TWI494141B - 吸入器 - Google Patents
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Description
本發明有關於用於在口腔或鼻腔中散佈粉末型式之藥劑的吸入裝置,以及有關於含有數個藥囊之條帶的吸入器,各藥囊具有一可開啟之掀蓋與/或基底,含有一劑量之藥劑,可供該裝置之使用者吸入。
使用一吸入裝置在口腔或鼻腔中散佈藥劑是非常受歡迎的施藥方式,因為能方便地讓患者在不引人注意下,在公開場合使用此類裝置。除了散佈用來治療呼吸道與其他呼吸困難之局部疾病的藥劑,近來亦用此類裝置來使藥物經由肺部進入血循,藉以免除皮下注射。
預先封裝的乾性粉末藥劑非常普及,常見型式為膠囊或泡狀藥囊,各者含有預先精確測量的相同且單一劑量的藥粉。藥囊通常為在低溫下,由一可延展之箔片或塑膠材料製成,而且包括一可穿刺或可剝除之掀蓋,在製造過程中,當藥劑置入藥囊內後即在藥囊周圍進行高溫密封。每一箔片包裝之藥囊係較佳包覆在聚合物藥囊或凝膠膠囊的外部,於是免於光線以及紫外線的照射,每一藥劑包裝亦能夠隔絕水份與例如氧氣等的氣體,因為藥劑若接觸到以上因子的話,都會對吸入器散佈藥劑的功能造成不利的影響。是故,藥囊能夠提供每一藥劑良好的保存環境。
習知之容納藥囊包裝的吸入裝置為,每一藥囊包裝包
括數個藥囊,各者含有預先量好而待施給之藥量且個別封裝的藥劑。致動該裝置後,會造成一機械結構藉由例如刺穿或剝除其掀蓋來開啟一藥囊,因而當患者進行吸入時,空氣會攜同藥囊內之藥劑穿過藥囊,接著逸出藥囊而通過裝置,經由患者的呼吸道進入肺部。加壓的氣體或空氣或其他的推進物亦用來令藥劑從藥囊中排出。或者,刺穿或開啟藥囊的機制亦會令藥劑推出或噴出藥囊而進入一貯藏腔室,接著,其內含之藥劑會隨即被吸入。
若吸入器能夠容納數個劑量的藥劑,於是在使用時,不必每次都必須開啟藥囊以及/或將藥囊置入,而使其能夠在一段時間內重覆使用,會比較方便。因此,許多的習用裝置包括用以儲存數個藥囊或含數藥囊的一條帶,各藥囊含有單一劑量之藥劑。當吸入一劑量之藥劑時,一索引機械結構會從開啟機械結構移除方才清空的藥囊,因而下一個全新的藥囊會移入,等待開啟以釋出其內容物而供吸入。
上述類型的吸入器可見於本專利案申請者所有之申請中的國際專利申請案(案號PCT/GB2004/004416,申請日2004/10/18),且主張GB專利申請案(案號0324358.1,申請日2003/10/17)之優先權。該國際專利申請案已公開為WO 2005/037353 A1。
根據WO 2005/037353 A1中所公開與主張的一實施例,以及繪示在其後附圖式中的圖1a與1b,一吸入器1具有一外殼2,內有含多個藥囊3的一捲繞條帶。一索引機械結構4包括單一致動器5,每當致動器5以圖1b之箭頭
A指示的方向轉動時,每次會展開捲繞條帶3的一藥囊,因而條帶上的藥囊會經由一藥囊固定夾6且接著通過一藥囊穿刺處7。致動器5每次移動時,當致動器5(以圖1b中之箭頭B指示的方向)往回轉動時,位於致動器5自身上的穿刺元件8即會刺穿位於藥囊穿刺處7的藥囊3a,因而當使用者經由一口部9吸氣時,藥囊3a內會產生氣流而使內含的藥劑順勢逸出藥囊3a,經由口部9而進入使用者的呼吸道。
雖然上文提及的以及前述專利申請案所述的吸入裝置有許多與此類裝置相關的習知問題,此類裝置設計成僅能在裝置內容納少量使用過的藥囊,因此當用過的藥囊的數目過多,會從裝置外殼內突出,因而使用者就必須將用過的藥囊與仍位於裝置中的未使用過之藥囊分開,並丟棄藥囊條帶的撕離部份。使用過之藥囊的移動方向為圖1a與1b中的箭頭C所指示的方向。在每個藥囊之間或數個藥囊之間,會對藥囊條帶3進行穿孔或使其脆弱,因而有助於將用過的藥囊從藥囊條帶3上撕除。
雖然能逐出使用過之藥囊的裝置之優點為特別地輕巧,但仍希望其整體裝置能夠內含所有使用過的藥囊,因此就沒有必要分開用過的藥囊與仍位於裝置內的藥囊。因為使用者無須留心去定期撕除與丟棄使用過的藥囊條帶,所以這會使裝置變得更易於使用,且因為使用者無須接觸任何使用過的藥囊,於是能夠避免手指受到使用過之藥囊上殘留的餘藥而染污的可能性。
用過的藥囊能夠僅是盤繞在裝置內的一捲軸。然而,這樣的裝置較龐大,且需要轉動捲軸的構件來盤繞用過的藥囊。條帶的起端亦必須預先附著於捲軸上,因而當捲軸轉動時,條帶才能夠開始盤繞在捲軸上。
國際專利申請案WO 2005/037353亦揭露一實施例,其中所有的藥囊保留在裝置內,且其中之藥囊條帶型式為捲繞自身的環狀環圈。圖2繪示了這樣的裝置10。若使用了合適的低磨擦力材料,就無須驅動兩個中央捲軸11、12,其驅動力僅由索引機械結構4提供,索引機械結構4與致動捲軸是同圓心的,且捲軸的轉動係回應使用者對致動器13的捲軸扳動而活動,可參照圖1a與1b所示之裝置的描述。雖然該裝置提供了小型的構造,若條帶14過長,就可能捲卡在分隔條帶14之元件的隔壁15上,而如繞過一圓柱的繩線,使條帶14無法恰當地產生索引。
圖3a與3b繪示先前揭露過的環圈式裝置20,其中因為沿著條帶22的數個點上,提供驅動力予連續幾個部份21,於是將固有的卡住可能性降到最低。如圖3a的後視圖所示,環圈22繞著數個捲輪7而形成蜿蜒的路徑,其中至少某些捲輪7係由主要索引輪4所驅動,其餘的捲輪則為導輪8,引導環圈22之條帶21的接續部份。在圖3b的正面圖中,可見索引機械結構4與三個繼發驅動輪7設有凸齒,且嚙合於較大的單一齒輪23上,該齒輪23架設於外殼25後側上的中央捲軸24以轉動。
本發明意在提供一吸入裝置,能夠在裝置之外殼內保留用過的藥囊條帶,且仍維持裝置的簡單與精巧,並易於使用。
雖然在所有內含的藥囊已耗盡之後即可扔棄該裝置,而可想見的是亦可開啟外殼,取出用過的條帶而更換新的。亦可以是藥囊仍保留在裝置外殼的一部份內,而該部份能夠從外殼取下,外殼的其餘部份之中則有索引與穿刺機械結構,藉以形成可更替的卡匣。這可在移除用盡的藥囊條帶時,藥囊條帶不接觸到患者。
吸入裝置若保留用過之藥囊的潛在問題就是在吸入之後,典型上約1%-5%的少量粉末狀藥劑會留在各藥囊中。再者,若藥囊已進行穿刺或打開但患者尚未先吸入就索引藥囊條帶,則殘留的藥粉量會很多。因此避免未使用過的藥囊受逸散之藥粉染污是非常重要的,而逸散的藥粉可能有害於裝置的操作,且亦可能因為吸入殘留的藥粉以及打開之藥囊的內容物,而導致患者吸入過量的藥劑。此外,若殘餘的藥粉接觸到空氣,亦會因變質而不適於吸入。
鑑於前述內容,本發明亦企圖解決殘餘藥粉染污的問題,而避免殘留的藥粉染污裝置中其他未使用的藥囊,且免於被使用者吸入。
根據本發明的一觀點,提供一吸入器,包括一外殼來容納含多個藥囊的一條帶,各藥囊含有一劑量的藥劑,一
構件,用以依序移動各藥囊使之對準用以開啟一藥囊的一構件,以讓使用者能夠吸入該藥劑,以及一螺旋盤繞元件或螺旋盤繞形成器,以捲繞該條帶。
較佳地,螺旋盤繞元件的配置使得由多個藥囊所構成的條帶中使用過的部份,在使用該裝置之時,能夠逐漸捲繞在螺旋盤繞元件內,該等藥囊係對準於用以開啟一藥囊的該構件。
在一實施例中,螺旋盤繞元件是剛性的。然而,在一較佳實施例中,螺旋盤繞元件係由彈性材料所形成。
螺旋盤繞元件可由可變形、非彈性材料所形成。
然而,在一更佳實施例中,它由一彈性的可變形材料所形成。
螺旋盤繞元件之彈力的選取,較佳取決於藥囊條帶中使用過之部份的剛性,因此藥囊條帶用過之部份的第一封閉環圈會在螺旋盤繞元件產生任何大幅的形變或擴展之前,先行形成於螺旋盤繞元件中。或者,彈性更佳之螺旋盤繞元件的結構設計成,在元件開始撓曲時即形成一第一封閉環圈。
在一較佳實施例中,螺旋盤繞元件的配置使得,,捲曲在其內部的使用過之藥囊條帶的長度隨著更多藥囊的開啟而增加時,螺旋盤繞元件會放射狀地展開。
方便地,螺旋盤繞元件會至少捲繞360°以上。
較佳為在螺旋盤繞元件的長度方向上,有至少一部份具有不同的剛性。尤其是,螺旋盤繞元件的剛性朝向其內
部終端而遞減。
欲降低剛性的一方式為,令螺旋盤繞元件的厚度朝向其內部終端逐漸變薄,且/或其寬度亦朝向其內部終端而逐漸變窄。
在一實施例中,會在螺旋盤繞元件之內部終端或附近處形成多個孔洞、槽孔或縫隙。
螺旋盤繞元件係由(例如)磷青銅、不鏽鋼、鈦、彈簧鋼、形狀記憶合金、尼龍、乙縮醛、PTFE或聚丙烯材料形成。
螺旋盤繞元件亦能夠包覆以低磨擦力之材料,以助於已開啟之藥囊條帶的平順捲曲,例如,以PTFE包覆之。或者,螺旋盤繞元件的表面處理或質地皆可經選擇以令其表面的磨擦力減低。
螺旋盤繞元件可由扁平條狀材料所形成,或由方形、圓形或矩形剖面的材料所形成。或者,螺旋的形成亦可由至少一金屬絲元件繞成一螺旋。這能夠減少與條帶的接觸區域而減低磨擦力。
這些材料與零件能夠分開使用或一起使用,以得到所欲的特徵。
在一較佳實施例中,螺旋盤繞元件係由一薄片材料所形成的一螺旋彈簧。
根據本發明的一觀點,提供了一外殼以及一構件,該外殼用以容納含多個藥囊之條帶,各藥囊含有一劑量之藥劑,該構件用以令各藥囊依序地移動以對準於一用以開啟一藥囊的構件,於是使用者能夠吸入該劑量,該吸入器具
有一第一室,以容納未使用的藥囊,以及一第二室,以容納使用過的藥囊,第一室與第二室之間由一撓性與/或可移動的分隔壁所隔開。
較佳地,一孔洞會設置於有撓性與/或可移動的分隔壁上,使藥囊條帶能夠從第一室進入第二室,該孔洞包括用以避免藥粉從用過的藥囊室由經由該孔洞而進入未使用過之藥囊室的構件。這個構件可以是一刷子或一彈性體元件。
雖然未使用過的藥囊條帶以及已開啟的藥囊可分別位於不同的腔室中,在一實施例中,外殼包括一共用隔間,以容納藥囊條帶中未使用過的部份與使用過的部份兩者。
這樣的優點在於,該隔間的配置使得,隨著條帶中使用過的部份的體積增加,條帶中使用過的部份佔據起先由藥囊條帶中未使用過的部份在隔間中所佔據的空間。
在一實施例中,分隔壁可以是剛性的,但配置成可在外殼內部滑動,因而未使用過的藥囊室與使用過的藥囊室的相對大小能夠改變。
撓性分隔壁的一端或兩端能夠固定於外殼上,且包括一泡狀(foam)條帶,其包括一加勁元件。在一實施例中,撓性分隔壁係可移動,且其一端固定於外殼上,於是能夠在外殼內對著該端進行轉動。
在一實施例中,撓性與/或可移動的分隔壁係有撓性,且其配置成延伸而橫過吸入器的該等側壁面(sidewalls)之間的空間,使得藥粉免於在未使用過的藥囊室與使用過的藥囊室之間移動。在一實施例中,撓性分隔壁係至少部份
附著於螺旋盤繞元件上。
撓性分隔壁亦可設計成能夠施加一約束力或定力於藥囊環圈中之一者或兩者。這個約束力能夠藉由(例如)分隔壁的剛性而產生,或藉由當分隔壁相對於外殼室壁滑動時產生的磨擦而產生。若含有藥囊環圈之使用過的部份之螺旋盤繞元件的材料經選定為極具彈性,則會特別有助益,且能夠確保使用過之藥囊的環圈維持在盡可能小的體積。
在一實施例中,吸入器包括一第二螺旋盤繞元件,在其中,一未使用過的藥囊條帶能夠捲繞在該外殼內部,因而當第一螺旋盤繞元件擴展時,第二螺旋盤繞元件縮小,因為,當條帶中使用過的部份所形成的環圈體積增加時,條帶中未使用過的部份所形成的環圈體積減少。
根據本發明的另一觀點,提供一吸入器,包括一外殼以及一構件,該外殼用以容納含多個藥囊的一條帶,各藥囊含有一劑量的藥劑,該構件用以令各藥囊依序地移動以對準一用以開啟一藥囊的構件,於是使用者能夠吸入該劑量,其中該外殼包括一共用隔間,以容納藥囊條帶中未使用過的部份與使用過的部份,一撓性與/或可移動的分隔壁,會將該隔間分隔成一未使用過的藥囊室以及一使用過的藥囊室。
撓性分隔壁能夠以各端固定於外殼。
在一實施例中,分隔壁係有撓性,且其配置成延伸而橫過吸入器的該等側壁面之間的空間,使得藥粉免於在未使用過的藥囊室與使用過的藥囊室之間移動。
較佳地,分隔壁的寬度大於側壁面間之距離,因此撓性的分隔壁被壓縮保持在側壁面之間,俾避免藥粉經由分隔壁的邊緣和隔間的側壁面的邊緣而在該隔間的二室區域之間移動。
有撓性的分隔壁較佳包括一泡狀條帶。
在一實施例中,吸入裝置包括一第二螺旋盤繞元件,以在將條帶置入外殼之前,先容納一未使用之藥囊條帶,因而當第一螺旋盤繞元件擴展時,第二螺旋盤繞元件會縮小,因為當條帶中使用過的部份所形成的環圈體積增加時,條帶中未使用過的部份所形成的環圈體積會減少。
較佳地,螺旋盤繞元件配置成,在條帶前緣剛接觸螺旋盤繞元件時,在條帶未因螺旋盤繞元件而產生大幅形變之前,藥囊條帶中使用過之部份的前緣使螺旋盤繞元件呈部份未捲曲(unrolled)的或部份未盤繞(unwound)的。
根據本發明,亦提供一種控制位於吸入裝置內之含多個藥囊的一條帶的方法,其中之未使用之藥囊依序地移動以對準於用以開啟一藥囊以令使用者可吸入藥劑的構件,該方法包括的步驟為,將條帶中一使用過的部份饋入一螺旋盤繞元件以令藥囊帶中的該使用過之部份捲曲。
根據本發明,亦提供一種形成含多個藥囊之環圈條帶的方法,形成的環圈條帶用以置入一吸入裝置,該方法包括的步驟為,將含多個藥囊的條帶的一端部饋入一螺旋盤繞元件,因而條帶會在該螺旋盤繞元件內捲繞。
根據本發明的另一觀點,提供了一種吸入器,其包括
一外殼,以容納含多個藥囊的一條帶,各藥囊含有一劑量的藥劑,以及一構件,其用以令各藥囊依序地移動以對準於一用以開啟一藥囊的構件,於是使用者能夠吸入該劑量,該外殼包括一隔間以容納用過的藥囊,以及用以壓縮、擠壓、撕開、切開與/或折疊該等使用過之藥囊的構件。
應察知的是,本發明的不同觀點能夠分別使用或與本發明的其他觀點做任意組合。例如,螺旋盤繞元件能夠與撓性隔壁以及/或用以擠壓用過之藥囊的裝置合併使用。
本發明之吸入器可以是一被動的或活性的裝置。在一被動裝置中,藥劑順應使用者通過口器吸入而造成氣流而流出。然而,在一主動裝置中,吸入器包括用以產生通過藥囊的加壓氣流的構件,以攜乘藥劑並將之帶離藥囊而經由口器進入使用者的呼吸道。在一實施例中,吸入器在外殼內設置有一壓縮氣體或空氣的來源。
以下僅以舉例方式參照後附圖4至圖20來描述本發明的實施例。
關於本文中提及之「未使用過的」與「已使用過的」藥囊,吾人應了解,「未使用過的」藥囊代表尚未通過藥囊穿刺處且其內含之藥劑保持完整的藥囊。「已使用過的」藥囊代表已回應使用者對致動器的扳動而通過藥囊穿刺處的藥囊,且因經穿刺於是內含之藥劑能夠被釋出使用。雖然
一般而言,「已使用過的」藥囊代表內含之藥劑已被吸入的藥囊,此處亦應包括通過藥囊穿刺處且已經穿刺、但仍含有些許藥劑或全部藥劑的藥囊。例如,此情形之發生可能是當使用者扳動致動器以移動藥囊條帶時,未從先前已穿刺而開啟的藥囊吸入藥劑。
纏繞已使用過之藥囊,以及上述之環圈致動兩者之習用方式的替代方式就是,利用一機械結構而令使用過的條帶產生折疊,是故形成手風琴式的形狀是不錯的選擇。除了折疊機械結構以外,這個裝置亦包括用以擠壓使用過之藥囊空間的構件,於是能夠降低其體積且因此使用過的藥囊會緊密地堆疊,藉以將使用過之藥囊所佔據之空間的體積可以降到最小。
手風琴式的折疊以及使用過之藥囊空間的擠壓兩者的完成方式,顯示於圖4a至4c,其中可見,帶有葉片的二捲輪30、31以該二捲輪間有一小間隙的狀態彼此嚙合,該小間隙小於一藥囊腔室的深度。帶有葉片之捲輪30、31的連接係藉由併為一體之齒輪(未示),因此兩者皆會回應致動器5的移動而受到驅動。當一使用過之藥囊條帶51通過帶有葉片的捲輪30、31之間時,葉片30a、31a即會以二相反方向產生「之」字形(zig-zag)折疊而產生平坦的條帶,俾以形成手風琴式的外型。各捲輪具有相同的構造,但其裝設使得一捲輪上的葉片30a與另一捲輪上的葉片30a之相位差為90°,因此當捲輪30、31轉動時,一捲輪30、31上的葉片30a、31a會嚙合條帶,且將之推向該捲輪30、31
的葉片30a、31a之間的另一捲輪。如圖4b與4c所示般,若手風琴狀的條帶強制進入吸入器外殼33內的密封空間32內,則會產生使用過之藥囊的緻密堆疊34(見圖4c)。密封空間32設置有一隔壁或活塞(未示),其能夠回應進入密封空間32之使用過的藥囊條帶51所施加於一彈簧(未示出)上的壓力而滑動,於是,使藥囊條帶51所佔據的體積降到最小並維持手風琴狀的外形。
應了解,若欲取代葉片30a、31a,則捲輪30、31中之一者或兩者可設置有一臂桿,其具有一切刃(未示)固定於其尖端,是故,不是折疊條帶,切刃會接觸條帶51而切割或砍斷條帶51成片段或個別的藥囊。
在另一改良中,圖5a與5b中所繪示的是,使用過之藥囊條帶51的藥囊空間受了擠壓,而不會在條帶51上產生任何的折疊。若條帶51通過一捲輪41,且經過捲輪41與至少一其他捲輪43、44之間的箝夾42,則捲輪41、43、44會擠壓空腔,且亦在條帶51上形成一彎曲,因此會形成一環圈,如圖5b所示般,該環圈能進入外殼40內的密封空間45。
應了解,捲輪以外的技術亦可用來擠壓藥囊或使其變得平整,以減小其尺寸。藥囊亦可在多個移動的零件之間擠壓,或在一移動零件與一固定平板之間擠壓。移動零件的驅動能夠藉由致動器或藉由分離的構件來完成。在製程中能先弱化藥囊的型體,以降低擠壓藥囊所需的力,例如,在藥囊上製造刻痕。
在一未繪的實施例中,形成部份索引機械結構的索引輪,在轉動時能夠拉扯藥囊條帶而使其經由裝置通過穿刺處,索引輪自身能夠在使用過之藥囊通過之時,用來擠壓藥囊空腔,藉以至少部份壓扁該藥囊。這可藉由加大索引輪的輪軸或輪轂來達成,因而輪轂與裝置的外殼間之距離、或輪轂與固定於外殼上之一零件間之距離,會小於一藥囊空腔的最大高度。當藥囊空腔進入索引輪的輪輻之間時,索引輪向前的轉動使得空腔會至少部份壓扁或夾擠於索引輪加大的輪轂與裝置的外殼之間。
在圖5c與5d中,顯示了用以將使用過之藥囊51a從條帶51撕裂或分離的機械結構。使用過的藥囊在分離前不一定先行壓扁。由圖5a可見,條帶51通過一「信箱」形狀的開口201,其位於架設成可轉動的撕裂輪200。可以設置一種能夠將條帶保持在一固定位置的構件(未示出),該位固定置位於條帶通過撕裂輪200處之前方,是故當撕裂輪200轉動時,即會撕下一片段的條帶51。撕裂輪200的驅動係藉由回應致動器5之移動而轉動的齒輪。撕除的藥囊51a會置入外殼2內的一容器或密閉空間。
參照圖6,顯示一剛性的螺旋盤繞元件50以及含多個藥囊條帶51中使用過的部份。當含多個藥囊之條帶51中使用過的部份回應使用者對一索引機械結構的連續致動,而依序通過裝置時,隨著藥囊條帶中使用過之部份逐漸的增加,藥囊條帶51中使用過的部份會依箭頭D的方向移動。如圖6a所顯示的,條帶中使用過之部份的前端51a即
將進入螺旋盤繞元件50的入口52。在圖6b中,條帶51中使用過的部份已進入入口52,且因螺旋盤繞元件50的表面而產生彎曲,是故能夠依照螺旋盤繞元件50之表面的引導而開始蜿蜒成一彎曲的路徑。在圖6c中,條帶51中使用過的部份更進一步地進入螺旋盤繞元件50,俾以形成一完整的環圈。進入螺旋盤繞元件50之條帶51中使用過之部份的後續移動,導致藥囊條帶中使用過的部份形成多個環圈,如圖6d所示。若螺旋盤繞元件50是剛性的,則當藥囊條帶51中使用過之部份的前端51a到達螺旋中央時,螺旋盤繞元件內部就無法再容納更多的藥囊,如圖6d所示般。
應了解,因圖6所示之螺旋盤繞元件50是剛性的,當條帶51中使用過之部份的前端51a到達螺旋中央時,藥囊無法再置入。因此,在更佳的構造中,螺旋盤繞元件50係由一具有撓性、且較佳為有彈性的材料所製成,是故會隨著使用過之藥囊61的環圈數目增加而擴展,如圖7之圖式順序所示。一旦含多個藥囊61的環圈形成在螺旋盤繞元件60內時,當藥囊條帶61中使用過的捲曲部份增加時,條帶61中使用過之部份往螺旋盤繞元件60的進一步移動會使其體積擴展,如圖7c所示般。螺旋盤繞元件60在開始時的大小與剛性,能夠依據藥囊條帶61中使用過之部份的剛性而選擇,是故當條帶61中使用過的部份收納在螺旋盤繞元件60中時,會由螺旋盤繞元件60來引導直至形成第一封閉環圈,如圖7b所示。只有在形成了第一封閉環圈之時,
螺旋盤繞元件60才能夠擴展。在實務上,含有16個、30個或60個藥囊的一藥囊條帶61會依此方式依序形成一環圈。當然也應了解,在形成第一封閉環圈期間,螺旋盤繞元件60在開始時會有些許的擴展。
在圖6與7所示的兩個版本之螺旋盤繞元件,螺旋的外端具有一掛鉤53、63以助於螺旋盤繞元件50、60附著於裝置的外殼的內壁上。亦可採用提供對應的定位構件來固定這元件的其他方法。圖14a、14b與14c顯示具有多個缺口110的螺旋盤繞元件60,該等缺口110形成於靠近其外端處,以對應地在外殼上定位。
在圖6與7的實施例中,雖然顯示的藥囊條帶51、61捲曲在螺旋盤繞元件50、60內,且藥囊條帶的已刺開之上表面朝外,即,面對螺旋盤繞元件50、60之表面,吾人仍應了解,藥囊條帶可捲曲成,其經刺穿的上表面會面對螺旋盤繞元件的中央。依此,條帶本身可作為一撓性壁,以避免殘留藥粉在條帶間的移動。為達此目的,藥囊條帶可製成稍寬於裝置的側壁面間之距離,且製成更且有彈性,是故具有足夠的力量來持續接觸於裝置的側壁面,以避免殘餘的藥粉在條帶間通過,且條帶仍可產生捲曲與進行索引。環圈藉此能夠有效地自我密封,而避免殘餘的藥粉逸出環圈。
圖8與圖9繪示一吸入裝置70的實施例,其併入圖7所繪示之螺旋盤繞元件60來使藥囊條帶61中使用過的部份形成一環圈。吾人應了解,圖8所示之裝置的一般構造
與操作與圖1a與1b顯示的裝置相似,除了藥囊條帶61中使用過的部份保存留在裝置70內,且藉由位於裝置外殼71內的一螺旋盤繞元件60形成一環圈,而非從外殼71排出。因此,索引機械結構4會將條帶61中使用過的部份推入螺旋盤繞元件60,並將條帶61a中未使用過的部份從位於藥囊固定夾6之起始環圈拉取,而通過藥囊穿刺處7。索引機械結構4每一次令條帶61向前移動一個藥囊,即,索引機械結構的致動會令一藥囊依序地移動而對準藥囊刺穿處,因而能夠一個接一個地吸取各藥囊的內容物。
由圖8可明顯看出,螺旋盤繞元件60上的掛鉤63會鉤在一突出處72上,突出處72形成在外殼壁內,於是能夠附著螺旋盤繞元件60。
吾人應了解,圖8顯示之裝置的大小通常與圖1顯示的裝置是相同的,除了外殼71會因螺旋盤繞元件60的起始大小而呈修長,典型上係不大於20mm。
顯然,吾人希望裝置的大小能維持在合理的範圍內。這能提高患者對裝置的接受度與其可攜性。因此,外殼內具有一共用腔室80,容納了藥囊條帶中未使用過的以及使用過的部份兩者。在使用吸入器70之前,腔室80中大部份係由含未使用過之藥囊61a的環圈所佔據,而剩餘的部份小得多,係由螺旋盤繞元件60所佔據。當條帶61a中未使用過之部份的直徑或大小隨著使用過程而變小,由條帶61中使用過之部份所形成的環圈直徑則會增加,於是越來越多的藥囊是使用過的且捲曲在螺旋盤繞元件60中,而導
致螺旋盤繞元件60的擴展以及直徑的增加。隨著由條帶61中使用過之部份所形成的環圈大小的增加,以及螺旋盤繞元件60的擴展與變大,此環圈會佔據先前由藥囊61a條帶中未使用之部份所佔據的空間。因此,腔室80由條帶中使用過的部份61與未使用過的部份61a所共用,而非各別有一分離腔室。因此,裝置70的整體大小能夠保持在最小的狀況。
吾人期望由藥囊條帶中使用過之部份61所形成的環圈在初始狀態時,所佔據的空間能夠越小越好,且在其最後的狀態時,能夠儘可能佔據原先由藥囊條帶中未使用過之部份61a所佔據的空間。較佳的,空的螺旋盤繞元件60的直徑小於藥囊條帶中未使用的部份61a所形成之環圈直徑的50%,且更佳為小於其直徑的40%。在更一較佳實施例中,空的螺旋盤繞元件60的直徑小於藥囊條帶中未使用的部份61a所形成之環圈直徑的20%到40%,且更佳能小於其直徑的25%以下。在圖8的實施例中,其直徑係未使用之藥囊61a之環圈直徑的38%。較佳地,使用過之藥囊61的環圈在其最終狀態所佔據的空間大於先前由藥囊條帶中未使用過之部份61a所佔據空間的50%。
對於螺旋盤繞元件60的外表面而言,若能擠壓或接觸由藥囊條帶中未使用之部份61a所形成的環圈是較好的,如圖8與圖9中箭頭”X”所標示,因為藥囊條帶中未使用過之部份61a的直徑會減小而藥囊條帶中使用過之部份61的直徑會增大。這有助於螺旋盤繞元件60擴展時的穩定性,
且亦有助於維持藥囊條帶中未使用過之部份61a所形成的環圈的緊密度。
用以捲曲藥囊條帶中使用過之部份61的螺旋盤繞元件60,能夠處理不同厚度的藥囊條帶。條帶必須具有某程度以上的韌性與剛性,否則會因無法承受索引機械結構4施加於其上的壓力而起皺。具有螺旋盤繞元件60的裝置能夠處理由一基底層所形成的藥囊條帶,該基底層之材質係25μm的尼龍/45μm的鋁/30μm的PVC,或者25μm的尼龍/45μm的鋁/60μm的PVC,含有60個以上的藥囊且其長度超過660mm。螺旋盤繞彈簧(例如,螺旋彈簧)的形成材料係由磷青銅、不鏽鋼、尼龍、乙縮醛以及聚丙烯。吾人應了解的是,能夠讓裝置70正常運作的條帶與螺旋盤繞元件60之材料與尺寸的範圍很廣。
一般製成螺旋盤繞元件60的材料為一薄片(例如圖14a及14b所示者),或能模鑄成螺旋形狀者(見圖15a及15b)。當模鑄時,元件60的表面設置有突出處111,以助於元件從鑄模中取出。亦可以線材或較厚的矩形截面材料形成螺旋盤繞元件60,如圖16a及16b所示般,於是條帶與螺旋盤繞元件60間之接觸面積較小,故能夠降低藥囊條帶與螺旋盤繞元件60表面之間的磨擦力。如上文所述,螺旋盤繞元件60的構造能夠採用的材料範圍很廣。
雖然螺旋盤繞元件60較佳能具有某程度的彈性,但能想像得到的是,螺旋盤繞元件60的構成材料可以例如是聚合物,能在其擴展時蠕變(creep)並放鬆,藉以釋放盤繞的
藥囊環圈的負載。即使在可變形的螺旋盤繞元件60中,至少有一定程度蠕變,因所有的聚合物皆有至少某程度的蠕變。
螺旋盤繞元件60較佳具有至少一圈完整的螺旋或延展超過360°的環圈。然而吾人應了解,亦可存在複數個環圈或一環圈的局部。圖14a及14b顯示具有一圈半(540°)之螺旋盤繞元件。圖14a的環圈能夠由厚0.8mm與0.15mm間之不鏽鋼所形成,較佳為0.12mm厚。這樣的環圈亦可由厚0.1mm與0.18mm之間的磷青銅所形成,較佳為0.15mm厚。圖13c的環圈可使用乙縮醛(acetal)模鑄,其標稱厚度為0.3mm與1.0mm之間,較佳為0.5mm厚。
無論材料為何,厚度的選取要能夠達到相似的剛性(stiffness)。板狀彈簧的剛性正比於楊氏係數(Young’s Modulus)以及材料厚度的三次方。不鏽鋼、磷青銅與乙縮醛的楊氏係數分別為192GPa、103GPa以及3.1GPa。因此0.12mm、0.15mm、0.5mm的厚度會給予相似的剛性。
亦可使用具有至少二圈的環圈。此類環圈使用較薄的材料即可恰當運作,例如0.05mm厚的不鏽鋼。相較於由厚0.12mm的材料所形成的環圈,剛性僅約其7%,且以不同的方式運轉,可見圖19與20,並詳後文。較薄的材料所增加的彈性允許使用更小的環圈。在用於一60個藥囊的環圈的一範例中,圖14a顯示起初直徑為20mm的環圈,它可以更長更薄而起初直徑為12mm的環圈取代之。彈性更佳之環圈的其他優點為,例如,更能承受因環圈與條帶間之
廢棄藥粉磨擦所造成的磨擦力。
在利用上述類型之螺旋盤繞元件的任何實施例中,螺旋盤繞元件的剛性沿著其長度可以是不變的。然而,若螺旋盤繞元件的剛性朝向其內部終端60a局部降低亦有助益,因為這有助於螺旋盤繞元件的外型在擴展時較為圓滑,且能夠避免螺旋盤繞元件的末端「抓刮(clawing)」藥囊條帶的表面。改變螺旋盤繞元件的厚度與寬度,或者將之塑型使其朝向其內部末端60a逐漸變窄小,即可輕易地改變其剛性。在一較佳結構中,螺旋盤繞元件朝向內部末端而漸減其厚度。在螺旋長度的最後20mm處減少截面積的50%可良好運作。螺旋盤繞元件亦可設置有一系列的孔洞或狹縫,以降低其剛性。
吾人應了解,利用一螺旋盤繞元件以捲曲藥囊條帶中使用過之部份的任何實施例,亦可在藥囊條帶中使用過的部份在進入螺旋盤繞元件之前,先利用壓扁藥囊空腔的構件,例如上文述及的構件。
當條帶末端到達時,會通過藥囊固定夾6與索引機械結構4。然而,亦期望實作一止動元件,俾當藥囊條帶耗盡時,可以避免重覆致動該裝置。這能明確地指示患者已經用盡所有的藥劑。止動元件可以是附著於條帶末端或是由條帶末端形成的膨大部份,因為體積過大而無法通過藥囊固定夾6。例如,如圖9e繪示的,在裝配的過程中,將圓柱狀或圓球狀的塑膠物100牢固地夾在藥囊條帶的末端。該物100不影響裝置的操作,而當條帶末端觸及藥囊固定
夾6時,條帶與致動器5就無法再進行進一步的移動了。吾人應了解,可使用在條帶末端產生止動元件的許多其他方法,包括許多不同的塑膠物形狀,或者藉由形成與/或折疊條帶自身的末端。然而,吾人應了解的是,止動元件並非必要的,且一旦所有的藥囊條帶皆用磬,繼續操作索引機械結構會導致條帶幾乎所有的長度都捲入螺旋盤繞元件內,而條帶中使用過的部份會因此而包括條帶中所有的藥囊。
雖然一吸入裝置的外殼設置有一共用腔室80來存放藥囊條帶61a中未使用過的部份,但藥囊條帶中未使用過之部份中的粉末染污仍有待處理,原因如上述。
上述的問題能夠由設置螺旋盤繞元件60而至少部份解決,因為至少部份使用過之藥囊空腔的開口抵靠元件60的內表面,藉以避免殘餘的藥粉逸出藥囊空腔。另一可能為,螺旋盤繞元件60的邊緣設置有密封元件,例如形成為U型之塑膠條帶而產生邊緣密封、刷狀物或刮掃物,於是能夠接觸腔室相鄰之側壁面而攔截從螺旋盤繞元件60環圈內的藥囊空腔跑出之殘餘藥粉。只要密封元件是薄且有彈性的,條帶即可於外殼內表面之間形成密封,且不會阻礙螺旋盤繞元件60的擴展。
在另一結構中,螺旋盤繞元件60襯有撓性的膠布覆蓋在元件邊緣上,形成一種抵靠裝置的側壁面的刮掃物密封。然而,僅由螺旋盤繞元件60本身提供的密封效果可能仍不足以避免藥粉藥囊條帶61a中未使用之部份的染污。
再者,為了在藥囊條帶61中已使用過之部份周圍製造完全的阻礙,需要較長的螺旋盤繞元件60,因為當螺旋盤繞元件60擴展時,會露出用過的環圈片段及與其相關聯的腔室。
為了至少部份解決未使用過之藥囊受剩餘藥粉染污的問題,本申請人提議一有撓性,或無撓性但可移動的分隔壁,俾將外殼內部分隔成一未使用的藥囊腔室以及一使用過的藥囊腔室。這個分隔壁令任何剩餘的藥粉侷限在外殼中使用過的藥囊腔室部份內。
為了縮減一吸入裝置的尺寸,本發明申請人提議隨著藥囊條帶中已使用過之部份61的體積漸增,且藥囊條帶中未使用過之部份61a的體積漸減,原本由藥囊條帶中未使用過之部份61a所佔據的空間緩慢地由藥囊條帶中已使用過之部份61佔據。為了處理藥粉污染的問題,一有撓性並且/或者可移動的分隔壁90置入藥囊條帶中未使用的部份61與外殼71內用來容納藥囊條帶中已使用過的部份61之那一部份之間,俾將腔室80分隔成「乾淨」與「污染」兩個區域,分別含有未使用過的條帶61a以及使用過的條帶61。
吾人應了解,如上述般,無論一吸入器70是否具有螺旋盤繞元件60,皆可使用一有撓性且/或可移動的分隔壁90,不過,有撓性之分隔壁90與一螺旋盤繞元件60的合併使用能夠產生優異的效果,因為這些零件間之互動具有一些優點,在下文中將會詳細闡述。
在一未附圖式的實施例中,分隔壁可以僅是一剛性元
件,僅一端固定,故能夠繞該固定點進行轉動。或者,能夠滑動式地固定於外殼,因此可依未使用過的與使用過的藥囊條帶之相對體積而產生滑動。然而,在一較佳實施例中,且如圖10至圖13所示,分隔壁90的本質是有撓性且有彈性的,且其一端或兩端係不可移動地固定於裝置外殼71上。亦可想見的是,有彈性之分隔壁90的本質是具有彈性(elastomeric)的,能夠依一擴展的螺旋盤繞元件60或使用過的藥囊條帶61施加於其上的壓力而擴張與變長。
雖然在使用期間,分隔壁90的撓性能夠使未使用過的以及使用過的藥囊條帶改變其隔間的相對體積,其撓性亦能夠促進或助於分隔壁90邊緣對於與其相互磨擦的裝置外殼71之側壁面2a、2b的密封。分隔壁90的寬度係大於空間的寬度,以在側壁面2a、2b之間分隔出未使用的以及使用過的藥囊條帶室,是故分隔壁90在其寬度方向上能一直受到側面壁2a、2b的擠壓,於是能夠維持分隔壁90的邊緣與外殼側壁面2a、2b之間的密切接觸,藉此將欲從使用過之藥囊條帶隔間從分隔壁90邊緣與外殼71之側壁面2a、2b之間(即二者接觸之處)逸散至未使用之藥囊隔間的藥粉減到最少。亦能夠提供密封元件(未示)予分隔壁90的邊緣,例如形成為U字型的塑膠帶,以產生邊緣的密封、刷狀物或刮掃物,彼等接觸相鄰的外殼71側壁面2a、2b,來助於攔截從位於外殼71中已受染污的隔間中之藥囊空腔逸出的剩餘藥粉。
圖10繪示本發明之一實施例,其中之一有撓性之可移
動分隔壁90的延伸越過螺旋盤繞元件60,而令藥囊條帶中使用過之部份61與未使用過之部份61a彼此分隔。該分隔壁90固定在裝置的壁面的各端90a、90b。圖11繪示了部份剖面圖,以繪示分隔壁90在寬度”X”的方向是具有撓性、彈性的,且”X”長於外殼2之二相對的側壁面2a、2b間之距離”Z”,是故分隔壁90在寬度”X”的方向上,在二側壁面2a、2b之間受擠壓而稍微變形,是故分隔壁90的邊緣能施壓於側壁面2a、2b,其壓力方向為圖11中之”F”所標示的方向。雖然由分隔壁90施加於側壁面2a、2b的壓力必須足以避免藥粉從已使用過之藥囊隔間逸散到未使用過之藥囊隔間,但確保壓力不要過大是很重要的,以免分隔壁90與側壁面2a、2b間之磨擦力太大,否則當使用過之藥囊條帶61或螺旋盤繞元件60擴展且推壓分隔壁90時,分隔壁90會無法流暢的運動。
圖12a至12d顯示在裝置70的使用期間,以及當藥囊條帶中未使用過之部份61a展開且藥囊條帶中使用過之部份61在螺旋盤繞元件60內捲起或者包含在使用過之藥囊隔間內時,因使用過之藥囊條帶或螺旋盤繞元件60的擴展,於是有彈性之分隔壁90移動的方法或產生可變形之變形的方法。
在一實施例中,有撓性之分隔壁90係由一有撓性之泡狀帶(foam strip)所形成,其尺寸經設定成能使其稍微受到外殼的前方壁面與後方壁面之間的擠壓,因此即使當泡狀帶因為擴展的螺旋盤繞元件60所產生之壓力而移動時,
仍能有效地維持藥粉密封。泡狀帶在彈性與低磨擦阻力之間提供了良好的平衡。泡狀帶的材質可以是EVA、PVA、PU以及聚矽烷氧,亦可採用許多其他合適的材料。
視泡狀帶的剛性而定,一較泡狀帶更窄的加勁帶(未示出)可固定於泡狀帶而增加其剛性。或者,由成串剛性片段所形成的條帶能夠固定於有彈性的密封條帶以控制其移動。在其他未附圖式的實施例中,分隔壁90自身可由一長列的剛性、彼此鏈結且可轉動的片段所構成。
在另一改良的結構中,如圖13所示,一有彈性之分隔壁91或彼之部份能夠至少部份固定於螺旋盤繞元件60的外表面。如同圖12的實施例,分隔壁的至少一端91a、b能夠固定於裝置之壁面。
令螺旋盤繞元件60之剛性足以確保在藥囊條帶中使用過之部份形成第一封閉環圈之前僅有稍微或無擴展情況的配置已證實能夠成功地控制藥囊條帶中使用過的部份在裝置內捲曲並貯藏。然而,亦可發現在某些情況中,當有較大量的殘藥留在裝置內,例如發生於當一藥囊已刺穿但在索引至下一藥囊之前尚未吸入藥劑,則可在藥囊條帶中使用過的部份與螺旋盤繞元件60的表面之間留下藥粉,這會導致這些零件之間的磨擦力增加,而最後導致藥囊條帶的使用過的部份61卡在環圈60內。這個現象的程度取決於殘藥的量,以及藥劑本身的類型以及藥粉顆粒的大小。
為了將卡住的情況減至最少,可使用更薄、更有撓性且因此而較軟的螺旋盤繞元件。事實上,使用一薄箔狀的
螺旋盤繞元件已證實足以適當地令已使用過之藥囊產生捲曲。該螺旋盤繞元件的環圈緊密地纏繞,較佳地,在沒有藥囊條帶中未使用過的部份之情況下,相鄰的環圈會彼此接觸且其間沒有間隔。因為此螺旋盤繞元件較先前實施例中之螺旋盤繞元件更有撓性,在藥囊條帶中使用過之部份與螺旋盤繞元件間之磨擦力亦會大幅減少。
當螺旋盤繞元件接觸藥囊條帶中使用過之部份的前端時就會開始移動,而藥囊條帶中使用過之部份的環圈會因具有較佳撓性的螺旋盤繞元件而以不同方式形成。圖19a至圖19j依序顯示了形成藥囊環圈的步驟。
圖19a顯示穩定未受壓迫之狀態的根據本發明實施例之螺旋盤繞元件150,其由一有彈性之薄箔狀材料形成為平坦的長薄片狀。螺旋盤繞元件150之壁面皆互相接觸,但其壁面之間亦可存在些許空間,如圖19a所示般。
圖19b顯示相同的螺旋盤繞元件150,且藥囊條帶151中已使用過之部份的前端151a容納在螺旋盤繞元件150的口部152內。此時,前端151a與螺旋盤繞元件150的曲面接觸,但藥囊條帶151中已使用過之部份或螺旋盤繞元件150一般不會產生彎曲或形變。
圖19c顯示藥囊條帶151中使用過之部份再進一步朝向螺旋盤繞元件150移動之後的螺旋盤繞元件150,且從本圖中可見,當前端151a開始朝向螺旋盤繞元件150外圈的內面曲壁往上移動時,即如圖式中的箭頭”A”所示般,藥囊條帶151開始摺曲,且因為藥囊條帶151中已使用過之部
份的前端151a係較硬,會施力於有彈性的螺旋盤繞元件150,於是螺旋盤繞元件150的外圈會開始從其相鄰的內圈移開並開始變直。
圖19d顯示的螺旋盤繞元件150係當藥囊條帶151中已使用過之部份已進一步進入或朝向螺旋盤繞元件150移動之後的樣子,且從圖上可知,藥囊條帶151的前端151a已進一步地向上移動至外圈的內面曲壁,以及藥囊條帶151產生形變,進一步地推出外圈且進一步地令外圈變直,於是有效地展開或鋪展螺旋盤繞元件150,這可從螺旋盤繞元件150尾端153的位置看出。
圖19e顯示的螺旋盤繞元件150係當藥囊條帶151中已使用過之部份再朝向螺旋盤繞元件150移動之後的樣子,且從圖上可知,藥囊條帶151的前端151a會更進一步朝向外圈的內面曲壁往上移動,藥囊條帶151因而進一步產生變形,而在接近其前端151a之處產生彎曲的形狀。螺旋盤繞元件150進一步的展開與鋪展是顯然的,因為較硬的藥囊151之前端會施力於螺旋盤繞元件150之上。
圖19f顯示的螺旋盤繞元件150係當藥囊條帶151中已使用過之部份更進一步朝向螺旋盤繞元件150移動且進入之後的樣子,且從圖上可知,藥囊條帶151的前端151a此刻已幾乎平行於螺旋盤繞元件150外圈的內壁面,而藥囊條帶151的較低表面151b則與其內壁表面接觸。
吾人應了解,在從圖19c到圖19f的位置轉變之間,藥囊條帶151中已使用過之部份的前端151a施加於螺旋盤
繞元件150的力之方向一直在改變。在圖19c中,對於螺旋盤繞元件150之負載的最主要分力”X”有一切角α,其沿著螺旋盤繞元件150的壁面而從條帶151之前端151a與螺旋盤繞元件150的接觸點延伸,而這造成螺旋盤繞元件150的展開或鋪展。然而,在圖19f中,負載中的主要分力之作用角度更小,此角度相對於從條帶151之前緣151a與螺旋盤繞元件150的接觸點沿著螺旋盤繞元件150之壁面而延伸之切線,是故條帶151更容易順著螺旋盤繞元件150的壁面而沿著該壁面滑動,於是捲曲在螺旋盤繞元件150內,而非繼續展開或鋪展。
圖19g至19i顯示的螺旋盤繞元件150係當藥囊條帶151中已使用過之部份更進一步前進到螺旋盤繞元件150內之後的樣子,且從圖上可知,條帶151大致上呈現一曲面,其相符於螺旋盤繞元件150的曲面,且隨著更多的條帶151饋入,螺旋盤繞元件150開始擴展。
在圖19j中,藥囊條帶中已使用過之部份完成了完全封閉的一個環圈。當更多的藥囊用過時,螺旋盤繞元件150會擴展以容納更多的藥囊以及形成更多的環圈。
圖19a至19j的順序呈現出螺旋盤繞元件150獨立的產生變形的方式,即,在不受任何外力影響之下的樣子,外力的可能來源例如,螺旋盤繞元件與裝置的外殼壁面的接觸,以及/或螺旋盤繞元件與將腔室隔成二區之彈性分隔壁的接觸,該二區分別含有藥囊條帶中已使用過之部份與未使用過之部份。
圖20a至圖20f顯示實際上變形產生的方式,以及螺旋盤繞元件150受其下方之外殼160與其上方之撓性分隔壁90壓制的樣子,或者,若分隔壁90不存在時,則螺旋盤繞元件150上方是藥囊條帶中未使用過之部份。一般而言,螺旋盤繞元件150係以相同方式產生形變,雖然從圖20a至20c可知,螺旋盤繞元件150在擴展之前,會沿著外殼170的末端壁面160展開或鋪展。由藥囊條帶中已使用過之部份所形成的最後的環圈會明顯且有用地小於不受壓制的螺旋盤繞元件所形成的環圈。
在實務上已知,當螺旋盤繞元件150擴展到如圖20d與圖20e所示的程度時,由藥囊條帶中未使用過之部份所形成的環圈會因為螺旋盤繞元件150的彈性而變鬆,因為螺旋盤繞元件150會對環圈施加一負載,而該負載不足以使其緊密捲繞。可藉由使用彈性分隔壁90、藥囊條帶151中未使用過之部份(若無分隔壁時)、或者其他專用元件來穩定擴展時的螺旋盤繞元件150與藥囊條帶151中已使用過之部份,以減輕這個問題,藉以避免過度的擴展並維持捲繞之環圈間的相對緊密度。如圖20a至圖20f中所示般,螺旋盤繞元件150的擴展因為與彈性分隔壁90接觸而受到控制、支持或至少穩定下來。如上述,螺旋盤繞元件與彈性分隔壁會至少部份地彼此附著,是故分隔壁會與螺旋盤繞元件一起擴展,藉以額外控制螺旋盤繞元件的擴展。
圖21a至圖21c顯示根據本發明之實施例的螺旋盤繞元件。圖21a與圖21c顯示正常放鬆之捲曲狀態的螺旋盤
繞元件,從圖中可了解其具有凹槽161的大致平坦、或未捲曲的前緣部份160,以促進與裝置外殼之對應突出件的連接。圖21b顯示螺旋盤繞元件在攤平後的平面圖。表格1顯示根據本發明之實施例的螺旋盤繞元件的較佳尺寸。因為藥囊條帶中已使用過之部份的捲成環圈後的直徑可能超過50mm,螺旋盤繞元件的直徑在容納條帶之前可小於其最大直徑(即,當裝滿直徑在50mm範圍之藥囊條帶中已使用過之部份)的25%。
雖然上文已描述具有一螺旋盤繞元件的本發明實施例,該螺旋盤繞元件的設置僅用以捲曲藥囊條帶中已使用過的部份,然亦可了解,可設置一第二螺旋盤繞元件來容納未使用過的藥囊條帶。在這個狀況中,未使用過的藥囊條帶會在一螺旋盤繞元件內捲繞成一環圈,於是接著在裝配時將螺旋盤繞元件置於裝置的外殼中。當裝置使用時,內含未使用過之捲曲藥囊條帶的螺旋盤繞元件隨著環圈的
展開而逐漸縮小,而容納藥囊條帶中已使用過之部份的螺旋盤繞元件則會因為條帶中已使用過之部份捲繞在內部而擴展。螺旋盤繞元件130a、130b能夠一體成型而形成為一個單位,且一起固定於外殼71,如圖17a所示,其中顯示「雙環圈」螺旋盤繞元件130及其內部所容納的未使用之藥囊條帶61a,並且,圖17b繪示當環圈裝載於一吸入裝置70而形成為裝置整體的一部份的樣子。因為各螺旋盤繞元件130a、130b的材料可以是完全相同的,這可縮減整體零件的數目並簡化裝配程序。應了解,在藥囊穿刺處7的雙螺旋盤繞元件130必須有一孔洞(未示),以便讓穿刺元件8通過該孔洞而刺入位於孔洞下方的藥囊。在另一結構中,亦可使用二個分離的螺旋盤繞元件。用來固定雙環圈螺旋盤繞元件於裝置外殼的構件可具有與圖21中繪示的凹槽161相同的形式。這些凹槽161能夠形成於(例如)二環圈間之螺旋盤繞元件中。
若一螺旋盤繞元件用在未使用過的藥囊條帶中,能夠大幅簡化裝置的裝配,因為未使用過之藥囊的環圈在本質上藉由螺旋盤繞元件而預先成形並捲成環圈狀,與螺旋盤繞元件保持一起,立即可在裝配時置入裝置內。較佳地,含有未使用過藥囊條帶的螺旋盤繞元件會與藥囊條帶一起裝入一吸入器的外殼。然而,可以想見的是,當捲繞的條帶置入外殼之前或在置入之時,可從容納它的螺旋盤繞元件被推出,因此未使用過之條帶僅藉由外殼壁面的壓制,即能夠維持在環圈狀態。
藥囊條帶典型上能夠由一成型/填充/密封機器製造,該機器製造一平坦條帶,條帶在置入裝置外殼前先捲繞成一環圈。習用技術達成這種構造的方式是藉由夾緊條帶的未端於一捲軸上,並旋轉該捲軸直至形成環圈。雖然這個程序能順利進行,但夾緊藥囊條帶末端之步驟的自動化是非常精密且複雜的。因此,不用去找到並夾緊條帶將是有助益的。這能夠藉由使用本發明的螺旋盤繞元件來達成,因為條帶末端能夠簡單地饋入螺旋盤繞元件的口部。當條帶的更多部份饋入環圈時,會以和使用過的藥囊條帶在使用期間捲曲在吸入裝置內的相同方式捲繞。
圖18a至圖18c一系列的圖式顯示平坦、未使用過之藥囊條帶120(由一成型/填充/密封之藥囊條帶形成機器(未示)所製成)饋入一螺旋盤繞元件123並捲曲於其中的方法,於是螺旋盤繞元件123即可置入裝置的腔室內。應了解的是,條帶可以預先切割或者在捲繞程序時再切割。使用一驅動輪121以及一夾擠輪122能夠驅動條帶,而給予條帶確實的夾擠力,往圖式中之箭頭”D”的方向驅動之。
如上述,當條帶完全捲曲時,能夠軸向地滑出螺旋盤繞元件並進入裝置的外殼中,而傳送至裝置內。或者,螺旋盤繞元件123(成形器)能夠與條帶120一起裝載到裝置的外殼內,於是變成裝置的一零件。裝好的螺旋盤繞元件123亦可用來在裝配或貯藏操作的期間,容納並保護條帶120,因為這個形式相較於平坦的條帶,更小型且堅固。
許多的藥劑能夠單獨使用本發明的吸入器來進行給
藥。這樣的藥劑包括適用於治療氣喘、慢性肺病(COPD)、呼吸道感染、鼻炎、過敏性鼻炎、鼻腔疾病與失調;常見與特殊症狀,以及以肺或鼻腔傳染的全身性疾病。此類的藥劑包括(但不限於)β2
-激動劑,例如卡莫特羅(carmoterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、布特特羅(pirbuterol)、瑞普特羅(reproterol)、間羥異丙基腎上腺素(metaproterenol)、利米特羅(rimiterol)、沙美特羅(salmeterol)、茚達特羅(indacaterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、克倫特羅(clenbuterol)、班布特羅(bambuterol)、丙卡特羅(procaterol)、溴沙特羅(broxaterol)、吡庫特羅(picumeterol),以及比拉特羅(bitolterol);非選擇性β-興奮劑(non-selective β-stimulant),例如麻黃素、異丙腎上腺素;磷酸二酯酶(PDE)抑制劑,例如甲基黃嘌呤、茶鹼、胺茶鹼、膽茶鹼,以及選擇性PDE同功酶抑制劑:PDE 3抑制劑,例如米力農(milrinone)以及莫他匹酮(motapizone);PDE 4抑制劑,例如咯利普蘭(rolipram)、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)、歐雷司特(oglemilast),以及ONO 6126;PDE 3/4抑制劑,例如扎達維林(zardaverine)以及托拉芬群(tolafentrine);HDAC2的誘導物,例如茶鹼;抗膽鹼劑,包括毒蕈鹼受體(M1、M2與M3)拮抗劑,例如阿托品(atropine)、東莨菪鹼(hyoscine)、甘羅溴銨(glycopyrrolate)、異丙托(ipratropium)、噻托(tiotropium)、氧托溴銨(oxitropium)、NVA237、哌崙西平
(pirenzepine),以及替崙西平(telenzepine);巨細胞穩定劑(mast cell stabilizer),例如色甘酸鹽(cromoglycate)以及酮替芬(ketotifen);支氣管抗炎性用藥,例如奈多羅米(nedocromil);類固醇,例如倍氯米松(beclometasone)、***(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、布他奈德(budesonide)、氟尼縮鬆(flunisolide)、羅氟奈德(rofleponide)、曲安西龍(triamcinolone)、布替可特(butixocort)、莫美他松(mometasone),以及環索奈德(ciclesonide);疾病改善用藥,例如胺甲喋吟、來氟米特(leflunomide)、特氟米特(teriflunomide),以及羥氯喹;組織胺類型1受體拮抗劑,例如西替利嗪(cetirizine)、氯零他定(loratadine)、地氯零他定(desloratadine)、非索那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(acrivastine)、特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、異丙嗪(promethazine)、苯甲嗪(cyclizine),以及咪唑斯汀(mizolastine);抗菌劑以及囊腫性纖維變性用藥以及/或者結核治療用藥,例如綠膿桿菌(Pssudomonas aeruginosa)感染疫苗(例如Aerugen®)、甘露醇、地紐福索(denufosol)、榖胱甘肽、N-乙醯基胱胺酸、阿米卡星(amikacin)、都拉徽素(duramycin)、健大黴素(gentamycin)、妥布黴素(tobramycin)、阿伐鏈道酶(dornase alfa)、阿伐1-抗胰蛋白酶、肝素、葡聚糖、捲曲黴素(capreomyci)、萬古黴素(vancomycin)、美羅培南(meropenem)、環丙沙星
(ciprofloxacin)、哌拉西林(piperacillin),以及立福黴素(rifampicin);用於治療COPD與囊腫性纖維化的化痰藥,例如(N-乙醯基胱胺酸)以及胺溴索(ambroxol);組織胺第2型受體拮抗劑;速激神經激素拮抗劑(tachykinin neurokinin antagonist);翠普登類藥物(triptans),例如阿莫曲坦(almotriptan)、利扎曲普坦(rizatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米格(zolmitriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)、依來曲普坦(eletriptan),以及夫羅曲坦(frovatriptan);神經用藥,例如阿撲嗎啡(apomorphine)、屈***酚(dronabinol)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、及洛沙平(loxapine);抗病毒劑如膦甲酸(foscarnet)、無環厚苷(acyclovir)、法昔洛韋(famciclovir)、萬乃洛韋(valacyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、西多福韋(cidofovir);阿曼他丁(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine);利巴韋林(ribavirin);扎那米偉(zanamivir)以及奧司他偉(oseltamavir)與普利康那利(placonaril)、蛋白酶抑制劑(例如魯匹那偉(ruprintrivir)、茚他那偉(indinavir)、奈非那偉(nelfinavir)、利托那偉(ritonavir)以及沙奎那偉(saquinavir))、核苷反轉錄酶抑制劑(例如去羥核苷(didanosine)、拉脈優錠(lamivudine)、司他夫定(stavudine)、扎西他濱(zalcitabine),以及齊多夫錠(zidovudine)),以及非核苷反轉錄酶抑制劑(例如奈韋拉平(nevirapine)以及依發韋侖(efavirenz));α-1/α-2受體激動劑,例如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、麻黃素、
偽麻黃素、萘甲嘧啶唑啉(naphazoline)、羥甲唑啉(oxymetazoline)、四氫唑啉(tetrahydrozoline)、賓洛唑啉(xylometazoline)、曲馬唑啉(tramazoline),以及乙基去甲腎上腺素;抗凝血劑/抗炎性劑,例如貝米肝素(bemiparin)、依諾肝素(enoxaparin)、肝素;抗感染劑,例如頭孢菌素、青黴素、四環黴素、大環內酯、β-內醯胺、氟化喹啉酮(flouroquinolones)、鏈黴素、磺醯胺、胺基糖苷(例如妥布黴素)、多尼培南(doripenem)、戊烷脒(pentamidine)、腸黏菌素(colistimethate),以及氨曲南(aztreonam);性健康、性功能障礙(包括早洩)之藥劑,例如阿撲嗎啡、VR776,經由大腦中的5-羥色胺(5HT)或去甲腎上腺-中介路徑作用的藥劑、亮丙端林(leuprolide),以及PDE 5抑制劑,例如西他那非(sildenafil)、他達那非(tadalafil)以及伐他那非(vardenafil);白三烯素調節劑,例如齊留通(zileuton)、芬留頓(fenleuton)、替泊沙林(tepoxalin)、孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)、昂唑司特(ontazolast)、阿魯司特(ablukast)、普藍利司特(pranlikast)、維魯司特(verlukast),以及伊拉司特(iralukast);包括可誘發之一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑;抗真菌劑,例如兩性黴素B、鏈黴菌素(natamycin),以及利黴菌素(nystatin);止痛劑,例如可待因、二氫嗎啡、麥角胺、吩坦尼(fentanyl)、***素(cannabinoids),以及嗎啡;抗焦慮/抗憂鬱藥,例如苯重氮基鹽(benzodiazepines)以及苯重氮基鹽(benzodiazepine)之衍生物、丹祈屏(diazepam)、咪達唑侖
(midazolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、氯巴占(clobazam)、阿普唑侖(alprazolam)、氯硝西泮(clonazepam)、氟西泮(flurazepam)、唑拉西泮(zolazepam);胰蛋白酶與彈性蛋白酶抑制劑;β-2整合素拮抗劑;腺苷受器激動劑或拮抗劑,例如腺苷2α激動劑;鈣通道阻斷劑,例如戈洛帕米(gallopamil)以及地爾硫卓(diltiazem);前列環素類似物,例如伊洛前列素(iloprost);內皮素受體拮抗劑,例如LU-135252;細胞激素拮抗劑,例如趨化物拮抗劑及細胞激素之抑制劑與調節劑,包括促發炎轉錄因子的調節劑與抑制劑,NFkB;間白素與間白素抑制劑,例如阿地間白素(aldesleukin);治療性蛋白質與肽類,例如胰島素、諾和瑞筆型胰島素(insulin aspart)、賴谷胰島素(insulin glulisine);賴脯胰島素(insulin lispro)、中性常用之可溶性胰島素、低精蛋白胰島素(isophane insulin)、胰島素鋅(insulin zinc)、精鋅胰島素(protamine zinc insulin)、胰島素類似物、醯化胰島素(acylated insulin)、甘精胰島素(insulin glargine)、瑞和密爾諾易筆(insulin detemir)、升醣素、類升醣素肽類、促胰島素分泌素(exendin);酵素,例如阿伐鏈道酶;全身性活性巨分子,例如人類生長激素、柳培林(leuprolide)、α-干擾素、生長激素(例如,胰島素樣生長因子第一型(insulin-like growth factor type 1)、荷爾蒙,例如腎上腺素、睪固酮,以及副甲狀腺素及其類似物(例如,Ostabolin-C);骨質疏鬆用藥,例如雙磷酸鹽;抗癌藥物,例如蒽環類
(anthracyclines)、阿黴素(doxorubicin)、依達比星(idarubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、胺甲喋呤、紫杉烷、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、順鉑(ciplatin)、長春花鹼、長春新鹼(vincistine),以及5-氟尿苷;抗凝血劑,例如血液因子以及血液因子建構物(blood factor construct),例如FVIII-Fc以及FIX-Fc;例如FV111-Fc;免疫調節劑,例如環孢靈(cyclosporine)、西羅莫司(sirolimus),以及他克莫司(tacrolimus);抗增生之免疫抑制劑,例如硫唑嘌呤(azathioprine)以及黴酚酸酯(mycophenolate mofetil);細胞激素(例如干擾素、干擾素β、間白素,以及間白素拮抗劑與抑制劑);核酸;疫苗,例如流感疫苗(flumist);抗肥胖藥物;診斷用藥以及基因療法用藥(gene therapies)。該業內技術人員應熟知在適當之時,藥劑可與一個或多個載體分子連接及或以前趨藥物、鹽類、酯類或溶劑形式使用,以使藥物的活性以及/或者穩定性達到最佳狀態。
根據本發明的吸入器亦可用來投予至少二個不同藥物的組合製劑。上文提及之二個藥物的特別組合製劑包括類固醇與ß2
-激動劑的組合。此類組合的範例係倍氯米松與福莫特羅;倍氯米松與沙美特羅;氟替卡松與福莫特羅;氟替卡松與沙美特羅;布***與福莫特羅;布***與沙美特羅;氟尼縮鬆與福莫特羅;氟尼縮鬆與沙莫特羅;環索奈德與沙美特羅;環索奈德與福莫特羅;莫美他松與沙美特羅;以及莫美他松與福莫特羅。特別的是,根據本發
明的吸入器亦能夠用來投給三個不同藥物的組合。
該業內技術人員應熟知在適用之時,藥劑可與一個或多個載體分子連接,以及/或者以前趨藥物、鹽類、酯類或溶劑形式使用,以使藥物的活性以及/或者穩定性達到最佳狀態。
亦有可能是,藥物組成包括至少一(較好為一)抗膽鹼劑1,而選擇性地與一醫藥可容許的賦形劑組合。
抗膽鹼劑1可由下列組成之群組選擇:a)噻托(tiotropium)鹽類1a,b)式1c的化合物
其中A 代表一雙鍵基,其選自:、以及;X 代表帶有一價負電的陰離子,較佳為從以下所列中之陰離子選出:氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、磷酸根離子、甲磺酸根離子、硝酸根、順丁烯二酸根離子、醋酸根離子、檸檬酸根離子、富馬酸根離子、酒石酸根離子、草酸根離子、琥珀酸根離
子、苯甲酸根離子以及對甲苯磺酸根離子。
R1
與R2
可以是相同的或不同,代表選自以下所列之基團:甲基、乙基、正丙基以及異丙基,其可選擇性地經羥基或氟取代,較佳為未經取代的甲基;R3
、R4
、R5
與R6
可以是相同的或不同,代表氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、CF3
,或NO2
;R7
代表氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2
-F、-CH2
-CH2
-F、-O-CH2
-F、-O-CH2
-CH2
-F、-CH2
-OH、-CH2
-CH2
-OH、CF3
、-CH2
-OMe、-CH2
-CH2
-OMe、-CH2
-OEt、-CH2
-CH2
-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-Q-COCF3
、-Q-COCF3
、氟、氯或溴;c)式1d的化合物
其中A、X-
、R1
與R2
可具有前述之意義,且其中R7
、R8
、R9
、R10
、R11
以及R12
可以是相同的或不同的,代表氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、CF3
、或NO2
,且前提為R7
、R8
、R9
、R10
、R11
與R12
之中至少一者係非氫,
d)式1e的化合物
其中A與X-
可具有前述之意義,且其中R15
代表氫、羥基、甲基、乙基、-CF3
、CHF2
或氟;R1’
與R2’
可以是相同的或不同的,代表C1
-C5
-烷基,可選擇性地經C3
-C6
-環烷基、羥基或鹵素取代,或者R1’
與R2’
一起代表-C3
-C6
-烯橋;R13
、R14
、R13’
與R14’
可以是相同的或不同的,代表氫、-C1
-C4
-烷基、-C1
-C4
-烷氧基、羥基、-CF3
、-CHF2
、CN-、NO2
,或鹵素,e)式1f之化合物
其中X-
可具前述之意義,且其中D與B可以是相同的或不同的,較佳係相同,代表-O、-S、
-NH、-CH2
、-CH=CH,或-N(C1
-C4
-烷基)-;R16
代表氫、羥基、-C1
-C4
-烷基、-C1
-C4
-烷氧基、-C1
-C4
-烯基-鹵、-O-C1
-C4
-烯基-鹵、-C1
-C4
-烯基-OH、-CF3
、CHF2
、-C1
-C4
-烯基-C1
-C4
-烷氧基、-O-COC1
-C4
-烷基、-O-COC1
-C4
-烯基-鹵素、-C1
-C4
-烯基-C3
-C6
-環烷基、-O-COCF3
,或鹵素;R1”
與R2”
可以是相同的或不同的,代表-C1
-C5
-烷基,可選擇性地經-C3
-C6
-環烷基、羥基或鹵素取代,或者R1”
與R2”
一起代表-C3
-C5
-烯橋;R17
、R18
、R17’
與R18’
可以是相同的或不同的,代表氫、-C1
-C4
-烷基、-C1
-C4
-烷氧基、羥基、-CF3
、-CHF2
、CN、NO2
,或鹵素;RX
與RX’
可以是相同的或不同的,代表氫、-C1
-C4
-烷基、-C1
-C4
-烷氧基、羥基、-CF3
、-CHF2
、CN、NO2
,或鹵素,或者RX
與RX’
一起代表一單鍵或選自橋基之橋連基:-O、-S、-NH、-CH2
、-CH2
-CH2
-、-N(C1
-C4
-烷基)、-CH(C1
-C4
-烷基)-,以及-C(C1
-C4
烷基)2
,以及f)化學式1g之化合物
其中X-
可具前述之意義,且其中
A-
代表從以下選出的雙鍵基:以及;R19
代表羥基、甲基、羥甲基、乙基、-CF3
、CHF2
,或氟;R1'''
與R2'''
可以是相同的或不同的,代表C1
-C5
-烷基,其能夠選擇性地以C3
-C6
-環烷基、羥基或鹵素取代,或者R1'''
與R2'''
一起代表-C3
-C5
-烯基-橋;R20
、R21
、R20’
與R21’
可以是相同的或不同的,代表氫、-C1
-C4
-烷基、-C1
-C4
-烷氧基、羥基、-CF3
、-CHF2
、CN、NO2
,或者鹵素。
化學式1c的化合物係該業內所習知(WO 02/32899)。
在本發明的較佳實施例中,本方法包括:施給化學式1c的化合物,其中X-
代表溴;R1
與R2
可以是相同的或不同的,代表從甲基與乙基當中擇一的基團,較佳為甲基:R3
、R4
、R5
與R6
可以是相同的或不同的,代表氫、甲基、
甲氧基、氯或氟;R7
代表氫、甲基或氟,選擇性地與一醫藥可容許的賦形劑一起使用。
通式1c的化合物係特別重要,其中之A代表從以下中擇一的雙鍵基:與。
化學式1c之化合物能夠選擇性地以個別光學異構物、個別之鏡像異構物的混合物,或者其外消旋物的形式,來進行給藥。
在根據本發明之方法內,特別重要的是化學式1c的下列化合物:托品醇(tropenol)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物,東莨菪醇(scopine)2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物,東莨菪醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物,以及托品醇2-氟-2,2-二苯基乙酸酯甲溴化物。
化學式1d的化合物係該業內所習知(WO 02/32898)。
在本發明的較佳實施例中,本方法包括:施給化學式1d的化合物,其中A 代表從以下選出的雙鍵基:以及;R1
與R2
可以是相同的或不同的,代表從甲基與乙基當中擇一的基團,較佳為甲基:
R7
、R8
、R9
、R10
、R11
以及R12
可以是相同的或不同的,代表氫、氟、氯或溴,較佳為氟,且前提為R7
、R8
、R9
、R10
、R11
以及R12
之中至少一者係非氫基,選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起使用。
在根據本發明之方法內,特別重要的是化學式1d的下列化合物:托品醇3,3’,4,4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,東莨菪醇3,3’,4,4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,東莨菪醇4,4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,托品醇4,4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,東莨菪醇3,3’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物,以及托品醇3,3’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物。
根據本發明的醫藥組成物可含有式1d的化合物,選擇性地以個別光學異構物、個別之鏡像異構物的混合物,或者其外消旋物的形式。
化學式1e的化合物係該業內所習知(WO 03/064419)。
在本發明的較佳實施例中,本方法包括:施給化學式1e的化合物,其中A 代表從以下選出的雙鍵基:以及;X-
代表一陰離子,較佳為從下列中選出:氯、溴以及甲磺酸根,較佳為溴;R15
代表羥基、甲基或氟,較佳為甲基或羥基;R1’
與R2’
可以是相同的或不同的,代表甲基或乙基,較佳為
甲基;R13
、R14
、R13’
與R14’
可以是相同的或不同的,代表氫、-CF3
、-CHF2
,或氟,較佳為氫基或氟,選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起使用。
在本發明的較佳實施例中,本方法包括:施給化學式1e的化合物,其中
A 表從以下擇一的雙鍵基:以及;X-
代表溴;R15
代表氫基或甲基,較佳為甲基;R1’
與R2’
可以是相同的或不同的,代表甲基或乙基,較佳為甲基;R13
、R14
、R13’
與R14’
可以是相同的或不同的,代表氫或氟,選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起使用。
在根據本發明之方法內,特別重要的是化學式1e的下列化合物:托品醇9-羥基-茀-9-羧酸酯甲溴化物;托品醇9-氟-茀-9-羧酸酯甲溴化物;東莨菪醇9-羥基-茀-9-羧酸酯甲溴化物;東莨菪醇9-氟-茀-9-羧酸酯甲溴化物;托品醇9-甲基-茀-9-羧酸酯甲溴化物;東莨菪醇9-甲基-茀-9-羧酸酯甲溴化物。
根據本發明的藥物組成物可含有式1e的化合物,選擇性地以個別光學異構物、個別之鏡像異構物的混合物,或
者其外消旋物形式,來進行給藥。
化學式1f的化合物係該業內所習知(WO 03/064418)。
在本發明的另一較佳實施例中,本方法包括:施給化學式1f的化合物,其中X-
代表氯、溴,或甲磺酸根,較佳為溴;D與B可以是相同的或不同的,較佳係相同,代表-O、-S、-NH,或-CH=CH-;R16
代表氫、羥基、-C1
-C4
-烷基、-C1
-C4
-烷氧基、-CF3
、-CHF2
、氟、氯,或溴;R1”
與R2”
可以是相同的或不同的,代表C1
-C4
-烷基,可選擇性地以下列取代之:羥基、氟、氯或溴,或者R1”
與R2”
一起代表-C3
-C4
-烯橋;R17
、R18
、R17’
與R18’
可以是相同的或不同的,代表氫、-C1
-C4
-烷基、-C1
-C4
-烷氧基、羥基、-CF3
、-CHF2
、CN、NO2
、氟、氯,或溴;RX
與RX’
可以是相同的或不同的,代表氫、-C1
-C4
-烷基、-C1
-C4
-烷氧基、羥基、-CF3
、-CHF2
、CN、NO2
、氟、氯,或溴,或者RX
與RX’
一起代表一單鍵或由下列選之橋連基:-O、-S、-NH,以及-CH2
-,選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起使用。
在本發明的再一較佳實施例中,本方法包括:施給化學式1f的化合物,其中X-
代表氯、溴,或甲磺酸根,較佳為溴;
D與B可以是相同的或不同的,較佳係相同,代表-S或-CH=CH-;R16
代表氫基、羥基,或甲基;R1”
與R2”
可以是相同的或不同的,代表甲基或乙基;R17
、R18
、R17’
與R18’
可以是相同的或不同的,代表氫、-CF3
,或氟,較佳為氫;RX
與RX’
可以是相同的或不同的,代表氫基、-CF3
,或氟,較佳為氫,或者RX
與RX’
一起代表單鍵或橋連基-O-,選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起使用。
在本發明的更一較佳實施例中,本方法包括:施給化學式1f的化合物,其中X-
代表溴;D與B代表-CH=CH-;R16
代表氫基、羥基,或甲基;R1”
與R2”
代表甲基,R17
、R18
、R17’
與R18’
可以是相同的或不同的,代表氫或氟,較佳為氫;RX
與RX’
可以是相同的或不同的,代表氫或氟,或者RX
與RX’
一起代表單鍵或橋連基-O-,選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起使用。
在根據本發明之方法內,特別重要的是化學式1f的下列化合物:環丙莨菪酸二苯乙醇酸酯甲溴化物;
環丙莨菪酸2,2-二苯丙酸酯甲溴化物;環丙莨菪酸9-羥基-*-9-羧酸酯甲溴化物;環丙莨菪酸9-甲基-茀-9-羧酸酯甲溴化物;環丙莨菪酸9-甲基--9-羧酸酯甲溴化物;環丙莨菪酸9-羥基-茀-9-羧酸酯甲溴化物;環丙莨菪酸甲基4,4’-二苯二乙醇酸酯甲溴化物。
根據本發明的醫藥組成物可含有式1f的化合物,選擇性地以個別光學異構物、個別之鏡像異構物的混合物,或者其外消旋物的形式。
化學式1g的化合物係該業內所習知(WO 03/064417)。
在本發明的另一較佳實施例中,本方法包括:施給化學式1g的化合物,其中
A’ 代表從以下擇一的雙鍵基:以及;X-
代表氯、溴,或甲磺酸根,較佳為溴;R19
代表羥基或甲基;R1'''
與R2'''
可以是相同的或不同的,代表甲基或乙基,較佳為甲基;R20
、R21
、R20’
與R21'
可以是相同的或不同的,代表氫、-CF3
、-CHF2
,或氟,較佳為氫或氟,選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起使用。
在本發明的再一較佳實施例中,本方法包括:施給化學式1g的化合物,其中A’ 代表從以下擇一的雙鍵基:以及;
X-
代表溴;R19
代表羥基或甲基,較佳為甲基;R1'''
與R2'''
可以是相同的或不同的,代表甲基或乙基,較佳為甲基;R3
、R4
、R3’
與R4’
可以是相同的或不同的,代表氫或氟,選擇性地與醫藥容許的賦形劑一起使用。
在根據本發明之方法內,特別重要的是化學式1g的下列化合物:托品醇9-羥基--9-羧酸酯甲溴化物;東莨菪醇9-羥基--9-羧酸酯甲溴化物;托品醇9-甲基--9-羧酸酯甲溴化物;東莨菪醇9-甲基--9-羧酸酯甲溴化物;托品醇9-乙基--9-羧酸酯甲溴化物;托品醇9-二氟甲基--9-羧酸酯甲溴化物;東莨菪醇9-羥甲基--9-羧酸酯甲溴化物。
根據本發明之醫藥組成物可含有式1g之化合物,選擇性地以個別光學異構物、個別之鏡像異構物的混合物,或者其外消旋物的形式。
除非另外聲明,否則所使用的烷基為分支及未分支之含1個至5個碳原子的烷基。這樣的範例包括:甲基、乙基、丙基或丁基。甲基、乙基、丙基或丁基可選擇性地縮寫成Me、Et、Prop或Bu。除非額外聲明,否則丙基與丁基的定義亦包括所有可能考慮到的異構物形式。因此,例如丙基包括正丙基與異丙基,而丁基包括異丁基、二級丁
基、三級丁基等。
除非另外聲明,環烷基為含三到六個碳原子的脂環烴。即為環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基以及環己烷基。根據本發明,環丙烷在本發明的範圍內係尤其重要。
除非特別聲明,否則所使用的烯基為分支及未分支之含一到五個碳原子的雙鍵烷橋。這樣的範例包括:亞甲基、乙烯基、丙烯基或丁烯基。
除非另外聲明,否則所使用的烯-鹵基為分支與未分支之含一到四個碳原子的雙鍵烷橋,可為鹵素單取代、雙取代或三取代,較佳為雙取代者。因此,除非特別聲明,烯類-OH基一詞代表含一到四個碳原子的分支與分支的雙鍵烷橋,可為羥基單取代、雙取代或三取代,較佳為單取代者。
除非另外聲明,否則所使用的烷氧基為分支與未分支之含一到五個碳原子且以氧原子鏈結的烷基。以下範例或可見於上文,例如:甲烷氧基、乙烷氧基、丙烷氧基或丁烷氧基。甲烷氧基、乙烷氧基、丙烷氧基或丁烷氧基可選擇性地縮寫成MeO、EtO、PropO或BuO。除非特別聲明,丙烷氧基與丁烷氧基的定義皆包括所有可能考慮到的異構物形式。因此,例如,丙烷氧基包括正丙烷氧基與異丙烷氧基,而丁基包括異丁烷氧基、二級丁烷氧基、三級丁烷氧基等。Alkoxy(烷氧基)一詞亦可取代alkyloxy(烷氧基)一詞,而用在本發明的範圍內。甲烷氧基、乙烷氧基、丙烷氧基或丁烷氧基可選擇性地稱作甲氧基、乙氧基、丙氧基
或丁氧基。
除非特別聲明,否則所使用的烯基烷氧基為分支與未分支之含一到五個碳原子的雙鍵烷基橋,可為烷氧基單取代、雙取代或三取代,較佳為單取代。
除非特別聲明,否則所使用的O-CO-烷基為分支與未分支之含一到四個碳原子的烷基,其藉由一酯鍵形成鍵結。烷基可以直接經由酯鍵而鍵結到羰基碳上。-O-CO-烷基-鹵族應視為其類似物。-O-CO-CF3
代表三氟醋酸酯。
在本發明的範圍內,鹵素代表氟、氯、溴或碘。除非特別聲明,氟與溴皆是較佳採用的鹵元素。CO代表一羰基。
本發明的一觀點係針對一吸入裝置,其中之一貯藏腔中含有複數個劑量。在本發明的另一觀點中,吸入裝置包括位於一個多類藥劑之藥囊包裝中的複數個劑量。在本發明的更一觀點中,吸入裝置包括藥囊條帶形式的多劑量藥囊包裝。
根據本發明之吸入裝置包括化學式1的化合物,其較佳與醫藥容許之賦形劑混合以形成一粉末狀混合物。下列的醫藥容許賦形劑能夠用來製備根據本發明的可吸入之粉末混合物:單醣(例如葡萄糖或***醣)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡醣與多醣(例如葡萄聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽類(例如氯化鈉、碳酸鈣)或以上賦形劑與其他物的混合物。較佳會使用單醣或雙醣,且乳糖或葡萄糖是較佳的,而特別但非絕對地以其水合物的形式。為了達成本發明的目的,乳糖與海
藻糖是特別佳的賦形劑,而乳糖的形式較佳為其單一水合物的形式,這是尤其適用的。
化學式1之化合物的採用形式可以是其外消旋物、鏡像異構物或以上二者之混合物。使用該業內所習知之技術(例如,藉由針對對掌相變的色層分析等),即可分離鏡像異構物與外消旋物兩者。
選擇性地,根據本發明的吸入裝置含有複數個劑量的粉末狀藥劑,其中除了化學式1的化合物之外,還含有其他的活性成分。
較佳地,額外的活性成分為β2
激動劑2,其自為阿布特羅(albuterol)、班布特羅(bambuterol)、比拉特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克倫特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙基腎上腺素(metaproterenol)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙美特羅(salmeterol)、沙美胺醇(salmefemol)、索特瑞醇(soterenot)、磺納他醇(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、特布他林(terbutaline)、托路特羅(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺
基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧苄基-胺基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯并-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲胺基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-***-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基)-2H-1,4-苯並-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲苯基)-2-第三丁胺基)乙醇以及1-(4-乙氧羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(第三丁基胺基)乙醇,可選擇其形式為外消旋酸物、鏡像異構物、非鏡像異構物,並且可選擇性地為藥理上可接受的酸加成鹽以及其水合物。
根據本發明,更佳之ß2
激動劑2選自班布特羅、比拉特羅、卡布特羅、克倫特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、沙美特羅、沙美胺醇、磺納他醇、特布他林、托路特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-
羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]-胺基}乙基]2(3H)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-胺基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並 -8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲胺基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-***-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基)-2H-1,4-苯並-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-第三丁基胺基)乙醇以及1-(4-乙氧基羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(第三丁基胺基)乙醇,可選擇其形式為外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物,並且可選擇性地為藥理上可接受的酸加成鹽以及其水合物。
更特別地,在根據本發明之組成物內可採用的β模擬劑(betamimetics)2,係選自非諾特羅、福莫特羅、沙美特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、5-[2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧苄基-胺基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-N,N-
二甲胺基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇,以及1-[2H-5-羥基-3-氧-4H-1,4-苯並-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-***-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇,可選擇其形式為外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物,並且可選擇性地為藥理上可接受的酸加成鹽以及其水合物。上文提及的β模擬劑中,化合物福莫特羅、沙美特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺,以及5-[2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮是尤其較佳的,可選擇其形式為外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物,並且可選擇性地為藥理上可接受的酸加成鹽以及其水合物。
根據本發明之範例,藥理上可接受的β模擬劑2之酸加成鹽為選自下列酸之鹽類的醫藥容許鹽類:鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、醋酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、1-羥基2-萘甲酸、4-苯基桂皮酸、5-(2,4-二氟苯)水楊酸或馬來酸。若另有預期,則上述酸類的混合物亦可用來製備鹽類2。
根據本發明之範例,β模擬劑2之鹽類較佳選自下列:氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、甲基磺酸鹽、4-苯桂皮酸鹽、5-(2,4-二氟苯)水楊酸鹽、馬來酸鹽,以及萘甲酸鹽(xinafoate)。若為沙美特羅,尤其較佳的
鹽類2選自:氫氯酸鹽、硫酸鹽、4-桂皮酸鹽、5-(2,4-二氟苯)水楊酸鹽,尤其萘甲酸鹽是特別重要的。若為福莫特羅,特別佳的鹽類2選自:氫氯酸鹽、硫酸鹽以及富馬酸鹽,其中氫氯酸鹽與富馬酸鹽是尤其較佳的。根據本發明,異常重要者為福莫特羅富馬酸鹽。
根據本發明,較佳使用以下的鹽類來作為β模擬劑2:沙美特羅、福莫特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺,以及5-[2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮。根據本發明,尤其重要的是沙美特羅鹽與福莫特羅鹽。β模擬劑2亦包括其相對的鏡像異構物或其混合物。在根據本發明的醫藥組成物中,化合物2的存在形式可以是外消旋物、鏡像異構物,或其混合物。使用該業內所習知之技術(例如,藉由針對對掌相變的色層分析等),即可成功分離鏡像異構物與外消旋物兩者。若使用的化合物2之形式為其鏡像異構物,能夠使用具有R結構之C-OH基的鏡像異構物是尤其較佳的。
或者,根據本發明的吸入裝置含有複數個劑量的藥粉形式之藥劑,其除了化學式1的化合物之外,還包含了一類固醇3作為另一活性成分。
在此類的藥劑組合中,類固醇3較佳選自:潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、丁松丙酸酯(butixocortpropionate)、RPR-106541、氟尼縮鬆(flunisolide)、倍氯米松、曲安西龍(triamcinolone)、布地奈
德(budesonide)、氟替卡松、莫米松、環索奈德、羅氟奈德、ST-126、***、(S)-氟甲基6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代硫酸鹽、(S)-(2-氧-四氫-呋喃-3S-基)6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧-17α-丙醯基氧基-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代硫酸鹽,以及艾潑諾(etiprednol)二氯醋酸鹽(BNP-166),可選擇其形式為外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物,並且可選擇其形式為其鹽類以及其衍生物,其溶劑化物與/或水合物。
在尤其較佳的藥劑組合中,類固醇3較佳選自包括氟尼縮鬆、倍氯半松、曲安西龍、布***、氟替米松、莫米松、環索奈德、羅氟奈德、ST-126、地寒米松、(S)-氟甲基6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代硫酸鹽、(S)-(2-氧-四氫-呋喃-3S-基)6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧-17α-丙醯基氧基-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代硫酸鹽,以及艾潑諾-二氯醋酸鹽,可選擇其形式為外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物,並且可選擇其形式為其鹽類以及其衍生物,其溶劑化物與/或水合物。
在尤其較佳的藥劑組合中,類固醇3係選自布***、氟替卡杉、莫米松、環索奈德、(S)-氟甲基6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧-雄-1,4-二烯-17β-甲硫代硫酸鹽、以及艾潑諾-二氯醋酸鹽,可選擇其形式為外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物,並且可選擇其形式為其
鹽類以及其衍生物,其溶劑化物與/或水合物。
與類固醇3的相關物包括其可能存在的任何鹽類或衍生物、水合物或溶劑化物。類固醇3的可能鹽類與衍生物之範例有:鹼金族鹽類,例如鈉鹽或鉀鹽,磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽(isonicotinate)、醋酸鹽、丙酸鹽、二氫磷酸鹽、棕櫚酸鹽、三甲基乙酸鹽(pivalates),或者硫代糠酸鹽(furcates)。
或者,根據本發明的吸入裝置含有複數個劑量的粉末形式藥劑,除了化學式1的一化合物之外,其還額外含有其他二化合物,一者係上文提及的β模擬劑2,而另一者則是上文提及的類固醇3。
因此,在一較佳實施例中,本發明係有關於一吸入裝置,包括一外殼與一藥囊條帶,該條帶係可移動而依序地令各藥囊對準於用以開啟一藥囊的構件,以使使用者能夠吸入該藥劑,以及一螺旋盤繞元件,能夠容納該條帶並使其捲繞,其中各藥囊含有粉末形式的藥物成分,且其中之藥物成分包括化學式1的至少一個化合物,較佳為一個化合物。
在另一實施例中,本發明係有關於一吸入裝置,包括一外殼與一藥囊條帶,該條帶係可移動而依序地令各藥囊對準於用以開啟一藥囊的構件,以使使用者能夠吸入該藥劑,該外殼包括一共用腔室,以容納藥囊條帶以及該條帶中已開啟之藥囊所形成的環圈,隨著條帶中更多藥囊的開啟,該腔室的配置使得已開啟的藥囊所組成的環圈佔據了
更多腔室中原先為藥囊條帶所佔據的空間,其中各藥囊含有粉末形式的藥劑成分,且其中之藥劑成分包括化學式1的至少一個化合物,較佳為一個化合物。
在根據本發明之可吸入藥粉的範圍內,採用之賦形劑的最大平均顆粒尺寸係不大於250μm,較佳為10μm與150μm之間,更佳為在15μm與80μm之間。有時候,亦適合添加些微更細緻的賦形劑,其平均顆粒尺寸為1μm至9μm。這些較細緻的賦形劑亦可從上文所列出的可用賦形劑中選取。最後,為了製備根據本發明的可吸入藥粉,微細化的活性物質1,及選擇性的活性物質2與/或3,其較佳平均顆粒尺寸為0.5μm至10μm,更佳為從1μm至6μm,而將之添加到賦形劑混合劑內。該業內之技術業已習知製造根據本發明之可吸入藥粉的程序,係藉由碾磨與微細化(micronising),且最後混合所有的成分。
製備粉末形式之藥劑成分的方法可參照世界專利WO 02/30390、WO 03/017970,或WO 03/017979所揭露內容作為範例。世界專利WO 02/30390、WO 03/017970以及WO 03/017979之內容係以引用形式併入本發明申請書中。
下文描述之方法可獲得根據本發明的藥劑成分,僅供作範例。
首先,賦形劑與活性物質放置於一合適的混合容器中。採用之活性物質的平均顆粒尺寸為0.5μm至10μm,較佳為1μm至6μm,更佳為2μm至5μm。賦形劑與活性物質的添加過程較佳使用一篩網或一成粒篩網,其篩孔尺寸為
0.1mm至2mm,較佳為0.3mm至1mm,更佳為0.3mm至0.6mm。較佳地,會先將賦形劑置入混合容器,接著再添加活性物質。該二成分以批次方式來混合為較佳。尤其更佳的是以交錯的層的方式篩過該二成分。該二成分在添加過程中時也可同時進行混合。然而,較佳地,當該二成分已篩成一層又一層時,才進行混合。
完成化學製備程序之後,若上述製程中選用之活性物質的結晶形式仍未達到上述的顆粒尺寸時,可將之碾磨成符合上文所述之標準的顆粒大小(所謂的微細化)。
在文後陳述的申請專利範圍內,該業內技術人員應知悉本發明的許多改良與變異,且上文之敘述應僅視為本發明之較佳實施例的闡述。
1‧‧‧吸入器
2,25,33,71,160,170‧‧‧外殼
2a,2b‧‧‧側壁面
3‧‧‧藥囊
4‧‧‧索引機械結構
5,13‧‧‧致動器
6‧‧‧藥囊固定夾
7‧‧‧藥囊穿刺處
8‧‧‧穿刺元件
9‧‧‧口部
10,70‧‧‧吸入裝置
11,12,24‧‧‧中央捲軸
14,120‧‧‧條帶
15,90‧‧‧分隔壁
20‧‧‧環圈式裝置
21‧‧‧條帶片段
22‧‧‧環圈
23‧‧‧齒輪
30,31‧‧‧捲輪
30a,31a‧‧‧葉片
32,45‧‧‧密封空間
34‧‧‧藥囊的堆疊
41,43,44‧‧‧捲輪
50‧‧‧螺旋盤繞元件
51,61‧‧‧藥囊條帶
51a‧‧‧撕下的片段
52‧‧‧入口
53,63‧‧‧掛鉤
60‧‧‧螺旋盤繞元件
61a‧‧‧未使用過之部份
72‧‧‧突出處
80‧‧‧共用腔室
90,91‧‧‧分隔壁
90a,90b‧‧‧末端
91a,91b‧‧‧末端
100‧‧‧塑膠物
110‧‧‧缺口
111‧‧‧突出處
121‧‧‧驅動輪
122‧‧‧夾擠輪
123‧‧‧螺旋形成器
130‧‧‧螺旋盤繞元件
130a,130b‧‧‧螺旋盤繞元件
150‧‧‧螺旋盤繞元件
151‧‧‧藥囊條帶
151a‧‧‧前端
151b‧‧‧較低表面
152‧‧‧口部
153‧‧‧尾端
160‧‧‧前緣部份
161‧‧‧凹槽
200‧‧‧撕裂輪
201‧‧‧開口
圖1a與1b係習用吸入裝置的橫斷圖,顯示一條帶中的多個藥囊會藉由致動器而由圖1a所示的位置移動到圖1b所示的位置,而依序地對準一藥囊穿刺處,其中之致動器驅動一索引輪。位於致動器上的一針頭在致動器返回圖1a顯示的正常位置時,即會穿刺對準之藥囊的掀蓋。
圖2係吸入裝置的橫斷圖,其中所有的藥囊保留在該裝置中,且其中藥囊條帶的形式係捲繞自身的環狀環圈;圖3a及3b顯示先前揭露之環狀環圈裝置的另一版本之正面與背面橫斷圖,其中之條帶在其長度的數個位置受到驅動;
圖4a至4c顯示根據本發明觀點的一實施例,其中含多個藥囊之條帶中用過的部份會折疊成之字形或手風琴型式,且藥囊空腔因受擠壓,因而用過的藥囊會在裝置外殼中的密封室內形成整齊的堆疊;圖5a及5b顯示根據本發明觀點的另一實施例,其中藥囊條帶中用過之部份的驅動係經由至少一對的捲軸間之夾力,以擠壓藥囊空腔並給予條帶一彎曲形狀,是故該條帶能夠捲曲在裝置外殼中的密封室內;圖5c及5d顯示一機械結構的簡化實施例,該機械結構用以從剩餘的藥囊撕除或拆離使用過的藥囊,該等使用過的藥囊可已經擠壓;圖6a至6d根據本發明的一實施例而顯示一系列的圖式,以繪示藥囊條帶中用過的部份饋入一剛性之螺旋盤繞元件的方法,因而當條帶中用過的部份經由螺旋盤繞元件的表面引導時,即能夠完成捲曲。
圖7a至7c根據本發明的一實施例而顯示一系列的圖式,以繪示藥囊條帶中用過的部份饋入一有彈性之螺旋盤繞元件的方法,當捲曲藥囊條帶中用過的部份在該螺旋盤繞元件內增多時,其體積會因而擴展。
圖8顯示併有例如圖7繪示的環圈之吸入裝置的實施例;圖9a至9d顯示一系列的圖式,以繪示當多個藥囊通過藥囊穿刺處時,以及當藥囊條帶中使用過的部份捲曲在螺旋盤繞元件內時,含多個藥囊之捲曲條帶中未使用過的
部份展開的方法;圖9e顯示的實施例與圖8所示者相似,但其中一止動元件固定於藥囊條帶的末端;圖10顯示一吸入裝置的實施例,該吸入裝置具有之外殼界定一內部腔室,其具有含多個未使用藥囊的捲曲條帶以及一螺旋盤繞元件,以容納該藥囊條帶中用過的部份,該腔室在未使用過的藥囊與螺旋盤繞元件之間,藉由一有彈性的分隔壁而分隔成二者,以形成一未使用的以及一用過的藥囊隔間;圖11顯示橫斷外殼而顯露的部份剖面圖,以繪示有彈性之分隔壁被壓縮保持在外殼的側壁面間的方法;圖12a至12d顯示一系列的圖式,以繪示當螺旋盤繞元件因充滿藥囊條帶中用過的部份而擴展時,彈性的分隔壁移動的方法;圖13a及13b顯示圖11a繪示之吸入裝置的改良版本,且其中有彈性的分隔壁圍繞螺旋盤繞元件的外表面並至少部份附著於其上。在圖13a中,所有的藥囊未曾用過,故因此螺旋盤繞元件是空的。然而,在圖13b中,所有的藥囊皆使用過且螺旋盤繞元件與彈性分隔壁皆已擴展到最大的程度;圖14a、14b及14c顯示螺旋盤繞元件的三個透視圖,該元件具有的缺口靠近其外端俾以用來附著於吸入器外殼的內壁上;圖15a及15b顯示有模製之螺旋盤繞元件的二個透視
圖;圖16a及16b分別顯示由一線材所形成的螺旋盤繞元件,以及由一矩形橫斷面之材料所形成者;圖17a及17b分別顯示一成對螺旋盤繞元件在置入一吸入裝置前與後的樣子;圖18a至18c為一系列的圖式,繪示含未使用之藥囊的全新條帶能夠在置入一吸入裝置外殼之前,先捲曲在一螺旋盤繞元件內部;圖19a至19j係一系列的圖式,繪示一藥囊條帶中使用過的部份的環圈形成在根據另一實施例之螺旋盤繞元件中的方法;圖20a至20f顯示一藥囊條帶中使用過的部份的環圈位於一吸入裝置中時,以圖18之螺旋盤繞元件形成的方法,以及圖21a至21c顯示圖19與20中彈性更佳之螺旋盤繞元件的透視圖、展開後平面圖,以及側視圖。
4‧‧‧索引機械結構
7‧‧‧藥囊穿刺處
8‧‧‧穿刺元件
20‧‧‧環圈式裝置
22‧‧‧環圈
25‧‧‧外殼
Claims (2)
- 一種吸入器,包括一外殼,該外殼容納含多個藥囊之一條帶以及一致動器,其中之各藥囊含有一劑量之藥劑,且該致動器用以依序將各藥囊移動成對準於一用以開啟一藥囊之構件,以令使用者能夠吸入該劑量,該外殼包括一腔室,用以容納已使用過之藥囊,該吸入器進一步包含一索引機械結構,用以使藥囊向前移動,索引機械結構包括一索引輪,空的藥囊繞於該索引輪且該索引輪會回應該致動器的動作而轉動,以拉取藥囊條帶而使其通過吸入裝置,其中該索引輪相對於外殼之壁面而定位,使得藥囊空腔經過索引輪時,在索引輪與壁面間被部份壓扁。
- 如申請專利範圍第1項所述之吸入器,其中該索引輪包括複數個凹部,以容納藥囊空腔,各凹部的最大深度小於藥囊空腔的最大深度,是故藥囊空腔會從該凹部凸出一些距離,這個距離大於凹部頂端與該壁面間之間隙,以使該些藥囊空腔通過該間隙時會被壓扁。
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