CN104159890B - 用于合成和使用显像剂的组合物、方法和*** - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于合成和使用显像剂或其前驱体的***、组合物和方法。显像剂前驱体可以使用本文所述的方法转化成显像剂。在一些情况下，所述显像剂富集18F。在一些情况下，显像剂可以用于对个体的相关区成像，所述相关区包括(但不限于)心脏、心血管***、心血管、脑以及其它器官。在一些实施例中，提供用于评估个体的一部分中灌注和神经支配失配的方法和组合物。

Description

用于合成和使用显像剂的组合物、方法和***
相关申请案
本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张2011年9月9日申请的标题为“用于合成和使用显像剂的组合物、方法和***(COMPOSITIONS，METHODS，AND SYSTEMS FOR THESYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS)”的美国临时申请案第61/533,133号、2012年6月6日申请的标题为“用于合成和使用显像剂的组合物、方法和***(COMPOSITIONS，METHODS，AND SYSTEMS FOR THE SYNTHESIS AND USE OF IMAGING AGENTS)”的美国临时申请案第61/656,489号和2012年6月6日申请的标题为“用于评估灌注和神经支配失配的方法和组合物(METHODS AND COMPOSITIONS FOR ASSESSING PERFUSION AND INNERVATIONMISMATCH)”的美国临时申请案第61/656,492号的优先权，每个申请案均以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用作显像剂的化合物、其组合物、用于合成和使用其的方法和其前驱体。在某些实施例中，化合物可用于对灌注(例如心脏灌注)成像。在其它实施例中，化合物可用于对神经支配成像。本发明还提供用于评估个体(例如人类个体)中灌注与神经支配失配的方法和组合物。
背景技术
心脏衰竭(HF)定义为心脏无法向外周器官供应足够的血流。其特征可能为高肾上腺素能状态，由此出现全身去甲肾上腺素(NE)含量增加和局部儿茶酚胺溢出增加。所述病状每年折磨越来越多的人，且为包括心肌梗塞、压力/容量超负荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌症、瓣膜衰竭和其它异常在内的许多心脏疾病和病状的共同末期。所引起的心肌损伤连同神经激素和细胞因子活化一起刺激心室重塑，此为心脏衰竭的初始阶段。此重塑过程导致总体心肌效率降低且最终进展成临床HF。然而，迄今为止，所述病状从未治愈过，因此早期诊断是其管理和长期预后的关键因素。因此，鉴别出处于早期HF的个体的显像剂将能够实现对患有所述病状的患者的治疗和生活方式的改善。
心肌损伤还可能发生在组织损伤(例如心肌梗塞)后，由此可能在个体的一部分(即心脏的一部分)中形成神经支配与灌注缺陷。在某些情况下，如通过成像所检测的缺陷区域的尺寸可能是不同的(例如区域性失配)，且可能伴随着心律不齐以及其它病状的概率增加。
因此，需要改良的组合物、方法、***和装置来合成和投与显像剂(例如对心脏成像)。
发明内容
在广义上，本发明提供适用作显像剂或显像剂前驱体的化合物和其组合物(包括盐形式)、其使用方法和用于合成所提供的化合物的方法。在一些实施例中，显像剂可用于对灌注成像。在一些实施例中，显像剂可用于对个体的一部分(例如心脏的一部分)成像。在一些实施例中，提供成像方法。在一些实施例中，提供用于评估个体的一部分中灌注与神经支配失配的方法和组合物。
在一些实施例中，提供具有下式的化合物：
R0-Ar-L-R1
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；以及
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R0或R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐。
在一些实施例中，提供具有下式的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1选自由以下组成的群组：
其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基，限制条件为至少两个RB为氢；
R2和R6为氢；
R3、R4和R5各独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R3、R4和R5中的任两个相邻者接合形成任选地经取代或未经取代的碳环、杂环、芳环或杂芳环；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
其中R4经选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为124I；
或其盐，
限制条件为若R3或R5中的一者为Cl、Br或CF3，那么R3或R5中的另一者不为H。
在一些实施例中，提供具有下式的化合物：
或
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4每次出现时独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；
至少一个R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐。
在一些实施例中，提供具有下式的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐。
在一些实施例中，提供具有下式的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐。
在一些实施例中，提供具有下式的化合物：
其中
R9和R10独立地选自由H、-OR11、F、Cl、Br、I、-CF3、烷基(C1-C4)和成像部分(Im)组成的群组；
R11、R12和R13选自由H、烷基和芳基组成的群组；以及
W和X独立地选自由H、-OR4、-N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基和杂芳基组成的群组；
其中A)当Y与Z之间的键联基团Q存在或不存在时，Y和Z独立地选自由-CH-、-CH2-、-O-、-N-、-NR11-和-CH＝CH-组成的群组，其中Q选自由-CH-、-CH2-、-CR11-、-N-、-NH-、-NR11-、-O-和-S-组成的群组；或
B)当键联基团Q不存在时，Y和Z独立地选自由H、-OR4、-N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基和杂芳基组成的群组；
其中Im选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组，且存在于W-Z或R9-R13中，或其盐。
在一些实施例中，提供具有下式的化合物：
其中R9独立地选自由H、-CF3和烷基(C1-C4)组成的群组；
W、Y和Z独立地选自由H、-OR11、-N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基和杂芳基组成的群组；以及
R11选自由H、烷基和芳基组成的群组；
其中Im选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组，且存在于W、Y、Z、R9或R11中；或其盐。
在一些实施例中，提供具有下式的化合物：
其中W和Y独立地选自由H、-OR11、F、Cl、Br、-CF3和Im组成的群组；以及
R11为烷基，
其中Im选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组，且存在于W、Y或R11中；或其盐。
在一些实施例中，提供具有下式的化合物：
一方面，本发明提供包含本发明化合物的医药组合物。所述医药组合物通常包括足够对个体或个体的一部分成像的量的本发明化合物。本发明的医药组合物可任选地包括药学上可接受的赋形剂。可使用任何投与本发明化合物或其医药组合物的模式，包括经口和非经肠投与。
另一方面，本发明提供对个体成像的方法，所述方法包含向个体投与本发明的化合物；和获取所述个体或所述个体的一部分的图像。本发明的化合物或其医药组合物可用于对个体的相关区域成像，所述相关区域包括(但不限于)心脏、心脏的一部分、心血管***、心血管、脑和其它器官。在某些实施例中，本发明的方法包括一种对心脏神经支配成像的方法和一种检测去甲肾上腺素转运体的方法。在某些实施例中，所成像的个体区域通过正电子发射断层摄影法(PET)成像。本发明还提供包含本发明化合物或组合物和说明书的试剂盒。
另一方面，本发明提供用于合成显像剂的方法，所述方法通过使显像剂前驱体与成像部分或其来源反应以形成显像剂来进行。举例来说，在某些实施例中，包含离去基(例如磺酸酯离去基)的显像剂前驱体氟化用前驱体的完全脱除保护基的形式进行，无需后续脱除保护基步骤。
另一方面，本发明提供选择抗心律不齐药和/或确定抗心律不齐药投与个体的剂量的方法，所述方法包含：
向个体投与如本文所述的化合物或其盐或具有下式的化合物：
R0-Ar-L-R1
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；以及
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R0或R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐；
获取所述个体的一部分的至少一个图像；
基于所述图像，选择抗心律不齐药和/或确定抗心律不齐药投与个体的剂量。在一些实施例中，其中显像剂为：
或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，抗心律不齐药为一种已知诱发个体心脏的电生理变化的药剂。在一些实施例中，抗心律不齐药为一种不诱发个体心脏的电生理变化的药剂。在一些实施例中，电生理变化包含QT延长。在一些实施例中，基于图像指示存在心脏去神经支配，选择不诱发个体心脏的电生理变化的抗心律不齐药。在一些实施例中，基于图像指示存在心脏去神经支配，开具剂量减少的诱发个体心脏的电生理变化的抗心律不齐药。
另一方面，本发明提供如下方法，其包含向个体投与本文所述的化合物或其盐或具有下式的化合物：
R0-Ar-L-R1
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；以及
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R0或R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐；
获取所述个体的一部分的至少一个图像；和
(i)基于图像中存在心脏去神经支配，识别待用不诱发个体心脏的电生理变化的抗心律不齐药治疗的个体，
(ii)基于图像中存在心脏去神经支配，识别待用剂量减少的会诱发个体心脏的电生理变化的抗心律不齐药治疗的个体，和/或
(iii)基于图像中存在心脏去神经支配，识别需要减少剂量的会诱发个体心脏的电生理变化的抗心律不齐药的个体。在一些实施例中，会诱发个体心脏的电生理变化的抗心律不齐药为钠通道阻断剂、钾通道阻断剂或钙通道阻断剂。在一些实施例中，会诱发个体心脏的电生理变化的抗心律不齐药为钙通道阻断剂。在一些实施例中，会诱发个体心脏的电生理变化的抗心律不齐药为奎尼丁(quinidine)、普鲁卡因胺(procainamide)、达舒平(disopyramide)、利多卡因(lidocaine)、苯妥英(phenytoin)、美西律(mexiletine)、托卡英德(tocainade)、胺碘酮(amiodarone)、索他洛尔(sotalol)、伊布利特(ibutilide)、多非利特(dofetilide)、决奈达隆(dronedarone)、E-4031、维拉帕米(verapamil)或硫氮卓酮(ditiazem)。在一些实施例中，不诱发个体心脏的电生理变化的抗心律不齐药为β-阻断剂。在一些实施例中，不诱发个体心脏的电生理变化的抗心律不齐药为***(propranolol)、艾司洛尔(esmolol)、噻吗洛尔(timolol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)或比索洛尔(bisoprolol)。
在一些实施例中，提供具有下式的化合物(例如显像剂前驱体)：
R0-Ar-L-R1
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-N(RA2)3 +、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-OSO2RA1、-Si(RA1)3、-Sn(RA1)3、-B(ORA1)2、-NRA2SO2RA1、-NO2、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO22；且R0经离去基取代或为离去基；以及
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐。
在一些实施例中，提供一种方法，其包含使下式化合物：
R0-Ar-L-R1
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；且R0经离去基取代或为离去基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；
或其盐、游离碱或组合；
与氟化试剂在适合条件下反应以形成下式化合物：
R0-Ar-L-R1
其中R0经氟取代。
在一些实施例中，提供一种测定人类个体的一部分中灌注与神经支配失配的方法，所述方法包含：
向所述个体投与第一显像剂且获取所述个体的一部分的至少一个第一图像，其中所述第一显像剂用于对灌注成像；
向所述个体投与第二显像剂且获取所述个体的所述部分的至少一个第二图像，其中所述第二显像剂用于神经支配成像；和
至少部分基于所述至少一个第一图像和所述至少一个第二图像，测定所述个体的所述部分中神经支配与灌注区的区域性失配，其中所述第一显像剂具有以下结构：
其中
J选自由N(R28)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键和C(＝O)N(R27)组成的群组；
K存在时选自由氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的烷基氧基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基、任选地经成像部分取代的杂芳基和成像部分组成的群组；
L存在时选自由氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的烷基氧基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基、任选地经成像部分取代的杂芳基和成像部分组成的群组；
M选自由氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的烷基氧基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基、任选地经成像部分取代的杂芳基和成像部分组成的群组；或
L和M连同其所连接的原子一起可形成3元或4元碳环；
Q为卤基或卤烷基；
n为0、1、2或3；
R21、R22、R27和R28独立地选自氢、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基和成像部分：
R23、R24、R25和R26独立地选自氢、卤素、羟基、烷基氧基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基和成像部分；R29为任选地经成像部分取代的C1-C6烷基；且Y
选自由键、碳和氧组成的群组；限制条件为当Y为键时，K和L不存在，且M选自由任选地经成像部分取代的芳基和任选地经成像部分取代的杂芳基组成的群组；且限制条件为当Y为氧时，K和L不存在，且M选自氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基和任选地经成像部分取代的杂芳基；或其盐，限制条件为存在至少一个成像部分。
在一些实施例中，提供一种评估人类个体的一部分中灌注与神经支配失配的方法，所述方法包含：
向个体投与第一显像剂且获取个体的一部分的至少一个第一图像，其中所述第一显像剂用于灌注成像；
向个体投与第二显像剂且获取所述个体的所述部分的至少一个第二图像，其中所述第二显像剂用于神经支配成像；和
至少部分基于所述至少一个第一图像和所述至少一个第二图像，测定所述个体的所述部分中神经支配与灌注区的区域性失配，其中所述第二显像剂具有以下结构：
R0-Ar-L-R1
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；以及
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R0或R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐。
附图说明
图1描绘显像剂的非限制性实例。
图2至8展示使用显像剂的非限制性实例获得的图像。
图9展示显像剂的非限制性实例的细胞吸收百分比的图。
图10展示非限制性显像剂在非限制性细胞系中的剂量-反应曲线。
图11及12展示非限制性显像剂及心肌灌注显像剂的代表性心脏图像及极坐标图。
图13展示由非限制性显像剂及心肌灌注显像剂获得的代表性时间-放射性曲线。
图14展示根据一些实施例评估兔中在不同时间点无缺损左心室区域的图像定量。
图15A展示在多非利特输注之前及输注期间兔中ECG追踪的实例。
图15B及15C展示根据一些实施例兔中心率(HR)及QTcf时间间隔的变化。
图16A至16C展示对于对照兔、具有全局去神经支配的兔及具有区域性去神经支配的兔，使用显像剂-1或显像剂-2所获得的图像。
图17展示对于对照兔，使用显像剂-1或显像剂-2所获得的图像及相应极坐标图。
图18A至18C展示对于具有区域性去神经支配的兔，在手术后4周、13周及46周使用显像剂-1或显像剂-2所获得的图像及相应极坐标图。
图18D展示对于图18A至18C中所示的图像，％LV缺损对比时间的图。
当连同附图考虑时，本发明的其它方面、实施例和特征将自以下实施方式变得显而易见。附图为示意性的且不意欲按比例描绘。为求清晰，并非每个组分均在每个图中标出，也未展示本发明的每一实施例的每个组分，其中图解不是使所属领域的技术人员了解本发明所必需的。以引用的方式并入本文中的所有专利申请案和专利均以全文引用的方式并入本文中。在矛盾的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
具体实施方式
本发明提供用于合成和/或使用显像剂和其前驱体的化合物、其组合物、包含所述化合物的***、试剂、卡盒、方法、试剂盒和装置。在一些方面，本发明一般关于式(Ia)-(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)的显像剂。本发明的显像剂可用于对个体的相关区域成像，所述相关区域包括(但不限于)心脏、心脏的一部分、心血管***、心血管、脑和其它器官。在某些实施例中，所成像的个体区域通过正电子发射断层摄影法(PET)成像。本发明还提供用于合成显像剂的方法，所述方法通过使显像剂前驱体与成像部分或其来源反应以形成显像剂来进行。
在一些实施例中，提供用于评估个体(例如人类个体)的一部分中灌注与神经支配失配的方法和组合物。在一些实施例中，可采用所述方法和组合物来评估组织损伤后个体中灌注与神经支配失配。在一些实施例中，组织损伤为心脏损伤，例如心肌梗塞。在一些实施例中，个体的所述部分为心脏或心脏的一部分。
A.显像剂
一方面，本发明提供适用作用于对个体或个体的相关区域成像的显像剂的化合物。在某些实施例中，显像剂经18F标记且适用于PET成像。
在一些实施例中，提供包含式(Ia)的化合物：
R0-Ar-L-R1 (Ia)
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；以及
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R0或R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐。
在某些实施例中，式(Ia)化合物不具有下式：
在一些实施例中，提供包含式(Ib)的化合物：
R0-Ar-L-R1 (Ib)
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R0或R1经选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分；或其盐；
限制条件为当Ar为苯基时，当L为-CH2-时，当R1为时，且当R0为选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分时，Ar经除-R0和-L-R1外的取代基取代。
在一些实施例中，式(Ib)化合物不具有下式：
在一些实施例中，提供包含式(Ic)的化合物：
R0-Ar-L-R1 (Ic)
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R0或R1经选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分；或其盐；
限制条件为当Ar为苯基时，R0不为18F；以及
进一步限制条件为当Ar为苯基时，当L为-CH2-时，当R1为时且当R0为选自由76Br和124I组成的群组的成像部分时，Ar经除-R0和-L-R1以外的取代基取代。
在一些实施例中，式(Ic)化合物不具有下式：
在一些实施例中，提供包含式(Id)的化合物：
R0-Ar-L-R1 (Id)
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R0或R1经选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分；或其盐；
限制条件为当Ar为苯基时，R0不为18F；
进一步限制条件为当Ar为苯基时，当L为-CH2-时，当R1为时且当R0为选自由76Br和124I组成的群组的成像部分时，Ar经除-R0和-L-R1以外的取代基取代；以及
进一步限制条件为当Ar为苯基时，Ar不经-OH取代。
在一些实施例中，式(Id)化合物不具有下式：
在某些实施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物为如本文所述的任何适合盐。在某些实施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物为药学上可接受的盐。盐的非限制性实例包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物的甲磺酸盐(即甲烷磺酸盐)、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、氯化物、碘化物、溴化物、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐。
如上所述，在式(Ia)化合物的一些实施例中，R0或R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在某些实施例中，成像部分为18F。在某些实施例中，成像部分为76Br。在某些实施例中，成像部分为124I。在某些实施例中，成像部分为131I。在一些情况下，成像部分不为131I。在一些情况下，成像部分为18F、76Br或124I。在一些情况下，成像部分为18F或76Br。在一些实施例中，成像部分不直接结合于Ar。在某些实施例中，R0经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在某些实施例中，R0经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代。在某些实施例中，R0通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合。在某些实施例中，R0为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在一些实施例中，R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在一些情况下，R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代。在一些情况下，R1经18F取代。
如上所述，在式(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物的一些实施例中，R0或R1经选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分。在某些实施例中，成像部分为18F。在某些实施例中，成像部分为76Br。在某些实施例中，成像部分为124I。在某些实施例中，成像部分为131I。在某些实施例中，成像部分不为131I。在一些情况下，成像部分不为131I。在一些情况下，成像部分为18F、76Br或124I。在一些情况下，成像部分为18F或76Br。在一些实施例中，成像部分不直接结合于Ar。在某些实施例中，R0经选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分。在某些实施例中，R0经选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分取代。在某些实施例中，R0通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合。在某些实施例中，R0为选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分。在某些实施例中，成像部分为18F。在一些实施例中，R1经选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分。在一些情况下，R1经选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分取代。在一些情况下，R1经18F取代。
如上所述，在式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物的一些实施例中，Ar可为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基。如上所述，在一些实施例中，成像部分不直接结合于Ar。在某些实施例中，当18F为成像部分时，18F不直接结合于Ar。在某些实施例中，当18F为成像部分且Ar为苯基时，18F不直接结合于Ar。在其它实施例中，当76Br为成像部分时，76Br不直接结合于Ar。在其它实施例中，当76Br为成像部分且Ar为苯基时，76Br不直接结合于Ar。在其它实施例中，当124I为成像部分时，124I不直接结合于Ar。在其它实施例中，当124I为成像部分且Ar为苯基时，124I不直接结合于Ar。在其它实施例中，当131I为成像部分时，131I不直接结合于Ar。在其它实施例中，当131I为成像部分且Ar为苯基时，131I不直接结合于Ar。然而，在其它实施例中，成像部分直接结合于Ar。在一些实施例中，当Ar为苯基时，成像部分不存在于R0中。在一些实施例中，当Ar为苯基时，当R0为ORA1且RA1为烷基时，成像部分不存在于R0中。在一些实施例中，当Ar为苯基时，当R0为烷基时，成像部分不存在于R0中。
在某些实施例中，对于式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，Ar选自由经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的联苯基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的单环杂芳基、经取代或未经取代的双环杂芳基、经取代或未经取代的苯并噁唑基、经取代或未经取代的苯并咪唑基、经取代或未经取代的苯并噻唑基、经取代或未经取代的吲哚基、经取代或未经取代的喹啉基、经取代或未经取代的异喹啉基、经取代或未经取代的色满基、经取代或未经取代的色烯基、经取代或未经取代的苯并呋喃基、或经取代或未经取代的苯并吡唑基组成的群组。在某些实施例中，Ar为经取代或未经取代的芳基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的苯基。在其它实施例中，Ar不为苯基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的萘基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的联苯基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的杂芳基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的单环杂芳基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的双环杂芳基。在某些实施例中，Ar为经取代或未经取代的10元杂芳基。在某些实施例中，Ar为经取代或未经取代的9元杂芳基。在某些实施例中，Ar为经取代或未经取代的8元杂芳基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的苯并噁唑基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的苯并咪唑基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的苯并噻唑基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的吲哚基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的喹啉基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的异喹啉基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的色满基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的色烯基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的苯并呋喃基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的苯并吡唑基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的吲唑基。在一些实施例中，Ar为经取代或未经取代的苯并***基。
如上所述，在式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物的一些实施例中，L可为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基。L可具有任何适合的长度。在一些情况下，L长度在0至6个原子范围内，长度在0至3个原子范围内，或长度在0至2个原子范围内。在某些实施例中，L长度为0、1、2、3、4、5或6个原子。L长度可通过测定Ar至R1的最短距离中的原子数目来确定，其中R1始于R1的第一个原子或N。在一些情况下，当确定L长度时，不考虑取代基。
在一些实施例中，L选自由键、经取代或未经取代的环状或非环状C1-6亚烷基、未经取代的非环状C1-6亚烷基、非环状C1-6亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状C1-6亚烯基、或经取代或未经取代和环状或非环状杂脂肪族基组成的群组。
在一些实施例中，L选自由-CR′2-、-CR′2CR′2-、-CR′2CR′2CR′2-、-CR′＝CR′-、-CR′＝CR′CR′2-、-CR′2CR′＝CR′-、-OCR′2-、-CR′2O-、-OCR′2CR′2-、-CR′2CR′2O-、-NR′CR′2-、-CR′2NR′-、-NR′CR′2CR′2-、-CR′2CR′2NR′-、-CR′＝N-、-N＝CR′-、 组成的群组，其中R′独立地为氢、卤素、-OH、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的烷氧基、或经取代或未经取代的烷氧基烷基。
在一些实施例中，L为键。在一些实施例中，L选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-NHCH2-、-CH2NH-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH＝N-、-N＝CH-、 组成的群组，
各任选地经取代。
在一些实施例中，L为经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基。在一些实施例中，L为经取代或未经取代的环状或非环状C1-6亚烷基。在一些实施例中，L为未经取代的非环状C1-6亚烷基。在一些实施例中，L为经取代的非环状C1-6亚烷基。在一些实施例中，L为-CH2-。在一些实施例中，L为-CH2CH2-。在一些实施例中，L为-CH2CH2CH2-。在一些实施例中，L为-CH＝CH-。在一些实施例中，L为经取代或未经取代的环状或非环状C1-6亚烯基。在一些实施例中，L为经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基。在一些实施例中，L为-OCH2-或-CH2O-。在一些实施例中，L为-OCH2CH2-或-CH2CH2O-。在一些实施例中，L为-NHCH2-或-CH2NH-。在一些实施例中，L为-NHCH2CH2-或-CH2CH2NH-。在一些实施例中，L为-CH＝N-或-N＝CH-。在一些实施例中，L为-CH2CH2CH2-。在一些实施例中，L为：
在一些实施例中，L为：
在一些实施例中，L为：
在一些实施例中，L为：
在一些实施例中，L为：
在一些实施例中，L为：
在一些实施例中，L为：
在一些实施例中，L为：
在一些实施例中，L为：
在一些实施例中，L为：
本文所述的每个L基团可与任何适合Ar、R1和/或R0基团或本文所述的组合进行组合。
如上所述，在式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物的一些实施例中，R1为经取代或未经取代的含氮部分。在一些实施例中，R1为-N(RA)2、杂芳基、杂环基、-C(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NH2、-NRAC(＝NRA)N(RA)2、-NHC(＝NH)NHRA或-NHC(＝NH)N(RA)2，其中RA每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基，或两个RA基团可接合形成任选地经取代的杂环。在一些实施例中，R1为非芳香族的环状经取代或未经取代的含氮部分。在一些实施例中，R1选自由-NHC(＝NH)NH2、-NH2、-NHRA(其中RA如本文所定义)、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、 组成的群组，
各任选地经取代，其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基。在一些情况下，至少两个RB为氢。
在一些实施例中，R1为-NHC(＝NH)NH2。在一些实施例中，R1为：
其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基，限制条件为至少两个RB为氢。在一些实施例中，R1为：
其中RB为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基。
然而，在其它实施例中，R1不为-NHC(＝NH)NH2。在一些实施例中，R1不为：
其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基，限制条件为至少两个RB为氢。在一些实施例中，R1不为：
其中RB为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基。在某些实施例中，当L为-CH2-时，R1不为-NHC(＝NH)NH2。在某些实施例中，当L为-CH2-且Ar为苯基时，R1不为-NHC(＝NH)NH2。
在一些实施例中，R1为-NH2。在一些实施例中，R1为-NHRA。在一些实施例中，R1为-NHCH3、-NHCH2CH3或-NHCH2CH2CH3。在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基，限制条件为至少两个RB为氢。在一些实施例中，R1为：
其中RB为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基。在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基，限制条件为至少两个RB为氢。在一些实施例中，R1为：
其中RB为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基。在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基，限制条件为至少两个RB为氢。在一些实施例中，R1为：或
其中RB为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基。在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基，限制条件为至少两个RB为氢。在一些实施例中，R1为：
其中RB为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基。
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
本文所述的每个R1基团可与任何适合Ar、R0和/或L基团和本文所述的组合进行组合，例如如结合式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物所述。举例来说，在某些实施例中，当L为键时，R1为：
作为另一个实例，在某些实施例中，当L为键，Ar为苯基，且R1为：
Ar经除R0和-L-R1以外的至少一个其它基团取代。作为另一个实例，在某些实施例中，当L为键，Ar不为苯基，且R1为：
Ar经除R0和-L-R1以外的至少一个其它基团取代。
作为又一个实例，在某些实施例中，当L为-CH2-时，R1为-NHC(＝NH)NH2。在一些实施例中，Ar为苯基；L为-CH2-；且R1为-NHC(＝NH)NH2。在一些实施例中，Ar不为苯基；L为-CH2-；且R1为-NHC(＝NH)NH2。
在一些实施例中，对于式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，当Ar为苯基时，Ar不经羟基取代。在一些实施例中，当Ar为苯基时，Ar不经羟基或卤素取代。在一些实施例中，当Ar为苯基，且R0为经成像部分取代的烷基时，Ar不经羟基取代。在一些实施例中，当Ar为苯基，且R0为经成像部分取代的烷氧基时，Ar不经羟基取代。在一些实施例中，当Ar为苯基，且成像部分直接连接于苯环时，苯环不经羟基取代或除了经R0和-L-R1取代以外未经取代。
在一些实施例中，当Ar为苯基，L为-CH2-，R1为：
且R0为经成像部分取代的烷氧基时，Ar不经卤素取代。在一些实施例中，当Ar为苯基，R0为经成像部分取代的烷氧基甲基且R1为：
L为-CH2-。在一些实施例中，当Ar为苯基，L为-CH2-，R1为：
且R0为经成像部分取代的烷氧基或经成像部分取代的烷基时，Ar不经卤素取代或除了经R0和-L-R1取代以外未经取代。在一些实施例中，当Ar为苯基，R1为：
且R0为经成像部分取代的烷氧基时，L不为：
-CH2-、-CH2CH2-、
在一些实施例中，当Ar为苯基且L为键时，R1不为：
在一些实施例中，当Ar为苯基，L为键且R1为：
R0不为直接连接于苯环的成像部分、经成像部分取代的烷基、经成像部分取代的烷氧基烷基或经成像部分取代的烷氧基。
在一些实施例中，以下a)-e)中的一项、两项、三项、四项或五项在适当时适用于式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物：
a)Ar为经取代或未经取代的选自由苯基、萘基、联苯基、单环杂芳基和双环杂芳基组成的群组的基团；
b)Ar不为苯基；
c)L选自由键、经取代或未经取代的环状或非环状C1-6亚烷基、未经取代的非环状C1-6亚烷基、非环状C1-6亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状C1-6亚烯基和经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基组成的群组；
d)R1选自由-N(RA)2、杂芳基、杂环基、-C(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NH2、-NRAC(＝NRA)N(RA)2；-NHC(＝NH)NHRA和-NHC(＝NH)N(RA)2组成的群组，其中RA如本文所述；
e)R0经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。
在一些实施例中，以下a)-g)中的一项、两项、三项、四项、五项、六项或七项在适当时适用于式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物：
a)Ar为经取代或未经取代的选自由苯基、萘基、联苯基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、色满基、色烯基、苯并呋喃基和苯并吡唑基组成的群组的基团；
b)Ar不为苯基；
c)L选自由键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-NHCH2-、-CH2NH-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH2CH2CH2-、 组成的群组；
d)R1选自由-NHC(＝NH)NH2、-NH2、-NHRA、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、 组成的群组，
各任选地经取代，其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基，限制条件为至少两个RB为氢；
e)R1不为-NHC(＝NH)NH2；
f)R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；
g)R0经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。
在某些实施例中，式(Ia)化合物包含式(IIa)：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2至R6各独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R2至R6中的任两个相邻者接合形成任选地经取代或未经取代的碳环、杂环、芳环或杂芳环；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R1至R6中的一或多者经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐。
如以上关于式(IIa)化合物所述，R1至R6中的一或多者经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在一些实施例中，R1至R6中的一者经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在某些实施例中，成像部分为18F。在某些实施例中，成像部分为76Br。在某些实施例中，成像部分为124I。在某些实施例中，成像部分为131I。在一些情况下，成像部分不为131I。在一些情况下，成像部分为18F、76Br或124I。在一些情况下，成像部分为18F或76Br。
在一些情况下，R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在一些实施例中，R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代。在一些实施例中，R4经选自由18F组成的群组的成像部分取代。
在一些实施例中，R4选自由氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2组成的群组。
在一些实施例中，对于式(IIa)化合物，R4选自由C1-6烷基、烷氧基和烷氧基烷基组成的群组，各任选地经成像部分取代，或此清单中R4基团的任何组合。在一些情况下，R4为任选地经成像部分取代的烷氧基甲基。在一些情况下，R4选自由-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2CH2F、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CH2CH2F、-CH2OCH2F、-CH2OCH2CH2F、-CH2OCH2CH2CH2F和-CH2OCH2CH2CH2CH2F组成的群组。在一些情况下，F富集同位素18F。
在一些实施例中，R4为C1-6烷基。在一些实施例中，R4为经成像部分取代的烷基。在一些实施例中，R4为-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F或-CH2CH2CH2CH2F。在一些情况下，F富集同位素18F。在一些实施例中，R4为经成像部分取代的烷氧基。在一些实施例中，R4为-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CH2CH2F或-OCH2CH2CH2CH2F。在一些情况下，F富集同位素18F。在一些实施例中，R4为经成像部分取代的烷氧基烷基。在一些实施例中，R4具有下式：
其中n为0与6之间的整数，包括0和6；且m为0与6之间的整数，包括0和6。在一些实施例中，R4为经成像部分取代的烷氧基甲基。在一些实施例中，R4为-CH2OCH2F、-CH2OCH2CH2F、-CH2OCH2CH2CH2F或-CH2OCH2CH2CH2CH2F。在一些情况下，F富集同位素18F。
可结合式(IIa)化合物使用的R4基团的其它实例在本文中例如结合式(IV)化合物描述。
在一些实施例中，R4选自由卤素、任选地经取代的烷氧基、任选地经取代的C1-6烷基、-CN和-OH组成的群组。在一些实施例中，R3选自由氟、氯、溴、碘、-CF3、OCH3、-OH、-CH3和-CN组成的群组。
在一些实施例中，R4为卤素。在一些实施例中，R4为氟。在一些实施例中，R4富集同位素18F。在一些实施例中，R4为氯。在一些实施例中，R4为溴。在一些实施例中，R4为碘。在一些实施例中，R4为-CF3。在一些实施例中，R4为烷氧基。在一些实施例中，R4为经取代的烷氧基。在一些实施例中，R3为-OCH3。在一些实施例中，R4为-OH。在一些实施例中，R4为C1-6烷基。在一些实施例中，R4为-CH3。在一些实施例中，R4为-CN。可结合式(IIa)化合物使用的R4基团的其它实例在下文中结合式(IV)化合物描述。
此外，本文结合式(IIa)化合物描述的每个R4基团可与如本文中例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何适合R1和/或L基团组合。
在一些情况下，对于式(IIa)化合物，R3经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在一些实施例中，R3经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代。在一些实施例中，R3经选自由18F组成的群组的成像部分取代。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为氟。在一些实施例中，R3富集同位素18F。
在一些实施例中，对于式(IIa)化合物，R3选自由氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2组成的群组。
在一些实施例中，R3选自由C1-6烷基、烷氧基和烷氧基烷基组成的群组，各任选地经成像部分取代，或此清单中的R3基团的任何组合。在一些情况下，R3为任选地经成像部分取代的烷氧基甲基。在一些情况下，R3选自由-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2CH2F、-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CH2CH2F、-OCH2CH2CH2CH2F、-CH2OCH2F、-CH2OCH2CH2F、-CH2OCH2CH2CH2F和-CH2OCH2CH2CH2CH2F组成的群组。在一些情况下，F富集同位素18F。
在一些实施例中，R3为C1-6烷基。在一些实施例中，R3为经成像部分取代的烷基。在一些实施例中，R3为-CH2F、-CH2CH2F、-CH2CH2CH2F或-CH2CH2CH2CH2F。在一些实施例中，R3为经成像部分取代的烷氧基。在一些实施例中，R3为-OCH2F、-OCH2CH2F、-OCH2CH2CH2F或-OCH2CH2CH2CH2F。在一些实施例中，R3为经成像部分取代的烷氧基烷基。在一些实施例中，R3具有下式：
其中n为0与6之间的整数，包括0和6；且m为0与6之间的整数，包括0和6。在一些实施例中，R3为经成像部分取代的烷氧基甲基。在一些实施例中，R3为-CH2OCH2F、-CH2OCH2CH2F、-CH2OCH2CH2CH2F或-CH2OCH2CH2CH2CH2F。
在一些实施例中，R3选自由卤素、任选地经取代的烷氧基、任选地经取代的C1-6烷基、-CN和-OH组成的群组。在一些实施例中，R3选自由氟、氯、溴、碘、-CF3、OCH3、-OH、-CH3和-CN组成的群组。
在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3为氟。在一些实施例中，R3为氯。在一些实施例中，R3为溴。在一些实施例中，R3为碘。在一些实施例中，R3为-CF3。在一些实施例中，R3为烷氧基。在一些实施例中，R3为经取代的烷氧基。在一些实施例中，R3为-OCH3。在一些实施例中，R3为-OH。在一些实施例中，R3为C1-6烷基。在一些实施例中，R3为-CH3。在一些实施例中，R3为-CN。可结合式(IIa)化合物使用的R3基团的其它实例在下文中结合式(IV)化合物描述。
本文中结合式(IIa)化合物描述的每个R3基团可与本文中例如结合式(IIa)或(IV)的化合物描述的任何R4基团和/或如本文中例如结合式(Ia)-(Id)的化合物描述的任何适合R1和/或L基团组合。
如上所述，对于式(IIa)化合物，R2至R6各独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R2至R6中的任两个相邻者接合形成任选地经取代或未经取代的碳环、杂环、芳环或杂芳环。
在一些实施例中，R2、R3、R5和R6各为氢。在一些实施例中，R2、R5和R6均为氢。在一些实施例中，R2和R6均为氢。在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R2、R3、R5和R6中的至少一者、两者、三者或四者不为氢。在一些实施例中，R2、R3、R5和R6中的至少一者不为氢。在一些实施例中，R2、R3、R5和R6中的至少两者不为氢。在一些实施例中，R2和R6为氢且R3、R4和R5中的至少一者不为氢。在一些实施例中，R2、R5和R6为氢且R3和R4不为氢。在一些实施例中，R2、R5和R6为氢，R3和R4不为氢且R3和R4中的至少一者经成像部分取代。在一些实施例中，R2、R5和R6为氢，R3和R4不为氢且R3和R4中的至少一者为成像部分。
在一些实施例中，以下a)-h)中的一项、两项、三项、四项、五项、六项、七项或八项适当时对所提供的式(IIa)化合物适用：
a)R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；
b)R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；
c)L选自由键、经取代或未经取代的环状或非环状C1-6亚烷基、未经取代的非环状C1-6亚烷基、非环状C1-6亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状C1-6亚烯基和经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基组成的群组；
d)R1选自由-N(RA)2、杂芳基、杂环基、-C(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NH2、-NRAC(＝NRA)N(RA)2；-NHC(＝NH)NHRA和-NHC(＝NH)N(RA)2组成的群组，其中RA如本文所述；
e)R4选自由C1-6烷基、烷氧基和烷氧基烷基组成的群组，各任选地经成像部分取代；
f)R3选自由卤素、任选地经取代的烷氧基、任选地经取代的C1-6烷基、-CN和-OH组成的群组；
g)R2为氢；
h)R6为氢或卤素。
在一些实施例中，提供包含式(IIb)的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1选自由以下组成的群组：
其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基，限制条件为至少两个RB为氢；
R2和R6为氢；
R3、R4和R5各独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R3、R4和R5中的任两个相邻者接合形成任选地经取代或未经取代的碳环、杂环、芳环或杂芳环；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
其中R4经选自由18F、76Br和124I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为124I；或其盐；
限制条件为如果R3或R5中的一者为Cl、Br或CF3，那么R3或R5中的另一者不为H。在一些实施例中，化合物不具有下式：
对于式(IIb)化合物，可采用如本文例如结合式(IIa)化合物所描述的任何适合R1、R2、R3、R4、R5、R6和/或L基团。在一些实施例中，对于式(IIb)化合物，R1为：
其中RB每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代的烷基或氮保护基，限制条件为至少两个RB为氢。在一些实施例中，对于式(IIb)化合物，R4为：
在一些实施例中，式(IIa)化合物包含式(III)：
其中
L为键、经取代或未经取代的亚烷基、经取代或未经取代的亚烯基、或经取代或未经取代的亚杂烷基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2或-CN；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2或-CN；
RA1每次出现时独立地为氢或任选地经取代的烷基；且RA2每次出现时独立地为氢或任选地经取代的烷基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R3和R4中的一或多者经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为18F、76Br、124I和131I；或其盐。
在一些情况下，R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为18F、76Br、124I和131I。在一些情况下，R3经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为18F、76Br、124I和131I。
式(III)化合物可包含如本文例如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述的任何适合R3和/或R4基团和/或如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何L和/或R1基团。
在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
或其盐，其中R4和R3可为如本文例如结合式(IIa)或式(IV)的化合物所描述的任何适合R4和R3基团。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。R3和R4可为如本文例如结合式(IIa)或式(IV)的化合物所描述的任何适合R3和R4。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。R3和R4可为如本文例如结合式(IIa)或式(IV)的化合物所描述的任何适合R3和R4。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。R1可为如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何适合R1。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。R1可为如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何适合R1。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。R1可为如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何适合R1。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。R1可为如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何适合R1。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分。L和/或R1可为如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何适合L和/或R1。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
L和/或R1可为如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何适合L和/或R1和/或R4可为如本文例如结合式(IIa)或式(IV)的化合物所描述的任何适合R4。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
L和/或R1可为如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何适合L和/或R1和/或R4可为如结合式(IIa)或式(IV)的化合物所描述的任何适合R4。在一些实施例中，式(III)化合物包含以下结构：
L和/或R1可为如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何适合L和/或R1和/或R4可为如结合式(IIa)或式(IV)的化合物所描述的任何适合R4。
在一些实施例中，式(III)化合物包含式(IV)：
其中
L为键、经取代或未经取代的亚烷基、经取代或未经取代的亚烯基、或经取代或未经取代的亚杂烷基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R3为卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2或-CN；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2或-CN；
R5为卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2或-CN；
RA1每次出现时独立地为氢或任选地经取代的烷基；且RA2每次出现时独立地为氢或任选地经取代的烷基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R3和R4中的一或多者经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐。
式(IV)化合物可包含如本文例如结合式(IIa)化合物所描述的任何适合R3和/或R4，和/或如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何L和/或R1基团。在某些实施例中，成像部分为18F。在某些实施例中，成像部分为76Br。在某些实施例中，成像部分为124I。在某些实施例中，成像部分为131I。在一些情况下，成像部分不为131I。在一些情况下，成像部分为18F、76Br或124I。在一些情况下，成像部分为18F或76Br。
在一些实施例中，在式(IV)化合物中，R3与R5均不为-OH。
在一些实施例中，L为键。在一些实施例中，L为-CH2-。在一些实施例中，L为-CH＝CH-。其它适合L基团结合式(Ia)-(Id)的化合物描述。
R3基团的以下描述可结合式(IV)化合物或如本文所指出使用。在一些实施例中，R3为卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2或-CN。在一些实施例中，R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1或-CN。在一些实施例中，R3为氢、氟、溴、氯、碘、三氟甲基、甲氧基、羟基或-CN。在一些实施例中，R3不为羟基。在一些实施例中，R3不为碘、溴、氯或氟。在一些实施例中，R3为氟。在一些实施例中，R3为18F。在一些实施例中，R3为经成像部分取代的烷基。在一些实施例中，R3为经成像部分取代的烷氧基烷基。在一些实施例中，R3为经成像部分取代的烷氧基甲基。在一些实施例中，R3为经成像部分取代的烷氧基乙基。在一些实施例中，R3为经成像部分取代的烷氧基丙基。
在一些实施例中，R3选自由以下组成的群组：
其中m和n为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为成像部分。在一些实施例中，R3选自由以下组成的群组：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R3选自由以下组成的群组：
其中m和n为1与6之间的整数，包括1和6。在一些实施例中，R3选自由以下组成的群组：
在一些实施例中，R3为：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为成像部分。在一些实施例中，R3为：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6。在一些实施例中，R3为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R3为：
在一些实施例中，R3为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R3为：
在一些情况下，R3为-(CH2)4Im、-(CH2)5Im、-(CH2)6Im、-(CH2)7Im、-(CH2)8Im、-(CH2)9Im或-(CH2)10Im。在一些情况下，R3为-(CH2)4 18F、-(CH2)5 18F、-(CH2)6 18F、-(CH2)7 18F、-(CH2)8 18F、-(CH2)9 18F或-(CH2)10 18F。在一些实施例中，R3为：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为成像部分。在一些实施例中，R3为：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6。在一些实施例中，R3为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R3为：
在一些实施例中，R3为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R3为：
在一些实施例中，R3为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R3为：
在一些情况下，R3为-O(CH2)5Im、-O(CH2)6Im、-O(CH2)7Im、-O(CH2)8Im、-O(CH2)9Im或-O(CH2)10Im。在一些情况下，R3为-O(CH2)5 18F、-O(CH2)6 18F、-O(CH2)7 18F、-O(CH2)8 18F、-O(CH2)9 18F或-O(CH2)10 18F。在一些实施例中，R3为：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为成像部分。在一些实施例中，R3为：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6。在一些实施例中，R3为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R3为：
在一些情况下，R3为-CH2O(CH2)3Im、-CH2O(CH2)4Im、CH2O(CH2)5Im、-CH2O(CH2)6Im、-CH2O(CH2)7Im、-CH2O(CH2)8Im、-CH2O(CH2)9Im或-CH2O(CH2)10Im。在一些情况下，R3为-CH2O(CH2)3 18F、-CH2O(CH2)4 18F、-CH2O(CH2)5 18F、-CH2O(CH2)6 18F、-CH2O(CH2)7 18F、-CH2O(CH2)8 18F、-CH2O(CH2)9 18F或-CH2O(CH2)10 18F。
在R3结合式(IV)化合物描述的以上实施例中，式(III)化合物可包含如结合式(IIa)化合物所描述的任何适合R4基团和/或如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何L和/或R1基团。
R4基团的以下描述可结合式(IV)化合物或如本文所指出使用。在一些实施例中，R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1或-NRA2C(＝O)RA2。在一些实施例中，R4为氟。在一些实施例中，R4为18F。在一些实施例中，R4为经成像部分取代的烷基。在一些实施例中，R4为经成像部分取代的烷氧基。在一些实施例中，R4为经成像部分取代的烷氧基烷基。在一些实施例中，R4为经成像部分取代的烷氧基甲基。在一些实施例中，R4为经成像部分取代的烷氧基乙基。在一些实施例中，R4为经成像部分取代的烷氧基丙基。在某些实施例中，成像部分为18F。
在一些实施例中，R4选自由以下组成的群组：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为成像部分。在一些实施例中，R4选自由以下组成的群组：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R4选自由以下组成的群组：
其中m或n为1与6之间的整数，包括1和6。在一些实施例中，R4选自由以下组成的群组：
在一些实施例中，R4为：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为成像部分。在一些实施例中，R4为：
其中m为1与6之间的整数，包括1和6。在一些实施例中，R4为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R4为：
在一些实施例中，R4为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R4为：
在一些情况下，R4为-(CH2)4Im、-(CH2)5Im、-(CH2)6Im、-(CH2)7Im、-(CH2)8Im、-(CH2)9Im或-(CH2)10Im。在一些情况下，R4为-(CH2)4 18F、-(CH2)5 18F、-(CH2)6 18F、-(CH2)7 18F、-(CH2)8 18F、-(CH2)9 18F或-(CH2)10 18F。在一些实施例中，R4为：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为成像部分。在一些实施例中，R4为：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6。在一些实施例中，R4为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R4为：
在一些实施例中，R4为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R4为：
在一些实施例中，R4为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R4为：
在一些情况下，R4为-O(CH2)5Im、-O(CH2)6Im、-O(CH2)7Im、-O(CH2)8Im、-O(CH2)9Im或-O(CH2)10Im。在一些情况下，R4为-O(CH2)5 18F、-O(CH2)6 18F、-O(CH2)7 18F、-O(CH2)8 18F、-O(CH2)9 18F或-O(CH2)10 18F。在一些实施例中，R4为：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6；且Im为成像部分。在一些实施例中，R4为：
其中n为1与6之间的整数，包括1和6。在一些实施例中，R4为：
其中Im为成像部分。在一些实施例中，R4为：
在一些情况下，R4为-CH2O(CH2)3Im、-CH2O(CH2)4Im、CH2O(CH2)5Im、-CH2O(CH2)6Im、-CH2O(CH2)7Im、-CH2O(CH2)8Im、-CH2O(CH2)9Im或-CH2O(CH2)10Im。在一些情况下，R4为-CH2O(CH2)3 18F、-CH2O(CH2)4 18F、-CH2O(CH2)5 18F、-CH2O(CH2)6 18F、-CH2O(CH2)7 18F、-CH2O(CH2)8 18F、-CH2O(CH2)9 18F或-CH2O(CH2)10 18F。
在R4结合式(IV)化合物所描述的以上实施例中，式(III)化合物可包含如本文例如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述的任何适合R3和/或如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何L和/或R1基团。
R1基团的以下描述可结合式(IV)化合物或如本文所指出使用。在一些实施例中，R1选自由以下组成的群组：
-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH2CH2CH3。在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为：
在一些实施例中，R1为-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3或-NHCH2CH2CH3。在一些实施例中，R3为氢、氟、溴、氯、碘、三氟甲基、甲氧基、羟基或-CN；且R4为经成像部分取代的烷基、经成像部分取代的烷氧基或经成像部分取代的烷氧基烷基。
在R1结合式(IV)化合物所描述的以上实施例中，式(III)化合物可包含如本文例如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述的任何适合R3和/或R4和/或如本文例如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述的任何L基团。
如上所指出，对于式(IV)化合物，R1、R3、R4、R5和L基团的任何适合组合可如本文所述使用。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)-(Id)的化合物所描述，R3和/或R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述。
在一些实施例中，对于式(IV)化合物，L为-CH2-且R1为：
R3为卤素；且R4为经成像部分取代的烷氧基烷基。
在一些实施例中，提供包含式(Va)-(Vd)的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4每次出现时独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；
p为0、1或2；以及
r为0、1、2、3或4；
至少一个R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐。
在一些实施例中，提供包含式(Va)-(Vd)的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4每次出现时独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；
至少一个R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐。
对于式(Va)-(Vd)的化合物，R1、R2、R3、R4和L基团的任何适合组合可如本文所述使用。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)-(Id)的化合物所描述，R3和/或R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述。在某些实施例中，成像部分为18F。在某些实施例中，成像部分为76Br。在某些实施例中，成像部分为124I。在某些实施例中，成像部分为131I。在一些情况下，成像部分不为131I。在一些情况下，成像部分为18F、76Br或124I。在一些情况下，成像部分为18F或76Br。
在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
其中R1、R2、R3、R4和L如本文所述。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)-(Id)的化合物所描述，R3和/或R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述。在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(Va)-(Vd)的化合物包含以下结构：
在一些实施例中，提供包含式(VI)的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐。
对于式(VI)化合物，R1、R2、R3、R4和L基团的任何适合组合可如本文所述使用。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)-(Id)的化合物所描述，R3和/或R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述。在一些情况下，R2为卤素。在某些实施例中，成像部分为18F。在某些实施例中，成像部分为76Br。在某些实施例中，成像部分为124I。在某些实施例中，成像部分为131I。在一些情况下，成像部分不为131I。在一些情况下，成像部分为18F、76Br或124I。在一些情况下，成像部分为18F或76Br。
在一些实施例中，式(VI)化合物包含以下结构：
其中R1、R4和L如本文所述。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)-(Id)的化合物所描述，R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述。在一些实施例中，式(VI)化合物具有以下结构：
在一些实施例中，式(VI)化合物包含以下结构：
在一些实施例中，式(VI)化合物包含以下结构：
在一些实施例中，式(VI)化合物包含以下结构：
在一些实施例中，式(VI)化合物包含以下结构：
在一些实施例中，提供包含下式的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
其中R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；
其中p和q独立地为O、1、2、3或4。
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐。
在一些实施例中，提供包含式(VII)的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
其中R4经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代；或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合；或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐。
对于式(VII)化合物，R1、R2、R3、R4和L基团的任何适合组合可如本文所述使用。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)-(Id)的化合物所描述，R3和/或R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述。在某些实施例中，成像部分为18F。在某些实施例中，成像部分为76Br。在某些实施例中，成像部分为124I。在某些实施例中，成像部分为131I。在一些情况下，成像部分不为131I。在一些情况下，成像部分为18F、76Br或124I。在一些情况下，成像部分为18F或76Br。
在一些实施例中，式(VII)化合物包含以下结构：
其中R1、R4和L如本文所述。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)-(Id)的化合物所描述，R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述。以上化合物可任选地经R2和/或R3(例如如关于式(VII)所描述)取代。
在一些实施例中，式(VII)化合物包含以下结构：
其中R1、R4和L如本文所述。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)-(Id)的化合物所描述，R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)-(Id)的化合物所描述。
在一些实施例中，式(Ia)-(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)的化合物的L、R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一或多者选自表A。在某些实施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物的L或R1选自表A。在某些实施例中，式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物的L和R1选自表A。在一些实施例中，式(IIa)或(IIb)的化合物的L、R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一者选自表A。在某些实施例中，式(IIa)或(IIb)的化合物的L、R1、R2、R3、R4、R5和R6中的两者、三者、四者、五者、六者或全部选自表A。在一些实施例中，式(III)化合物的L、R1、R3和R4中的一者选自表A。在某些实施例中，式(III)化合物的L、R1、R3和R4中的两者、三者或全部选自表A。在一些实施例中，式(IV)化合物的L、R1、R3、R4和R5中的一者选自表A。在某些实施例中，式(IV)化合物的L、R1、R3、R4和R5中的两者、三者、四者或全部选自表A。在一些实施例中，式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(VI)或(VII)的化合物的L、R1、R2、R3和R4中的一者选自表A。在某些实施例中，式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(VI)或(VII)的化合物的L、R1、R2、R3和R4中的两者、三者、四者或全部选自表A。
表A.
在一些情况下，提供包含下式的化合物：
其中
R9和R10独立地选自由H、-OR11、F、Cl、Br、I、-CF3、烷基(C1-C4)和成像部分(Im)组成的群组；
R11、R12和R13选自由H、烷基和芳基组成的群组；以及
W和X独立地选自由H、-OR4、-N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基和杂芳基组成的群组；
其中A)当Y与Z之间的键联基团Q存在或不存在时，Y和Z独立地选自由-CH-、-CH2-、-O-、-N-、-NR11-和-CH＝CH-组成的群组，其中Q选自由-CH-、-CH2-、-CR11-、-N-、-NH-、-NR11-、-O-和-S-组成的群组；或
B)当键联基团Q不存在时，Y和Z独立地选自由H、-OR4、-N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基和杂芳基组成的群组；
其中Im选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组，且存在于W-Z或R9-R13中；或其盐，限制条件为化合物不具有下式：
在一些情况下，提供包含下式的化合物：
其中R9独立地选自由H、-CF3和烷基(C1-C4)组成的群组；
W、Y和Z独立地选自由H、-OR11、N(R11)2、F、Cl、Br、-CF3、Im、芳基和杂芳基组成的群组；以及
R11选自由H、烷基和芳基组成的群组；
其中Im选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组，且存在于W、Y、Z、R9或R11中；或其盐；
限制条件为化合物不具有下式：
在一些情况下，提供包含下式的化合物：
其中W和Y独立地选自由H、-OR11、F、Cl、Br、-CF3和Im组成的群组；以及R11为烷基，
其中Im选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组，且存在于W、Y或R11中；或其盐；
限制条件为化合物不具有下式：
在一些实施例中，化合物包含下式
或其盐，其中每个氟可任选地富集18F和/或每个Br可任选地富集76Br。在一些实施例中，仅一个Im存在于化合物中。
在一些实施例中，本发明的化合物不为：
其中每个氟可任选地富集18F，和/或每个Br可任选地富集76Br。
如本文所用，术语“显像剂”是指包括成像部分的任何化合物。“成像部分”是指本身能够或在暴露于外部能量来源(例如电磁辐射、超音波等等)时能够产生可检测信号的原子或原子团。成像部分的非限制性实例包括11C、13N、18F、76Br、123I、124I、125I、131I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga和68Ga。在一些实施例中，成像部分选自由18F、76Br、124I、131I、64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组。在某些实施例中，成像部分直接(即通过共价键)与如本文所述的化合物结合(例如在18F、76Br、124I或131I的情况下)。在其它实施例中，成像部分通过螯合剂与化合物结合(例如在64Cu、89Zr、99mTc和111In的情况下)。螯合剂在本文中更详细地描述。在某些实施例中，成像部分通过非共价相互作用(例如静电相互作用)与化合物结合。在某些实施例中，成像部分为18F。在某些实施例中，成像部分为76Br。在某些实施例中，成像部分为124I。在某些实施例中，成像部分为131I。在一些情况下，成像部分不为131I。在一些情况下，成像部分为18F、76Br或124I。在一些情况下，成像部分为18F或76Br。在一些情况下，显像剂包含单个成像部分。在一些情况下，显像剂包含一个以上成像部分(例如两个成像部分)。
显像剂允许检测、成像和/或监测病状、病理病症和/或疾病的存在和/或进展。通常，显像剂可投与个体以提供与个体(例如人类)的至少一部分有关的信息。在一些情况下，显像剂可用以突显个体的特定区域，使器官、血管、组织和/或其它部分更可检测且更清楚地成像。通过提高所研究区域的可检测性和/或图像品质，可确定疾病和/或损伤的存在和程度。
在一些实施例中，显像剂或其组合物富集同位素，例如放射性同位素。在此种情况下，显像剂或其组合物可称为“富集同位素”。“富集同位素”的组合物是指所包含的一种元素的一或多种同位素的百分比大于天然存在的所述同位素的百分比的组合物。举例来说，富集同位素氟化物物质的组合物可“富集同位素”氟-18(18F)。因此，对于多种化合物，当具体的原子位置指定为18F时，应了解所述位置的18F的丰度(或频率)(在所述多种中)大于18F的天然丰度(或频率)，后者基本上为零。
在一些实施例中，指定为富集的原子可具有约0.001％(即105个原子中约1个为富集的原子)、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.75％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或95％以上的最小同位素富集因子。最小同位素富集因子在一些情况下可在约0.001％至约1％范围内。举例来说，在成像部分为氟的实施例中，指定为18F的氟可具有约0.001％(即105个氟物质中约1个为18F)、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.75％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或95％以上的最小同位素富集因子。本文中提供的化合物的同位素富集可使用所属领域的技术人员已知的常规分析方法，包括质谱分析和HPLC确定。
在一些实施例中，本文所述的组合物、方法、用途和***包括或使用式(Ia)-(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)的化合物。在一些实施例中，本发明涉及成像的方法，包括对个体成像的方法，所述方法包括通过注射、输注或任何其它已知的方法向个体投与包括显像剂的组合物，和对个体的相关区域成像。相关区域可包括(但不限于)心脏、心脏的一部分、心血管***、心血管、胰腺、肾上腺、唾液腺、胸腺或具有高交感神经支配或高显像剂吸收的其它器官。相关区域还可包括肿瘤。在某些实施例中，显像剂用作使用正电子发射断层摄影法(PET)或其它成像技术进行活体内心脏神经末端定位的放射性示踪剂。相关事件可经成像和检测和/或其它信息可使用本发明的方法和/或***来测定。
如本文所述的显像剂可充当靶向或结合NET的去甲肾上腺素转运体配位体。在一些实施例中，所述方法包含检测个体中的NET，包括测定NET含量，其中测定可包含测定个体中的NET含量、密度、功能和/或位置。在某些实施例中，不希望受特定理论约束，显像剂结合于去甲肾上腺素转运体(NET)，从而允许对心脏交感神经支配或活性成像。因此，在一些方面，提供用于评估心脏交感神经支配和/或心肌交感神经功能的方法。
B.螯合剂
在一些情况下，成像部分可通过与螯合剂结合来与如本文所述的化合物结合(例如在成像部分为64Cu、89Zr、99mTc或111In的实施例中)。术语螯合剂被赋予其在所属领域中的一般含义，且一般是指能够络合成像部分(例如金属离子和/或放射性核素)的化学部分，其中所述络合物在生理条件下稳定。举例来说，一般地，成像部分在活体内保持与螯合剂络合。在一些实施例中，螯合剂为通过一或多个供体原子和/或基团结合于成像部分的化合物上的部分或基团。螯合剂可为此项技术中已知用于络合医学上适用的金属离子或放射性核素的任何螯合剂。在一些实施例中，螯合剂包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个供体原子和/或基团。在螯合剂包含一个以上供体原子和/或基团的实施例中，供体原子/基团可为相同或不同的。供体原子/基团的非限制性实例包括-OH、-O-、-COOR′、-COO-、-N(R′)2、-SR′、-OPO3 -或-OPO3R′，其中每个R′可为相同或不同的且为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基，各任选地经取代。在一些情况下，螯合剂可为大环。螯合剂的非限制性实例描述于国际PCT公开案第WO2011/005322号和美国专利第6,511,648号中，各以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，螯合剂包含二氨基二硫醇、巯基乙酰基三甘氨酸、单氨基单酰胺、吡啶甲胺单乙酸、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸、双(硫缩氨基脲)、亚丙基胺肟、乙二胺四乙酸和二亚乙基三胺五乙酸。
在一些情况下，与螯合剂结合的成像部分可进一步与一或多个辅助或共配位体结合。“辅助”或“共配位体”可为用以与螯合剂一起完成成像部分的配位圈的配位体。在一些实施例中，成像部分配位圈可包含一或多个形成螯合剂或键结单元的键结原子和/或基团和任选地一或多个辅助和/或共配位体。适用于制备放射性药物和可用于制备所述放射性药物的诊断试剂盒中的辅助或共配位体可包含一或多个氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒和碲供体原子。
C.显像剂前驱体
在本发明的另一方面中，提供适用于制备如本文所述的显像剂的显像剂前驱体。在某些实施例中，如本文所述的显像剂前驱体包含离去基(例如磺酸酯基、卤基)，其在取代反应中可经亲核基团置换。显像剂前驱体还可包括任选地经保护的官能团。在如本文所述的显像剂的合成中的早期前驱体也涵盖于本发明中。在一些实施例中，显像剂前驱体具有如上文关于式(Ia)-(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)的化合物所述的结构，但包括成像部分的取代基改为包括离去基或尚未与成像部分结合的螯合剂基团。
在某些实施例中，提供一种用于制备显像剂的化合物(例如显像剂前驱体)，其包含式(VIII)：
R0′-Ar-L-R1 (VIII)
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R0′为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-N(RA2)3 +、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-OSO2RA1、-Si(RA1)3、-Sn(RA1)3、-B(ORA1)2、-NRA2SO2RA1、-NO2、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R0′经离去基取代或为离去基；以及
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐。在一些实施例中，式(VIII)化合物不具有下式：
其中LG为离去基。
在一些实施例中，Ar、L和/或R1可如本文所述，例如如关于式(Ia)化合物所描述。
如本文所用，术语“离去基”被赋予其在合成有机化学领域中的一般含义，且是指能够经亲核基团置换的原子或基团。适合离去基的实例包括(但不限于)卤基(例如氯、溴或碘)、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基、9-苯基呫吨基(pixyl)和卤甲酸酯基。在一些情况下，离去基为磺酸酯基，例如甲苯磺酸酯基(toluenesulfonate)(甲苯磺酸酯基(tosylate)，Ts)、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基，Ms)、对溴苯磺酰基(对溴苯磺酸酯基，Bs)或三氟甲烷磺酸酯基(三氟甲磺酸酯基，Tf)。在一些情况下，离去基为对溴苯磺酸酯基，例如对溴苯磺酰基。在一些情况下，离去基为硝基苯磺酸酯基，例如2-硝基苯磺酰基。在一些实施例中，离去基为含有磺酸酯基的基团。在一些实施例中，离去基为甲苯磺酸酯基。离去基还可为氧化膦(例如在光延反应(Mitsunobu reaction)期间形成)或内部离去基，例如环氧基或环状硫酸酯基。
在一些实施例中，离去基为磺酸酯离去基。
在一些实施例中，R0′选自由经离去基取代的烷氧基、经离去基取代的烷基组成的群组且R0′为经离去基取代的烷氧基烷基(例如烷氧基甲基)。在一些实施例中，R0′为-OCH2LG、-OCH2CH2Lc、-OCH2CH2CH2LG或OCH2CH2CH2CH2LG。在某些实施例中，R0′为-CH2Lc、-CH2CH2LG、-CH2CH2CH2LG或-CH2CH2CH2CH2LG。在某些实施例中，R0′为-CH2OCH2LG、-CH2OCH2CH2LG、-CH2OCH2CH2CH2LG或-CH2OCH2CH2CH2CH2LG。在某些实施例中，R0′为：
其中n为0与6之间的整数，包括0和6；m为0与6之间的整数，包括0和6；且R7为经取代或未经取代的环状或非环状烷基、经取代或未经取代的环状或非环状烯基、经取代或未经取代的环状或非环状烯基、经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在一些实施例中，R0′为经离去基取代的烷氧基。在一些实施例中，R0′为-OCH2LG、-OCH2CH2LG、-OCH2CH2CH2LG或-OCH2CH2CH2CH2LG。
在一些实施例中，R0′为经离去基取代的烷基。在一些实施例中，R0′为-CH2LG、-CH2CH2LG、-CH2CH2CH2LG或-CH2CH2CH2CH2LG。
在一些实施例中，R0′为经离去基取代的烷氧基烷基。在一些实施例中，R0′具有下式：
其中n为0与6之间的整数，包括0和6；m为0与6之间的整数，包括0和6；且R7为经取代或未经取代的环状或非环状烷基、经取代或未经取代的环状或非环状烯基、经取代或未经取代的环状或非环状烯基、经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基。在一些实施例中，R7为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R7为甲基。在一些实施例中，R7为-CF3。在一些实施例中，R7为经取代或未经取代的芳基。在一些实施例中，R7为经取代或未经取代的苯基。在一些实施例中，R7为：
在一些实施例中，R0′为经离去基取代的烷氧基甲基。在一些实施例中，R0′为-CH2OCH2LG、-CH2OCH2CH2LG、-CH2OCH2CH2CH2LG或-CH2OCH2CH2CH2CH2LG。
在某些实施例中，提供一种用于制备显像剂的化合物(例如显像剂前驱体)，其包含式(IX)：
R0-Ar-L-R1′ (IX)
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；以及
R1′为经取代或未经取代的含氮部分，且R1′经离去基取代；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐。
在一些实施例中，式(IX)化合物的Ar、L和/或R0如关于式(Ia)化合物所描述。
在一些实施例中，对于式(IX)化合物，R1为-N(RA)2、杂芳基、杂环基、-C(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)NH2、-NRAC(＝NRA)N(RA)2、-NHC(＝NH)NHRA或-NHC(＝NH)N(RA)2，其中RA每次出现时独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，或两个RA基团可接合形成任选地经取代的杂环，限制条件为R1′包含至少一个离去基。在一些实施例中，R1为包含至少一个离去基的非芳香族的环状经取代或未经取代的含氮部分。在一些实施例中，R1选自由以下组成的群组：-NHC(＝NH)NH2、-NH2、-NHRA(其中RA如本文中所定义)、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、
各经至少一个离去基取代，且任选地经其它取代基取代。
在某些实施例中，提供包含式(X)的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2至R6各独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；或R2至R6中的任两个相邻者接合形成任选地经取代或未经取代的碳环、杂环、芳环或杂芳环；以及
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
其中R1至R6中的至少一者经离去基取代。
举例来说，在式(X)化合物的一些实施例中，R4可经离去基取代，且表示为R4′，其中R4′选自由氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2组成的群组，各经离去基取代。在一些情况下，R4′选自由C1-6烷基、烷氧基或烷氧基烷基组成的群组，各经离去基取代。在一些情况下，R4′为经离去基取代的烷氧基甲基。在一些情况下，R4′选自由-CH2LG、-CH2CH2LG、-CH2CH2CH2LG、-CH2CH2CH2CH2LG、-OCH2LG、-OCH2CH2LG、-OCH2CH2CH2LG、-OCH2CH2CH2CH2Lc、-CH2OCH2LG、-CH2OCH2CH2LG、-CH2OCH2CH2CH2LG或-CH2OCH2CH2CH2CH2LG组成的群组，其中LG为离去基。
在一些实施例中，R4′为经离去基取代的烷基。在一些实施例中，R4为经离去基取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R4为-CH2LG、-CH2CH2LG、-CH2CH2CH2LG或-CH2CH2CH2CHLG。在一些实施例中，R4为经离去基取代的烷氧基。在一些实施例中，R4′为-OCH2LG、-OCH2CH2LG、-OCH2CH2CH2LG或-OCH2CH2CH2CH2LG。
在一些实施例中，R4′为经离去基取代的烷氧基烷基。在一些实施例中，R4′具有下式：
其中n为0与6之间的整数，包括0和6；且m为0与6之间的整数，包括0和6。在一些实施例中，R4′为经离去基取代的烷氧基甲基。在一些实施例中，R4′为-CH2OCH2LG、-CH2OCH2CH2LG、-CH2OCH2CH2CH2LG或-CH2OCH2CH2CH2CH2LG。
在一些实施例中，离去基为磺酸酯离去基。在一些实施例中，R4′为
其中n为0与6之间的整数，包括0和6；m为0与6之间的整数，包括0和6；且R7为经取代或未经取代的环状或非环状烷基、经取代或未经取代的环状或非环状烯基、经取代或未经取代的环状或非环状烯基、经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基。在一些实施例中，R7为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R7为甲基。在一些实施例中，R7为-CF3。在一些实施例中，R7为经取代或未经取代的芳基。在一些实施例中，R7为经取代或未经取代的苯基。在一些实施例中，R7为：
此外，本文结合式(X)化合物所描述的每个R4′基团可与上文例如结合式(Ia)化合物所描述的任何适合R1和/或L基团组合。
在一些实施例中，R3经离去基取代且其中可表示为R3′，其中R3′可为如本文结合式(IX)化合物所描述的任何R4′基团。
在一些实施例中，式(X)化合物包含式(XI)：
其中
L为键、经取代或未经取代的亚烷基、经取代或未经取代的亚烯基、或经取代或未经取代的亚杂烷基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA1或-CN；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA1或-CN；
RA1每次出现时独立地为氢或任选地经取代的烷基；且RA2每次出现时独立地为氢或任选地经取代的烷基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
其中R3和R4中的至少一者经离去基取代；或其盐。
式(XI)化合物可包含如本文结合式(X)化合物所描述的任何适合R3和/或R4基团，限制条件为R3和R4中的至少一者经离去基取代(即，因此为R3′或R4′)，和/或如本文例如结合式(Ia)化合物所描述的任何L和/或R1基团。
在一些实施例中，式(XI)化合物包含以下结构：
或其盐，其中R4′和R3′可为如本文结合式(X)化合物所描述的任何适合R4′和R3′(例如经离去基取代)。在一些实施例中，式(XI)化合物包含以下结构：
R1可为如结合式(Ia)化合物所描述的任何适合R1；R3′和R4′可为如本文结合式(X)化合物所描述的任何适合R3′和R4′。在一些实施例中，式(X)化合物包含以下结构：
R1可为如结合式(Ia)化合物所描述的任何适合R1；R3′和R4′可为如上文结合式(X)化合物所描述的任何适合R3′和R4′。
在一些实施例中，式(X)化合物包含式(XII)：
其中
L为键、经取代或未经取代的亚烷基、经取代或未经取代的亚烯基、或经取代或未经取代的亚杂烷基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R3为卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA1或-CN；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA1或-CN；
R5为卤素、任选地经取代的烷基、-ORA1、-N(RA2)2、-C(＝O)RA1、-C(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA1或-CN；
RA1每次出现时独立地为氢或任选地经取代的烷基；且RA2每次出现时独立地为氢或任选地经取代的烷基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R3和R4中的一或多者经离去基取代；或其盐。
式(XII)化合物可包含如本文例如结合式(X)化合物所描述的任何适合R3和/或R4，限制条件为R3或R4中的至少一者经离去基取代(即，因此为R3′或R4′)。对于式(XII)化合物，R1、R5和L基团的任何适合组合可如本文所述使用。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)的化合物所描述和/或L如结合式(Ia)化合物所描述。
在一些实施例中，提供包含式(XIIIa)-(XIIId)的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4每次出现时独立地为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；
限制条件为至少一个R4经离去基取代；或其盐。
对于式(XIIIa)-(XIIId)的化合物，R1、R2、R3、R4和L基团的任何适合组合可如本文所述使用，限制条件为至少一个R4基团经离去基取代(例如因此为R4′)。
在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
其中R1、R2、R3、R4和L如本文所述，限制条件为至少一个R4为R4′。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)-(Id)的化合物所描述，R3和/或R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)化合物所描述，限制条件为至少一个R4经离去基取代(因此为R4′)。在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
在一些情况下，式(XIIIa)-(XIIId)的化合物包含以下结构：
在一些实施例中，提供包含式(XIV)的化合物：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
限制条件为至少一个R4经离去基取代；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐。
对于式(XIV)化合物，R1、R2、R3、R4和L基团的任何适合组合可如本文所述使用，限制条件为至少一个R4经离去基取代，使得其为R4′。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)的化合物所描述，R3和/或R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)化合物所描述，限制条件为至少一个R4经离去基取代。
在一些实施例中，式(XIV)化合物包含以下结构：
其中R1、R4′和L如本文所述。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)的化合物所描述，R4′如结合式(VIII)化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)化合物所描述。在一些实施例中，式(XIV)化合物包含以下结构：
在一些实施例中，显像剂前驱体包含式(XV)：
其中
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
R2为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R3为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
R4为氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
限制条件为至少一个R4经离去基取代；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐。
对于式(XV)化合物，R1、R2、R3、R4和L基团的任何适合组合可如本文所述使用，限制条件为至少一个R4经离去基取代(因此为R4′)。举例来说，其中R1如结合式(IV)或(Ia)的化合物所描述，R3和/或R4如结合式(IIa)或(IV)的化合物所描述，和/或L如结合式(Ia)化合物所描述，限制条件为至少一个R4经离去基取代(因此为R4′)。
在一些实施例中，式(XV)化合物包含以下结构：
其中R1、R4′和L如本文所述。
D.盐
如本文中所描述，本文所述的显像剂和前驱体可为盐。在一些情况下，盐可为药学上可接受的盐。所属领域的技术人员将知道适用于形成本文所述的显像剂和显像剂前驱体的盐的相对阴离子。另外，所属领域的技术人员将知道相对阴离子X可具有大于(-1)(例如(-2)、(-3))的电荷，且在此类实施例中，每个相对阴离子X可与一个以上化合物分子结合。在一些实施例中，相对离子为卤离子、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、硫酸氢根、硫酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、乙酸根、甲酸根、柠檬酸根、抗坏血酸根、甲磺酸根(甲烷磺酸根)、三氟甲磺酸根(三氟甲烷磺酸根)、酒石酸根、乳酸根或苯甲酸根。适合相对阴离子的其它非限制性实例包括无机酸的共轭碱(例如氯离子、溴离子、碘离子、氟离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根)或有机酸的共轭碱(例如羧酸根、乙酸根、苯甲酸根、酒石酸根、己二酸根、乳酸根、甲酸根、顺丁烯二酸根、谷氨酸根、抗坏血酸根、柠檬酸根、葡糖酸根、乙二酸根、丁二酸根、双羟萘酸根、水杨酸根、羟乙基磺酸根、丁二酰胺酸根、单二乙醇酸根、二异丁酸根、葡糖庚酸根)。盐的其它非限制性实例包括己二酸盐、海藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐(anhydromethylenecitrate)、槟榔碱(arecoline)、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、二氢溴化物、丁二酸氢盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氟化物、碘化物、亚甲基双(水杨酸盐)、萘二磺酸盐、乙二酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙基巴比妥酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙(calcium edentate)、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海卓胺(hydrabamine)、溴化物、氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(pamoate；embonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐(tannate)、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)和三乙基碘(triethiodide)(参见贝尔热(Berge)等人，药学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)，66(1)，1977，1-19)。
E.合成显像剂的方法
在其它方面，提供用于合成显像剂的方法。本文所述的方法可用于自本文所述的显像剂前驱体合成如本文所述的多种显像剂。一般来说，显像剂可通过使显像剂前驱体与包含成像部分的反应物反应来合成。在一些情况下，所述反应涉及在显像剂前驱体与反应物的成像部分之间形成共价键。然而，在其它情况下，反应涉及成像部分与显像剂前驱体(例如通过螯合)非共价结合。以下部分提供用于自显像剂前驱体形成显像剂的大量非限制性实施例。所属领域的技术人员将知道用于自显像剂前驱体形成显像剂的其它适合方法和技术。另外，还描述关于显像剂合成可进行的其它步骤(例如调配、纯化)。
E1.一般反应条件
本文所述的合成方法可在任何适合溶剂中进行，包括(但不限于)非卤化烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷)、卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲基苯)、芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶剂(例如乙酸乙酯)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、***、二甲氧基乙烷)和醇溶剂(例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)。在某些实施例中，使用质子性溶剂。在其它实施例中，使用非质子性溶剂。适用溶剂的非限制性实例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、对甲酚、二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基磷酰三胺、三乙胺、甲基吡啶和吡啶。
所述方法可在任何适合温度下进行。在一些情况下，所述方法在约室温(例如约20℃、约20℃与约25℃之间、约25℃等等)下进行。然而，在一些情况下，所述方法在低于或高于室温的温度下，例如在约-78℃下、在约-70℃、约-50℃、约-30℃、约-10℃、约-0℃、约10℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约120℃、约140℃等等温度下进行。在一些实施例中，所述方法在高于室温(例如约25℃与约120℃之间，或约25℃与约100℃之间，或约40℃与约120℃之间，或约80℃与约120℃之间)的温度下进行。温度可通过溶液回流来维持。在一些情况下，所述方法在约-78℃与约25℃之间或约0℃与约25℃之间的温度下进行。
本文所述的方法可在任何适合pH(例如等于或小于约13、等于或小于约12、等于或小于约11、等于或小于约10、等于或小于约9、等于或小于约8、等于或小于约7或等于或小于约6)下进行。在一些情况下，pH可大于或等于1、大于或等于2、大于或等于3、大于或等于4、大于或等于5、大于或等于6、大于或等于7、或大于或等于8。在一些情况下，pH可在约2与约12之间，或约3与约11之间，或约4与约10之间，或约5与约9之间，或约6与约8之间，或约7。
产物的百分比产率可大于约60％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约92％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％、大于约99％或约99％以上。
E2.卤化
在一些实施例中，显像剂通过使显像剂前驱体与成像部分反应来形成。在某些实施例中，显像剂前驱体包含至少一个易于经例如卤素(例如18F、76Br、124I、131I)的成像部分置换的离去基。因此，在某些实施例中，本文所述的方法涉及使包含离去基的显像剂前驱体与成像部分的来源反应。
在一些实施例中，成像部分通过取代反应(例如SN2或SN1反应)置换所提供的显像剂前驱体上的离去基，从而产生显像剂。在某些实施例中，取代反应为不需要后续脱除保护基步骤的一步式程序。即，取代步骤是对完全脱除保护基的显像剂前驱体进行。在某些实施例中，通过本发明提供的取代反应产生氟化显像剂(例如包含18F的显像剂)。
在一些实施例中，所提供的显像剂通过芳基卤化反应(例如芳基氟化、芳基溴化、芳基碘化)合成。所属领域中已知许多用于合成芳基卤化物的技术。举例来说，在某些实施例中，包含124I、131I或76Br成像部分的显像剂在使用或不使用铜(I)催化下自芳基重氮显像剂前驱体通过桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)合成(参见例如贝雷卡亚(Beletskaya)等人，合成(Synthesis)，2007，2534-2538；哈伯雷(Hubbard)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，2008，73，316-319；菲利蒙诺夫(Filimonov)等人，有机化学快报(Org.Lett.)，2008，10，3961-3964；克拉斯诺库卡亚(Krasnokutskaya)等人，合成，2007，81-84)。在其它实施例中，包含18F成像部分的显像剂自重氮显像剂前驱体通过相关巴兹-谢曼反应(Balz-Schiemann reaction)合成。在某些实施例中，包含124I或131I成像部分的显像剂自芳基溴化物显像剂前驱体通过“芳香族芬克斯坦(aromatic Finkelstein)”反应合成(参见例如A.克拉帕斯(Klapars)、S.L.布赫瓦尔德(Buchwald)，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，2002，124，14844-14845)。在其它实施例中，包含124I、131I或76Br成像部分的显像剂通过使硼酸或硼酸酯显像剂前驱体与适当N-卤代丁二酰亚胺试剂(特贝斯(Thiebes)等人，合成有机化学快报(Synlett)，1998，141-142)或溴化铜试剂(参见例如墨菲(Murphy)等人，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，2007，129，15434-15435；汤普森(Thompson)等人，合成，2005，547-550)反应合成。在一些实施例中，包含76Br成像部分的显像剂通过有机三氟硼酸酯显像剂前驱体合成(参见例如G.W.卡巴尔卡(Kabalka)、A.R.米雷迪(Mereddy)，有机金属化学(Organometallics)，2004，23，4519-4521)。所属领域的技术人员将了解存在许多可将活化或去活化芳烃卤化的其它条件(参见例如克拉斯奇科维茨(Kraszkiewicz)等人，合成，2006，1195-1199；刚古力(Ganguly)等人，合成，2010，1467-1472；伊斯克拉(Iskra)等人，合成，2004，1869-1873；卡斯塔内(Castanet)等人，四面体快报(Tetrahedron Lett.)，2002，43，5047-5048；普拉卡什(Prakash)等人，美国化学会志，2004，126，15570-15776；路林斯基(Lulinski)等人，合成，2004，441-445；刚古力等人，合成，2005，1103-1108；拉杰什(Rajesh)等人，有机化学(Org.Chem.)，2007，72，5867-5869；库马尔(Kumar)等人，合成，2010，1629-1632；周(Zhou)等人，合成，2011，207-209；门泽尔(Menzel)等人，有机化学杂志，2006，71，2188-2191)，且在某些实施例中此种反应可用以合成本文所述的显像剂。所属领域的技术人员还将了解本文所述的许多芳基卤化反应还将有效产生含有卤烯烃或卤炔烃的显像剂以及含有卤杂芳基的显像剂。
在一些实施例中，包含18F成像部分的显像剂通过芳基氟化合成。关于芳基氟化反应的信息评论，参见例如古屋(Furuya)等人，合成，2010(11)：1804-1821(2010)。举例来说，在某些实施例中，包含18F成像部分的显像剂通过亲核氟化反应合成。亲核氟化反应的实例包括(但不限于)哈莱克斯法(Halex process)(亚当斯(Adams)等人，化学会评论(Chem SocRev)1999；28：225；霍维茨(Horwitz)等人，有机化学杂志，1961；26：3392；巴林(Barlin)等人，化学会志(J.Chem.Soc.)，柏尔金汇刊第一辑(Perkin Trans1)1972：1269；派克(Pike)等人，化学会志，化学通讯(Chem Commun)1995：2215；沙阿(Shah)等人，化学会志，柏尔金汇刊第一辑1998：2043；厄玛特(Ermert)等人，标记化合物放射药物化学杂志(J LabelledCompd Radiopharm)2004；47：429)、氟代脱硝(亚当斯等人，化学会评论1999；28：225；亚当斯等人，氟化学杂志(J.Fluorine Chem)1998；92：127)、铵经氟置换(安杰利尼(Angelini)等人，氟化学杂志1985；27：177)和二芳基錪盐的氟化(日丹金(Zhdankin)等人，化学评论(Chem Rev)2008；108：5299；贝林格(Beringer)等人，美国化学会志1953；75：2708；罗丝(Ross)等人，美国化学会志2007；129：8018)。氟化三烷基铵试剂也可用于亲核氟化反应(孙(Sun)等人，德国应用化学(Angew.Chem.，Int.Ed)2006；45：2720；格鲁申(Grushin)等人，有机金属化学2008；27：4825)。在某些实施例中，亲核氟化反应经钯催化(参见例如格鲁申等人，有机金属化学2008；27：4825；沃森(Watson)等人，科学2009；325：1661)。在其它实施例中，包含18F成像部分的显像剂通过亲电氟化反应合成。亲电氟化反应的实例包括(但不限于)芳基格林纳试剂氟化(安巴拉赛(Anbarasan)P、诺尔曼(Neumann)H、贝尔(Beller)M.德国应用化学2010；49：2219)、芳基镁试剂氟化(山田(Yamada)S，加夫留申(Gavryushin)A，诺谢尔(Knochel)P.德国应用化学2010；49：2215)、有机金属试剂(例如卤化芳基锌、芳基硅烷、芳基锡烷、芳基锗或芳基硼酸)氟化(布赖斯(Bryce)等人，化学会志，化学通讯1986：1623；蒂乌斯(Tius)等人，合成通讯(Synth Commun)1992；22：1461；卡佐拉(Cazorla)等人，四面体快报2009；50：3936)、芳基硅烷氟化(洛西恩(Lothian)等人，合成有机化学快报1993：753)和氟脱锡烷反应(洛西恩等人，合成有机化学快报1993：753；那马瓦里(Namavari)等人，应用放射和同位素(Appl Radiat Isot)1992；43：989.)。在一些实施例中，亲电氟化反应采用化学计量或催化量的钯(参见例如古屋等人，德国应用化学2008；47：5993)或银(参见例如古屋等人，美国化学会志2009；131：1662；古屋等人，有机化学通讯(Org Lett)2009；11：2860)。
在一些实施例中，合成本文所述的显像剂的方法包含使用一或多种促进化学反应(例如取代反应)的试剂(例如盐、催化剂)。在某些实施例中，盐形式的选择允许氟化未受保护的显像剂前驱体。不希望受特定理论约束，相对阴离子可与胍官能团或其它含氮基团相互作用，防止其干扰氟化反应和/或防止发生副反应。在某些实施例中，盐为甲磺酸盐(即甲烷磺酸盐)、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐。
在一些实施例中，在自显像剂前驱体合成显像剂期间可通过多个离去基发生多个取代反应。本文所述的方法显示提高的产率可允许合成显像剂，包括包含放射性同位素(例如18F)的显像剂。显像剂可适用作传感器、诊断工具等等。用于制备显像剂的合成方法还被设计成使用自动化合成***来制备和纯化富集放射性同位素的显像剂。
E3.氟化
应了解，虽然以下部分集中在氟化反应上，但此绝不具有限制性且本部分的传授内容可应用于其它卤化反应。
在一些实施例中，成像部分通过取代反应(例如SN2或SN1反应)置换所提供的显像剂前驱体上的离去基，从而产生显像剂。在某些实施例中，取代反应为无需后续脱除保护基步骤的一步式程序。即，取代步骤是对完全脱除保护基的显像剂前驱体进行。在某些实施例中，本发明所提供的取代反应产生氟化显像剂(例如包含18F的显像剂)。
在一些实施例中，用于合成显像剂的方法包含使本发明的显像剂前驱体(例如式(VIII)化合物)与氟化物物质接触，使得氟化物物质置换前驱体的离去基，产生显像剂(例如包含氟物质的式(Ia)化合物)。
在一些实施例中，本发明的方法采用本文所述的反应，例如以上卤化反应描述中。举例来说，在某些实施例中，式(VIII)化合物使用如本文所述的亲核取代反应、亲电取代反应或有机金属反应转化成式(Ia)化合物。
在某些实施例中，本发明的方法涉及亲核氟化反应。应了解亲核氟化的讨论是例示本文所述的方法而非限制。在某些实施例中，包含离去基的显像剂前驱体在氟化物物质存在下反应，由此氟化物物质SN2或SN1置换离去基，产生显像剂。在一些实施例中，氟化物物质富集同位素18F。
所属领域的技术人员将知道适用于将化合物氟化的条件。举例来说，参见西斯特(Cesati)等人于2011年2月8日申请的作为国际专利公开案第WO/2011/097649号公开的国际专利申请案第PCT/US2011/024109号，其以引用的方式并入本文中。在一些情况下，式(VIII)化合物或其盐、游离碱或组合暴露于任选地富集氟同位素(例如富集18F)的氟来源。在一些情况下，氟来源为氟化物盐(例如KF、NaF、氟化四烷基铵)。
以下提供本发明方法的一个特定非限制性实例，其包含使显像剂前驱体与氟化物物质反应，形成显像剂。必要时，显像剂的至少一部分可任选地在使用前脱除保护基(例如胍官能团)和/或纯化。在某些实施例中，本发明提供一种方法，其包含使式(VIII)化合物：
R0′-Ar-L-R1 (VIII)
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R0′为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；且R0经离去基LG取代或为离去基LG；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；或其盐、游离碱或组合；与氟化试剂在适合条件下反应，形成式(Ia)化合物：
R0-Ar-L-R1 (Ia)
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；且R0经氟取代。
如本文所述，式(VIII)的R0′包含离去基。在一些实施例中，根据本发明的离去基为磺酸酯离去基。在一些实施例中，R0′为经离去基取代的烷氧基。在某些实施例中，R0′为-OCH2LG、-OCH2CH2LG、-OCH2CH2CH2LG或-OCH2CH2CH2CH2LG。在一些实施例中，R0′为经离去基取代的烷基。在某些实施例中，R0′为-CH2LG、-CH2CH2LG、-CH2CH2CH2LG或-CH2CH2CH2CH2LG。在一些实施例中，R0′为经离去基取代的烷氧基烷基。
在一些实施例中，根据本发明的方法采用式(VIII)化合物，其中R0′具有下式：
其中n为0与6之间的整数，包括0和6；m为0与6之间的整数，包括0和6；且R7为经取代或未经取代的环状或非环状烷基、经取代或未经取代的环状或非环状烯基、经取代或未经取代的环状或非环状烯基、经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、或经取代或未经取代的杂芳基烷基。
在一些实施例中，R7为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在某些实施例中，R7为甲基。在某些其它实施例中，R7为-CF3。在一些实施例中，R7为经取代或未经取代的芳基。在某些实施例中，R7为经取代或未经取代的苯基。在某些实施例中，R7为对甲苯基。在一些实施例中，R0′为经离去基取代的烷氧基甲基。在某些实施例中，R0′为-CH2OCH2LG、-CH2OCH2CH2LG、-CH2OCH2CH2CH2LG或-CH2OCH2CH2CH2CH2LG。
在一些实施例中，所提供的用于本发明合成方法中的式(VIII)化合物如本文实施例中所描述。在一些实施例中，所提供的用于本发明合成方法中的式(Ia)化合物如本文实施例中所描述，例如所提供的式(Ib)、(Ic)、(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)的化合物和本文所述的其实施例。
如上所述，在某些实施例中，使式(VIII)化合物与氟化试剂在适合条件下反应，形成式(Ia)化合物。在一些实施例中，用于所提供方法中的氟化剂为氟化物来源。在某些实施例中，用于所提供方法中的氟化剂为NaF或KF。在某些实施例中，用于所提供方法中的氟化剂富集同位素18F。在某些实施例中，用于根据本发明的氟化反应的适合条件包含存在铵盐或碳酸氢盐。
氟来源可包含另一种试剂或与其结合或可与其结合使用。在一些实施例中，另一种试剂能够增强氟物质的反应性或以其它方式促进前驱体转化成显像剂。举例来说，在某些实施例中，另一种试剂与多齿配位体(例如能够螯合金属离子的冠醚或穴状配位体)组合使用。在某些实施例中，多齿配位体为例如4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷(即222)。在一些实施例中，当KF为氟来源时，对钾具有高亲和力的穴状配位体适用，因为其螯合钾，从而增强氟离子的反应性。在一些实施例中，使用对钾的亲和力接近222(例如为222对钾的亲和力的75％、80％、85％、90％、95％或95％以上)的穴状配位体。反应条件可包含一或多种溶剂。
在一些实施例中，氟化在K2CO3和222(或对相关阳离子(包括例如钾)的亲和力接近222的亲和力的任何另一种穴状配位体)存在下，在作为溶剂的单独或与t-BuOH组合的MeCN(乙腈)中发生。在一些实施例中，K2CO3与显像剂前驱体的摩尔比在约0.5∶1至约5∶1，例如0.5∶1至1∶1范围内。在一些实施例中，摩尔比为约0.66∶1。
在一些实施例中，氟化在碳酸四烷基铵或碳酸氢四烷基铵存在下，在作为溶剂的MeCN中发生。在一些实施例中，碳酸四烷基铵或碳酸氢四烷基铵与显像剂前驱体的摩尔比为5∶1。在一些实施例中，摩尔比在约7∶1至约3∶1或约6∶1至约4∶1或约5.5∶1至约4.5∶1范围内。在一些实施例中，四烷基铵阳离子可为四乙基铵或四丁基铵，但其不限于此。
在某些实施例中，本文所述的合成方法涉及本发明显像剂(例如式(Ia)-(Id)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(Va)-(Vd)、(VI)或(VII)的化合物或其盐、游离碱或组合)的单步式制备。在某些实施例中，单步式方法涉及在例如222(或222的其它适合替代者)或碳酸四烷基铵或碳酸氢四烷基铵存在下，在单独MeCN中或在MeCN混合物(例如MeCN与t-BuOH混合物)中氟化完全或部分脱除保护基的前驱体。在某些实施例中，单步式制备方法在使用本发明的显像剂前驱体的特定盐形式(例如卤化物、乙酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐(tolunesulfonate)、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐(tosylate)和甲磺酸盐)时尤其适合。
在一些实施例中，显像剂前驱体包含经保护的氮官能团(例如经保护的胍官能团)，所述官能团可在氟化之前或在一些情况下在氟化之后脱除保护基或不脱除保护基。举例来说，胍官能团可在氟化之前脱除保护基或不脱除保护基。在一些实施例中，使包含经保护的胍官能团的显像剂前驱体氟化，任选地接着脱除保护基。在其它实施例中，将包含经保护的胍官能团的显像剂前驱体脱除保护基(例如根据本文所述的方法)，接着氟化。如本文中所描述，在某些实施例中，氟来源富集同位素18F。
在一些实施例中，一或多种试剂用于包含显像剂前驱体和氟化物物质的反应混合物中。“试剂”也称为“添加剂”，在本文中用以意指添加至反应混合物中的任何化合物。试剂在反应期间可耗尽或不耗尽。试剂可为化学计量或催化量的试剂。例示性试剂包括催化剂、盐、氧化剂、还原剂、螯合剂、碱、酸、金属、相转移试剂和所属领域的技术人员所了解的其它试剂。
在一些实施例中，试剂可促进显像剂前驱体与氟化物物质之间的反应，和/或可有助于稳定所得显像剂。举例来说，在某些实施例中，氟化物物质可具有相对低的反应性(例如亲核性)，且添加某些试剂可增强氟化物物质的反应性。作为一个例示性实施例，氟物质可为带负电氟离子(例如富集同位素的18F离子)，且试剂可用以结合反应混合物内存在的任何带正电相对离子，由此提高氟离子反应性。此类试剂的一个实例为穴状配位体，例如(但不限于)Kryptofix(例如-222)。在一些实施例中，试剂降低如下所述非所需的副反应的速率。
在一些实施例中，试剂可在其与显像剂前驱体接触之前与氟化物物质组合。举例来说，在某些实施例中，制备包含氟化物物质和试剂的溶液，且将溶液添加至显像剂前驱体中。在其它实施例中，制备包含氟化物物质和试剂的固体，且使固体与显像剂前驱体在溶液中接触。在某些实施例中，氟化物物质吸附于固体载体(例如阴离子交换柱)上，且使用包含试剂的溶液自固体载体洗脱氟化物物质。接着使洗脱溶液与显像剂前驱体接触，或浓缩以产生固体，接着使其与显像剂前驱体在溶液中接触。
在一些实施例中，所提供的试剂为碳酸氢盐。如本文所用，术语“碳酸氢盐”是指包含碳酸氢根离子(HCO3 -离子)的盐。在一些实施例中，碳酸氢盐为金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢钾和碳酸氢镁。在某些实施例中，碳酸氢盐为碳酸氢钾(KHCO3)。在一些实施例中，碳酸氢盐包含非金属相对离子，例如碳酸氢铵。举例来说，碳酸氢盐可为具有式R4NHCO3的碳酸氢四烷基铵，其中R为烷基。在一些实施例中，R可为低碳烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等等。在某些实施例中，铵盐为Et4NHCO3。在其它实施例中，盐为Me4NHCO3、i-Pr4NHCO3、n-Pr4NHCO3、n-Bu4NHCO3、i-Bu4NHCO3或t-Bu4NHCO3。
在一些实施例中，所提供的试剂为碳酸盐。如本文所用，术语“碳酸盐”是指包含碳酸根离子(CO3 -2离子)的盐。在一些实施例中，碳酸盐为金属碳酸盐，例如碳酸盐、碳酸钙、碳酸钾和碳酸镁。在某些实施例中，碳酸盐为碳酸钾(K2CO3)。在一些实施例中，碳酸盐包含非金属相对离子，例如碳酸铵。举例来说，碳酸盐可为具有式(R4N)2CO3的碳酸四烷基铵，其中R为烷基。在一些实施例中，R可为低碳烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等等。在某些实施例中，铵盐为(Et4N)2CO3。在其它实施例中，盐为(Me4N)2CO3、(i-Pr4N)2CO3、(n-Pr4N)2CO3、(n-Bu4N)2CO3、(i-Bu4N)2CO3或(t-Bu4N)2CO3。
不希望受任何特定理论约束，使用碳酸氢盐、碳酸盐和/或铵盐可有助于在显像剂前驱体亲核氟化期间降低例如水解的竞争反应的速率。
在一些实施例中，试剂为包含与氟化物物质形成弱配位盐的阳离子的盐。如本文所用，“与氟化物物质形成弱配位盐的阳离子”是指使氟化物物质在氟化反应环境下具有反应性的阳离子。举例来说，阳离子可能不牢固地结合于氟化物物质，允许氟化物物质在亲核氟化反应期间充当亲核基团。所属领域的技术人员将能够选择适合作为氟化物物质的弱配位相对离子的适当阳离子。举例来说，阳离子可具有相对大的原子半径和/或可为弱路易斯碱(Lewis base)。在一些情况下，阳离子可选择为亲脂性的。在一些情况下，阳离子可包含一或多个烷基。弱配位阳离子的实例包括铯离子、铵离子、六甲基哌锭的弱配位盐、S(NMe2)3、P(NMe2)4、四烷基鏻盐、四芳基鏻盐(例如四苯鏻)、六(二甲氨基)二膦腈鎓盐和三(二甲氨基)锍。
在一些实施例中，所提供的试剂为铵盐，即包含经取代或未经取代的铵离子的盐。在一些实施例中，铵离子为弱配位阳离子。在一些实施例中，铵盐具有式R4NX，其中每个R可为相同或不同的，且为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各任选地经取代，且X为带负电的相对离子。在一些情况下，R为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基，各任选地经取代。在一些实施例中，铵盐可包括一系列带负电的相对离子，包括卤离子、碳酸根和碳酸氢根。铵盐的实例包括(但不限于)碳酸氢铵盐、氢氧化铵盐、乙酸铵盐、乳酸铵盐、三氟乙酸铵盐、甲烷磺酸铵盐、对甲苯磺酸铵盐、硝酸铵盐、卤化铵盐(例如碘化铵盐)和硫酸氢铵盐。
在一组实施例中，铵盐为四烷基铵盐，例如碳酸氢四烷基铵。举例来说，铵盐可具有式R4NHCO3，其中每个R独立地为烷基。在一些情况下，R任选地经取代。在一些实施例中，烷基为低碳C1-C6烷基。在一些实施例中，四烷基铵盐为碱性四烷基铵盐。
在一些实施例中，盐(例如碳酸氢盐和/或铵盐)可用于反应中，使得盐与显像剂前驱体的摩尔比小于或等于约10∶1，或小于或等于约9∶1，或小于或等于约8∶1，或小于或等于约7∶1，或小于或等于约6∶1，或小于或等于约5∶1，或小于或等于约4∶1，或小于或等于约3∶1，或小于或等于约2∶1，或小于或等于约1∶1。在一些情况下，盐与显像剂前驱体的摩尔比在约3∶1与约8∶1之间，或在约4∶1与约7∶1之间，或在约5∶1与约7∶1之间，或在约5∶1与约8∶1之间。
在一些实施例中，试剂与能够增强氟化物物质的反应性或以其它方式促进显像剂前驱体转化成显像剂的物质组合使用。举例来说，物质可为能够螯合反应混合物内可能存在的一或多种离子(例如金属离子)的化合物。不希望受理论约束，物质可用于螯合氟化物物质的相对离子，例如钾离子，从而增强氟化物物质的反应性(例如亲核性)。在某些实施例中，试剂与多齿配位体(例如能够螯合金属离子的冠醚或穴状配位体)组合使用。多齿配位体(例如穴状配位体)可基于待螯合的金属离子来选择。多齿配位体可为例如4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷(例如222)。其它穴状配位体将为所属领域的技术人员已知的。
一些实施例涉及使用碳酸盐与4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷的组合。在一个特定实施例中，碳酸钾与4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷组合使用。
在另一组实施例中，宜在不存在穴状配位体下利用本文所述的方法。术语“穴状配位体”被赋予其在所属领域中的一般含义且是指阳离子的双环或多环多齿配位体。举例来说，本发明的方法可使用铵盐，在不存在穴状配位体(例如4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷)下进行。在一些实施例中，穴状配位体可提高反应溶液的pH值，这在另一种试剂(例如碳酸盐)存在下可不利地影响氟化反应的产率和/或纯度。因此，在某些实施例中，在不存在穴状配位体下和任选地在存在另一种试剂(例如铵和/或碳酸氢盐)下进行氟化反应可提高如本文所述的反应的产率和/或纯度。
在另一组实施例中，在不存在碳酸盐下进行本发明的方法。
如所属领域的技术人员所了解，在氟化(或其它卤化反应)期间，任何结合的阴离子物质(例如在起始物质为盐的情况下)可交换。即，在某些实施例中，起始物质可作为第一盐(例如三氟乙酸盐、氯化物)提供，且分离产物(例如氟化产物)可作为不同的第二盐(例如甲酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐或三氟乙酸盐)分离。在一些实施例中，形成盐之后，相对阴离子可在另一个步骤中交换。举例来说，可将化合物的盐酸盐暴露于适合试剂(例如AgOAc或AgOBz)，使得化合物形成试剂的相应盐(例如分别为乙酸盐或苯甲酸盐)。作为另一个实例，可将化合物的TFA盐暴露于适合试剂(例如磷酸或甲烷磺酸)，使得化合物形成试剂的相应盐(例如分别为磷酸盐或甲烷磺酸盐)。中间盐(例如上述实例中的三氟乙酸盐或氯化物盐)在暴露于试剂之前可分离或不分离。
所属领域的技术人员将能够选择和/或确定适用于特定应用中的适当反应条件组(例如浓度、温度、压力、反应时间、溶剂)。在一些实施例中，显像剂可使用一或多种纯化技术进一步处理，且可任选地与其它组分(例如稳定剂)组合。
在一些实施例中，显像剂以盐(例如药学上可接受的盐)形式形成。本文中描述药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的组合物的其它方面。
所属领域的技术人员将能够选择适用于本文所述的方法的氟化物物质来源。如本文所用，术语“氟化物物质”是指氟原子或包含至少一个氟原子的原子团，其中氟原子能够与另一种化合物(例如显像剂前驱体)反应。在一些实施例中，富集同位素的18F物质可通过核反应18O(p，n)18F自回旋加速器中质子轰击[18O]H2O来产生。在某些实施例中，方法可涉及处理18F物质的溶液以去除任何杂质，例如未反应的[18O]H2O。举例来说，18F物质的溶液可通过阴离子交换柱过滤，其中18F物质被截留在阳离子树脂基质上，而[18O]H2O经洗脱。接着通过用溶剂与任选试剂(例如盐)的各种混合物洗涤阴离子交换柱来去除18F物质，形成含18F溶液。在一些实施例中，阴离子交换柱用盐(例如K2CO3或Et4NHCO3)的水溶液洗涤。在其它实施例中，洗涤柱(例如用K2CO3水溶液)，且将所得溶液稀释(例如用MeCN)和/或浓缩(例如使用高温和/或减压浓缩至干燥)。可获得无水[18F]KF和/或[18F]Et4NF且使其与化合物或其盐反应。
在一些实施例中，含18F溶液与其它组分在与显像剂前驱体反应前组合。举例来说，可添加一或多种溶剂以将含18F溶液稀释至所需浓度。在某些实施例中，含18F溶液用乙腈(MeCN)稀释。在某些实施例中，含18F溶液用乙腈(MeCN)和t-BuOH稀释。
在一些实施例中，含18F溶液可通过暴露于高温和/或减压来浓缩至干燥，形成无水含18F固体。在一些实施例中，含18F固体可进一步包含一或多种试剂(例如盐)。含18F固体的化学组成可视用于制备含18F溶液的试剂数目和种类而定。举例来说，可使用碳酸钾溶液自阴离子交换柱洗脱18F物质，从而产生包含[18F]KF的含18F固体。在另一个实例中，使用碳酸氢四乙基铵溶液自阴离子交换柱洗脱18F物质，从而产生包含[18F]Et4NF的含18F固体。
在一些实施例中，将包含18F物质的溶液加热至室温至约200℃范围内的温度。举例来说，可将包含[18F]-氟化物的溶液加热至高温以促使溶剂蒸发(例如至约110℃)。在一些实施例中，将溶液加热至约90-120℃或约100-150℃范围内的温度。在一些实施例中，将溶液加热至约75℃、约85℃、约95℃、约105℃、约115℃、约125℃或125℃以上。在一些实施例中，将溶液置于约100mm Hg、约125mm Hg、约150mm Hg、约175mm Hg、约200mm Hg、约225mmHg、约250mm Hg、约275mm Hg、约300mm Hg、约325mm Hg、约350mm Hg、约375mm Hg、约400mmHg或400mm Hg以上的减压下。在一些实施例中，将溶液置于约100毫巴(mbar)、约125毫巴、约150毫巴、约175毫巴、约200毫巴、约225毫巴、约250毫巴、约275毫巴、约280毫巴、约300毫巴、约325毫巴、约350毫巴、约375毫巴、约400毫巴、约450毫巴、约500毫巴或500毫巴以上的减压下。所属领域的技术人员将能够选择和/或确定适用于特定工艺的条件。在一些实施例中，溶液在约150mm Hg和约115℃下浓缩至干燥。在一些实施例中，溶液在约375mm Hg和约115℃下浓缩至干燥。在一些实施例中，溶液在约400毫巴和约110-150℃下浓缩至干燥。在一些实施例中，溶液在约280毫巴和约95-115℃下浓缩至干燥。
在某些实施例中，氟化物物质和/或试剂如果存在，那么就与显像剂前驱体在通过亲核氟化使显像剂前驱体转化成显像剂产物的条件下接触。所属领域的技术人员将能够选择适用于特定反应的条件。举例来说，在某些实施例中，氟化物物质与显像剂前驱体的比率可选择为约1∶10,000或1∶10,000以上、约1∶5000或1∶5000以上、约1∶3000或1∶3000以上、约1∶2000或1∶2000以上、约1∶1000或1∶1000以上、约1∶500或1∶500、约1∶100或1∶100以上、约1∶50或1∶50以上、约1∶10或1∶10以上、约1∶5或1∶5以上或在一些情况下约1∶1或1∶1以上。在一些实施例中，氟化物物质可以相对于显像剂前驱体约10mol％，或约5mol％，或约3mol％，或约2mol％，或约1mol％或约0.5mol％，或约0.1mol％，或约0.05mol％，或约0.01mol％的量存在。在一些实施例中，氟化物物质富集同位素18F。举例来说，在一些实施例中，18F物质与显像剂前驱体的比率可选择为约1∶1,000,000或1∶1,000,000以上，或约1∶500,000或1∶500,000以上，或约1∶250,000或1∶250,000以上，或约1∶100,000或1∶100,000以上，或约1∶50,000或1∶50,000以上，或约1∶25,000或1∶25,000以上，或约1∶10,000或1∶10,000以上、约1∶5000或1∶5000以上、约1∶3000或1∶3000以上、约1∶2000或1∶2000以上、约1∶1000或1∶1000以上、约1∶500或1∶500以上、约1∶100或1∶100以上、约1∶50或1∶50以上、约1∶10或1∶10以上、约1∶5或1∶5以上，或在一些情况下约1∶1或1∶1以上。
在一些实施例中，亲核氟化反应在一或多种溶剂(例如有机溶剂、非有机溶剂(例如水性溶剂)或其组合)存在下进行。在一些实施例中，溶剂为极性溶剂或非极性溶剂。在一些实施例中，溶剂为水溶液，例如水。在一些实施例中，溶剂包含至少约0.001％水、至少约0.01％水、至少约0.1％水、至少约1％水、至少约5％、至少约10％、至少约20％水、至少约30％水、至少约40％水、至少约50％水或50％以上水。在一些实施例中，溶剂可包含约0.1％与约100％、约1％至约90％、约1％至约70％、约1％至约50％或约10％至约50％之间的水。在一些实施例中，溶剂包含不超过约10％水、约5％水、约4％水、约3％水、约2％水、约1％水或约0.5％水。在一些实施例中，溶剂包含约0.01％水至约5％水，或约0.01％水至约2％水，或约0.1％水至约0.2％水。
适用于所述方法的溶剂的其它实例包括(但不限于)非卤化烃溶剂(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷)、卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲基苯)、芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶剂(例如乙酸乙酯)、醚溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷、***、二甲氧基乙烷)和醇溶剂(例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇)。溶剂的其它非限制性实例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、对甲酚、乙二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基磷酰三胺、三乙胺、甲基吡啶和吡啶。在一些实施例中，所提供的反应在例如乙腈的极性溶剂中进行。在一些实施例中，溶剂可经选择，以减少副产物形成和/或将副产物形成降至最低程度。在某些实施例中，氟化反应在作为溶剂的MeCN中进行。在某些实施例中，氟化反应在作为溶剂的t-BuOH中进行。在某些实施例中，氟化反应在作为溶剂的MeCN与t-BuOH的混合物中进行。在某些实施例中，氟化反应在作为溶剂的DMF中进行。在某些实施例中，氟化反应在作为溶剂的DMSO中进行。在某些实施例中，氟化反应在作为溶剂的THF中进行。
在某些实施例中，任选地包含试剂的无水含18F固体可与显像剂前驱体(例如甲苯磺酸盐前驱体)的溶液接触，且将所得溶液加热至高温，保持所选择的时间段。溶液可为例如乙腈溶液。在其它实施例中，18F物质与试剂(如果存在)的溶液与固体显像剂前驱体或显像剂前驱体的溶液接触。
一些实施例涉及使显像剂前驱体与氟化物物质在具有低于约13、低于约12或低于约11的pH值的溶液中接触。在一些情况下，溶液具有约8与约9之间或约8与约10之间或约7与约8之间的pH值。在某些实施例中，氟化反应的pH值范围大于约6，或大于约7，或在7与13之间，包括7和13，在6与12之间，包括6和12，在7与12之间，包括7和12，在8与12之间，包括8和12，在9与12之间，包括9和12，和在10与12之间，包括10和12。
在一些情况下，将包含18F物质、显像剂前驱体和任选试剂的溶液加热至高温，保持一段时间。举例来说，可将溶液加热至约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃、约120℃、约150℃、约170℃、约200℃、约225℃、约250℃或250℃以上，保持约5分钟或5分钟以下、约10分钟或10分钟以下、约20分钟或20分钟以下、约30分钟或30分钟以下的时间。应了解可使用其它温度和反应时间。在一些实施例中，反应结束后，使反应混合物冷却(例如至室温)，且任选地用例如水的溶剂或例如水/乙腈的溶剂混合物稀释。在一些实施例中，将反应混合物加热至高温以促使溶剂蒸发(例如加热至约95℃)。在一些实施例中，将溶液加热至约55-125℃范围内的温度。在一些情况下，将溶液加热至约65℃、约75℃、约85℃、约95℃、约105℃、约115℃或115℃以上。在一些情况下，将溶液置于约100mm Hg、约125mm Hg、约150mm Hg、约175mm Hg、约200mm Hg、约225mm Hg、约250mmHg、约275mm Hg、约300mm Hg、约325mm Hg、约350mm Hg、约375mm Hg、约400mm Hg或400mm Hg以上的减压下。在一些情况下，将溶液置于约100毫巴、约125毫巴、约150毫巴、约175毫巴、约200毫巴、约225毫巴、约250毫巴、约275毫巴、约280毫巴、约300毫巴、约325毫巴、约350毫巴、约375毫巴、约400毫巴、约450毫巴、约500毫巴或500毫巴以上的减压下。所属领域的技术人员将能够选择和/或确定适用于特定工艺的条件。在一些实施例中，溶液在惰性气体流下在约95℃下浓缩至干燥。
在一些实施例中，氟化反应结束后，任选地对所得显像剂进行一或多个纯化步骤。在一些实施例中，显像剂可在纯化(例如通过色谱法，例如HPLC)之前在溶剂中复原。在一些情况下，将显像剂溶于水、乙腈或其组合中。在一些实施例中，在形成包含显像剂和溶剂的溶液后和纯化(例如通过HPLC)前，加热溶液。在一个特定实施例中，显像剂在水/乙腈混合物中复原且加热(例如至约90-100℃的温度)约1分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟或30分钟以上。加热混合物后，溶液可任选地在纯化前冷却。
E4.金属螯合
在一些实施例中，本发明的显像剂不含有共价结合的成像部分。在一些实施例中，所提供的显像剂包含与成像部分(例如64Cu、89Zr、99mTc或111In)结合的螯合剂。在一些实施例中，所提供的显像剂通过螯合剂与成像部分结合而形成。举例来说，在一些实施例中，式(Ia)化合物的形成包含使包含R0基团的螯合剂与成像部分结合。实现成像部分与螯合剂结合的条件将视所使用的螯合剂类型而定且为所属领域中所熟知。
E5.脱除保护基
在一些实施例中，显像剂前驱体和/或显像剂脱除保护基。举例来说，在显像剂前驱体和/或显像剂包含经保护的氮官能团(例如经保护的胍)的实施例中，经保护的氮官能团可脱除保护基。
所属领域的技术人员将知道适用于经保护的氮官能团(例如经保护的胍)脱除保护基的条件。保护基可在自显像剂前驱体形成显像剂之前、与其同时和/或在其之后去除。在一些情况下，脱除保护基在显像剂形成之后发生。
在一些实施例中，适合条件包含将包含经保护的氮官能团(例如胍)的化合物暴露于酸。酸可以纯形式或以溶液形式添加(例如使得酸浓度为约0.1M、约0.2M、约0.3M、约0.4M、约0.5M、约0.75M或约1.0M)。在某些实施例中，氮保护基为叔丁氧基羰基，且用于脱除保护基的酸为三氟乙酸。在某些实施例中，脱除保护基之后，所提供的化合物为盐(例如三氟乙酸盐)。
在一些实施例中，用于脱除保护基的适合条件包含酸性条件。在某些实施例中，酸以约2∶1、约1∶1、约1∶2、约1∶3或约1∶4化合物∶酸的比率提供。在某些实施例中，将例如式(VIII)化合物的显像剂前驱体(或者本发明的经保护的氟化显像剂)脱除保护基的pH值范围可等于或小于约4，包括等于或小于约3、等于或小于约2和等于或小于约1。
在某些实施例中，脱除保护基条件可包含一或多种溶剂。溶剂的非限制性实例提供于本文中。脱除保护基反应可在任何适合温度下进行，且在某些实施例中，脱除保护基反应在室温或高于室温下进行。脱除保护基反应的产物可使用所属领域的技术人员已知的技术(例如柱色谱法、HPLC、NMR、MS、IR、UV/Vis)分析、分离和/或纯化。在一些实施例中，脱除保护基反应的产物以盐形式分离(例如通过过滤、结晶)。在某些实施例中，盐为抗坏血酸盐。在某些实施例中，盐为甲酸盐。在一些实施例中，盐为柠檬酸盐。在一些实施例中，盐为三氟乙酸盐。
E6.纯化和调配
在一些情况下，显像剂的合成、纯化和/或调配使用任选地包含卡盒的自动化反应***进行，其中所述卡盒包含合成模块、纯化模块和/或调配模块。自动化反应***和卡盒描述于本文中。
纯化和分离可使用所属领域的技术人员已知的方法进行，包括如色谱法的分离技术，或所属领域中已知的各种分离技术(例如萃取、蒸馏和结晶)的组合。在一个实施例中，以溶剂或溶剂混合物作为洗脱剂来使用高效液相色谱法(HPLC)以回收产物。在一些情况下，洗脱剂包括水与乙腈的混合物，例如20∶80水∶乙腈混合物。洗脱剂中的水含量可自例如约1％至约30％变化。在一些情况下，HPLC纯化可使用C18柱进行。可分析(例如通过HPLC)产物以测定产率(例如放射化学产率)和/或放射化学纯度。放射化学纯度可大于约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约97％、约98％、约99％或99％以上。产物的产率百分比可大于10％、大于20％、大于30％、大于40％、大于50％、大于约60％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约92％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％、大于约99％或99％以上。在一些实施例中，放射化学产率在15-50％范围内。
可使用例如过滤的其它纯化技术进一步处理产物。在一些情况下，使用HPLC纯化显像剂，产生HPLC流动相与显像剂的溶液。随后可通过C-18树脂(例如C18Sep-滤筒)过滤将HPLC流动相交换为抗坏血酸或其盐的溶液和乙醇溶液。在一些实施例中，通过C-18树脂过滤HPLC流动相与显像剂的溶液，其中显像剂保留于树脂上且其它组分(例如乙腈和/或其它溶剂或组分)通过洗脱去除。C-18树脂可用抗坏血酸溶液或其盐进一步洗涤，且弃去滤液。为回收经纯化的显像剂，用例如乙醇的溶剂洗涤C-18树脂，且任选地用如本文所述的抗坏血酸溶液或其盐进一步稀释所得溶液。
任选地，将回收的产物与一或多种例如抗坏血酸或其盐的稳定剂组合。举例来说，可用抗坏血酸或其盐的溶液进一步稀释包含经纯化的显像剂的溶液。如本文所述，可通过包含卡盒的自动化反应***制备调配物。
在一些情况下，包含显像剂产物的溶液可经无菌过滤(例如使用13mm直径的密理博(Millipore)Millex PVDF0.22μm灭菌过滤器)至无菌产物小瓶中。无菌产物小瓶可为市售预灭菌单元，其在制造过程期间不打开，因为任何显像剂(或其它组分)均可在使用之前于无菌下通过隔膜***。所属领域的技术人员将能够选择合适小瓶和制造组件，包括包含0.22μm孔径膜排气过滤器和品质控制取样注射器的市售预灭菌单元。
在无菌过滤之后，可取个别剂量填充至注射器，加标签，且装运至临床地点。本文描述定剂量投药技术、用于合成显像剂的试剂盒、卡盒、方法和***(例如自动化反应***)以及测试程序。在一些实施例中，将产物分配至3或5mL注射器中且加标签，以便分配。可以在放射制药厂制备标签，且施加在注射器护罩(syringe shield)和装运容器上。其它标签可提供于装运容器中，以便纳入到临床地点记录中。
F.显像剂的用途
另一方面，本发明提供成像的方法，包括对个体成像的方法，所述方法包括通过注射、输注或任何其它投与方法向个体投与包括如本文所述的显像剂的组合物或调配物，和对个体的相关区域成像。相关区域可包括(但不限于)心脏、心脏的一部分、心血管***、心血管、血管(例如动脉和/或静脉)、脑、胰腺、肾上腺、其它器官和肿瘤。
在一些实施例中，本发明的方法包括(a)向个体投与包括如本文所述的显像剂的组合物，和(b)获取所述个体的至少一部分的至少一个图像。在一些情况下，所述获取图像步骤采用正电子发射断层摄影法(PET)，以便观测个体的至少一部分内的显像剂分布。如所属领域的技术人员所了解，使用本发明方法的成像可包括个体的全体成像，或个体的相关特定身体区域、器官或组织的成像。举例来说，如果个体已知患有或怀疑患有心肌缺血，那么本发明的方法可用于对个体的心脏成像。在一些实施例中，成像可限于心脏或可包括心脏和其相关联的血管结构。
在一些实施例中，如本文所述的显像剂用以监测和/或评估交感神经***(SNS)的某些方面。SNS在正常心脏调节和/或心脏衰竭发展和/或进展的发病机制中起作用。一般来说，在心肌损伤(例如心肌梗塞、瓣膜逆流、高血压)之后，诱导SNS的补偿性活化以有助于维持足够心输出量。持续心脏SNS升高可引起心脏去甲肾上腺素(NE)释放提高、β1肾上腺素激导性受体下调和/或NE转运体(NET)下调，其可导致NE溢出。NE含量升高可归因于心脏肌细胞肥大、成纤维细胞活化、胶原蛋白沉积和/或肌细胞凋亡，其可导致心室重塑和/或易引起心律不齐。
在一些实施例中，评估个体中神经传递质的变化和/或存在以及关于神经传递质的某些参数提供关于心脏事件的反馈。举例来说，评估个体的NET可用以提供关于心脏事件和/或心脏暴露于NE的反馈。在一些情况下，神经传递质为除NE外的单胺。
在一些实施例中，神经传递质为NE。利用靶向NET的显像剂容许对NET的位置、浓度、密度和/或分布成像且还可用以检测NET随时间的变化，例如通过获取个体或个体的区域中的第一NET图像；获得个体或个体的区域中的后续NET图像，并比较第一图像与后续图像。图像之间的差异可提供关于个体或个体的区域中NET状态变化的信息。可评估NET参数(例如位置、密度、浓度和/或分布)随时间的变化且与疾病发作、进展和/或消退相关联。在一些实施例中，方法包含向个体投与一定剂量的药学上可接受的组合物，和获取所述个体的一部分的至少一个图像，其中所述图像允许评估和/或检测个体中的NET。在一些情况下，检测包含检测NET含量(例如浓度)、检测NET密度、检测NET功能和/或检测NET位置。
在一些实施例中，NET(例如密度、位置、浓度、功能)变化可用以评估病状、疾病和/或病症的存在和/或不存在。举例来说，在一些情况下，NET变化可用以评估个体的心脏交感神经支配和/或心肌交感神经功能。举例来说，个体的一部分(例如心脏)中NET浓度增加或降低可指示个体的所述部分中的心脏交感神经支配。在一些情况下，NET功能受损的个体与心脏衰竭和/或快速心肌重组相关联。
在一些实施例中，靶向NET的显像剂还可用以观察、估计和/或定量流向组织的局部血流。更特定地说，可存在如下情况，其中在心肌中观察到的显像剂含量(或放射性)与正常值相比降低或在阈值以下。此降低信号可存在各种原因，其中之一可为流至和流经心肌的血流减少。为确定原因，可使用适用于检测血流的不同显像剂和/或不同成像模式对个体成像。比较使用不同方法获得的图像可显现来自靶向NET的显像剂的信号降低或不存在是否可归因于血流而非NET含量、活性等等的差异。在本发明的其它实施例中，可例如在投与显像剂之后立即对心肌连续成像，以观察显像剂至心脏中的运动。此类连续图像应产生关于流经心脏的血流的信息。还获得稍后的图像，其显现流入和流出心脏的血流的更稳定状态以及心脏中的血液截留。以此方式，可区分全局、局部或区域性血流改变与如上所述的NET密度、位置、浓度和功能的局部或区域性变化。
在一些实施例中，靶向NET的显像剂用以评估治疗剂和/或治疗改变NET的能力。举例来说，在治疗性治疗前自投与显像剂的个体获取的图像可与在个体的治疗性治疗后自同一个体获取的图像相比，以确定所述治疗是否影响个体的NET的位置、浓度和/或密度。类似地，在不同时间和/或在治疗之前与之后的图像可用以检测个体中NET随时间和/或治疗的变化。
在一些方面，获取全局图像(例如全局NET图像)，且在本发明的其它方面中，在投与靶向NET的显像剂后获取区域性图像(例如区域性NET图像)，其中全局图像为整个或实质上整个器官(例如心脏、肾脏、胰腺)的图像，且区域性图像为仅器官的一部分的图像。可使用例如PET***、SPECT***或任何其它适合成像***的图像收集***来获取图像。
在一些实施例中，图像可在单一时间间隔内获取，且在其它实施例中，其可以在投与时或在稍后时刻开始的相同或不同获取持续时间的一系列图像的形式获取。
在一些实施例中，显像剂可用于对心脏神经支配成像。在一些实施例中，用于对心脏神经支配成像的试剂可用于评估心脏衰竭。在某些实施例中，所述方法包含评估个体的心脏衰竭进展，其中所述评估可包括确定治疗方案的有效性。在一些情况下，治疗方案可包括β阻断剂。在其它情况下，治疗可能需要植入起搏器或植入式心脏整流去颤器(ICD)。在某些实施例中，用于对心脏神经支配成像的试剂适用于预测心脏衰竭疾病进展的时程。
在一些实施例中，提供诊断或帮助诊断疾病或病状、评估疾病或病状的治疗功效，或对已知或怀疑患有改变交感神经支配的心血管疾病或病状的个体成像的方法。心血管疾病可为心脏或由血管***供血的其它器官或组织的任何疾病。血管***包括冠状动脉，和向外周血管***和脑供血的所有外周动脉，以及静脉、小动脉、小静脉和毛细血管。在所述情况下，可检验心脏神经支配，因为心脏神经支配异常与许多心脏疾病(包括心源性猝死、充血性心脏衰竭、糖尿病性自主神经病变、心肌缺血和心律不齐)的病理生理学相关。心脏的心血管疾病的其它非限制性实例包括例如冠状动脉疾病、心肌梗塞、心肌缺血、心绞痛、充血性心脏衰竭、心肌症(先天性或后天性)、心律不齐或心脏瓣膜病的疾病。在一些实施例中，本文所揭示的方法适用于监测和测量心脏神经支配。举例来说，本文所述的方法可确定存在或不存在心脏神经支配。心脏病状可包括并非由疾病所致，而是由例如创伤性损伤、手术损伤的损伤引起的损伤。本文所述的方法可在一些实施例中用于测定心脏交感神经支配的全局或区域性变化。
在一些情况下，如本文所述的显像剂可投与的个体可具有暗示与心脏神经支配异常相关的疾病或病状的征象或症状。在一些情况下，使用显像剂可用以诊断指示个体处于升高的患病风险中的早期或疾病前病状。本文所述的成像方法可用以检测已诊断为患有与心脏神经支配异常相关的疾病或病状的个体，或不具有此类疾病或病状史或未诊断出此类疾病或病状的个体的心脏神经支配。在其它情况下，所述方法可用以获得诊断或帮助诊断与心脏神经支配异常相关的疾病或病状的测量值。在一些情况下，个体可能已经历针对与心脏神经支配异常相关的疾病或病状的药物疗法，而在其它情况下，个体可能未经历针对与心脏神经支配异常相关的疾病或病状的疗法。在一些实施例中，所述方法可用以评估疾病或病状的治疗功效。举例来说，可在治疗影响个体心脏的病状之前、期间和/或之后使用本文所述的对比剂/显像剂观测心脏。此种观测可用以评估疾病或病状，和帮助选择针对个体的治疗方案，例如疗法、手术、药物。
在一些实施例中，如本文所述的显像剂用于确定个体中存在或不存在肿瘤。在一些实施例中，肿瘤为表现NET的肿瘤。在一些实施例中，本发明的显像剂用于测定个体中对肿瘤治疗的反应。用于确定肿瘤存在和/或测定个体中对肿瘤治疗的反应的方法可依照如关于对个体成像的方法所述相同或类似的方法。
区域性去神经支配心肌可显示与正常神经支配区域相当的有效不应期(ERP)，但对NE诱发的ERP缩短的敏感性提高，或ERP延长，但对NE诱发的ERP缩短的敏感性类似。另外，交感神经支配的不均一性可导致心脏电生理学上异常且可提高对与心脏离子通道传导性相互作用的药物(例如抗心律不齐药)的敏感性。在一些情况下，个体中存在心脏去神经支配可提高个体对诱发电生理变化的抗心律不齐药治疗的敏感性和/或心脏风险。在一些实施例中，如本文所述的显像剂可用于确定个体是否对抗心律不齐药治疗(包括例如诱发电生理变化的抗心律不齐药)具有提高的心脏风险。举例来说，在一些实施例中，通过确定存在、不存在心脏去神经支配和/或心脏去神经支配的程度，使用如本文所述的显像剂自个体获得的图像可用于帮助选择抗心律不齐药和/或可用于确定投与个体的抗心律不齐药的适当剂量和/或剂量调整(例如增加或减少)。如果存在心脏去神经支配，那么可投与不诱发电生理变化的抗心律不齐药和/或可降低已知会诱发电生理变化的抗心律不齐药的剂量。在一些实施例中，电生理变化包含QT延长。在一些实施例中，可通过剂量滴定确定抗心律不齐药的减少剂量，其中在投与药物期间和/或之后监测个体以依赖于抗心律不齐药的剂量，确定或评估电生理变化的存在。
诱发心脏电生理变化的抗心律不齐药包括例如已知会阻断离子通道(例如钙、钠或钾通道)的试剂。此类药剂的非限制性实例包括(但不限于)多非利特、伊布利特、胺碘酮、索他洛尔和决奈达隆。本发明涵盖减少剂量的此等药剂在包括例如存在心脏去神经支配的一些情况下的使用。
不诱发心脏电生理变化和/或诱发心脏最小电生理变化的抗心律不齐药包括例如一些β-阻断剂。此类药剂的非限制性实例包括(但不限于)***、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔。本发明涵盖此等药剂在包括例如存在心脏去神经支配的一些情况下的使用。
抗心律不齐药的其它非限制性实例包括奎尼丁、普鲁卡因胺、达舒平、利多卡因、苯妥英、美西律、托卡英德、氟卡胺(flecainide)、普罗帕酮(propafenone)、莫雷西嗪(moricizine)、维拉帕米、硫氮卓酮、腺苷、地高辛(digoxin)和硫酸镁。本发明涵盖减少剂量的此等药剂在包括例如存在心脏去神经支配的一些情况下的使用。
在一些实施例中，如本文所述的显像剂可用于测定个体与神经支配功能障碍相关联的心脏风险。
在一些实施例中，如本文所述的显像剂作为显像剂与正电子发射断层摄影法(PET)或包括(但不限于)单光子发射电脑断层摄影法(SPECT)成像的其它成像方法组合使用。在一些情况下，PET成像可用于在向个体投与显像剂后在个体中心脏交感神经元成像。举例来说，显像剂可投与个体且使用PET在个体中成像。如所属领域的技术人员已知，PET为一种非侵入性技术，其允许在一段时间内获得单一个体的连续图像和测量值。所用PET成像可使用已知的***、方法和/或器件进行。在一些实施例中，PET成像使用心脏成像***进行。心脏成像***可包括PET成像功能；和控制单元，其经配置以在显像剂投与个体之前、期间和/或之后驱动所述成像功能对相关的个体的一部分执行PET成像程序。在一些情况下，控制单元经配置以驱动成像功能执行PET成像程序。控制单元可包含电脑***和/或软件。在此种情况下，电脑***可经编程或配置以执行获取和/或分析图像的所需方法。此外，***可包括可由机器读取的数据储存器件，其包含可由机器执行的一组指令以执行获取和/或分析图像的所需方法。
成像***(例如心脏成像***)和其组件将为所属领域的技术人员已知的。许多成像***和组件(例如相机、分析图像的软件)为已知的且可购得，例如西门子生物运动描记器(Siemens Biograph)-64扫描仪或适用于成像的其它扫描仪。在一些实施例中，图像数据以清单模式(list mode)获取，且此种清单数据可用以产生静态、动态或门控图像。获取图像的适当时间段可由所属领域的技术人员确定，且可视心脏成像***、显像剂(例如投与量、显像剂组成、个体参数、相关区域)而变。如本文所用，“获取图像的时段”或“图像获取时段”可为获得单一连续图像的时段，和/或可为获得一或多个个别离散图像的时段。因此，图像获取时段可为获取个体的一或多个区域的一或多个图像的时段。
如本文所用，术语“清单模式”被赋予其在所属领域中的一般含义。关于PET，清单模式为用以产生可在最初收集的PET图像的数据的形式。在清单模式中，重合事件(coincidence event)的每一者或一部分(即所检测光子对的一部分中的每一者)产生事件清单的输入项。每个输入项包括各种信息，包括(但不限于)涉及哪些检测器、所检测光子的能量、检测时间和/或是否存在心脏门控标记(cardiac gating mark)。信息可通过重新格化储存(rebinning)和/或直方图化(histogramming)方法转换成一或多个图像，其中将每一对检测器的全部或一部分事件加和，接着得到投影集(例如呈正弦图形式，其中对于每个片层，正弦图中的每一水平线表示在既定角度重合的投影)。清单模式可与“直方图模式”形成对比，在所述直方图模式中在获取期间完成加和以使得仅原始数据为正弦图。在一些实施例中，可采用直方图模式。
在一种以上类型显像剂投与个体的实施例中，第二显像剂可投与个体，接着获取至少一个第二图像。第二显像剂可在第一显像剂投与和/或获取至少一个第一图像后过去任何适合时间段后投与个体。在一些情况下，第一显像剂与第二显像剂投与之间的时间大约在约1分钟与约48小时之间，或约1小时与约48小时之间，或约1分钟与约24小时之间，约1小时与约24小时之间，或约10分钟与约12小时之间，或约30分钟与约8小时之间，或约30分钟与约6小时之间，或30分钟与约3小时之间，或约30分钟与约2小时之间，或约1小时与约6小时之间。在一些情况下，第一显像剂与第二显像剂投与之间的时间为至少约或约1分钟、至少约或约5分钟、至少约或约10分钟、至少约或约15分钟、至少约或约20分钟、至少约或约30分钟、至少约或约45分钟、至少约或约60分钟、至少约或约90分钟、至少约或约2小时、至少约或约3小时、至少约或约4小时、至少约或约5小时、至少约或约6小时、至少约或约8小时、至少约或约10小时、至少约或约12小时、至少约或约18小时、至少约或约24小时或24小时以上。
所属领域的技术人员将知道适用于获取图像的时间段。在一些实施例中，显像剂投与个体后获取图像的时间可在约0秒与约60分钟之间、约1分钟与约30分钟之间、约5分钟与约20分钟之间或至少约1分钟、至少约3分钟、至少约5分钟、至少约6分钟、至少约7分钟、至少约8分钟、至少约9分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约90分钟、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时或5小时以上。在一些实施例中，图像获取时间可在显像剂投与个体之前开始。举例来说，图像获取时间可在显像剂投与个体之前超过约10分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟、约1分钟或约0分钟开始。在一些实施例中，成像在成像时间段内可为连续的，或图像可以一定时间间隔获取，例如周期性或门控成像。
在一些实施例中，如本文所述的显像剂提供于乙醇/抗坏血酸中。在一些实施例中，如本文所述的显像剂作为包含乙醇、抗坏血酸或其盐(例如如抗坏血酸钠)和水的组合物提供。在一些情况下，组合物包含小于或约20重量％乙醇、少于或约15重量％乙醇、少于或约10重量％乙醇、少于或约8重量％乙醇、少于或约6重量％乙醇、少于或约5重量％乙醇、少于或约4重量％乙醇、少于或约3重量％乙醇或更少乙醇。在一些情况下，组合物包含少于或约100mg/mL、少于或约75mg/mL、少于或约60mg/mL、少于或约50mg/mL、少于或约40mg/mL、少于或约30mg/mL、少于或约20mg/mL、少于或约10mg/mL或更少抗坏血酸或其盐(例如抗坏血酸钠)于水中。显像剂的一个非限制性例示性调配物包括约5重量％乙醇和约50mg/ml抗坏血酸。如所属领域的技术人员所了解，在抗坏血酸存在下，至少一部分显像剂可以显像剂的抗坏血酸盐形式存在。
包含如本文所述的显像剂的组合物的其它组分可视投与个体的模式而选择。有效地递送如本文所述的药理学药剂至所需组织、细胞、器官或体液的多种投药模式将为所属领域的技术人员已知的。在一些实施例中，如本文所述的显像剂使用所属领域的技术人员已知的方法经静脉内投与(例如静脉内快速注射)。如本文所用，“投与个体”的剂量意谓显像剂进入个体体内的量。
在一些实施例中，所投显像剂的体积可在0与约3mL之间，约3mL与约5mL之间，或约5mL与约10mL之间。
在一些实施例中，由于例如显像剂部分滞留于注射器、管、针或用以将显像剂投与个体的其它设备中的因素，所以经测量或测定在注射器或准备用于投药的其它设备中的显像剂的量可能超过投与个体的剂量的量。在一些实施例中，注射显像剂之后使用与投与显像剂所用相同的管、针、口(port)等将生理盐水冲洗注射到个体体内。
冲洗可在显像剂投与后立即进行，或在投药后至多约1分钟、约2分钟、约3分钟、约5分钟或5分钟以上进行。在一些实施例中，冲洗可进行0至10秒、10秒至25秒或25秒至60秒。
用于冲洗的生理盐水或其它试剂的体积可为至多约5ml、约6ml、约7ml、约8ml、约9ml、约10ml、约15ml、约20ml或20ml以上。如所属领域的技术人员所了解，在使用注射器或其它容器投与显像剂的实施例中，显像剂投与个体的真实量可针对保留在容器内的任何显像剂进行校正。举例来说，保留于容器和自容器运载显像剂和输入个体的管和针或递送仪器中的放射性的量可在显像剂已投与个体之后测定，且放射性的起始量与投与后保留量之间的差指示递送至个体的量。在一些情况下，在投与显像剂后，容器或注射器件(例如导管、注射器)可用溶液(例如生理盐水溶液)冲洗。
如本文所述的显像剂的注射用组合物可制备于注射器中。显像剂可通过放射药剂学(例如使用本文所述的方法)和/或PET制造中心制备且提供给保健专业人员来投与。必要时，一定剂量的显像剂可用生理盐水(例如如本文所述)稀释，以获得实际剂量体积。举例来说，如果显像剂的放射性浓度高至对于个体来说的适当剂量仅需约0.1mL，那么溶液可例如用无菌生理盐水稀释，使得注射器含有约0.5ml至约6ml或6ml以上的显像剂溶液供投与。在一些实施例中，显像剂的注射体积为约0.5至约5ml、约1至约4ml、约2至约3ml、至少约0.5ml、约1ml、约2ml、约3ml、约4ml、约5ml、约6ml、约7ml、约8ml、约9ml、约10ml或10ml以上。所属领域的技术人员将认识到如何稀释显像剂来产生足够的剂量体积以供投与。在一些方面，显像剂提供于例如小瓶、瓶子或注射器的容器中，且可根据需要转移至适合容器中，例如投药用注射器。
包含如本文所述的显像剂的组合物的组分可视投与个体的模式而选择。有效地递送如本文所述的显像剂至所需组织、细胞、器官或体液的多种投药模式为所属领域的技术人员已知的。在一些实施例中，显像剂使用所属领域的技术人员已知的方法经静脉内投与(例如静脉内快速注射)。
显像剂的适用投与剂量和特定投药模式将视例如以下因素而变：年龄、体重和待成像的特定区域，以及所用特定显像剂、所预期的诊断用途和调配物形式，例如悬浮液、乳液、微球体、脂质体等等，如本文所述且所属领域的技术人员将显而易知。
基于给药研究，投与个体的所需最大剂量可基于测定如本文所述的显像剂的量，所述量将关键器官(例如膀胱)的辐射剂量限制于约5rem和/或约1rem有效剂量(ED)或低于1rem，如所属领域的技术人员所了解。在一种以上显像剂投与个体的实施例中，投与个体的所需最大剂量可基于测定第一显像剂和/或第二显像剂的量，所述量将关键器官(例如膀胱)的总辐射剂量限制于约5rem和/或约1rem有效剂量(ED)或低于1rem。在一些实施例中，显像剂的所需剂量可为在至多约10分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约6小时、约12小时、约24小时或约48小时时间内小于或等于约50mCi、小于或等于约40mCi、小于或等于约30mCi、小于或等于约20mCi、小于或等于约15mCi、小于或等于约14mCi、小于或等于约13mCi、小于或等于约12mCi、小于或等于约11mCi或小于或等于约10mCi。在一些实施例中，每期或每天投与的每一显像剂的剂量为约1mCi、约2mCi、约3mCi、约4mCi、约5mCi、约6mCi、约7mCi、约8mCi、约9mCi、约10mCi、约11mCi、约12mCi、约13mCi、约14mCi或其中的任何范围。
在一些实施例中，研究还可使用专门针对组织血流的试剂，使用所属领域的技术人员已知的方法进行。来自此等研究的图像接着可用以辨别图像中所看见的因由全局、区域性或局部血流改变所致的NET变化而引起的异常。
G.用于评估灌注与神经支配失配的方法
在一些实施例中，提供用于评估个体(例如人类个体)的一部分中灌注与神经支配失配的方法和组合物。在一些实施例中，可采用所述方法和组合物来评估组织损伤后个体中灌注与神经支配失配。在一些实施例中，组织损伤为心脏损伤，例如心肌梗塞。在一些实施例中，评估灌注/神经支配失配的个体的所述部分为心脏或心脏的一部分。其它相关区域可包括(但不限于)心血管***、心血管、血管(例如动脉和/或静脉)、脑、胰腺、肾上腺、其它器官和肿瘤。
在一些实施例中，方法包含向个体投与第一显像剂且获取个体的一部分的至少一个第一图像。接着向个体投与第二显像剂且获取个体的相同部分的至少一个第二图像。在一些实施例中，第一显像剂用于灌注(例如心脏灌注)成像，且第二显像剂用于神经支配(例如心脏神经支配)成像。在其它实施例中，第一显像剂用于神经支配成像且第二显像剂用于灌注成像。灌注与神经支配的失配区域至少部分基于第一图像和第二图像。可用于对神经支配或灌注成像的显像剂为所属领域的技术人员已知的且描述于本文中(例如参见部分G1和G2)。
在一些实施例中，个体的一部分中灌注与神经支配的区域性失配可通过测定个体的一部分(例如心脏)中第一显像剂的吸收对比第二显像剂的吸收的差异来测定。作为一个非限制性实例，第一显像剂可为用于对灌注(例如心脏灌注)成像的显像剂。因此，指示第一显像剂的吸收的至少一个第一图像的区域为存在灌注的区域。第二显像剂可为用于对神经支配(例如心脏神经支配)成像的显像剂。因此，指示第二显像剂的吸收的至少一个第二图像的区域为存在神经支配的区域。第一图像与第二图像之间的吸收区域差异为存在灌注(例如如由第一显像剂的吸收所指示)，但神经支配减少或无神经支配(例如如由第二显像剂的吸收缺乏或减少所指示)的区域。
一般地，失配为在个体的一部分中在神经支配水平和灌注水平上所观察到的差异。如根据本发明所测定，神经支配与灌注区之间的失配可使用任何适合技术表示或定量。在一些实施例中，第一显像剂吸收与第二显像剂吸收之间的差异可表示为个体的一部分中缺陷尺寸百分比。举例来说，在个体的所述部分为心脏或心脏的一部分的实施例中，第一显像剂吸收与第二显像剂吸收的差异可表示为左心室(LV)中缺陷尺寸百分比。在一些情况下，第一显像剂与第二显像剂吸收之间的差异可表示为比率。在一些实施例中，失配可使用图像的极坐标图测定和/或定量。在一些实施例中，灌注和/或神经支配的缺陷区域可定义为灌注和/或神经支配小于个体的一部分中灌注和/或神经支配最大值的50％的区域。在一些实施例中，失配可通过自神经支配缺陷减去灌注缺陷或以其它方式定量灌注与神经支配区域之间的差异来测定。在一些实施例中，失配可使用软件(例如MunichHeartTM；参见例如内克拉(Nekolla)等人，欧洲核医学杂志(Eur J Nucl Med)1998；25(9)：1313-21；哈斯(Haas)等人，美国心脏病学会杂志(J Am Coll Cardiol)1997；30(7)：1693-700；内克拉等人，核医学杂志(J Nucl Med)1999；40(5)：5P；服部(Hattori)等人，欧洲核医学杂志2001；28：221-229；克莱因(Klein)等人，循环(Circulation)105：162-167(2002)；***(Ibrahim)等人，美国心脏病学会杂志2000；6；39(5)：864-70)测定。
所属领域的技术人员可知道适用于对个体(例如人类个体)成像的方法和技术。在一些实施例中，成像方法包含(a)向个体投与包括显像剂的组合物，和(b)获取所述个体的至少一部分的至少一个图像。在一些情况下，获取图像的步骤采用正电子发射断层摄影法(PET)以便观测个体的至少一部分内的显像剂分布。如所属领域的技术人员所了解，成像方法可包括个体的全体成像，或个体的相关特定身体区域、器官或组织的成像。举例来说，如果个体已知患有或怀疑患有心脏损伤(例如心肌梗塞)，那么本发明的方法可用于个体的心脏成像。在一些实施例中，成像可限于心脏或可包括心脏和其相关血管结构。相关区域可包括(但不限于)心脏、心脏的一部分、心血管***、心血管、血管(例如动脉和/或静脉)、脑、胰腺、肾上腺、其它器官、肿瘤和其它血管化软组织。特定相关区域为心脏或心脏的一部分。
在一些实施例中，在组织损伤后测定个体中的失配。在所述实施例中，所成像的个体的所述部分可为遭受组织损伤和/或受组织损伤影响的个体的部分。在一些实施例中，组织损伤为引起组织去神经支配的损伤。在一些实施例中，组织损伤为引起组织的灌注缺陷和/或去神经支配的损伤。在一些实施例中，组织损伤为引起组织的灌注缺陷和去神经支配的损伤。在一些实施例中，组织损伤为心脏损伤。在一些实施例中，心脏损伤为心肌梗塞、充血性心脏衰竭、糖尿病性自主神经病变、心肌缺血和心律不齐。所属领域的技术人员将知道可具有神经支配缺陷的其它组织，包括例如交感神经支配组织。在一些情况下，组织为表现NET的组织。表现NET的组织的非限制性实例包括胰腺、肾上腺、甲状腺和肿瘤(例如神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤)。组织损伤的非限制性实例包括影响组织的疾病(例如自体免疫疾病(例如格雷夫氏症(Graves disease))、糖尿病、甲状腺机能亢进症、甲状腺机能减退症、急性胰腺炎等)、组织肿瘤和/或组织外伤(例如钝力外伤、医原性损伤)。应了解，虽然大部分以下讨论集中在心脏或心脏的一部分和/或包含心脏损伤(例如心肌梗塞)的组织损伤，但此绝不具有限制性，且本发明涵盖对身体的其它组织和区域成像和评估失配，且所属领域的技术人员将能够将本文中的传授内容应用于其它组织和/或组织损伤。
神经支配与灌注之间的失配可在任何适合时间测定。在一些实施例中，失配在组织损伤(例如心肌梗塞)后的单一时间点测定。在一些情况下，失配在接近组织损伤发生的时间的时间点测定。不希望受理论约束，在接近组织损伤发生的时间的时间点测定失配可更好地指示个体的治疗和/或诊断，因为组织可能随时间重新神经支配。在一些情况下，失配的差异在组织损伤的约6个月、约5个月、约4个月、约3个月、约2个月、约1个月、约4周、约3周、约2周、约1周、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天、约1天、约24小时、约20小时、约18小时、约16小时、约14小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约50分钟、约40分钟、约30分钟、约20分钟、约10分钟、约5分钟、约4分钟、约3分钟、约2分钟或约1分钟内测定。在一些情况下，失配在组织损伤的4周内测定。在一些情况下，失配在组织损伤的约1周与约6个月之间、约1周与约5个月之间、约1周与约4个月之间、约1周与约3个月之间、约1周与约2个月之间、约1周与约1个月之间、约1周与约4周之间、约2周与约2个月之间、约2周与约6周之间或约2周与约4周之间测定。
在其它实施例中，失配可在组织损伤(例如心肌梗塞)后的多个时间点测定。在一些情况下，失配随时间的变化可用于确定组织损伤后的治疗过程和/或诊断。在一些情况下，失配随时间变化或无变化可分别指示投与个体的治疗过程有效或缺乏有效性。举例来说，失配区域随时间减少可指示组织重新神经分配，且因此可指示治疗过程可为有效的。作为另一个实例，失配区域随时间无变化可指示组织未重新神经支配，且因此个体进行的治疗过程无效，和/或可批准另一种治疗过程和/或治疗应继续。失配区域可在组织损伤(例如心肌梗塞)后约4周、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约2年、约3年、约4年或约5年内测定2次、3次、4次、5次、6次、8次、10次或12次。失配可以规则频率或不规则频率监测。
在一些实施例中，提供诊断或帮助诊断疾病或病状、评估疾病或病状的治疗功效，或对已知或怀疑患有改变交感神经支配的心血管疾病或病状的个体成像的方法。心血管疾病可为心脏或由血管***供血的其它器官或组织的任何疾病。血管***包括冠状动脉，和向外周血管***供血的所有外周动脉，以及静脉、小动脉、小静脉和毛细血管。在检验心脏神经支配和心脏灌注的情况下，心脏神经支配与灌注的差异可能与许多心脏疾病(包括心源性猝死、充血性心脏衰竭、糖尿病性自主神经病变、心肌缺血和心律不齐)的病理生理学相关。在一些实施例中，本文所揭示的方法适用于监测和测量心脏神经支配与灌注之间的失配。本文所述的方法可在一些实施例中用于测定心脏神经支配与灌注之间的差异的全局或区域性变化。
在一些情况下，如本文所述的显像剂投与的个体具有暗示与神经支配与灌注的失配相关的疾病或病状的征象或症状。本文所述的成像方法可用以检测已诊断为患有与神经支配与灌注失配相关的疾病或病状的个体，或不具有此类疾病或病状史或未诊断出此类疾病或病状的个体的神经支配和/或灌注。在其它情况下，所述方法用以获得诊断或帮助诊断与神经支配与灌注失配相关的疾病或病状的测量值。在一些情况下，个体已经历针对与神经支配与灌注失配相关的疾病或病状的药物疗法，而在其它情况下，个体可能未经历针对与神经支配与灌注失配相关的疾病或病状的疗法。在一些实施例中，所述方法用以评估疾病或病状的治疗功效。举例来说，可在治疗影响个体心脏的病状之前、期间和/或之后使用本文所述的对比剂/显像剂观测心脏。此种观测可用以评估疾病或病状，和帮助选择针对个体的治疗方案，例如疗法、手术或药物。
在一些实施例中，如本文所述的显像剂作为显像剂与正电子发射断层摄影法(PET)或包括(但不限于)单光子发射电脑断层摄影法(SPECT)成像的其它成像方法组合使用。在一些情况下，PET成像用于在向个体投与显像剂后在个体中神经支配和/或灌注成像。举例来说，显像剂可投与个体且使用PET在个体中成像。如所属领域的技术人员已知，PET为一种非侵入性技术，其允许在一段时间内获得单一个体的连续图像和测量值。所用PET成像可使用如本文所述的已知***、方法和/或器件进行。在一些实施例中，PET成像使用心脏成像***进行。心脏成像***可包括PET成像功能；和控制单元，其经配置以在显像剂投与个体之前、期间和/或之后驱动所述成像功能对相关的个体的一部分执行PET成像程序。在一些情况下，控制单元经配置以驱动成像功能执行PET成像程序。控制单元可包含电脑***和/或软件。在此种情况下，电脑***可经编程或配置以执行获取和/或分析图像的所需方法。此外，***可包括可由机器读取的数据储存设备，其包含可由机器执行的一组指令以执行获取和/或分析图像的所需方法。
G1.灌注显像剂
本发明的一些实施例包含用于对灌注(例如心脏灌注)成像的显像剂。所属领域的技术人员将知道能够对灌注成像的显像剂。
在一些实施例中，用于对灌注(例如心脏灌注)成像的显像剂可为复合物-1抑制剂。复合物1(“MC-1”)为具有46个不同次单元的膜结合蛋白复合物。此酶复合物为构成哺乳动物线粒体中的呼吸链的三种能量转换复合物之一。此NADH-泛醌氧化还原酶为横穿呼吸链的大多数电子的进入点，最终使得氧还原为水(生物物理学季评(Q.Rev.Biophys.)1992，25，253-324)。线粒体为遍布在大部分真核细胞胞液中的被膜包围的细胞器。线粒体尤其集中在心肌组织中。MC-1的抑制剂的实例包括鱼藤素(deguelin)、粉蝶霉素A(piericidinA)、阿比司定-3(ubicidin-3)、若林司汀-1(rolliniastatin-1)、若林司汀-2(布拉塔辛(bullatacin))、辣椒素(capsaicin)、哒螨灵(pyridaben)、唑螨酯(fenpyroximate)、阿米妥(amytal)、MPP+、喹啉和喹诺酮(quinolone)(BBA1998，1364，222-235)。研究已显示，中断线粒体的正常功能可有利地将某些化合物集中于线粒体中，由此集中于富含线粒体的心肌组织中。包括成像部分(例如18F)的化合物可用于测定化合物的此种堆积且可用于对灌注成像。因此，在一些实施例中，用于对灌注(例如心脏灌注)成像的显像剂以高亲和力结合于电子传输链的线粒体复合物I(例如显像剂可因心肌中线粒体的高密度而显示出对心脏的选择性吸收)。
在一些实施例中，用于对灌注成像的显像剂包含下式：
其中：
J选自由N(R28)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键和C(＝O)N(R27)组成的群组；
K存在时选自由氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的烷基氧基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基、任选地经成像部分取代的杂芳基和成像部分组成的群组；
L存在时选自由氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的烷基氧基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基、任选地经成像部分取代的杂芳基和成像部分组成的群组；
M选自由氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的烷基氧基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基、任选地经成像部分取代的杂芳基和成像部分组成的群组；或
L和M连同其所连接的原子一起可形成3、4、5或6元碳环；
Q为卤基或卤烷基；
n为0、1、2、或3；
R21、R22、R27和R28独立地选自氢、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基和成像部分；
R23、R24、R25和R26独立地选自氢、卤素、羟基、烷基氧基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基和成像部分；
R29为任选地经成像部分取代的C1-C6烷基；以及
Y选自由键、碳和氧组成的群组；限制条件为当Y为键时，K和L不存在，且M选自由任选地经成像部分取代的芳基和任选地经成像部分取代的杂芳基组成的群组；且限制条件为当Y为氧时，K和L不存在，且M选自氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基和任选地经成像部分取代的杂芳基；
限制条件为至少一个成像部分存在于化合物中。在一些实施例中，成像部分为18F。
在一些情况下，J选自N(R27)、S、O、C(＝O)、C(＝O)O、NHCH2CH2O、键或C(＝O)N(R27)。在一些情况下，K存在时选自氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的烷基氧基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基、任选地经成像部分取代的杂芳基和成像部分。在一些情况下，L存在时选自氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的烷基氧基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基、任选地经成像部分取代的杂芳基和成像部分。在一些情况下，M选自氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的烷基氧基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基、任选地经成像部分取代的杂芳基和成像部分。在一些情况下，L和M连同其所连接的原子一起形成3或4元碳环。在一些情况下，Q为卤基或卤烷基。在一些情况下，n为0、1、2或3。在一些情况下，R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立地选自氢、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基和成像部分。在一些情况下，R29为任选地经成像部分取代的C1-C6烷基。在一些情况下，Y选自键、碳和氧；限制条件为当Y为键时，K和L不存在且M选自芳基和杂芳基；且限制条件为当Y为氧时，K和L不存在且M选自氢、任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基和杂芳基。
在一些情况下，J为O。在一些情况下，R29为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，各可任选地经成像部分取代。在某些实施例中，R29为叔丁基。在一些情况下，Q为氯。在一些情况下，R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27均为氢。在一些情况下，Y为碳，K和L为氢，且M为任选地经成像部分取代的烷氧基烷基、任选地经成像部分取代的烷基氧基、任选地经成像部分取代的芳基、任选地经成像部分取代的C1-C6烷基、任选地经成像部分取代的杂芳基或成像部分。在一些情况下，Y为碳，K和L为氢且M为任选地经成像部分取代的烷基氧基。
在一些实施例中，用于对灌注成像的显像剂包含下式：
其中：
W为烷基或杂烷基，任选地经取代；
R1为烷基，任选地经取代；
R2为氢或卤基；
每个R3可为相同或不同的且为任选地经成像部分取代的烷基或任选地经成像部分取代的杂烷基；以及
n为1、2、3、4或5。
在一些实施例中，用于对灌注(例如心脏灌注)成像的显像剂包含以下结构：
或其药学上可接受的盐，下文中称为“显像剂-2”。
所属领域的技术人员将知道其它适用于对灌注(例如心脏灌注)成像的显像剂。举例来说，适用于对灌注成像的显像剂包括(但不限于)铊-201、锝-99m甲氧基异丁基异腈(sestamibi)、锝-99m替曲膦(tetrofosmin)、铷-82氯化物、氧-15水和氮-13氨。在一些实施例中，用于对灌注成像的显像剂如以下中所描述：卡瑟拜耳(Casebier)等人于2005年9月1日公开的国际专利公开案第WO2005/079391号；拉德克(Radeke)等人于2005年11月10日公开的国际专利公开案第WO2005/105159号；西斯特等人于2011年8月11日公开的国际专利公开案第WO2011/097649号；各以引用的方式并入本文中。
G2.神经支配显像剂
本发明的一些实施例包含用于对神经支配(例如心脏神经支配)成像的显像剂。所属领域的技术人员将知道能够对神经支配成像的显像剂。
在一些实施例中，用于对神经支配成像的显像剂可为用以监测和/或评估交感神经***(SNS)的某些方面的试剂。SNS在正常心脏调节和/或心脏衰竭发展和/或进展的发病机制中起作用。一般来说，在心肌损伤(例如心肌梗塞、瓣膜逆流、高血压)之后，诱导SNS的补偿性活化以有助于维持足够心输出量。持续心脏SNS升高可引起心脏去甲肾上腺素(NE)释放提高、β1肾上腺素激导性受体下调和/或NE转运体(NET)下调，其可导致NE溢出。NE含量升高可归因于心脏肌细胞肥大、成纤维细胞活化、胶原蛋白沉积和/或肌细胞凋亡，其可导致心室重塑和/或易引起心律不齐。
在一些实施例中，如本文所述的用于对神经支配成像的显像剂可充当靶向或结合NET的去甲肾上腺素转运体配位体。在一些实施例中，所述方法包含检测个体中的NET，包括测定NET含量，其中测定可包含测定个体或其一部分中的NET含量、密度、功能和/或位置。在某些实施例中，不希望受特定理论约束，显像剂结合于去甲肾上腺素转运体(NET)，从而允许对神经支配(例如心脏交感神经支配)或NET活性成像。
在一些实施例中，用于对心脏神经支配成像的试剂可用于评估心脏衰竭。在某些实施例中，所述方法包含评估个体的心脏衰竭进展，其中所述评估可包括确定治疗方案的有效性。在一些情况下，治疗方案可包括β阻断剂。在其它情况下，治疗可能需要植入起搏器或植入式心脏整流去颤器(ICD)。在某些实施例中，用于对心脏神经支配成像的试剂适用于预测心脏衰竭疾病进展的时程。
在一些方面中，获取全局图像(例如全局NET图像)，且在其它方面中，在投与靶向NET的显像剂后获取区域性图像(例如区域性NET图像)，其中全局图像为整个或实质上整个器官(例如心脏、肾脏、胰腺)的图像，且区域性图像为仅器官的一部分的图像。在一些情况下，NET变化可用以评估个体的心脏交感神经支配和/或心肌交感神经功能。
利用靶向NET的显像剂容许对NET位置、浓度、密度和/或分布成像且还可用以检测NET位置、浓度、密度和/或分布随时间的变化，例如通过获取个体或个体的区域中的第一NET图像；获得个体或个体的区域中的后续NET图像，并比较第一图像与后续图像。图像之间的差异可提供关于个体或个体的区域中NET状态变化的信息。可评估NET参数(例如位置、密度、浓度和/或分布)随时间的变化且与疾病发作、进展和/或消退相关联。在一些情况下，检测包含检测NET含量(例如浓度)、检测NET密度、检测NET功能和/或检测NET位置。
在一些实施例中，用于对神经支配成像的显像剂包含下结构：
或其药学上可接受的盐，以下称为“显像剂-1”。在一些实施例中，显像剂-1以甲酸盐或抗坏血酸盐形式提供。
在一些实施例中，提供用于对神经支配成像的化合物，其包含式(Ia)：
R0-Ar-L-R1 (Ia)
其中
Ar为经取代或未经取代的单环或双环芳基，或经取代或未经取代的单环或双环杂芳基；
L为键、经取代或未经取代的环状或非环状亚烷基、经取代或未经取代的环状或非环状亚烯基、经取代或未经取代的环状或非环状亚炔基、或经取代或未经取代的环状或非环状杂脂肪族基；
R1为经取代或未经取代的含氮部分；以及
R0为卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、-ORA1、-N(RA2)2、-SRA1、-C(＝O)RA1、-C(＝O)ORA1、-C(＝O)SRA1、-C(＝O)N(RA2)2、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA2)2、-NRA2C(＝O)RA2、-NRA2C(＝O)ORA1、-NRA2C(＝O)SRA1、-NRA2C(＝O)N(RA2)2、-SC(＝O)RA1、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA2)2、-C(＝NRA2)RA1、-C(＝NRA2)ORA1、-C(＝NRA2)SRA1、-C(＝NRA2)N(RA2)2、-OC(＝NRA2)RA1、-OC(＝NRA2)ORA1、-OC(＝NRA2)SRA1、-OC(＝NRA2)N(RA2)2、-NRA2C(＝NRA2)RA2、-NRA2C(＝NRA2)ORA1、-NRA2C(＝NRA2)SRA1、-NRA2C(＝NRA2)N(RA2)2、-SC(＝NRA2)RA1、-SC(＝NRA2)ORA1、-SC(＝NRA2)SRA1、-SC(＝NRA2)N(RA2)2、-C(＝S)RA1、-C(＝S)ORA1、-C(＝S)SRA1、-C(＝S)N(RA2)2、-OC(＝S)RA1、-OC(＝S)ORA1、-OC(＝S)SRA1、-OC(＝S)N(RA2)2、-NRA2C(＝S)RA2、-NRA2C(＝S)ORA1、-NRA2C(＝S)SRA1、-NRA2C(＝S)N(RA2)2、-SC(＝S)RA1、-SC(＝S)ORA1、-SC(＝S)SRA1、-SC(＝S)N(RA2)2、-S(＝O)RA1、-SO2RA1、-NRA2SO2RA1、-SO2N(RA2)2、-CN、-SCN或-NO2；
RA1每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基或任选地经取代的杂芳基；且RA2每次出现时独立地为氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的碳环基、任选地经取代的杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基或氨基保护基，或两个RA2基团接合形成任选地经取代的杂环；以及
R0或R1经选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分取代，或通过螯合剂与选自由64Cu、89Zr、99mTc和111In组成的群组的成像部分结合，或为选自由18F、76Br、124I和131I组成的群组的成像部分；或其盐。
在一些实施例中，用于对神经支配成像的试剂包含如上文在标题为“显像剂”的部分A中所描述的化合物。在一些实施例中，用于对神经支配成像的试剂具有下式：
或其药学上可接受的盐。
所属领域的技术人员将知道其它适用于对神经支配(例如心脏神经支配)成像的显像剂。举例来说，其它适用于对神经支配成像的显像剂包括(但不限于)123I-间碘苯甲胍(MIBG)、11C-间羟基麻黄素(HED)和11C-肾上腺素。参见例如本格尔(Bengel)FM、施魏格尔(Schwaiger)M.使用PET成像评估心脏交感神经元功能(Assessment of cardiacsympathetic neuronal function using PET imaging).核心脏病学杂志(J NuclCardiol.)2004；11(5)：603-16；海勒曼(Henneman)MM、本格尔FM、范德瓦尔(van der Wall)EE、克努帝(Knuuti)J、巴克斯(Bax)JJ.心脏神经元成像：应用于评价心脏疾病(Cardiacneuronal imaging：application in the evaluation of cardiac disease).核心脏病学杂志2008；15(3)：442-55；特拉恩(Travin)MI.临床应用边缘的心脏神经元成像(Cardiacneuronal imaging at the edge of clinical application).临床心脏病学(CardiolClin.)2009；27(2)：311-27；和卡里奥(Carrio)I.心脏神经递送成像(Cardiacneurotransmission imaging).核医学杂志2001；42(7)：1062-76，以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，用于对灌注成像的显像剂如普罗希特(Purohit)等人于2008年7月10日公开的国际专利公开案第WO2008/083056号(以引用的方式并入本文中)中所描述。
H.例示性卡盒和反应***
在一些实施例中，提供用于合成如本文所述的显像剂的***、方法、试剂盒和卡盒。在一些实施例中，可使用包含一次性或单次使用式卡盒的自动化反应***制备显像剂。所述卡盒可包含所有非放射性试剂、溶剂、管、阀、反应容器和制备既定显像剂批料所必需的其它装置和/或组件。通过简单改变卡盒，卡盒使得反应***具有制造多种不同显像剂的灵活性与最小的交叉污染风险。术语“卡盒”意谓一件装置，其经设计可以自动化反应***的活动部件的机械运动从卡盒外(即外部)控制卡盒操作的方式可卸除和可互换地装配于自动化反应***上。在某些实施例中，卡盒包含线性排列的阀，其各自连接至可通过针刺膈膜密封小瓶或者通过气密性对插接头(marrying joint)连接各种试剂、滤筒、注射器和/或小瓶的口。每个阀可具有凸-凹接头(male-female joint)，其与自动化合成器的相应活动臂对接。当卡盒连接至自动化反应***时，臂的外部旋转可控制阀打开或关闭。自动化反应***的其它活动部件经设计可夹于注射器柱塞尖端上，从而提升或压低注射器筒。自动化反应***可进一步包括控制器和一或多个与控制器电联通的可控阀。自动化反应***还可包括其它容器、阀、传感器、加热器、加压元件等与控制器电联通。自动化反应***可由控制器使用适用于控制阀打开和关闭、加热、冷却、压力水平、流体运动、流速等的软件操作。自动化反应***可任选地包括电脑操作***、软件、控制器等，或其它组件。另外，自动化反应***可包含卡盒座架。
自动化反应***(例如亲核反应***)的实例包括(但不限于)艾克斯普罗拉(Explora)GN或RN合成***(西门子医疗解决方案美国公司(Siemens Medical SolutionsUSA，Inc.))、GE-示踪剂实验室(Tracerlab)-MX合成***(通用电气医疗集团(GEHealthcare))、埃克特和齐格勒模块化实验室(Eckert & Zeigler Modular-Lab)合成***等，其通常可在PET制造设施获得。
I.杂讯过滤最佳化
本发明还部分地关于用于最佳化PET心肌成像的杂讯过滤参数的方法。本发明提供一种用于获得对于用以获得PET图像的任何2D或3D相机(或扫描仪，因为所述术语可互换使用)来说最佳的杂讯过滤参数的方法。本发明还提供待应用于成像数据的最佳杂讯过滤参数。此等参数可用于可人工或电子(例如通过软件)执行的成像数据演算法。
根据本发明，已发现使用已知的患者心肌标准化吸收值(SUV)的心脏体模模拟为一种有效地确定可产生高品质诊断图像的最佳杂讯过滤器参数集的方法。此已如实例中所描述，从使用由PET心肌灌注显像剂-2得到的成像数据例示。
一种方法包含从具有缺陷的心脏体模获得3D灌注成像数据，将一系列平滑过滤器应用于所述数据，且选择提供小于5％缺陷对比度降级的过滤器。平滑过滤器通常为由半高全宽(FWHM)值定义的加权高斯函数(Gaussian function)。根据本发明发现，设置在8mmFWHM下的高斯过滤器对于在休息时和药理学应力或运动诱发的应力后获取的3D心肌灌注图像来说最佳。如实例2的表B中所示，设置在8mm FWHM下的过滤器实现所需的小于5％的缺陷对比度降级和接近最大的信杂比(SNR)。在小于8mm的FWHM下，此等数据集每一者的SNR均降低，且在超过8mm的FWHM下，缺陷对比度降级超过所需的5％。心脏体模可具有45+/-15°、45+/-10°、45+/-5°、45+/-1°或仅仅45°的缺陷。
另一种方法包含从具有缺陷的心脏体模获得2D门控成像数据，将一系列平滑过滤器应用于所述数据，且选择提供超过90％左心室容积(LVV)准确度的过滤器。平滑过滤器通常为由FWHM值定义的加权高斯函数。根据本发明发现，FWHM15mm的高斯过滤器对于在休息时获取的2D门控图像来说最佳，且FWHM12mm的高斯过滤器对于在药理学应力和运动诱发的应力后获取的2D门控图像来说最佳。如表B中所示，对于在休息时获得的图像，与实现93％LVV准确度的FWHM15mm过滤器相比，设置在FWHM小于或大于15mm下的过滤器实现在50-78％范围内的LVV准确度。设置在12mm或15mm FWHM下的过滤器对在药理学和运动诱发的应力后获得的图像实现约93％和91％的LVV准确度，而FWHM小于12mm或大于15mm实现65-84％范围内的次最佳LVV准确度。
因此，本发明提供一种包含自患者获得3D灌注图像和将8mm的FWHM应用于此类图像的方法。本发明还提供自休息时、药理学应力后和运动诱发的应力后的患者获得2D门控图像，且分别将15mm、12或15mm和12或15mm的FWHM应用于此类图像。
应了解前述方法可用于使用如本文所述的多种心肌灌注显像剂获取心肌灌注图像时。在重要实施例中，心肌灌注显像剂包括18F作为成像部分，例如显像剂-2。
J.医药组合物
本文所述的显像剂可与一或多种药学上可接受的赋形剂组合，形成适于投与个体(包括人类)的医药组合物。所属领域的技术人员所了解，赋形剂可例如基于如下所描述的投药途径、所递送的显像剂、药剂递送时程和/或个体的健康/状况来选择。医药组合物可为固体或液体。
本发明的医药组合物和根据本发明使用的医药组合物可包括药学上可接受的赋形剂或载剂。如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载剂”意谓任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或调配助剂。可用作药学上可接受的载剂的物质的一些实例为糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；清洁剂，例如吐温(Tween)80；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张生理盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可根据调配者的判断存在于组合物中。
药学上可接受的赋形剂包括任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等等，如适于所需特定剂型。调配和/或制造医药组合物药剂的总则可见于例如雷明顿氏药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第16版，E.W.马丁(Martin)(宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.)，1980)，和雷明顿：药物科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第21版(利平科特威廉斯威尔金斯出版公司(Lippincott Williams & Wilkins)，2005)中。
本文所述的医药组合物可通过药理学领域中已知的任何方法制备。一般来说，此等制备方法包括以下步骤：使本发明的化合物(“活性成分”)与载剂和/或一或多种其它辅助成分结合，接着必要和/或需要时将产物成形和/或包装为所需单次或多次剂量单元。
医药组合物可以散装、单次单位剂量和/或复数个单次单位剂量形式制备、包装和/或出售。如本文所用，“单位剂量”为包含预定量的活性成分的医药组合物的各别量。活性成分的量一般等于投与个体的活性成分的剂量和/或此剂量的适宜分数，例如此剂量的二分之一或三分之一。
本发明的医药组合物中活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其它成分的相对量将视所治疗的个体的身分、体型和状况而变且进一步视组合物的投与途径而变。作为实例，组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
用于制造所提供的医药组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、着色剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于组合物中。
例示性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干燥淀粉、玉米淀粉、糖粉和其组合。
例示性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。
例示性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲氧苯、丁基化羟基甲苯、单硫甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、碘化钠、偏亚硫酸氢钠、亚硝酸钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠。
例示性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)和其盐和水合物(例如依地酸钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸二钠钙、依地酸二钾等等)、柠檬酸和其盐和水合物(例如柠檬酸单水化物)、反丁烯二酸和其盐和水合物、苹果酸和其盐和水合物、磷酸和其盐和水合物以及酒石酸和其盐和水合物。例示性抗微生物防腐剂包括氯化苯甲烃铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵(cetrimide)、氯化十六烷基吡锭(cetylpyridinium chloride)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、丙三醇、海克替啶(hexetidine)、咪唑啶基脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
例示性抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
例示性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚系化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。
例示性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、去氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包括生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去铁胺(deteroxime mesylate)、西曲溴铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基***硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、嘉兰丹+(Glydant Plus)、菲诺尼普(Phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、极美(Germall)115、杰马(Germaben)II、尼欧仑(Neolone)、卡松(Kathon)和尤赛尔(Euxyl)。在某些实施例中，防腐剂为抗氧化剂。在其它实施例中，防腐剂为螯合剂。
例示性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙(calcium glubionate)、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、缓血酸胺、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等张生理盐水、林格氏溶液、乙醇等和其组合。
供经口和非经肠投与的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可包含所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在非经肠投与的某些实施例中，将本发明的结合物与例如十六醇聚氧乙烯醚(Cremophor)、醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物和其组合的增溶剂混合。
可根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配例如无菌可注射水性或油性悬浮液的可注射制剂。无菌可注射制剂可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可采用水、林格氏溶液(U.S.P.)和等张氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油习用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和非挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在注射剂的制备中使用脂肪酸，例如油酸。
可注射调配物可例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过并有灭菌剂来灭菌，呈无菌固体组合物形式，所述无菌固体组合物在使用前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
适用于递送本文所述的皮内医药组合物的器件包括短针器件，例如以下中所述者：美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662。皮内组合物可通过限制针在皮肤内的有效刺入长度的器件(例如PCT公开案WO 99/34850中所述者和其功能相等物)投与。射流注射器件为适合的，其通过液体射流注射器和/或通过刺穿角质层且产生到达真皮的射流的针来递送液体疫苗至真皮。射流注射器件描述于例如美国专利5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460和PCT公开案WO97/37705和WO97/13537中。使用压缩气体来加速粉末形式疫苗穿过皮肤外层至真皮的弹道式粉末/粒子递送器件为适合的。或者或另外，在皮内投药的经典曼托法(mantouxmethod)中可使用常规注射器。
尽管本文所提供的医药组合物的描述主要针对适合投与人类的医药组合物，但所属领域的技术人员应了解，此类组合物一般适合投与所有类别的动物。充分了解对适于投与人类的医药组合物进行修改以使组合物适于投与各种动物，且一般熟练兽医药理学家可用一般实验来设计和/或进行此修改。
本发明的医药组合物可非经肠(例如通过静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内注射)投与人类和/或其它动物。投药模式将视预定用途而变，如所属领域中所熟知。
K.试剂盒
提供包含如本文所述的显像剂或显像剂前驱体(或第一显像剂和第二显像剂)或其组合物和/或用于制备显像剂的***、方法、试剂盒和/或卡盒。在一些实施例中，试剂盒包含用于对灌注成像的显像剂和对神经支配成像的显像剂(例如如部分G1和G2中所描述)。在一些实施例中，提供用于投与显像剂的试剂盒。在一些情况下，试剂盒提供的组合物可用于或用来制备供检测、成像和/或监测病症或病状的显像剂。本发明的试剂盒可包括例如包含显像剂或显像剂前驱体和使用说明书的容器。试剂盒可包含无菌非热解性调配物，其包含预定量的显像剂或显像剂前驱体，和任选的其它组分。可与显像剂一起使用以例如递送和/或投与显像剂至个体的容器可为注射器、瓶子、小瓶或管。本发明的试剂盒中的说明书可关于合成显像剂或显像剂前驱体的方法、稀释显像剂或显像剂前驱体的方法、投与个体显像剂以诊断成像的方法，或其它使用说明书。显像剂或显像剂前驱体可提供于试剂盒中，且在使用之前可任选地包括其它制剂从而将显像剂或显像剂前驱体稀释至可用浓度。
在一些情况下，试剂盒还可包括一或多个含有用于制备投与个体(例如人类)的显像剂组合物的稀释剂的小瓶。稀释剂小瓶可含有例如生理盐水或水的稀释剂来稀释显像剂。举例来说，显像剂可于准备注射的调配物中包装在试剂盒中，或可能需要一定程度的复原或稀释，由此制备用于注射或输注的最终组合物/调配物。
本发明的试剂盒中的说明书还可包括关于投与个体显像剂的说明书且可包括关于给药、时间选择、应力诱发等信息。举例来说，试剂盒可包括如本文所述的显像剂或显像剂前驱体以及描述预定应用和药剂适当投与个体的说明书。如本文所用，“说明书”可定义说明和/或推广的组分，且通常包括本发明的包装上或与本发明的包装相伴随的书面说明书。说明书还可包括以使得使用者将清楚认识到说明书将与试剂盒有关的任何方式提供的任何口头(oral)或电子说明书，例如视听(例如录影带、DVD)、互联网和/或基于网络的通信。书面说明书可呈管控药品制造、使用或出售的政府机构所规定的形式，所述说明书还可反映所述机构对制造、使用或出售以用于人类投与的批准。在一些情况下，说明书可包括用于混合特定量的稀释剂与特定量的显像剂浓缩溶液或显像剂固体制剂，由此例如制备用于注射或输注的最终调配物，使得所得溶液处于适于投与个体的浓度(例如处于本文所述的浓度)的说明书。试剂盒可包括本发明的化合物的整个治疗方案。
试剂盒可在一或多个容器中含有任一或多种本文所述的组分。举例来说，在一个实施例中，试剂盒可包括混合试剂盒的一或多种组分和/或分离和混合样品和应用于个体的说明书。试剂盒可包括容纳本文所述的药剂(例如显像剂前驱体或显像剂)的容器。药剂可呈液体、凝胶或固体(例如粉末)形式。药剂可无菌制备、包装于注射器中且冷冻装运。或者，可将其放于小瓶或其它容器中供储存。第二容器可具有无菌制备的其它药剂。或者，试剂盒可包括在注射器、小瓶、管或其它容器中预混和装运的药剂。试剂盒可具有向个体投与药剂所需的组件中的一或多者或全部，例如注射器或静脉内针管和袋子。
还应了解，含有本发明的试剂盒的组件的容器，无论所述容器为瓶子、小瓶(例如具有隔膜)、安瓿、输注袋等等，均可包括其它记号，例如当制剂经热压处理或以其它方式灭菌时变色的常规标记。本发明的试剂盒可进一步包括其它组分，例如注射器、标签、小瓶、管、导管、针、孔等等。在本发明的一些方面中，试剂盒可包括含有足够投与的本发明显像剂的单个注射器，且在本发明的一些方面中，试剂盒可包括一个以上注射器。
适用于制备显像剂和试剂盒的缓冲液包括例如磷酸盐、柠檬酸盐、磺基水杨酸盐和乙酸盐缓冲液。更完全清单可见于美国药典(United States Pharmacopoeia)。适用于制备显像剂和试剂盒的冻干助剂包括例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、聚葡萄糖、聚合物和聚乙烯吡咯啶(PVP)。适用于制备显像剂和试剂盒的稳定化助剂包括例如抗坏血酸、半胱氨酸、单硫甘油、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、龙胆酸和肌醇。适用于制备显像剂和试剂盒的增溶助剂包括例如乙醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)嵌段共聚物(例如)和卵磷脂。在某些实施例中，增溶助剂为聚乙二醇、环糊精和Pluronics。适用于制备显像剂和试剂盒的抑菌剂包括例如苯甲醇、氯化苯甲烃铵、氯丁醇和对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯。
L.定义
为方便起见，说明书、实例和随附权利要求书中所用的某些术语列于此。
下文更详细描述特定官能团和化学术语的定义。为达成本发明的目的，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，化学与物理手册((Handbook ofChemistry and Physics)，第75版封面内页来鉴别化学元素，且特定官能团一般如其中所述来定义。此外，有机化学以及特定官能部分和反应性的一般原理描述于有机化学(Organic Chemistry)，托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(UniversityScience Books)，索萨利托(Sausalito)：1999中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
本发明的某些化合物可以特定几何或立体异构形式存在。本发明涵盖属于本发明的范围内的所有此类化合物，包括顺式异构体和反式异构体、R-对映异构体和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其其它混合物。例如烷基的取代基中可存在其它不对称碳原子。所有此类异构体以及其混合物均意欲包括于本发明内。
可根据本发明利用含有各种异构体比率中任一比率的异构体混合物。举例来说，在仅两种异构体组合的情形下，含有50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0异构体比率的混合物均涵盖于本发明中。所属领域的技术人员易了解，涵盖类似比率的更复杂异构体混合物。
例如如果需要本发明化合物的特定对映异构体，那么其可通过不对称合成或通过手性助剂衍生来制备，其中分离所得非对映异构体混合物且裂解辅助基团以得到纯的所需对映异构体。或者，如果分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)，那么与适当光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后通过所属领域中熟知的分步结晶或色谱方式拆分由此形成的非对映异构体，随后回收纯对映异构体。
如本文所用，术语“脂肪族基”包括饱和与不饱和非芳香族直链(即未分支)、分支链、非环状和环状(即碳环)烃，其任选地经一或多个官能团取代。如所属领域的技术人员所了解，“脂肪族基”在本文中意欲包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，如本文所用，术语“烷基”包括直链、分支链和环状烷基。类似规定适用于其它通用术语，例如“烯基”、“炔基”等等。此外，如本文所用，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等等涵盖经取代与未经取代的基团。在某些实施例中，如本文所用，“脂肪族基”用于指示具有1-20个碳原子的彼等脂肪族基团(环状、非环状、经取代、未经取代、分支链或未分支)。脂肪族基团取代基包括(但不限于)本文所述的可形成稳定部分的任何取代基(例如脂肪族基、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基、氧代(oxo)、亚氨基、硫代氧代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫氢基、卤基、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等等，各自可经进一步取代或未经进一步取代)。
如本文所用，术语“烷基”被赋予其在所属领域中的一般含义且是指饱和脂肪族基团的基团，包括直链烷基、分支链烷基、环烷基(脂环)基团、经烷基取代的环烷基和经环烷基取代的烷基。在一些情况下，烷基可为低碳烷基，即具有1至10个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基)。在一些实施例中，直链或分支链烷基可在其主链中具有30个或30个以下碳原子，且在一些情况下具有20个或20个以下碳原子。在一些实施例中，直链或分支链烷基可在其主链中具有12个或12个以下(例如对于直链为C1-C12、对于分支链为C3-C12)、6个或6个以下或4个或4个以下碳原子。同样地，环烷基可在其环结构中具有3-10个碳原子，或在环结构中具有5、6或7个碳。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、己基和环己基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基”为聚亚甲基，即-(CH2)z-，其中z为正整数，例如1至20、1至10、1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代的亚烷基链为其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合取代基包括本文针对经取代的脂肪族基团所述的取代基。
一般地，前缀“亚”用以描述二价基团。因此，本文定义的任何术语可经前缀“亚”修饰以描述所述部分的二价型式。举例来说，二价碳环为“亚碳环基”，二价芳环为“亚芳基”，二价苯环为“亚苯基”，二价杂环为“亚杂环基”，二价杂芳环为“亚杂芳基”，二价烷基链为“亚烷基”，二价烯基链为“二价亚烯基”，二价炔基链为“亚炔基”，二价杂烷基链为“亚杂烷基”，二价杂烯基链为“亚杂烯基”，二价杂炔基链为“亚杂炔基”等。
术语“烯基”和“炔基”被赋予其在所属领域中的一般含义且是指长度和可能取代类似于上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂肪族基团。
在某些实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-4个碳原子。说明性脂肪族基团因此包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等等，其又可带有一或多个取代基。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等等。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等等。
如本文所用，术语“环烷基”特别是指具有3至10个，优选地3至7个碳原子的基团。适合环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等，如在其它脂肪族、杂脂肪族或杂环部分的情况下，其可任选地经包括(但不限于)以下的取代基取代：脂肪族基；杂脂肪族基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中上文和此处所述的脂肪族基、杂脂肪族基、芳基烷基或杂芳基烷基取代基中的任一者均可经取代或未经取代、为分支链或未分支、环状或非环状，且其中上文和此处所述的芳基或杂芳基取代基中的任一者均可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例由本文所述的实例中所示的特定实施例说明。
如本文所用，术语“杂脂肪族基”是指如本文所定义的脂肪族部分，其包括饱和与不饱和非芳香族直链(即未分支)、分支链、非环状、环状(即杂环)或多环烃，其任选地经一或多个官能团取代，且含有一或多个氧、硫、氮、磷或硅原子例如置换碳原子。在某些实施例中，杂脂肪族部分通过上面的一或多个氢原子独立地经一或多个取代基置换而经取代。如所属领域的技术人员所了解，“杂脂肪族基”在本文中意欲包括(但不限于)杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基部分。因此，术语“杂脂肪族基”包括术语“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等等。此外，如本文所用，术语“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等等涵盖经取代与未经取代的基团。在某些实施例中，如本文所用，“杂脂肪族基”用于指示具有1-20个碳原子的彼等杂脂肪族基团(环状、非环状、经取代、未经取代、分支链或未分支)。杂脂肪族基团取代基包括(但不限于)本文所述的可形成稳定部分的任何取代基(例如脂肪族基、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、亚氨基、硫代氧代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤基、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等等，各自可经进一步取代或未经进一步取代)。
术语“杂烷基”被赋予其在所属领域中的一般含义且是指如本文所述的烷基，其中一或多个碳原子经杂原子置换。适合杂原子包括氧、硫、氮、磷等等。杂烷基的实例包括(但不限于)烷氧基、氨基、硫酯、聚(乙二醇)和经烷基取代的氨基。
术语“杂烯基”和“杂炔基”被赋予其在所属领域中的一般含义且是指长度和可能取代类似于上述杂烷基，但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂肪族基团。
本发明化合物的上述脂肪族(和其它)部分的取代基的一些实例包括(但不限于)：脂肪族基；杂脂肪族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CHF2；-CH2F；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环基、杂脂肪族基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，其中上文和此处所述的脂肪族基、杂脂肪族基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任一者均可经取代或未经取代、为分支链或未分支、环状或非环状，且其中上文和此处所述的芳基或杂芳基取代基中的任一者均可经取代或未经取代。一般可适用的取代基的其它实例由本文所述的实例中所示的特定实施例说明。
术语“芳基”被赋予其在所属领域中的一般含义且是指任选地经取代的具有单环(例如苯基)、多环(例如联苯)或至少一个环为芳环的多个稠环(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)的芳香族碳环基团。即，至少一个环可具有共轭π电子***，而其它邻接环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。芳基可如本文所述任选地经取代。取代基包括(但不限于)任何先前提到的取代基，即对于脂肪族部分或对于如本文所揭示的其它部分所述，可形成稳定化合物的取代基。在一些情况下，芳基为优选地具有3-14个碳原子(各自可经取代或未经取代)的稳定单环或多环不饱和部分。“碳环芳基”是指其中芳环上的环原子为碳原子的芳基。碳环芳基包括单环碳环芳基和多环或稠合化合物(例如两个或两个以上邻接环原子为两个邻接环共用)，例如萘基。
术语“杂芳基”被赋予其在所属领域中的一般含义且是指包含至少一个杂原子作为环原子的芳基。“杂芳基”为优选地具有3-14个碳原子(各自可经取代或未经取代)的稳定杂环或多杂环不饱和部分。取代基包括(但不限于)任何先前提到的取代基，即对于脂肪族部分或对于如本文所揭示的其它部分所述，可形成稳定化合物的取代基。在一些情况下，杂芳基为具有5至10个环原子的环状芳香族基团，其中一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子为独立地选自S、O和N的其它杂原子；且其余环原子为碳，所述基团通过任何环原子接合至分子的其余部分，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等等。
还应了解，如本文中所定义的芳基和杂芳基部分可通过烷基或杂烷基部分连接，因此还包括-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基和-(杂烷基)杂芳基部分。因此，如本文所用，短语“芳基或杂芳基部分”与“芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基和-(杂烷基)杂芳基”可互换。取代基包括(但不限于)任何先前提到的取代基，即对于脂肪族部分或对于如本文所揭示的其它部分所述，可形成稳定化合物的取代基。
应了解，芳基和杂芳基(包括双环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括上面的一或多个氢原子独立地经任一或多个以下部分置换，包括(但不限于)：脂肪族基；脂环基；杂脂肪族基；杂环基；芳香族基；杂芳香族基；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2F；-CHF2；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基、脂环基、杂脂肪族基、杂环基、芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文和此处所述的脂肪族基、脂环基、杂脂肪族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任一者均可经取代或未经取代、为分支链或未分支、饱和或不饱和，且其中上文和此处所述的芳香族基、杂芳香族基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基中的任一者均可经取代或未经取代。另外，应了解，任两个邻接基团连在一起均可表示4、5、6或7元经取代或未经取代的脂环或杂环部分。一般可适用的取代基的其它实例由本文所述的特定实施例说明。
术语“杂环”被赋予其在所属领域中的一般含义且是指含有至少一个杂原子作为环原子，在一些情况下含有1至3个杂原子作为环原子，其余环原子为碳原子的环状基团。适合杂原子包括氧、硫、氮、磷等等。在一些情况下，杂环可为环结构包括1至4个杂原子的3至10元环结构或3至7元环。
术语“杂环”可包括杂芳基、饱和杂环基(例如环杂烷基)或其组合。杂环可为饱和分子或可包含一或多个双键。在一些情况下，杂环为氮杂环，其中至少一个环包含至少一个氮环原子。杂环可与其它环稠合形成多环杂环。杂环还可与螺环基团稠合。在一些情况下，杂环可通过环中的氮或碳原子连接至化合物。
杂环包括例如噻吩、苯并噻吩、噻嗯、呋喃、四氢呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、二苯并吡喃、啡噁噻、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、吡嗪、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、***、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩嗪、啡砷嗪、啡噻嗪、呋呫、啡噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亚甲基亚胺)、哌嗪(例如N-甲基哌嗪)、吗啉、内酯、内酰胺(例如氮杂环丁酮和吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内酯、其其它饱和和/或不饱和衍生物等等。杂环可任选地在一或多个位置经如本文所述的此类取代基取代。在一些情况下，杂环可通过杂原子环原子(例如氮)键结于化合物。在一些情况下，杂环可通过碳环原子键结于化合物。在一些情况下，杂环为吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吖啶、吖啶-9-胺、联吡啶、萘啶、喹啉、苯并喹啉、苯并异喹啉、啡啶-1，9-二胺等等。
如本文所用，术语“卤基”和“卤素”是指由氟、氯、溴和碘组成的群组的原子。
术语“卤烷基”表示连接有1、2或3个卤素原子的如上定义的烷基且实例为例如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等等的基团。
如本文所用，术语“氨基”是指伯-NH2)、仲(-NHRx)、叔(-NRxRy)或季(-N+RxRyRz)胺，其中Rx、Ry和Rz独立地为如本文中所定义的脂肪族、脂环、杂脂肪族、杂环、芳基或杂芳基部分。氨基实例包括(但不限于)甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基、三甲基氨基和丙基氨基。
术语“炔烃”被赋予其在所属领域中的一般含义且是指含有至少一个三键的分支链或未分支不饱和烃基。炔烃的非限制性实例包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔等等。炔烃基团可经例如羟基、卤素、烷氧基和/或芳基的官能团取代和/或一或多个氢原子经例如羟基、卤素、烷氧基和/或芳基的官能团置换。
如本文所用，术语“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“硫烷基”是指如先前定义的烷基通过氧原子或通过硫原子连接至母分子部分。在某些实施例中，烷基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施例中，烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明中所用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，烷基含有1-4个脂肪族碳原子。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫烷基的实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等等。
术语“芳氧基”是指基团-O-芳基。
术语“酰氧基”是指基团-O-酰基。
术语“烷氧基烷基”是指烷基经至少一个烷氧基(例如一、二、三个或三个以上烷氧基)取代。举例来说，烷氧基烷基可为任选地经取代的-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)。在一些情况下，烷氧基烷基可任选地经另一个烷氧基烷基(例如-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基))取代，所述另一个烷氧基烷基任选地经取代。
应了解，如本文所述的上述基团和/或化合物可任选地经任何数目的取代基或官能部分取代。即，任何上述基团均可任选地经取代。如本文所用，术语“经取代”意欲包括有机化合物的所有可允许取代基，“可允许”是在所属领域的技术人员已知的化学价态规则的背景下。一般来说，术语“经取代”前无论有或无术语“任选地”，和本发明的式中所含的取代基，均指既定结构中的氢基经特定取代基置换。当任何既定结构中一个以上位置可经一个以上选自特定群组的取代基取代时，在每一位置的取代基可相同或不同。应了解，“经取代”还包括产生稳定化合物，例如不自发经历例如重排、环化、消除等的转化的取代。在一些情况下，“经取代”一般可指氢经如本文所述的取代基置换。然而，如本文所用，“经取代”不涵盖藉以鉴别分子的关键官能团的置换和/或改变，例如使得“经取代”的官能团通过取代变成不同官能团。举例来说，在此定义中，“经取代的苯基”仍必须包含苯基部分且不能通过取代而改质，变成例如吡啶环。在一广泛方面中，可允许取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支链和未分支、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。说明性取代基包括例如本文所述者。可允许取代基对于适当有机化合物来说可为一或多个且相同或不同。为达成本发明的目的，例如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子价数的本文所述的有机化合物的任何可允许取代基。此外，本发明不意欲以任何方式受限于有机化合物的可允许取代基。本发明预想的取代基和变数的组合优选地为可形成适用于形成显像剂或显像剂前驱物的稳定化合物的组合。如本文所用，术语“稳定”优选地是指化合物具有足以允许制造的稳定性且维持化合物完整性持续足以进行检测的时间段且优选地持续足以适用于达成本文详述的目的的时间段。
取代基的实例包括(但不限于)卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳香族或杂芳香族部分、-CF3、-CN、芳基、芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、叠氮基、氨基、卤基、烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯基、-羧酰胺基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺酰基、-羧酰胺基烷基芳基、-羧酰胺基芳基、羟基烷基、卤烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基羧酰胺基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全卤烷基、芳基烷基氧基烷基等等。在一些实施例中，取代基还可为成像部分(例如18F)或用于结合成像部分的基团(例如螯合剂)。
氮保护基为所属领域中所熟知且包括以下中详述者：有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.葛林(Greene)和P.G.M.伍兹(Wuts)，第3版，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，1999，以引用的方式并入本文中。举例来说，氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和经取代的氨基甲酸乙酯(例如Troc)，仅举个例子)、酰胺、环酰亚胺衍生物、N-烷基和N-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物等。在一些实施例中，氮保护基为苯甲氧羰基(Cbz)、对甲氧基苯甲基羰基(MeOZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苯甲基(Bn)、对甲氧基苯甲基(PMB)、3，4-二甲氧基苯甲基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)或对甲苯磺酰基氧基(Ts)。
例如酰胺基的氮保护基包括(但不限于)甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶甲酰胺(picolinamide)、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基***酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫基苯甲氧基酰胺基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
例如氨基甲酸酯基的氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)茀基甲酯、氨基甲酸9-(2，7-二溴)茀基甲酯、氨基甲酸2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代黄嘌呤基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-卤乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸桂皮酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基桂皮酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、氨基甲酸2，4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲亚磺酰基苯甲酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲基硫乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1，3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩酯(Mtpc)、氨基甲酸2，4-二甲基噻吩酯(Bmpc)、氨基甲酸2-鏻基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基鏻基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1，1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对(二羟基氧硼基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3，5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、氨基甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸第三戊酯、硫代氨基甲酸S-苯甲酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苯甲酯、氨基甲酸2，2-二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1，1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯、氨基甲酸对(对′-甲氧基苯偶氮基)苯甲基酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸2，4，6-三-叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲铵)苯甲酯和氨基甲酸2，4，6-三甲基苯甲酯。
例如磺酰胺基的氮保护基包括(但不限于)对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基包括(但不限于)啡噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基胺酰基衍生物、N′-苯基氨基硫酰基衍生物、N-苯甲酰基***酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂丁二酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基顺丁烯二酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-经取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-经取代的1，3-二苯甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-经取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、四级铵盐、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基茀胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-茀基亚甲胺、N-二茂铁基甲氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N′-氧化物、N-1，1-二甲基硫基亚甲胺、N-苯亚甲胺、N-对甲氧基苯亚甲胺、N-二苯基亚甲胺、N-[(2-吡啶基)基]亚甲胺、N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N′-亚异丙基二胺、N-对硝基苯亚甲胺、N-亚柳胺、N-5-氯亚柳胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、N-亚环己胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、N-氧化胺、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫基膦酰胺(Mpt)、二苯基硫基膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
如本文所用，术语“测定”一般是指例如以定量或定性方式分析物质或信号，和/或检测所述物质或信号存在或不存在。
如本文所用，术语“诊断成像”是指用以检测显像剂的程序。
如本文所用，术语“诊断”涵盖鉴别、确认和/或表征病状、疾病和/或病症。
“诊断试剂盒”或“试剂盒”于一或多个小瓶中包含称为调配物的一系列组分，其由操作的最终使用者在临床或药学背景下用于合成诊断性放射性药品。举例来说，试剂盒可由操作的最终使用者在临床或药学背景中用于合成和/或使用诊断性放射性药品。在一些实施例中，除了操作的最终使用者通常可取得的组分外，试剂盒可提供合成和使用所述诊断性药品时所必要的所有组分，例如注射用水或生理盐水和/或放射性同位素(例如18F)、在合成和操作放射性药品期间处理试剂盒的设备(如果需要的话)、投与个体放射性药品必需的设备(例如注射器、护罩、成像设备等等)。在一些实施例中，显像剂可呈调配物的最终形式提供给最终使用者，所述调配物通常呈冻干固体或水溶液形式含于一个小瓶或注射器中。
如本文所用，“个体的一部分”是指个体的特定区域、个体的位置。举例来说，个体的一部分可为个体的脑、心脏、血管结构、心血管、肿瘤等。
如本文所用，测试“期(session)”可为个体所经历的单一测试方案。
如本文所用，术语“个体”是指人类或非人类哺乳动物或动物。非人类哺乳动物包括家畜动物、宠物动物、实验动物和非人类灵长类动物。非人类个体明确地说还包括(不限于)马、牛、猪、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、天竺鼠、沙鼠、仓鼠、貂和兔。在本发明的一些实施例中，个体称为“患者”。在一些实施例中，患者或个体可受到医师或其它保健工作者的照护，包括(但不限于)已向医师或其它保健工作者谘询、接受医师或其它保健工作者的建议或接受医师或其它保健工作者的处方或其它建议者。
术语“灌注”被赋予其在所属领域中的一般定义，且是指血液流至肌肉或组织。术语“心脏灌注”是指血液流至心脏。术语“神经支配”被赋予其在所属领域中的一般定义，且是指神经能量供应或神经刺激发送给个体的一部分。术语“心脏神经支配”是指神经能量供应或神经刺激发送给个体的心脏。
本文所述的任何化合物均可呈多种形式，例如(但不限于)盐、溶剂合物、水合物、互变异构体和异构体。
在某些实施例中，显像剂为显像剂的药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应等等，且与合理收益/风险比相称的彼等盐。药学上可接受的盐为所属领域中所熟知。举例来说，贝尔热等人，药学杂志，1977，66，1-19(以引用的方式并入本文中)中详细描述药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括彼等衍生自适合无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸、乙二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)或通过使用所属领域中使用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。其它药学上可接受的盐适当时包括无毒铵、季铵和使用相对离子形成的胺阳离子，所述相对离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根。
在某些实施例中，化合物呈水合物或溶剂合物形式。如本文所用，术语“水合物”是指与一或多个水分子非共价结合的化合物。同样地，术语“溶剂合物”是指与一或多个有机溶剂分子非共价结合的化合物。
在某些实施例中，本文所述的化合物可以各种互变异构形式存在。如本文所用，术语“互变异构体”包括两种或两种以上因至少一次氢原子形式迁移和至少一次价数变化(例如单键至双键、三键至单键，或反之亦然)而可相互转化的化合物。互变异构体的确切比率视若干因素而定，包括温度、溶剂和pH值。互变异构化(即提供互变异构体对的反应)可由酸或碱催化。例示性互变异构化包括酮至烯醇；酰胺至酰亚胺；内酰胺至内酰亚胺；烯胺至亚胺；和烯胺至(不同)烯胺的互变异构化。
在某些实施例中，本文所述的化合物可以各种异构形式存在。如本文所用，术语“异构体”包括任何和所有几何异构体和立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体等)。举例来说，“异构体”包括在本发明范围内的顺式异构体和反式异构体、E-异构体和Z-异构体、R-对映异构体和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其其它混合物。举例来说，在一些实施例中，异构体/对映异构体可实质上不含相应对映异构体而提供，且还可称为“光学富集”。如本文所用，意谓化合物由显著更大部分的一种对映异构体组成。在某些实施例中，本发明化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施例中，化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的任何方法，包括手性高压液相色谱法(HPLC)，和形成和结晶手性盐而自外消旋混合物分离，或通过不对称合成来制备。参见例如雅克(Jacques)等人，对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates andResolutions)(威立国际科学(Wiley Interscience)，纽约(New York)，1981)；威伦(Wilen)，S.H.等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；埃列尔(Eliel)，E.L.碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳.希尔公司(McGraw-Hill)，纽约，1962)；威伦，S.H.拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions)第268页(E.L.埃列尔编辑，圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press)，圣母院(Notre Dame)，印第安那州(IN)1972)。
在考虑以下实例后，将进一步了解本发明的此等和其它方面，所述实例意欲例示本发明的某些特定实施例，但不意欲限制如由权利要求书所界定的其范围。
实例
以下实例关于图1中所示的化合物或其盐。举例来说，实例1提供图1中所示的实例1的化合物的合成。
实例1
4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑烷-2-亚胺
部分1A-制备[(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基]{[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-氨基-1-羟基乙基)苯酚盐酸盐(0.493g，2.6mmol)溶解于无水DMF(10.0mL)中，接着相继用N，N-二异丙基乙胺(645μL，3.6mmol)和N，N′-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(1.15g，3.7mmol)处理且所得溶液在周围温度下搅拌1小时。接着真空去除所有挥发物且将残余物溶解于EtOAc中并转移至分液漏斗中。EtOAc溶液用KHSO4和Na2CO3的稀水溶液彻底洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过二氧化硅色谱法，使用7∶3己烷/EtOAc至1∶1己烷/EtOAc的阶段梯度来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.837g，2.12mmol；81.4％)。
部分1B-制备[(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基]({2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
在周围温度下将部分1A的产物(0.312g，0.790mmol)溶解于无水DMSO(2.00mL)中，接着相继用K2CO3(0.164g，1.19mmol)、KI(1.16mg，0.007mmol)和1-溴-2-氟乙烷(89.0μL，1.19mmol)处理。将所得悬浮液升温至50℃且保持3小时。冷却至周围温度后，将溶液分配于EtOAc与H2O(各15mL)之间且转移至分液漏斗中。分离各层且EtOAc层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过二氧化硅色谱法，使用9∶1己烷/EtOAc来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.178g，0.403mmol；51.0％)。
部分1C-制备4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑烷-2-亚胺盐酸盐
在周围温度下将部分1B的产物(88.3mg，0.20mmol)溶解于Et3SiH/H2O/CF3CO2H的溶液(0.5：0.5/19v/v/v；2.0mL)中，接着升温至55℃且保持10分钟。将所得溶液冷却，真空浓缩，接着通过HPLC，在菲罗门月神(Phenomenex Luna)C18柱(21.2×250mm)上，使用自0-20％含有0.1％HCO2H和10％H2O的MeCN的0.8％/min梯度，在20mL/min下直接纯化。收集在17分钟时洗脱的主产物峰，汇集，接着冻干成吸湿性白色粉末。将固体再溶解于0.5N HCl中且冻干，得到呈白色粉末状的标题化合物(14.2mg，0.055mmol；27.3％)。
部分1D-制备[18F]氟化物
[18F]氟化物通过在回旋加速器中质子轰击[18O]H2O而产生；下文展示核化学转化且可概述为18O(p，n)18F。为达成轰击目的，18O的化学形式为H2 18O。所得18F的化学形式为氟离子。
18O+质子→18F+中子
根据已建立的工业程序，放在使用箔的钽靶体中的[18O]H2O(2-3mL)用11MeV质子(标称能量)轰击；其中所述反应的质子阈能为2.57MeV且最大横截面的能量为5MeV。钯体积、轰击时间和质子能量各可经调整以管理所产生的[18F]氟化物的量。
部分1E-制备4-甲基苯磺酸2-[18F]氟乙酯
使用自动液体处理***，将含有1,000mCi[18F]NaF(根据部分1D中所述的一般程序产生)的MP1阴离子交换滤筒用0.20％K2CO3水溶液(1.0mL)洗脱至25mL锥形底硅烷化烧瓶中。通过施加平缓温氩气流和外加真空去除所有挥发物。***内含物用0.5mL MeCN复原且再次使用温氩气和外加真空(共沸蒸发)浓缩。使用另一个5mL锥形底WheatonTM小瓶来制备4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(22.5mg)和二-(对甲苯磺酸)乙二酯(3.8mg)于MeCN(1.0mL)中的溶液。将小瓶的成分转移至含有[18F]KF的25mL烧瓶中，接着置于微波腔(型号520，伊利诺伊州斯科奇的共振仪器公司(ResonanceInstruments，Skokie，Illinois))内且在75瓦(watts)下照射3分钟。冷却后，微波反应小瓶的内含物通过阴离子交换树脂过滤以去除残余氟离子，收集于5mL锥形底WheatonTM反应小瓶中且未经进一步纯化即用于后续反应中。
部分1F-制备4-{4-[2-(18F)氟乙氧基]苯基}咪唑烷-2-亚胺甲酸盐
将部分1E的产物转移至含有部分1A的产物(4.0mg)、K2CO3(10.9mg)和无水DMSO(400μL)的5mL锥形底WheatonTM反应小瓶中。所得混合物在80℃下加热30分钟，接着冷却至周围温度，接着转移至干净25mL梨形烧瓶中且用H2O(18.5mL)稀释。使梨形***内含物通过Sep PakTM C18滤筒且滤筒用H2O(5.0mL)冲洗。所需产物用MeCN(3.0mL)自滤筒洗脱至5mL锥形底WheatonTM小瓶中。去除所有挥发物且残余物用三氟乙酸于CH2Cl2中的溶液(1∶1v/v，2.0mL)处理。将所得溶液升温至50℃，保持15分钟，接着冷却至周围温度且浓缩至干燥。通过HPLC，在菲罗门月神C18(2)柱(10×250mm，5微米粒径，孔径)上，使用0-100％含有0.1％甲酸的MeCN的5.0％/min梯度，在2.0mL/min流速下纯化。收集标题化合物，去除所有挥发物且残余物用10％乙醇水溶液复原，用于生物实验。
实例2
4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑烷-2-亚胺盐酸盐
部分2A-制备[(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基]{[2-羟基-2-(3-溴-4-羟基苯基)乙基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
将部分1A的产物(1.75g，4.43mmol)溶解于H2O/MeCN(3：2v/v，75.0mL)中，接着相继用NaBrO3(0.735g，4.87mmol)和NaHSO3(0.507g，4.87mmol)处理且所得溶液在周围温度下搅拌40分钟。添加另外的NaBrO3(1.13g，7.5mmol)和NaHSO3(0.780g，7.5mmol)且搅拌所得溶液3小时。接着通过添加Na2S2O3(2.1g，13.3mmol)消耗过量NaBrO3。30分钟后，真空去除MeCN且水溶液用CH2Cl2洗涤。CH2Cl2进一步用饱和NaCl水溶液洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法，使用己烷/EtOAc梯度来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.635g，1.34mmol；30.2％)。
部分2B-制备[(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基]({2-[3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
在周围温度下将部分2A的产物(0.306g，0.645mmol)溶解于无水DMSO(3.00mL)中，接着相继用K2CO3(0.134g，0.968mmol)、KI(单晶)和1-溴-2-氟乙烷(48μL，0.645mmol)处理。将所得悬浮液升温至50℃且保持1.5小时。冷却至周围温度后，将溶液分配于EtOAc与H2O之间且转移至分液漏斗中。分离各层且EtOAc层先后用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过二氧化硅色谱法，使用己烷/EtOAc梯度来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.218g，0.419mmol；64.9％)。
部分2C-制备4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑烷-2-亚胺盐酸盐
在周围温度下将部分2B的产物(90.0mg，0.173mmol)溶解于CF3CO2H水溶液(1∶40v/v；2.0mL)中，接着升温至55℃且保持15分钟。将所得溶液冷却，真空浓缩，接着通过HPLC，在菲罗门月神C18柱(21.2×250mm)上，使用5-23％含有0.1％HCO2H和10％H2O的MeCN的0.6％/min梯度，在20mL/min下直接纯化。收集在2分钟时洗脱的主产物峰，汇集，接着冻干成吸湿性白色粉末。将固体再溶解于0.5N HCl中且冻干，得到呈白色粉末状的标题化合物(18.6mg，0.055mmol；31.7％)。
部分2D-制备4-{4-[2-(18F)氟乙氧基]苯基}咪唑烷-2-亚胺甲酸盐
将部分1E的产物转移至含有部分2A的产物(4.0mg)、K2CO3(10.9mg)和无水DMSO(400μL)的5mL锥形底WheatonTM反应小瓶中。所得混合物在80℃下加热30分钟，接着冷却至周围温度，接着转移至干净25mL梨形烧瓶中且用H2O(18.5mL)稀释。使梨形***内含物通过Sep PakTM C18滤筒且滤筒用H2O(5.0mL)冲洗。所需产物用MeCN(3.0mL)自滤筒洗脱至5mL锥形底WheatonTM小瓶中。去除所有挥发物且残余物用三氟乙酸于CH2Cl2(1∶1v/v，2.0mL)中的溶液处理。将所得溶液升温至50℃，保持15分钟，接着冷却至周围温度且浓缩至干燥。通过HPLC，在菲罗门月神C18(2)柱(10×250mm，5微米粒径，孔径)上，使用0-100％含有0.1％甲酸的EtOH的5.0％/min梯度，在2.0mL/min流速下纯化。收集标题化合物，去除所有挥发物且残余物用10％乙醇水溶液复原，用于生物实验。
实例3
1-(3-溴-4-(氟甲基)苯甲基)胍
部分3A-制备3-溴-4-(二溴甲基)苯甲腈
在周围温度下将3-溴-4-甲基-苯甲腈(5.00g，25.5mmol)溶解于CCl4(170mL)中，形成溶液，且相继用NBS(18.2g，102mmol)和过氧化苯甲酰(0.618g，2.55mmol)处理。将所得溶液升温至回流，保持48小时，接着冷却至周围温度且通过中等孔隙率的烧结玻璃漏斗过滤。浓缩滤液且由此获得的粗橙色固体通过二氧化硅色谱法，使用49∶1己烷/EtOAc来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(8.80g，24.9mmol；97.5％)。
部分3B-制备3-溴-4-甲酰基苯甲腈
在周围温度下将部分3A的产物(8.80g，24.9mmol)溶解于湿DMSO(83mL)中，形成溶液，接着升温至120℃且保持6小时。冷却至周围温度后，所得溶液用H2O稀释且转移至分液漏斗中，接着用EtOAc洗涤。分离EtOAc溶液，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩成黄色固体。随后通过二氧化硅色谱法，使用20∶1己烷/EtOAc来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3.10g，14.8mmol；59.3％)。
部分3C-制备3-溴-4-(羟基甲基)苯甲腈
在周围温度下将部分3B的产物(3.10g，14.7mmol)溶解于MeOH(74mL)中，形成溶液，接着使用冰浴冷却至0℃。接着一次性添加NaBH4(0.279g，7.38mmol)且所得溶液保持在0℃下40分钟。添加稀HCl水溶液以消耗过量NaBH4，接着真空去除所有挥发物。将残余物再溶解于EtOAc中且转移至分液漏斗中，相继用5％柠檬酸水溶液和H2O洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过二氧化硅色谱法，使用9∶1己烷/EtOAc至1∶1己烷/EtOAc的阶段梯度来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.90g，8.96mmol；60.7％)。
部分3D-制备[4-(氨基甲基)-2-溴苯基]甲醇
LiAlH4(34.0mmol；34.0mL1.0M THF溶液)使用冰浴冷却至0℃，接着用MeOH(102mmol；26.4mL3.86M THF溶液)逐滴处理5分钟。接着添加部分3C的产物(0.900g，4.24mmol)且随着冰浴融化，所得溶液缓慢升温至周围温度。总共16小时反应时间后，溶液用H2O(9.0mL)稀释且所得悬浮液通过中等孔隙率的烧结玻璃漏斗过滤。固体用H2O和Et2O彻底洗涤，接着转移至分液漏斗中且分离。水层进一步用Et2O和EtOAc洗涤且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩成黄色固体(0.591g)，其未经进一步纯化即用于后续反应中。
部分3E-制备[(Z)-{[3-溴-4-(羟基甲基)苯甲基]-氨基}{[(叔丁-2-基氧基)羰基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁-2-基酯
在周围温度下将部分3D的产物(0.585g，2.71mmol)溶解于MeCN(9.00mL)中，形成溶液，接着在周围温度下用N，N′-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(1.00g，3.25mmol)一次性处理。30分钟后，真空去除所有挥发物且残余物通过二氧化硅色谱法，使用5∶1己烷/EtOAc来纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物(0.860g，1.88mmol；69.2％)。
部分3F-制备1-[3-溴-4-(氟甲基)苯甲基]胍三氟乙酸盐
(0.240mmol；103μL于THF中的50％溶液)用CH2Cl2(137μL)稀释，接着冷却至-78℃且用部分3E的产物的溶液(0.218mmol；218μL1.0M CH2Cl2溶液)逐滴处理5分钟。2小时后，添加另外的(0.044mmol；19μL)，所得溶液在-78℃下搅拌1小时，接着用饱和NaHCO3水溶液(273μL)处理，接着升温至周围温度。接着分离各层且水层用CH2C12(2×164μL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，接着在周围温度下再溶解于二噁烷(200μL)中且用浓HCl(600μL)处理。1小时后，去除所有挥发物且残余物通过HPLC，在菲罗门月神C18柱(21.2×250mm)上，使用0-60％含有0.1％CF3CO2H和10％H2O的MeCN的2％/min梯度，在20mL/min下纯化。收集主产物峰，汇集且冻干成白色固体(14mg，37mmol；17％)。
部分3G-制备[(Z)-{[3-溴-4-(溴甲基)苯甲基]-氨基}{[(叔丁-2-基氧基)羰基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁-2-基酯
在周围温度下将部分3E的产物(75.0mg，0.164mmol)溶解于无水CH2Cl2(2.00mL)中，形成溶液，接着相继用CBr4(109mg，0.327mmol)和PPh3(85.8mg，0.327mmol)处理；2小时内，观察到完全转化成所预期的产物。接着真空去除所有挥发物且残余物通过二氧化硅色谱法，使用己烷/EtOAc来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物，其未经进一步纯化即用于后续氟化反应。
部分3H-制备1-{3-溴-4-[[18F]氟甲基]苯甲基}胍甲酸盐
使用自动液体处理***，将含有1,000mCi[18F]NaF(根据部分1D中所述的一般程序产生)的MP1阴离子交换滤筒用0.20％K2CO3水溶液(1.0mL)洗脱至25mL锥形底硅烷化烧瓶中。通过施加平缓温氩气流和外加真空去除所有挥发物。***内含物用0.5mL MeCN复原且使用温氩气和外加真空(共沸蒸发)再次浓缩。残余物用4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(19.7mg)于MeCN(0.90mL)中的溶液处理，接着转移至部分3G的产物(3.8mg)于无水MeCN(0.40mL)中的溶液。将所得溶液加热至49℃，保持45分钟，接着冷却至周围温度且浓缩。在周围温度下将由此获得的残余物再溶解于CH2Cl2(0.40mL)中，接着用CF3CO2H(1.00mL)处理。30分钟后，去除所有挥发物且残余物通过HPLC，在菲罗门月神C18(2)柱(250×10mm，5微米粒径，孔径)上，使用0-100％含有0.1％甲酸的MeCN的5.0％/min梯度，在2.0mL/min流速下纯化。收集标题化合物，去除所有挥发物且残余物用10％乙醇水溶液复原，用于生物实验。
实例4
1-(3-溴-4-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)胍
部分4A-制备1-{3-溴-4-[(2-氟乙氧基)甲基]苯甲基}胍三氟乙酸盐
在周围温度下将部分3E的产物(0.100g，0.218mmol)溶解于湿DMSO(2.20mL)中，接着用粉末状NaOH(17.0mg，0.436mmol)处理。30分钟后，一次性添加4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(48.0mg，0.218mmol)且将所得溶液升温至75℃且保持80分钟。冷却至周围温度后，溶液用H2O稀释，且转移至分液漏斗中，接着用EtOAc彻底洗涤。合并的EtOAc洗涤液进一步用5％柠檬酸水溶液洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。在周围温度下将粗残余物再溶解于二噁烷(200μL)中，接着用浓HCl(600μL)处理。1小时后，去除所有挥发物且残余物通过HPLC，在菲罗门月神C18柱(21.2×250mm)上，使用0-30％含有0.1％CF3CO2H和10％H2O的MeCN的2％/min梯度，在20mL/min下纯化。收集主产物峰，汇集且冻干成白色固体(10.7mg，25.6μmol；11.7％)。
部分4B-制备1-{3-溴-4-[(2-[18F]氟乙氧基)甲基]苯甲基}胍三氟乙酸盐
将部分1E的产物转移至含有部分3E的产物(4.0mg)、KOH(1.6mg)和无水DMSO(400μL)的5mL锥形底WheatonTM反应小瓶中。所得混合物在80℃下加热45分钟，冷却至周围温度，真空浓缩，接着用CF3CO2H(1.00mL)处理且升温至50℃。15分钟后，所得混合物冷却至周围温度，浓缩至干燥，接着通过HPLC，在菲罗门月神C18(2)柱(10×250mm，5微米粒径，孔径)上，使用0-100％含有0.1％甲酸的MeCN的5.0％/min梯度，在2.0mL/min流速下纯化。收集标题化合物，去除所有挥发物且残余物用10％乙醇水溶液复原，用于生物实验。
实例5
1-[4-(2-氟乙基)苯甲基]胍
部分5A-制备4-(2-氟乙基)苯甲腈
将(0.843g，3.81mmol)溶解于CH2Cl2(0.50mL)中，接着冷却至-78℃且用4-(2-羟基乙基)苯甲腈的溶液(3.47mmol；1.50mL2.31M CH2Cl2溶液)逐滴处理5分钟。随着冷却浴蒸发隔夜，所得混合物缓慢升温至周围温度。接着添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)且转移至分液漏斗中并分离各层。水层用CH2Cl2(3×25mL)洗涤且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过二氧化硅色谱法，使用4∶1己烷/EtOAc纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.305g，2.04mmol；59.0％)。
部分5B-制备1-[4-(2-氟乙基)苯基]甲胺
在周围温度下将部分5A的产物(0.210g，1.41mmol)溶解于MeOH(13.0mL)中，接着相继用浓HCl(1.00mL)和Pd/C(0.141mmol；10mol％)处理。反应容器的顶部空间用1atm H2充气，接着保持2小时。在完成还原后，顶部空间用干燥N2充气且通过经硅藻土过滤来去除催化剂。滤饼用MeOH彻底洗涤且合并的滤液真空浓缩成白色粉末。粗物质未经进一步纯化而用于后续反应中。
部分5C-制备4-(2-氟乙基)苯甲基胍三氟乙酸盐
在周围温度下将部分5B的产物(0.150g，0.791mmol)溶解于MeCN(4.00mL)中且相继用N，N-二异丙基乙胺(152mL，0.867mmol)和1H-吡唑-1-甲酰亚胺酰胺(0.128g，0.870mmol)处理。1小时后，真空去除所有挥发物且残余物通过HPLC，在菲罗门月神C18柱(21.2×250mm)上，使用2-32％含有0.1％CF3CO2H和10％H2O的MeCN的1％/min梯度，在20mL/min下纯化。收集主产物峰，汇集且冻干成白色固体(0.189g，0.484mmol；61.2％)。
部分5D-制备2-[4-(氨基甲基)苯基]乙醇
在周围温度下将4-(2-羟基乙基)苯甲腈(0.402g，2.73mmol)溶解于MeOH(10.0mL)中，接着相继用浓HCl(0.50mL)和Pd/C(0.145mmol；5mol％)处理。反应容器的顶部空间用1atm H2充气，接着保持16小时。在完成还原后，顶部空间用干N2充气且通过经硅藻土过滤来去除催化剂。滤饼用MeOH彻底洗涤且合并的滤液真空浓缩成白色粉末。粗物质未经进一步纯化而用于后续反应中。
部分5E-制备[(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基]{[4-(2-羟基乙基)苯甲基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
在周围温度下将部分5D的产物(0.553g，2.95mmol)溶解于MeCN(5.00mL)中且相继用N，N-二异丙基乙胺(513μL，2.95mmol)和N，N′-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(0.915g，2.95mmol)处理。2小时后，真空去除所有挥发物且将残余物再溶解于CH2Cl2(15mL)中且转移至分液漏斗中。CH2Cl2溶液相继用10％柠檬酸水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液(各1×15mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过二氧化硅色谱法，使用经17分钟0-100％EtOAc的己烷/EtOAc梯度来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.777g，1.97mmol；67.0％)。
部分5F-制备4-甲基苯磺酸2-{4-[(N′，N″-双(叔丁氧基羰基)甲脒酰胺基)甲基]-苯基}乙酯
在0℃下将部分5E的产物(0.363g，0.918mmol)溶解于CH2Cl2(4.00mL)中且相继用对甲苯磺酰氯(0.264g，1.38mmol)和吡啶(164μL，2.03mmol)处理。16小时后，所得溶液用CH2Cl2(10mL)稀释且转移至分液漏斗中。CH2Cl2溶液相继用5％NaHCO3水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液(各1×15mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过二氧化硅色谱法，使用经17分钟0-100％EtOAc的己烷/EtOAc梯度来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.393g，0.717mmol；77.8％)。
部分5G-制备1-{4-[2-[18F]氟乙基]苯甲基}胍甲酸盐
使用自动液体处理***，将含有1,000mCi[18F]NaF(根据部分1D中所述的一般程序产生)的MP1阴离子交换滤筒用0.20％K2CO3水溶液(1.0mL)洗脱至25mL锥形底硅烷化烧瓶中。通过施加平缓温氩气流和外加真空去除所有挥发物。***内含物用0.5mL MeCN复原且使用温氩气和外加真空(共沸蒸发)再次浓缩。残余物用4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(20.5mg)于MeCN(0.90mL)中的溶液处理，接着转移至部分5F的产物(3.97mg)于无水MeCN(0.40mL)中的溶液。将所得溶液加热至60℃，保持45分钟，接着冷却至周围温度且浓缩。将由此获得的残余物再溶解于CF3CO2H(1.00mL)中，在40℃下搅拌15分钟，接着冷却且浓缩。随后通过HPLC，在菲罗门月神C18(2)柱(250×10mm，5微米粒径，孔径)上，使用0-100％含有0.1％甲酸的MeCN的5.0％/min梯度，在2.0mL/min流速下纯化。收集标题化合物，去除所有挥发物且残余物用10％乙醇水溶液复原，用于生物实验。
实例8
1-(3-溴-4-(2-氟乙基)苯甲基)胍
部分8A-制备3-溴-4-(2-羟基乙基)苯甲腈
在周围温度下将4-(2-羟基乙基)苯甲腈(1.22g，8.29mmol)溶解于H2O/H2SO4(1∶1v/v，8.00mL)中，接着用NBS(1.48g，8.32mmol)一次性处理。反应容器接着用铝箔覆盖且保持48小时。将所得溶液转移至分液漏斗中，用10％NaOH水溶液中和，接着用EtOAc(3×20mL)洗涤。合并的EtOAc洗涤液经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过二氧化硅色谱法，使用3∶1己烷/EtOAc来纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.285g，1.26mmol；15.2％)。
部分8B-制备3-溴-4-(2-氟乙基)苯甲腈
将(0.291g，1.32mmol)溶解于CH2Cl2(2.00mL)中，接着冷却至-78℃且用部分8A的产物(0.270g，1.19mmol)的溶液逐滴处理5分钟。随着冷却浴蒸发隔夜，所得混合物缓慢升温至周围温度。接着添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)且转移至分液漏斗中并分离各层。水层用CH2Cl2(3×25mL)洗涤且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过二氧化硅色谱法，使用3∶1己烷/EtOAc来纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.115g，0.504mmol；42.2％)。
部分8C-制备1-[3-溴-4-(2-氟乙基)苯基]甲胺
LiAlH4(3.79mmol；3.79mL1.0M THF溶液)使用冰浴冷却至0℃，接着用MeOH(461μL，11.4mmol)逐滴处理5分钟。接着添加部分8B的产物(0.482mmol；3.00mL0.16M THF溶液)且随着冰浴融化，所得溶液缓慢升温至周围温度。6小时后，通过小心添加H2O(0.50mL)消耗过量LiAlH4。所得白色悬浮液相继用15％NaOH水溶液(0.50mL)和H2O(1.50mL)处理且搅拌15分钟，形成精细白色浆状物。所得混合物通过硅藻土垫过滤且真空浓缩。由此获得的粗物质通过二氧化硅色谱法，使用4∶1CH2Cl2/MeOH来纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(11.0mg，0.047mmol；9.8％)。
部分8D-制备1-[3-溴-4-(2-氟乙基)苯甲基]胍三氟乙酸盐
在周围温度下将部分8C的产物(11.0mg，0.047mmol)溶解于MeCN(2.00mL)中且相继用N，N-二异丙基乙胺(18.2μL，0.104mmol)和1H-吡唑-1-甲酰亚胺酰胺(15.3mg，0.104mmol)处理。2小时后，真空去除所有挥发物且残余物通过HPLC，在菲罗门月神C18柱(21.2×250mm)上，使用10-40％含有0.1％CF3CO2H和10％H2O的MeCN的1％/min梯度，在20mL/min下纯化。收集主产物峰，汇集且冻干成白色固体。
部分8E-制备2-[4-(氨基甲基)-2-溴苯基]乙醇
LiAlH4(8.85mmol；8.85mL1.0M THF溶液)使用冰浴冷却至0℃，接着用MeOH(1.08mL，26.4mmol)逐滴处理5分钟。接着添加部分8A的产物(1.11mmol；1.00mL1.11M THF溶液)且随着冰浴融化，所得溶液缓慢升温至周围温度。4.5小时后，通过小心添加H2O(0.335mL)消耗过量LiAlH4。所得白色悬浮液相继用15％NaOH水溶液(0.335mL)和H2O(1.01mL)处理且搅拌15分钟，形成精细白色浆状物。所得混合物通过硅藻土垫过滤且滤饼用THF和MeOH(各3×0.5mL)彻底洗涤。合并的滤液真空浓缩成浅黄色油状物，其未经进一步纯化而用于后续反应中。
部分8F-制备[(Z)-[(叔丁氧基羰基）氨基]{[3-溴-4-(2-羟基乙基)苯甲基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
在周围温度下将部分8E的产物(0.162g，0.704mmol)溶解于MeCN(1.00mL)中且相继用N，N-二2异丙基乙胺(123μL，0.705mmol)和N，N′-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(0.219g，0.705mmol)处理。0.5小时后，真空去除所有挥发物且将残余物再溶解于CH2Cl2(15mL)中且转移至分液漏斗中。CH2Cl2溶液相继用10％柠檬酸水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液(各1×15mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过二氧化硅色谱法，使用经17分钟0-100％EtOAc的己烷/EtOAc梯度来纯化，得到呈无色油状的标题化合物(0.235g，0.497mmol；70.7％)。
部分8G-制备4-甲基苯磺酸2-{3-溴-4-[(N′，N″-双(叔丁氧基羰基)甲脒-酰胺基)甲基]苯基}乙酯
在0℃下将部分8F的产物(0.220g，0.465mmol)溶解于CH2Cl2(2.00mL)中且相继用对甲苯磺酰氯(0.133g，0.698mmol)和吡啶(83μL，1.03mmol)处理。5小时后，所得溶液用CH2Cl2(10mL)稀释且转移至分液漏斗中。CH2Cl2溶液相继用5％NaHCO3水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液(各1×15mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过二氧化硅色谱法，使用经17分钟0-100％EtOAc的己烷/EtOAc梯度来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.183g，0.292mmol；62.7％)。
部分8H-制备1-{4-[3-溴-2-[18F]氟乙基]苯甲基}胍甲酸盐
使用自动液体处理***，将含有1,000mCi[18F]NaF(根据部分1D中所述的一般程序产生)的MP1阴离子交换滤筒用0.20％K2CO3水溶液(1.0mL)洗脱至25mL锥形底硅烷化烧瓶中。通过施加平缓温氩气流和外加真空去除所有挥发物。***内含物用0.5mL MeCN复原且使用温氩气和外加真空(共沸蒸发)再次浓缩。残余物用4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(21.7mg)于MeCN(0.90mL)中的溶液处理，接着转移至部分8G的产物(5.00mg)于无水DMSO(0.50mL)中的溶液。将所得溶液加热至80℃，保持30分钟，接着冷却至周围温度且浓缩。将由此获得的残余物再溶解于CF3CO2H(1.00mL)中，在40℃下搅拌15分钟，接着冷却且浓缩。随后通过HPLC，在菲罗门月神C18(2)柱(250×10mm，5微米粒径，孔径)上，使用0-100％含有0.1％甲酸的MeCN的5.0％/min梯度，在2.0mL/min流速下纯化。在14分钟下收集标题化合物，去除所有挥发物且残余物用10％乙醇水溶液复原，用于生物实验。
实例11
1-((6-(2-氟乙氧基)萘-2-基)甲基)胍
部分11A-制备6-(2-氟乙氧基)萘-2-甲腈
在周围温度下将6-羟基萘-2-甲腈(2.00g，11.8mmol)溶解于DMSO(36.0mL)中且相继用1-溴-2-氟乙烷(1.32mL，17.7mmol)和K2CO3(4.90g，35.5mmol)处理。所得悬浮液搅拌16小时，接着通过中等孔隙率的烧结玻璃漏斗过滤且用EtOAc(150mL)处理。将EtOAc溶液转移至分液漏斗中，在所述分液漏斗中所述EtOAc溶液相继用H2O(200mL)、5N NaOH(50mL)和饱和NaCl水溶液洗涤，接着经MgSO4洗涤，过滤且真空浓缩成浅黄色固体，其未经进一步纯化而用于后续反应中。
部分11B-制备1-[6-(2-氟乙氧基)萘-2-基]甲胺
将部分11A的产物(0.750g，3.49mmol)溶解于Et2O/THF(1∶1v/v，24.0mL)中，冷却至0℃且用LiAlH4(0.463g，12.2mmol)逐份处理5分钟。3小时后，通过小心添加H2O(0.463mL)消耗过量LiAlH4。所得白色悬浮液相继用15％NaOH水溶液(0.463mL)和H2O(1.39mL)处理且搅拌15分钟，形成精细白色浆状物。所得混合物通过硅藻土垫过滤且滤液真空浓缩成浅黄色固体，其未经进一步纯化而用于后续反应中。
部分11C-制备[(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基]{[6-(2-氟乙氧基)萘-2-基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
在周围温度下将部分11B的产物(0.500g，2.28mmol)溶解于MeOH(25.0mL)中且相继用N，N′-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(0.849g，2.74mmol)处理。2小时后，真空去除所有挥发物且残余物通过二氧化硅色谱法来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
部分11D-制备1-{[6-(2-氟乙氧基)萘-2-基]甲基}胍盐酸盐
在周围温度下将部分11C的产物(75.0mg，0.163mmol)溶解于二噁烷(1.00mL)中，接着用浓HCl(1.50mL)处理。3小时后，真空去除所有挥发物，将残余物再溶解于H2O/MeCN(1∶1v/v)中，接着冻干成浅黄色固体(48.0mg，0.161mmol；>98％)。
部分11E-制备6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)萘-2-甲酸甲酯
在周围温度下将6-羟基萘-2-甲酸甲酯(1.00g，4.95mmol)溶解于DMF(20.0mL)中且相继用叔丁基二甲基氯硅烷(1.11mL，7.42mmol)和咪唑(0.673g，9.89mmol)处理。16小时后，将溶液分配于EtOAc与H2O之间且转移至分液漏斗中。分离各层且EtOAc层用H2O(210mL)和饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤，接着经MgSO4洗涤，过滤且真空浓缩成白色固体，其未经进一步纯化而用于后续反应中。
部分11F-制备(6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)萘-2-基)甲醇
将部分11E的产物(0.500g，1.58mmol)溶解于Et2O(5.00mL)中，冷却至0℃且用LiAlH4(0.180g，4.74mmol)逐份处理5分钟。10分钟后，通过小心添加H2O消耗过量LiAlH4。所得白色悬浮液相继用15％NaOH水溶液和H2O处理且搅拌15分钟，形成精细白色浆状物。所得混合物通过硅藻土垫过滤且滤液真空浓缩成白色固体，其未经进一步纯化而用于后续反应中。
部分11G-制备[(E)-氨基{(叔丁氧基羰基){[(((6-叔丁基二甲基硅烷基)氧基)萘-2-基)甲基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁氧酯
将部分11F的产物(0.250g，0.870mmol)溶解于THF(5.00mL)中，相继用1，3-双(叔丁氧基羰基)胍(0.451g，1.74mmol)和PPh3(0.456g，1.74mmol)处理，接着冷却至0℃。接着在冰浴去除下，经5分钟逐滴添加DIAD(336μL，1.74mmol)。4小时后，去除所有挥发物且残余物直接通过二氧化硅色谱法，使用4∶1己烷/Et2O来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.451mg，0.851mmol；97.9％)。
部分11H-制备[(E)-氨基{(叔丁氧基羰基)[(6-羟基萘-2-基)甲基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁氧酯
在周围温度下将部分11G的产物(0.100g，0.189mmol)溶解于THF(0.50mL)中，接着用氟化四丁铵(0.567mmol；0.567mL1.0M THF溶液)处理。2小时后，去除所有挥发物且残余物通过二氧化硅色谱法，使用4∶1己烷/EtOAc来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(45.0mg，0.108mmol；57.3％)。
部分11I-制备1-{[6-(2-[18F]氟乙氧基)萘-2-基]甲基}胍甲酸盐
将部分1E的产物转移至含有部分11H的产物(4.2mg)、K2CO3(3.6mg)和无水DMSO(400μL)的5mL锥形底WheatonTM反应小瓶中。所得混合物在80℃下加热45分钟，接着冷却至周围温度，用CF3CO2H(1.00mL)处理且升温至50℃。15分钟后，将所得混合物冷却至周围温度，浓缩至干燥，接着通过HPLC，在菲罗门月神C18(2)柱(10×250mm，5微米粒径，孔径)上，使用0-100％含有0.1％甲酸的MeCN的5.0％/min梯度，在2.0mL/min流速下纯化。收集标题化合物，去除所有挥发物且残余物用10％乙醇水溶液复原，用于生物实验。
实例12
1-((6-(3-氟丙氧基)萘-2-基)甲基)胍
部分12A-制备[(E)-氨基{(叔丁氧基羰基){[(6-(3-氟丙氧基)萘-2-基)甲基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁氧酯
将部分11H的产物(75.0mg，0.181mmol)溶解于无水DMF(3.00mL)中，相继用4-甲基苯磺酸3-氟丙酯(62.8mg，0.271mmol)和K2CO3(99.7mg，0.772mmol)处理，接着升温至50℃且保持48小时。去除所有挥发物且残余物通过制备型TLC，使用4∶1戊烷/EtOAc进行显色来纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(36.0mg，0.076mmol；41.9％)。
部分12B.制备1-{[6.(2-氟丙氧基)萘-2-基]甲基}胍三氟乙酸盐
在周围温度下将部分12A的产物(36.0mg，0.076mmol)溶解于二噁烷(1.00mL)中，接着用浓HCl(1.00mL)处理。45分钟后，真空去除所有挥发物，将残余物再溶解于H2O/MeCN(1∶1v/v，2.0mL)中，接着通过HPLC，在菲罗门月神C18柱(21.2×250mm)上，使用0-90％含有0.1％CF3CO2H和10％H2O的MeCN的3％/min梯度，在20mL/min下直接纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(18.0mg，0.046mmol；61.0％)。
部分12C-制备4-甲基苯磺酸2-[18F]氟丙酯
使用自动液体处理***，将含有1,000mCi[18F]NaF(根据部分1D中所述的一般程序产生)的MP1阴离子交换滤筒用0.20％K2CO3水溶液(1.0mL)洗脱至25mL锥形底硅烷化烧瓶中。通过施加平缓温氩气流和外加真空去除所有挥发物。***内含物用0.5mL MeCN复原且使用温氩气和外加真空(共沸蒸发)再次浓缩。使用另一个5mL锥形底WheatonTM小瓶来制备4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(19.3mg)和二-(对甲苯磺酸)亚丙酯(4.0mg)于MeCN(1.0mL)中的溶液。将小瓶的成分转移至含有[18F]KF的25mL烧瓶，接着置于微波腔(型号520，伊利诺伊州斯科奇的共振仪器公司)内且在75瓦下照射3分钟。冷却后，使微波反应小瓶的内含物通过阴离子交换树脂过滤以去除残余氟离子，收集于5mL锥形底WheatonTM反应小瓶中且未经进一步纯化即用于后续反应中。
部分12D-制备1-{[6-(2-[18F]氟丙氧基)萘-2-基]甲基}胍甲酸盐
将部分12C的产物转移至含有部分11H的产物(4.0mg)、K2CO3(2.8mg)和无水DMSO(400μL)的5mL锥形底WheatonTM反应小瓶中。所得混合物在80℃下加热30分钟，接着冷却至周围温度，用CF3CO2H(1.00mL)处理且升温至50℃。15分钟后，所得混合物冷却至周围温度，浓缩至干燥，接着通过HPLC，在菲罗门月神C18(2)柱(10×250mm，5微米粒径，孔径)上，使用0-100％含有0.1％甲酸的MeCN的5.0％/min梯度，在2.0mL/min流速下纯化。收集标题化合物，去除所有挥发物且残余物用10％乙醇水溶液复原，用于生物实验。
实例21
1-(2-(5-(2-氟乙氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)胍
部分21A-制备[(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基]{[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
在周围温度下将血清素盐酸盐(2.00g，11.3mmol)溶解于MeCN(38.0mL)中且相继用N，N-二异丙基乙胺(1.98mL，11.3mmol)和N，N′-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(4.20g，13.6mmol)处理。30分钟后，所得悬浮液通过中等孔隙率的烧结玻璃漏斗过滤，滤液用H2O稀释，接着转移至分液漏斗且用EtOAc洗涤。合并的洗涤液进一步用H2O和饱和NaCl水溶液处理，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过二氧化硅色谱法，使用3∶1己烷/EtOAc至1∶1己烷/EtOAc的阶段梯度来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.90g，6.93mmol；61.0％)。
部分21B-制备[(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基]{[2-(5-(3-氟乙氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}亚甲基]氨基甲酸叔丁酯
在周围温度下将部分21A的产物(0.400g，0.956mmol)溶解于DMF(38.0mL)中且相继用Cs2CO3(1.60g，4.78mmol)和1-溴-2-氟乙烷(178μL，2.39mmol)处理。使所得悬浮液升温至70℃，保持1小时，接着冷却至周围温度且分配于EtOAc与H2O之间。分离各层且EtOAc层进一步用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过二氧化硅色谱法，使用经15分钟0-100％EtOAc的己烷/EtOAc梯度来纯化，，得到呈白色固体状的标题化合物(0.176g，0.379mmol；39.6％)。
部分21C-制备1-(2-(5-(2-氟乙氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)胍三氟乙酸盐
在周围温度下将部分21B的产物(0.100g，0.215mmol)溶解于二噁烷(1.00mL)中且用浓HCl(3.00mL)处理。30分钟后，真空去除所有挥发物且残余物直接通过HPLC，在菲罗门月神C18柱(21.2×250mm)上，使用0-100％含有0.1％CF3CO2H和10％H2O的MeCN的8.3％/min梯度，在20mL/min下纯化。收集主产物峰，汇集且冻干成白色固体。注意：由于所选择的盐形式极具吸湿性，所以不能获得准确产率。
部分21D-制备1-(2-(5-(2-[18F]氟乙氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)胍甲酸盐
将部分1E的产物转移至含有部分21A的产物(3.3mg)、Cs2CO3(13.1mg)和无水DMF(400μL)的5mL锥形底WheatonTM反应小瓶中。所得混合物在80℃下加热45分钟，接着冷却至周围温度且真空浓缩。残余物用CF3CO2H(1.00mL)处理，接着升温至40℃且保持20分钟。所得混合物冷却至周围温度，浓缩至干燥，接着通过HPLC，在菲罗门月神C18(2)柱(10×250mm，5微米粒径，孔径)上，使用0-100％含有0.1％甲酸的MeCN的5.0％/min梯度，在2.0mL/min流速下纯化。收集标题化合物，去除所有挥发物且残余物用10％乙醇水溶液复原，用于生物实验。
实例33
1-(4-(3-氟丙基)苯乙基)胍
部分33A-制备[4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]乙腈
在周围温度下将(4-碘苯基)乙腈(1.00g，4.12mmol)、PPh3(11.0mg，0.041mmol)和炔丙醇(243μL，4.12mmol)溶解于N，N-二乙胺(14.0mL)中，接着用8.0mg CuI(0.041mmol；1.0mol％)和11.0mg PdCl2(0.041mmol；1.0mol％)处理。48小时后，真空去除所有挥发物且残余物通过二氧化硅色谱法，使用经18分钟0-100％EtOAc的己烷/EtOAc梯度来纯化，得到呈橙色固体状的标题化合物(0.453g，2.65mmol；64.3％)。
部分33B-制备3-[4-(2-氨基乙基)苯基]丙-1-醇盐酸盐
在周围温度下将部分33A的产物(0.386g，2.26mmol)溶解于EtOH(22.0mL)中，接着相继用浓HCl(3.00mL)和Pd/C(0.363mmol；16mol％)处理。反应容器的顶部空间用50psi H2充气，接着保持16小时。在完成还原后，顶部空间用干N2充气且通过经硅藻土过滤来去除催化剂。滤饼用EtOH彻底洗涤且合并的滤液真空浓缩成橙色固体(0.420g)。粗物质未经进一步纯化而用于后续反应中。
部分33C-制备{(Z)-({2-[4-(3-羟基丙基)苯基]乙基}氨基)[(叔丁氧基羰基)氨基]亚甲基}氨基甲酸叔丁氧酯
在周围温度下将部分33B的产物(2.26mmol理论值)溶解于MeCN(1.00mL)中且相继用N，N-二异丙基乙胺(816μL，4.69mmol)和N，N′-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(0.831g，2.68mmol)处理。45分钟后，溶液用H2O稀释且转移至分液漏斗中，接着用EtOAc洗涤。合并的EtOAc洗涤液进一步用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，接着经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过二氧化硅色谱法，使用经18分钟0-100％EtOAc的己烷/EtOAc梯度来纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.288g，0.683mmol；30.3％)。
部分33D-制备{(Z)-({2-[4-(3-氟丙基)苯基]乙基}氨基)[(叔丁氧基羰基)氨基]亚甲基}氨基甲酸叔丁氧酯
(115μL，0.521mmol)用CH2Cl2(57μL)稀释，接着冷却至0℃且用部分33C的产物的溶液(0.474mmol；100μL4.74M CH2Cl2溶液)逐滴处理2分钟。随着冷却浴蒸发隔夜，所得混合物缓慢升温至周围温度。真空去除所有挥发物且残余物直接通过二氧化硅色谱法，使用经18分钟0-100％EtOAc的己烷/EtOAc梯度来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(24.5mg，0.0578mmol；12.2％)。
部分33E-制备1-(4-(3-氟丙基)苯乙基)胍三氟乙酸盐
在周围温度下将部分33D的产物(20.0mg，0.047mmol)溶解于二噁烷(1.00mL)中，接着用浓HCl(3.00mL)处理。30分钟后，真空去除所有挥发物，将残余物再溶解于H2O/MeCN(1∶1v/v，2.0mL)中，接着通过HPLC，在菲罗门月神C18柱(21.2×250mm)上，使用0-100％含有0.1％CF3CO2H和10％H2O的MeCN的7.1％/min梯度，在20mL/min下直接纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(16.0mg，0.047mmol；>98％)。
部分33F-制备4-甲基苯磺酸3-{4-[2-(N′，N″-双(叔丁氧基羰基)甲脒基酰胺基)乙基]苯基}丙酯
在0℃下将部分33C的产物(20.0mg，0.047mmol)溶解于CH2Cl2(336μL)中且相继用对甲苯磺酰氯(13.0mg，0.071mmol)和吡啶(38μL，0.470mmol)处理。16小时后，所得溶液用CH2Cl2稀释，且转移至分液漏斗中，接着相继用5％CuSO4水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。经Na2SO4干燥后，溶液过滤且真空浓缩，接着通过二氧化硅色谱法，使用经18分钟0-100％EtOAc的己烷/EtOAc梯度来纯化，得到呈无色油状的标题化合物(5.0mg，8.7μmol；18.3％)。
部分33G-制备1-(4-(3-[18F]氟丙基)苯乙基)胍甲酸盐
使用自动液体处理***，将含有1,000mCi[18F]NaF的MP1阴离子交换滤筒(根据部分1D中所述的一般程序产生)用0.20％K2CO3水溶液(1.0mL)洗脱至25mL锥形底硅烷化烧瓶中。通过施加平缓温氩气流和外加真空去除所有挥发物。***内含物用0.5mL MeCN复原且使用温氩气和外加真空(共沸蒸发)再次浓缩。残余物用4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(20.0mg)于MeCN(0.90mL)中的溶液处理，接着转移至部分33F的产物(4.4mg)于无水MeCN(0.40mL)中的溶液。小瓶的成分接着置于微波腔(型号520，伊利诺伊州斯科奇的共振仪器公司)内且在100瓦下照射3分钟。将所得溶液冷却，用CF3CO2H(1.00mL)处理且重复微波加热循环。冷却后，去除所有挥发物且残余物通过HPLC，在菲罗门月神C18(2)柱(250×10mm，5微米粒径，孔径)上，使用0-100％含有0.1％甲酸的MeCN的5.0％/min梯度，在2.0mL/min流速下纯化。收集标题化合物，去除所有挥发物且残余物用10％乙醇水溶液复原，用于生物实验。
实例35
活体外分析
部分35A-去甲肾上腺素转运体结合分析
将个别抑制剂溶解于培育缓冲液(50mM Tris-HCl、10％蔗糖，pH7.4)中，进行适当稀释。将抑制剂溶液一式三份添加至微量滴定盘的孔(每孔40μL)中。测试试剂的每个孔(和适当对照孔)用总体积为0.2mL的表现人类去甲肾上腺素转运体(Bmax＝每毫克蛋白质3.7pmol去甲肾上腺素转运体)的MDCK细胞膜制剂(22.4μg膜)与[3H]地昔帕明(desipramine)(2nM，64.8Ci/mmol)的混合物处理。所得混合物在冰上培育2小时。
在室温下96孔GF/C滤盘用涂布缓冲液(0.5％聚乙烯吡咯烷和0.1％吐温20)预浸2小时，接着用培育缓冲液(6×0.2mL)洗涤。将竞争反应物转移至经涂布的盘中且过滤。滤盘用冰冷洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl、0.9％NaCl，pH7.4)洗涤(6×0.2mL)，接着干燥隔夜，且用25mL闪烁流体处理以供盘式读数器(Microbeta TriLux1450LSC和发光计数器，康涅狄格州谢尔顿的珀金埃尔默公司(Perkin Elmer，Shelton CT))分析。
部分35B-细胞制备
大鼠嗜铬细胞瘤细胞系(PC-12)购自美国菌种保存中心(American Type CultureCollection(ATCC))，接着在胶原蛋白涂布的烧瓶(碧迪生物包被(BD Bio Coat)胶原蛋白1型，碧迪生命科学部(BD Biosciences))中使用由F-12K培养基、2mM L-谷酰氨酸、15％马血清、2.5％胎牛血清(FBS)和1％青霉素(penicillin)-链霉素(streptomycin)构成的生长培养基培养。
部分35C-PC-12结合分析
制备的PC-12细胞用2mL生长培养基以1×106个细胞/孔的密度接种至6孔盘中，且保持在5％CO2氛围下37℃下24小时。交换培养基且每个孔在有或无1μM地昔帕明下用0.1μCi测试试剂处理。所得混合物在37℃和5％CO2下培育60分钟，接着在500x g下离心3分钟且用PBS缓冲液洗涤。接着测量与细胞相关的放射性，且在无地昔帕明的孔中测定总吸收；在含有地昔帕明的相关孔中测量非特异性吸收。特异性NET介导的细胞吸收按总吸收百分比减去非特异性吸收百分比来计算。
表1：活体外结合数据
实例36
活体内组织分布分析
部分36A-动物制备
雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)(300-500g，塔康(Taconic))和雄性纽西兰兔(3-4kg，科文斯(Covance))根据实验动物照护与使用委员会(InstitutionalAnimal Care and Use Committee)使用。大鼠用戊巴比妥钠(50mg/kg，腹膜内)麻醉，且将PE50管***左股静脉以注射药物。兔用乙酰丙嗪(acepromazine)(0.75mg/kg，肌肉内)预先镇静，接着用***(ketamine)(40mg/kg，肌肉内)和甲苯噻嗪(xylazine)麻醉；将导管***耳缘静脉以注射药物。按需要给与另外剂量的麻醉剂。
部分36B-大鼠和兔中的组织分布
制备后，通过静脉导管向每只动物快速注射测试试剂。在注射后处死大鼠和兔，且收集血液、心脏、肺、肝、脾、肾、股骨和肌肉的样品。将所有样品称重并计数放射性(WallacWizard1480，康涅狄格州谢尔顿的珀金埃尔默公司生化仪器部(PerkinElmer Life andAnalytical Sciences，Shelton，CT))；每只动物中投与的净放射性通过减去注射器与静脉导管两者中的残余放射性来确定。每种试剂的组织吸收按每克组织的注射剂量百分比(％ID/g)来确定。
表2：活体内大鼠生物分布数据
表3：活体内兔生物分布数据
实例37
PET成像
部分37A-获取图像
心脏PET成像是在根据部分36A制备的麻醉大鼠和兔中进行。动物适当地位于microPET相机(焦点(Focus)220，田纳西州诺克斯维尔的CTI分子成像公司(CTIMolecularImaging，Inc.Knoxville，TN))中进行心脏成像，且使用静脉导管注射测试试剂。完成获取需要120分钟。
部分37B-图像重建和分析
使用滤波反向投影演算法，将获取的图像在256×256像素的矩阵中以95个横切片重建，且校正衰减(微型PET管理器(microPET Manager)和ASIPro，田纳西州诺克斯维尔的CTI分子成像公司)；像素大小为0.47mm且切片厚度为0.80mm。使图像重新定向至心脏轴且针对5至125分钟的每10分钟时间间隔，产生连续的断层摄影图像框。图2至8表示使用本文所述的化合物获得的图像。图2至8表示使用本文所述的化合物获得的图像(例如其中图2关于来自实例1的化合物，图3关于来自实例2中的化合物等)。
实例38
介绍：心脏衰竭(HF)与衰竭心脏中增加的交感神经紧张和去甲肾上腺素(NA；本文中也称为NE)释放以及降低的神经元NA转运体(NAT；本文中也称为NET)功能和NA浓度相关(伦德奎斯特(Rundqvist)等人，循环1997；95(1)：169-75；博姆(Bohm)等人，美国心脏病学会杂志1995；25(1)：146-53；梁(Liang)等人，临床研究杂志(JClin Invest.)1989；84(4)：1267-75)。主要归因于NAT功能削弱的心脏NA浓度降低通常称为心脏交感神经去神经支配，即使交感神经活化升高且NA溢出增加也如此(埃斯勒(Esler)，应用生理学杂志(J ApplPhysiol.)2010；108(2)：227-37)。心脏交感神经元功能可通过核成像来评估。实际上，与NAT功能降低相关的全局心脏交感神经去神经支配已通过用放射性标记的NAT底物(例如123I-间碘苯甲基胍(MIBG)、11C-间羟基麻黄素(HED)和11C-肾上腺素)进行心脏成像检测到(本格尔等人，核心脏病学杂志2004；11(5)：603-16；海勒曼等人，核心脏病学杂志2008；15(3)：442-55；特拉恩，临床心脏病学2009；27(2)：311-27；卡里奥，核医学杂志2001；42(7)：1062-76)。成像研究结果为HF患者中心脏事件的预测提供重大价值(雅各布森(Jacobson)等人，美国心脏病学会杂志2010；55(20)：2212-21；比尔蒂拉(Pietila)等人，欧洲核医学杂志2001；28(3)：373-6)。另外，心室性心律不齐的发生和随后心源性猝死也与区域性心脏交感神经功能障碍相关(波德瑞德(Podrid)等人，循环1990；82(增刊2)：I103-I113；陈(Chen)等人，心血管电生理学杂志(J Cardiovasc Electrophysiol.)2007；18(1)：123-7)。通过用123I-MIBG、11C-HED或11C-肾上腺素进行心脏成像所鉴别的区域性心脏交感神经去神经支配(RCSD)或神经支配不均一性已显示与动物与人类中心室性心律不齐的概率升高密切相关(达埃(Dae)等人，循环1997；96(4)：1337-42；玛崔尼(Mitrani)等人，美国心脏病学会杂志1993；22(5)：1344-53；笹野(Sasano)等人，美国心脏病学会杂志2008；51(23)：2266-75；史蒂芬(Stevens)等人，循环1998；98(10)：961-8)且与HF患者中心律不齐诱发的植入式心脏整流除颤器活化或心脏死亡相关(布格斯(Boogers)等人，美国心脏病学会杂志2010；55(24)：2769-77)。然而，在低能单光子发射电脑断层摄影法(SPECT)成像中123I-MIBG的图像品质次最佳，且在一些患者中导致区域性缺陷未被检测到(松成(Matsunari)等人，循环心血管成像(Circ Cardiovasc Imaging.)2010；3(5)：595-603)。利用11C-HED的正电子发射断层摄影法(PET)成像已证明其在图像品质和区域性异常检测方面优于123I-MIBG(松成等人，循环心血管成像2010；3(5)：595-603)。然而，11C同位素的半衰期短限制了其广泛应用于临床中。
近来已研究显像剂-1，其中显像剂-1包含以下结构：
或其药学上可接受的盐。显像剂-1为苯甲基胍类似物且被设计为用于评估心脏神经元功能的NAT底物。然而，显像剂-1经18F放射性标记，允许进行PET成像和产生区域性放射性药物。用显像剂-1成像显示清楚检测到全局心脏去神经支配(余(Yu)等人，循环心血管成像2011；4(4)：435-43)。在此研究中，关于活体外NAT结合，通过与天然NAT底物NE和MIBG相比，进一步表征显像剂-1成像型态。鉴于区域性心脏去神经支配在HF分层中的重要性，在RCSD兔模型中评估显像剂-1成像心脏去神经支配和动态成像中的心脏吸收动力学。另外，RCSD使得心脏心律不齐的风险增加，且用例如多非利特的抗心律不齐药治疗可用于具有心脏去神经支配的患者。多非利特为III类抗心律不齐药，其选择性地阻断延迟整流器外向钾电流的快速组分(伦茨(Lenz)等人，药物疗法(Pharmacotherapy.)2000；20(7)：776-86)。虽然其一般在患者中的耐受性良好，但尖端扭转型室性心动过速(TdP)可在药物诱发的QTc时间间隔延长后发生。因此，在对照和RCSD兔中研究多非利特诱发的QTc时间间隔和TdP变化，以确定显像剂-1成像心脏交感神经去神经支配在抗心律不齐药治疗中的潜在作用。
材料与方法
细胞吸收比较和竞争：在表现NAT的人类成神经细胞瘤细胞(SK-N-SH，ATCC)中与3H-NA和123I-MIBG相比分析显像剂-1的细胞吸收(巴克(Buck)等人，癌症研究(CancerRes.)1985；45(12Pt1)：6366-70)。细胞在2mL培养基中以1×106个细胞/孔的密度制备于6孔盘中。将3.7kBq显像剂-1、3H-NA或123I-MIBG连同或不连同地昔帕明(1μM)(选择性NAT抑制剂)一起添加至每个孔中。在使用NA的分析中，包括巴吉林(pargyline)(10μM)以抑制单胺氧化酶活性。在37℃下培育60分钟后，细胞用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，以胰蛋白酶处理且在1000g下离心3分钟，以收集细胞集结粒。与细胞相关的放射性用γ-计数器(Wallac Wizard1480，珀金埃尔默公司)或β-计数器(Microbeta TriLux1450LSC，珀金埃尔默公司)测量。每个分析一式三份地进行，且吸收表示为添加至孔中的总放射性百分比。
对于竞争性抑制分析，3.7kBq显像剂-1与各种浓度(0.1、1、10或100μM)非放射性NA、MIBG或19F-显像剂-1(自身)一起在SK-N-SH细胞中在37℃下培育60分钟。同样地，在培育后，测定显像剂-1的细胞吸收。每种试剂的IC50值使用GraphPad软件(第5版)测定。
兔中区域性心脏交感神经去神经支配的发展：动物研究方案经实验动物照护与使用委员会批准。雄性纽西兰兔(2.5-3.5kg，哈兰(Harlan))供养在AAALAC授权的动物照护设施中且适应7天。胸廓切开术程序类似于先前描述的方法(余等人，核心脏病学杂志2010；17(4)：631-6)。简单地说，兔用***(40mg/kg，肌肉内)和甲苯噻嗪(9mg/kg，肌肉内)麻醉且呈仰卧位放置。在无菌条件下，小心执行胸骨正中切开术以避免损伤壁层胸膜。暴露心包膜且切开以露出左心室(LV)壁。用棉头涂药器将苯酚(89％石碳酸，西格玛(Sigma))或生理盐水(假对照组)涂覆于LV外侧壁的表面上。接着将胸闭合且使动物恢复。
心脏PET成像：心脏PET成像在手术后2周和12周在假对照与苯酚诱发的RCSD兔中进行。使用面罩将兔用异氟烷(0.5-2.5％)麻醉且维持，并置于microPET相机(焦点220，CTI分子成像公司)中。约55.5MBq具有以下结构的显像剂-2：
(其为心肌灌注显像剂(余等人，核医学论文集(Semin Nucl Med.)2011；41(4)：305-13；余等人，核心脏病学杂志2007；14(6)：789-98；内考拉(Nekolla)等人，循环2009；119(17)：2333-42))通过导管注射于耳边缘静脉中且对心脏成像60分钟。每只兔中的显像剂-1和显像剂-2成像间隔2天进行。
图像重建和分析：获取后，使用OSEM2D演算法，将图像在256×256像素的矩阵中以95个横切片重建，且校正衰减(微型PET管理器和ASIPro，CTI分子成像公司)。像素大小为0.47mm且切片厚度为0.80mm。连续的断层摄影心脏图像以2×5秒、2×10秒、3×30秒、1×60秒、1×120秒、1×300秒和5×600秒设计成框且基于心脏轴重新定向。时间放射性曲线(TAC)由此等连续图像产生。心肌中的最大放射性使用Amide软件(Amide的医学图像数据察看器(Medical Image Data Examiner)，1.0.1版)，从在20-30分钟获取的图像确定。分别通过显像剂-1和显像剂-2成像所检测到的交感神经支配和灌注的正常LV区域(无缺陷区域)定义为放射性≥最大放射性的50％的区域。50％截止是基于公开的研究选择(松成等人，核医学杂志2001；42(10)：1579-85；谢里夫(Sherif)等人，循环心血管成像2009；2(2)：77-84；西莫兹(Simoes)等人，欧洲心脏杂志(Eur HeartJ.)2004；25(7)：551-7)。另外，极坐标图图像使用QPS2008软件(西达斯西奈医学中心(Cedars-Sinai Medical Center))从重建的心脏短轴图像产生。
评估多非利特治疗上的心脏区域性去神经支配：多非利特为一种临床使用且已知会引起QTc延长和可能TdP的抗心律不齐药。在假对照和RCSD兔中在手术后3周评估心脏去神经支配在多非利特诱发的QTc时间间隔变化、早发性心室收缩(PVC)和TdP中的作用。兔用***(40mg/kg，肌肉内)和甲苯噻嗪(9mg/kg，肌肉内)麻醉，且通过导管于耳边缘静脉中输注多非利特(1和4μg/kg/min，新泽西州埃迪逊的浩瑞药物化学公司(Haorui Pharma-Chem Inc.Edison，NJ))，历时10分钟。在药物输注之前和期间，用波尼马(Ponemah)***(4.3版，国际数据科学(Data Science International))记录呈主导II配置的心电图(ECG)。心率(HR)和QT时间间隔自ECG波形产生。QT时间间隔通过福瑞迪瑞沙方法(Fridericia method)(QTcf＝QT/RR1/3)校正。
放射性药剂：显像剂-1和显像剂-2如先前所描述进行放射合成(余等人，循环心血管成像2011；4(4)：435-43；余等人，核心脏病学杂志2007；14(6)：789-98)。每种显像剂的放射化学纯度一致>99％且放射性比活度>148000GBq/mmol。两种试剂在含5％乙醇(v/v)和50mg/ml抗坏血酸的注射用水中调配。
数据分析：值表示为平均值±标准差。在数据进行或不进行简单数据变换下通过使用SigmaPlot软件(12版)的正态性和方差齐性检验后进行比较。单因子ANOVA用于比较通过心脏成像检测到的放射性试剂的细胞吸收和无缺陷LV体积，而双因子重复测量ANOVA用于分析对照与去神经支配兔之间在多个时间点的QTcf时间间隔变化。用邦弗朗尼测试(Bonferroni test)进行事后比较。通过费歇尔精确检验比较对照与去神经支配兔之间多非利特诱发的PVC和TdP的频率。p<0.05被认为是统计学上显著的。
结果：
显像剂-1NAT结分与NA和MIBG的比较：如图9中所示，SK-N-SH细胞中显像剂-1吸收为24.6±9％(n＝50)，与123I-MIBG相当且高于3H-NA(各n＝8)。用地昔帕明阻断NAT实现对显像剂-1(90±3％)、123I-MIBG(94±2％)和3H-NA(97±2％)细胞吸收≥90％抑制。
图9显示SK-N-SH细胞在有和无地昔帕明阻断去甲肾上腺素转运体(NAT)下显像剂-1吸收(n＝50)与3H-去甲肾上腺素(NA，n＝8)和123I-MIBG(n＝8)的比较。同样地，NAT阻断抑制90％以上显像剂-1、NE和MIBG的细胞吸收。*指示对比对照p<0.05。在竞争性抑制分析(图10)中，非放射性NA、MIBG和自身(各n＝4)以浓度依赖性方式抑制显像剂-1的细胞吸收。NA、MIBG和19F-显像剂-1的IC50值分别为1.09、0.21和0.90μM。
图10显示SK-N-SH细胞中在递增浓度的非放射性化合物去甲肾上腺素(NA，n＝4)、MIBG(n＝4，不测试在100μM下的浓度)或19F-显像剂-1(n＝4)存在下显像剂-1吸收的剂量-反应曲线。结果表示为在各化合物浓度下占对照显像剂-1吸收的百分比。NA、MIBG和19F-显像剂-1以浓度依赖性方式抑制显像剂-1细胞吸收，其中IC50值在0.2-1.1μM范围内。
通过用显像剂-1和显像剂-2成像评估心脏去神经支配：心脏交感神经支配和心肌灌注分别通过用显像剂-1和显像剂-2成像来评估。在对照兔(n＝3-5，图11)中，两种试剂的图像均显示良好轮廓的心肌和均匀放射性分布。在如血液、肝和肺的邻近器官中放射性低。在心脏苯酚去神经支配的兔(n＝8-14，图12)中，显像剂-2成像显示良好灌注的心肌，类似于对照。相比之下，在同一只兔中，用显像剂-1对心脏神经元成像显现LV壁中的去神经支配区域。从心脏短轴和长轴与极坐标图看来，观察到去神经支配区域。另外，在苯酚去神经支配后2至12周，显像剂-1图像中的去神经支配区域减少。
图11显示来自对照兔的显像剂-1和显像剂-2(一种PET心肌灌注显像剂)的代表性心脏图像和极坐标图(同一只兔成像2次)。图像在注射后20-30分钟获取。心肌轮廓清楚，且在左心室中放射性分布均匀。邻近器官中放射性水平低。图12显示来自区域性心脏去神经支配兔的显像剂-1和显像剂-2(一种PET心肌灌注显像剂)的代表性心脏图像和极坐标图(同一只兔成像3次)。图像在注射后20-30分钟获取。在苯酚去神经支配后2周，通过显像剂-1成像检测区域性去神经支配，且缺陷并不归因于灌注减少(正常显像剂-2图像)。在去神经支配后2至12周，在显像剂-1图像中观察到的去神经支配区域减少，指示先前去神经支配区域中重新神经支配。
如经注射剂量校正的TAC中所示(图13)，对照兔中显像剂-1和显像剂-2在血液中的放射性类似清除：在静脉内投与后立即达到峰值，接着随时间快速减少。在心脏中，显像剂-1的放射性水平显示在最初峰值后快速洗出，接着达到平台期(图13b)。此不同于显像剂-2(图13a)，其中放射性最初在心脏中达到峰值后，无显著洗出即达到平台期。然而，在兔心脏中在5至25分钟之间观察到显像剂-2含量细微而缓慢地降低。肝中放射性水平在注射两种显像剂后快速清除。在RCSD兔中(图13c)，显像剂-1最初递送至去神经支配区域，接着洗出至平台期，低于神经支配区域中。
图13显示由如图11中所示的同一只对照兔中的显像剂-2和显像剂-1图像(a和b)和如图12中所示的去神经支配兔中的显像剂-1图像(c)获得的代表性时间-放射性曲线(TAC)。相关区域选自对照兔中的LV(心脏)前壁、肝和LV腔室(血液)以及LV前壁的无缺陷区域(神经支配区域)和缺陷区域(去神经支配区域)。TAC表示为通过注射剂量(MBq)校正的视频强度单位。为了便于目测，仅显示头2分钟内的心脏和血液TAC。不同于在注射后立即达到吸收平台期的显像剂-2，显像剂-1最初自心脏快速洗出，接着达到平台期。
比较被显像剂-1和显像剂-2检测到的无缺陷LV区域：在假对照(n＝3-5)和RCSD(n＝8-14)兔之间，比较神经支配和灌注LV区域，所述区域定义为放射性强度≥显像剂-1和显像剂-2的心脏图像中最大放射性的50％的总LV体积(图14)。对照兔中通过显像剂-2成像检测到的灌注LV区域为21594±1805个立体像素，类似于RCSD兔中检测到的灌注区。然而，显像剂-1的成像显现RCSD兔中的去神经支配区域，且在心脏苯酚去神经支配后2周(早期)，神经支配区域(无缺陷区域)与对照相比减少48％。2至12周恢复后(后期)，去神经支配区域部分恢复且神经支配区域增加37％，明显大于2周时，但仍小于假对照兔中。
图14显示用以评估对照(n＝3-5)和去神经支配后2周(早期，n＝11-14)和12周(后期，n＝8)的兔中无缺陷左心室区域(分别通过显像剂-2和显像剂-1成像检测的正常灌注和神经支配区域)的图像定量。区域性苯酚去神经支配不削弱心肌灌注，但在去神经支配后2周被显像剂-1检测到的神经支配区域减少。神经支配区域在12周增加，指示重新神经支配。*指示对比对照p<0.05，且+指示对比早期时间点p<0.05。
区域性心脏去神经支配对多非利特诱发的ECG变化的作用：在手术后3周研究假对照(n＝6)和RCSD(n＝8)兔中通过静脉内输注多非利特(一种抗心律不齐药)所诱发的ECG变化。在药物输注之前，两组中，ECG波形为正常的，具有规则心节律(图15a)，且HR和QTcf的基线值相当(表4)。静脉内投与多非利特诱发心跳徐缓和QT延长。在两个兔群组中，在1与4μg/kg/min的剂量下多非利特诱发的心跳徐缓类似(图15b)。相比之下，多非利特在4μg/kg/min的剂量下比1μg/kg/min更大程度地增加QTcf时间间隔，且在两种剂量下RCSD兔中QTcf延长明显比对照中严重(图15c)。另外，多非利特(4μg/kg/min)诱发PVC和TdP，且RCSD兔中此等事件的频率高，但与假对照相比未达到统计显著性(表4)。
图15展示：a)在多非利特输注之前和输注期间兔中ECG追踪的实例。输注之前(对照)，ECG为正常的，具有规则节律。在输注期间，观测到心律不齐，伴随早发性心室收缩(PVC)和尖端扭转型室性心动过速(TdP)。b和c)在假对照兔(n＝6)与静脉内输注1和4μg/kg/min的剂量的多非利特10分钟的区域性心脏去神经支配兔(n＝8)之间比较心率(HR)和QTcf时间间隔(通过福瑞迪瑞沙方法校正)的变化。多非利特输注诱发心跳徐缓和QTcf延长。与HR变化(对照组与去神经支配组之间类似)形成对比，在两种剂量下多非利特在去神经支配兔中比在对照兔中更大程度地增加QTcf时间间隔。对照-D1和对照-D4：输注1和4μg/kg/min的多非利特的对照兔；去神经支配-D1和去神经支配-D4：输注1和4μg/kg/min的多非利特的去神经支配兔。*指示p<0.05。
讨论：
心脏中NA释放增加和神经元NAT功能降低与HF有关。用例如123I-MIBG或11C-HED的NAT底物成像来评估心脏神经元功能已证明在预测HF患者中心脏事件和治疗分层中具有重大价值(卡里奥，核医学杂志2001；42(7)：1062-76；雅各布森等人，美国心脏病学会杂志2010；55(20)：2212-21；比尔蒂拉等人，欧洲核医学杂志2001；28(3)：373-6；布格斯等人，美国心脏病学会杂志2010；55(24)：2769-77)。在本研究中，在表现NAT的细胞中研究显像剂-1(也设计为NAT底物的MIBG类似物)的NAT结合。先前此等细胞已被用于评估MIBG和其类似物(威德亚纳森(Vaidyanathan)等人，核医学杂志1997；38(2)：330-4；凯欧(Ko)等人，欧洲核医学及分子成像杂志(Eur J Nucl Med Mol Imaging.)2008；35(3)：554-61)。显像剂-1的细胞吸收被非放射性MIBG、NA或自身以浓度依赖性方式抑制，具有在低μM范围内的相当IC50值，类似于先前报导的19F-显像剂-1和NA的Km值(余等人，循环心血管成像2011；4(4)：435-43)。此外，用地昔帕明阻断NAT使所有此等测试试剂的吸收减少超过90％。此等研究结果表明，显像剂-1、NA和MIBG享有同一个转运体NAT且至少在表现NAT的细胞中具有类似的NAT结合。
经18F放射性标记的显像剂-1为PET显像剂。已证明与123I-MIBG相比，其在大鼠和非人类灵长类动物(NHP)中心脏与肝的吸收比更佳且肝清除率更快(余等人，循环心血管成像2011；4(4)：435-43)。贯穿整个此研究，显像剂-1的心脏图像品质优良，且在邻近器官中放射性低(图11)。在兔中最初显像剂-1心脏吸收后，立即观察到快速瞬时洗出期且保持达到平台期(图13b)。此动力学型态类似于在NHP中对显像剂-1的观察结果(余等人，循环心血管成像2011；4(4)：435-43)，但似乎不同于在初始吸收后达到心脏吸收平台期的11C-HED(拉费尔(Raffel)等人，医药化学杂志(JMed Chem.)2007；50(9)：2078-88；蒙克(Munch)等人，循环2000；101(5)：516-23)。此可归因于每一显像剂的吸收动力学：各种k1、k2和k3(分别为显像剂分布至细胞外隙、从细胞外隙洗出至血液中和通过NAT自细胞外隙输送至神经元的速率常数)的整合。在比较苯乙基胍类似物的动力学研究中，拉费尔等人提出在评价心脏神经元功能中具有速率限制的神经元吸收(k3<<k2，更多地依赖于NAT功能)的类似物优于无速率限制吸收(k3>>k2，更多地依赖于流速，例如显像剂-2)(内考拉等人，循环2009；119(17)：2333-42)(拉费尔等人，医药化学杂志2007；50(9)：2078-88)。兔中产生的TAC以及先前在NHP中的观察结果(高初始心搏，接着快速洗出)支持显像剂-1的心脏吸收可能受速率限制(k3<<k2)，与流速相比更多地依赖于神经元功能的观念。然而，基于猪中在注射后40秒内测量的瞬时MIBG心脏提取分数和通过输注双嘧达莫(dipyridamole)而增加的流速，格伦尼卡(Glowniak)等人证明MIBG心脏吸收依赖于流速(格伦尼卡等人，核医学杂志1992；33(5)：716-23)。与显像剂-1初始快速洗出相比，显像剂-2的心肌TAC显示快速吸收至平台期(图13a)，支持显像剂-2心肌吸收可依赖于在大的流速范围内流速变化的研究结果(余等人，核心脏病学杂志2007；14(6)：789-98；内考拉等人，循环2009；119(17)：2333-42)。在注射后5至25分钟看到细微且缓慢的心肌显像剂-2洗出，此不同于在其它物种中的观察结果：大鼠、猪、NHP和人类(余等人，核心脏病学杂志2007；14(6)：789-98；内考拉等人，循环2009；119(17)：2333-42；谢里夫等人，循环心血管成像2009；2(2)：77-84；马达西(Maddahi)等人，核医学杂志2011；52(9)：1490-8)。此可归因于物种差异。
此外，在此研究中，显像剂-1成像显示在心脏中清楚检测到区域***感神经去神经支配。先前通过局部涂覆苯酚于心肌表面上所诱发的交感神经去神经支配的动物模型已广泛用于评估区域***感神经去神经支配(米纳多(Minardo)等人，循环1988；78(4)：1008-19；里莫尔迪(Rimoldi)等人，欧洲核医学及分子成像杂志2007；34(2)：197-205)。用123I-MIBG或11C-HED成像检测到心脏中的去神经支配区域。此模型不同于冠状动脉结扎诱发的心肌梗塞模型，因为存在最小流量中断且显像剂的区域性心脏滞留很少受流速影响。临床上在具有非缺血性心肌病(例如糖尿病)的患者中看到区域***感神经去神经支配的类似情况(斯科尔特(Scholte)等人，欧洲核医学及分子成像杂志2010；37(9)：1698-705)。与123I-MIBG和11C-HED一致，显像剂-1成像鉴别与已涂覆苯酚的区域相对应的去神经支配区域。减少的局部显像剂-1吸收并非心肌灌注中断的结果，因为显像剂-2成像显示去神经支配区域中吸收正常(图12)。另外，RCSD兔中心肌TAC(图13c)还证实显像剂-1最初由血液递送到去神经支配区域，类似于神经支配区域，接着自所述区域迅速清除至较低水平，同与去神经支配相关的NAT功能降低(低k3)一致。已提出区域***感神经元功能障碍的心脏成像检测来预测心室性心搏过速、心律不齐和增加的心脏死亡风险(达埃等人，循环1997；96(4)：1337-42；玛崔尼等人，美国心脏病学会杂志1993；22(5)：1344-53；笹野等人，美国心脏病学会杂志2008；51(23)：2266-75；史蒂芬等人，循环1998；98(10)：961-8；布格斯等人，美国心脏病学会杂志2010；55(24)：2769-77；米纳多等人，循环1988；78(4)：1008-19；卡尔金斯(Calkins)等人，循环1993；88(1)：172-9)。然而，按惯例不执行心脏神经元功能的临床评估。可能的理由之一可能与缺乏理想的神经元显像剂进行断层摄影成像相关联。心脏PET神经元成像已显示在图像品质和鉴别神经元异常方面优于SPECT(松成等人，循环心血管成像2010；3(5)：595-603)。显像剂-1的PET成像显示高图像品质且允许定量区域***感神经支配/去神经支配。在心脏中苯酚去神经支配后，神经支配区域随时间而增加(图12和14)，与随时间发生再神经支配一致(奥达卡(Odaka)等人，核医学杂志2001；42(7)：1011-6)。
已表明区域性去神经支配心肌显示与正常神经支配区域相当的有效不应期(ERP)，但对NA诱发的ERP缩短的敏感性增加(米纳多等人，循环1988；78(4)：1008-19)，或ERP增加，但对NA诱发的ERP缩短的敏感性类似(卡尔金斯等人，循环1993；88(1)：172-9)。不管研究结果如何不同，交感神经支配的不均一性可导致心脏电生理学上异常且可提高对与心脏离子通道传导性相互作用的药物(例如抗心律不齐药)的敏感性(纳特尔(Nattel)，心血管电生理学杂志1999；10(2)：272-82)。在此研究中，在区域性心脏去神经支配兔中在多非利特输注期间观察到QTc延长显著增加，即使HR和QTc时间间隔的基线值与假对照相当。用于此研究中的多非利特的剂量在临床剂量范围内(每天两次500μg，人类的生物利用度>90％，药品说明书)。已知多非利特增加ERP(伦茨等人，药物疗法2000；20(7)：776-86)，且此作用似乎由区域性去神经支配或神经支配不均一性而加强。同样地，在人类中，当自主***削弱时，抗心律不齐药(伊布利特)诱发的QT延长扩大，HR变化未扩大(史密斯(Smith)等人，心血管电生理学杂志2007；18(9)：960-4)。此等研究结果表明心脏中去神经支配提高一些抗心律不齐药治疗的心脏风险，且与神经支配功能障碍相关联的此风险可潜在地通过显像剂-1成像来评估。
结论：
显像剂-1被设计为18F标记的NAT底物用于心脏交感神经元成像。其显示与NAT高度结合且其神经元吸收可能是NAT介导的。心脏成像显示在对照中高图像品质以及心脏吸收均一且血液和肝清除快速，且在心脏去神经支配动物中清楚地检测和定量区域性去神经支配区域。因为心脏去神经支配增加对多非利特诱发的电生理变化的敏感性，所以显像剂-1心脏成像可提供一种鉴别对如多非利特的抗心律不齐药具有提高风险的患者的方式。
表4：对照和区域性心脏去神经支配兔中对照值和多非利特诱发的事件
HR：心率，QTcf：通过福瑞迪瑞沙方法校正的QT时间间隔，PVC：早发性心室收缩，TdP：尖端扭转型室性心动过速。
实例39
以下实例描述对兔完成的用以评估心肌梗塞后心脏灌注与神经支配失配的研究。用于测定神经支配的显像剂为显像剂-1或其盐。用于对心脏灌注成像的显像剂为显像剂-2。
在此实例中，心肌梗塞(MI)的兔模型包含手术30分钟左冠状动脉暂时闭塞，接着再灌注。兔自手术中恢复。
对于使用显像剂-1和显像剂-2的心脏PET成像，成像间隔2天进行。MI兔在缺血-再灌注损伤后4、13和46周评估。神经支配缺陷(例如去神经支配)自显像剂-1图像确定，而灌注缺陷自自显像剂-2图像确定。使用MunichHeartTM软件包分析图像。缺陷区域定义为放射性水平<左心室中最大放射性的50％的LV区域百分比(％LV)。
图16A显示使用显像剂-1与显像剂-2的对照兔的心脏的图像。如在图像中可观察到，对于两种试剂，在心脏中显像剂的吸收区域大致相等。相比之下，图16B和16C分别显示具有全局去神经支配和区域性去神经支配的兔的心脏的图像。如在图像中可观察到，心脏中显像剂-1的吸收区域小于显像剂-2的吸收区域，指示神经支配与灌注之间的失配。
图17显示使用显像剂-1与显像剂-2的对照兔的心脏的图像以及相应极坐标图。如在图像和极坐标图中可观察到，对于两种试剂，在心脏中显像剂的吸收区域大致相等。图18A-18C显示在缺血-再灌注损伤后4、13和46周使用显像剂-1与显像剂-2的兔的心脏的图像，以及其相应极坐标图。如在图像和极坐标图中可观察到，心脏中显像剂-1的吸收区域小于显像剂-2的吸收区域，指示神经支配与灌注之间的失配。失配随时间而减少，指示重新神经支配。图18D展示对于图18A-18C中所示的图像，％LV失配对比时间的图。因此，在急性MI后的早期时间点可有益于评估失配。
实例40
在成像中，优选地进行杂讯过滤(NF)，以使得杂讯不负面地影响图像中含有的诊断信息。具有最佳化过滤器参数(OFP)的NF可将计数相关的不可靠性降至最低，同时保存诊断信息。描述一种使用心脏体模来确定显像剂-2注射的3期研究的OFP的方法。
基于正常患者心肌中的标准化吸收值(SUV)，配备45°缺陷***物的心脏体模在心肌中负荷12.3uCi/ml，且在缺陷中负荷3.1uCi/ml，以模拟注射一半剂量(休息时2.75mCi，在药理学应力期间6.25mCi，和在运动应力期间9.25mCi)进行成像的70kg患者。接着采用GEDiscovery ST PET/CT以3D与2D两种模式扫描体模。多个PET图像数据集首先自列表模式重新格化储存重建以产生逼真的3D灌注图像(3D-PI)和2D ECG门控图像(2D-GI)，接着经3D高斯过滤器(FWHM＝4-20mm)过滤。接着计算缺陷对比度(DC)以确定在DC降级<5％下3D-PI的OFP。左心室容积(LVV)用QGS心脏工具定量，以确定2D-GI的OFP，同时保持LVV准确度>90％。关于过滤程度评估正常心肌中作为平均值/标准差的信杂比(SNR)。最后，为测试临床背景下的OFP适当性，在GEDiscovery ST PET/CT上产生的10个患者图像用适当OFP值处理，接着使用图像品质分数(IQS)在视觉上评估(优＝3，良＝2，中＝1，差＝0)。所用成像参数在表5中阐明且结果呈现于表6中。
表5：成像参数
休息 药理学 运动
来自II期的正常心肌SUV 4.8 11.1 6.7
平均III期剂量(mCi) 2.75(2.5-3.0) 6.25(6.0-6.5) 9.25(9.0-9.5)
假定患者体重(kg) 70 70 70
心肌壁中F18放射性浓度(uCi/ml) 0.184 0.984 0.880
缺陷严重程度 75％ 75％ 75％
3D灌注的成像持续时间(秒) 600 600 600
2D门控的成像持续时间(秒) 600 600 600
表6：结果
使用优选的SNR和DC降级(<5％)设置，发现休息以及药理学和运动诱发的应力3D灌注成像的最佳过滤器参数(OFP)为FWHM＝8.0mm，而发现休息以及药理学和运动诱发的应力2D门控成像的OFP分别为15.0mm和12.0mm。3D灌注图像的平均IQS为2.6±0.7，而2D门控图像的平均IQS为2.2±0.6(数据未显示)。
使用已知的患者心肌SUV的心脏体模模拟为一种有效地确定在使用显像剂-2注射时可产生高品质诊断图像的最佳杂讯过滤器参数集的方法。
术语和相等物
虽然本文中已描述和说明本发明的若干实施例，但所属领域的技术人员应易于设想多种其它方式和/或结构用于执行本文所述的功能和/或获得本文所述的结果和/或一或多个优点，且此类变化和/或修改中的每一者均被认为属于本发明的范围。更一般来说，所属领域的技术人员应易于了解本文所述的所有参数、尺寸、材料和配置均意谓例示性的且实际参数、尺寸、材料和/或配置应取决于具体应用或使用本发明的传授内容的应用。仅仅使用常规实验，所属领域的技术人员即可认识到或能够确定本文所述的本发明的特定实施例的多个相等物。因此，应了解以上实施例仅通过实例来呈现且属于随附权利要求书和其相等物的范围，本发明可以除特定描述和主张外的方式来实施。本发明涉及本文所述的每一个别特征、***、物品、材料、试剂盒和/或方法。另外，如果此类特征、***、物品、材料、试剂盒和/或方法相互间无不一致，那么两种或两种以上此类特征、***、物品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合均包括于本发明的范围内。
除非明确相反指出，否则如本文所用的不定冠词“一”在本说明书和权利要求书中应理解为意谓“至少一”。
如本文说明书和权利要求书中所用，短语“和/或”应了解为意谓如此连结的要素中的“任一者或两者”(即在一些情况下结合存在且在其它情况下分离存在的要素)。除非明确相反指出，否则可任选地存在除由“和/或”项特定鉴别的要素以外的其它要素，无论与彼等特定鉴别的要素相关或无关。因此，作为一个非限制性实例，当与例如“包含”的开放性语言联合使用时，提到“A和/或B”可在一个实施例中指有A无B(任选地包括除B外的要素)；在另一个实施例中指有B无A(任选地包括除A外的要素)；在又一个实施例中指A与B(任选地包括其它要素)等。
如本文在本说明书和权利要求书中所用，“或”应理解为具有与如上文所定义的“和/或”相同的含义。举例来说，当分隔清单中的条目时，“或”或“和/或”应视为具包括性，即不仅包括许多或一系列要素中的至少一者，而且包括一者以上，和任选地选用的其它未列条目。除非术语明确相反指出，否则例如“仅一者”或“就一者”，或当在权利要求书中使用时，“由……组成”是指包括许多或一系列要素中的就一个要素。一般来说，如本文所用，术语“或”在放在排他性术语(例如“任一者”、“中的一者”、“中的仅一者”或“中的就一者”)之前时仅应解释为指示排他性替代物(即“一者或另一者，而非两者”)。“基本上由组成”在用于权利要求书时将具有其如在专利法领域中使用的一般含义。
如本文在本说明书和权利要求书中所用，提到一或多个要素清单时短语“至少一”应理解为意谓选自要素清单中任一或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素清单内特定列举的每个要素中的至少一者且不排除要素清单中要素的任何组合。此定义还允许可任选地存在除短语“至少一”所涉及的要素清单内特定鉴别的要素以外的要素，无论与彼等特定鉴别的要素相关或无关。因此，作为一个非限制性实例，“A和B中至少一者”(或相等地“A或B中至少一者”或相等地“A和/或B中至少一者”)可在一个实施例中指至少一个、任选地包括一个以上A而无B存在(和任选地包括除B外的要素)；在另一个实施例中指至少一个、任选地包括一个以上B而无A存在(和任选地包括除A外的要素)；在又一个实施例中指至少一个、任选地包括一个以上A和至少一个、任选地包括一个以上B(和任选地包括其它要素)等。
应了解，在权利要求书中，以及在上述说明书中，例如“包含(comprising)”、“包括(including)”、“带有(carrying)”、“具有(having)”、“含有(containing)”、“涉及(involving)”、“持有(holding)”等等的所有连接词均应理解为开放性的，即意指包括(但不限于)。如美国专利局专利审查程序手册章节2111.03中所提出，只有连接词“由……组成”和“基本上由……组成”才应分别为封闭式或半封闭式连接词。

Claims (14)

1.一种第一显像剂和第二显像剂在分别制备第一药物和第二药物的用途，所述第一药物和第二药物用于在已知或怀疑会导致神经支配与灌注缺陷的心脏损伤后对个体成像的方法，所述方法包含测定人类个体的心脏中灌注与神经支配失配，
其中所述第一显像剂具有以下结构：
或其盐；且其中所述第二显像剂具有以下结构：
或其盐。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述灌注为心脏灌注。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述神经支配为心脏神经支配。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经支配为心脏神经支配。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述心脏损伤为心肌梗塞。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的用途，其中所述失配是在所述心脏损伤后的单个时间点测定。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述失配是在所述心脏损伤的约6个月，或约5个月，或约4个月，或约3个月，或约2个月，或约1个月，或约4周，或约3周，或约2周，或约1周，或约7天，或约6天，或约5天，或约4天，或约3天，约2天，或约1天，或约24小时，或约20小时，或约18小时，或约16小时，或约14小时，或约12小时，或约10小时，或约8小时，或约6小时，或约5小时，或约4小时，或约3小时，或约2小时，或约1小时，或约50分钟，或约40分钟，或约30分钟，或约20分钟，或约10分钟，或约5分钟，或约4分钟，或约3分钟，或约2分钟，或约1分钟内测定。
8.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的用途，其中所述失配是在所述心脏损伤后的一个以上时间点测定。
9.根据权利要求8所述的用途，其中使用所述失配随时间的变化来确定所述心脏损伤后所述个体的治疗过程和/或诊断。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述失配随时间变化指示投与所述个体的治疗过程有效。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述失配随时间无变化指示投与所述个体的治疗过程缺乏有效性。
12.根据权利要求8所述的用途，其中所述失配在所述心脏损伤后约2周、约4周、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约2年、约3年、约4年或约5年内测定2次、3次、4次、5次、6次、8次、10次或12次。
13.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的用途，其中投与所述第一显像剂且获取至少一个第一图像，然后投与所述第二显像剂且获取至少一个第二图像。
14.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的用途，其中投与所述第二显像剂且获取至少一个第一图像，然后投与所述第一显像剂且获取至少一个第二图像。
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