TWI520733B - Contains lidocaine gel preparations - Google Patents
Contains lidocaine gel preparations Download PDFInfo
- Publication number
- TWI520733B TWI520733B TW101122132A TW101122132A TWI520733B TW I520733 B TWI520733 B TW I520733B TW 101122132 A TW101122132 A TW 101122132A TW 101122132 A TW101122132 A TW 101122132A TW I520733 B TWI520733 B TW I520733B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- paste layer
- lidocaine
- gel
- layer
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本發明係關於一種含有利多卡因之凝膠敷劑。
目前,以緩和由帶狀疱疹所引起之神經疼痛等為目的且含有具有局部麻醉效果之利多卡因的外用劑在市場上有銷售,關於此種含有利多卡因之外用劑之開發正在不斷推進。
例如,日本專利特開平4-305523號公報(專利文獻1)中,揭示有於以水溶性高分子、水及保濕劑為必需成分之黏著性凝膠基劑中含有利多卡因之外用凝膠敷劑。並且,專利文獻1中記載,就皮膚刺激性或穩定性之觀點而言,較佳為凝膠基劑之pH值在5~9之範圍內,並且凝膠基劑中亦可含有通常之吸收助劑,作為上述吸收助劑,例示有油酸等。
進而,日本專利特表2001-503035號公報(專利文獻2)中,揭示有含有利多卡因等有效成分、水、乙醇等低級醇、及經皮吸收促進劑之外用局部麻醉劑。另外,專利文獻2中,作為上述經皮吸收促進劑,例示有油酸等脂肪酸,且記載較佳為上述外用局部麻醉劑之pH值在6.0~8.5之範圍內。
專利文獻1:日本專利特開平4-305523號公報
專利文獻2:日本專利特表2001-503035號公報
本發明者等人發現,如專利文獻1中所記載的先前之含有利多卡因之外用凝膠敷劑存在凝膠基劑中之利多卡會經時而結晶化並析出之問題。再者,專利文獻1中所揭示之凝膠敷劑雖利多卡因之皮膚滲透性一定程度地提高,但於該文獻中,關於上述之利多卡因經時析出結晶之情況絲毫未提及。又,專利文獻2中所揭示之凝膠劑等外用劑雖利多卡因之皮膚滲透性亦一定程度地提高,但於該文獻中關於應用於凝膠敷劑並無任何具體揭示,關於上述利多卡因經時析出結晶之情況亦絲毫未提及。
本發明係鑒於上述先前技術所具有之課題而成者,其目的在於提供一種含有利多卡因之凝膠敷劑,其利多卡因之皮膚滲透性優異,且可充分地抑制利多卡因經時析出結晶。
本發明者等人為達成上述目的而反覆銳意研究,結果發現於包含支持體層及積層於上述支持體層之面上之膏體層,且上述膏體層含有選自由利多卡因及其藥學上可容許之鹽所組成之群中之至少一種的含有利多卡因之凝膠敷劑中,若上述膏體層中之上述利多卡因及其藥學上可容許之鹽之合計含量在特定之範圍內,且上述膏體層之pH值在特定之範圍內,則利多卡因之皮膚滲透性進一步提高。又,
發現雖藉由調整上述膏體層之pH值,可一定程度地抑制利多卡因經時析出結晶,但若僅進行pH值調整,則仍存在利多卡因析出之情形。因此,本發明者等人基於該見解進一步反覆研究,結果令人驚訝地發現,如此之利多卡因之析出可藉由將通常作為經皮吸收促進劑使用之油酸以特定之含量含於上述膏體層中,且調整上述膏體層之pH值而充分地抑制,從而完成本發明。
即,本發明之含有利多卡因之凝膠敷劑包含支持體層及積層於上述支持體層之面上之膏體層,上述膏體層含有選自由利多卡因及其藥學上可容許之鹽所組成之群中之至少一種,且上述利多卡因及其藥學上可容許之鹽之合計含量相對於上述膏體層之總質量為3~8質量%,上述膏體層進而含有相對於上述膏體層之總質量為0.3~1質量%之油酸,上述膏體層之pH值為6.8~7.4。
作為本發明之含有利多卡因之凝膠敷劑,較佳為上述膏體層進而含有酸處理明膠,更佳為上述酸處理明膠之含量相對於上述膏體層之總質量為1~5質量%。
根據本發明,可提供一種利多卡因之皮膚滲透性優異,且可充分地抑制利多卡因經時析出結晶的含有利多卡因之凝膠敷劑。
以下,對本發明結合其較佳之實施形態進行詳細說明。
本發明之含有利多卡因之凝膠敷劑包含支持體層及積層於上述支持體層之面上(通常為一面上)之膏體層。
本發明之膏體層含有選自由利多卡因及其藥學上可容許之鹽所組成之群中之至少一種。於含有上述利多卡因之藥學上可容許之鹽之情形時,該鹽可為無機鹽亦可為有機鹽,但較佳為無機鹽。作為上述無機鹽,可列舉:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽等一元酸鹽;反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等多元酸鹽。
本發明之膏體層中,上述利多卡因及其藥學上可容許之鹽之合計含量相對於上述膏體層之總質量為3~8質量%。上述含量未達上述下限之情形時,利多卡因之皮膚滲透性降低,利多卡因之效果(藥效)無法充分發揮。另一方面,上述含量超過上述上限之情形時,於凝膠敷劑之保存過程中會經時析出利多卡因之結晶。又,就具有利多卡因之效果(藥效)進一步提高,且利多卡因之結晶之經時析出得到進一步抑制之傾向的觀點而言,上述含量特佳為4~6質量%。
又,本發明之膏體層進而含有油酸。藉由使上述膏體層含有油酸,可充分地抑制利多卡因經時析出結晶。此種油酸之含量相對於上述膏體層之總質量為0.3~1質量%。上述含量未達上述下限之情形時,抑制利多卡因之結晶析出的效果無法充分發揮。另一方面,上述含量超過上述上限之情形時,上述油酸容易作為油分而自上述膏體層產生相分
離,因此上述膏體層之黏著性降低,或者上述膏體層之表面發黏而容易產生不舒服之觸感。又,就具有可進一步抑制利多卡因之結晶析出之傾向的觀點而言,上述含量特佳為0.5~1質量%。再者,本發明中所謂「發黏」,係指將凝膠敷劑自皮膚上剝離後在皮膚表面殘留黏性。
進而,本發明之膏體層之pH值為6.8~7.4。上述pH值未達上述下限之情形時,利多卡因之皮膚滲透性降低。另一方面,上述pH值超過上述上限之情形時,利多卡因於上述膏體層中之溶解性降低,故而容易析出結晶。又,使下述之酸處理明膠含於上述膏體層之情形時,就進一步提高利多卡因之皮膚滲透性之觀點而言,上述pH值特佳為7.0~7.4。
再者,本發明中,上述膏體層之pH值可藉由下述方式而求出:於自凝膠敷劑採集之膏體層1 g中加入純化水19 g且充分混合而獲得膏體層之分散液,按照日本藥典(第十五次修訂版日本藥典)之一般試驗法中記載之pH值測定法,利用玻璃電極及參照電極測定上述膏體層之分散液之pH值。
作為本發明之膏體層,較佳為除選自由上述利多卡因及其藥學上可容許之鹽所組成之群中之至少一種以及上述油酸之外,進而含有水、多元醇及水溶性高分子。
作為上述水,對水質並無特別限制,較佳為經實施離子交換、蒸餾、過濾等純化之水,例如可適宜地使用日本藥典(第十五次修訂版日本藥典)中記載之「純化水」。
作為上述水之含量,較佳為相對於上述膏體層之總質量為19.85質量%以上且未達30質量%(具體而言為19.85~29.99質量%),更佳為19.85~29.85質量%。藉由使上述水之含量在上述範圍內,具有可進一步抑制利多卡因之結晶析出的傾向,並且由於製造步驟中水分之揮散受到限制故而所得之凝膠敷劑之含水率穩定,進而具有即便在凝膠敷劑之保存過程中水分亦可更穩定地保持之傾向。又,藉由使上述水之含量在上述範圍內,具有於水分在凝膠敷劑與大氣中之間達到平衡(蒸散與吸濕之平衡)之過程中,因水分之蒸發潛熱而引起之凝膠敷劑之溫度變化量減少的傾向。進而,例如將本發明之凝膠敷劑貼附於帶狀疱疹神經痛(PHN,Postherpetic Neuralgia)之患部時,有可防止造成未預料到之冷卻刺激之傾向。
又,上述水之含量超過上述上限之情形時,存在利多卡因之結晶容易析出之傾向。進而,存在由於在凝膠敷劑之貼附期間水分通過支持體層揮發,故而膏體特性之變化增大的傾向。即,儘管最初貼附時具有舒適之貼附特性,但例如於貼附後5~12小時後則存在下述傾向:由於膏體層中之水分揮發而膏體層之黏著特性產生變化,產生剝離凝膠敷劑時未預料到之力作用於患部皮膚造成疼痛,或膏體層之黏著性降低等問題,或者膏體層之柔軟性降低因而對於皮膚伸縮之追隨性降低,或變得容易剝離等問題。又,上述水之含量超過上述上限之情形時,由於水分之蒸散增多故而存在凝膠敷劑之冷卻刺激變強之傾向,有對因感覺神
經敏感化而感受到之疼痛較大的PHN患者造成強烈刺激之虞。另一方面,上述水之含量未達上述下限之情形時,雖然如上所述之冷卻刺激有減弱之傾向,但剝離凝膠敷劑時對患部皮膚造成之疼痛有增強之傾向。又,上述水之含量未達上述下限之情形時,當添加用以使水溶性高分子交聯的含有多價金屬鹽等之交聯劑時,上述交聯劑無法充分地溶解於水中故而膏體層無法充分地交聯,存在產生剝離凝膠敷劑時僅膏體層殘留於皮膚上等問題之傾向。
上述多元醇可列舉甘油、丙二醇、聚乙二醇、丁二醇、山梨醇等。作為上述多元醇,可將該等中之1種單獨使用亦可組合2種以上而使用。將此種多元醇含於上述膏體層之情形時,作為其含量,就於膏體層內平衡良好地保持適宜之保濕性、適宜之藥物溶解性及適宜之黏著性的觀點而言,較佳為相對於上述膏體層之總質量為10~70質量%。又,該等多元醇中,較佳為使用甘油、丙二醇。
作為上述甘油,並無特別限制,例如可列舉日本藥典(第十五次修訂版日本藥典)中記載之「濃甘油」。將上述甘油含於上述膏體層之情形時,其含量較佳為相對於上述膏體層之總質量為30~60質量%。上述含量未達上述下限之情形時,有難以使水溶性高分子均勻地溶解之傾向。另一方面,超過上述上限之情形時,有難以使水溶性高分子充分地溶解之傾向。
將上述甘油與水含於上述膏體層之情形時,上述水與上述甘油之質量比(水之含有質量:甘油之含有質量)較佳為
1:1~1:3,更佳為1:1.2~1:2之範圍。上述甘油相對於上述水之含量未達上述下限之情形時,存在膏體層之水分容易蒸散,凝膠敷劑之冷卻刺激增強,或膏體層乾燥時黏著性降低之傾向。另一方面,超過上述上限之情形時,雖有膏體層之冷卻刺激減弱,或膏體層變得不易乾燥因而黏著性可長時間地維持之傾向,但有難以使水溶性高分子充分地溶解之傾向。
作為上述丙二醇,例如其結構異構物中可列舉1,2-丙二醇。含有上述丙二醇之情形時,其含量較佳為上述膏體層中之上述利多卡因之質量之1~3倍的質量。藉由使上述含量在上述範圍內,有可進一步抑制利多卡因之結晶析出之傾向,並且,有即便不調配界面活性劑亦可容易地使上述油酸更均勻地混合於上述膏體層中,上述膏體層之表面之黏性降低的傾向。
作為上述水溶性高分子,可列舉:聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、酪蛋白、聚三葡萄糖、瓊脂、葡聚糖、糊精、海藻酸鈉、可溶性澱粉、羧化澱粉、聚乙烯醇、聚環氧乙烷、聚丙烯醯胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚-順丁烯二酸酐共聚物、甲氧基乙烯-順丁烯二酸酐共聚物、異丁烯-順丁烯二酸酐共聚物、聚伸乙基亞胺等。上述水溶性高分子可將該等中之1種單獨使用亦可組合2種以上而使用。
將此種水溶性高分子含於上述膏體層之情形時,作為其
含量,就獲得適宜之凝膠物性(強度、彈性、耐久性、黏著性、保水性等)之觀點而言,較佳為相對於上述膏體層之總質量為5~20質量%。又,該等水溶性高分子中,較佳為使用明膠、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸。
上述明膠具有使上述膏體層凝膠化且保持形狀之作用。作為此種明膠,可為以牛、豬、鯨、魚類等任一種動物種類作為原料者,亦可為使用皮、骨、韌帶、腱等任一部位所得者。上述明膠為蛋白質,可藉由下述方法而製造:對成為原料之骨、皮等實施利用鹽酸或硫酸等無機酸之酸處理、利用石灰等之鹼處理、或酶處理等,將所得之粗膠原蛋白以水進行加熱萃取等。作為此種明膠,可列舉:藉由上述酸處理所得之酸處理明膠、藉由上述鹼處理所得之鹼處理明膠、藉由上述酶處理所得之酶處理明膠等。上述酸處理明膠(A型)之等電點通常在pH值7~9之範圍內,上述鹼處理明膠(B型)之等電點通常在pH值4~6之範圍內。
作為本發明之含有利多卡因之凝膠敷劑,就獲得適宜之凝膠物性,利多卡因之皮膚滲透性進一步提高之觀點而言,較佳為上述膏體層進而含有上述酸處理明膠。
又,將上述酸處理明膠含於上述膏體層之情形時,作為其含量,就獲得更適宜之凝膠物性,利多卡因之皮膚滲透性進一步提高之觀點而言,較佳為相對於上述膏體層之總質量為1~5質量%。
再者,藉由於上述膏體層中進而含有此種酸處理明膠,利多卡因之皮膚滲透性進一步提高的理由並不明確,但本
發明者等人推測如下。即,本發明者等人推測,當上述膏體層之pH值為約7.0時,酸處理明膠之分子幾乎不帶電或帶正電,與利多卡因陽離子之電性相互作用減少,故而利多卡因可迅速地向皮膚側擴散。另一方面,本發明者等人推測,於使用上述鹼處理明膠之情形時,由於鹼處理明膠之分子帶負電,與利多卡因陽離子之電性相互吸拉之相互作用發揮功效,故而利多卡因向皮膚之擴散受到抑制。
上述聚丙烯酸鹽係於使丙烯酸聚合所得之高分子(聚丙烯酸)中,其羧基之全部或一部分由鈉等金屬或銨離子等中和而成之高分子。上述中和率為0%者為聚丙烯酸,上述中和率為100%者亦稱為聚丙烯酸完全中和物,上述中和率未達100%者亦稱為聚丙烯酸部分中和物。上述聚丙烯酸鹽之中和率較佳為30~100%。
將上述聚丙烯酸鹽含於上述膏體層之情形時,作為其含量,就可獲得適宜之凝膠物性之觀點而言,較佳為相對於上述膏體層之總質量為1~10質量%。又,將上述聚丙烯酸含於上述膏體層之情形時,作為其含量,就可獲得適宜之凝膠物性之觀點而言,較佳為相對於上述膏體層之總質量為1~5質量%。進而,將上述聚丙烯酸鹽及上述聚丙烯酸含於上述膏體層之情形時,作為其合計含量,就可獲得更適宜之凝膠物性之觀點而言,較佳為相對於上述膏體層之總質量為2~13.5質量%。
本發明之膏體層可於不妨礙本發明之效果之範圍內,進而含有交聯劑、pH值調整劑、界面活性劑、填充劑、防腐
劑、抗氧化劑、螯合劑等添加劑。
上述交聯劑具有使上述水溶性高分子產生交聯,藉此使上述膏體層凝膠化且保持形狀之作用。作為此種交聯劑並無特別限制,可列舉:硫酸鋁鉀、氯化鈣、氯化鎂、氫氧化鋁、二羥基鋁胺基乙酸鹽、偏矽酸鋁酸鎂等多價金屬鹽。將上述交聯劑含於上述膏體層之情形時,作為其含量,就獲得適宜之凝膠物性之觀點而言,較佳為相對於上述膏體層之總質量為0.1~5質量%。
作為上述pH值調整劑,可列舉:醋酸、乳酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、乙二胺四乙酸等有機酸;鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸;上述有機酸或無機酸之藥學上可容許之鹽等。
作為本發明之膏體層,就具有適宜之保水性、冷卻性及黏著性之觀點而言,較佳為250~1500 μm之厚度。
於如上所述的本發明之膏體層中,利多卡因之結晶之析出得到充分之抑制,故而即便經過一定時間後用肉眼進行觀察,上述膏體層亦為均勻,未見利多卡因之結晶。
作為本發明之支持體層之材質,並無特別限制,可適當使用通常可用作凝膠敷劑之支持體層之材質者。此種材質例如可列舉聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚胺基甲酸酯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯等聚酯;尼龍等聚醯胺;嫘縈、紙漿、棉等纖維素或其衍生物;聚丙烯腈等,可將該等中之1種單獨使用或組合2種以上使用。本發明之支持體層較佳為使用
包含上述材質之纖維的布帛,作為上述布帛,更佳為使用藉由交纏、熱融著、壓接或黏合劑接著等方法將上述纖維加工而成之不織布。
作為此種支持體層,例如較佳為使用包含聚酯纖維之不織布,上述不織布之單位面積重量更佳為50~200 g/m2。上述不織布之單位面積重量未達上述下限之情形時,有產生剝離凝膠敷劑時容易破損等問題之傾向,且有膏體層中所含之成分滲出至支持體層之背面,而導致凝膠敷劑之外觀或使用感惡化之傾向。另一方面,超過上述上限之情形時,支持體層之伸縮性或柔軟性不足,故而有凝膠敷劑變得容易剝離之傾向。
本發明之含有利多卡因之凝膠敷劑可進而包含剝離襯墊層,以在凝膠敷劑使用前被覆且保護上述膏體層。上述剝離襯墊層之材質並無特別限制,可適當使用通常可用作凝膠敷劑之剝離襯墊層之材質者。作為此種材質,例如可列舉聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚胺基甲酸酯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯;尼龍等聚醯胺;聚丙烯腈;纖維素或其衍生物;鋁等之金屬箔等,可將該等中之1種單獨使用或組合2種以上而使用。上述剝離襯墊層可列舉包含上述材質之膜及片材,作為此種膜及片材,可為與上述膏體層接觸之面預先經實施聚矽氧處理或鐵氟龍(Teflon)(註冊商標)處理等剝離性賦予處理以增加其剝離性者。又,此種剝離襯墊層之厚度較佳為
20~150 μm之範圍。
作為上述剝離襯墊層,較佳為使用包含聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯之膜,更佳為使用聚丙烯膜(PP膜),特佳為使用未延伸聚丙烯膜、單軸延伸聚丙烯膜。自凝膠敷劑之膏體層中析出利多卡因之結晶之情形時,該結晶特別容易附著於未實施剝離性賦予處理之PP膜上,故而將上述PP膜自膏體層上剝離時,原本透明或半透明之膜因利多卡因之結晶而觀察到白濁。因此,即便不使用顯微鏡,亦可容易地判別利多卡因之結晶是否析出。利多卡因之結晶析出之凝膠敷劑其利多卡因之皮膚滲透性較差,故而不適於使用,藉由將上述PP膜用作上述剝離襯墊層,普通使用者可容易地判別出是否適合作為凝膠敷劑。
本發明之含有利多卡因之凝膠敷劑例如可藉由以下之方法而製造。首先,將選自由上述利多卡因及其藥學上可容許之鹽之群中之至少一種、上述油酸、及視需要之上述水、上述多元醇、上述水溶性高分子及上述添加劑按依照進行混練,獲得均勻之膏體層組合物。繼而,將該膏體層組合物以特定之厚度塗佈於上述支持體層之面上(通常為一面上),形成膏體層。然後,於上述膏體層之與上述支持體層相反之面上貼合上述剝離襯墊層,裁斷成特定之形狀,藉此可獲得本發明之含有利多卡因之凝膠敷劑。或者,亦可將上述膏體層組合物首先以特定之厚度塗佈於剝離襯墊層的一面上而形成膏體層,之後,於上述膏體層之與上述剝離襯墊層相反之面上貼合上述支持體層,裁斷成
特定之形狀,藉此獲得本發明之含有利多卡因之凝膠敷劑。
以下,基於實施例及比較例對本發明進行更具體之說明,但是本發明並非限定於以下之實施例。再者,對各實施例及比較例中所得之凝膠敷劑,分別藉由以下所示之方法進行膏體層之pH值測定、皮膚滲透試驗、及利多卡因之結晶析出評價試驗。
首先,採集凝膠敷劑之膏體層1 g,向其中加入水19 g充分地混合使膏體層懸浮,獲得試驗液。繼而,依照日本藥典(第十五次修訂版日本藥典)之一般試驗法中記載之pH值測定法,使用玻璃電極及參照電極測定上述試驗液之pH值,將該pH值作為膏體層之pH值。
首先,剝離無毛老鼠之背部皮膚,以其真皮側位於接收槽(receptor tank)側之方式安裝於外周部循環有37℃之溫水的Franz型流通池中。繼而,於該皮膚之角質層側貼附切斷為5 cm2之大小且剝離襯墊層經去除之凝膠敷劑。於上述流通池之接收槽內以固定流量流動磷酸緩衝溶液,每2小時自接收槽中採集試樣液直至20小時為止,對所採集之各試樣液利用高效液相層析法對藥物(利多卡因)之濃度定量,求出各單位時間內滲透過皮膚之藥物之量,藉由以下之式:
Flux(μg/cm2/hr)=[藥物濃度(μg/ml)×流量(ml)]/凝膠敷劑面積(cm2)/時間(hr)算出藥物之滲透速度(Flux:μg/cm2/hr)。又,藉由將由根據上述式所得之滲透速度求得的藥物滲透量累計12小時之部分,求得至第12小時為止藥物之累計皮膚滲透量(μg/cm2/12 hr)。滲透速度及/或累計皮膚滲透量之值較大之製劑視為藥物之皮膚滲透性優異。
將凝膠敷劑於50℃下於烘箱中保存2週,用肉眼觀察於凝膠敷劑之膏體層表面有無利多卡因結晶析出,且按照以下之基準進行評價:有:利多卡因之結晶析出,剝離襯墊層白濁;無:剝離襯墊層保持為透明,未見利多卡因之結晶。
首先,以成為表1中記載之比率之方式,稱取表1中記載之各成分並混合,獲得膏體層組合物。繼而,將所得之膏體層組合物以成為1000 g/m2之方式於聚酯不織布(單位面積重量:100 g/m2)的一面上展延後,用聚丙烯製之剝離襯墊層(未經剝離性賦予處理)覆蓋上述膏體層組合物之塗佈面,裁斷為特定之大小(10 cm×14 cm),獲得凝膠敷劑。
除使膏體層組合物之組成分別為表1中所示之組成以外,以與實施例1相同之方法獲得凝膠敷劑。對實施例1~4及比較例1中所獲得之凝膠敷劑,分別進行膏體層之pH值
測定及皮膚滲透試驗。將各凝膠敷劑中之膏體層之pH值及累計皮膚滲透量(μg/cm2/12 hr)與膏體層組合物之組成一起分別示於表1。
由表1所示之結果可確認,本發明之凝膠敷劑的利多卡因之皮膚滲透性優異,且上述滲透性隨pH值增加而進一步提高。相對於此,確認不含油酸,膏體層之pH值較低之凝膠敷劑(比較例1)中,利多卡因之皮膚滲透性較差。
除使膏體層組合物之組成分別為表2~3中所示之組成以外,以與實施例1相同之方法獲得凝膠敷劑。對實施例5~7及比較例2~4中所獲得之凝膠敷劑分別進行膏體層之pH值測定及利多卡因之結晶析出評價試驗。將對實施例5~7及比較例2~4中所獲得之凝膠敷劑分別進行膏體層之pH值測
定及利多卡因之結晶析出評價試驗所得的結果與各膏體層組合物之組成一起示於表2。再者,任一凝膠敷劑在剛製造後均未見利多卡因之結晶。
又,對實施例6及8中所獲得之凝膠敷劑分別進行膏體層之pH值測定及皮膚滲透試驗。將對實施例6及8中所獲得之凝膠敷劑分別進行膏體層之pH值測定所得的結果與各膏體層組合物之組成一起示於表3,將進行皮膚滲透試驗所得之結果示於圖1。
由表2所示之結果可知,本發明之凝膠敷劑與剛製造後之狀態相比並未見特別之變化,確認利多卡因經時析出結晶得到充分之抑制。相對於此,關於不含油酸,或其含量較少之凝膠敷劑(比較例2~4),確認難以抑制利多卡因經時析出結晶。其中,關於不含油酸,膏體層之pH值較高,進而膏體層中之水(純化水)之含量較多的凝膠敷劑(比較例4),確認存在利多卡因容易經時析出結晶之傾向。
又,由表3及圖1所示之結果可知,關於本發明之凝膠敷劑,確認與使用鹼處理明膠之情形(實施例8)相比,使用酸處理明膠之情形(實施例6)時利多卡因之皮膚滲透性進一步提高。
如以上所說明般,本發明可提供一種利多卡因之皮膚滲
透性優異,且可充分地抑制利多卡因經時析出結晶的含有利多卡因之凝膠敷劑。
圖1係表示對實施例6及8中所得之凝膠敷劑進行皮膚滲透試驗之結果的圖。
Claims (3)
- 一種含有利多卡因之凝膠敷劑,其包含支持體層及積層於上述支持體層之面上之膏體層,上述膏體層含有選自由利多卡因及其藥學上可容許之鹽所組成之群中之至少一種,且上述利多卡因及其藥學上可容許之鹽之合計含量相對於上述膏體層之總質量為3~8質量%,上述膏體層進而含有相對於上述膏體層之總質量為0.3~1質量%之油酸,上述膏體層之pH值為6.8~7.4。
- 如請求項1之含有利多卡因之凝膠敷劑,其中上述膏體層進而含有酸處理明膠。
- 如請求項2之含有利多卡因之凝膠敷劑,其中上述酸處理明膠之含量相對於上述膏體層之總質量為1~5質量%。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011136656 | 2011-06-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201309284A TW201309284A (zh) | 2013-03-01 |
TWI520733B true TWI520733B (zh) | 2016-02-11 |
Family
ID=47422508
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW101122132A TWI520733B (zh) | 2011-06-20 | 2012-06-20 | Contains lidocaine gel preparations |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8920831B2 (zh) |
EP (1) | EP2722040B1 (zh) |
JP (1) | JP5512891B2 (zh) |
KR (1) | KR101593339B1 (zh) |
CN (1) | CN103608009B (zh) |
ES (1) | ES2759582T3 (zh) |
TW (1) | TWI520733B (zh) |
WO (1) | WO2012176668A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101717699B1 (ko) * | 2016-02-11 | 2017-03-17 | 아이큐어 주식회사 | 카타플라스마제용 자외선 경화형 하이드로젤 수지, 하이드로젤 및 이를 포함하는 카타플라스마제 |
US11285099B2 (en) | 2016-12-06 | 2022-03-29 | Topical Innovations B.V. | Topical phenytoin for use in the treatment of peripheral neuropathic pain |
US11147799B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-10-19 | Jan Marius Keppel Hesselink | Topical pharmaceutical composition containing phenytoin and a (co-) analgesic for the treatment of chronic pain |
CN110038130A (zh) * | 2018-01-17 | 2019-07-23 | 张洁 | 药物组合物、贴剂及其制备方法、应用 |
AU2020262630A1 (en) * | 2019-04-24 | 2021-12-16 | Medrx Co., Ltd. | Lidocaine-containing patch |
WO2024146935A1 (en) | 2023-01-06 | 2024-07-11 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Intravenous administration of antisense oligonucleotides for the treatment of pain |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3108995A (en) * | 1957-03-01 | 1963-10-29 | Charles B Knox Gelatine Co Inc | Method of modifying type a gelatin and product thereof |
JP3115625B2 (ja) | 1991-03-30 | 2000-12-11 | 帝國製薬株式会社 | リドカイン含有外用貼付剤 |
DK0974350T3 (da) * | 1996-02-07 | 2002-11-25 | Lead Chem Co Ltd | Tranilast-holdigt præparat til ydre påføring og fremgangsmåde til fremstilling af dette |
JP2001503035A (ja) * | 1996-10-14 | 2001-03-06 | 興和株式会社 | 外用局所麻酔剤 |
WO1999015210A2 (en) * | 1997-09-26 | 1999-04-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents |
CA2422531C (en) * | 2000-09-19 | 2011-03-08 | Dermal Therapy (Barbados) Inc. | Topical analgesic compositions containing aliphatic polyamines and methods of using same |
JP5227535B2 (ja) | 2007-04-19 | 2013-07-03 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤 |
CN101861148B (zh) * | 2007-11-11 | 2013-04-03 | 美德阿利克斯株式会社 | 利多卡因胶带制剂 |
EP3011954A1 (en) | 2007-11-22 | 2016-04-27 | Medrx Co., Ltd. | External preparation composition comprising fatty acid-based ionic liquid as active ingredient |
CN101530401A (zh) * | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 中山市中健药物研究所有限公司 | 一种用于治疗急慢性炎性疼痛的复方透皮贴片 |
JPWO2011118604A1 (ja) | 2010-03-23 | 2013-07-04 | ニプロパッチ株式会社 | 含水貼付剤 |
-
2012
- 2012-06-13 WO PCT/JP2012/065079 patent/WO2012176668A1/ja active Application Filing
- 2012-06-13 EP EP12802705.9A patent/EP2722040B1/en active Active
- 2012-06-13 JP JP2013521535A patent/JP5512891B2/ja active Active
- 2012-06-13 KR KR1020147000631A patent/KR101593339B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-13 CN CN201280027051.2A patent/CN103608009B/zh active Active
- 2012-06-13 US US14/127,322 patent/US8920831B2/en active Active
- 2012-06-13 ES ES12802705T patent/ES2759582T3/es active Active
- 2012-06-20 TW TW101122132A patent/TWI520733B/zh active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2012176668A1 (ja) | 2015-02-23 |
JP5512891B2 (ja) | 2014-06-04 |
EP2722040A4 (en) | 2015-01-14 |
CN103608009B (zh) | 2015-04-29 |
CN103608009A (zh) | 2014-02-26 |
TW201309284A (zh) | 2013-03-01 |
WO2012176668A1 (ja) | 2012-12-27 |
KR101593339B1 (ko) | 2016-02-11 |
US20140141056A1 (en) | 2014-05-22 |
ES2759582T3 (es) | 2020-05-11 |
KR20140034902A (ko) | 2014-03-20 |
EP2722040A1 (en) | 2014-04-23 |
EP2722040B1 (en) | 2019-11-06 |
US8920831B2 (en) | 2014-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI520733B (zh) | Contains lidocaine gel preparations | |
JP4308255B2 (ja) | ムスカリン受容体作動薬を含有する眼科用経皮吸収型製剤 | |
TWI629061B (zh) | 包含右美托嘧啶(dexmedetomidine)經皮組成物之疼痛處理用方法及組成物 | |
ES2705028T3 (es) | Yeso a base de agua | |
AU2012297609A1 (en) | Hydrous adhesive skin patch | |
JP5421063B2 (ja) | ジクロフェナクナトリウム含有水性貼付剤 | |
CN110787150A (zh) | 一种含有氟比洛芬的皮肤外用制剂 | |
JP3159688B2 (ja) | 経皮吸収テープ剤 | |
JP5576573B2 (ja) | 貼付剤 | |
KR20060127779A (ko) | 경피 흡수형 제약 제제 | |
JPH0662401B2 (ja) | ケトプロフエン含有パツプ剤 | |
JPH07103016B2 (ja) | 貼付剤およびその製造方法 | |
KR20070018755A (ko) | 무스카린 수용체 작동약을 함유한 안과용 경피흡수형 제제 | |
JPH06135828A (ja) | 経皮吸収性製剤 | |
JPH07228537A (ja) | 水性温感貼付剤 | |
TW201605496A (zh) | 含有貝前列素(Beraprost)之貼附劑 | |
JP7496621B2 (ja) | リドカイン含有貼付剤 | |
CN109640976B (zh) | 贴附剂 | |
CN112716922A (zh) | 一种具有治疗骨质疏松症的米诺膦酸贴剂的制备方法 | |
CN117797125A (zh) | 含有秋水仙碱的贴剂及其制备方法和应用 | |
TW200938234A (en) | Hydrogel wound dressing | |
JPH07238016A (ja) | ヒドロゲル膏体 | |
JP2002302438A (ja) | フェルビナク含有貼付剤 | |
JPS5883962A (ja) | アクリノ−ル担持絆創膏の製造法 |