TWI564007B

TWI564007B - 作為促進劑之５－ｈｔ４受體激動劑

Info

Publication number: TWI564007B
Application number: TW101110056A
Authority: TW
Inventors: 高橋伸行
Original assignee: 拉夸里亞創藥股份有限公司
Priority date: 2011-03-23
Filing date: 2012-03-23
Publication date: 2017-01-01
Also published as: ES2564489T3; CA2829050A1; EP2688648A1; JP2014508718A; CN103442766A; CA2829050C; KR101924884B1; MX353991B; KR20140009349A; JP6051431B2; RU2597766C2; RU2013147196A; HK1191889A1; TW201238588A; CN108159048A; DK2688648T3; EP2688648A4; US20140051726A1; BR112013021750A2; MX2013010592A

Description

作為促進劑之5-HT4受體激動劑

本發明係關於用以治療人體之4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]-氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸(下文稱為“化合物A”)。具體而言，本發明關於在治療胃腸疾病或者預防或延緩胃腸疾病的發作或發展方面有用的具有選擇性5-HT4受體激動性之化合物A。

本發明還關於用以治療胃腸疾病之藥物組合物，前述藥物組合物包含治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽。本發明關於用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之方法，前述方法包括將化合物A或其藥學上可接受的鹽給藥於包括哺乳動物受治者在內的動物受治者。本發明還關於用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之方法，前述方法包括將治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽給藥於有需要的包括哺乳動物受治者在內的動物受治者。

通常，人們發現5-HT4受體激動劑在治療下列多種疾病方面有用，前述疾病例如胃食道反流病(GERD)、胃腸疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良(FD)、腸易激綜合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾病、胃炎、噁心、中樞神經系統疾病、阿茲海默氏病(AD)、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經疾病、疼痛、心血管疾病(例如，心力衰竭和心律失常)以及呼吸暫停綜合症(參見NPL1、NPL2、NPL3、NPL4、NPL5、NPL6和NPL7)。

顯然，具有5-HT4受體激動活性之藥物作為促進劑起作用。然而，5-HT4激動劑亦已表現出在上胃腸道和下胃腸道中的組織特異性活性，前述5-HT4激動劑例如，西沙必利、莫沙必利、普盧卡必利和替加色羅。亦就是說，莫沙必利和西沙必利選擇性促進上胃腸(GI)的運動性而不是下GI運動性，因此，前述莫沙必利和西沙必利作為促進劑銷售。

另一方面，普盧卡必利(NPL8)和替加色羅(NPL9)促進下GI的運動性，因此，前述普盧卡必利(NPL8)和替加色羅(NPL9)在臨床上用以治療便秘和/或便秘型IBS(C-IBS)。此外，普盧卡必利(NPL8)已表現出選擇性刺激健康人體中的結腸運輸而不改變胃排空或小腸運輸(NPL10)。

此外，正在研製的velusetrag(TD-5108)(NPL11)和奈莫必利(naronapride)(ATI-7505)(NPL12)落入治療便秘之藥物類別中。

在內側靠前的位置中，大多數患有功能性腸病之患者通常具有影響上GI道和下GI道之重疊的症狀。實際上，通常觀察到IBS與GERD有關。不幸的是，沒有具有相同程度的上GI運動性和下GI運動性這兩者之藥物。因此，許多患有GI疾病之患者非常期望這樣一種以單一給藥的方式表現出對上GI運動性和下GI運動性均有刺激性影響之理想的藥物。

為了解決上述問題，本發明的發明人已發現具有5-HT4激動性之化合物A在相同劑量條件下對竇(antral)(上)運動性和結腸(下)運動性均發揮刺激性影響。因此，本發明係關於明顯地表現出以相同程度刺激性影響上GI運動性和下GI運動性這兩者之化合物的第一例。此外，化合物A對GI運動性之影響比本發明描述的實施例中所示的那些其他5-HT4激動劑大得多(大於100倍)。這些特性表明對於患有功能性便秘和具有上GI症狀之C-IBS(例如，消化不良或胃灼熱)的患者而言，化合物A係為有價值的且可行的其他促進劑的替代物。

(先前技術文獻)

(非專利文獻)

{NPL1}

Bockaert J.等人，TiPs 13；141-45，1992

{NPL2}

Ford A.P等人，Med.Res.Rev.13：633-62，1993

{NPL3}

Gullikson G.W.等人，Drug Dev.Res.26；405-17，1992

{NPL4}

Richard M.Eglen等人，TiPs 16；391-98，1995

{NPL5}

Bockaert J.等人，CNS Drugs 1；6-15，1994

{NPL6}

Romanelli M.N.等人，Arzheim Forsch./Drug Res.，43；913-18，1993

{NPL7}

Kaumann A.J.等人，Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol.，344；150-59，1991

{NPL8}

Bouras E.P.等人，Gastroenterology.2001 Feb；120(2)：354-60。

{NPL9}

Degen L.等人，Aliment Pharmacol Ther.2001 Nov；15(11)：1745-51。

{NPL10}

Bauras E.P.等人，Gut，1999，44，682-686

{NPL11}

Manini M.L.等人，Neurogastroenterol Motil.2010 Jan；22(1)：42-9，e7-8.Epub 2009 Aug 18。

{NPL12}

Camilleri M.等人，Neurogastroenterol Motil.2007 Jan；19(1)：30-8。

本發明的目的在於提供一種用以治療人體之化合物A。具體而言，本發明的目的在於提供一種在治療胃腸疾病或者預防或延緩胃腸疾病的發作或發展方面有用的具有選擇性5-HT4受體激動性之化合物A。

此外，本發明的目的在於提供一種用以治療胃腸疾病之藥物組合物，前述藥物組合物包含治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽，本發明的目的在於提供一種用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之方法，前述方法包括將化合物A或其藥學上可接受的鹽給藥於包括哺乳動物受治者在內的動物受治者，本發明的目的還在於提供一種用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之方法，前述方法包括將治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽給藥於有需要的包括哺乳動物受治者在內的動物受治者。

本發明的要點如下：

[1]4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]氧基}甲基)-哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽在製備用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之藥物的用途；

[2]如[1]所述之用途，其中，4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽與已知在治療或預防胃腸疾病或其症狀中有用的一種以上其他化合物聯合使用；

[3]一種用以治療胃腸疾病之藥物組合物，前述藥物組合物包含治療有效量的4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽；

[4]如[3]所述之藥物組合物，其中，前述藥物組合物還包含治療有效量的已知在治療或預防胃腸疾病或其症狀中有用的一種以上的其他化合物；

[5]一種用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之方法，前述方法包括將4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]-氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽給藥於包括哺乳動物受治者在內的動物受治者；

[6]如[5]所述之方法，其中，前述方法還包括給藥治療有效量的已知在治療或預防胃腸疾病中有用的一種以上的其他化合物；

[7]一種用以治療胃腸疾病之方法，前述方法包括將治療有效量的4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽給藥於有需要的包括哺乳動物受治者在內的動物受治者；

[8]如7所述之方法，其中，前述方法還包括給藥治療有效量的已知在治療或預防胃腸疾病中有用的一種以上的其他化合物；以及

[9]用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]氧基}甲基)-哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽。

目前意外地發現對上GI道和下GI道中的GI運動性均具有強烈影響之本發明的化合物A在治療胃腸疾病中有用。

亦就是說，本發明的發明人使用犬胃排空模型和犬胃腸運動性模型發現了本發明的化合物A在治療胃腸疾病方面具有理想的性質。在上述模型中，已發現本發明的化合物A的效力比其他5-TH4激動劑(例如，西沙必利、莫沙必利和替加色羅)的效力強得多(效力大於100倍)。

因此，本發明的化合物A在治療胃腸疾病方面有用。

用以治療胃腸疾病之本發明的化合物A為4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸，其在WO2006/090224中公開。

本發明的化合物A包括溶劑化物、水合物、複合物、多晶型物、前體藥物、異構體和同位素標記的化合物。

此外，本發明提供一種用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之藥物組合物，前述治療包括將治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽給藥於上述受治者。

進一步而言，本發明還提供一種用以治療胃腸疾病之藥物組合物，前述藥物組合物包含治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。

此外，本發明提供一種用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之方法，前述方法包括將治療有效量的化合物A或其藥學上可接受的鹽給藥於有需要的上述受治者。進一步而言，本發明提供一種用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之方法，前述方法包括將化合物A或其藥學上可接受的鹽給藥於包括哺乳動物受治者在內的動物受治者。而且，本發明提供一種化合物A或其藥學上可接受的鹽在製備用以治療包括哺乳動物受治者在內的動物受治者中的胃腸疾病之藥物中的用途。

本文使用之術語“動物受治者”包括哺乳動物受治者或非哺乳動物受治者。合適的哺乳動物受治者的實例可包括但不限於：人類、齧齒類動物、寵物、家畜及靈長類動物。合適的齧齒類動物可包括但不限於：小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠及豚鼠。合適的寵物可包括但不限於：貓、狗、兔及白鼬。合適的家畜可包括但不限於：馬、山羊、綿羊、豬、牛、美洲駝及羊駝。合適的靈長類動物可包括但不限於：黑猩猩、狐猴、獼猴、狨、蜘蛛猿、松鼠猴及小猿。合適的非哺乳動物受治者的實例可包括但不限於：鳥類、爬行動物、兩棲動物及魚。鳥類的非限定性實例包括雞、火雞、鴨和鵝。

術語“胃腸疾病”包括GERD、機能性消化不良、IBS、便秘和與GI運動性降低有關的其他類型的胃腸疾病。術語“胃腸疾病”還包括諸如胃灼熱、消化不良、噁心和腹痛之類的臨床症狀。

本文使用之術語“治療(treating)”是指逆轉、緩解、抑制或預防對其應用該術語的疾病或病症的發作或發展或者逆轉、緩解、抑制或預防前述疾病或病症的一種以上症狀。如上治療(treating)所定義的，本文使用之術語“治療(treatment)”是指治療(treating)的行為。

本發明還包括化合物A的同位素標記的化合物，但事實上，一個以上原子可被具有與通常在自然界中發現的原子量或質量數不同的原子量或質量數之原子替代。可摻入本發明的化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如，²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素之本發明的化合物A、其前體藥物、其藥學上可接受的酯和前述化合物、前述酯或前述前體藥物的藥學上可接受的鹽在本發明的範圍之內。本發明的一些同位素標記的化合物(例如，摻入了諸如³H和¹⁴C之類的放射性同位素之那些化合物)在藥物和/或基底組織分佈分析中有用。含氚的氫(即，³H)同位素和碳-14(即，¹⁴C)同位素由於其易於呈現和檢測而尤為佳。進一步而言，用諸如氘(即，²H)之類的較重的同位素取代可提供由較大的代謝穩定性產生的治療優勢，例如，增加體內半衰期或降低劑量需求，因此，用諸如氘(即，²H)之類的較重的同位素取代在一些情況下可以是較佳的。本發明的化合物A的同位素標記的化合物及其前體藥物通常可藉由實施專利公開WO2006/090224中公開之步驟以及藉由用容易獲得之同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。

本發明包括所獲得的化合物A的鹽的形式。

本發明的化合物A能夠形成藥學上可接受的無毒的陽離子。

用以製備化合物A的藥學上可接受的鹼加成鹽之鹼係那些形成無毒的鹼加成鹽之鹼。前述鹼加成鹽可藉由常規步驟來製備。

因為本發明的化合物A為鹼性化合物，所以，它們能夠由各種無機酸和有機酸形成各種不同的鹽。

用以製備本發明的化合物A的鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽之酸係那些形成無毒的酸加成鹽之酸。前述酸加成鹽可藉由常規步驟來製備。

合適的鹽的綜述，請參見Berge S.M.等人在J.Pharm. Sci.，66，1-19，1977中發表之文章。

還包括在本發明的範圍內的是化合物A的生物前體(亦稱為“前體藥物”)。化合物A的生物前體是其化學衍生物，該化學衍生物易於在生物體係中變回母體化合物之化合物A。具體而言，化合物A的生物前體在已將該生物前體給藥於包括哺乳動物受治者在內的動物受治者(例如，人類受治者)並被前述受治者吸收之後變回母體化合物A。

使用前體藥物之進一步的情報可在Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi和W Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(E B Roche編輯，American Pharmaceutical Association)中找到。

當本發明的化合物A形成諸如水合物之類的溶劑化物時，這些溶劑化物包括在本發明的範圍內。

對於治療或預防胃腸疾病而言，本發明的化合物A對成人(60kg/體重)的合適劑量水平為約0.0001mg/天至1000mg/天，約0.001mg/天至100mg/天為較佳，以及約0.005mg/天至50mg/天為更佳。化合物可以每天1至4次的方案給藥。然而，在一些情況下，亦可使用超出這些限制之劑量。

本發明的化合物A可藉由先前說明的上述途徑中的任一種單獨給藥或與藥學上可接受的載體或稀釋劑聯合給藥，並且這樣的給藥可以單一劑量或多劑量進行。更加具體而言，本發明的新治療劑可以多種不同的劑型給藥，亦即，本發明的新治療劑可與各種藥學上可接受的惰性載體聯合以形成片劑、膠囊、錠劑、藥片、硬糖、粉末、噴霧劑、霜劑、藥膏、栓劑、膠狀物、凝膠劑、糊劑、洗液、軟膏、水性懸浮液、可注射溶液、酏劑、糖漿，等等。這些載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質以及各種無毒有機溶劑，等等。而且，口服藥物組合物可被適當地變甜和/或調味。總體而言，本發明的治療上有效的化合物在這些劑型中的濃度水平為按重量計5%至70%，濃度水平為按重量計10%至50%為較佳。

對於口服給藥而言，含有各種賦形劑之片劑可與各種崩解劑和造粒黏結劑一同使用，前述賦形劑例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鉀和甘氨酸，前述崩解劑例如澱粉(玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉為較佳)、海藻酸和一些矽酸鹽複合物，前述造粒黏結劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和***膠。此外，為了壓片的目的，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石之類的潤滑劑通常非常有用。相似類型的固體組合物還可用作明膠膠囊中的填充劑，在這種關係中較佳的物質還包括乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。當水性懸浮液和/或酏劑對於口服給藥而言理想時，活性成份可與各種甜味劑或調味劑、著色劑或染料、乳化劑和/或懸浮劑(如有需要)和諸如水、乙醇、丙二醇、甘油之類的稀釋劑以及它們的各種類似的合併組合。

對於腸胃外給藥而言，可使用本發明的化合物A的芝麻油溶液或花生油溶液或者本發明的化合物A的水性丙二醇溶液。如有需要，水性溶液應當適當地緩衝(較佳地pH＞8)，並且液體稀釋劑首先提供等滲性。這些水性溶液適於靜脈內注射的目的。油性溶液適於關節內、肌肉內以及皮下注射的目的。所有這些溶液在無菌條件下的製備易於藉由本領域技術人員已知的標準製藥技術來完成。此外，根據標準藥物實踐，當治療皮膚炎症時，亦可局部給藥本發明的化合物A並且以霜劑、膠狀物、凝膠劑、糊劑、軟膏等等的方式局部給藥本發明的化合物A為較佳。

本發明還提供一種藉由將治療有效量的本發明的化合物A或其藥學上可接受的鹽給藥於有此需要的患者或者包括哺乳動物受治者在內的動物受治者來治療胃腸疾病或者預防或延緩胃腸疾病的發作或發展之方法，其中，前述胃腸疾病與GI運動性降低有關。

另一方面，本發明提供一種化合物A或其藥學上可接受的鹽在製備用以治療胃腸疾病或者預防或延緩胃腸疾病的發作或發展之藥物的用途。

本發明的一種實施方式為化合物A與用於胃腸疾病之藥物的組合。根據本發明的“組合”可表示為“固定組合”或“部份組合的試劑盒(kit)”。“固定組合”被界定為其中(i)至少一種用於胃腸疾病之藥物和(ii)化合物A存在於一個單元中的組合。“部份組合的試劑盒”被界定為其中(i)至少一種用於胃腸疾病之藥物和(ii)化合物A存在於多個單元中的組合。“部份組合的試劑盒”的成份可同時給藥、順序給藥或者單獨給藥。根據本發明，用於胃腸疾病之藥物與化合物A的莫耳比為1：100至100：1，例如，1：50至50：1或1：20至20：1或1：10至10：1。兩種藥物可以相同的比例單獨給藥。酸分泌抑制劑的實例為其他5-HT4激動劑、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑和用於IBS或便秘之藥物。這些實例為H2阻斷劑和質子泵抑制劑，前述H2阻斷劑例如，甲氰咪胺、甲胺呋硫，前述質子泵抑制劑例如，吡啶基甲基亞磺醯基苯並咪唑，前述吡啶基甲基亞磺醯基苯並咪唑例如，奧美拉唑、艾美拉唑、南索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑或諸如來明拉唑之類的相關物質。

實施例

化合物列表：

化合物A。

實施例1：

GI運動性藉由對來自植入為研究運動性而準備的大體內的力感測器之信號進行處理來評價。簡言之，用異氟烷麻醉犬並且在無菌條件下打開腹腔。將腔外力感測器(F-12IS，Star Medical，Tokyo)縫合在胃竇、胃體、十二指腸和近側結腸的漿肌層上。手術之後，將保護罩置於犬上並且將犬放在獨立的籠內。實驗之前，犬禁食過夜並且將犬放在屏蔽室內。運動性藉由遙測系統(GTS-800，Star Medical，Tokyo)和由擷取軟件(Eight Star，Star Medical，Tokyo)擷取至個人電腦中的資料來測量。在確定了消化期間移行複合運動(IMC)之後，口服給藥測試藥物。然後記錄消化道(gut)運動超過5小時(hrs)。為了定量地測量胃運動性，計算表示收縮面積之運動指數。在個人電腦上獲得來自力感測器之信號並且藉由處理軟件(Analyze II；StarMedical)分析該信號。在禁食狀態下，給藥之後每2小時測定收縮曲線和基線圍繞之面積。為了進行標準化，給藥之前，計算的面積除以IMC峰高度，作為運動指數(MI)。結果表示為平均值±平均值的標準誤差(S.E.M.，N=4-5)。統計學分析使用GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.)，藉由Dunnett多重比較檢驗執行。

結果：

在犬體內，化合物A以劑量依賴的方式(0.1μg/kg至10μg/kg)使胃竇運動活性增強(第1圖)。在口服給藥化合物A之後0至2小時期間，在1μg/kg條件下，測量的MI的變化達到了統計學顯著性，1μg/kg被確定為該模型中的最小有效劑量。劑量為1mg/kg的西沙必利使胃竇運動性顯著增強(第2圖)，但是莫沙必利在3mg/kg條件下趨於使竇運動性增強(第3圖)。GI運動性實驗的這些資料與公開的文獻(Mikami T.等人，J.Phrmacol.Exp.Ther.，325，190-199，2008；Mine Y.等人，J.Phrmacol.Exp.Ther.，283，100-1008，1997)中的那些資料一致。化合物A在增強胃竇運動性方面的效力比西沙必利強約1000倍。

在近側結腸中，1μg/kg的化合物A使收縮的幅度和頻率提高(第4圖)。而且，治療後，化合物A促進巨大移行性收縮的發生。另一方面，口服給藥普盧卡必利(0.1mg/kg)刺激胃竇運動，但是在該劑量條件下不影響近側結腸的收縮。只有高劑量(0.3mg/kg)的普盧卡必利治療使結腸的運動活性提高，但引起胃-十二指腸過度收縮(第5圖)。

結論：

患有功能性腸病之大部份患者通常具有影響上GI道和下GI道之重疊的症狀。例如，通常發現IBS與GERD有關。化合物A係最有效的選擇性的5-HT4激動劑之一，化合物A在相同劑量條件下對竇和結腸運動性發揮刺激性影響，在消化道中沒有組織特異性活性。這些特性表明對於患有功能性便秘和具有諸如消化不良或胃灼熱之類的上GI症狀之C-IBS的患者而言，化合物A可以是有價值的且可行的其他促進劑的替代物。

目前，普盧卡必利已被歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)批准用以治療慢性便秘。在犬的這種研究中，普盧卡必利在增強近側結腸運動性之劑量條件下誘導胃-十二指腸過度收縮，這說明了組織特異性活性。通常，幽門環和十二指腸中的過度收縮並不導致胃排空。

根據本發明，化合物A或其藥學上可接受的鹽在治療胃腸疾病方面有用。

本申請引用之所有公開出版物(包括但不限於：授權的專利、專利申請和期刊論文)中的每一個的全部內容藉由引用併入本文。雖然本發明已藉由公開的實施方式進行了描述，但是本領域技術人員易於理解的是具體實驗細節僅僅是對本發明的舉例說明。應當理解，在不背離本發明的實質之前提下可進行各種改變。因此，本發明僅由隨後的申請專利範圍來限定。

第1圖係表示在禁食狀態的清醒的犬中，口服給藥化合物A之後，胃竇運動性以劑量依賴的方式增強之圖。

第2圖係表示在禁食狀態的清醒的犬中，口服給藥西沙必利之後，胃竇運動性以劑量依賴的方式增強之圖。

第3圖係表示在禁食狀態的清醒的犬中，莫沙必利對胃竇運動性的影響之圖。

第4圖係表示在禁食狀態的清醒的犬(典型追蹤)中，口服給藥化合物A(1μg/kg)之後，胃竇和近側結腸運動性增強之圖。

第5圖係表示在禁食狀態的清醒的犬(典型追蹤)中，普盧卡必利(0.1mg/kg、0.3mg/kg)對胃竇、十二指腸和近側結腸運動性的影響之圖。

該代表圖無元件符號及其代表之意義。

Claims

一種4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]-氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽之用途，係用於製備用以同時刺激包括哺乳動物受治者在內的動物受治者的竇(上胃腸)運動性及結腸(下胃腸)運動性之藥物。
如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽係與已知在治療或預防胃腸疾病或其症狀有用的一種以上的其他化合物合併使用。
如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，前述藥物還包含治療有效量的已知在治療或預防胃腸疾病或其症狀有用的一種以上的其他化合物。
如申請專利範圍第3項所述之用途，其中，前述胃腸疾病係(1)伴隨消化不良或胃灼熱之功能性便秘及/或(2)伴隨消化不良或胃灼熱之便秘型腸易激綜合症(C-IBS)。
如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，4-{[4-({[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2-苯並異噁唑-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸或其藥學上可接受的鹽係對每60kg體重口服給藥為0.0001mg/天至1000mg/天。