TWI570168B - A method for producing a molecular assembly, and a device for producing an aggregate - Google Patents

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Description

分子集合體的製造方法及分子集合體製造裝置
本發明是有關於一種具有親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈的兩親性嵌段聚合物的分子集合體的製造方法、及用於分子集合體的製造的分子集合體製造裝置。
近年來，對於奈米科技的關心提高，正在開發有效地利用奈米級物質特有的性質的新型功能性材料。於專利文獻1中，揭示有一種具有包含肌胺酸單元的親水性嵌段鏈與包含乳酸單元的疏水性嵌段鏈的兩親性嵌段聚合物。於專利文獻2中，揭示有一種具有包含肌胺酸單元的分支結構的親水性嵌段鏈、與包含乳酸單元的疏水性嵌段鏈的分支狀的兩親性嵌段聚合物。
該些兩親性嵌段聚合物於水中進行自我組織化，形成粒徑為10 nm～500 nm左右的微胞（micelle）或囊泡（vesicle）等分子集合體（乳糖體(Lactosome)）。除兩親性嵌段聚合物以外，使用疏水性聚合物，藉此亦可控制分子集合體的疏水核的體積，調整分子集合體的尺寸（粒徑）。
乳糖體(Lactosome)具有高的血中滯留性，且與其他分子集合體相比，具有於肝臟的聚集量顯著低的特長。另外，乳糖體可內含螢光劑等信號劑或配位體、藥劑等，或者可藉由分子間相互作用而於表面保持該些物質。因此，藉由利用滯留於血中的粒徑為幾十nm～幾百nm的奈米粒子容易蓄積於癌症中這一性質（增強的通透與滯留（Enhanced Permeability and Retention，EPR）效應），而可應用乳糖體作為以癌症部位為目標的分子成像或藥劑搬送用的奈米載體。
於所述專利文獻1及專利文獻2中，作為自兩親性嵌段聚合物的溶液形成乳糖體的方法，記載有「膜法」及「注射法」。於膜法中，首先在試驗管或燒瓶等容器中準備包含兩親性嵌段聚合物的溶液。繼而，自溶液中去除溶媒，而於容器的內壁上形成兩親性嵌段聚合物的膜。向該容器中添加水或水溶液（水系液體），並進行增溫或超音波處理，藉此可於水系液體中獲得分子集合體。於注射法中，使兩親性嵌段聚合物溶液分散於水系液體中後，進行有機溶媒的去除。 現有技術文獻 專利文獻
專利文獻1：WO2009/148121號國際公開手冊 專利文獻2：WO2012/176885號國際公開手冊
[發明所欲解決之課題]
所述膜法為批次式的生產法，量產性稱不上充分。另外，難以使不同的批次間的粒徑變得均一。於膜法中即便為了增大每一批次的生產量而增加容器的容積，膜所附著的內壁面的表面積的增加亦有限，量產性的提昇存在極限。另外，若增加每一批次的溶液的量、或提高溶液濃度，則當於容器內去除有機溶媒時，經濃縮的溶液儲存於容器的底部，聚合物容易析出至溶液中，因此有時產生分子集合體的形成受到阻礙、或粒徑變得不均一等問題。
所述注射法亦為批次式，因此存在與量產性提昇、或批次間的粒徑的均一化相關的課題。另外，使兩親性嵌段聚合物溶液分散於水系液體中而獲得分子集合體後，必須去除溶液中所含有的有機溶媒，但若每一批次的處理量增大，則有機溶媒的去除效率下降，因此批次式中的量產性提昇存在極限。
鑒於所述情況，本發明的目的在於以均一的粒徑且高生產性地提供乳糖體等含有兩親性嵌段聚合物的分子集合體。 [解決課題之手段]
於本發明中，將包含具有親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈的兩親性嵌段聚合物及溶媒的聚合物溶液於面狀的基材上塗佈成層狀，並進行乾燥，藉此於基材上形成聚合物膜，並使該聚合物膜與水系液體接觸，藉此可獲得分子集合體。作為兩親性嵌段聚合物，例如可使用親水性嵌段鏈具有20個以上的肌胺酸單元，所述疏水性嵌段鏈具有10個以上的乳酸單元者。作為聚合物溶液的溶媒，可較佳地使用沸點為200℃以下的有機溶媒。藉由本發明的方法，可獲得粒徑例如為10 nm～500 nm左右的分子集合體。
作為基材，可較佳地使用玻璃板或膜等板狀基材、或者製膜輥或環狀帶等筒狀基材。其中，當使用作為板狀基材的可撓性的長條膜時或使用筒狀基材時，可一面使基材移動，一面連續地實施製膜、乾燥、分子集合體形成的各步驟，因此可提高分子集合體的生產性。
當層狀塗佈聚合物溶液時，較佳為基材為平面狀或塗佈面為凸的曲面狀。當將聚合物溶液塗佈成層狀時，亦能夠以得到增溫的狀態來供給基材。
聚合物溶液亦可為除兩親性嵌段聚合物以外，包含疏水性聚合物、信號劑、配位體、藥劑等者。另外，聚合物溶液亦可包含鍵結有信號劑、配位體、藥劑等的疏水性聚合物。該些附加化合物可被導入至分子集合體中，承擔分子集合體的粒徑控制或功能顯現。另外，藉由在水系液體中調配信號劑、配位體、藥劑等，亦可將該些物質導入至分子集合體中。
進而，本發明是有關於一種用於所述分子集合體的製造方法的分子集合體製造裝置。本發明的裝置包括：製膜部，將包含具有親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈的兩親性嵌段聚合物及溶媒的聚合物溶液於面狀的基材上塗佈成層狀；乾燥部，自聚合物溶液的塗佈層中去除溶媒，而於基材上形成聚合物膜；以及分子集合體形成部，使聚合物膜與水系液體接觸，而獲得分子集合體。本發明的裝置進而包括使基材朝製膜部、乾燥部及分子集合體形成部依次移動的基材移動機構。 [發明的效果]
於本發明的方法中，因將兩親性嵌段聚合物溶液於面狀的基材上塗佈成層狀，故溶液的儲液得到抑制。因此，經濃縮的溶液中的聚合物的析出等問題得到抑制，可獲得粒徑的均一性優異的分子集合體。另外，可將自聚合物溶液的塗佈至於水系液體中的分子集合體的形成為止作為一連串的步驟而連續地實施，因此可提高分子集合體的生產性。
本發明是有關於一種兩親性嵌段聚合物的分子集合體的製造方法。兩親性嵌段聚合物為具有親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈的嵌段聚合物，藉由與水系液體（水或水溶液）的接觸而進行自我組織化來形成分子集合體的奈米粒子。奈米粒子的粒徑例如為10 nm～500 nm左右，對應於用途來調整粒徑。作為分子集合體的形狀，可列舉微胞或囊泡等。
若兩親性嵌段聚合物與水系液體接觸，疏水性嵌段鏈形成核，則親水性嵌段鏈朝向外側，分子進行自我組織化而形成微胞。於形成微胞時使藥劑等共存，藉此可將該物質包埋於微胞的內部、或使微胞的表層部與該物質相互作用。另外，於形成微胞時使疏水性聚合物等共存，藉此可使疏水核部的體積或特性變化，並控制微胞的粒徑或藥劑的含有率等。
亦存在兩親性嵌段聚合物集合成使疏水性嵌段鏈朝向內側的膜狀，並形成該膜狀體閉合成球殼狀結構的囊泡的情況。囊泡通常內部的中空空間充滿水相，於該水相中可內含藥劑等。另外，亦可使囊泡的膜表面的親水性部分與藥劑等相互作用。
於本發明中，將包含兩親性嵌段聚合物及溶媒的聚合物溶液於面狀的基材上塗佈成層狀並進行乾燥，而於基材上形成聚合物膜。藉由使該聚合物膜與水系液體接觸，可獲得兩親性聚合物的分子集合體。
[兩親性嵌段聚合物] 本發明中所使用的兩親性嵌段聚合物為具有親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈的嵌段聚合物。作為親水性嵌段鏈的單體單元，可列舉環氧烷或肌胺酸等。作為疏水性嵌段鏈的單體單元，可列舉：乙醇酸、乳酸、羥基異丁酸等羥基酸、或甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、色胺酸、麩胺酸甲酯、麩胺酸苄酯、天冬胺酸甲酯、天冬胺酸乙酯、天冬胺酸苄酯等疏水性胺基酸或胺基酸衍生物。
所述例示的兩親性嵌段聚合物之中，可較佳地使用親水性嵌段鏈具有肌胺酸單元，疏水性嵌段鏈具有乳酸單元者。尤其，親水性嵌段鏈具有20個以上的肌胺酸單元，疏水性嵌段具有10個以上的乳酸單元的兩親性聚合物容易形成粒徑均一的奈米粒子，適合作為以癌症部位等為目標的分子成像或藥劑搬送用的奈米載體。
以下，作為兩親性嵌段聚合物的例子，對包含具有肌胺酸單元的親水性嵌段鏈與具有乳酸單元的疏水性嵌段鏈的兩親性嵌段聚合物進行說明。兩親性嵌段聚合物可為直鏈狀或分支狀的任一種。親水性嵌段與疏水性嵌段經由連結子而鍵結。
（親水性嵌段鏈） 親水性嵌段鏈含有肌胺酸單元（N-甲基甘胺酸單元）。肌胺酸的水溶性高。另外，聚肌胺酸具有N取代醯胺，因此可實現順反異構化，且α碳附近的位阻少，故具有高柔軟性。因此，藉由將聚肌胺酸鏈用作構成單元，而形成兼具高親水性與柔軟性的親水性嵌段鏈。
親水性嵌段鏈較佳為含有20個以上的肌胺酸單元。若肌胺酸單元為20個以上，則鄰接而存在的嵌段聚合物的親水性嵌段彼此容易凝聚，可提高自我凝聚性，因此容易形成微胞或囊泡等分子集合體。親水性嵌段鏈中的肌胺酸單元的數量的上限並無特別限制，但就使分子集合體的結構穩定化的觀點而言，較佳為300個以下。親水性嵌段中的肌胺酸單元的數量更佳為30個～200個，進而更佳為50個～100個。
親水性嵌段鏈的所有肌胺酸單元可連續，只要無損所述聚肌胺酸的特性，則肌胺酸單元亦可不連續。當親水性嵌段鏈含有肌胺酸以外的單體單元時，肌胺酸以外的單體單元並無特別限定，例如可列舉親水性胺基酸或胺基酸衍生物。胺基酸包含α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸，較佳為α-胺基酸。作為親水性的α-胺基酸，可列舉：絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等。另外，親水性嵌段亦可具有糖鏈或聚醚等。親水性嵌段較佳為於末端（與同疏水性嵌段的連結子部相反側的末端）具有羥基等親水性基。
親水性嵌段鏈可為直鏈狀，亦可具有分支結構。當親水性嵌段鏈具有分支結構時，較佳為於各支鏈中含有2個以上的肌胺酸單元。
（疏水性嵌段鏈） 疏水性嵌段含有乳酸單元。聚乳酸具有優異的生物體適合性及穩定性。另外，聚乳酸具有優異的生物降解性，因此代謝快，於生物體內朝癌組織以外的聚集性低。因此，自將聚乳酸作為構成嵌段的兩親性聚合物所獲得的分子集合體於針對生物體、特別是人體的應用中有用。另外，聚乳酸對低沸點溶媒的溶解性高，因此可於用以製造分子集合體的溶液（兩親性嵌段聚合物溶液）中使用低沸點的有機溶媒。因此，可提高分子集合體的製造效率。
疏水性嵌段鏈較佳為含有10個以上的乳酸單元。若乳酸單元為10個以上，則容易形成疏水核，可提高自我凝聚性，因此容易形成微胞或囊泡等分子集合體。疏水性嵌段鏈中的乳酸單元的數量的上限並無特別限制，但就使分子集合體的結構穩定化的觀點而言，較佳為300個以下。疏水性嵌段中的乳酸單元的數量更佳為20個～200個，進而更佳為30個～100個。
構成疏水性嵌段鏈的乳酸單元可為L-乳酸，亦可為D-乳酸。另外，L-乳酸與D-乳酸亦可混合存在。疏水性嵌段鏈的所有乳酸單元可連續，乳酸單元亦可不連續。疏水性嵌段鏈中所含有的乳酸以外的單體單元並無特別限定，例如可列舉：乙醇酸、羥基異丁酸等羥基酸、或甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、色胺酸、麩胺酸甲酯、麩胺酸苄酯、天冬胺酸甲酯、天冬胺酸乙酯、天冬胺酸苄酯等疏水性胺基酸或胺基酸衍生物。
疏水性嵌段鏈可為直鏈狀，亦可具有分支結構。疏水性嵌段鏈未進行分支存在如下的傾向：於形成分子集合體時，容易形成緊湊的疏水核，親水性嵌段鏈的稠密度增大。因此，為了形成粒徑小、結構穩定性高的核/殼型分子集合體，疏水性嵌段鏈較佳為直鏈狀。
（兩親性嵌段聚合物的結構及合成方法） 兩親性聚合物為使親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈鍵結而成者。親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈可經由連結子而鍵結。作為連結子，可較佳地使用具有可與作為疏水性嵌段鏈的構成單元的乳酸單體（乳酸或交酯）或聚乳酸鏈進行鍵結的官能基（例如羥基、胺基等）、及可與作為親水性嵌段的構成單元的肌胺酸單體（例如肌胺酸或N-羧基肌胺酸酐）或聚肌胺酸進行鍵結的官能基（例如胺基）者。藉由適宜地選擇連結子，可控制親水性嵌段鏈或疏水性嵌段鏈的分支結構。
於兩親性嵌段聚合物中，親水性嵌段鏈中所含有的肌胺酸單元的數量、及疏水性嵌段鏈中所含有的乳酸單元的數量是以兩親性嵌段聚合物於水系液體中進行自我組織化而可形成分子集合體的方式調整。兩親性嵌段聚合物中的肌胺酸單元的數量NS與乳酸單元的數量NL的比NS/NL較佳為0.05～10左右。NS/NL更佳為0.5～7.5，進而更佳為1～5。
兩親性嵌段聚合物的合成法並無特別限定，可使用公知的肽合成法、聚酯合成法、酯肽合成法等。詳細而言，可參照WO2009/148121號（所述專利文獻1）或WO2012/176885號（所述專利文獻2）來合成兩親性嵌段聚合物。
為了使分子集合體的形狀及大小的控制變得更容易，較佳為調整疏水性嵌段鏈中的聚乳酸的鏈長。為了使聚乳酸的鏈長的控制變得容易，較佳為於合成兩親性嵌段聚合物時，先合成一端導入有連結子的聚乳酸，然後導入聚肌胺酸。藉由調整聚合反應中的起始劑與單體的添加比、反應時間、溫度等條件，而可調整聚肌胺酸鏈及聚乳酸鏈的鏈長。親水性嵌段鏈及疏水性嵌段鏈的鏈長（兩親性嵌段聚合物的分子量）例如可藉由1 H-核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）來確認。
[分子集合體的製作] 於本發明中，將於有機溶媒中包含兩親性嵌段聚合物的溶液於面狀的基材上塗佈成層狀，並於基材上對塗佈層進行乾燥而形成膜。藉由使該膜與水系液體接觸，而可獲得分子集合體。
（有機溶媒） 兩親性嵌段聚合物溶液可藉由使所述兩親性嵌段聚合物溶解於有機溶媒中來製備。有機溶媒只要是可溶解兩親性嵌段聚合物者，則並無特別限定。作為有機溶媒，可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、三氟乙醇、六氟異丙醇等醇類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、甲基-正戊基酮、環己酮、二丙酮醇、二異丁基酮、甲基環己酮等酮類；二甲基醚、二乙基醚、甲基乙基醚、甲基溶纖劑、甲基卡必醇等鏈狀醚；四氫呋喃、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,2-二噁烷、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,3,5-三噁烷等環狀醚；甲苯、二甲苯等芳香族烴；氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷等鹵化烴；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、苯甲酸乙酯、乙醯乙酸甲酯等酯類；環戊烷、環己烷、甲基環己烷、乙基環己烷等脂環式烴；乙腈、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺等。例如，於使用具有含有肌胺酸單元的親水性嵌段鏈與含有乳酸單元的疏水性嵌段鏈的兩親性嵌段聚合物的分子集合體（乳糖體）的形成中，可較佳地使用醇類、鹵化烴、二甲基甲醯胺等有機溶媒。有機溶媒亦可為包含兩種以上的溶媒的混合溶媒。
用於兩親性嵌段聚合物溶液的製備的有機溶媒的種類可對應於聚合物的結構・分子量等來選擇。為了形成粒徑均一的微胞，可較佳地使用聚合物的溶解度高的溶媒。另外，就提高溶媒的乾燥速度來提昇生產性的觀點而言，可較佳地使用沸點為200℃以下的有機溶媒。有機溶媒的沸點更佳為100℃以下，進而更佳為90℃以下。當將分子集合體作為分子成像或藥劑搬送用的奈米載體而應用於人體時，可較佳地使用醇類等對人體的影響少的有機溶媒。
（嵌段聚合物溶液中的附加成分） 兩親性嵌段聚合物溶液亦可含有所述兩親性嵌段聚合物及溶媒以外的物質。例如，藉由使溶液中含有疏水性聚合物，可促進分子集合體形成時的疏水核的形成、或調整分子集合體的粒子尺寸。另外，藉由使溶液中含有藥劑等，亦可將該些導入至分子集合體中。
疏水性聚合物具有促進疏水核的形成、或調整分子集合體的尺寸（粒徑）等功能。即，藉由使兩親性嵌段聚合物與疏水性聚合物共存，可使分子集合體中的疏水核的體積增大，並控制粒徑。藉由調整調配至兩親性嵌段聚合物溶液中的疏水性聚合物的分子量或含量，而可調整分子集合體的尺寸。疏水性聚合物的構成單元數並無特別限定，但為了促進疏水核的形成、或控制分子集合體的尺寸，可較佳地使用具有10個以上的乳酸單元的疏水性聚合物。疏水性聚合物的乳酸單元更佳為15個以上。就使利用疏水性聚合物的尺寸控制與分子集合體的結構穩定性並存的觀點而言，疏水性聚合物的乳酸單元的數量較佳為20個～300個，更佳為25個～200個，進而更佳為30個～100個。
疏水性聚合物亦可具有乳酸單元以外的其他構成單元。作為乳酸以外的構成單元，可較佳地使用羥基酸、疏水性胺基酸或胺基酸衍生物等先前作為疏水性嵌段的構成單元所例示者。
於嵌段聚合物溶液中，亦可含有信號劑、配位體、藥劑等。另外，亦可使信號劑、配位體、藥劑等與所述疏水性聚合物鍵結來使用。信號劑為含有信號基的化合物，藉由信號基的檢測而可進行成像。作為信號基，可列舉：螢光基、含有放射性元素的基、磁性基等。作為配位體，可列舉：以於將分子集合體投予至生物體時用以使分子集合體與目標部位特異地鍵結的打靶（targeting）為目標的配位體、或用以使信號劑等進行配位的配位體等。作為以打靶為目標的配位體，可列舉：抗體、精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸（RGD）等接著因子等。作為用以使應朝目標部位搬送的藥劑或信號劑等進行配位的配位體，可列舉可使過渡金屬進行配位的三羧酸等。作為藥劑，可列舉抗癌劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇劑、荷爾蒙劑、血管新生抑制劑等應朝目標部位（對象疾病等）搬送的藥劑。作為抗癌劑的具體例，可列舉：喜樹鹼（camptothecine）、依喜替康（exatecan）（喜樹鹼衍生物）、吉西他濱（gemcitabine）、阿黴素（doxorubicin）、伊立替康（irinotecan）、SN-38（伊立替康活性代謝物）、5-FU、順鉑（cisplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、太平洋紫杉醇（paclitaxel）、歐洲紫杉醇（Docetaxel）等。該些藥劑可組合多種來使用。
當使信號劑、配位體、藥劑等與所述疏水性聚合物鍵結時，鍵結於1個聚合物上的信號劑、配位體、藥劑等的數量可為1個，亦可為2個以上。此處，疏水性聚合物與信號劑、配位體、藥劑等的「鍵結」具體是指共價鍵結，包括直接鍵結於疏水性聚合物的特定部位的形態、及經由間隔基等而間接地鍵結的形態兩者。用於疏水性聚合物與信號劑、配位體、藥劑等的鍵結的間隔基並無特別限定。作為間隔基的例子，可列舉：烷基；羧基甲基纖維素、直鏈澱粉等多糖；聚環氧烷鏈、聚乙二醇鏈、聚乙烯醇鏈等水溶性高分子等。
信號劑、配位體、藥劑等的鍵結部位可為疏水性聚合物的任何部分。當疏水性聚合物為聚乳酸時，信號劑、配位體、藥劑等可鍵結於聚乳酸的末端構成單元上，亦可鍵結於內部構成單元上。於任一種情況下，均於分子集合體內保持該些信號劑、配位體、藥劑等。當分子集合體為微胞時，可形成於微胞內部的疏水核、或親水性部與疏水性部的邊界附近保持信號劑、配位體、藥劑等的微胞。當分子集合體為囊泡時，可形成於膜組織中內含信號劑、配位體、藥劑等的囊泡。
再者，信號劑、配位體、藥劑等除與疏水性聚合物鍵結以外，亦可與其他聚合物等鍵結而包含於分子集合體中。例如，亦可使信號劑、配位體、藥劑等與所述兩親性嵌段聚合物的疏水性嵌段鏈、親水性嵌段鏈、連結子等鍵結。另外，信號劑、配位體、藥劑等除與聚合物共價鍵結以外，可內含於分子集合體中、或藉由與分子集合體表層部的分子間相互作用而導入至分子集合體中。
嵌段聚合物溶液的固體成分（兩親性嵌段聚合物、疏水性聚合物、信號劑、配位體、藥劑等）的濃度並無特別限定。就提高塗佈溶液後的乾燥效率的觀點而言，較佳為溶液的固體成分濃度高。另一方面，若溶液的濃度過高，則有時會產生聚合物析出等不良情況。只要考慮該些情況，並對應於有機溶媒的種類等來設定固體成分濃度即可。嵌段聚合物溶液的固體成分濃度例如為0.1 wt%（重量百分比）～20 wt%左右。
（基材） 將所述兩親性嵌段聚合物溶液於基材上塗佈成層狀，並進行乾燥，藉此可獲得嵌段聚合物膜。為了將溶液塗佈成層狀，基材的塗佈面為面狀。再者，所謂「面狀」，只要塗佈溶液的部分為面狀即可。作為基材的形狀，較佳為板狀或筒狀。作為板狀的基材，可列舉：玻璃板、樹脂板、金屬板等剛性基材，或樹脂膜、金屬箔等可撓性基材。所謂筒狀，是指無端，並不限定於圓筒形。作為筒狀的基材，可列舉：環狀帶等可撓性基材、或圓筒形的澆鑄滾筒輥等剛性基材。為了提高連續生產性，可較佳地使用可撓性的板狀基材、可撓性或剛性的筒狀基材。
於基材為剛性的情況下，其形狀較佳為板狀（平面狀）或以塗佈面變凸的方式彎曲的曲面狀。於基材為可撓性的情況下，當塗佈聚合物溶液時，較佳為基材的形狀為平面狀或以塗佈面變凸的方式彎曲的曲面狀。
於如現有技術的膜法般，在容器內對溶媒進行乾燥而於容器內壁面上形成膜的方法中，因內壁面為凹狀，故於去除溶媒時經濃縮的溶液儲存於容器的底部，而容易產生聚合物的析出。相對於此，若使用面狀基材，且塗佈面為平面狀或塗佈面側為凸的曲面狀，則不會產生儲液，可將溶液於基材上塗佈成均一的層狀。因此，乾燥時的聚合物的析出難以產生，可容易地獲得粒徑均一的分子集合體。另外，與在容器內壁面進行膜化的情況相比，與溶液的接觸面積（塗佈面積）大，因此本發明的方法的溶媒的去除效率高，生產性優異。
（水系液體） 藉由使形成於基材上的兩親性嵌段聚合物的膜與水系液體接觸，而可獲得兩親性聚合物的分子集合體。水系液體為水或水溶液。作為水溶液，可較佳地使用注射用蒸餾水、生理食鹽水、緩衝液等在生化學方面、藥學方面可容許的水溶液。藉由在水系液體中含有信號劑、配位體、藥劑等附加化合物，亦可獲得包埋該些附加化合物的分子集合體。
[分子集合體製作用裝置及各步驟的概要] 圖1是表示用於分子集合體的製作的分子集合體製造裝置的一形態的示意剖面圖。於圖1的裝置1中，使用可撓性的長條膜作為基材。作為基材移動機構的抽出部20及捲取部29可旋轉地構成，將自抽出部20中抽出的膜基材朝向捲取部29連續地搬送，依次進行塗佈、乾燥、與水系液體的接觸，其後於捲取部29中回收基材膜。再者，在抽出部20與捲取部29之間，亦可設置用以搬送膜的夾持輥（未圖示）。
將自設置於抽出部20中的膜基材的捲繞體10中抽出的膜基材11自抽出部20朝基材搬送路徑的下游側連續地搬送，並經由導輥而搬送至製膜部40。於製膜部40中，將兩親性嵌段聚合物溶液45於膜基材上塗佈成層狀。將形成有聚合物溶液的塗佈層的膜基材13搬送至乾燥部30，並對溶媒進行乾燥去除，藉此於膜基材上形成兩親性聚合物的膜。將形成有兩親性聚合物膜的膜基材15搬送至分子集合體形成部50，並浸漬於水系液體55中，藉此兩親性聚合物膜自膜基材上剝離，而於水系液體中形成分子集合體。其後，膜基材17於捲取部29中作為捲繞體19而得到回收。
（膜基材） 膜基材只要是具有可撓性者即可，可較佳地使用機械強度、熱穩定性、耐溶劑性優異者。作為膜基材，可使用樹脂膜或金屬箔、可撓性玻璃等。其中，就廉價、表面平滑性優異、且異物的產生少而言，較佳為樹脂膜。作為構成膜基材的樹脂材料，可列舉：聚對苯二甲酸乙二酯（Polyethylene terephthalate，PET）或聚萘二甲酸乙二酯（Polyethylene naphthalate，PEN）等聚酯類；二乙醯基纖維素（Diacetyl Cellulose，DAC）或三乙醯基纖維素（Triacetyl Cellulose，TAC）等纖維素系聚合物；聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethylmethacrylate，PMMA）等丙烯酸系聚合物；聚苯乙烯或丙烯腈・苯乙烯共聚物（Styrene-Acrylonitrile，SAN）等苯乙烯系聚合物；聚乙烯、聚丙烯、乙烯・丙烯共聚物、三甲基戊烯（聚甲基戊烯（Polymethylpentene，PMP））等聚烯烴；聚降冰片烯等環狀聚烯烴；尼龍或芳香族聚醯胺等醯胺系聚合物；聚碳酸酯；氯乙烯；醯亞胺系聚合物；聚四氟乙烯（Polytetrafluoroethylene，PTFE）、全氟烷氧基烷烴（Perfluoroalkoxyalkane，PFA）、乙烯・四氟乙烯共聚物（Ethylene tetrafluoroethylene，ETFE）等氟系聚合物；聚醚碸等碸系聚合物；聚醚醚酮；聚苯硫醚；偏二氯乙烯；環氧系聚合物等。自該些之中，考慮相對於聚合物溶液的有機溶媒的耐久性、或溶液的塗佈性（表面的潤濕性等）、乾燥溫度下的耐熱性等而選擇適宜的材料。
膜基材可為無色透明，亦可為有色或不透明者。可對膜基材的表面實施易接著處理、脫模處理、抗靜電處理、抗黏連處理等。另外，為了抗黏連等，亦可對膜基材的寬度方向的端部實施壓花加工（滾紋）等。
膜基材只要是兼具自我支撐性與可撓性者，則其厚度並無特別限定。膜基材的厚度通常為20 μm～300 μm左右，較佳為30 μm～200 μm，更佳為35 μm～100 μm。
（製膜部） 於製膜部40中，將兩親性嵌段聚合物溶液45於自抽出部20所搬送的膜基材11的塗佈面上塗佈成層狀。於圖1中，圖示使凹版輥41直接接觸溶液盤47內的兩親性嵌段聚合物溶液45的形態（直接凹版法）。溶液盤47內的溶液45附著於凹版輥的表面，剩餘部分由刮刀44刮落，而將兩親性嵌段聚合物溶液供給至膜基材與凹版輥之間。
膜基材一面接觸支承輥42一面得到搬送，供給至凹版輥41與膜基材之間的溶液於基材上被塗佈成層狀。如此，藉由使可撓性的膜基材的與塗佈面相反側的面（背面）接觸支承輥，而將溶液塗佈於塗佈面為凸的曲面狀的膜基材上。
於將溶液裝填至容器中，在容器的內壁形成兩親性嵌段聚合物的膜的先前方法中，因容器的內壁面為凹形形狀，故產生儲液，於溶液得到濃縮的過程中容易產生聚合物的析出。相對於此，若塗佈面為平面狀或凸狀，則可於基材上將溶液塗佈成層狀。因此，滯留於如容器的底部般的特定區域中的溶液量減少，可實現短時間內的溶媒的乾燥，難以產生附隨溶液的濃縮的聚合物的析出。尤其，當一面使基材連續地移動一面進行塗佈時，可使塗佈層的膜厚變得均一，抑制溶液朝特定區域的滯留，並可防止聚合物的析出。因此，可容易地獲得粒徑均一的分子集合體。
凹版輥41與膜基材的塗佈面可直接接觸，亦可具有間隙。凹版輥與膜基材的間隙例如較佳為0.1 μm～10 μm左右。凹版輥於表面具有凹凸圖案，因此可根據輥表面的凸部的高度，將間隙調整成所期望的範圍。
聚合物溶液於剛塗佈在基材上之後與外部氣體的接觸面積增大。因此，存在如下的傾向：蒸發速度急劇地變大，氣化熱被奪去，藉此溶液溫度及基材溫度下降。急劇的溫度下降有時與由溶液中的聚合物溶解度的下降所引起的聚合物的析出、或朝膜表面上的結露等不良情況相關聯。為了防止由此種急劇的溫度下降所引起的不良情況，亦可對供給至製膜部的膜基材11進行增溫。例如，可藉由在搬送至製膜部前預先對基材進行加熱的方法、或對支承輥42進行加熱的方法等，於對膜基材進行了增溫的狀態下進行製膜。支承輥的加熱例如可藉由使溫水或矽油等熱媒於輥內進行循環的方法、或電加熱器等來實施。
製膜部40中的製膜方法並不限定於凹版塗佈，可使用刀輥塗佈、接觸輥塗佈、凹版塗佈、反向塗佈、噴塗、梅爾棒（meyer bar）塗佈、氣刀塗佈、簾塗、唇式塗佈、模塗、旋塗、滴加等各種方法。製膜部中的塗佈厚度並無特別限定，考慮兩親性聚合物膜的乾燥後厚度來設定。乾燥後的厚度亦無特別限定，但若厚度過小，則有時於乾燥途中產生剝離。若厚度過大，則有時因乾燥時的溶媒去除效率的下降而導致殘存溶媒量增大、或因水系液體中的膜單位面積的與液體的接觸量的下降而導致自我聚集性的下降。因此，乾燥後的厚度較佳為0.5 μm～200 μm左右，更佳為1 μm～100 μm左右。
（乾燥部） 將形成有聚合物溶液的塗佈層的膜基材13搬送至乾燥部30，並去除溶媒，而獲得兩親性聚合物膜密接積層於膜基材上的積層體。於乾燥部30中，較佳為藉由加熱來進行溶媒的去除。可自塗佈面側及背面側的任一側進行加熱。另外，亦可自塗佈面側及背面側兩側進行加熱。當塗佈層的厚度大時，為了確實地進行與基材的界面附近的溶媒的去除，較佳為至少自背面側進行加熱。
加熱溫度（乾燥溫度）只要是比膜基材的耐熱溫度低的溫度，則並無特別限制。為了提高溶媒的去除效率，乾燥溫度較佳為有機溶媒的沸點以上。乾燥溫度例如於40℃～200℃左右的範圍內設定。乾燥溫度可藉由熱風或冷風進行循環的空氣循環式恆溫烘箱、利用微波或遠紅外線的加熱器、加熱成溫度調節用的輥、熱管輥等適宜的加熱裝置來調整。
乾燥部中的乾燥爐內的溫度無需於整個爐內為固定，可具有如階段性地進行昇溫或降溫的溫度分佈。例如，亦可將爐內分割成多個區域，於各區域中改變設定溫度。再者，當整個乾燥爐內的溫度並不固定時，所謂乾燥溫度，是指成為最高溫的部分中的爐內的環境溫度。
乾燥部中的乾燥時間並無特別限制。就提高生產性的觀點而言，於可充分地去除溶媒的範圍內，乾燥時間較佳為儘可能短。如上所述，於本發明中，因將溶液塗佈成層狀，故可縮短乾燥時間。乾燥時間可根據加熱爐中的基材的搬送路徑的長度（爐長）、或基材的搬送速度來調整。
（分子集合體形成部） 將密接積層有兩親性聚合物膜的膜基材15搬送至分子集合體形成部50。於分子集合體形成部中，水浴57中的水系液體55與兩親性聚合物膜接觸，藉此形成分子集合體。於分子集合體形成部50中，為了促進分子集合體的形成，較佳為使密接積層有兩親性聚合物膜的基材浸漬於水系液體55中。
於兩親性聚合物膜與水系液體的接觸時，為了促進分子集合體的形成，較佳為進行增溫處理或超音波處理。藉由該些處理，於兩親性聚合物膜自基材上剝落的過程中，形成分子集合體。增溫處理例如可於70℃～100℃、5分鐘～60分鐘的條件下進行。再者，亦可事先自基材上剝離兩親性嵌段聚合物膜，並使剝離後的兩親性嵌段聚合物膜與水系液體接觸。
於分子集合體形成部50中剝離兩親性嵌段聚合物膜後的膜基材17視需要由捲取部29捲取成捲繞體19來回收。回收後的捲繞體亦可再利用。在分子集合體形成部50與捲取部29之間，亦可設置適宜的乾燥裝置或擦拭裝置（未圖示）來去除附著於基材的表面的水系液體。
[分子集合體製造裝置的其他構成例] 用於本發明的製造方法的分子集合體製造裝置只要具有朝基材上呈層狀地進行溶液的塗佈的製膜部、自基材上的塗佈層中去除溶媒而於基材上形成兩親性聚合物膜的乾燥部、及藉由與水系液體的接觸而獲得分子集合體的分子集合體形成部，且具備用以使基材於該些之間依次移動的移動機構，則其構成並不限定於圖1所示的形態。
於圖1所示的形態中，膜基材自乾燥部30朝分子集合體形成部50連續地搬送基材，但亦可於將密接積層有乾燥後的兩親性聚合物膜的膜基材暫時捲取成捲繞體後，再次一面抽出捲繞體，一面朝分子集合體形成部搬送供給。如此，若使製膜及乾燥步驟與分子集合體的形成步驟變得不連續，則能夠以適合於各個步驟的處理速度實施步驟。另外，為了更確實地進行兩親性聚合物膜中的溶媒的去除，亦可自兩親性聚合物膜與膜基材的積層體中剝離兩親性聚合物膜，進一步進行乾燥後，將兩親性聚合物膜供至分子集合體形成部。
於圖1中，圖示使用可撓性膜基材的例子，但如上所述，亦可使用剛性的板狀基材或筒狀基材。當使用剛性的板狀基材或切割成規定尺寸的可撓性的板狀基材時，可一面連續地搬送基材一面依次進行各步驟，亦可於各步驟中使基材移動。例如，使用敷料器等，將兩親性嵌段聚合物溶液塗佈於基材上而形成塗佈層後，使基材移動至加熱烘箱等中進行乾燥，其後使基材浸漬於水系液體中，藉此可獲得分子集合體。於該形態中，可藉由將基材載置於輸送機上的方法等，使基材朝製膜部、乾燥部、分子集合體形成部依次移動。
圖2是表示使用筒狀基材的分子集合體製造裝置的一形態的示意剖面圖。圖2的裝置101具備圓筒形狀的製膜滾筒110作為基材。製膜滾筒110可進行旋轉，藉由使製膜滾筒進行旋轉，其表面朝製膜部140、乾燥部130、分子集合體形成部150依次移動。藉此，於製膜滾筒110上實施塗佈、乾燥及分子集合體形成的所有步驟。
製膜滾筒110包含具有相對於兩親性嵌段聚合物溶液145的有機溶媒的耐溶劑性的樹脂或金屬等。製膜滾筒110較佳為藉由具備用以使溫水或矽油等熱媒於內部進行循環的管、或電加熱器等而可調整溫度。為了使表面溫度的控制變得容易，製膜滾筒110較佳為包含不鏽鋼或銅等導熱性高的金屬。另外，亦可使用對金屬的表面施加了玻璃（二氧化矽）等的無機層或樹脂層等的塗佈者。
於製膜部140中，將自唇口141噴出的兩親性嵌段聚合物溶液145於製膜滾筒110上塗佈成層狀。製膜方法並不限定於唇式塗佈，可應用如上所述的各種塗佈法。一面使製膜滾筒110旋轉（即一面使基材連續地移動）一面進行塗佈，藉此於作為凸狀的曲面的外周面上連續地將溶液塗佈成層狀，可防止儲液，並使塗佈層的膜厚變得均一。藉由預先對製膜滾筒110進行溫度調整，可防止溶液塗佈後的急劇的溫度下降，並抑制由溶液中的聚合物溶解度的下降所引起的聚合物的析出、或朝膜表面上的結露等不良情況。
於製膜部140中得到塗佈的兩親性嵌段聚合物溶液的塗佈層藉由製膜滾筒110的旋轉而到達乾燥部130。於乾燥部中，伴隨製膜滾筒110的旋轉，藉由來自製膜滾筒的熱而對溶媒進行乾燥去除。如圖2所示，乾燥部130可具有用以進行自塗佈面側的加熱的加熱器133等裝置。
於乾燥部130中對溶媒進行乾燥去除後的兩親性聚合物膜藉由製膜滾筒110的旋轉而到達分子集合體形成部150。於分子集合體形成部中，使製膜滾筒110的表面115浸漬於水浴157內的水系液體中。藉此，兩親性聚合物膜與水系液體155接觸，而形成分子集合體。於分子集合體形成部150中，為了促進分子集合體的形成，較佳為進行增溫處理或超音波處理。增溫處理可藉由來自製膜滾筒110的熱來進行，亦可藉由對水浴157進行加熱，使水系液體155的溫度上昇來進行。
於分子集合體形成部150中剝離兩親性嵌段聚合物膜後的製膜滾筒110的表面119藉由製膜滾筒110的旋轉，再次到達製膜部140，並進行兩親性嵌段聚合物溶液的塗佈。於製膜滾筒110的表面自分子集合體形成部150朝製膜部140移動之間，較佳為使用刮刀161等適宜的擦拭裝置、或加熱器等乾燥裝置，去除附著於製膜滾筒110的表面117的水系液體。
於圖2所示的形態中，對具有製膜滾筒作為筒狀基材的例子進行了說明，但亦可使用環狀帶作為筒狀基材。當使用環狀帶時，只要沿著帶的移動路徑，依次配置製膜部、乾燥部及分子集合體形成部即可。
於圖1及圖2中，圖示水浴57、水浴157的上部為開放系統的形態，但藉由在不妨礙基材的移動或旋轉的範圍內於水浴的上部設置蓋子等，可抑制水系液體55、水系液體155的飛散或蒸發。另外，藉由設置攪拌翼或循環泵等，於水浴內對水系液體進行攪拌或使其進行循環，可防止基材通過路徑附近的局部的有機溶媒濃度的上昇。進而，亦可進行水浴中的水系液體的過濾、或曝氣（換氣）等，而降低水浴中的有機溶媒濃度，並謀求促進分子集合體的形成、或提昇後處理的效率。
[後處理] 亦可將回收至水系液體中的分子集合體供於適宜的後處理。作為後處理，可列舉有機溶媒的去除。於去除有機溶媒前，亦可進行適宜的精製處理。作為精製處理，例如可列舉凝膠過濾層析法、過濾、超離心等。如此，可獲得分子集合體（奈米粒子）的溶液或分散液。
奈米粒子的分散液可直接供於實用，亦可藉由過濾器處理或冷凍乾燥等而去除水系液體等來形成奈米粒子粉體。作為冷凍乾燥處理的方法，可使用公知的方法。例如藉由液態氮等來使奈米粒子的分散液冷凍，並於減壓下使其昇華，藉此可獲得分子集合體的冷凍乾燥處理物。分子集合體的冷凍乾燥處理物視需要可添加適宜的水系液體來作為分散液而供於實用。作為添加至冷凍乾燥處理物中的水系液體，只要適宜選擇注射用蒸餾水、生理食鹽水、緩衝液等在生化學方面、藥學方面可容許者即可。
該些後處理亦可自水浴中汲出水系液體，與分子集合體的形成分離進行。另外，亦可與分子集合體朝分子集合體形成部中的水系液體中的析出連續地實施後處理。例如，於水浴中連接循環路徑，利用循環泵使水系液體進行循環，並於循環路徑內進行後處理，藉此可連續地實施分子集合體的析出與後處理。
[分子集合體的特性及用途] 藉由本發明的方法所獲得的分子集合體具有與藉由先前的膜法所獲得的分子集合體相同的特性。分子集合體的大小例如粒徑為10 nm～500 nm。用於針對生物體內的分子成像等的分子集合體的粒徑較佳為15 nm～200 nm，更佳為20 nm～100 nm。此處所謂「粒徑」，是指於粒子分佈中出現頻率最高的粒徑，即中心粒徑。分子集合體的粒徑可藉由動態光散射（Dynamic Light Scattering：DLS）法來測定。
如上所述，分子集合體的粒徑可根據兩親性嵌段聚合物的鏈長、或疏水性聚合物的有無及其含量等來調整。另外，如其後的實施例所示，藉由變更兩親性嵌段聚合物溶液的有機溶劑的種類，亦可調整分子集合體的粒徑。具體而言，當使用兩親性嵌段聚合物的溶解性高的有機溶媒時，存在可獲得粒徑小且均一、粒度分佈具有單峰性的分子集合體的傾向。
分子集合體的粒度分佈較佳為具有單峰性。粒度分佈是否為單峰性可藉由直方圖的目視來判斷。另外，作為單峰性的指標，亦可使用粒徑的多分散性指數（Polydispersity Index：PdI）。分子集合體的粒徑的PdI較佳為0.3以下，更佳為0.2以下。
如上所述，於本發明中，藉由使兩親性嵌段聚合物溶液中及/或水系液體中含有信號劑、配位體、藥劑等的方法，或使信號劑、配位體、藥劑等與兩親性嵌段聚合物或疏水性聚合物鍵結的方法，可獲得含有該些物質的分子集合體。分子集合體可用於藥劑搬送系統或分子成像等。藉由將分子集合體投予至生物體內，可進行藥劑搬送系統及分子成像。作為分子集合體的朝體內的投予方法，可列舉：血中投予、經口投予、經皮投予、經黏膜投予等。分子集合體的投予對象可為人類或非人類動物。作為非人類動物，可列舉人類以外的哺乳類，更具體而言，可列舉靈長類、齧齒類（小白鼠、大白鼠等）、兔子、狗、貓、豬、牛、山羊、馬等。
具有所述粒徑的分子集合體於血管病變部位（例如惡性腫瘤部位、炎症部位、動脈硬化部位、血管新生部位等）的特異的聚集性優異。分子集合體藉由EPR（enhanced permeability and retention）效應而朝該些部位的組織聚集，因此其聚集性不取決於血管病變部位的組織的種類。作為投予目標，可列舉：肝癌、胰臟癌、肺癌、子宮頸癌、乳癌、大腸癌等癌症。另外，分子集合體亦可作為物質運送載體而用於化妝品、食品等。 實施例
以下，藉由利用本發明的方法的分子集合體的製作例與利用先前方法的製作例的對比，更詳細地說明本發明，但本發明並不限定於該些例子。 於以下的實驗例及參考例中，分子集合體的粒徑及多分散性指數（Polydispersity Index：PdI）是使用馬爾文（Malvern）公司製造的Zetasizer Nano S，並藉由動態光散射（DLS）法來測定。於DLS測定結果中看到起因於實驗環境的污染物者（實驗例2～實驗例9、實驗例14）於通過100 nm的過濾器後，進行再測定。
[兩親性嵌段聚合物的合成例] 參照WO2009/148121號中所記載的方法，將肌胺酸酐及胺基化聚L-乳酸作為單體成分，使用乙醇酸、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（Tetramethyluronium Hexafluorophosphate，HATU）及N,N-二異丙基乙基胺（Diisopropylethylamine，DIEA），合成具有包含64個肌胺酸單元的親水性嵌段與包含31個L-乳酸單元的疏水性嵌段的直鏈狀的兩親性嵌段聚合物（PSar64-PLLA31；分子量為6943）。
[實驗例1] 使所述合成例中所獲得的嵌段聚合物溶解於氯仿中，而獲得100 mg/mL的溶液。一面於面狀加熱器上將玻璃板加熱至70℃，一面將所述嵌段聚合物溶液150 μL滴加至玻璃板上的約5 cm2 的範圍內（塗佈層的厚度：約300 μm）。其後，継續利用面狀加熱器的加熱，將溶媒充分地去除，藉此於玻璃板上獲得嵌段聚合物的膜。使所獲得的聚合物膜浸漬於蒸餾水（相對於聚合物1 mg為1 mL）中，並於85℃下加熱20分鐘，而獲得兩親性嵌段聚合物粒子的分散液。
[實驗例2～實驗例5] 於實驗例2～實驗例5中，一面於面狀加熱器上將樹脂膜加熱至70℃，一面將所述嵌段聚合物溶液150 μL滴加至樹脂膜上，以與實驗例1相同的方式進行嵌段聚合物膜的製作、朝蒸餾水中的浸漬及加熱，而獲得兩親性嵌段聚合物粒子的分散液。各實驗例中所使用的樹脂膜為全氟烷氧基烷烴（PFA；實驗例2）、聚對苯二甲酸乙二酯（PET；實驗例3）、聚甲基戊烯（PMP；實驗例4）、聚醯亞胺（PI；實驗例5）的膜。
[實驗例6～實驗例12] 如表1所示般變更有機溶媒的種類、基材的種類及乾燥溫度（利用面狀加熱器的加熱溫度）。除此以外，以與實驗例1相同的方式獲得兩親性嵌段聚合物的粒子的分散液。
[參考例1～參考例3] 於參考例1～參考例3中，藉由WO2009/148121號中所記載的膜法來獲得兩親性嵌段聚合物的粒子。具體而言，將嵌段聚合物溶液加入至玻璃製的燒瓶中，使用蒸發器而於燒瓶的壁面形成聚合物膜。進而，向內壁面形成有膜的燒瓶內添加水，於溫度85℃下進行30分鐘超音波處理，而獲得兩親性嵌段聚合物的粒子的分散液。再者，於參考例1～參考例3中，使用與所述實驗例不同的合成批量的聚合物。將各參考例中所使用的嵌段聚合物的肌胺酸單元數（PSar）、L-乳酸單元數（PLLA）及分子量示於表1中。
將所述實驗例1～實驗例12及參考例1～參考例3的溶液組成（嵌段聚合物的組成/分子量及溶媒的種類）、製膜條件（基材的種類及乾燥溫度）、以及DLS測定結果（粒徑及PdI）示於表1中。
[表1]
於使用氯仿作為有機溶媒的實驗例1～實驗例5中，均可獲得粒徑大致相同，具有PdI為0.13以下的單峰性的粒度分佈的分子集合體。另外，於使用二甲基甲醯胺（Dimethylformamide，DMF）作為有機溶媒的實驗例6～實驗例9中，亦可獲得相同的結果。根據該些結果，可知與基材的種類無關，藉由本發明的方法，可獲得兩親性嵌段聚合物的分子集合體。
另外，根據所述結果，可知於本發明的方法中，不論基材表面的性質（疏水性或親水性），均可任意地使用具有相對於有機溶媒的耐溶劑性與加熱乾燥時的耐熱性的基材。作為分子集合體的粒徑不受基材表面（基材與兩親性聚合物層的界面）的影響的理由，可認為其原因在於：塗佈於基材上並進行了乾燥的兩親性聚合物未形成如單分子膜般的聚集化膜，作為非聚集體藉由與水系液體接觸時的熱力學作用而形成分子集合體，因此基材表面的性質對最終的分子集合體的集合形態所造成的影響小。或者，可認為即便在與基材的界面形成聚集化膜，因於其上層聚合物隨機地排列而未形成聚集化膜，故僅有限地受到基材表面的性質的影響。若考慮該些結果，則可知即便於形成在基材上的兩親性嵌段聚合物膜的厚度大的情況下，亦形成粒徑小且粒度的均一性高的分子集合體。
實驗例1～實驗例5中所獲得的分子集合體的粒徑及PdI與利用在玻璃容器中形成分子集合體的現有技術的膜法的參考例1相同（再者，雖然於參考例1中粒徑變大，但可認為其起因於兩親性嵌段聚合物的鏈長不同）。根據該結果，可認為藉由本發明的方法所獲得的分子集合體與藉由現有技術的膜化法所獲得的分子集合體相同。
於使用甲醇作為有機溶媒的實驗例10，及使用乙醇作為有機溶媒的實驗例11、實驗例12中，亦可獲得具有與先前方法（參考例2及參考例3）相同的粒徑的分子集合體。（再者，於參考例3中粒度分佈不具有單峰性，無法進行PdI的正確的評價，因此於括號內記載粒度分佈的極大值）。根據該些結果，可知即便於使用醇類作為有機溶媒的情況下，亦獲得與現有技術的膜化法相同的分子集合體。
[實驗例13～實驗例15] 於實驗例13～實驗例15中，使用除兩親性嵌段聚合物（PSar64-PLLA31）以外，使作為疏水性聚合物的聚乳酸（DL-乳酸的直鏈狀均聚物，重量平均分子量為5000：和光純藥製造的PLA-0005）溶解於氯仿中而成的溶液。相對於兩親性嵌段聚合物100 mol%，將聚乳酸的含量設為20 mol%（實驗例13、實驗例14）及100 mol%（實驗例15）。於實驗例13及實驗例15中，一面於面狀加熱器上將玻璃板加熱至70℃，一面將溶液滴加至玻璃板上。於實驗例14中，一面於面狀加熱器上將PET膜加熱至70℃，一面將溶液滴加至PET膜上。除此以外，以與實驗例1相同的方式獲得兩親性嵌段聚合物粒子的分散液。
[參考例4] 於參考例4中，使用相對於兩親性嵌段聚合物（PSar63-PLLA30）100 mol%，含有聚乳酸（PLA0005）25 mol%的溶液，並藉由WO2009/148121號中所記載的膜法來獲得兩親性嵌段聚合物的粒子。
將實驗例13～實驗例15及參考例4的溶液組成、製膜條件、及DLS測定結果與實驗例1、實驗例3及參考例1的結果一同示於表2中。
[表2]
於實驗例13及實驗例14中，藉由添加作為疏水性聚合物的聚乳酸，與實驗例1及實驗例3相比，分子集合體的粒徑變大，可看到同參考例1與參考例4的對比相同的傾向。另外，於聚乳酸的調配量大的實驗例15中，粒徑進一步變大。根據該些結果，可知即便於本發明的方法中，藉由除兩親性嵌段聚合物以外，將疏水性聚合物調配至溶液中，亦可連續地控制分子集合體的粒徑。
1、101‧‧‧分子集合體製造裝置
10、11、13、15、17、19‧‧‧膜基材
20‧‧‧抽出部
29‧‧‧捲取部
30、130‧‧‧乾燥部
40、140‧‧‧製膜部
41‧‧‧凹版輥（製膜輥）
42‧‧‧支承輥
44、161‧‧‧刮刀
45、145‧‧‧兩親性嵌段聚合物溶液
47、147‧‧‧溶液盤
50、150‧‧‧分子集合體形成部
55、155‧‧‧水系液體
57、157‧‧‧水浴
110‧‧‧製膜滾筒
115、117、119‧‧‧製膜滾筒110的表面
133‧‧‧加熱器
141‧‧‧唇口
圖1是表示分子集合體製作用裝置的一形態的示意剖面圖。 圖2是表示分子集合體製作用裝置的一形態的示意剖面圖。
1‧‧‧分子集合體製造裝置
10、11、13、15、17、19‧‧‧膜基材
20‧‧‧抽出部
29‧‧‧捲取部
30‧‧‧乾燥部
40‧‧‧製膜部
41‧‧‧凹版輥(製膜輥)
42‧‧‧支承輥
44‧‧‧刮刀
45‧‧‧兩親性嵌段聚合物溶液
47‧‧‧溶液盤
50‧‧‧分子集合體形成部
55‧‧‧水系液體
57‧‧‧水浴

Claims (19)

  1. 一種分子集合體的製造方法，其是製造兩親性嵌段聚合物的分子集合體的方法，其包括：將包含具有親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈的兩親性嵌段聚合物及溶媒的聚合物溶液於面狀的基材上塗佈成層狀的步驟；自所述聚合物溶液的塗佈層中去除溶媒，而於所述基材上形成聚合物膜的步驟；以及使所述聚合物膜與水系液體接觸，而獲得分子集合體的步驟。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的分子集合體的製造方法，其中所述基材為板狀。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的分子集合體的製造方法，其中所述基材為可撓性的長條膜。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的分子集合體的製造方法，其中所述基材為筒狀。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的分子集合體的製造方法，其中於將所述聚合物溶液塗佈成層狀時，所述基材為平面狀。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的分子集合體的製造方法，其中於將所述聚合物溶液塗佈成層狀時，所述基材為塗佈面為凸的曲面狀。
  7. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的分子集合體的製造方法，其中於將所述聚合物溶液塗佈成層狀時，以 所述基材得到增溫的狀態來供給。
  8. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的分子集合體的製造方法，其中所述兩親性嵌段聚合物的所述親水性嵌段鏈具有20個以上的肌胺酸單元，所述疏水性嵌段鏈具有10個以上的乳酸單元。
  9. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的分子集合體的製造方法，其中所述聚合物溶液進而含有疏水性聚合物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的分子集合體的製造方法，其中所述疏水性聚合物為鍵結有選自由信號劑、配位體及藥劑所組成的群組中的一種以上的聚合物。
  11. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的分子集合體的製造方法，其中所述聚合物溶液含有選自由信號劑、配位體及藥劑所組成的群組中的一種以上的附加化合物，所述分子集合體為包含所述兩親性嵌段聚合物、及所述聚合物溶液中所含有的所述附加化合物的分子集合體。
  12. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的分子集合體的製造方法，其中所述聚合物溶液的所述溶媒的沸點為200℃以下。
  13. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的分子集合體的製造方法，其中所述水系液體含有選自由信號劑、配位體及藥劑所組成的群組中的一種以上的附加化合物，所述分子集合體為包含所述兩親性嵌段聚合物、及所述水系 液體中所含有的所述附加化合物的分子集合體。
  14. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的分子集合體的製造方法，其中所述分子集合體的粒徑為10nm~500nm。
  15. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的分子集合體的製造方法，其中所述分子集合體的粒徑的多分散性指數為0.3以下。
  16. 一種分子集合體製造裝置，其是用以製造兩親性嵌段聚合物的分子集合體的分子集合體製造裝置，其包括：製膜部，將包含具有親水性嵌段鏈與疏水性嵌段鏈的兩親性嵌段聚合物及溶媒的聚合物溶液於面狀的基材上塗佈成層狀；乾燥部，自所述聚合物溶液的塗佈層中去除溶媒，而於所述基材上形成聚合物膜；以及分子集合體形成部，使所述聚合物膜與水系液體接觸，而獲得分子集合體；且進而包括使所述基材朝所述製膜部、所述乾燥部及所述分子集合體形成部依次移動的基材移動機構。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的分子集合體製造裝置，其中所述基材為可撓性的長條膜，所述基材移動機構包括：抽出部，自捲繞體中抽出長條膜並朝所述製膜部搬送；以及捲取部，回收自所述分子集合體形成部所搬送的長條膜。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的分子集合體製造裝置，其中所述基材為筒狀，所述基材移動機構使筒狀基材的外周面朝所述製膜部、所述乾燥部及所述分子集合體形成部依次移動，並使筒狀基材的外周面朝所述製膜部再次移動。
  19. 如申請專利範圍第16項至第18項中任一項所述的分子集合體製造裝置，其中所述分子集合體形成部於水浴中含有水系液體，藉由使表面形成有所述聚合物膜的所述基材浸漬於所述水系液體中，而使所述聚合物膜與所述水系液體接觸。
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