TWI523862B - 雌甾－１，３，５（１０），１６－四烯－３－甲醯胺 - Google Patents

雌甾－１，３，５（１０），１６－四烯－３－甲醯胺 Download PDF

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Description

雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
本發明係關於AKR1C3抑制劑及其製備方法，其用於治療及/或預防疾病之用途，以及其用於產生用以治療及/或預防疾病、尤其出血性病症及子宮內膜異位症之醫藥的用途。
醛酮還原酶1C3(AKR1C3；同義詞：類型5 17β-羥基類固醇去氫酶或***素F合成酶)係多功能酶且較其他過程尤其催化4-雄固烯-3,17-二酮(弱雄激素)至睪固酮(有效雄激素)及雌酮(弱***)至17β-***(強***)之還原。此外，抑制***素(PG)H2至PGF2α及PGD2至9α,11β-PGF2之還原(T.M.Penning等人，2006，「Aldo-keto reductase(AKR)1C3：Role in prostate disease and the development of specific inhibitors」,Molecular and Cellular Endocrinology 248(1-2),182-191)。
***(E2)之局部形成在乳癌及子宮內膜異位症之起始及進展中起重要作用。組織中***且尤其***之含量之降低係藉由治療性投與芳香酶抑制劑(以抑制***自雄激素之形成)及硫酸酯酶抑制劑(以阻斷雌酮自硫酸雌酮之形成)來達成。然而，兩種治療方式之缺點在於全身***含量徹底降低(A.Oster等人，J.Med.Chem. 2010,53,8176-8186)。最近，已以實驗方式證明，子宮內膜異位症病灶能夠局部合成***(B.Delvoux等人，J Clin Endocrinol Metab.2009,94,876-883)。對於卵巢子宮內膜異位症之亞型，已闡述AKR1C3 mRNA之過表現(T.Smuc等人，Mol Cell Endocrinol.2009年3月25日；301(1- 2)：59-64)。
業內急需鑑別酶AKR1C3之新穎抑制劑，此乃因抑制劑可有效治療激素依賴性病症(例如子宮內膜異位症)，但亦可用於治療非激素依賴性病症(M.C.Byrns,Y.Jin,T.M.Penning,Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology(2010)；A.L.Lovering等人，Cancer Res 64(5),1802-1810)。除子宮內膜異位症以外，該等疾病亦包括***癌(K.M.Fung等人，Endocr Relat Cancer 13(1),169-180)、***增生(R.O.Roberts等人，Prostate 66(4),392-404)、子宮內膜癌(T.L.Rizner等人，Mol Cell Endocrinol 2006 248(1-2),126-135)、多囊性卵巢症候群(K.Qin等人，J Endocrinol Metab 2006,91(1),270-276)、肺癌(Q.Lan等人，Carcinogenesis 2004,25(11),2177-2181)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)(Q.Lan等人，Hum Genet 2007,121(2),161-168)、脫髮(L.Colombe等人，Exp Dermatol 2007,16(9),762-769)、肥胖症(P.A.Svensson等人，Cell Mol Biol Lett 2008,13(4),599-613)、膀胱癌(J.D.Figueroa,Carcinogenesis 2008,29(10),1955-1962)、慢性類骨髓白血病(J.Birtwistle,Mutat Res 2009,662(1-2),67-74)、腎細胞癌(J.T.Azzarello,Int J Clin Exp Pathol 2009,3(2),147-155)、乳癌(M.C.Byrns,J Steroid Biochem Mol Biol 2010,118(3),177-187)、性早熟(C.He,Hum Genet 2010,128(5),515-527)及慢性阻塞性肺病(S.Pierrou,Am J Respir Crit Care 2007,175(6),577-586)。
已知AKR1C3之一些抑制劑(綜述論文：Joanna M.Day,Helena J.Tutill,Atul Purohit及Michael J.Reed,Endocrine-Related Cancer(2008)15,665-692；亦參見專利申請案US20100190826、WO2007/100066及P.Broi等人，J.Med.Chem. 2012,55,7417-7424、A.O.Adenijii等人，J.Med.Chem. 2012,55,2311-2323及S.M.F.Jamieson等人，J. Med.Chem. 2012,55,7746-7758)。已闡述之類固醇物質之實例係EM-1404，其係基於雌甾三烯骨架，且在17位具有螺內酯單元(F.Labrie等人，美國專利6,541,463；2003)。
P.Bydal,Van Luu-The,F.Labrie,D.Poirier,European Journal of Medicinal Chemistry 2009,44,632-644中闡述已具有內酯單元之其他類固醇AKR1C3抑制劑。D.Deluca,G.Moller,A.Rosinus,W.Elger,A.Hillisch,J.Adamski,Mol.Cell.Endocrinol.2006,248,218-224中已闡述氟化雌甾三烯衍生物。
美國專利US 5,604,213(S.E.Barrie等人)闡述17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇，其係在碳原子3上經自由羥基取代之結構，其為17α-羥化酶/C17-20解離酶(Cyp17A1)之抑制劑，但不為AKR1C3之抑制劑。
17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇
美國專利US 5,604,213中未闡述在3位經甲醯胺基團取代之17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯衍生物。
申請案US2005/0203075闡述在3位經-CONH2基團取代之雌甾-1,3,5(10),16-四烯衍生物，其具有抗增殖及抗血管生成作用，而未提及特異性分子靶標。然而，該等衍生物未在雌甾-1,3,5(10),16-四烯骨架之17位經雜環取代。
闡述17-吡啶基-及17-嘧啶基雄甾烷衍生物作為Cyp17A1抑制劑之綜述可參見V.M.Moreira等人，Current Medicinal Chemistry,2008年第15卷，第9期。
儘管已闡述多種AKR1C3抑制劑，但業內仍需要具有改良性質(例如改良之溶解度)之物質。
本發明之目標係提供作為AKR1C3抑制劑具有活性且具有改良性質(例如具有改良之溶解度)之物質。
本發明提供式(I)之化合物，
其中X獨立地係碳或氮，其中該碳可經R1取代，Y係碳或氮，其中該碳可經R2取代，R1及R2各自獨立地係氫、鹵素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-鹵烷氧基、腈、硝基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-(C=O)CH3、羧基、羥基、-NH2、-CH2NH2、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、- (C=O)NH2、-(C=O)NHCH3、-(C=O)NHCH2CH3、-(C=O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2，R3係氫或鹵素，R4係氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基，該等基團視情況經至多6個鹵素原子取代且視情況經羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基單取代或二取代，R5係氫、C1-C6-烷基或C3-C6-環烷基，其中C1-C6-烷基及C3-C6-環烷基視情況經至多6個鹵素原子取代且視情況經以下基團單取代或二取代：羥基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羥基-C2-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、芳基、雜芳基、3至10員雜環烷基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C6-烷基、-C(=O)R’、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO2、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R’、-N(R’)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R’)R”、-S(=O)R’、-S(=O)2R’、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR’、-S(=O)2N(R’)R”、-S(=O)(=NR’)R”，其中芳基、雜芳基、芳基-C1-C6-烷基及雜芳基-C1-C6-烷基視情況各自獨立地經R6單取代或多取代，且3至10員雜環烷基視情況獨立地經R’單取代或多取代，或R4及R5連同直接連接之氮原子一起係4至7員環，該環視情況經一或兩個來自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、腈、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-環烷基、芳基、雜芳基、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R”、-C(=O)OH、-C(=O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)S(=O)R’、 -N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R’、-N(R’)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)2R’、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR’、-S(=O)2N(R’)R”，其中芳基及雜芳基視情況各自獨立地經R6單取代或多取代，且在該5員、6員或7員環中一或多個亞甲基視情況經NH、NR’、O或S置換，R6係鹵素、腈、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-環烷基、3至10員雜環烷基、芳基、雜芳基、-C(=O)R’、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R”、-C(=O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)NHR’、-N(H)C(=O)N(R’)R”、-N(R’)C(=O)NH2、-N(R’)C(=O)NHR’、-N(R’)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO2、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R’、-N(R’)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)2R’、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR’、-S(=O)2N(R’)R”、-S(=O)(=NR’)R”R’及R”各自獨立地係C1-C6-烷基、C3-C10-環烷基或C1-C6-鹵烷基，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或由上述組成之混合物。
本發明化合物係式(I)化合物及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，亦及在下文作為作 為工作實例指定之由式(I)涵蓋之化合物，及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。
在本發明之上下文中，較佳鹽係本發明化合物之生理上可接受之鹽。亦涵蓋本身不適於醫藥應用但可用於(例如)分離或純化本發明化合物之鹽。
本發明化合物之生理上可接受之鹽包括礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
本發明化合物之生理上可接受之鹽亦包括習用鹼之鹽，例如且較佳地鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)，及衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺之銨鹽，例如且較佳地乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基六氫吡啶。
在本發明之上下文中，溶劑合物係指本發明化合物藉由與溶劑分子配位形成複合物之呈固態或液態之形式。水合物係與水配位之溶劑合物之特定形式。在本發明之上下文中，較佳溶劑合物係水合物。
端視其結構，本發明化合物可以不同立體異構形式存在，即以組態異構物形式或若適當亦以構形異構物(鏡像異構物及/或非鏡像異構物，包括在構型異構物情形下者)形式存在。因此，本發明涵蓋其鏡像異構物及非鏡像異構物及各別混合物。可以已知方式自鏡像異構物及/或非鏡像異構物之該等混合物分離立體異構同質成份；出於此目的較佳地使用層析方法，尤其在非對掌性或對掌性相上實施HPLC 層析。
倘若本發明化合物可以互變異構形式出現，則本發明涵蓋所有互變異構形式。
本發明亦涵蓋本發明化合物之所有適宜同位素變體。本發明化合物之同位素變體在本文中應理解為意指本發明化合物內之至少一個原子更換為具有相同原子序但具有與通常或主要天然存在之原子質量不同的原子質量的另一原子之化合物。可納入本發明化合物中之同位素之實例係以下之同位素：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之具體同位素變體、尤其已納入一或多種放射性同位素者可有益於(例如)檢查在體內之作用機制或活性成份分佈；由於相對較容易的製備性及檢測性，尤其經3H或14C同位素標記之化合物適於此目的。另外，同位素(例如氘)之納入可產生具體治療益處，此乃因化合物之代謝穩定性提高，例如在體內之半衰期延長或所需要之活性劑量降低；因此，本發明化合物之該等改質形式在一些情形下亦可構成本發明之較佳實施例。本發明化合物之同位素變體可藉由熟習此項技術者已知之製程來製備，例如藉由下文闡述之方法及工作實例中再現之說明書來製備，藉由使用其具體試劑及/或起始化合物之相應同位素改質形式來製備。
此外，本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」在本文中表示本身可能具有生物活性或無活性但在其於體內存留時期轉化(例如代謝或水解)為本發明化合物之化合物。
在本發明之上下文中，除非另有說明，否則取代基各自定義為如下：在本發明之上下文中，烷基係具有每一情形下所指定碳原子數 之直鏈或具支鏈烷基。實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、第三丁基、正戊基、新戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基及2-乙基丁基。較佳者係：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丁基及新戊基。
在本發明之上下文中，烯基係具有2至6個碳原子及一或兩個雙鍵之直鏈或具支鏈烯基。較佳者係具有2至4個碳原子及一個雙鍵之直鏈或具支鏈烯基。實例包括：乙烯基、烯丙基、異丙烯基及正丁-2-烯-1-基。
在本發明之上下文中，炔基係具有2至4個碳原子及一個三鍵之直鏈或具支鏈炔基。實例包括：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基及正丁-3-炔-1-基。
在本發明之上下文中，環烷基係具有每一情形下所指定碳原子數之單環飽和烷基。實例包括：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。較佳者係環戊基。
在本發明之上下文中，羥基-C 1 -C 6 -烷基係在鏈中或末端位置中具有羥基作為取代基之具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。實例包括：羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、1,1-二甲基-2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基-2-甲基丙基、2-羥基-1-甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基及4-羥基丁基。較佳者係：羥基甲基、2-羥基乙基及3-羥基丙基。
在本發明之上下文中，烷氧基係具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧 基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基及正己氧基。較佳者係具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。實例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基及異丁氧基。較佳者係甲氧基。
在本發明之上下文中，羥基-C 2 -C 6 -烷氧基係在鏈中或末端位置中具有羥基作為取代基之具有2至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。實例包括：2-羥基乙氧基及2-羥基丙氧基。較佳者係2-羥基乙氧基。
在本發明之上下文中，環烷氧基係具有3至7個碳原子且經由氧原子鍵結之單環飽和碳環。實例包括：環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基及環庚基氧基。
在本發明之上下文中，雜環烷基、雜環基或雜環係總共具有3至10個環原子且含有一或兩個來自由N、O、S、SO及/或SO2組成之群之環雜原子之飽和雜環。實例包括：氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氧橋硫嗎啉基、二氫吲哚基及二氫異吲哚基。較佳者係：氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及嗎啉基。
在本發明之上下文中，芳基係通常具有6至14個碳原子之單環至三環芳香族碳環基團。實例包括：苯基、萘基及菲基。較佳者係苯基。
在本發明之上下文中，雜芳基係總共具有5或6個環原子、含有至多四個來自N、O及/或S之群之相同或不同的環雜原子且經由環碳原子或視情況經由環氮原子連接之單環芳香族雜環(雜芳香族)基團。實例包括：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基及三嗪基。較 佳者係：吡唑基、1H-四唑-5-基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基及嘧啶基。
上文所提及單環芳香族雜環視情況經羥基或-SH取代，其中雜芳基代表所有可能的互變異構形式。實例包括：5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基、5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-***-3-基、5-硫酮基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基、2-氧橋-3H-1,2,3,5-氧雜噻二唑-4-基、3-側氧基-2,3-二氫-1,2,4-噁二唑-5-基。
在本發明之上下文中，芳基-C 1 -C 6 -烷基係經由具有每一情形下所指定碳原子數之直鏈或具支鏈烷基鍵結之通常具有6至14個碳原子之單環至三環芳香族碳環基團。
在本發明之上下文中，雜芳基-C 1 -C 6 -烷基係總共具有5或6個環原子之單環芳香族雜環(雜芳香族)基團，其含有至多三個來自N、O及/或S之群之相同或不同環雜原子，且經由環碳原子或(若存在)經由環氮原子鍵結，且經由具有每一情形下所指定碳原子數之直鏈或具支鏈烷基鍵結。
在本發明之上下文中，C 3 -C 6 -環烷基-C 1 -C 6 -烷基係具有每一情形下所指定碳原子數之單環飽和烷基，其經由具有每一情形下所指定碳原子數之直鏈或具支鏈烷基鍵結。
在本發明之上下文中，鹵素係氟、氯、溴及碘。較佳者係氟及氯。
在本發明之上下文中，羥基係羥基。
除非另有說明，否則當本發明化合物中之基團經取代時，該等基團可經單取代或多取代。在本發明之上下文中，出現一次以上之所有基團皆彼此獨立地定義。較佳者係經一個、兩個或三個相同或不同的取代基取代。
在本發明之上下文中，術語「治療(treatment或treating)」包括抑 制、延遲、遏製、減輕、減弱、限制、減少、抑制、逐退或治癒疾病、病況、病症、損傷或健康問題，或該等狀態及/或該等狀態之症狀之發生、病程或進展。術語「療法」在本文中應理解為與術語「治療」同義。
術語「預防(prevention、prophylaxis或preclusion)」在本發明之上下文中同義使用，且係指避免或減少感染、經歷、罹患或患有疾病、病況、病症、損傷或健康問題或該等狀態及/或該等狀態之症狀之發生或推進之風險。
可部分或完全治療或預防疾病、病況、病症、損傷或健康問題。
本發明同樣提供式(I)之化合物，其中X係經氫取代之碳，Y係碳或氮，其中該碳可經R2取代，R2係氫、氟、氯、腈、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、-(C=O)CH3，R3係氫或氟，R4係氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基或2,2,2-三氟乙基，R5係氫、甲基、乙基、丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2-胺磺醯基乙基、3-胺磺醯基丙基、(1S,2R)-2-羥基環戊基、3-羥基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羥基環戊基、(3R)-4-羥基-3-甲基丁基、1-(羥基甲基)環戊基、(2S)-1-羥基丁-2-基、(2R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基、3-羥基丁-2-基、2-羥基乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基胺磺醯基)乙基、3-胺基-3-側氧基丙基、3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基、2-甲基-2-[(甲基 磺醯基)胺基]丙基、(2S)-2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、(2RS)-2,3-二羥基丙基、(2R)-2,3-二羥基丙基、2,3-二羥基丁基、2-(甲基亞磺醯基)乙基、3-(甲基亞磺醯基)丙基、2-(甲基磺醯基)乙基、3-(甲基磺醯基)丙基、2-(S-甲基磺醯亞胺醯基)乙基、(2R)-2-羥基丙基、(2S)-1-羥基丙-2-基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(異丙基磺醯基)乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基、(2S)-2-羥基丙基、2-(2-羥基乙氧基)乙基，或R4及R5連同直接連接之氮原子一起係六氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、N-甲基六氫吡嗪基、1-氧橋硫嗎啉基、1,1-二氧橋硫嗎啉-4-基、4-羥基六氫吡啶基、4-(三氟甲基)六氫吡啶-4-基、(3R)-3-羥基六氫吡啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯啶基、N-甲基-L-脯胺醯胺基及L-脯胺醯胺基，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或由上述組成之混合物。
本發明亦提供式(I)化合物，其中X係經氫取代之碳，Y係碳或氮，其中該碳可經R2取代，R2係氫、氟、氯、甲基、腈、甲氧基、三氟甲基，R3係氫或氟，R4係氫、甲基、乙基、異丙基、丙基或環丙基，R5係氫、甲基、乙基、2-胺磺醯基乙基、3-胺磺醯基丙基、(1S,2R)-2-羥基環戊基、3-羥基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羥基環戊基、(3R)-4-羥基-3-甲基丁基、1-(羥基甲基)環戊基、(2S)-1-羥基丁-2-基、(2R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基、3-羥基丁-2-基、2-羥基乙基、3,3,3- 三氟-2-羥基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基胺磺醯基)乙基、3-胺基-3-側氧基丙基、3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基、2-甲基-2-[(甲基磺醯基)胺基]丙基、(2S)-2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、(2RS)-2,3-二羥基丙基、(2R)-2,3-二羥基丙基、2-(甲基亞磺醯基)乙基、(2R)-2-羥基丙基、(2S)-1-羥基丙-2-基、2-甲氧基乙基、2-(異丙基磺醯基)乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基、(2S)-2-羥基丙基或2-(2-羥基乙氧基)乙基，或R4及R5連同直接連接之氮原子一起係六氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、4-羥基六氫吡啶基、(3R)-3-羥基六氫吡啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯啶基、N-甲基-L-脯胺醯胺基或L-脯胺醯胺基或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或由上述組成之混合物。
本發明另外提供式(I)化合物，其中X係經氫取代之碳，Y係碳或氮，其中該碳可經R2取代，R2係氫、氟、腈、甲氧基或三氟甲基，R3係氫或氟，R4係氫、甲基、乙基或異丙基，R5係氫、乙基、2-胺磺醯基乙基、(1S,2R)-2-羥基環戊基、3-羥基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羥基環戊基、(3R)-4-羥基-3-甲基丁基、1-(羥基甲基)環戊基、(2S)-1-羥基丁-2-基、(2R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基、3-羥基丁-2-基、2-羥基乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基胺磺醯基)乙基、3-胺基- 3-側氧基丙基、3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基、2-甲基-2-[(甲基磺醯基)胺基]丙基、(2S)-2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、(2RS)-2,3-二羥基丙基、(2R)-2,3-二羥基丙基、2-(甲基亞磺醯基)乙基、(2R)-2-羥基丙基、(2S)-1-羥基丙-2-基、2-甲氧基乙基、2-(異丙基磺醯基)乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基、(2S)-2-羥基丙基或2-(2-羥基乙氧基)乙基，或R4及R5連同直接連接之氮原子一起係4-羥基六氫吡啶基、(3R)-3-羥基六氫吡啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯啶基、N-甲基-L-脯胺醯胺基或L-脯胺醯胺基或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或由上述組成之混合物。
本發明進一步提供以下化合物：
1. 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
2. 17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
3. 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
4. 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
5. 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
6. 17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
7. 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
8. 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-胺磺醯基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
9. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羥基環戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
10. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(羥基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
11. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]雌甾- 1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
12. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-3-(羥基甲基)丁基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
13. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[1-(羥基甲基)環戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
14. 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基4-羥基六氫吡啶-1-基酮
15. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羥基甲基)丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
16. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
17. 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基(R)-3-羥基六氫吡啶-1-基酮
18. rel-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
19. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)-N-異丙基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
20. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(RS)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
21. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
22. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
23. 17-(3-吡啶基)-N-(2-胺磺醯基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
24. N-(2-胺磺醯基乙基)-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾- 1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
25. N-[2-(N-甲基胺磺醯基)乙基]-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
26. N-(3-胺基-3-側氧基丙基)-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
27. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
28. 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基(S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯啶-1-基酮
29. 1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-N-甲基-L-脯胺醯胺
30. 1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-L-脯胺醯胺
31. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-{2-甲基-2-[(甲基磺醯基)胺基]丙基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
32. N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
33. N-[(S)-2,3-二羥基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
34. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-羥基丙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
35. N-[(RS)-2,3-二羥基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
36. N-[(R)-2,3-二羥基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
37. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]雌甾- 1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
38. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-2-羥基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
39. N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
40. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羥基甲基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
41. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
42. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(異丙基磺醯基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
43. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
44. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
45. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-2-羥基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
46. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
47. 17-(嘧啶-5-基)-N-(2-胺磺醯基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或由上述組成之混合物。
本發明化合物係基於在17位經芳香族雜環取代之雌甾-1,3,5(10),16-四烯骨架之物質。
本發明化合物係AKR1C3之有效抑制劑。與阿比特龍(abiraterone)(臨床情況中使用之具有吡啶環之類固醇Cyp17A1(解離 酶)抑制劑)相比，本發明化合物在20μM物質濃度以下不抑制Cyp17A1。所主張化合物顯示對AKR1C3之活體外抑制(IC50值<500nM)及基本均勻之<100nM之IC50值(參見表1及2)。
另外，本發明化合物不抑制與AKR1C3相關之酶AKR1C1、AKR1C2及AKR1C4。
本文所主張之新穎AKR1C3抑制劑與已知AKR1C3抑制劑EM-1404相比顯示改良之水溶解度。此改良本發明化合物於水性投與介質中之調配性。
本發明提供式(I)化合物，其用於治療及/或預防疾病。
本發明化合物具有不可預見的有價值的藥理學及藥物動力學活性譜。因此，其適於用作用以治療及/或預防人類及動物病症之醫藥。在本發明之上下文中，術語「治療」包括預防。可藉由作為AKR1C3抑制劑之作用解釋本發明化合物之醫藥功效。如表1(實例48，在生物化學分析中對AKR1C3之抑制)及2(實例49，在基於細胞之系統中對AKR1C3之抑制)中所顯示，本發明化合物係AKR1C3酶之有效抑制劑，此乃因其能夠在子宮內膜病灶中阻斷局部***之產生。對於子宮內膜異位症之治療，尤佳者係副效應低之治療，此即係為何針對類固醇代謝酶CYP17A1(解離酶)選擇AKR1C3抑制劑較為重要之原因。表3中所選本發明化合物之數據(實例50，對人類CYP17之抑制)顯示，在20μM之極高濃度以下，不發生對CYP17A1之抑制，且因此該等化合物對CYP17A1具有選擇性。除選擇性針對CYP17A1以外，重要的是選擇性針對AKR1C家族之其他酶以便獲得有利的副效應譜，此乃因酶AKR1C1、AKR1C2及AKR1C4同樣參與類固醇合成。抑制該等酶可消除選擇性局部抑制***合成之優點且可使得全身之各種類固醇激素發生改變。表4(實例51，對AKR1C1、AKR1C2及AKR1C4之抑制)顯示，本發明化合物1對該等酶無抑制。相反，用 作陽性對照之酚酞(Phenolphthalein)顯示對該等酶之抑制。
因此，本發明化合物尤其適於治療及/或預防子宮內膜異位症。
另外，本發明化合物適於治療及/或預防子宮平滑肌瘤、子宮出血性病症、痛經、***癌、***增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、性早熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或發炎相關性疼痛。
本發明進一步提供本發明化合物之用途，其用於產生用以治療及/或預防病症、尤其上文所提及病症之醫藥。
本發明進一步提供使用有效量之本發明化合物治療及/或預防病症、尤其上文所提及病症之方法。
本發明進一步提供本發明化合物之用途，其用於治療及/或預防病症、尤其上文所提及病症。
本發明進一步提供本發明化合物，其用於治療及/或預防上文所提及病症之方法中。
本發明進一步提供醫藥，其包含至少一種本發明化合物及至少一種或一種以上之其他活性成份，其尤其用於治療及/或預防上文所提及病症。適宜組合活性成分之較佳實例包括：選擇性***受體調節劑(SERM)、***受體(ER)拮抗劑、芳香酶抑制劑、17β-HSD1抑制劑、類固醇硫酸酯酶(STS)抑制劑、GnRH激動劑及拮抗劑、吻素(kisspeptin)受體(KISSR)拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARM)、雄激素、5α-還原酶抑制劑、選擇性黃體酮受體調節劑(SPRM)、促孕素、抗孕素、口服避孕藥、促細胞***原活化蛋白(MAP)激酶之抑制劑及MAP激酶(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)之抑制劑、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)之抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK1/2)之抑制劑、缺氧誘導之信號傳導路徑 之抑制劑(HIF1α抑制劑，脯胺醯羥化酶之活化劑)、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、***素F受體(FP)(PTGFR)拮抗劑及非類固醇發炎抑制劑(NSAID)。
例如，本發明化合物可與已知之抗過度增殖性、細胞生長抑制性或細胞毒性物質組合用於治療癌症。另外，本發明化合物亦可與放射療法及/或手術介入組合使用。
適宜組合活性成份之實例包括：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿利維a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿加來必(arglabin)、三氧化二砷(arsentrioxidas)、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、RDEA 119、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、瘤克寧(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、達依泊汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素 (daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利乙銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮他丁(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依他鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、***、雌莫司汀(oestramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvoestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、格魯妥昔(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二鹽酸組胺、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125丸劑、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹木單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利舒脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥黃體酮、甲地孕酮(megestrol)、美法侖 (melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基酮戊酸甲酯(methyl aminolevulinate)、甲基睪固酮、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝胺丙吖啶(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103丸劑、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、pEG-倍他依泊汀(pEG-epoetin beta)(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭(pegfilgrastim)、培干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamid)、匹西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸***、多糖-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、斯普列賽-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼 (sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維a酸、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
本發明較佳地係關於醫藥，其包含至少一種本發明化合物及以下活性成份中之一或多者，其尤其用於治療及/或預防雄激素受體依賴性增殖病症：LHRH(黃體化激素釋放激素)激動劑，LHRH(黃體化激素釋放激素)拮抗劑，C(17,20)-解離酶抑制劑，I型5-α-還原酶抑制劑，II型5-α-還原酶抑制劑，混合型I/II 5-α-還原酶抑制劑， 用於治療骨轉移之α放射線發射型放射性醫藥，例如氯化鐳-223，細胞生長抑制劑，VEGF(血管內皮生長因子)激酶抑制劑，抗孕素，抗***，EGF抗體，***或其他雄激素受體拮抗劑，聚(ADP-核糖)聚合酶I抑制劑，或偶合至細胞表面蛋白之雙特異性T細胞銜接器(BiTE)，例如***特異性膜抗原(PSMA)。
本發明亦係關於包含至少一種通式I之化合物(或與有機酸或無機酸之生理學上可接受之加成鹽)之醫藥調配物，及該等化合物用於產生尤其針對上文所提及之適應症之醫藥的用途。
該等化合物可在經口或非經腸投與後用於上文所提及之適應症。
本發明化合物可全身及/或局部起作用。出於此目的，其可以適宜方式投與，例如藉由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經真皮、經皮、經結膜、耳途徑或以植入物或支架形式投與。
本發明化合物可以適於該等投與途徑之投與形式投與。
供經口投與之適宜投與形式係彼等以快速及/或改良之方式釋放本發明化合物，根據先前技術起作用且含有呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物者，例如錠劑(無包衣錠劑，或經(例如)控制本發明化合物釋放之腸衣或延遲溶解型包衣或不溶性包衣包覆之錠 劑)、在口腔中快速崩解之錠劑或膜/薄片、膜/凍乾物、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒、丸劑、粉末、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
非經腸投與可避免吸收步驟(例如藉由靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰髓內途徑)或包括吸收(例如藉由肌內、皮下、皮內、透皮或腹膜內途徑)來實現。適於非經腸投與之形式包括呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉末形式之注射及輸注調配物。
適於其他投與途徑之實例係吸入醫藥(包括粉末吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑；用於經舌、舌下或經頰投與之錠劑、膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼製劑、***膠囊、水性懸浮液(洗劑、振燙合劑)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼片)、乳、膏糊、泡沫、撒粉、植入物、子宮內線圈、***環或支架。
可將本發明化合物轉化成所提及之投與形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性、非毒性、醫藥上適宜的賦形劑混合來達成。該等賦形劑包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨醇酐油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、染料(例如無機顏料，例如氧化鐵)及矯味劑及/或矯臭劑。
本發明進一步提供醫藥，其包含至少一種本發明化合物，通常以及一或多種惰性、非毒性、醫藥上適宜的賦形劑一起；及其用於上文所提及目的之用途。
在經口投與之情形下，量為約0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。欲投與之式I化合物之量可在寬範圍內變化且可覆蓋任一有效量。端視欲治療之病況及投與方法而定，所投與化合物之量可為0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。
儘管如此，可能必須偏離所指定量，特定而言端視體重、投與途徑、活性成份之個別性質、調配類型及投與時間或間隔而定。例如，少於上文所提及之最少量在一些情形下可能足夠，而在其他情形下必須超過所提及之上限。在投與較大量之情形下，在全天內將該等分成若干個別劑量可係明智的。
除非另有說明，否則在以下測試及實例中之百分比係重量百分比；份數係重量份數。液/液溶液之溶劑比率、稀釋比率及濃度數據在每一情形下係基於體積。
本發明化合物進一步提供用於治療及/或預防以下疾病之醫藥：子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤、子宮出血性病症、痛經、***癌、***增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、性早熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或發炎相關性疼痛。
本發明進一步提供用於腸內、非經腸、經***、子宮內及經口投與之呈醫藥調配物形式之通式(I)之化合物之用途。
一些本發明化合物可自17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲酸甲酯(此已自文獻得知)(Steroids,1995,60,3,299-306)繼續進行來製備(合成方案1)：至中間體1之轉化係藉由使用三氟甲磺酸酐或N,N-雙[(三氟甲基)磺醯基]苯胺在鹼(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,6-二-第三丁基吡啶)之存在下或在三級胺(例如三乙胺或二異丙基乙胺)之存在下或藉由使用鹼金屬六甲基矽氮烷或二異丙基醯胺鋰(LDA)來實現(J.Med.Chem.,1995,38,2463-2471,J.Org.Chem.,1985,50,1990-1992,JACS,2009,131,9014-9019,Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany),2001,334,12,373-374)。較佳者係與三氟甲磺酸酐在2,6-二-第三丁基吡啶之存在下於二氯甲烷中反應。
中間體2係藉助於熟習此項技術者已知之鈴木反應(Suzuki reaction)製備。為此目的，使中間體1與含氮之芳香族酸、酸酯(例如頻哪醇酸酯、MIDA 酸酯)(D.M.Knapp等人，J.Am.Chem.Soc.2009,131,6961)或與三氟硼酸鹽(G.A.Molander等人，J.Org.Chem.2009,74,973)反應。可用觸媒包括大量鈀觸媒，例如四(三苯基膦)鈀(0)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)或二氯化[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)(CAS 905459-27-0)。或者，可使用鈀來源(例如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)或Pd(dba)2)與磷配體(例如三苯基膦、SPhos(D.M.Knapp等人，J.Am.Chem.Soc.2009,131,6961)或RuPhos(G.A.Molander,J.Org.Chem.2009,74,973))組合。較佳係與酸在四(三苯基膦)鈀(0)或二氯化[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)存在下反應。
中間體3係藉由熟習此項技術者已知之方法水解甲酯製備。為此目的，將中間體2於溶劑(例如四氫呋喃(THF)、甲醇或二甲基亞碸(DMSO))中或於甲醇與THF之混合物中與氫氧化鈉溶液或氫氧化鋰水溶液混合。視情況加熱該混合物。較佳係在THF及甲醇中在氫氧化鈉溶液或氫氧化鋰水溶液存在下在40℃反應。
實例化合物係自中間體3藉由醯胺與胺偶合進行製備。可用於醯胺偶合(階段A)之試劑係熟悉此項技術者已知之試劑，例如N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)[CAS 25952-53-8]或HATU(六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽)。另外，所用添加劑亦可為試劑，諸如1H-苯并***-1-醇水合物(HOBt水合物[CAS 123333-53-9])或N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)。所用鹼可為例如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺。較佳係藉EDC、HOBt水合物及三乙胺轉化。對於羧酸酯轉化為羧酸(階段B)而言，若酯為例如甲酯、乙酯或苄酯，則可使用如中間 體3之製備所述之水解方法。若酯為羧酸第三丁基酯，則可藉由熟悉此項技術者已知之方法將其轉化成羧酸，例如藉由與三氟乙酸在二氯甲烷或氯仿中反應或藉由與鹽酸在1,4-二噁烷中反應。較佳係與三氟乙酸在二氯甲烷中反應。
合成方案1(R3=H之一些實例化合物之製備)
R5=F且R6=H之一些本發明式(I)化合物可如合成方案2中所闡述來製備：使3,11α-二羥基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮(CAS 5210-15-1)與乙酸酐及吡啶在4-二甲基胺基吡啶(DMAP)之存在下在二氯甲烷中反應， 從而得到中間體4。至中間體5之轉化係利用碳酸氫鈉在甲醇中來實現。中間體5與1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟及碳酸鉀之反應產生中間體6，利用乙酸鈀(II)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、三乙胺在甲醇及DMSO中在高壓釜中在一氧化碳氣氛下使該中間體6轉化，從而得到中間體7。至中間體8之轉化係藉由如針對中間體1之製備所闡述之方法來實現。中間體8至中間體9之轉換係藉由如針對中間體2之製備所闡述之方法實施。利用碳酸鉀在甲醇中水解中間體9，從而得到中間體10。至中間體11之轉換係利用1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯及1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟在THF中實施。中間體11至中間體12之水解係使用如針對中間體3之製備所闡述之條件來實現。較佳者係於THF及甲醇中在氫氧化鋰水溶液之存在下反應。自中間體12繼續進行之一些實例化合物之製備係類似於如合成方案1中所闡述之自中間體3繼續進行之實例化合物來實現。
合成方案2(R3=F之一些實例化合物之製備)
另一些本發明式(I)化合物可如合成方案3中所闡釋來製備。自17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲醯胺(E.Morera,G.Ortar,THL,1998,39,2835-2838)繼續進行，藉由在硫酸肼之存在下與水合肼反應獲得中間體13。藉由在三乙胺之存在下與碘反應自中間體13獲得中間體14。然後，可借助於如合成方案1中之鈴木反應將中間體14轉化成標 題化合物。
合成方案3(一些實例式(I)化合物之製備)
另一些本發明式(I)化合物可如合成方案4中所闡釋來製備。自17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲腈(Journal of the Chemical Society,1964,5889)繼續進行，如在中間體1之製備中獲得中間體15。然後，可借助於如合成方案1中之鈴木反應製備中間體16。自中間體16繼續進行，藉由在醇溶劑(例如甲醇或乙醇)中與過硼酸鈉四水合物反應獲得一些本發明化合物(A.McKillop,D.Kemp,Tetrahedron,1989,45,11,3299-3306)。較佳者係在乙醇中在微波中反應。
合成方案4(一些實例式(I)化合物之製備) 化學縮寫列表
縮寫及首字母縮略詞：
本發明化合物之純化
在一些情形下，本發明化合物可藉由製備型HPLC借助於來自Waters之自動純化器系統(藉由UV檢測及電噴射離子化檢測化合物)結合市售預充填HPLC管柱(例如XBridge管柱(來自Waters)，C18,5μm,30×100mm)來純化。所用溶劑系統係乙腈/水加上甲酸。
在一些情形下，使用以下方法用於製備型HPLC分離：
對於HPLC溶劑混合物之去除，使用冷凍乾燥操作或真空離心。
在一些情形下，藉由在矽膠上層析純化本發明化合物。此係使用預充填矽膠筒(例如來自Separtis，Isolute® Flash silica gel)結合Flashmaster II層析系統(Argonaut/Biotage)及層析溶劑或混合物(例如庚烷、乙酸乙酯及二氯甲烷及甲醇)來達成。
本發明化合物之結構分析：
在一些情形下，藉由LC-MS分析本發明化合物。
在一些情形下，使用以下分析方法(方法1)： 儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；洗脫液A：水+ 0.1體積%甲酸(99%)，洗脫液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注入：2μl；DAD掃描：210-400nm
在本發明化合物之NMR數據中，以下含義適用：
本發明化合物之合成： 中間體1 17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
向5.00g(16.0mmol)17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲酸甲酯(Steroids,1995,60,3,299-306)於100ml二氯甲烷及5.3ml 2,6-二-第三丁基吡啶中之混合物中逐滴添加3.2ml三氟甲烷磺酸酐，並將混合物在室溫下攪拌20h。此後，將混合物小心地傾倒於250ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，將混合物攪拌40min並分離各相，隨後用二氯甲烷萃取兩次。隨後，用飽和碳酸氫鈉溶液及氯化鈉溶液洗滌合併之有機 相，經硫酸鈉乾燥並濃縮。在攪拌下用庚烷萃取後，得到4.55g呈固體形式之標題化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.01(s,3H),1.37-1.74(m,5H),1.81(td,1H),1.88-2.02(m,2H),2.05-2.19(m,1H),2.27-2.55(m,3H),2.83-3.11(m,2H),3.90(s,3H),5.63(dd,1H),7.32(d,1H),7.68-7.90(m,2H)。
中間體2-a 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
首先，將8.00g(2.25mmol)17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯及3.55g(1.4當量)5-氟吡啶-3-酸裝填於60ml甲苯及40ml乙醇中。然後，添加1.53g(2.0當量)氯化鋰、24ml 2M碳酸鈉水溶液及1.04g(5mol%)四(三苯基膦)鈀(0)，並將混合物加熱至100℃並保持3.5h。此後，添加水，並用乙酸乙酯將混合物萃取三次，用飽和碳酸氫鈉溶液及氯化鈉溶液洗滌，並濃縮。在矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化後，得到5.5g(理論之78%)標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.06(s,3H),1.47-1.63(m,1H),1.63-1.78(m,3H),1.84(td,1H),1.98-2.06(m,1H),2.13-2.26(m,2H),2.35-2.51(m,3H),2.98(dd,2H),3.90(s,3H),6.10(dd,1H),7.32-7.44(m,2H),7.76-7.86(m,2H),8.36(br.s.,1H),8.48(s, 1H)。
中間體2-b 17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
類似於中間體2-a之製備，使2.00g(4.50mmol)中間體1與0.96g(1.4當量)(5-甲氧基吡啶-3-基)酸在260mg四(三苯基膦)鈀(0)之存在下在100℃下反應過夜，從而得到1.4g(理論之76%)標題化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.05(s,3H),1.43-1.60(m,1H),1.62-1.89(m,4H),1.95-2.08(m,1H),2.10-2.25(m,2H),2.30-2.53(m,3H),2.98(dd,2H),3.88(s,3H),3.90(s,3H),6.00-6.08(m,1H),7.16-7.22(m,1H),7.35(d,1H),7.75-7.83(m,2H),8.20(d,1H),8.28(d,1H)。
中間體2-c 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
類似於中間體2-a之製備，使3.00g(6.75mmol)中間體1與1.17g (1.4當量)嘧啶基-5-酸在390mg四(三苯基膦)鈀(0)之存在下於100℃下反應過夜，從而得到1.70g(理論之64%)標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.06(s,3H),1.47-1.59(m,1H),1.65-1.80(m,3H),1.85(td,1H),1.98-2.06(m,1H),2.12-2.25(m,2H),2.36-2.53(m,3H),2.98(dd,2H),3.90(s,3H),6.14(dd,1H),7.35(d,1H),7.76-7.85(m,2H),8.76(s,2H),9.09(s,1H)。
中間體2-d 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
類似於中間體2-a之製備，使1.66g(3.74mmol)中間體1與1.00g(1.4當量)[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]酸在216mg四(三苯基膦)鈀(0)之存在下於100℃下反應過夜，從而得到1.20g(理論之73%)標題化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.08(s,3H),1.49-1.89(m,6H),1.97-2.09(m,1H),2.09-2.28(m,2H),2.35-2.54(m,3H),2.98(dd,2H),3.90(s,3H),6.15(dd,1H),7.36(s,1H),7.77-7.85(m,2H),7.88(s,1H),8.83(s,2H)。
中間體2-e 17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
類似於中間體2-a之製備，使650mg(1.46mmol)中間體1與216mg(1.0當量)(5-氰基吡啶-3-基)酸在84mg四(三苯基膦)鈀(0)之存在下在120℃下之微波(100瓦特(watt))中反應90min。在矽膠上管柱層析(庚烷/乙酸乙酯)純化後，得到109mg粗製產物。C26H26N2O2 MS(ESIpos)質量測定值：398.00。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),2.82-2.96(m,2H),3.79(s,3H),6.31-6.36(m,1H),7.40(d,1H),7.61-7.71(m,2H),8.27(t,1H),8.85-8.89(m,2H)。
中間體2-f 17-(3-嘧啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
類似於中間體2-a之製備，使500mg(1.13mmol)中間體1與194mg(1.4當量)(5-氰基吡啶-3-基)酸在39mg雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之存在下在100℃下反應18h。用乙酸乙酯將反應混合物萃取三次並 濃縮合併之有機相。得到462mg粗製產物。C25H27NO2 MS(ESIpos)質量測定值：373.00
中間體3-a 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸
首先，將372mg(0.95mmol)中間體2-a裝填於50ml THF及3ml甲醇中。隨後，添加120mg氫氧化鋰於3ml水中之溶液，並將混合物在室溫下攪拌18h。隨後，添加另外5當量氫氧化鋰，並將混合物在室溫下攪拌24h並在40℃下攪拌18h。此後，用水稀釋混合物並用10%檸檬酸水溶液酸化至pH 4，添加乙酸乙酯並過濾出固體。在用乙酸乙酯及水洗滌固體並乾燥後，得到153mg(理論之43%)標題化合物。去除濾液之有機相並用乙酸乙酯將水相萃取兩次。在用氯化鈉溶液洗滌合併之有機相後，經硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得殘餘物，其係在攪拌下用***進行萃取。在乾燥後，獲得另外143mg(理論之40%)標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.38-1.78(m,5H),1.83-1.97(m,1H),2.05-2.21(m,2H),2.25-2.43(m,3H),2.89(dd,2H),6.27(dd,1H),7.36(d,1H),7.58-7.72(m,3H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
中間體3-b 17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸
將1.4g(3.47mmol)17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯於30ml THF中之溶液、4ml甲醇及8.7ml 2M氫氧化鈉溶液於室溫下攪拌過夜，且然後加熱至40℃並保持8.5h。隨後，用水稀釋混合物，用10%檸檬酸溶液酸化至pH=4，用乙酸乙酯萃取三次，用氯化鈉溶液洗滌並濃縮。在攪拌下用醚萃取粗製產物後，得到1.2g(理論之89%)標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(s,3H),1.34-1.81(m,5H),1.84-1.97(m,1H),2.03-2.19(m,2H),2.21-2.43(m,3H),2.89(dd,2H),3.81(s,3H),6.12-6.20(m,1H),7.20-7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.59-7.70(m,2H),8.15(d,1H),8.20(d,1H)。
中間體3-c 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸
將1.70g(4.54mmol)17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯、40ml THF、11.3ml 2M氫氧化鈉溶液及5ml甲醇之混合物在 室溫下攪拌過夜，然後，在40℃下攪拌8.5h，且然後在室溫下攪拌過夜。此後，用水稀釋混合物，並用10%檸檬酸溶液酸化至pH=4，並添加乙酸乙酯。過濾出不溶性固體並乾燥。得到1.3g(理論之79%)標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.39-1.79(m,5H),1.84-1.97(m,1H),2.06-2.21(m,2H),2.26-2.44(m,3H),2.89(dd,2H),6.28-6.33(m,1H),7.36(d,1H),7.59-7.69(m,2H),8.83(s,2H),9.04(s,1H),12.7(br.s.,1H)。
中間體3-d 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸
首先，將1.2g 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯裝填於12ml THF中，添加0.23g氫氧化鋰於12ml水中之溶液並將混合物於40℃下攪拌過夜。隨後，用水稀釋混合物，利用10%檸檬酸溶液酸化至pH=4，並用乙酸乙酯萃取三次。此後，用氯化鈉溶液洗滌混合物，濃縮並在攪拌下用***萃取。得到850mg呈固體形式之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.01(s,3H),1.37-1.50(m,1H),1.50-1.69(m,3H),1.76(td,1H),1.86-1.95(m,1H),2.08-2.19(m,2H),2.27-2.44(m,3H),2.90(dd,2H),6.36(dd,1H),7.36(d, 1H),7.61-7.68(m,2H),8.04(s,1H),8.82-8.86(m,1H),8.90(d,1H),12.7(br.s.,1H)。
中間體3-e 17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸
類似地，使105mg 17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯與氫氧化鋰在THF及甲醇中反應。在藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸)純化後，得到27mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.35-1.81(m,6H),1.84-1.96(m,1H),2.06-2.21(m,2H),2.25-2.50(m，被DMSO信號部分遮蔽)，2.83-2.95(m,2H),6.34(br.s.,1H),7.36(d,1H),7.58-7.70(m,2H),8.27(t,1H),8.83-8.90(m,2H),12.7(s)。
中間體3-f 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸
將462mg 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯、3.1 ml 2M氫氧化鈉溶液、4ml THF及1ml甲醇之混合物在40℃下攪拌18h。隨後，用水稀釋混合物，用10%檸檬酸溶液酸化至pH 4，並與乙酸乙酯混合。此後，過濾出不溶性固體，用水及乙酸乙酯洗滌，並乾燥。得到375mg(理論之84%)固體。C24H25NO2
MS(ESIpos)質量測定值：359.00。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.38-1.78(m,5H),1.81-1.97(m,1H),2.02-2.19(m,2H),2.19-2.44(m,4H),2.83-2.96(m,2H),6.09-6.15(m,1H),6.03-6.24(m,1H),7.29-7.40(m,2H),7.57-7.68(m,2H),7.77(dt,1H),8.42(dd,1H),8.59(d,1H)。
中間體4 二乙酸17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,11α-二基酯
於室溫下，向10.0g(34.9mmol)3,11α-二羥基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮於100ml二氯甲烷中之溶液中逐滴添加13.2ml(4.0當量)乙酸酐，並將反應混合物冷卻至5℃。此後，逐滴添加14.1ml吡啶，且將混合物冷卻至室溫並保持10min並攪拌4h。此後，添加一刮勺尖(spatula tip)DMAP，並將混合物於室溫下攪拌72h。然後，將混合物傾倒於500ml水中，分離各相，用二氯甲烷萃取水相，並用1M鹽酸、水及氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到12.9g(理論之99%)白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.81(s,3H),1.29(t, 1H),1.43-1.72(m,4H),1.79-2.00(m,2H),2.00-2.06(m,3H),2.06-2.19(m,2H),2.19-2.25(m,3H),2.42-2.57(m，被DMSO信號掩蓋)，2.76(t,2H),5.26(td,1H),6.82-6.89(m,2H),6.97(d,1H)。
中間體5 乙酸3-羥基-17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基酯
將於100ml甲醇中之12.9g(34.7mmol)二乙酸17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,11α-二基酯與14.6g(5當量)碳酸氫鈉混合，並將混合物在室溫下攪拌過夜。此後，添加100ml水及1ml 1M鹽酸，並將混合物攪拌30min。此後，用乙酸乙酯將混合物萃取四次。在此過程中，於有機相中收集固體，利用抽吸將其過濾出並乾燥。得到3.74g(理論之33%)標題化合物。另外，藉由用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，濃縮，在攪拌下用乙酸乙酯萃取殘餘物，利用抽吸過濾並在減壓下乾燥，分離出6.39g(理論之56%)標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.79(s,3H),1.25(t,1H),1.36-1.69(m,4H),1.75-1.98(m,2H),1.98-2.18(m,5H),2.34-2.43(m),2.68(t,2H),5.16(td,1H),6.43-6.55(m,2H),6.76(d,1H),9.07(s,1H)。
中間體6 乙酸3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)磺醯基]氧基}-17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基酯
將10.1g(31mmol)乙酸3-羥基-17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基酯於20ml THF中之溶液與12.8g(3當量)碳酸鉀及6.5ml(1.2當量)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟混合，並將混合物於回流下加熱4h並於室溫下攪拌18h。此後，再添加1ml 1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟，並將混合物於回流下加熱3h。此後，添加水及飽和氯化鈉溶液，將混合物攪拌20min，分離各相，且將萃取三次，每次用50ml乙酸乙酯萃取。將合併之有機相洗滌兩次，每次用50ml水洗滌，並用50ml飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化後，得到18.1g(理論之96%)乙酸3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)磺醯基]氧基}-17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.85(s,3H),1.26-1.37(m,1H),1.47-1.76(m,4H),1.83-2.02(m,2H),2.03-2.25(m,5H，在2.06ppm處包括s),2.41-2.47(m),2.59(t,1H),2.77-2.95(m,2H),5.29(td,1H),7.15(d,1H),7.23-7.29(m,2H)。
中間體7 11α-乙醯氧基-17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲酸甲酯
首先，將10.0g(16.4mmol)乙酸3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)磺醯基]氧基}-17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基酯、230mg(6mol%)乙酸鈀(II)及440mg(6mol%)1,3-雙(二苯基膦基)丙烷在氬下裝入高壓釜中，並添加36ml甲醇、54ml DMSO及6ml三乙胺。反應混合物用一氧化碳沖洗三次並在7.5巴一氧化碳壓力下在室溫攪拌30min。此後，高壓釜減壓並抽空，並在6.8巴一氧化碳壓力下在70℃攪拌3.5h。此後進行濃縮，並將殘餘物吸收於水及乙酸乙酯中。分離各相，並用乙酸乙酯萃取水相兩次。合併之有機相用1M鹽酸及飽和碳酸氫鈉溶液洗，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物在矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化後，得到5.96g(理論之98%)呈固體形式之標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.81(s,3H),1.29(t,1H),1.40-1.76(m,4H),1.78-2.00(m,2H),2.00-2.21(m,5H，包括s在2.03ppm),2.37-2.52(m，被DMSO信號遮蔽)，2.59(t,1H),2.72-2.93(m,2H),3.79(s,3H),5.29(td,1H),5.23-5.38(m,1H),7.08(d,1H),7.68-7.75(m,2H)。
中間體8 11α-乙醯氧基-17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
類似於中間體1之製備，將2.96g(7.99mmol)11α-乙醯氧基-17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲酸甲酯轉化成5.13g標題化合物之粗製產物(仍含有2,6-二-第三丁基吡啶)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.93(s,3H),1.41-1.71(m,3H),1.71-1.87(m,1H),1.87-2.16(m,5H，包括s在2.03ppm),2.16-2.40(m,2H),2.67(t,1H),2.74-2.93(m,2H),3.79(s,3H),5.34(td,1H),5.75-5.82(m,1H),7.03(d,1H),7.67-7.75(m,2H)。
中間體9 11α-乙醯氧基-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
類似於中間體2-a，使2.50g(4.98mmol)11α-乙醯氧基-17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯與981mg(1.4當量)5-氟吡啶-3-酸在170mg(5mol%)[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)(PEPPSITM-IPr,CAS 905459-27-0)之存在下在回流溫度下反應5h。得到2.62g標題化合物之粗製產物。
中間體10 17-(5-氟吡啶-3-基)-11α-羥基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
向2.62g(5.83mmol)於40ml甲醇中之11α-乙醯氧基-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯中添加4.0g(5當量)碳酸鉀，並將混合物於室溫下攪拌3h。隨後，用水及1M鹽酸稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取三次。用水及飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮。在矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯)後，得到1.19g(理論之50%)標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，選擇信號)：δ[ppm]=0.95(s,3H),1.40-1.61(m,3H),2.78-2.97(m,2H),3.79(s,3H),4.06-4.21(m,1H),4.79-4.92(m,1H),6.26(br.s.,1H),7.59-7.74(m,3H),8.07(d,1H),8.39-8.54(m,2H)。
中間體11 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯
向531mg(3.49mmol)17-(5-氟吡啶-3-基)-11α-羥基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯於15ml THF中之冰***液中逐滴添加0.52ml(1.65當量)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及0.58ml(1.5當量)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟，並將混合物在冰浴冷卻下攪拌3h。此後，濃縮混合物並藉由在矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化。得到747mg(理論之84%)標題化合物之粗製產物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，選擇信號)：δ[ppm]=2.86-2.97(m,2H),5.57-5.83(m,1H),6.26-6.32(m,1H),7.45-7.53(m,1H),7.65-7.78(m,3H),8.39-8.53(m,2H)。
中間體12 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸
將862mg(2.11mmol)11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸甲酯於10ml THF中之混合物與5ml甲醇及於5ml水中之442mg氫氧化鋰單水合物混合，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物與水混合並用10%檸檬酸水溶液調節至pH=4。利用抽吸過濾出沈澱固體，並用乙酸乙酯洗滌並乾燥。得到498mg(理論之60%)白色固體。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.19(s,3H),1.44-1.59(m,1H),1.80-1.96(m,2H),1.96-2.08(m,2H),2.18-2.29(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.59(td,1H),2.74(dd,1H),2.77(br.s.,1H),2.86 -3.00(m,2H),5.66-5.80(m,1H),6.32(dd,1H),7.48(d,1H),7.65-7.78(m,3H),8.47(d,1H),8.54(t,1H)。
中間體13 17-腙基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲醯胺
向於70ml乙醇中之3.34g(11.2mmol)17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲醯胺(E.Morera,G.Ortar,THL,1998,39,2835-2838)中添加溶解於3ml水中之3.65g水合肼及9mg硫酸肼，並將混合物在室溫下攪拌4天。此後，將其傾倒於200ml冰水中並攪拌40min。隨後，使用抽吸過濾出沈澱物。在減壓下乾燥後，得到3.07g(理論之88%)標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.76(s,3H),1.15-1.55(m,6H),1.75-1.99(m,3H),2.01-2.41(m,4H),2.75-2.96(m,2H),5.32(br.s.,2H),7.16(br.s.,1H),7.30(d,1H),7.49-7.64(m,2H),7.80(br.s.,1H)。
中間體14 17-碘雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
首先，將3.07g(9.56mmol)17-腙基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲醯 胺裝填於65ml二噁烷中，並添加11ml三乙胺。在30min內，添加10.0g(4.0當量)碘，並將混合物在室溫下攪拌3h。然後，將混合物傾倒於10%亞硫酸鈉溶液中並攪拌40min，並使用抽吸過濾出沈澱固體並用水洗滌。獲得3.23g褐色固體(粗製產物)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，選擇信號)：δ[ppm]=0.67(s,3H),1.81-1.91(m,1H),1.94-2.09(m,1H),2.12-2.35(m),2.79-2.95(m,2H),6.18(s,1H),7.18(br.s.,1H),7.29(d,1H),7.48-7.63(m,2H),7.81(br.s.,1H)。
中間體15 三氟甲烷磺酸3-氰基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基酯
向1.50g(5.37mmol)17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-甲腈(Journal of the Chemical Society,1964,5889)於34ml二氯甲烷中之溶液中逐滴添加2.4ml 2,6-二-第三丁基吡啶(2當量)及1.1ml三氟甲烷磺酸酐。此後，將混合物在室溫下攪拌22h，小心地傾倒於100ml飽和碳酸氫鈉溶液中並攪拌45min，並去除有機相。此後，用二氯甲烷將水相萃取兩次，並用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮。在攪拌下用庚烷萃取剩餘固體。得到1.51g標題化合物之粗製產物。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.01(s,3H),5.61-5.67(m,1H),7.32-7.47(m,3H)。
中間體16-a 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲腈
將400mg(0.97mmol)三氟甲烷磺酸3-氰基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基酯、192mg(1.4當量)5-氟吡啶-3-酸、4ml甲苯、3ml乙醇、82mg氯化鋰及1.3ml 2M碳酸鈉水溶液之混合物與56mg Pd(PPh3)4混合，並在微波中在120℃下加熱60min。此後，經由矽藻土(Celite)過濾混合物，去除有機相，用乙酸乙酯將水相萃取三次，並用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮。在矽膠上管柱層析純化後，得到162mg(理論之47%)固體。C24H23FN2 MS(ESIpos)質量測定值：358.00。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.06(s,3H),1.43-1.90(m),1.96-2.10(m,1H),2.11-2.28(m,2H),2.31-2.53(m,3H),2.95(dd,2H),6.10(br.s.,1H),7.32-7.52(m,4H),8.35(d,1H),8.47(s,1H)。
中間體16-b 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲腈
類似於中間體16-a之製備，使400mg(0.97mmol)三氟甲烷磺酸3-氰基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基酯與169mg嘧啶-5-酸反應。得到101mg標題化合物之粗製產物。MS(ESIpos)質量測定值：341.00。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=6.11-6.20(m,1H),8.72-8.80(2H),9.07-9.14(1H)。
實例1 17-(吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
將150mg(0.37mmol)17-碘雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺、63mg(0.52mmol)吡啶-3-酸、31mg氯化鋰、1.5ml甲苯、493微升2M碳酸鈉溶液及1ml乙醇之混合物與13mg雙(三苯基膦)氯化鈀(II)混合，並在120℃/100瓦特下之微波中加熱90min。此後，過濾混合物，分離各相，並用乙酸乙酯將水相萃取三次。用飽和碳酸氫鈉溶液及氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮。在藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸)純化殘餘物後，獲得9mg固體。UPLC分析(方法1)Rt=0.94min，質量測定值ESI(+)358.20。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，選擇信號)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.38-1.78(m,6H),1.91(d,1H),2.02-2.20(m,2H),2.87(d,2H),6.12(s.,1H),7.19(s.,1H),7.25-7.38(m,2H),7.50-7.64(m,2H),7.70-7.97(m,2H),8.42(d,1H),8.59(s,1H)。
實例2 17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似地，使用14mg作為觸媒之四(三苯基膦)鈀(0)將100mg(0.24mmol)17-碘雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺及53mg(1.4當量)5-甲氧基吡啶-3-酸轉化成7mg標題化合物。UPLC分析(方法1)Rt=1.24min，質量測定值ESI(+)388.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.37-1.67(m,4H),1.74(td,1H),1.85-1.97(m,1H),2.04-2.18(m,2H),2.20-2.37(m,2H),2.79-2.97(m,2H),3.82(s,3H),6.16(s.,1H),7.16(br.s.,1H),7.20-7.33(m),7.52-7.62(m,2H),7.80(br.s.,1H),8.16(d,1H),8.20(d,1H)。
實例3 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似地，使用21mg作為觸媒之四(三苯基膦)鈀(0)將150mg(0.37mmol)17-碘雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺及141mg(1.4當量)3- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶轉化成31mg(理論之20%)標題化合物。UPLC分析(方法1)Rt=1.42min，質量測定值ESI(+)426.19。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.01(s,3H),1.38-1.68(m),1.75(td,1H),1.84-1.96(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.22-2.44(m),2.79-3.01(m,2H),6.36(br.s.,1H),7.19(br.s.,1H),7.27-7.34(m,1H),7.52-7.66(m,2H),7.82(br.s.,1H),8.04(s,1H),8.83(s,1H),8.87-8.95(m,1H)。
實例4 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺 製備方法A
首先，將700mg(1.85mmol)17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸裝填於15ml 2-甲基四氫呋喃及2ml NMP中，向其中添加1,1’-羰基二咪唑及咪唑鹽酸鹽，並將混合物在室溫下攪拌18h。然後，添加4.4ml 25%氨水溶液，並將混合物在室溫下攪拌72h。此後，添加1M鹽酸、水及乙酸乙酯，並將混合物攪拌10min。使用抽吸過濾出固體並乾燥。得到406mg(理論之58%)標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.38-1.78(m,5H),1.85-1.96(m,1H),2.04-2.20(m,2H),2.20-2.44(m,3H), 2.81-2.93(m,2H),6.23-6.30(m,1H),7.18(br.s.,1H),7.30(d,1H),7.54-7.72(m,3H),7.82(br.s.,1H),8.41-8.52(m,2H)。
製備方法B
將50mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲腈於3ml乙醇及2ml水中之混合物與86mg(4當量)過硼酸鈉四水合物混合，並將混合物在130℃下在300瓦特下之微波中加熱30min。添加21mg過硼酸鈉四水合物，並將混合物在130℃下在300瓦特下攪拌15min。
將於5ml乙醇及3ml水中之另外98mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲腈以及210mg(5當量)過硼酸鈉四水合物在130℃下之微波中加熱30min。合併反應混合物並用第三丁基甲醚萃取三次，用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，並藉由製備型HPLC純化殘餘物。得到75mg標題化合物。
實例5 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例6之製備(製備方法B)，使88mg 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲腈與過硼酸鈉在140℃及300瓦特下之微波中反應。在製備型HPLC後，獲得11mg標題化合物。C23H25N3O UPLC分析(方法1)Rt=1.14min，質量測定值ESI(+)359.20
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.35-1.80(m,5H),1.85-1.96(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.26-2.44(m,3H), 2.82-2.93(m,2H),6.28-6.33(m,1H),7.18(br.s.,1H),7.30(d,1H),7.55-7.62(m,2H),7.82(br.s.,1H),8.83(s,2H),9.04(s,1H)。
實例6 17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
首先，將17mg(0.044mmol)17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸裝填於0.4ml 2-甲基四氫呋喃中。然後，向其中添加11 mg 1,1’-羰基二咪唑及2mg 1H-咪唑鹽酸鹽，並將混合物在室溫下攪拌18h。然後，添加79μl 33%氨溶液並將混合物在室溫下攪拌72h，與10ml 1M鹽酸溶液混合，用乙酸乙酯萃取並濃縮，並藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸)純化粗製產物。得到9mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.35-1.50(m,1H),1.50-1.68(m,3H),1.73(td,1H),1.85-1.98(m,1H),2.07-2.23(m,2H),2.25-2.36(m,2H),2.36-2.44(m，被DMSO信號部分遮蔽)，2.83-2.95(m,2H),6.33-6.36(m,1H),7.19(br.s.,1H),7.31(d,1H),7.55-7.61(m,2H),7.82(br.s.,1H),8.28(t,1H),8.87(dd,2H)。
實例7 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
首先，將100mg(11β)-11-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸裝填於3ml 2-甲基四氫呋喃中，然後，添加62mg(1.5當量)1,1’-羰基二咪唑及13mg咪唑鹽酸鹽，並將混合物在室溫下攪拌18h。然後，添加597μl 25%氨水溶液並將混合物在室溫下攪拌3小時，與10ml 1M鹽酸溶液混合，用乙酸乙酯萃取三次，濃縮並藉由製備型HPLC純化。得到51mg標題化合物。C24H24F2N2O UPLC分析(方法1)Rt=1.22質量測定值ESI(+)394.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.14(s,3H),1.40-1.55(m,1H),1.73-2.03(m,4H),2.13-2.25(m,1H),2.27-2.38(m,1H),2.50-2.60(m,1H),2.67(dd,1H),2.80-2.97(m,2H),5.60-5.81(1H),6.30(br.s.,1H),7.22(br.s.,1H),7.40(d,1H),7.55-7.63(m,2H),7.71(dt,1H),7.85(s,1H),8.45(d,1H),8.48-8.55(m,1H)。
實例8 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-胺磺醯基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
向100mg 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸及81mg(2當量)2-胺基乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽於0.5ml DMF及3ml THF中之混合物中添加39mg 1-羥基-1H-苯并***水合物、97mg(2當量)N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)[CAS 25952-53-8]及0.11ml三乙胺，並將混合物在室溫下攪拌18h。在添加水後，用乙酸乙酯將混合物萃取三次，並濃縮合併之有機相並藉由製備型HPLC純化。得到24mg標題化合物。C26H29F2N3O3S UPLC分析(方法1)Rt=1.19min，質量測定值ESI(+)501.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.14(s,3H),1.48(qd,1H),1.75-2.01(m,4H),2.14-2.24(m,1H),2.28-2.37(m,1H),2.48-2.66(m,2H),2.71-2.77(m,0.5H),2.82-2.97(m,2H),3.19(dd,2H),3.56-3.63(m,2H),5.64(br.s,0.5H),5.76(br.s.,0.5H),6.28-6.32(m,1H),6.91(s,2H),7.43(d,1H),7.53-7.59(m,2H),7.69-7.74(m,1H),8.43-8.53(m,3H)。
實例9 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羥基環戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與73mg(1R,2S)-2-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽(1：1)反應，從而得到75mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.40min，質量測定值ESI(+)460.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.42-1.97(m,12H),2.03-2.21(m,2H),2.21-2.44(m,3H),2.84-2.94(m,2H),3.94-4.05(m,2H),4.68(d,1H),6.24-6.29(m,1H),7.31(d,1H),7.54-7.71(m,4H),8.41-8.51(m,2H)。
實例10 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(羥基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與55mg 3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇反應，從而得到53mg標 題化合物。在藉由HPLC製備型純化後，將粗製產物與1ml DMSO混合，並使用抽吸過濾出剩餘固體，並用DMSO沖洗三次(每次用0.5ml)。將濾液與水及飽和碳酸氫鈉溶液混合，且隨後用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到54mg標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.79(s,6H),1.00(s,3H),1.37-1.66(m,4H),1.74(td,1H),1.87-1.96(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.24-2.44(m,3H),2.84-2.96(m,2H),3.09(dd,4H),4.59(t,1H),6.27(br.s.,1H),7.32(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.68(dt,1H),8.25(t,1H),8.43(d,1H),8.49(s,1H)。
實例11 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與72mg(1S,2S)-2-胺基環戊-1-醇鹽酸鹽(1：1)反應，從而得到79mg標題化合物。C29H33FN2O2 UPLC分析(方法1)Rt=1.39min，質量測定值ESI(+)460.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.32-2.02(m,13H),2.05-2.20(m,2H),2.24-2.43(m,3H),2.50(br.s.,1H),2.83-2.93(m,2H),3.25(s,1H),3.89-3.99(m,2H),4.70(d,1H),6.24 -6.29(m,1H),7.30(d,1H),7.51-7.60(m,2H),7.67(dt,1H),8.05(d,1H),8.41-8.52(m,2H)。
實例12 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-3-(羥基甲基)丁基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與55mg(2R)-4-胺基-2-甲基丁-1-醇反應，從而得到70mg標題化合物。
C29H35FN2O2 UPLC分析(方法1)Rt=1.38min，質量測定值ESI(+)462.27。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.84(d,3H),0.99(s,3H),1.16-1.29(m,1H),1.35-1.79(m,7H),1.91(d,1H),2.04-2.21(m,2H),2.25-2.44(m,3H),2.82-2.93(m,2H),3.14-3.25(m,4H),4.39(t,1H),6.26(br.s.,1H),7.30(d,1H),7.50-7.59(m,2H),7.64-7.71(dd,1H),8.24(t,1H),8.41-8.52(m,2H)。
實例13 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[1-(羥基甲基)環戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與61mg(1-胺基環戊基)甲醇反應，從而得到34mg標題化合物。
C30H35FN2O2 UPLC分析(方法1)Rt=1.50min，質量測定值ESI(+)474.27。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.37-1.78(m,11H),1.86-2.02(m,3H),2.05-2.20(m,2H),2.25-2.41(m,3H),2.83-2.92(m,2H),3.52(d,2H),4.80(t,1H),6.26(br.s.,1H),7.28(d,1H),7.48-7.57(d,3H),7.64-7.71(m,1H),8.41-8.51(m,2H)。
實例14 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基4-羥基六氫吡啶-1-基酮
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與54mg六氫吡啶-4-醇反應，從而得到74mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.33min，質量測定值ESI(+)460.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.18-1.97(m,10H),2.03-2.43(m,5H),2.79-2.92(m,2H),3.03-3.19(m,2H),3.53(br.s.,1H),3.62-3.75(m,1H),3.94(br.s.,1H),4.72(d,1H),6.26(s,1H),6.99-7.13(m,2H),7.29(d,1H),7.63-7.71(m,1H),8.39-8.53(m,2H)。
實例15 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羥基甲基)丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與47mg(2S)-2-胺基丁-1-醇反應，從而得到74mg標題化合物。
C28H33FN2O2 UPLC分析(方法1)Rt=1.38min，質量測定值ESI(+)448.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.82(t,3H),0.99(s,3H),1.31-1.80(m,7H),1.85-1.97(m,1H),2.05-2.43(m,5H),2.82-2.94(m,2H),3.31-3.46(m,1H),3.74-3.89(m,1H),4.59(t,1H),6.27(s,1H),7.30(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.64-7.71(m,1H),7.81(d,1H),8.39-8.53(m,2H)。
實例16 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與55mg(2R)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇反應，從而得到78mg標題化合物。
C29H35FN2O2 UPLC分析(方法1)Rt=1.43min，質量測定值ESI(+)462.27。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.83(d,3H),0.86(d,3H),0.99(s,3H),1.39-1.67(m,4H),1.68-1.79(m,1H),1.81-1.96(m,2H),2.03-2.22(m,2H),2.22-2.41(m,3H),2.82-2.95(m,2H),3.47(t,2H),3.70-3.82(m,1H),4.49(t,1H),6.27(br.s.,1H),7.30(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.63-7.72(m,1H),7.76(d,1H),8.43(d,1H),8.49(s,1H)。
實例17 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基(R)-3-羥基六氫吡啶-1-基酮
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與73mg(3R)-六氫吡啶-3-醇反應，從而得到75mg標題化合物。
C29H33FN2O2 UPLC分析(方法1)Rt=1.37min，質量測定值ESI(+)460.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.22-1.99(m,11H),2.03-2.43(m,5H),2.72-3.14(4H，在3.02ppm處包括寬單峰)，3.44(寬單峰，2H),3.83(寬單峰，0.6H),4.13(寬單峰，0.4H),4.70-4.96(寬峰信號，0.9H),6.26(s.,1H),7.01-7.13(m,2H),7.29(d,1H),7.63-7.72(m,1H),8.39-8.53(m,2H)。
實例18 rel-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四 烯-3-甲酸與67mg rel-(2S,3S)-2-胺基-1-甲基丙-1-醇鹽酸鹽(1：1)反應，從而得到80mg標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.91-1.03(m,6H),1.06(d,3H),1.35-1.80(m,5H),1.85-1.97(m,1H),2.03-2.42(m,5H),2.81-2.94(m,2H),3.59-3.69(m,1H),3.85-3.99(m,1H),4.56(d,1H),6.27(br.s.,1H),7.30(d,1H),7.50-7.61(m,2H),7.64-7.80(m,2H),8.39-8.53(m,2H)。
實例19 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)-N-異丙基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與55mg 2-(異丙基胺基)乙-1-醇反應，從而得到27mg標題化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.01-1.14(m,12H),1.41-1.52(m,1H),1.54-1.71(m,4H),1.77(td,1H),1.90-1.98(m,1H),2.10-2.24(m,2H),2.30-2.39(m,2H),2.40-2.46(m,1H),2.83-2.95(m,2H),3.54(br.s.,2H),3.87(br.s.,1H),4.72(br.s.,1H),6.30(dd,1H),7.03(s,1H),7.07(d,1H),7.32(d,1H),7.70(dt,1H),8.46(d,1H),8.52(t,1H)。
實例20 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(RS)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使250mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與171mg 2-胺基-1-(三氟甲基)乙-1-醇反應，從而得到161mg標題化合物。
C27H28F4N2O2 UPLC分析(方法1)Rt=1.45min，質量測定值ESI(+)488.21。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.35-1.80(m,5H),1.85-1.97(m,1H),2.05-2.21(m,2H),2.25-2.43(m,3H),2.81-2.95(m,2H),3.18-3.26(m,1H),3.49-3.62(m,1H),4.07-4.22(m,1H),6.40-6.30(m,1H),6.45(d,1H),7.33(d,1H),7.52-7.62(m,2H),7.64-7.73(m,1H),8.43(d,1H),8.47-8.51(m,1H),8.55(t,1H)。
實例21 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與60mg 2-(1H-四唑-5-基)乙-1-胺反應，從而得到4mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.27min，質量測定值ESI(+)472.24。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(m,3H),1.34-1.79(m,5H),1.84-1.98(m,1H),2.04-2.21(m,2H),2.25-2.40(m,3H),2.50(s,3H),2.81-2.93(m,2H),3.09(t,2H),3.51-3.64(m,2H),6.27(s.,1H),7.31(d,1H),7.47-7.56(m,2H),7.68(dt,1H),8.39-8.54(m,3H)。
實例22 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四 烯-3-甲酸與53mg 1-(1H-四唑-5-基)甲基胺反應，從而得到14mg標題化合物。
C26H27FN6O UPLC分析(方法1)Rt=1.27min，質量測定值ESI(+)458.22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.38-1.68(m,4H),1.74(td,1H),1.86-1.97(m,1H),2.07-2.21(m,2H),2.24-2.43(m,3H),2.83-2.95(m,2H),4.69(d,2H),6.24-6.30(m,1H),7.35(d,1H),7.58-7.65(m,2H),7.68(dt,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H),9.05(t,1H)。
實例23 17-(3-吡啶基)-N-(2-胺磺醯基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與89mg 2-胺基乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(1：1)反應，從而得到84mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=0.93min，質量測定值ESI(+)465.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.37-1.67(m,4H),1.73(td,1H),1.86-1.96(m,1H),2.05-2.17(m,2H),2.24-2.44(m,3H),2.82-2.96(m,2H),3.14-3.23(m,2H),3.54-3.66(m,2H),6.12(s,1H),6.91(s,2H),7.29-7.36(m,2H),7.51-7.59(m,2H), 7.77(d,1H),8.39-8.45(m,1H),8.48(t,1H),8.58-8.61(m,1H)。
實例24 N-(2-胺磺醯基乙基)-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使70mg 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與53mg 2-胺基乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(1：1)反應，從而得到58mg標題化合物。
C27H30F3N3O3S UPLC分析(方法1)Rt=1.39min，質量測定值ESI(+)533.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.01(s,3H),1.38-1.67(m,4H),1.76(td,1H),1.86-1.97(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.27-2.43(m,3H),2.82-2.95(m,2H),3.19(dd,2H),3.53-3.65(m,2H),6.35-6.38(m,1H),6.91(s,2H),7.33(d,1H),7.51-7.57(m,2H),8.04(s,1H),8.48(t,1H),8.82-8.85(m,1H),8.90(d,1H)。
實例25 N-[2-(N-甲基胺磺醯基)乙基]-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使70mg 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與57mg 2-胺基-N-甲基乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(1：1)反應，從而得到30mg標題化合物。
C28H32F3N3O3S UPLC分析(方法1)Rt=1.45min，質量測定值ESI(+)547.21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.01(s,3H),1.38-1.68(m,4H),1.76(td,1H),1.88-1.96(m,1H),2.08-2.20(m,2H),2.27-2.39(m,2H),2.39-2.44(m),2.55(s,3H),2.84-2.96(m,2H),3.21(dd,2H),3.51-3.58(m,2H),6.34-6.38(m,1H),6.97(s,1H),7.33(d,1H),7.51-7.58(m,2H),8.02-8.05(m,1H),8.46(t,1H),8.82-8.85(m,1H),8.90(d,1H)。
實例26 N-(3-胺基-3-側氧基丙基)-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與66mg β-丙胺醯胺反應，從而得到87mg標題化合物。
C27H30FN3O2 UPLC分析(方法1)Rt=1.22min，質量測定值ESI(+)447.23。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.34-1.80(m,5H),1.84-1.96(m,1H),2.06-2.44(8H，在2.30ppm處包括三重峰)，2.82-2.93(m,2H),3.32-3.43(m,2H),6.27(s,1H),6.79(br.s.,1H),7.25-7.37(m,2H),7.50-7.58(m,2H),7.65-7.72(m,1H),8.34(t,1H),8.43(d,1H),8.47-8.50(m,1H)。
實例27 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與73mg N-甲基-β-丙胺醯胺鹽酸鹽(1：1)反應，從而得到45 mg標題化合物。
C28H32FN3O2 UPLC分析(方法1)Rt=1.26min，質量測定值ESI(+)461.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.34-1.80(m,5H),1.85-1.96(m,1H),2.05-2.43(m,7H),2.53(d,3H),2.80-2.96(m,2H),3.33-3.45(m,2H),6.27(s,1H),7.31(d,1H),7.49-7.59(m,2H),7.68(dt,1H),7.73-7.83(m,1H),8.36(t,1H),8.43(d,1H),8.46-8.52(m,1H)。
實例28 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基(S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯啶-1-基酮
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與74mg 5-[(2S)-吡咯啶-2-基]-1H-四唑反應，從而得到83mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.35min，質量測定值ESI(+)498.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.35-2.42(m),2.78-2.96(m,2H),3.44-3.59(m,1H),3.62-3.75(m,1H),5.19(br.s.,0.1H),5.32-5.49(m,0.9H),6.27(br.s.,1H),6.68-6.92(br.s., 0.2H),7.01-7.20(br.s.,0.2H),7.20-7.43(m,2.6H),7.63-7.75(m,1H),8.40-8.55(m,2H)。
實例29 1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-N-甲基-L-脯胺醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與68mg N-甲基-L-脯胺醯胺反應，從而得到85mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.32min，質量測定值ESI(+)487.26。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.32-2.42(m,15H),2.58(d,3H),2.75-2.95(m,2H),3.32-3.62(m),4.00-4.08(m),4.29-4.39(m),6.23-6.32(m,1H),6.96-7.06(m,0.5H),7.21-7.36(m,2.5H),7.64-7.82(m,2H),8.43(d,1H),8.47-8.51(m,1H)。
實例30 1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-L-脯胺醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與60mg L-脯胺醯胺反應，從而得到92mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.29min，質量測定值ESI(+)473.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.33-1.96(m,9H),2.00-2.42(m),2.77-2.94(m,2H),3.31-3.42(m),3.43-3.62(m),4.07-4.16(m,0.3H),4.26-4.36(m,0.7H),6.27(br.s.,1H),6.85-7.00(m,1H),7.02-7.12(m,0.5H),7.20-7.40(m,3.5H),7.68(d,1H),8.43(d,1H),8.49(s,1H)。
實例31 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-{2-甲基-2-[(甲基磺醯基)胺基]丙基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與107mg N-[1-(胺基甲基)-1-甲基乙基]甲烷磺醯胺反應，從 而得到95mg標題化合物。
C29H36FN3O3S UPLC分析(方法1)Rt=1.40min，質量測定值ESI(+)525.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.23(s,6H),1.39-1.79(m,5H),1.85-1.97(m,1H),2.05-2.41(m,5H),2.84-2.99(5H，在2.93ppm處包括單峰)，3.34(d,2H),6.27(s,1H),6.93(s,1H),7.34(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.68(dt,1H),8.25(t,1H),8.43(d,1H),8.48-8.52(m,1H)。
實例32 N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與47mg 2-(乙基胺基)乙-1-醇反應，從而得到75mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.38min，質量測定值ESI(+)448.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.07(br.s.,3H),1.37-1.67(m,4H),1.74(td,1H),1.86-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.25-2.45(m,3H),2.81-2.90(m,2H),3.23(br.s.),3.42(br.s.),3.54(br.s.),4.71(t,1H),6.24-6.29(m,1H),7.00-7.11(m,2H),7.28(d,1H),7.65-7.71(m,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
實例33 N-[(S)-2,3-二羥基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與58mg(2S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇反應，從而得到80mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.22min，質量測定值ESI(+)450.23。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.34-1.79(m,5H),1.85-1.96(m,1H),2.05-2.44(m,5H),2.82-2.97(m,2H),3.09-3.23(m,1H),3.23-3.40(m，被水信號掩蓋)，3.53-3.63(m,1H),4.53(t,1H),4.76(d,1H),6.27(br.s.,1H),7.31(d,1H),7.53-7.62(m,2H),7.68(dt,1H),8.24(t,1H),8.42-8.52(m,2H)。
實例34 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-羥基丙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與47mg 3-(甲基胺基)丙-1-醇反應，從而得到83mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.34min，質量測定值ESI(+)448.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.37-1.51(m,1H),1.52-1.78(m,6H),1.86-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.25-2.45(m,3H),2.80-2.93(m,5H),3.42(br.s.),4.42(br.s.,1H),6.27(dd,1H),7.01-7.12(m,2H),7.28(d,1H),7.65-7.70(m,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
實例35 N-[(RS)-2,3-二羥基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與56mg 3-(甲基胺基)丙烷-1,2-二醇反應，從而得到68mg標 題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.25min，質量測定值ESI(+)464.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.37-1.67(m,4H),1.74(td,1H),1.86-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.25-2.45(m,3H),2.85(br.s.,2H),2.94(s,3H),3.12(br.s.),3.23(br.s.),3.32(br.s.),3.51(br.s.),3.66(br.s.),3.75(br.s.),4.52(br.s.,1H),4.80(br.s.),4.86(br.s.),6.27(br.s.,1H),7.06-7.17(m,2H),7.28(br.s.,1H),7.68(dt,1H),8.43(d,1H),8.47-8.51(m,1H)。
實例36
N-[(R)-2,3-二羥基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與48mg(2R)-3-胺基丙烷-1,2-二醇反應，從而得到65mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.22min，質量測定值ESI(+)450.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.38-1.66(m,4H),1.74(td,1H),1.87-1.95(m,1H),2.08-2.19(m,2H),2.26-2.45(m,3H),2.84-2.93(m,2H),3.12-3.20(m,1H),3.25-3.37(m,3H),3.55-3.62(m,1H),4.51(t,1H),4.75(d,1H),6.27(dd,1H),7.32(d,1H),7.53-7.59(m,2H),7.65-7.70(m,1H),8.22(t,1H),8.43(d, 1H),8.49(t,1H)。
實例37 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與57mg 2-(甲基亞磺醯基)乙-1-胺反應，從而得到85mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.24min，質量測定值ESI(+)466.21。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.35-1.80(m,5H),1.86-1.96(m,1H),2.06-2.41(m,6H),2.55(s,3H),2.78-2.92(m,3H),2.92-3.06(m,1H),3.47-3.67(m,2H),6.24-6.30(m,1H),7.33(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.64-7.71(m,1H),8.41-8.51(m,2H),8.59(t,1H)。
實例38 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-2-羥基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與40mg(2R)-1-胺基丙-2-醇反應，從而得到75mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.32min，質量測定值ESI(+)434.24。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.95-1.07(m,6H),1.35-1.81(m,5H),1.86-.96(m,1H),2.06-2.44(m,5H),2.50(br.s.,1H),2.83-2.93(m,2H),3.15(t,2H),3.68-3.79(m,1H),4.67(d,1H),6.23-6.29(m,1H),7.31(d,1H),7.52-7.60(m,2H),7.67(dt,1H),8.21(t,1H),8.41-8.51(m,2H)。
實例39 N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與43mg乙-1-胺鹽酸鹽(1：1)反應，從而得到75mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.44min，質量測定值ESI(+)404.23。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.07(t,3H),1.35-1.79(m,5H),1.86-1.96(m,1H),2.06-2.44(m,5H),2.82-2.93(m,2H),3.17-3.26(m),6.23-6.29(m,1H),7.30(d,1H),7.50-7.58(m,2H),7.64-7.71(m,1H),8.28(t,1H),8.41-8.51(m,2H)。
實例40 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羥基甲基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與40mg(2S)-2-胺基丙-1-醇反應，從而得到79mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.32min，質量測定值ESI(+)434.24。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.08(d,3H),1.35-1.67(m,4H),1.74(td,1H),1.86-1.96(m,1H),2.06-2.20(m,2H),2.25-2.44(m,3H),2.83-2.93(m,2H),3.23-3.33(m，被水信號部分遮蔽)，3.37-3.46(m,1H),3.88-4.04(m,1H),4.64(t,1H),6.22-6.30(m,1H),7.30(d,1H),7.51-7.60(m,2H),7.67(dt,1H),7.90(d,1H),8.40-8.51(m,2H)。
實例41 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與40mg 2-甲氧基乙-1-胺反應，從而得到77mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.41min，質量測定值ESI(+)434.24。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.35-1.79(m,5H),1.86-1.96(m,1H),2.06-2.44(m,5H),2.83-2.93(m,2H),3.23(s,3H),3.32-3.46(m,4H),6.23-6.29(m,1H),7.31(d,1H),7.52-7.60(m,2H),7.64-7.71(m,1H),8.29-8.37(m,1H),8.40-8.51(m,2H)。
實例42 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(異丙基磺醯基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與80mg 2-(異丙基磺醯基)乙-1-胺反應，從而得到71mg標 題化合物。
C29H35FN2O3S UPLC分析(方法1)Rt=1.40min，質量測定值ESI(+)510.24。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.21(d,6H),1.36-1.79(m,5H),1.86-1.96(m,1H),2.06-2.44(m,5H),2.83-2.93(m,2H),3.21-3.35(m，被水信號部分遮蔽)，3.61(q,2H),6.22-6.30(m,1H),7.33(d,1H),7.51-7.58(m,2H),7.67(dt,1H),8.39-8.51(m,2H),8.55(t,1H)。
實例43 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與54mg 1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基胺反應，從而得到69mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.40min，質量測定值ESI(+)460.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.21(s,3H),1.35-1.80(m,5H),1.85-1.97(m,1H),2.06-2.41(m,5H),2.83-2.95(m,2H),3.40(d,2H),4.15(d,2H),4.44(d,2H),6.27(br.s.,1H),7.33(d,1H),7.52-7.71(m,3H),8.40-8.52(m,3H)。
實例44 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與40mg 2-(甲基胺基)乙-1-醇反應，從而得到55mg標題化合物。
UPLC分析(方法1)Rt=1.31min，質量測定值ESI(+)434.24。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.34-1.80(m,5H),1.84-1.95(m,1H),2.05-2.42(m,5H),2.79-2.97(5H，在2.92ppm處包括s),3.45(br.s.),3.55(br.s.),4.71(t,1H),6.21-6.31(m,1H),7.03-7.15(m,2H),7.28(d,1H),7.68(dt,1H),8.40-8.51(m,2H)。
實例45 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-2-羥基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與40mg(S)-1-(胺基甲基)乙-1-醇反應，從而得到92mg標題化合物。
C27H31FN2O2 UPLC分析(方法1)Rt=1.32min，質量測定值ESI(+)434.24。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.95-1.07(m,6H),1.35-1.79(m,5H),1.86-1.96(m,1H),2.06-2.41(m,5H),2.83-2.93(m,2H),3.15(t,2H),3.67-3.79(m,1H),4.67(d,1H),6.23-6.29(m,1H),7.31(d,1H),7.52-7.60(m,2H),7.64-7.71(m,1H),8.21(t,1H),8.43(d,1H),8.46-8.51(m,1H)。
實例46 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-2-羥基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與56mg 2-(2-胺基乙氧基)乙-1-醇反應，從而得到64mg標題化合物。C28H33FN2O3 UPLC分析(方法1)Rt=1.28min，質量測定值ESI(+)464.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.37-1.66(m,4H),1.74(td,1H),1.87-1.95(m,1H),2.08-2.19(m,2H),2.26-2.45(m,3H),2.84-2.92(m,2H),3.29-3.52(m,8H),4.54(t,1H),6.25 -6.28(m,1H),7.31(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.65-7.70(m,1H),8.32(t,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
實例47 17-(嘧啶-5-基)-N-(2-胺磺醯基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺
類似於實例8，使100mg 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲酸與89mg 2-胺基乙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(1：1)反應，從而得到47mg標題化合物。藉由製備型HPLC純化標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.34-1.80(m,5H),1.85-1.97(m,1H),2.05-2.41(m,6H),2.83-2.93(m,2H),3.14-3.23(m,2H),3.54-3.64(m,2H),6.31(s,1H),6.90(s,2H),7.33(d,1H),7.50-7.60(m,2H),8.47(t,1H),8.83(s,2H),9.04(s,1H)。
本發明化合物之活體外藥理研究 實例48(AKR1C3抑制作用)
在以下段落中所闡述之AKR1C3分析中量測本發明物質對AKR1C3之抑制作用。
基本上，藉由定量自考伯酮(coumberone)形成之考伯醇(coumberol)來量測酶活性(Halim,M.,Yee,D.J.及Sames,D.,J.AM.CHEM.SOC.130,14123-14128(2008)，及Yee,D.J.,Balsanek,V.,Bauman,D.R.,Penning,T.M.，及Sames,D.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103,13304-13309(2006))。在此測試中，可藉由AKR1C3對非螢光考伯酮之NADPH(菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)依賴性還原來測定高度螢光考伯醇之增加。
所用酶係重組人類AKR1C3(醛酮還原酶家族1之成員C3)(GenBank登錄號NM_003739)。此係於大腸桿菌(E.coli)中以GST(麩胱甘肽S轉移酶)融合蛋白形式表現，且藉助麩胱甘肽瓊脂糖親和層析進行純化。藉由凝血酶消化移除GST且隨後進行尺寸排除層析(Dufort,I.,Rheault,P.,Huang,XF.,Soucy,P.及Luu-The,V.,Endocrinology 140,568-574(1999))。
為進行分析，將50nl 100倍濃度之測試物質於DMSO中之溶液移液至黑色小體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2.0μl AKR1C3於分析緩衝液[50mM磷酸鉀緩衝液 (pH 7)、1mM DTT、0.0022%(w/v)Pluronic F-127、0.01% BSA(w/v)及蛋白酶抑制劑混合物(來自Roche之完全無EDTA之蛋白酶抑制劑混合物)]中之溶液，並將混合物培育15min，以在酶反應之前使該物質預先與酶結合。然後，藉由添加3μl NADPH(16.7μM→於5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及考伯酮(0.5μM→於5μl分析體積中之最終濃度為0.3μM)於分析緩衝液中之溶液來開始酶反應，並將所得混合物於22℃下培育90min之反應時間。使AKR1C3之濃度與酶製劑之各別活性相匹配，且經調整從而使得在線性範圍內實施分析。典型濃度在1nM左右。藉由添加5μl由抑制劑EM-1404[F.Labrie等人，美國專利6,541,463,2003]組成之終止溶液(2μM→於5μl分析體積中之最終濃度為1μM)來終止反應。隨後，於520nm下(在380nm處激發)使用適宜量測儀器(來自BMG Labtechnologies之Pherastar)量測考伯醇之螢光。使用螢光強度作為所形成考伯醇之量之量度且因此作為AKR1C3之酶活性之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制；所有其他分析組份但沒有酶=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以20μM至96.8pM範圍內之11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.5μM、0.15μM、44nM、12.9nM、3.8nM、1.1nM、0.3nM及96.8pM；連續稀釋液係在分析之前針對100倍濃度之溶液藉由利用100% DMSO進行1：3連續稀釋來製備)對每一濃度之測試物質一式兩份進行測試，且藉由4-參數擬合計算IC50值。
如所闡述，測試所主張藥理學物質對AKR1C3酶之抑制效應(參見表1)。所主張化合物顯示對AKR1C3之活體外強抑制(IC50值<500nM)及基本均勻之<100nM之IC50值。
表1：AKR1C3藉由本發明化合物之抑制(對於一些化合物，報告兩個實驗測定值)
實例49(在基於細胞之系統中測試AKR1C3抑制)
在基於細胞之分析中使用考伯醇作為AKR1C3之受質來量測AKR1C3藉由本發明中所闡述物質之抑制(Halim,M.,Yee,D.J.及 Sames,D.,J.AM.CHEM.SOC.130,14123-14128(2008)，及Yee,D.J.,Balsanek,V.,Bauman,D.R.,Penning,T.M.，及Sames,D.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103,13304-13309(2006))(參見實例48)。
所用細胞系統係HEK293細胞(ATCC,USA)(細胞培養基：DMEM，1.5g葡萄糖，10% FCS，PSG)。用AKR1C3表現質粒(pCMV6-AC-AKR1C3,GenBank登錄號NM_003739.4)將該等細胞轉染過夜(X-tremeGENE HP,Roche)。第二天早上，將該等細胞以40 000個細胞/孔之細胞密度播種至黑色96孔培養板中(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)。7h後，用測試物質(以100×濃度溶解於DMSO中，最終濃度介於10-11M與10-5M之間)及考伯醇(溶解於細胞培養基中，最終濃度為5×10-6M)將該等細胞培育過夜。第二天早上，在535nm下(在355nm處激發)使用適宜量測儀器(Mithras，來自Berthold)量測考伯醇之螢光。使用螢光強度作為所形成考伯醇之量之量度且因此作為AKR1C3之酶活性之量度。將數據正規化(無抑制劑、僅DMSO之轉染細胞=0%抑制；轉染細胞，10μM EM-1404抑制劑[F.Labrie等人，美國專利6,541,463,2003]=100%抑制)，且藉由4-參數擬合計算IC50值。
藉助上文所闡述之基於細胞之分析測試所主張之藥理學物質對AKR1C3酶之抑制作用(參見表2)。該等化合物展現對活體外細胞AKR1C3之強抑制(IC50值<100nM)。
實例50(Cyp17A1之抑制)
CYP17A1(同義詞：17α-羥化酶/17,20解離酶)係將羥基添加於孕烯醇酮及黃體酮之類固醇D環的17位上之酶，從而形成17α-羥基黃體酮及17α-羥基孕烯醇酮。隨後，形成去氫表雄甾酮及雄固烯二酮。例如，已知CYP17A1抑制劑阿比特龍係在基於多西他賽之化學療法失敗後用於治療閹割難治性轉移性***癌(Urologe 2010,49,64-68)。阿比特龍阻斷整個體內之雄激素合成及***合成且因此以非組織特異性方式降低激素產生，此導致不期望之副效應(參見FDA,U.S.Food and Drug Admistration日期為2011年4月28日之新聞稿)。
已驚奇地發現，本發明化合物即使在類固醇骨架之17位展現含氮之芳香族雜環，其對CYP17A1之抑制亦僅極其弱(若抑制)。
分析闡述：藉助重組酶評估測試化合物對CYP17A1之抑制。於大腸桿菌中表現人類CYP17A1(Ehmer,P.B.等人；J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,75,57-63(2000))。將微粒體部分及140μL磷酸鹽緩衝液(50mM磷酸鈉，1mM MgCl2，0.1mM EDTA，0.1mM二硫蘇糖醇，pH 7.4)連同黃體酮(24.95μM)及3H-黃體酮(0.05μM,101.3Ci/mmol)、50μM NADPH再生系統(於磷酸鹽緩衝液中，含有10mM NADP+、100mM葡萄糖6-磷酸鹽及2.5U葡萄糖6-磷酸鹽去氫酶)與相應測試物質(於5μl DMSO中)之混合物一起於37℃下個別地預培育5分鐘。藉由添加酶開始反應，且在37℃下培育30分鐘後，藉由添加50μl 1N鹽酸終止。
用乙酸乙酯萃取類固醇。在蒸發有機相之後，將類固醇吸收於 乙腈中。使用乙腈/水(45：55)作為流動相在C18反相層析管柱上(Nucleodur C18 Gravity,3μm,Macherey-Nagel,Düren)在HPLC系統中(Agilent 1100 Series,Agilent Technologies,Waldbronn)分離16α-羥基黃體酮、17α-羥基黃體酮及黃體酮。藉助Radioflow檢測器(Berthold Technologies,Bad Wildbad)檢測及定量類固醇。藉由以下公式計算抑 制：
每一值係自至少三個獨立試驗來計算。最終IC50值係作為3個或4個獨立IC50值之平均值來計算。
本發明化合物未顯示對Cyp17A1之任何抑制(表3)；相比之下，已知Cyp17A1抑制劑阿比特龍(以游離鹼形式使用)在所用分析中具有活性。
實例51(AKR1C1,2,4-抑制作用)
在以下段落中闡述之分析中量測本發明物質之AKR1C1/AKR1C2/AKR1C4-抑制作用以測定本發明之選擇性。
基本上，藉由定量在藉由AKR1C酶轉化菲醌(PQ)中對NADPH(菸鹼醯胺嘌呤二核苷酸磷酸)之消耗來量測酶活性。
所使用之該等酶係重組人類AKR1C1、AKR1C2及AKR1C4(醛酮還原酶家族1之成員C1、2及4)(GenBank登錄號NM_001353.5、NM_001354、NM_001818)。此係於大腸桿菌中以GST(麩胱甘肽S轉 移酶)融合蛋白形式表現，且藉助麩胱甘肽瓊脂糖親和層析進行純化。藉由凝血酶消化移除GST且隨後進行尺寸排除層析(Dufort,I.,Rheault,P.,Huang,XF.,Soucy,P.及Luu-The,V.,Endocrinology 140,568-574(1999))。
對於該分析，將50nl 100倍濃度之測試物質於DMSO及90μl分析緩衝液[50mM磷酸鉀緩衝液(pH 7)，0.0022%(w/v)Pluronic F-127，0.02% BSA(w/v)，170μM NADPH，100nM PQ]中之溶液移液至黑色96孔微量滴定板中(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)。為開始反應，添加10μl酶[20nM]，且在460nm下(在355nm處激發)用適宜量測儀器測定0時間時之螢光。將混合物在37℃下培育3h，且在反應結束時測定螢光。
使用螢光強度之差異作為NADPH消耗之量度且因此作為AKR1C1、AKR1C2及AKR1C4之酶活性之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應=0%抑制；所有其他分析組份但無酶=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以10μM至1pM範圍內之8個不同濃度(10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pM、1pM)測試測試物質。如所闡述，測試所主張藥理學物質對AKR1C酶1、2及4之抑制效應(參見表4)。
實例52(動力學溶解度)
藉由雷射濁度測定法測定本發明物質之動力學溶解度。
使用以下儀器記錄數據： 液體處置系統：Hamilton Star
濁度計：Nepheloskan Ascent
使用以下化學品及材料：DMSO
二水合磷酸氫二鈉
磷酸二氫鉀
***樹膠(gum arabic)
磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)之製備：
溶液1：將9.71g二水合磷酸氫二鈉及1.65g磷酸二氫鉀溶解於1公升水中
溶液2：將10mg***樹膠溶解於1公升水中用750ml水稀釋150ml溶液1及100ml溶液2。
實驗方案：
將150μl 10mM DMSO儲備溶液移液至板中(深孔板，Abgene，PP，1.2ml)。用DMSO稀釋儲備溶液，從而產生具有八個濃度：10/5/2.5/1.25/0.625/0.313/0.156及0.078mM之新的多滴定板(MTP,Greiner bio-one,PS,V形)。
將261μl磷酸鹽緩衝液轉移至另一板中(96孔臨檢用酶標板(96 cliniplate),UB Thermo Electron公司)，並與9μl DMSO儲備溶液混合。
使DMSO共溶劑之濃度恆定保持為3%。
在濁度計中分析所獲得板(臨檢用酶標板)。
測得以下濁度溶解度：
實例53：抗雄激素作用之測定
在成年食蟹猴(Macaca fascicularis)中量測物質之抗雄激素作用，其係作為***癌及其骨轉移之抗增殖效應之替代。經4週藉由經口途徑藉助胃管灌食法利用1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg物質或利用媒劑治療猴(4隻/組)。在實驗開始時及在一週、兩週、三週及四週後藉由超音波測定***及儲精囊之大小。將該等器官重量之減少視為物質抗雄激素作用之證據。另外，在實驗開始時及在一週、兩週、三週或四週後測定血液中(血清中或血漿中)各種類固醇(DHEA、睪固酮、雄固烯二酮、羥基黃體酮)及***素(PGD2、PGJ2、PGF2α)之濃度。由於AKR1C3參與類固醇合成途徑及***素合成途徑二者，故將血液中該等類固醇及***素濃度之改變視為物質具有活體內效應之指示。

Claims (20)

  1. 一種通式(I)之化合物， 其中X 獨立地係碳或氮，其中該碳可經R1取代，Y 係碳或氮，其中該碳可經R2取代，R1及R2各獨立地係氫、鹵素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-鹵烷氧基、腈、硝基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-(C=O)CH3、羧基、羥基、-NH2、-CH2NH2、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-(C=O)NH2、-(C=O)NHCH3、-(C=O)NHCH2CH3、-(C=O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2，R3 係氫或鹵素，R4 係氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基或C3-C6-環烷基-C1-C6-烷基，該等基團視情況經多至6個鹵素原子取代且視情況經羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基單取代或二取代，R5 係氫、C1-C6-烷基或C3-C6-環烷基，其中C1-C6-烷基及C3-C6-環烷基視情況經多至6個鹵素原子取代且視情況經以下單取代或二取代：羥基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧 基、羥基-C2-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基、C3-C6-環烷基、芳基、雜芳基、3至10員雜環烷基、芳基-C1-C6-烷基、雜芳基-C1-C6-烷基、-C(=O)R’、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO2、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R’、-N(R’)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R’)R”、-S(=O)R’、-S(=O)2R’、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR’、-S(=O)2N(R’)R”、-S(=O)(=NR’)R”，其中芳基、雜芳基、芳基-C1-C6-烷基及雜芳基-C1-C6-烷基視情況各獨立地經R6單取代或多取代，且3至10員雜環烷基視情況獨立地經R’單取代或多取代，或R4及R5連同直接連接之氮原子一起係4至7員環，該環視情況經一或兩個由以下組成之群之取代基取代：鹵素、腈、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-環烷基、芳基、雜芳基、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R”、-C(=O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R’、-N(R’)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)2R’、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR’、-S(=O)2N(R’)R”，其中芳基及雜芳基視情況各獨立地經R6單取代或多取代，且在該5員、6員或7員環中一或多個亞甲基視情況經NH、 NR’、O或S置換，R6 係鹵素、腈、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-環烷基、3至10員雜環烷基、芳基、雜芳基、-C(=O)R’、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R”、-C(=O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)NH2、-N(H)C(=O)NHR’、-N(H)C(=O)N(R’)R”、-N(R’)C(=O)NH2、-N(R’)C(=O)NHR’、-N(R’)C(=O)N(R’)R”、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO2、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)2R’、-N(R’)S(=O)2R’、-N=S(=O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)2R’、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR’、-S(=O)2N(R’)R”、-S(=O)(=NR’)R”，R’及R”各獨立地係C1-C6-烷基、C3-C10-環烷基或C1-C6-鹵烷基，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物或由上述組成之混合物。
  2. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中X 係經氫取代之碳，Y 係碳或氮，其中該碳可經R2取代，R2 係氫、氟、氯、腈、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、-(C=O)CH3，R3 係氫或氟，R4 係氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、環丙基或 2,2,2-三氟乙基，R5 係氫、甲基、乙基、丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2-胺磺醯基乙基、3-胺磺醯基丙基、(1S,2R)-2-羥基環戊基、3-羥基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羥基環戊基、(3R)-4-羥基-3-甲基丁基、1-(羥基甲基)環戊基、(2S)-1-羥基丁-2-基、(2R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基、3-羥基丁-2-基、2-羥基乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基胺磺醯基)乙基、3-胺基-3-側氧基(oxo)丙基、3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基、2-甲基-2-[(甲基磺醯基)胺基]丙基、(2S)-2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、(2RS)-2,3-二羥基丙基、(2R)-2,3-二羥基丙基、2,3-二羥基丁基、2-(甲基亞磺醯基)乙基、3-(甲基亞磺醯基)丙基、2-(甲基磺醯基)乙基、3-(甲基磺醯基)丙基、2-(S-甲基磺醯亞胺醯基)乙基、(2R)-2-羥基丙基、(2S)-1-羥基丙-2-基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(異丙基磺醯基)乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基、(2S)-2-羥基丙基、2-(2-羥基乙氧基)乙基，或R4及R5連同該直接連接之氮原子一起係六氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、N-甲基六氫吡嗪基、1-氧橋(oxido)硫嗎啉基、1,1-二氧橋(dioxido)硫嗎啉-4-基、4-羥基六氫吡啶基、4-(三氟甲基)六氫吡啶-4-基、(3R)-3-羥基六氫吡啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯啶基、N-甲基-L-脯胺醯胺基及L-脯胺醯胺基，或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物或由上述組成之混合物。
  3. 如請求項1或2之通式(I)之化合物，其中 X 係經氫取代之碳，Y 係碳或氮，其中該碳可經R2取代，R2 係氫、氟、氯、甲基、腈、甲氧基、三氟甲基，R3 係氫或氟，R4 係氫、甲基、乙基、異丙基、丙基或環丙基，R5 係氫、甲基、乙基、2-胺磺醯基乙基、3-胺磺醯基丙基、(1S,2R)-2-羥基環戊基、3-羥基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羥基環戊基、(3R)-4-羥基-3-甲基丁基、1-(羥基甲基)環戊基、(2S)-1-羥基丁-2-基、(2R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基、3-羥基丁-2-基、2-羥基乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基胺磺醯基)乙基、3-胺基-3-側氧基丙基、3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基、2-甲基-2-[(甲基磺醯基)胺基]丙基、(2S)-2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、(2RS)-2,3-二羥基丙基、(2R)-2,3-二羥基丙基、2-(甲基亞磺醯基)乙基、(2R)-2-羥基丙基、(2S)-1-羥基丙-2-基、2-甲氧基乙基、2-(異丙基磺醯基)乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基、(2S)-2-羥基丙基或2-(2-羥基乙氧基)乙基或R4及R5連同該直接連接之氮原子一起係六氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、4-羥基六氫吡啶基、(3R)-3-羥基六氫吡啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯啶基、N-甲基-L-脯胺醯胺基或L-脯胺醯胺基或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物或由上述組成之混合物。
  4. 如請求項1或2之通式(I)之化合物，其中 X 係經氫取代之碳，Y 係碳或氮，其中該碳可經R2取代，R2 係氫、氟、腈、甲氧基或三氟甲基，R3 係氫或氟，R4 係氫、甲基、乙基或異丙基，R5 係氫、乙基、2-胺磺醯基乙基、(1S,2R)-2-羥基環戊基、3-羥基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羥基環戊基、(3R)-4-羥基-3-甲基丁基、1-(羥基甲基)環戊基、(2S)-1-羥基丁-2-基、(2R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基、3-羥基丁-2-基、2-羥基乙基、3,3,3-三氟-2-羥基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基胺磺醯基)乙基、3-胺基-3-側氧基丙基、3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基、2-甲基-2-[(甲基磺醯基)胺基]丙基、(2S)-2,3-二羥基丙基、3-羥基丙基、(2RS)-2,3-二羥基丙基、(2R)-2,3-二羥基丙基、2-(甲基亞磺醯基)乙基、(2R)-2-羥基丙基、(2S)-1-羥基丙-2-基、2-甲氧基乙基、2-(異丙基磺醯基)乙基、(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基、(2S)-2-羥基丙基或2-(2-羥基乙氧基)乙基，或R4及R5連同該直接連接之氮原子一起係4-羥基六氫吡啶基、(3R)-3-羥基六氫吡啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯啶基、N-甲基-L-脯胺醯胺基或L-脯胺醯胺基或其立體異構物、互變異構物、N-氧化物或由上述組成之混合物。
  5. 如請求項1或2之化合物，其係選自包含以下化合物之群：17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-胺磺醯基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羥基環戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(羥基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-3-(羥基甲基)丁基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[1-(羥基甲基)環戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基4-羥基六氫吡啶-1-基酮17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羥基甲基)丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基(R)-3-羥基六氫吡啶-1-基酮rel-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1R,2R)-2-羥基-1-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)-N-異丙基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(RS)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(3-吡啶基)-N-(2-胺磺醯基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺N-(2-胺磺醯基乙基)-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺N-[2-(N-甲基胺磺醯基)乙基]-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺N-(3-胺基-3-側氧基丙基)-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[3-(甲基胺基)-3-側氧基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基(S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯啶-1-基酮1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-N-甲基-L-脯胺醯胺1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-L-脯胺醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-{2-甲基-2-[(甲基磺醯基)胺基]丙基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺 N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺N-[(S)-2,3-二羥基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-羥基丙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺N-[(RS)-2,3-二羥基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺N-[(R)-2,3-二羥基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(甲基亞磺醯基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-2-羥基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羥基甲基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(異丙基磺醯基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-2-羥基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四 烯-3-甲醯胺17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺17-(嘧啶-5-基)-N-(2-胺磺醯基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-甲醯胺及其立體異構物、互變異構物、N-氧化物或由上述組成之混合物。
  6. 如請求項1或2之式(I)之化合物，其用於治療疾病。
  7. 如請求項3之式(I)之化合物，其用於治療疾病。
  8. 如請求項4之式(I)之化合物，其用於治療疾病。
  9. 如請求項5之式(I)之化合物，其用於治療疾病。
  10. 如請求項1或2之式(I)之化合物，其用於治療以下病症之方法中：子宮內膜異位症、平滑肌瘤、子宮出血病症、痛經、***癌、***增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、性早熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或發炎相關疼痛。
  11. 如請求項3之式(I)之化合物，其用於治療以下病症之方法中：子宮內膜異位症、平滑肌瘤、子宮出血病症、痛經、***癌、***增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、性早熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或發炎相關疼痛。
  12. 如請求項4之式(I)之化合物，其用於治療以下病症之方法中：子宮內膜異位症、平滑肌瘤、子宮出血病症、痛經、***癌、***增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、性早熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金 氏淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或發炎相關疼痛。
  13. 如請求項5之式(I)之化合物，其用於治療以下病症之方法中：子宮內膜異位症、平滑肌瘤、子宮出血病症、痛經、***癌、***增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、性早熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或發炎相關疼痛。
  14. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其用於製備治療疾病之藥物。
  15. 一種如請求項1至5中任一項之化合物之用途，其用於製備治療以下病症之藥物：子宮內膜異位症、平滑肌瘤、子宮出血病症、痛經、***癌、***增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、性早熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或發炎相關疼痛。
  16. 如請求項14或15之用途，其中該藥物係呈腸內、非經腸、經***、子宮內及經口投與之形式。
  17. 一種藥物，其包含如請求項1至5中任一項之化合物與一或多種其他活性成份、尤其與以下組合：選擇性***受體調節劑(SERMs)、***受體(ER)拮抗劑、芳香酶抑制劑、17β-HSD1抑制劑、類固醇硫酸酯酶(sulphatase)(STS)抑制劑、GnRH激動劑及拮抗劑、吻素(kisspeptin)受體(KISSR)拮抗劑、選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)、雄激素、5α-還原酶抑制劑、選擇性黃體酮受體調節劑(SPRMs)、促孕素、抗孕素、口服避孕藥、促細胞***原活化蛋白(MAP)激酶之抑制劑及MAP激酶(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)之抑制劑、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)之抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK1/2)之抑制劑、缺氧誘導之信號傳導路徑之抑制劑(HIF1α抑制劑、脯胺醯羥化酶之活化劑)、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、***素F受體(FP)(PTGFR)拮抗劑及非類固醇發炎抑制劑(NSAIDs)。
  18. 一種藥物，其包含如請求項1至5中任一項之式(I)之化合物與惰性、非毒性、醫藥上適合賦形劑組合。
  19. 如請求項17或18之藥物，其用於治療子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤、子宮出血病症、痛經、***癌、***增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、性早熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或發炎相關疼痛。
  20. 如請求項17或18之藥物，其係呈腸內、非經腸、經***、子宮內及經口投與之形式。
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