱塞組裝之間的差異，但當FtF為約21N時卻不能。

估計之不舒適點為由參與者估計的力，當在啟動擊發按鈕之過程中所用的力高於其時參與者會感到不舒適。估計之無法容忍點為由參與者估計的力，當在啟動擊發按鈕之過程中所用的力高於其時參與者會感到無法容忍的不舒適。

藉由對FtF之受試者內操縱的六個層級進行重複量測ANOVA：來自第1部分之四個裝置組裝加上參與者之不舒適及無法容忍性之估計。參與者對啟動裝置之擊發按鈕所需的FtF將造成不舒適(M=14.79)之點的總體估計顯著大於(p<.01)四個組裝中之每一者的所估計FtF。不舒適估計亦顯著(p<.001)低於對啟動裝置之擊發按鈕所需的力將無法容忍(M=23.11)之點的估計。

此等結果概述於圖41B中，其提供由參與者估計之平均FtF對MPF及TPF組裝之實際平均FtF之曲線。該曲線指示當估計之FtF變得大於約14.79N時，感到不舒適，且當估計之FtF變得大於約23.11N時，擊發擊發按鈕變得無法容忍地不舒適。四個組裝(14N至16N MPF、14N至16N TPF、21N MPF、21N TFP)皆不會造成落在「不舒適」或「無法容忍性」範圍中之平均估計力，亦即，皆落在14.79N以下。換言之，啟動第1部分中的組裝之擊發按鈕中之每一者所需的FtF顯著低於最初使參與者注意到不舒適之力量。

雖然平均而言參與者估計到不舒適點及無法容忍點顯著大於啟動第1部分中的任一組裝之擊發按鈕所需之FtF，但 百分之十三的人(四個參與者)估計不舒適點及無法容忍性點皆小於或等於啟動裝置之擊發按鈕中之一或多者所需的FtF。額外百分之二十三的人(七個參與者)估計僅不舒適點小於或等於啟動裝置之擊發按鈕中之一或多者所需的FtF。

平均而言，參與者對於擊發所有組裝所需之FtF的估計顯著低於他們對不舒適點及無法容忍性點之估計。亦即，平均而言，在啟動所有第1部分組裝之擊發按鈕的過程中，參與者未感到不舒適或無法容忍地不舒適。然而，三十一個參與者中的十一個人發現該等裝置中之至少一者不舒適，包括四個參與者發現至少一裝置無法容忍地不舒適。關於將哪些裝置判斷為處於或超過不舒適點及無法容忍點，參與者並不一致。關於將哪些組裝判斷為處於或超過不舒適點及無法容忍點，參與者並不一致。然而，所有參與者始終都將14N至16N MPF裝置置於低於其不舒適位準處。

基於來自此研究之第1部分的結果，可得出結論：具有需要多達21N的力來啟動之擊發按鈕的MPF及TPF柱塞組裝對於具有嚴重手RA之多數患者皆應為可接受的。然而，製造具有需要多達16N的力來啟動之擊發按鈕的MPF裝置將為較保守之解決方案。在一例示性實施例中，自動注射裝置具有FtF在約10N與約16N之間的MPF柱塞組裝。在另一例示性實施例中，自動注射裝置具有FtF在約10N與約21N之間的MPF柱塞組裝。在又一例示性實施例 中，自動注射裝置具有FtF在約10N與約21N之間的TPF柱塞組裝。

第2部分：在患者研究之第二部分中，將柱塞組裝保持恆定在中點固定(MPF)，ICS角度為48°。測試自動注射裝置10之四個不同組裝，其每一者需要不同的力量來啟動裝置10之擊發按鈕：約12N、約18N、約23N及約29N。該研究之第二部分之目標為判定具有影響其手之嚴重RA的患者是否：(a)可靠地注意到啟動經測試之MPF組裝之擊發按鈕所需的FtF之間的差；(b)由於使用經測試之組裝中之任一者每月兩次地施以注射而體驗到不適；或(c)會認為啟動任何經測試之組裝之擊發按鈕所需的FtF對於每月兩次地施以注射係無法容忍的。

參與者將12N裝置可靠地識別為需要最低的FtF來啟動擊發按鈕之裝置。然而，參與者不能夠區分啟動18N、23N及29N裝置之擊發按鈕所需的FtF。

為了分析來自該研究之第2部分的資料，藉由對FtF之受試者內操縱的四個層級進行重複量測ANOVA：12N、18N、23N及29N。在第2部分中之所有組裝皆使用MPF柱塞組裝。此分析之目的為判定參與者是否能夠區分啟動每一裝置之擊發按鈕所需之FtF。

研究發現FtF之顯著的主要效應(F_2.40,71.90=31.71、p<.001)，使得參與者估計啟動12N擊發按鈕所需之FtF(M=5.53)低於啟動18N、23N及29N擊發按鈕所需之FtF(分別地M=9.97、10.14、11.26)。然而，參與者不能夠 可靠地區分啟動18N、23N或29N擊發按鈕所需之FtF。

藉由對FtF之受試者內操縱的六個層級進行重複量測ANOVA：來自第2部分之四個組裝加上參與者之不舒適及無法容忍之估計。參與者對啟動裝置之擊發按鈕所需的FtF將造成不舒適(M=16.98)之點的總體估計顯著大於(p<.005)四個組裝中之每一者的所估計FtF。不舒適估計亦顯著(p<.001)小於對啟動裝置之擊發按鈕所需的FtF將為無法容忍(M=25.48)之點之估計。

此等結果概述於圖42中，其提供平均估計FtF(亦即，由參與者估計之力)對裝置之實際FtF之曲線。該曲線指示當所估計FtF變得大於約16.98N時，感到不舒適，且當所估計FtF變得大於約25.48N時，擊發擊發按鈕變得無法容忍地不舒適。四個組裝(12N、18N、23N、29N)皆不需要落在「不舒適」或「無法容忍性」範圍中之平均估計FtF，亦即，皆落在16.98N以下。換言之，啟動第2部分中的組裝之擊發按鈕中之每一者所需的FtF顯著低於最初使參與者注意到不舒適之FtF。

雖然平均而言參與者估計到不舒適點及無法容忍點顯著大於啟動第2部分中的任一組裝之擊發按鈕所需之FtF，但百分之十六的人(五個參與者)估計不舒適點及無法容忍點皆小於或等於啟動裝置之擊發按鈕中之一或多者所需的力量。額外百分之十九的人(六個參與者)估計僅不舒適點小於或等於啟動裝置之擊發按鈕中之一或多者所需的力量。

給定具有需要12N、18N、23N及29N之FtF來啟動且 使用MPF柱塞組裝的擊發按鈕之一組四個裝置，具有嚴重手殘疾之RA患者能可靠地將12N裝置識別為「最容易」。然而，此等患者不能夠可靠地區別18N、23N與29N注射裝置。平均而言，包括29N裝置之所有裝置皆被參與者判斷為低於會注意到不舒適及變得無法容忍之臨限值。然而，十一個參與者發現該等裝置中之至少一者不舒適，包括五個發現至少一裝置無法容忍之參與者。雖然關於將哪些裝置判斷為處於或超過不舒適點及無法容忍點，參與者並不一致，但所有參與者始終都將12N MPF裝置置於低於其不舒適位準處。

基於來自此研究之第2部分的結果，可得出結論：具有多達約29N之FtF的MPF柱塞組裝對於具有嚴重手RA之多數患者應為可接受的。然而，製造具有需要多達約12N之FtF之擊發按鈕的MPF裝置將為較保守之解決方案。在一例示性實施例中，自動注射裝置具有FtF在約10N與約29N之間的MPF柱塞組裝。在另一例示性實施例中，自動注射裝置具有FtF在約10N與約12N之間的MPF柱塞組裝。

第3部分：在患者研究之第三部分中，測試MPF及TPF柱塞組裝兩者，其每一者具有14N至16N之FtF。將較為定性的方法用於該研究之第三部分以進一步探究參與者識別及描述MPF柱塞組裝與TPF柱塞組裝之間的差異之能力。該研究之第三部分之目標為判定具有影響其手之嚴重RA的患者是否：(a)能在將所需FtF保持恆定在約14N至16N時描述MPF與TPF柱塞組裝之間的差異；(b)在將所需FtF保 持恆定在約14N至16N時具有對MPF或TPF柱塞組裝之偏好；及(c)會發現並不被偏好之組裝之所需FtF為無法容忍的(首先在參與者具有偏好的情況下)。

多數參與者獨立地注意到兩個柱塞組裝之間的差異，偏好MPF組裝，且將具有MPF柱塞之裝置描述為與具有TPF柱塞之裝置相比「較易於按壓」。然而，在進一步詢問後，幾乎所有參與者皆表示所察覺之差異很小，且若對他們開出具有TPF柱塞組裝之注射裝置的處方，他們並不會抱怨。

在對參與者通知在兩個裝置之間存在差異前進行的MPF與TFP組裝之間的第一比較期間，當參與者藉由14N至16N MPF及TPF組裝施以模擬注射時，幾乎所有(19個人中之16個)參與者將MPF裝置上之擊發按鈕識別為比TPF裝置上之擊發按鈕較易於按壓。在MPF與TPF裝置之間的第二比較前，主持人(moderator)通知參與者在兩個裝置之間存在差異。在被給予此資訊且施以第二組注射後，所有參與者將MPF裝置上之擊發按鈕識別為比TPF裝置上之擊發按鈕較易於按壓。

在對參與者通知裝置之間的差異之前及之後，多數參與者偏好MPF柱塞組裝。然而，參與者並未將啟動具有MPF柱塞之裝置及具有TPF柱塞之裝置所需之FtF之間的差異判斷為大的，且僅三個參與者對啟動TPF裝置上之擊發按鈕所需之FtF有抱怨，其中之兩個人僅對兩個試驗中之一者給出此回應。

基於來自此研究之第3部分之結果，可得出結論：雖然具有嚴重手RA之患者注意到14N至16N裝置之MPF與TPF柱塞組裝之間的差異，但他們不大可能對具有TPF柱塞組裝之裝置有抱怨(若向他們開出該裝置之處方)。此與來自此研究之第1部分的發現一致。

基於此患者研究之此等發現，判定了改良之自動注射裝置應使用MPF柱塞組裝且具有多達約16N之FtF。然而，21N TPF裝置及29N MPF裝置對具有影響其手之嚴重RA的多數患者而言仍將為可接受的。預期該增大之FtF(以及可能包括TPF柱塞組裝)會減少誤擊發之數目(與9N MPF組裝相比)，但仍低於參與者對所需FtF將造成不舒適的點之估計。在一例示性實施例中，自動注射裝置具有FtF在約10N與約16N之間的MPF柱塞組裝。在另一例示性實施例中，自動注射裝置具有FtF在約10N與約21N之間的MPF柱塞組裝。在又一例示性實施例中，自動注射裝置具有FtF在約10N與約29N之間的MPF柱塞組裝。

以引用之方式併入

可能貫穿本申請案引用之所有所引用的參考(包括文獻參考、專利、專利申請案及網站)之內容在此針對任何目的明確地以引用的方式全部併入本文。除非另有指示，否則例示性實施例之實踐將使用此項技術中熟知之模製及FtF量測之習知技術。

等效物

例示性實施例可體現於其他具體形式中而不脫離其精神 或基本特性。因此，在各個方面，應將前述例示性實施例視為說明性的而非限制本文所描述之本發明。因此，本發明之範疇由附加之申請專利範圍而非由前述描述來指示，且因此本文中意欲涵蓋屬於申請專利範圍之等效物之意義及範圍內的所有改變。

10‧‧‧自動注射裝置

10'‧‧‧自動注射裝置

12‧‧‧外殼

12a‧‧‧近側外殼組件

12b‧‧‧遠側外殼組件

12c‧‧‧錨定蓋

12d‧‧‧階梯式護罩

20‧‧‧第一近端

24‧‧‧第一抽取式蓋

26‧‧‧軸套

28‧‧‧開口

29‧‧‧階梯

30‧‧‧第二近端

32‧‧‧擊發按鈕

32'‧‧‧擊發按鈕

32a‧‧‧驅動臂

34‧‧‧第二蓋

50‧‧‧針筒

50'‧‧‧針筒

53‧‧‧筒身部分

53a‧‧‧第一近端

53b‧‧‧第二遠端

54‧‧‧塞子

55‧‧‧中空針

56‧‧‧凸緣/帶凸緣之第二端

70‧‧‧針筒致動器/柱塞

71‧‧‧棒部分

71a‧‧‧第一端

72‧‧‧帶凸緣之第二端

72'‧‧‧凸緣

76‧‧‧可壓縮擴大中心部分

78‧‧‧突出肘狀件

78'‧‧‧可壓縮擴大部分/可撓性肘狀件

88‧‧‧盤簧/第一偏置機構

88'‧‧‧盤簧/第一偏置機構

88a‧‧‧盤簧之近端

89‧‧‧盤簧

89'‧‧‧盤簧/第二偏置機構

91‧‧‧觸發器

112‧‧‧近側軸套

113‧‧‧階梯

114‧‧‧遠側臂

116‧‧‧主管狀體部分

121‧‧‧支架/針筒外殼組合

121b‧‧‧針筒外殼組合之遠端

122‧‧‧擊發機械裝置組合

122a‧‧‧擊發機械裝置組合之近端

123‧‧‧擋止件

125‧‧‧箭頭

126‧‧‧開口

127‧‧‧短小突出

130‧‧‧顯示窗

157‧‧‧針筒套筒

158‧‧‧近側突起

159‧‧‧凸緣

168‧‧‧第一突起

169‧‧‧支架

172‧‧‧可撓性錨定臂

190‧‧‧指示器

211‧‧‧最靠近擊發按鈕之遠端

212‧‧‧擊發體圓錐形表面(FBCS)

213‧‧‧最遠離擊發按鈕之近端

215‧‧‧頂表面

216‧‧‧初始接觸表面(ICS)

217‧‧‧第一過渡邊緣

218‧‧‧次級接觸表面(SCS)

219‧‧‧底表面

220‧‧‧柱塞臂寬度

221‧‧‧第二過渡邊緣

223‧‧‧第三過渡邊緣

225‧‧‧第三外表面

228‧‧‧開口

256‧‧‧擋止件

312‧‧‧突出

313‧‧‧凹槽

320‧‧‧啟動構件

340‧‧‧穩定化突起

500‧‧‧針筒載體

501‧‧‧窗切口

503‧‧‧近側錨定部分

504‧‧‧針筒載體耦接器

562‧‧‧帶凸緣之遠端

563‧‧‧中間凸緣

700'‧‧‧針筒致動組件

700a'‧‧‧近端

700b'‧‧‧遠端

720'‧‧‧凸緣

754'‧‧‧加壓器

788'‧‧‧基底

788a'‧‧‧可撓性臂/柱塞臂

788b'‧‧‧可撓性臂/柱塞臂

789'‧‧‧觸發器錨定部分

7891'‧‧‧短小突出的腳

圖1說明移除了覆蓋外殼之近端及遠端之蓋的例示性自動注射裝置之透視圖；圖2說明外殼經封蓋的圖1之例示性自動注射裝置之透視圖；圖3(先前技術)說明在使用前的例示性自動注射裝置之橫截面示意圖；圖4(先前技術)說明在隨後操作階段期間的圖3之例示性自動注射裝置之橫截面示意圖；圖5(先前技術)說明在額外操作階段期間的圖3及圖4之例示性自動注射裝置之橫截面示意圖；圖6說明具有一針筒外殼組合及一擊發機械裝置組合的例示性自動注射裝置之透視圖；圖7說明圖6之例示性自動注射裝置之擊發機械裝置組合之透視圖；圖8說明圖7之例示性擊發機械裝置組合之針筒致動組件之透視圖；圖9說明圖6之例示性自動注射裝置之針筒外殼組合之透視圖； 圖10A及圖10B說明根據例示性實施例提供的例示性經組裝之自動注射裝置之彼此間偏移90°角的橫截面圖，其中針筒外殼組合與擊發機械裝置組合耦接在一起；圖11A至圖11C說明根據例示性實施例提供的圖7之擊發機械裝置組合之針筒致動組件之橫截面圖，其展示在各個致動階段的柱塞臂之位置；圖12說明根據例示性實施例提供的例示性自動注射裝置之橫截面圖；圖13A說明根據例示性實施例提供的圖7之擊發機械裝置組合之近端之橫截面示意圖；圖13B說明根據例示性實施例提供的在圖13A之擊發機械裝置組合之近端處的柱塞臂之橫截面簡圖；圖14A展示在擊發了柱塞十次後第一針筒致動組件之FtF之曲線圖；圖14B展示在擊發了柱塞十次後第二針筒致動組件之FtF之曲線圖；圖15展示在組裝(亦即，曝露至彈簧力)五天後擊發柱塞十次後針筒致動組件之FtF之曲線圖；圖16展示在重新組裝了三天後擊發柱塞十次後針筒致動組件之FtF之曲線圖；圖17說明展示三個例示性ICS角度之根據例示性實施例提供的針筒致動組件之柱塞臂之側視圖；圖18展示具有各種ICS角度(28°、38°、48°)且由各種聚合材料構成的柱塞之平均FtF之曲線圖； 圖19展示具有各種ICS角度(28°、38°、48°)且由各種聚合材料構成的柱塞之平均FtF之曲線圖；圖20展示由各種聚合材料構成的柱塞之平均FtF之曲線圖；圖21展示針對由具有不同撓曲係數之各種聚合材料構成的柱塞記錄之噴射時間之曲線圖；圖22展示具有變化之撓曲係數的柱塞之FtF之曲線圖，其中表面材料為粗糙或平滑的；圖23展示具有各種PBB角度的柱塞臂之FtF之曲線圖；圖24展示ICS長度分別增加0.2mm、0.4mm及0.6mm至2.64mm、2.84mm及3.03mm的柱塞之FtF分佈之曲線圖；圖25為展示具有ICS角度38°之對照柱塞(約0.91mm)、具有中點固定(MPF)組裝及ICS角度48°之例示性柱塞(約0.75mm)，及具有頂點固定(TPF)組裝及ICS角度48°之例示性柱塞(約1.24mm)的初始擊發按鈕-ICS接觸點與ICS-SCS過渡點之間的例示性距離之條形圖；圖26A提供具有約38°之ICS角度的對照柱塞之透視圖；圖26B提供具有MPF組裝及約48°之ICS角度的例示性柱塞之透視圖；圖27A提供具有約38°之ICS角度的對照柱塞之透視圖；圖27B提供具有TPF組裝及約48°之ICS角度的例示性柱塞之透視圖；圖28A說明具有MPF組裝及約48°之ICS角度的例示性柱塞臂之示意圖。在此實例中，柱塞臂具有約23°之SCS角 度；圖28B說明具有TPF組裝及約48°之ICS角度的例示性柱塞臂之示意圖。在此實例中，柱塞臂具有約9.4°之SCS角度；圖29A展示具有MPF組裝的例示性柱塞之FtF分佈之曲線圖；圖29B展示具有TPF組裝的例示性柱塞之FtF分佈之曲線圖；圖30展示FtF對柱塞臂寬度之曲線圖；圖31提供兩個曲線圖，其比較針對不同柱塞臂寬度在各種模製條件下由對照樹脂製造之ICS=48°的MPF柱塞對TPF柱塞之FtF；圖32提供比較在各種模製條件下由不同樹脂製造之ICS=48°的MPF柱塞對TPF柱塞之FtF之條形圖；圖33展示比較基於各種材料及模製條件的ICS=48°的MPF柱塞之噴射時間之曲線圖；圖34展示比較基於各種材料及模製條件的ICS=48°的TPF柱塞之噴射時間之曲線圖；圖35至圖40展示檢查在各種模製條件下模製、具有各種ICS角度且由各種材料構成的柱塞之FtF之曲線圖；圖41A提供平均估計FtF(亦即，由參與者估計之力)對用於使用者研究之第一部分的實際平均FtF之曲線；圖41B提供由參與者估計之平均FtF對用於使用者研究之第一部分的MPF及TPF組裝之實際平均FtF之曲線；及 圖42提供平均估計FtF(亦即，由參與者估計之力)對用於使用者研究之第二部分的裝置之實際FtF之曲線。

<110>　美商亞培公司

<120>　自動注射裝置

<130>　117813-88403

<140>　099113810

<141>　2010-04-29

<150>　61/173,952

<151>　2009-04-29

<150>　61/286,766

<151>　2009-12-15

<160>　37

<170>　FastSEQ for Windows Version 4.0

<210>　1

<211>　107

<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　D2E7輕鏈可變區

<400>　1

<210>　2

<211>　121

<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　D2E7重鏈可變區

<400>　2

<210>　3

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<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　D2E7輕鏈可變區CDR3

<221>　VARIANT

<222>　9

<223>　Xaa=任何胺基酸

<400>　3

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<211>　12

<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　D2E7重鏈可變區CDR3

<221>　VARIANT

<222>　12

<223>　Xaa=任何胺基酸

<400>　4

<210>　5

<211>　7

<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　D2E7輕鏈可變區CDR2

<400>　5

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<211>　17

<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　D2E7重鏈可變區CDR2

<400>　6

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<211>　11

<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　D2E7輕鏈可變區CDR1

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<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　D2E7重鏈可變區CDR1

<400>　8

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<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　2SD4輕鏈可變區

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<211>　121

<212>　PRT

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<220>

<223>　2SD4重鏈可變區

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<211>　9

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<220>

<223>　2SD4輕鏈可變區CDR3

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<223>　EP B12輕鏈可變區CDR3

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<223>　VL10E4輕鏈可變區CDR3

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<211>　12

<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　VH1E4重鏈可變區CDR3

<400>　32

<210>　33

<211>　12

<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　VH1F6重鏈可變區CDR3

<400>　33

<210>　34

<211>　12

<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　3C-H2重鏈可變區CDR3

<400>　34

<210>　35

<211>　12

<212>　PRT

<213>　人工

<220>

<223>　VH1-D2.N重鏈可變區CDR3

<400>　35

<210>　36

<211>　321

<212>　DNA

<213>　人工

<220>

<223>　D2E7輕鏈可變區

<400>　36

<210>　37

<211>　363

<212>　DNA

<213>　人工

<220>

<223>　D2E7重鏈可變區

<400>　37

10‧‧‧自動注射裝置

12‧‧‧外殼

20‧‧‧第一近端

24‧‧‧第一抽取式蓋

26‧‧‧軸套

28‧‧‧開口

29‧‧‧階梯

30‧‧‧第二近端

32‧‧‧擊發按鈕

34‧‧‧第二蓋

125‧‧‧箭頭

130‧‧‧顯示窗

Claims (44)

1. 一種由聚合材料形成之針筒柱塞，該針筒柱塞包含：一安置於近端處之加壓器；及一分叉成第一柱塞臂及第二柱塞臂之遠端，該第一柱塞臂具有第一圓錐形表面及第二圓錐形表面，及該第二柱塞臂具有第一圓錐形表面及第二圓錐形表面，該遠端包括：一第一接觸表面，其係由該第一柱塞臂之該第一圓錐形表面及該第二柱塞臂之該第一圓錐形表面所界定，該第一接觸表面經組裝，以便最初接觸擊發嚙合機械裝置，該第一接觸表面經安置於相對於該針筒柱塞縱向軸線約40°與約80°之間的第一角度處，及一第二接觸表面，其係由該第一柱塞臂之該第二圓錐形表面及該第二柱塞臂之該第二圓錐形表面所界定，該第二接觸表面經組裝以便在由該第一接觸表面接觸該擊發嚙合機械裝置後接觸該擊發嚙合機械裝置。
2. 如請求項1之針筒柱塞，其中該擊發嚙合機械裝置經組裝，以便嚙合該等柱塞臂之該第一接觸表面及該第二接觸表面，當該擊發嚙合機械裝置被介於約5 N與約25 N之間的最小力啟動時，該擊發嚙合機械裝置會致動該針筒柱塞。
3. 如請求項2之針筒柱塞，其中當致動該針筒柱塞時，該針筒柱塞之該加壓器對針筒筒身中物質加壓，且使該物質自該針筒筒身排出。
4. 如請求項1之針筒柱塞，其中該針筒柱塞之該聚合材料具有介於約2,000 MPa與約5,500 MPa之間的撓曲係數。
5. 如請求項1之針筒柱塞，其中該第一接觸表面及該第二接觸表面具有實質上粗糙之表面紋理。
6. 如請求項1之針筒柱塞，其中該第一接觸表面及該第二接觸表面具有實質上平滑之表面紋理。
7. 如請求項1之針筒柱塞，其中該第二接觸表面經安置於相對於該針筒柱塞之該縱向軸線約6°至38°之第二角度處。
8. 如請求項1之針筒柱塞，其中該第二接觸表面經安置於相對於該針筒柱塞之該縱向軸線約8°至25°之第二角度處。
9. 如請求項1之針筒柱塞，其中該第一柱塞臂與該第二柱塞臂係以介於約0.5°與約2.0°之間的第三角度隔開。
10. 如請求項1之針筒柱塞，其中該第一柱塞臂與該第二柱塞臂係以介於約2.55 mm與約4.25 mm之間的距離隔開。
11. 如請求項1之針筒柱塞，其中該第一柱塞臂與該第二柱塞臂係以約3.05 mm之距離隔開。
12. 如請求項1之針筒柱塞，其中該聚合材料係選自由熱塑性材料及熱固性材料組成之群。
13. 如請求項12之針筒柱塞，其中該等熱塑性材料係選自由聚縮醛、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醯胺、聚酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚氯乙烯(PVC)及其共聚物、三元共聚物及其經填充之複合物組成之群。
14. 如請求項13之針筒柱塞，其中該等聚縮醛材料係選自由縮醛均聚物、共聚物及其經填充之材料組成之群。
15. 如請求項14之針筒柱塞，其中該等經填充之材料為填充玻璃球體或填充玻璃纖維者。
16. 如請求項12之針筒柱塞，其中該等熱固性材料係選自由環氧樹脂、丙烯酸系物、胺基甲酸酯、酯、乙烯酯、環氧聚酯、丙烯酸-胺基甲酸酯及氟乙烯組成之群。
17. 如請求項16之針筒柱塞，其中該丙烯酸系材料包含選自由酸、羥基及環氧基組成之群的反應性官能基。
18. 如請求項16之針筒柱塞，其中該環氧樹脂材料包含可藉由選自由可見光、紫外線及熱交聯組成之群的方法固化之反應性官能基。
19. 如請求項12之針筒柱塞，其中該等熱固性材料係選自由環氧基均聚物、共聚物及其經填充之複合物組成之群。
20. 如請求項1之針筒柱塞，其中該第一接觸表面介於該第一柱塞臂與該第二柱塞臂之間具有開放的節段。
21. 如請求項1之針筒柱塞，其中該第一柱塞臂及該第二柱塞臂具有中點固定組裝。
22. 如請求項1之針筒柱塞，其中該第一柱塞臂及該第二柱塞臂具有頂點固定組裝。
23. 一種自動注射裝置，其包含：一針筒，其包括用以容留物質之針筒筒身；及一由聚合材料形成之針筒柱塞，該針筒柱塞包括：一安置於近端處之加壓器；及一分叉成具有第一柱塞臂及第二柱塞臂之遠端，該第一柱塞臂具有第一圓錐形表面及第二圓錐形表面，該第二柱塞臂具有第一圓錐形表面及第二圓錐形表面，該遠端包括：一第一接觸表面，其係由該第一柱塞臂之該第一圓錐形表面及該第二柱塞臂之該第一圓錐形表面所界定，該第一接觸表面經組裝，以便最初接觸擊發嚙合機械裝置，該第一接觸表面經安置於相對於該針筒柱塞縱向軸線約40°與約80°之間的第一角度處，及一第二接觸表面，其係由該第一柱塞臂之該第二圓錐形表面及該第二柱塞臂之該第二圓錐形表面所界定，該第二接觸表面經組裝，以便在由該第一接觸表面接觸該擊發嚙合機械裝置後接觸該擊發嚙合機械裝置。
24. 如請求項23之自動注射裝置，其進一步包含：該擊發嚙合機械裝置經組裝，以便嚙合該等柱塞臂之該第一接觸表面及該第二接觸表面，當該擊發嚙合機械裝置被由介於約5 N與約25 N之間的最小力啟動時，該擊發嚙合機械裝置致動該針筒柱塞。
25. 如請求項24之自動注射裝置，其中當致動該針筒柱塞時，該針筒柱塞之該加壓器對該針筒筒身該物質加壓，且使該物質自該針筒筒身排出。
26. 如請求項23之自動注射裝置，其中該針筒柱塞之該聚合材料具有介於約2,000 MPa與約5,500 MPa之間的撓曲係數。
27. 如請求項23之自動注射裝置，其中該第一接觸表面及該第二接觸表面具有實質上粗糙之表面紋理。
28. 如請求項23之自動注射裝置，其中該第一接觸表面及該第二接觸表面具有實質上平滑之表面紋理。
29. 如請求項23之自動注射裝置，其中該第二接觸表面經安置於相對於該針筒柱塞之該縱向軸線約6°至38°之第二角度處。
30. 如請求項23之自動注射裝置，其中該第二接觸表面經安置於相對於該針筒柱塞之該縱向軸線約8°至25°之第二角度處。
31. 如請求項23之自動注射裝置，其中該第一柱塞臂與該第二柱塞臂係以介於約0.5°與約2.0°之間的第三角度隔開。
32. 如請求項23之自動注射裝置，其中該第一柱塞臂與該第二柱塞臂係以介於約2.55 mm與約4.25 mm之間的距離隔開。
33. 如請求項23之自動注射裝置，其中該第一柱塞臂與該第二柱塞臂係以約3.05 mm之距離隔開。
34. 如請求項23之自動注射裝置，其中該聚合材料係選自由熱塑性材料及熱固性材料組成之群。
35. 如請求項34之自動注射裝置，其中該等熱塑性材料係選自由聚縮醛、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醯胺、聚酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)、聚氯乙烯(PVC)及其共聚物、三元共聚物及其經填充之複合物組成之群。
36. 如請求項35之自動注射裝置，其中該等聚縮醛材料係選自由縮醛均聚物、共聚物及其經填充之材料組成之群。
37. 如請求項36之自動注射裝置，其中該等經填充之材料為填充玻璃球體或填充玻璃纖維者。
38. 如請求項34之自動注射裝置，其中該等熱固性材料係選自由環氧樹脂、丙烯酸系物、胺基甲酸酯、酯、乙烯酯、環氧聚酯、丙烯酸-胺基甲酸酯及氟乙烯組成之群。
39. 如請求項38之自動注射裝置，其中該丙烯酸系材料包含選自由酸、羥基及環氧基組成之群的反應性官能基。
40. 如請求項38之自動注射裝置，其中該環氧樹脂材料包含可藉由一選自由可見光、紫外線及熱交聯組成之群的方法固化之反應性官能基。
41. 如請求項34之自動注射裝置，其中該等熱固性材料係選自由環氧基均聚物、共聚物及其經填充之複合物組成之群。
42. 如請求項23之自動注射裝置，其中該第一接觸表面介於該第一柱塞臂與該第二柱塞臂之間具有開放的節段。
43. 如請求項23之自動注射裝置，其中該第一柱塞臂及該第二柱塞臂具有頂點固定組裝。
44. 如請求項23之自動注射裝置，其中該第一柱塞臂及該第二柱塞臂具有中點固定組裝。