TWI485189B - 固體製劑及其製造方法 - Google Patents

固體製劑及其製造方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI485189B
TWI485189B TW101150896A TW101150896A TWI485189B TW I485189 B TWI485189 B TW I485189B TW 101150896 A TW101150896 A TW 101150896A TW 101150896 A TW101150896 A TW 101150896A TW I485189 B TWI485189 B TW I485189B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
poly
solid preparation
lactic
preparation according
plga
Prior art date
Application number
TW101150896A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201425400A (zh
Inventor
Hsin Hsin Shen
Yu Bing Liou
Chin Fu Chen
Li Hsin Lin
Hsiu Hua Huang
Ying Hsueh Chao
Meng Yow Hsieh
Miao Tzu Chen
Chih Bing Hung
Original Assignee
Ind Tech Res Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ind Tech Res Inst filed Critical Ind Tech Res Inst
Priority to TW101150896A priority Critical patent/TWI485189B/zh
Priority to US13/871,491 priority patent/US9084822B2/en
Publication of TW201425400A publication Critical patent/TW201425400A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI485189B publication Critical patent/TWI485189B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

固體製劑及其製造方法
本發明係有關於一種固體製劑及其製造方法，且特別是有關於一種可快速溶解的固體製劑及其製造方法。
身體組織常因病變而損壞，若需要回復原先的功能，除非是原組織具有很強的癒合再生的能力，否則在大多數情況下都需要利用替代品。使用組織器官移殖(transplant)方法產生的替代，由於來源與排斥性的問題，限制較多。
近年來，具有可分解性質的水膠材料逐漸被應用在醫學治療上，例如作為骨頭黏合物、植入型藥物釋放載體、或藥物傳遞基材等。然而，在臨床應用與商品化過程中，由於保存期限及材料穩定性等問題，使得水膠材料在應用上被限制。此外，水膠材料在加水進行溶解時，需要一段時間(例如數小時至數天)始可充分溶解形成水膠組合物，使得在使用上極為不便。
因此，業界需要一種新穎的方式來保存水膠材料，以使水膠材料可更便於保存、並增加使用上的便利性。
本發明提出一種固體製劑，其實質上由一生物可分解共聚合物、及一醯胺類化合物所構成，其中因為該生物可分解共聚合物與該醯胺類化合物間的偶極偶極作用力，使得該生物可分解共聚合物具有一半結晶性。
根據本發明另一實施例，本發明亦提供上述固體製劑的製造方法，包含：一生物可分解共聚合物及一醯胺類化合物一第一溫度下均勻溶解於水中，得到一溶液；在一第二溫度下將該溶液冷凍結冰，得到一混合物；以及，在一第三溫度下對該混合物進行一冷凍乾燥製程。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉出較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：
本發明提供一種固體製劑的製造方法，請參照第1圖，係為本發明一實施例所述固體製劑的製造方法之步驟流程圖。首先，在一第一溫度下將一生物可分解共聚合物及一醯胺類化合物均勻溶解於水中，得到一溶液(步驟101)，其中該生物可分解共聚合物之重量百分比係為52-83wt%、該醯胺類化合物之重量百分比係為17-48wt%，以該生物可分解共聚合物與該醯胺類化合物之總重為基準，且該第一溫度係介於1至10℃中。其中，該醯胺類化合物可為尿素()、菸鹼醯胺()、或其混合。。接著，在一第二溫度 下將該溶液冷凍結冰，得到一混合物(步驟102)，其中該第二溫度係為-15至-60℃。最後，在一第三溫度下對該混合物進行一冷凍乾燥製程(步驟103)，以完全去除混合物中的水，其中該第三溫度係為-15至-40℃。
上述生物可分解共聚合物可包含由一疏水性聚合物、與一親水性聚合物經共聚合所得之二團聯(di-block)、或三團聯(tri-block)共聚物，其中該親水性聚合物包含聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)；而該疏水性聚合物包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)。根據本發明某些實施例，該生物可分解溫度敏感性水膠共聚物係包含PEG-PLGA、PEG-PLGA-PEG、PLGA-PEG-PLGA、或其混合，上述PEG係指親水性聚乙二醇聚合物，可為聚乙二醇(poly(ethylene glycol)、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)，該親水性聚乙二醇聚合物之分子量可介於350-2000g/mole之間；而上述PLGA係指疏水性聚乳酸-聚甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid))，其可為D,L-丙交酯(D,L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、D,L-乳酸(D,L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交 酯(glycolide)、β-丙內酯(β-propiolactone)、δ-戊內酯(δ-valerolactone)、ε-己內酯(ε-caprolactone)等單體之聚合或共聚合產物，亦可為上述單體任意混合所得之聚合產物，其中該疏水性聚乳酸-聚甘醇酸之分子量介於介於1000-3500g/mole之間。根據本發明另一實施例，該生物可分解共聚合物具有下列公式(I)或(II)所示結構：A-B-BOX-B-A 公式(I)
B-A-B-(BOX-B-A-B)n -BOX-B-A-B 公式(II)
其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體，用以交聯兩團聯A-B或三團聯B-A-B；以及，n係為一整數，且n0。本發明所述之親水性聚乙二醇聚合物除了可為聚乙二醇(poly(ethylene glycol)、PEG)外，亦可包含甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)，該親水性聚乙二醇聚合物之分子量可介於300~5000之間。另外，該疏水性聚酯聚合物可為D,L-丙交酯(D,L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、D,L-乳酸(D,L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酯(glycolide)、β-丙內酯(β-propiolactone)、δ-戊內酯(δ-valerolactone)、ε-己內酯(ε-caprolactone)等單體之聚合或共聚合產物，亦可為上述單體任意混合所得之聚合 產物，例如為聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)，其中該疏水性聚酯聚合物之分子量介於500~5000。舉例來說，該疏水性聚酯聚合物可為聚乳酸(poly(lactic acid)、PLA)及聚甘醇酸(poly(glycolide acid)、PGA)共聚而成之聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)，其中該聚乳酸所佔之莫耳百分比為50 mol%~90 mol%，而該聚甘醇酸所佔之莫耳百分比為10 mol%~50 mol%，以該聚乳酸及聚甘醇酸之總莫耳數為基準。
根據本發明一實施例，該疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)未與A嵌段高分子鏈接之一端具有一末端改質官能基(end capping/coupling functional group)，其中該疏水性聚酯聚合物係利用該末端改質官能基與BOX鏈結。該末端改質官能基係為一由一末端改質劑(end capping/coupling agent)所衍生而得基團，其中該末端改質劑包含一酸酐(anhydride)，例如琥珀酸酐(succinic anhydride)、馬來酸酐(maleic anhydride)、鄰苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、葵二酸酐(seB-Acic anhydride)或其它酸酐。
本發明所述的固體製劑，可由上述步驟101至103所製備而得。值得注意的是，上述製造步驟所得的固體製 劑，由於該固體製劑係由分子級的生物可分解共聚合物、及醯胺類化合物所構成。在該固體製劑中，該生物可分解共聚合物之重量百分比係為52-83wt%、該醯胺類化合物之重量百分比係為17-48wt%，以該固體製劑之總重為基準。
值得注意的是，在該固體製劑中，由於該醯胺類化合物係緊密的分佈在該分子級的生物可分解共聚合物中，因此該醯胺類化合物與該生物可分解共聚合物與間產生較大的偶極偶極作用力(dipole-dipole interaction)。而該偶極偶極作用力使得該生物可分解共聚合物由原本無規混亂的結構(請參照第2圖)轉變成具有一部份規則排列的結構(請參照第3圖)，使得該生物可分解共聚合物由原本的非結晶性(amorphous)轉變成半結晶性(semi-crystalline)。如此一來，使得本發明所述的固體製劑具有較佳的材料穩定性，便於保存。此外，本發明所述之固體製劑，可在一分鐘內可完全溶解於同重量之水中，符合臨床手術之操作便利性，縮短手術或操作使用前處理時間，達到操作便利的效果。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉數實施例及比較實施例，來說明本發明所述之固體製劑及其製造方法。
固體製劑之製備 實施例1
取0.1906g mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物(mPEG係為methoxy poly(ethylene glycol(分子量550g/mole)、PLGA係為poly(lactide-co-glycolide)(分子量1405g/mole)，由丙交酯(Lactide)及乙交酯(Glycolide)聚合而成、BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之殘基)與0.08g尿素在4℃下旋轉攪拌溶於水中，得到一溶液(固含量為21.3wt%)，其中該mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG與尿素的重量比為70.4：29.6。接著，將上述溶液在-20℃下冷凍結冰。最後，將所得之混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8 mTorr、持續2天)，得到固體製劑(1)，請參照附件1。
實施例2
取0.1835g mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物(mPEG係為methoxy poly(ethylene glycol(分子量550g/mole)、PLGA係為poly(lactide-co-glycolide)(分子量1405g/mole)，由丙交酯(Lactide)及乙交酯(Glycolide)聚合而成、BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之殘基)與0.04g尿素在4℃下旋轉攪拌溶於水中，得到一溶液(固含量為18.27wt%)，其中該mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG與尿素的重量比為82.1：17.9。接著將上述溶液在-20℃下冷凍結冰。接著，將所得之混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8 mTorr、持續2天)，得到固體製劑(2)。
實施例3
取0.2188g mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物(mPEG係為methoxy poly(ethylene glycol(分子量550g/mole)、PLGA係為poly(lactide-co-glycolide)(分子量1405g/mole)，由丙交酯(Lactide)及乙交酯(Glycolide)聚合而成、BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之殘基)與0.24g菸鹼醯胺在4℃下旋轉攪拌溶於水中，得到一溶液(固含量為31.45wt%)，其中該mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG與菸鹼醯胺的重量比為47.7：52.3。接著，將上述溶液在-20℃下冷凍結冰。最後，將所得之混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8 mTorr、持續2天)，得到固體製劑(3)。
實施例4
取0.1941g mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物(mPEG係為methoxy poly(ethylene glycol(分子量550g/mole)、PLGA係為poly(lactide-co-glycolide)(分子量1405g/mole)，由丙交酯(Lactide)及乙交酯(Glycolide)聚合而成、BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之殘基)與0.1g尿素在4℃下旋轉攪拌溶於水中，得到一溶液(固含量為22.73wt%)，其中該mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG與尿素的重量比為66：34。接著，將上述溶液在-20℃下冷凍結冰。最後，將所得之混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8 mTorr、持續2天)，得到固體製劑(4)。
實施例5
取0.1976g mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物(mPEG係為methoxy poly(ethylene glycol(分子量550g/mole)、PLGA係為poly(lactide-co-glycolide)(分子量1405g/mole)，由丙交酯(Lactide)及乙交酯(Glycolide)聚合而成、BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之殘基)與0.12g尿素在4℃下旋轉攪拌溶於水中，得到一溶液(固含量為24.1wt%)，其中該mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG與尿素的重量比為62.2：37.8。接著，將上述溶液在-20℃下冷凍結冰。最後，將所得之混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8 mTorr、持續2天)，得到固體製劑(5)。
實施例6
取0.1906g mPEG-PLGA雙團聯聚合物(mPEG係為methoxy poly(ethylene glycol(分子量550g/mole)、PLGA係為poly(lactide-co-glycolide)(分子量1405g/mole)，由丙交酯(Lactide)及乙交酯(Glycolide)聚合而成)與0.08g尿素在4℃下旋轉攪拌溶於水中，得到一溶液(固含量為21.3wt%)，其中該mPEG-PLGA與尿素的重量比為70.4：29.6。接著，將上述溶液在-20℃下冷凍結冰。最後，將所得之混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8 mTorr、持續2天)，得到固體製劑(6)。
實施例7
取0.1969g mPEG-PLGA雙團聯聚合物(mPEG係為methoxy poly(ethylene glycol(分子量550g/mole)、PLGA係為poly(lactide-co-glycolide)(分子量1405g/mole)，由丙交酯(Lactide)及乙交酯(Glycolide)聚合而成)與0.1156g尿素在4℃下旋轉攪拌溶於水中，得到一溶液(固含量為23.81wt%)，其中該mPEG-PLGA與尿素的重量比為63：37。接著，將上述溶液在-20℃下冷凍結冰。最後，將所得之混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8 mTorr、持續2天)，得到固體製劑(7)。
實施例8
取0.2047g mPEG-PLGA雙團聯聚合物(mPEG係為methoxy poly(ethylene glycol(分子量550g/mole)、PLGA係為poly(lactide-co-glycolide)(分子量1405g/mole)，由丙交酯(Lactide)及乙交酯(Glycolide)聚合而成)與0.16g尿素在4℃下旋轉攪拌溶於水中，得到一溶液(固含量為26.72wt%)，其中該mPEG-PLGA與尿素的重量比為56.1：43.9。接著，將上述溶液在-20℃下冷凍結冰。接著，將所得之混合物在-20℃下進行一冷凍乾燥製程(壓力為8 mTorr、持續2天)，得到固體製劑(8)。
比較實施例1
取0.1906g mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物(mPEG係為methoxy poly(ethylene glycol(分子量550g/mole)、PLGA係為poly(lactide-co-glycolide)(分子量1405g/mole)，由丙交酯(Lactide)及乙交酯(Glycolide)聚合而成、BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之殘基)與0.08g尿素在25℃下攪拌混合，得到一混合物(1)，請參照附件2。其中該mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG與尿素的重量比為70.4：29.6。
比較實施例2
如實施例1之相同方式進行，但將實施例1所使用之尿素改為甘胺酸(glycine)，所得之溶液非一均勻溶液。將該溶液經冷凍乾燥製程後，得到混合物(2)。
比較實施例3
如實施例1之相同方式進行，但將實施例1所使用之尿素改為精胺酸(L-arginine)，所得之溶液非一均勻溶液。將該溶液經冷凍乾燥製程後，得到混合物(3)。
比較實施例4
如實施例1之相同方式進行，但將實施例1所使用之尿素改為麩醯胺酸(L-Glutamine)，所得之溶液非一均勻溶液。將該溶液經冷凍乾燥製程後，得到混合物(4)。
固體製劑之性質量測 實施例9：X光繞射鑑定
首先，將純尿素、實施例1所使用之mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物、實施例1所得之固體製劑(1)、以及比較實施例1所得之混合物(1)以X-ray光電子能譜(X-ray photoelectron spectroscopy)觀察在繞射角(2θ)5度-40度範圍內繞射特徵峰，結果請見第4圖。
由第4圖可知，mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物在15度至25度之間呈現出一高分子非結晶態特徵峰；尿素則分別在22.3、24.6、29.4、31.6、35.4、37.1度具有結晶特徵峰。而本發明實施例1所得之固體製劑(1)除了同時具有mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物非結晶態特徵峰、以及尿素的結晶特徵峰外，在19.6、21.7、25.8、27.5度發現新的結晶特徵峰。由於經冷凍乾燥後，使得尿素分子緊密分佈在mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物之中，使得尿素與mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物產生較大的偶極偶極作用力(dipole-dipole interaction)，讓原本mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物之無規混亂結構轉變成具有部份規則排列的結構，使得mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物由原本的非結晶性(amorphous)轉變成半結晶性(semi-crystalline)，因此產生新的結晶特徵峰(19.6、21.7、25.8、27.5)。
反觀比較實施例1所得之混合物(1)(將mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG與尿素在25℃下攪拌混 合)，其僅具有mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物非結晶態特徵峰、以及尿素的結晶特徵峰，而並未發現其他新的結晶特徵峰(在19.6、21.7、25.8、27.5度未觀察到結晶特徵峰產生)。因此在該混合物(1)內之mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物並未轉變成半結晶性(semi-crystalline)。
此外，將實施例1所得之固體製劑(1)、以及將實施例6所得之固體製劑(6)以X-ray光電子能譜(X-ray photoelectron spectroscopy)觀察在繞射角(2θ)5度至40度範圍內繞射特徵峰，結果請見第5圖。由第5圖可知，實施例6所得之固體製劑(6)在19.3、21.5、25.7、27.5度附近同樣可觀察到新的結晶特徵峰產生，此代表mPEG-PLGA雙團聯聚合物亦由原本的非結晶性(amorphous)轉變成半結晶性(semi-crystalline)。
再者，將尿素、實施例1所使用之mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物、與實施例1所得之固體製劑(1)以X-ray光電子能譜(X-ray photoelectron spectroscopy)觀察量測其O1S光譜，結果請參照第6圖。由第6圖可得知尿素之O1S軌域電子束縛能在528.8 eV，而mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物之O1S軌域電子束縛能在529.6 eV和530.6 eV，而實施例1所得之固體製劑(1)其O1S軌域電子束縛能則位移至529.8 eV和530.8 eV，這代表尿素分子與mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物分子間確實具有極強之偶極偶極作用力。
實施例10：溫度敏感性測試
將0.15g實施例1所得之固體製劑(1)溶解於磷酸鹽水溶液(0.85ml)中(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline,no calcium,no magnesium,1X)，結果顯示凍乾後再溶解之生物水膠在37℃下依然具有溫感性。
實施例11：溶解速率測試
分別將實施例1所使用之mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物、實施例4所使用之mPEG-PLGA雙團聯聚合物、實施例1-8所述之固體製劑(1)-(8)、及比較實施例1-4所述之混合物(1)-(4)加入水中(調配成固含量為40wt%的水溶液)，在25℃下攪拌，觀察其完全溶解時所花費的時間，及是否成膠態，結果如表1所示。
由表1可知，本發明實施例1-8所得之固體製劑加入水中後，可快速溶解(在五分鐘內完全溶解)，具有使用上的便利性。反觀比較實施例1所得之混合物1，雖然同樣是由相同生物可分解共聚合物及尿素所構成，但未溶於水中後再經乾燥步驟後製備而成，其需要花費約24小時的時間始可完全溶解。此外，比較實施例2-4使用不同的化合物取代尿素及菸鹼醯胺，但所得之混合物不具有快速溶解的功效。
雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作任意之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
101、102、103‧‧‧步驟
第1圖係為本發明一實施例所述之固體製劑之製造方法的步驟流程圖。
第2圖係為一生物可分解共聚合物其無規混亂結構的示意圖。
第3圖係為本發明一實施例所述之固體製劑內之生物可分解共聚合物其部份規則排列結構的示意圖。
第4圖係為尿素、實施例1所使用之mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物、實施例1所得之固體製劑(1)、以及比較實施例1所得之混合物(1)以X-ray光電子能譜(X-ray photoelectron spectroscopy)在繞射角(2θ)下的繞射特徵峰圖譜。
第5圖係為實施例1所得之固體製劑(1)、以及實施例6所得之固體製劑(6)以X-ray光電子能譜(X-ray photoelectron spectroscopy)在繞射角(2θ)下的繞射特徵峰圖譜。
第6圖係顯示尿素、實施例1所使用之mPEG-PLGA-BOX-PLGA-mPEG聚合物、以及實施例1所得之固體製劑(1)以X-ray光電子能譜(X-ray photoelectron spectroscopy)量測得到之O1S光譜。
附件1係為一照片顯示實施例1所得之固體製劑(1)。
附件2係為一照片顯示比較實施例1所得之混合物(1)。
101、102、103‧‧‧步驟

Claims (22)

  1. 一種固體製劑，包含以下步驟所得之產物：在一第一溫度下將一生物可分解共聚合物及一醯胺類化合物溶解於水中，得到一溶液；在一第二溫度下將該溶液冷凍結冰，得到一混合物；以及在一第三溫度下對該混合物進行一冷凍乾燥製程，其中該固體製劑係為一固體。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之固體製劑，其中該醯 胺類化合物係為、、或其混合。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之固體製劑，其中該生物可分解共聚合物包含由一疏水性聚合物、與一親水性聚合物經共聚合所得之二團聯(di-block)、或三團聯(tri-block)共聚物。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之固體製劑，其中該親水性聚合物包含聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之固體製劑，其中該疏水性聚合物包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳 酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之固體製劑，其中該生物可分解共聚合物符合下列公式(I)或(II)所示結構：A-B-BOX-B-A B-A-B-(BOX-B-A-B)n -BOX-B-A-B公式(I) 公式(II)其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體，用以交聯兩團聯A-B或三團聯B-A-B；以及n係為一整數，且n0。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之固體製劑，其中A嵌段高分子包含聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之固體製劑，其中該B嵌段高分子包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之固體製劑，其中該生物可分解共聚合物之重量百分比係為52-83wt%、該醯胺 類化合物之重量百分比係為17-48wt%，以該固體製劑之總重為基準。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之固體製劑，其中該固體製劑在五分鐘內可完全溶解。
  11. 一種固體製劑的製造方法，包含：在一第一溫度下將一生物可分解共聚合物及一醯胺類化合物溶解於水中，得到一溶液；在一第二溫度下將該溶液冷凍結冰，得到一混合物；以及在一第三溫度下對該混合物進行一冷凍乾燥製程。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之固體製劑的製造方法，其中該第一溫度係為1至10℃。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之固體製劑的製造方法，其中該第二溫度係為-15至-60℃。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之固體製劑的製造方法，其中該第三溫度係為-15至-40℃。
  15. 如申請專利範圍第11項所述之固體製劑的製造方法，其中該生物可分解共聚合物包含由一疏水性聚合物、與一親水性聚合物經共聚合所得之二團聯(di-block)、或三團聯(tri-block)共聚物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之固體製劑的製造方法，其中該親水性聚合物包含聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之固體製劑的製造方 法，其中該疏水性聚合物包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)。
  18. 如申請專利範圍第11項所述之固體製劑的製造方法，其中該生物可分解共聚合物符合下列公式(I)或(II)所示結構：A-B-BOX-B-A B-A-B-(BOX-B-A-B)n-BOX-B-A-B公式(I) 公式(II)其中，A嵌段高分子係為一親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子係為一疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；BOX係為2、2'-雙(2-噁唑啉)(2、2'-Bis(2-oxazoline))之雙官能基單體，用以交聯兩團聯A-B或三團聯B-A-B；以及n係為一整數，且n0。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之固體製劑的製造方法，其中A嵌段高分子包含聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG)、或甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly(ethylene glycol)、mPEG)。
  20. 如申請專利範圍第18項所述之固體製劑的製造方法，其中該B嵌段高分子包含聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳 酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly(valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸)((poly(caproic-co-lactic)、PCLA)。
  21. 如申請專利範圍第11項所述之固體製劑的製造方法，其中該生物可分解共聚合物之重量百分比係為52-83wt%、該醯胺類化合物之重量百分比係為17-48wt%，以該生物可分解共聚合物及該醯胺類化合物之總重為基準。
  22. 如申請專利範圍第11項所述之固體製劑的製造方 法，其中該醯胺類化合物係為、、或其混合。
TW101150896A 2012-12-28 2012-12-28 固體製劑及其製造方法 TWI485189B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW101150896A TWI485189B (zh) 2012-12-28 2012-12-28 固體製劑及其製造方法
US13/871,491 US9084822B2 (en) 2012-12-28 2013-04-26 Solid form and method for preparing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW101150896A TWI485189B (zh) 2012-12-28 2012-12-28 固體製劑及其製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201425400A TW201425400A (zh) 2014-07-01
TWI485189B true TWI485189B (zh) 2015-05-21

Family

ID=51017874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101150896A TWI485189B (zh) 2012-12-28 2012-12-28 固體製劑及其製造方法

Country Status (2)

Country Link
US (1) US9084822B2 (zh)
TW (1) TWI485189B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI679989B (zh) * 2017-12-27 2019-12-21 財團法人工業技術研究院 粉體製劑與水膠組合物用於製備減緩退化性關節及修復肌腱斷裂之藥物的用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10449272B2 (en) 2015-10-16 2019-10-22 Industrial Technology Research Institute Hydrogel composition and method for using the same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201024338A (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Ind Tech Res Inst Biodegradable copolymer hydrogel materials

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US211959A (en) 1879-02-04 Improvement in velocipedes
US5643591A (en) 1991-01-16 1997-07-01 Fmc Corporation Solid dosage forms
US5529987A (en) 1993-08-04 1996-06-25 Patent Biopharmaceutics, Inc. Hyaluronic acid-urea pharmaceutical compositions and uses
US20040147466A1 (en) 2002-01-17 2004-07-29 Barman Shikha P. Nucleic acid delivery formulations
WO2007108463A1 (ja) 2006-03-23 2007-09-27 Shionogi & Co., Ltd. 溶解性が改善された固形製剤
JP5541926B2 (ja) 2007-01-31 2014-07-09 アラーガン、インコーポレイテッド 眼薬物送達用の新規生体材料ならびにその製造および使用方法
WO2009108760A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201024338A (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Ind Tech Res Inst Biodegradable copolymer hydrogel materials

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Heller, J., and R. W. Baker. "Theory and practice of controlled drug delivery from bioerodible polymers." Controlled release of bioactive materials (1980): 1-17. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI679989B (zh) * 2017-12-27 2019-12-21 財團法人工業技術研究院 粉體製劑與水膠組合物用於製備減緩退化性關節及修復肌腱斷裂之藥物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20140187591A1 (en) 2014-07-03
US9084822B2 (en) 2015-07-21
TW201425400A (zh) 2014-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6343031B2 (ja) 高性能高分子量ポリｌ−乳酸合成プロセス
Payyappilly et al. Thermoresponsive biodegradable PEG‐PCL‐PEG based injectable hydrogel for pulsatile insulin delivery
US20080090936A1 (en) Adhesion-Preventive Film
TWI388591B (zh) 溫度敏感性材料
Lu et al. Self-assembled micelles prepared from bio-based hydroxypropyl methyl cellulose and polylactide amphiphilic block copolymers for anti-tumor drug release
Yang et al. In vitro degradation behavior of poly (lactide)–poly (ethylene glycol) block copolymer micelles in aqueous solution
JP7521041B2 (ja) イオン架橋化ポリマー組成物又はオリゴマー組成物
Kasyapi et al. Nanolamellar triblock of poly-d, l-lactide–δ-valerolactone–d, l-lactide with tuneable glass transition temperature and crystallinity for use as a drug-delivery vesicle
JPWO2018062464A1 (ja) 癒着防止材
Li et al. Rheology and drug release properties of bioresorbable hydrogels prepared from polylactide/poly (ethylene glycol) block copolymers
TWI485189B (zh) 固體製劑及其製造方法
CN103992465B (zh) 生物可降解三元共聚物
JP5653441B2 (ja) 再構成可能な逆熱ゲル化性ポリマー
JP6073874B2 (ja) 生体吸収性微粒子
JP6851990B2 (ja) 長期吸収特性を呈する半結晶性のラクチドとε−カプロラクトンとのセグメント化コポリマーから製造された新規な発泡体及びフィルムに基づく吸収性医療用装置
JP6176998B2 (ja) 温度応答性生分解性高分子組成物及びその製造方法
EP2084229B1 (en) Absorbable copolyesters of poly(ethoxyethylene diglycolate) and glycolide
EP2997982A1 (en) Substance for preventing adhesion and production method therefor
KR20200008225A (ko) 표면이 개질된 염기성 세라믹 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물 및 이의 제조방법
TWI595034B (zh) 水膠組合物及其使用方法
JP2018517816A (ja) 末端ブロック含有吸収性ポリマーの凍結乾燥発泡体
KR20150006691A (ko) 삼중 블록 공중합체의 나노입자 및 이의 용도
JP2024049028A (ja) ポリエステルコポリマーの製造方法
KR20210081694A (ko) 수용성 plga 및 이의 제조방법
WO2018079662A1 (ja) 樹脂組成物及びその加水分解方法