TWI482629B - 下泌尿道疾病治療劑及下泌尿道症狀改善劑 - Google Patents
下泌尿道疾病治療劑及下泌尿道症狀改善劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI482629B TWI482629B TW098121970A TW98121970A TWI482629B TW I482629 B TWI482629 B TW I482629B TW 098121970 A TW098121970 A TW 098121970A TW 98121970 A TW98121970 A TW 98121970A TW I482629 B TWI482629 B TW I482629B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- urinary tract
- lower urinary
- batroxobin
- symptoms
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4833—Thrombin (3.4.21.5)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21005—Thrombin (3.4.21.5)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本發明是關於下泌尿道疾病治療劑、以及改善此等疾病所伴隨之下泌尿道症狀的下泌尿道症狀改善劑,該等係以含有類凝血酶做為特徵。
由膀胱與尿道所構成的下泌尿道,具有儲存尿於膀胱的儲尿功能、與排除儲存的尿的排尿功能。在2002年的國際尿控學會(International Continence Society)中,提議將下泌尿道異常稱為下泌尿道功能障礙(lower urinary tract dysfunction),並將起因於下泌尿道功能障礙的種種症狀稱為下泌尿道症狀(lower urinary tract symptoms)。下泌尿道症狀大致分為儲尿症狀(storage symptoms)、排尿症狀(voiding symptoms)及排尿後症狀(post micturition symptoms)3大類(如後述之非專利文獻1)。
儲尿症狀是指在膀胱無法儲存尿的所謂頻尿或尿失禁等。具體而言,包含如下列的症狀:1)白天頻尿:白天中排尿次數過多;2)夜間頻尿:夜間為了排尿而要起床1次以上;3)尿急:突然發生而無法克制的急迫尿意,難以克制;4)尿失禁:尿會不由自主地漏出;5)急迫性尿失禁:在感到尿急之同時或緊接其後會不由自主地漏尿;6)腹壓性尿失禁:當咳嗽或噴嚏等產生腹壓時會不由自主地漏尿;7)混合性尿失禁:急迫性尿失禁與腹壓性尿失禁同時發生。
排尿症狀是指可見於排尿期的所謂排尿困難等的症狀。具體而言,包含如下列的症狀:1)尿勢降低:尿的力道微弱;2)尿流分割:尿流會***;3)尿流中斷:尿流在排尿中會中斷1次以上;4)排尿延遲:從準備好要排尿到開始排尿,需要一段時間;5)腹壓排尿:為了要維持或改善開始排尿、尿流而需要加腹壓;6)尿後滴尿:排尿之結束被延長,且尿流會低落到變成滴流。
排尿後症狀是在排尿剛結束後所看到的症狀。具體而言,包含如下列的症狀:1)殘尿感:排尿後感到膀胱沒有完全排空;2)排尿後滴尿:排尿後,男性是在離開便器後,女性則是在站起來後,會不經意而再有尿排出。
又,在非專利文獻1中,在下泌尿道症狀的項目下,生殖器及/或下泌尿道之疼痛係與上述的儲尿症狀、排尿症狀及排尿後症狀並列記載。其中,具體而言,下泌尿道疼痛係包含下列的症狀:1)膀胱疼痛:在恥骨上部或恥骨後部感到的疼痛。通常隨膀胱充滿而增強,有時也會持續到排尿後;2)尿道疼痛:在尿道感到的疼痛(非專利文獻1)。
下泌尿道疾病是指一般引起下泌尿道症狀的所有疾病,包含膀胱、***及尿道之各種功能障礙及疾病。具體而言,對女性來說是在膀胱及尿道的疾病,對男性來說則是除了膀胱及尿道的疾病以外,再包含***的疾病。
在膀胱,可舉例如單純性膀胱炎(uncomplicated cystitis)、***、間質性膀胱炎、膀胱頸部硬化症、神經性膀胱、膀胱萎縮、膀胱活動過度及膀胱活動過低等膀胱相關疾病,在***則可舉例如急性或慢性細菌性***炎、慢性非細菌性***炎及***肥大症(良性***肥大症)等***相關疾病,在尿道則可舉例如尿道炎或尿道狹窄等尿道相關疾病。
膀胱炎主要是膀胱黏膜及黏膜下組織內的感染性或非感染性的炎症,在臨床上可見儲尿症狀、排尿症狀、排尿後症狀及下泌尿道疼痛。通常,膀胱炎可依臨床病程而分類為急性膀胱炎與慢性膀胱炎,並依據下泌尿道的閉塞性疾病的有無而分類為單純性膀胱炎與複雜性膀胱炎。一般而言,單純性膀胱炎會呈現急性的病程,對抗菌劑會有效地反應,但複雜性膀胱炎呈現慢性的病程,多半對抗菌劑不容易有反應,有時也會被稱為難治性膀胱炎。難治性膀胱炎有***、間質性膀胱炎、細菌性難治性膀胱炎及嗜酸球性膀胱炎(eosinophilic cystitis)等(如後述之非專利文獻2)。
***雖亦有膀胱炎的症狀,但為以強烈之血尿為主訴的膀胱炎,其原因複雜而並非單一的疾病。其主要原因可列舉(1)腺病毒、流感病毒等病毒;(2)大腸菌、變形桿菌(proteus)、綠膿菌等細菌及其他微生物;(3)由如環磷醯胺(cyclophosphamide)等抗癌劑的投藥等所造成的化學性刺激;(4)放射性照射等物理性刺激等。
間質性膀胱炎是指以尿急、頻尿及下腹部疼痛為主訴,且伴隨有排尿不全、疲倦感及不安感等的膀胱疾病。其原因可列舉如淋巴系障礙、慢性感染症。神經系障礙、精神性障礙、自我免疫疾病、膀胱的防禦機制的破壞及肥胖細胞等,但尚不明確(如後述之非專利文獻3)。
細菌性難治性膀胱炎係以膀胱結核為具代表性者。膀胱結核會呈現明顯的膀胱炎症狀與膿尿,但通常的抗菌劑是無效的。由抗酸菌染色或結核菌培養而診斷尿道結核,由膀胱鏡檢查而看到具特徵性的黃色丘狀結節,而診斷為膀胱結核。抗結核劑的投藥係有效於治療。
嗜酸球性膀胱炎會呈現與急性細菌性膀胱炎完全同樣的症狀,膿尿也是典型的。但是,其尿培養是陰性,且抗菌劑是無效的。此病態是對於具有抗過敏作用之藥劑的過敏反應,代表性藥劑為曲尼司特(tranilast),但其他抗過敏劑也可引起同樣的膀胱炎。膿尿的主體是嗜酸球(eosinophil),但依據時期也有看不到嗜酸球而看到多核白血球或淋巴球之情形。當停止投予成為原因的藥劑時多半會容易減輕症狀,但不容易減輕時則進行類固醇的投藥。
急性***炎之大多數是細菌性炎症,其起因菌有革蘭氏陰性桿菌,尤其是以大腸菌為多。有尿道感染症的病歷時,則與所謂的複雜性尿道感染症同樣地,以綠膿菌或沙雷菌(serratia)等革蘭氏陰性桿菌為病原菌。又,雖然頻度不高,但腸球菌或金黃色葡萄球菌也會成為病原菌。一般會有伴隨著惡寒、發抖之高燒及下泌尿道疼痛等症狀。其為可由***的腫脹與壓痛及尿的檢查而容易診斷的病態(如後述之非專利文獻4)。
慢性***炎分為慢性細菌性***炎與慢性非細菌性***炎,在臨床上,主要可看到排尿症狀、排尿後症狀及下泌尿道疼痛,但在重症時會影響儲尿功能,而也可看到儲尿症狀。慢性細菌性***的感染途徑被認為與急性***炎相同,有從急性***炎成為慢性化者、與一開始就為慢性炎症的路線者。其症狀雖然伴隨有頻尿、殘尿感及下泌尿道疼痛等排尿時的刺激症狀,但其程度比急性期的症狀輕。慢性非細菌性***炎的頻度最高,但其原因還不明。由症狀及***觸診等完全不能與細菌性***炎區別,但若無其先行的尿道感染,且在檢尿及***按摩液等中無法證明有細菌卻證明有白血球時,即診斷為慢性非細菌性***炎(非專利文獻4)。
***肥大症是指:因高齡引起***功能降低,而在尿道周圍的腺出現纖維肌肉性或腺性之小結節,並逐漸生出大的結節,使整個***變腫大的病症。***肥大症本身是良性的疾病,但若進展而腫大,就會因尿道的閉塞而引起下泌尿道功能障礙及腎功能障礙。前立腺肥大症在臨床上主要可看到排尿症狀、排尿後症狀及下泌尿道疼痛,重症時會影響儲尿功能,也可看到儲尿症狀。
近年來,伴隨著高齡化社會,下泌尿道症狀及下泌尿道疼痛在看護或臨床醫療現場成為一大問題。其原因之一是下泌尿道症狀及下泌尿道疼痛不只是下泌尿道疾病,而是被認為會與腦血管障礙及神經病變性疾病等要因複雜交錯而發病。
目前已有若干有關下泌尿道疾病治療劑的報告。例如做為排尿功能低落或***肥大症的治療劑有屬於α1阻斷藥的鹽酸坦索羅辛(tamsulosin hydrochloride)、萘哌地爾(naftopidil)等,做為頻尿及尿失禁等的治療劑有屬於抗膽鹼劑的鹽酸奧昔布寧(oxybutynin hydrochloride)、鹽酸丙維林(propiverin hydrochloride)等,做為頻尿及尿意急迫等的治療劑有屬於平滑肌鬆弛藥的鹽酸黃酮哌酯(flavoxate hydrochloride)等(如後述之非專利文獻5)。
再者,近年來,做為治療、預防下泌尿道疾病為有效者,有對5-HTIA
受體具有親和性的化合物的報告(如後述之專利文獻l)。又,有四氫異喹啉(tetrahydroisoquioline)衍生物具有辣椒素敏感性感覺神經(capsaicin-sensitive sensory nerve)抑制作用,而對間質性膀胱炎、下泌尿道的感覺過敏症、非細菌性***炎為有效的報告(如後述之專利文獻2)。
但是,從有效性、安全性等觀點來看,依然需要開發新穎的下泌尿道疾病治療劑及下泌尿道症狀改善劑。
[非專利文獻l]Neurourol Urodyn 21:167-178(2002)
[非專利文獻2]Section IV Infections and Inflammation:Bladder infections,in Campbell-Walsh Urology,9th
ed. Editor-in-Chief,Alan JW,Elsevier,Philadelphia,p254-259(2007)
[非專利文獻3]Section IV Infections and Inflammation:Painful bladder syndrome/interstitial cystitis and related disorders,in Campbell-Walsh Urology,9th
ed. Editor-in-Chief,Alan JW,Elsevier,Philadelphia,p330-349(2007)
[非專利文獻4]Chapter 23 Prostatitis,orcbitis,and epididymitis:Prostatitis,in Diseases of the Kidney and Urinary Tract,8th
ed. Robert WS,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,p634-649(2007)
[非專利文獻5]Chapter 23 Disorders of micturition:Treatment of lower urinary tract dysfunction,in Diseases of the Kidney and Urinary Tract,8th
ed. Robert WS,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,p621-625(2007)
[專利文獻1]美國專利第5990114號說明書
[專利文獻2]美國專利第7335668號說明書
本發明之目的是提供有效性及安全性優越的新穎的下泌尿道疾病治療劑及下泌尿道症狀改善劑。
本發明者檢討各種藥劑對下泌尿道疾病的治療效果,意外地發現類凝血酶(thrombin-like enzyme)對下泌尿道疾病有優越的治療效果,且對此等下泌尿道疾病所伴隨的下泌尿道症狀有改善效果,因而完成本發明。
亦即,本發明係提供下泌尿道疾病治療劑、以及改善此等下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的下泌尿道症狀改善劑,該治療劑及改善劑係以含有類凝血酶做為特徵。
(1)一種含有類凝血酶為特徵之下泌尿道疾病治療劑。
(2)根據(1)項所記載的下泌尿道疾病治療劑,其中,類凝血酶係選自由巴曲酶(batroxobin)、安克洛酶(ancrod)及可洛他酶(crotalase)所成群組中者。
(3)根據(1)項所記載的下泌尿道疾病治療劑,其中,類凝血酶係巴曲酶。
(4)根據(1)項至(3)項中任一項所記載的下泌尿道疾病治療劑,其中,下泌尿道疾病係選自由膀胱炎、***炎及***肥大症所成群組中者。
(5)根據(1)項至(3)項中任一項所記載的下泌尿道疾病治療劑,其中,下泌尿道疾病係選自由***、間質性膀胱炎、慢性非細菌性***炎及***肥大症所成群組中者。
(6)一種含有類凝血酶為特徵之改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的下泌尿道症狀改善劑。
(7)根據(6)項所記載的改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的下泌尿道症狀改善劑,其中,類凝血酶係選自由巴曲酶、安克洛酶及可洛他酶所成群組中者。
(8)根據(6)項所記載的改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的下泌尿道症狀改善劑,其中,類凝血酶係巴曲酶。
(9)根據(6)項至(8)項中任一項所記載的改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的下泌尿道症狀改善劑,其中,下泌尿道疾病係選自由膀胱炎、***炎及***肥大症所成群組中者。
(10)根據(6)項至(8)項中任一項所記載的改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的下泌尿道症狀改善劑,其中,下泌尿道疾病係選自由***、間質性膀胱炎、慢性非細菌性***炎及***肥大症所成群組中者。
(11)根據(6)項至(10)項中任一項所記載的改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的下泌尿道症狀改善劑,其中,下泌尿道症狀係選自由儲尿症狀、排尿症狀及排尿後症狀所成群組中者。
(12)一種含有類凝血酶為特徵之改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道疼痛的下泌尿道疼痛改善劑。
(13)根據(12)項所記載的改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道疼痛的下泌尿道疼痛改善劑,其中,類凝血酶係選自由巴曲酶、安克洛酶及可洛他酶所成群組中者。
(14)根據(12)項所記載的改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道疼痛的下泌尿道疼痛改善劑,其中,類凝血酶係巴曲酶。
(15)根據(12)項至(14)項中任一項所記載的改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道疼痛的下泌尿道疼痛改善劑,其中,下泌尿道疾病係選自由膀胱炎、***炎及***肥大症所成群組中者。
(16)根據(12)項至(14)項中任一項所記載的改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道疼痛的下泌尿道疼痛改善劑,其中,下泌尿道疾病係選自由***、間質性膀胱炎、慢性非細菌性***炎及***肥大症所成群組中者。
(17)根據(12)項至(16)項中任一項所記載的改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道疼痛的下泌尿道疼痛改善劑,其中,下泌尿道疼痛係選自膀胱疼痛或尿道疼痛。
(18)一種對下泌尿道疾病患者投予有效量的類凝血酶為特徵之下泌尿道疾病的治療方法。
(19)一種類凝血酶的用途,係用於製造下泌尿道疾病治療劑。
(20)一種對顯現下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的患者投予有效量的類凝血酶為特徵之改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的改善方法。
(21)一種類凝血酶的用途,係用於製造改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的下泌尿道症狀改善劑。
(22)一種對顯現下泌尿道疼痛的患者投予有效量的類凝血酶之下泌尿道疼痛的改善方法。
(23)一種類凝血酶的用途,係用於製造下泌尿道疼痛改善劑。
本發明的下泌尿道疾病治療劑係以含有類凝血酶做為特徵,如後述的實施例所示,可治療膀胱炎、***炎及***肥大症等各種下泌尿道疾病,以及可改善此等疾病所伴隨的下泌尿道症狀。因此,藉由本發明,可克服在看護及臨床醫療的現場的有關下泌尿道症狀的問題。
以下詳細說明本發明。
本說明書中使用的用語,如無特別聲明,應理解為在該領域通常使用的意義而使用。因此,如無另有定義,在本說明書中使用的所有專門用語及科學技術用語,係具有與本發明所屬領域的業者一般所理解者同樣的意義。如與其有所矛盾時,包含定義在內,以本說明書為優先。
下面列舉本說明書中使用的用語的定義。
本說明書使用的「類凝血酶」,是指具有能使血纖維蛋白素原(fibrinogen)凝固之性質的除了凝血酶以外的蛋白分解酶(protease)。具體例可列舉如巴曲酶、安克洛酶、克洛他酶、黃綠竹葉青蛇酶(flavoxobin)、阿斯皮爾酶(asperase)、蕲蛇酶(acutin)、波撮酶(botropase)、克咯酶(clotase)、佳本酶(gabonase)、吩酶(venzyme)等。
類凝血酶可依其於基質的血纖維蛋白素原分子上的作用部位,而分為下列3種類:只使血纖維蛋白肽A(fibrinopeptide A)遊離而生成血纖維蛋白I(fibrin I)的蛋白分解酶(巴曲酶、安克洛酶、可洛他酶等);使血纖維蛋白肽A與血纖維蛋白肽B遊離而生成血纖維蛋白II(也稱為血纖維蛋白)的蛋白分解酶(佳本酶等);以及主要使血纖維蛋白肽B遊離的蛋白分解酶(吩酶等)。
在本說明書中,「血纖維蛋白I」是指從血纖維蛋白素原只使血纖維蛋白肽A遊離而生成的單體(monomer)。此血纖維蛋白I也稱為Des A血纖維蛋白。又,「血纖維蛋白肽A」是指從血纖維蛋白素原的Aα鏈的末端NH2
起,具有16個胺基酸殘基的肽。
又,本說明書中,「從血纖維蛋白原而生成血纖維蛋白I的蛋白分解酶」的具體例可列舉如巴曲酶、安克洛酶、可洛他酶、黃綠竹葉青蛇酶、阿斯皮爾酶、蘄蛇酶等。
本發明的理想的類凝血酶係包含巴曲酶、安克洛酶、可洛他酶等。(Stocker KF:Snake venom proteins affecting hemostasis and fibrinolysis,inMedical Use of Snake Venom Protei ns
,Stocker KF,ed.,CRC Press,Boston,p130-131,1990)。
巴曲酶為源自Bothrops atrox moojeni(大洞蝮蛇)
之毒液的類凝血酶,是分子量約36,000的糖蛋白質。巴曲酶係從血纖維蛋白原只遊離血纖維蛋白肽A,而生成血纖維蛋白I。(Aronson DL:Comparison of the actions of thrombin and the thrombin-like venom enzymes Ancrod and Batroxobin. Thrombos Haemostas(stuttg)36:9-13,1976)。又,巴曲酶的一級構造已被決定,巴曲酶是由231個胺基酸所構成的單鏈的糖蛋白質(Itoh N et al:Molecular cloning and sequence analysis of cDNA for batroxobin,a thrombin-like snake venom enzyme. J. Biol. Chem. 262:3132-3135,1987)。
巴曲酶與凝血酶在具有糖蛋白質的構造之觀點上是類似的酶,但巴曲酶係從血纖維蛋白原只遊離血纖維蛋白肽A而生成血纖維蛋白I,相對於此,凝血酶則是從血纖維蛋白原不僅遊離血纖維蛋白肽A,亦遊離血纖維蛋白肽B,而生成血纖維蛋白(也稱為血纖維蛋白II),就此特點而與巴曲酶不同。又,巴曲酶不會與血纖維蛋白原以外的血液凝固因子作用,但凝血酶則會與其他血液凝固因子作用,就此特點也有所不同。
巴曲酶本身是已公知的物質,例如可依美國專利第4137127號說明書所記載的方法調製,其製品可由東菱藥品工業股份有限公司(東京、日本)及其子公司的北京托畢西藥業有限公司(Beijing Tobishi Pharmaceutical Co. Ltd.,China)容易購得。
安克洛酶是源自Agkistrodon rhodostoma(紅口蝮蛇)
之毒液的類凝血酶,是分子量約35,400的糖蛋白質。安克洛酶係與巴曲酶同樣地,是從血纖維蛋白原只遊離血纖維蛋白肽A而生成血纖維蛋白I的類凝血酶(Stocker KF:Snake venom proteins affecting hemostasis and fibrinolysis,inMedical Use of Snake Venom Proteins
,Stocker KF,ed.,CRC Press,Boston,p134-135,1990)。
可洛他酶是源自Crotalus adamanteus(響尾蛇)
之毒液的類凝血酶,是分子量約32,700的糖蛋白質。可洛他酶係與巴曲酶同樣地,是從血纖維蛋白原只遊離血纖維蛋白肽A而生成血纖維蛋白I的類凝血酶(Stocker KF:Snake venom proteins affecting hemostasis and fibrinolysis,inMedical Use of Snake Venom Proteins
,Stocker KF,ed.,CRC Press,Boston,p140-141,1990)。
此等酶中,巴曲酶是做為本發明的有效成分最理想的類凝血酶。又,此等巴曲酶、安克洛酶及可洛他酶等類凝血酶可為天然物,也可為基因重組的製品。
做為本發明之對象的「下泌尿道疾病」,是指引起下泌尿道症狀的所有疾病。具體例可列舉如膀胱、***及尿道的疾病及功能障礙等。
膀胱的疾病可列舉如膀胱炎、膀胱頸部硬化症、神經性膀胱、膀胱萎縮、膀胱活動過度、膀胱活動過低等。膀胱炎的具體例可列舉如單純性膀胱炎、***及間質性膀胱炎等。
***的疾病可列舉如***炎及***肥大症等。***炎的具體例可列舉如慢性細菌性***炎及慢性非細菌性***炎等。
尿道的疾病可列舉如尿道炎及尿道狹窄等。
其中,較適合者是膀胱炎、***炎及***肥大症。更適合者是***、間質性膀胱炎、慢性非細菌性***炎及***肥大症。
本發明可治療下泌尿道疾病。此處所謂的治療,不只是指治癒疾病,還包含抑制疾病進展及預防發病等。
做為本發明之對象的「下泌尿道疾病所伴隨的下泌尿道症狀」,是指以下泌尿道疾病為原因的症狀。具體例可列舉如儲尿症狀、排尿症狀、排尿後症狀及下泌尿道疼痛等。
儲尿症狀可列舉如白天頻尿、夜間頻尿、尿急、尿失禁、急迫性尿失禁、腹壓性尿失禁及混合性尿失禁等。
排尿症狀可列舉如尿勢降低、尿流分割、尿流中斷、排尿延遲、腹壓排尿及尿後滴尿等。
排尿後症狀可列舉如殘尿感及排尿後滴尿等。
又,下泌尿道疼痛可列舉如膀胱疼痛及尿道疼痛等。
本發明可改善下泌尿道疾病所伴隨的下泌尿道症狀。此處所謂的改善,不只是指症狀的完全舒解,還包含症狀的緩和、症狀惡化的抑制、症狀發生的預防及生活品質(QOL)的改善等。
本發明的醫藥(下泌尿道疾病治療劑及下泌尿道症狀改善劑)的劑型,可適用日局製劑總則中之劑型,例如可列舉如直接適用於體內的注射劑(包含懸濁劑、乳劑);軟膏劑(包含油脂性軟膏、乳劑性軟膏(乳霜)、水溶性軟膏等)、吸入劑、液劑(包含點眼劑、點鼻劑等)、栓劑、貼附劑、濕敷劑、洗劑(lotion)等外用劑;或錠劑(包含糖衣、膜、膠衣)、液劑、膠曩劑、顆粒劑、散劑(包含細粒)、丸劑、糖漿劑、***錠劑(troche)等內用劑等。此等製劑可用日局製劑總則等所記載的方法進行製劑。
又,本發明的醫藥可因應劑型而含有醫藥上可容許的固體狀或液體狀的載體或介入性治療基材。醫藥上可容許的固體狀或液狀的載體可舉例如溶劑、安定化劑、保存劑、溶解輔助劑、乳化劑、懸濁化劑、緩衝劑、等滲透壓劑、著色劑、基劑、增黏劑、賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、塗覆劑、矯味劑等。
具體例可列舉如:水、乳糖、白糖、果糖、葡萄糖、甘露糖醇、葡萄糖醇等糖、糖醇類;結晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯等纖維素及其相關衍生物;玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、糊精、α化澱粉、部分α化澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基澱粉鈉、環糊精、普魯蘭多醣(pullulan)等澱粉及其相關衍生物;洋菜、海藻酸鈉(sodium alginate)、***樹膠、明膠、膠原蛋白、蟲膠(shellac)、黃著膠(tragacanth)、黃原膠(xanthan gum)等天然高分子(海藻類、植物黏質物、蛋白質等);聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、二甲基聚矽氧烷等合成高分子;橄欖油、可可油、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、牛油、硬化油、大豆油、芝麻油、山茶油(camellia oil)、石蠟、液態石蠟、蜜蠟、白色凡士林、椰子油、微晶蠟等油脂類;硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、三中鏈脂肪酸甘油酯(medium chain fatty acid triglyceride)、硬脂、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)等脂肪酸及其衍生物;甘油、硬脂醇、鯨蠟醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)等醇及多元醇;氧化鋅、磷酸氫鈣、沉澱碳酸鈣、合成矽酸鋁、無水矽酸、高嶺土、乾燥氫氧化鋁凝膠、合成水滑石(synthetic hydrotalcite)、氧化鈦、滑石、膨潤石(bentonite)、偏矽酸鋁酸鎂、硫酸鋁鉀、次沒食子酸鉍(bismuth subgallate)、次柳酸鉍、乳酸鈣、碳酸氫鈉等無機性物質及金屬鹽化合物;蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸聚烴氧基酯(polyoxyl stearate)、聚氧伸乙基硬化蓖麻油、聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇、倍半油酸山梨醇酐(sorbitan sesquioleate)、三油酸山梨醇酐、單硬脂酸山梨醇酐、單棕櫚酸山梨醇酐、單月桂酸山梨醇酐、聚山梨酸酯(polysorbate)、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、聚桂醇(lauromacrogol)等界面活性物質;色素、香料等。
介入性治療基材可列舉如支架(stent)、人工血管、導管、氣球(balloon)等。
本發明的醫藥的投藥量及投藥次數,通常是隨著類凝血酶的種類、患者的體重、疾病的性質及狀態而有所變化,例如以巴曲酶做為類凝血酶而對成人一天投藥一次時,其投藥量為0.1至50巴曲酶單位(Batroxobin Unit,簡稱為BU),更好的投藥量是成人每隔1日將1至20BU予以投藥1次。外用劑時是每1g含0.01至500mg。
此處,巴曲酶單位是表示巴曲酶之酵素活性量的單位,在37℃下,於標準人類之添加有檸檬酸之血漿0.3ml中加入巴曲酶溶液0.1ml時,在19.0±0.2秒會凝固的活性量係做為2BU。
又,以安克洛酶做為類凝血酶而對成人1日投藥1次時,其投藥量為0.01至10IU/kg,更好的投藥量為0.5IU/kg。
本發明的醫藥的投藥,可藉由例如將類凝血酶適當地稀釋,接著以靜脈內點滴投藥,靜脈內注射、動脈內注射、肌肉內注射、皮下注射、皮內注射、心臟內注射、腹腔內注射、蜘蛛膜下注射、或直腸內投藥、舌下投藥、鼻黏膜投藥、經皮投藥、吸入、或對引起下泌尿道疾病的臟器及/或組織施以局部投藥而進行。較佳係使用100ml以上的生理食鹽水將類凝血酶稀釋,並進行1小時以上的靜脈內點滴。
屬於類凝血酶之一種的巴曲酶,其對小鼠、大鼠、兔及狗的急性毒性(LD50
(BU/kg))如下述表1所示。急性毒性試驗係藉由巴曲酶的靜脈內投藥而評估。
以下,以製劑例及實施例具體說明本發明,但本發明並不受其限制。
將具有下述組成的巴曲酶製劑製成注射劑。
巴曲酶(活性成分) 10BU
氯丁醇(保存劑) 3mg
明膠水解物(安定化劑) 0.1mg
氯化鈉(等滲透壓劑) 9mg
注射用蒸餾水 全量 1ml
環磷醯胺(Cyclophosphamide,亦即CYP)為抗惡性腫瘤劑的一種,已知其主要的臨床副作用為***。有報告指出,此CYP在體內會被代謝成4-羥基體而發揮抗腫瘤活性,但4-羥基體再被代謝,在尿中會有代謝產物的丙烯醛(acrolein)存在,此丙烯醛會成為直接性的引起發炎之物質,刺激膀胱內壁而引起***。
巴曲酶(DF-521)是使用東菱藥品工業(股)公司製品(Tobishi Pharmaceutical Co.,Ltd.),環磷醯胺一水合物(CYP)及甲醯胺是使用Sigma公司製品,伊文思藍(Evans blue,亦即EB)是使用東京化成工業(股)公司製品。動物是使用體重25至30g左右的ddY系雄性小鼠(Jla:ddY,日本醫科學動物資材研究所)。
將小鼠分成正常組(6隻)、模型組(12隻)、DF-521 10BU/kg靜脈投藥(i. v.)組(11隻)、及DF-521 40BU/kg腹腔內投藥(i. p.)(11隻)組。對DF-521 10BU/kg i. v.組是將DF-521 10BU/kg從小鼠之尾靜脈投藥,對DF-521 40BU/kg腹腔內投藥(i. p.)組則將DF-521 40BU/kg做腹腔內投藥(i. p.)。在DF-521的投藥30分鐘後,將CYP 200mg/kg做腹腔內投藥,製成***模型。膀胱的相對重量與膀胱內血漿蛋白漏出的測定,是在CYP投藥的2.5小時後,將EB 30mg/kg做尾靜脈內投藥,並在其30分鐘後將動物以頸椎脫臼致死,使用下列方法進行。又,對模型組是以同容量(10ml/kg)的生理食鹽水代替DF-521而進行投藥,並在其30分鐘後將CYP 200mg/kg做腹腔內投藥。其後則依照個別的測定項目的時間表做同樣的處置。又,正常組是無處置的正常小鼠。
伊文思藍(EB)法是參考石川等人(Drug interaction effects on antitumour drugs(XV):Disulfiram as protective agent cyclophosphamide induced urotoxicity without compromising antitumour activity in mice. Pharmacology and Toxicology 74:255-261,1994)及Rouleau A等人(Anti-inflammatory and Antinociceptive properties of BP 2-94,a histamine H3-receptor agonist prodrug. J. Pharmacol. Exp. Ther. 295(1):219-225,2000)的方法。亦即,將CYP 200mg/kg對小鼠做腹腔內投藥後,在測定時刻的30分鐘前將EB溶液30mg/kg由尾靜脈做靜脈內投藥。EB溶液的投藥30分鐘後,將動物以頸椎脫臼致死後,從正中線剖腹。仔細地剝離而將膀胱組織摘出,從尿道側朝縱方向切開,若有雜物(結晶形物質)及尿等時則在將該等予以除去後測定膀胱的濕重量,以對體重100g的相對重量(膀胱重量mg/100g體重)表示。之後,立刻將膀胱投入已置有0.5ml甲醯肽溶液的樣品管內。將樣品管在45℃下培養18小時而以甲醯胺溶液萃取膀胱組織內漏出的色素,測定該萃取液在波長620nm(immunoreader)的吸光度。預先測定EB標準濃度液(0.1至100μg/ml)在波長620nm的吸光度,製成標準曲線。由標準曲線算出各萃取液的EB濃度,以膀胱內EB含量(μg EB/膀胱)表示,做為在膀胱內之血漿蛋白漏出的指標。
結果以平均值±標準誤差表示。模型組與藥物投藥組間的檢定,是在以Bartlett法進行等變異數分析後,因為是不等變異,故使用非參數的Dunnett法。又,正常組與模型組2組間的檢定,是以F檢定進行等變異數分析後,因為是不等變異,故使用Welch之檢定。此外,在任一檢定中,皆以危險率5%以下(P<0.05)做為有意義(顯著)。
關於巴曲酶對於由DF-521 10BU/kg靜脈內投藥與DF-521 40BU/kg腹腔內投藥所致之***的作用,將結果示於表2。
如表2所示,相較於正常組,模型組的膀胱相對重量表現約2.1倍的顯著(p<0.01)的增加。相對於此,DF-521 10BU/kg靜脈內投藥組表現48.7%的顯著(p<0.01)的抑制作用。另一方面,DF-521 40BU/kg腹腔內投藥組表現53.5%的顯著(p<0.01)的抑制作用。又,關於膀胱內的伊文思藍含量,相較於正常組,模型組表現約43倍的顯著(p<0.01)的亢進作用。相對於此,DF-521 10BU/kg靜脈內投藥組表現38.1%的顯著(p<0.01)的抑制作用。又,DF-521 40BU/kg腹腔內投藥組表現44.4%的顯著(p<0.01)的抑制作用。亦即,DF-521 10BU/kg靜脈內投藥組與DF-521 40BU/kg腹腔內投藥組對於***的膀胱相對重量增加與膀胱內血漿蛋白漏出亢進之作用是約略相同的程度。又,就肉眼所見,模型組在膀胱壁的浮腫而肥厚的程度大,在全部的動物皆看到膀胱黏膜出血。又,該幾乎全部的動物,出血部位面積佔膀胱黏膜總面積的25%以上。相對於此,DF-521 40BU/kg腹腔內投藥組的膀胱壁的浮腫肥厚程度係比模型組薄,程度稍低。
由此等結果,可知巴曲酶在靜脈內或腹腔內之任一種投藥路徑,對於***的膀胱相對重量增加及膀胱內血漿蛋白漏出亢進皆有明顯的抑制作用。膀胱相對重量增加及膀胱內血漿蛋白漏出亢進都是***的指標。因此,由本實施例的結果可瞭解,巴曲酶係有效於治療膀胱炎。再者,依據本實施例的結果,而認為巴曲酶亦有效於改善膀胱炎所伴隨的儲尿症狀、排尿症狀、排尿後症狀及下泌尿道疼痛。
巴曲酶(DF-521)是使用北京托畢西藥業有限公司(Beijing Tobishi Pharmaceutical Co.,Ltd.,China)製品,芝麻油與17β-***(17β-estradiol)(E2
)是使用Sigma公司(美國)的製品。又,E2
是用於製作慢性非細菌性***炎模型的物質。
由北京維通利華實驗動物技術有限公司(Beijing Vital River Laboratory Animal Co.,Ltd.,China)購得體重330至420g的13週齡雄性Wistar大鼠。將動物在溫度20至25℃、相對濕度40至70%、明暗(12h/12h)交替的SPF級動物室中飼養,並使其自由攝取以60
Co滅菌的固形飼料(SPF級,北京科澳協力飼料有限公司)與滅菌純水,經過一週的檢疫、馴化後供實驗。
將13週齡雄性Wistar大鼠分為3組:假手術組、模型組、及DF-521 30BU/kg組,各組動物數為11隻。
假手術組的大鼠在***的麻醉下只切開陰囊(實驗第1日),翌日起將1ml/kg的芝麻油1日1次連續31日在背部皮下注射。其他2組的大鼠在***麻醉下施行去勢手術(實驗第1日)後,翌日將溶解於芝麻油的0.25mg/ml/kg的E2
,以1日1次,連續31日在背部皮下注射,做成慢性非細菌性***炎模型。
從實驗的第17日起,對假手術組與模型組將5ml/kg的生理食鹽水每隔1日做腹腔內投藥1次。對DF-521 30BU/kg組則將30BU/mg/kg的DF-521每隔1日做腹腔內投藥1次。投藥在全15日期間中實施,在其間將DF-521投藥8次。
於實驗第32日,在***麻醉下從腹主動脈使用EDTA抗凝固劑採血。分離血漿後,以市售的ELISA套組測定血漿中的泌乳素。又,將***摘出,測定***重量,再以體重每100g的相對重量(***mg/100g體重)(***指數)表示。再擷取***的單邊的側葉,以甲醛溶液固定後,依據常法做成石蠟切片,在以蘇木精-曙紅(hematoxylin-eosin,亦即H. E.)染色後,在顯微鏡下做病理組織學的檢查。
將各組大鼠的***重量及***指數的結果示於表3。
如表3所示,假手術組的***重量(mg)及***指數(***mg/100g體重)分別為938.4及194.7,相對於此,模型組的***重量及***指數則分別為195.2及55.5,明顯地降低。另一方面,在DF-521 30BU/kg組中,此等指標比模型組稍有改善。***重量及***指數為慢性非細菌性***炎的1個指標。因此,由本實施例的結果,可瞭解巴曲酶係有效於治療慢性非細菌性***炎。
將各組大鼠血漿中的泌乳素濃度的測定結果示於表4。
如表4所示,相較於假手術組,模型組的血漿中的泌乳素含量明顯地增加。另一方面,相較於模型組,DF-521 30BU/kg組的泌乳素含量減少為約1/2。泌乳素是具有乳汁分泌促進作用的從腦下垂體前葉分泌的激素,但近年有報告指出在下垂體以外的臟器及組織也有分泌該激素,其為具有多種生理活性者,並指出其與***炎有關係(Yu-Lee Ly:Prolactin modulation of immune and inflammatory responses. Recent Prog Horm Res. 57:435-455,2002)。因此,由本實施例的結果,暗示巴曲酶的使血漿中泌乳素濃度降低的作用,可能為抑制***炎的一種作用機制。
第1圖表示假手術組的顯微鏡像,於假手術組中就整體而言***為大,各個腺呈現圓形之構造,在腺腔中可觀察到被H. E.染色的豐富的內容液,在腺腔及間質中沒有看到炎症細胞的浸潤。第2圖表示模型組的顯微鏡像,在模型組中***呈現不規則形狀,在腺腔中有大量嗜中性球(neutrophil)的浸潤((A)的箭頭符號),在間質可看到瀰漫性、巢狀或散佈存在性的淋巴球與漿細胞(plasma cell)的浸潤((B)的箭頭符號),一部分的腺上皮已壞死而脫落。另一方面,第3圖表示DF-521 30BU/kg組的顯微鏡像,在模型組所看到的腺腔內的嗜中性球的浸潤(向右的箭頭符號)及間質內的淋巴球與漿細胞的浸潤(向左的箭頭符號)係減少,腺腔及間質的炎症反應明顯地減輕。由此等結果可瞭解,巴曲酶係有效於治療慢性非細菌性***炎。
將各大鼠的***組織標本的腺腔內的嗜中性球浸潤及間質內的淋巴球與漿細胞的浸潤之程度,以下列所示之評估基準進行評分,而評估巴曲酶對***炎的作用。又,結果的整理係對每一評分中的各組的大鼠數以百分率(%)表示,而示於表5。
0:腺腔內無嗜中性球的浸潤
1:浸潤嗜中性球佔腺腔面積的1/3以上的腺體係佔腺體總數的24.9%以下
2:浸潤嗜中性球佔腺腔面積的1/3以上的腺體係佔腺體總數的25至49.9%
3:浸潤嗜中性球佔腺腔面積的1/3以上的腺體係佔腺體總數的50至74.9%
4:浸潤嗜中性球佔腺腔面積的1/3以上的腺體係佔腺體總數的75%以上
0:間質內無淋巴球與漿細胞的浸潤
1:間質內有散佈存在的淋巴球與漿細胞的浸潤
2:間質內有呈巢狀的淋巴球與漿細胞的浸潤
3:間質內的淋巴球與漿細胞有瀰漫性浸潤
關於腺腔內的嗜中性球浸潤,其評分在2至4的大鼠數的比率,在模型組與DF-521 30BU/kg組中,分別為100.0%及36.4%。腺腔內的嗜中性球浸潤是非細菌性***炎的指標。由此結果可理解,巴曲酶係有效於治療慢性非細菌性***炎。
另一方面,關於間質內的淋巴球與漿細胞的浸潤,其評分在2與3(巢狀浸潤以上)的大鼠數的比率,在模型組與DF-521 30BU/kg組中,分別為45.5%及18.2%。間質內的淋巴球與漿細胞的浸潤是慢性非細菌性***炎的指標。由此結果可理解,巴曲酶係有效於治療慢性非細菌性***炎。
由以上的結果,而確認巴曲酶可治療慢性非細菌性***炎。再者,由本實施例的結果,而推測巴曲酶亦有效於改善臨床上的慢性非細菌性***炎所伴隨的排尿症狀、排尿後症狀及下泌尿道疼痛。
巴曲酶(DF-521)是使用北京托畢西藥業有限公司(Beijing Tobishi Pharmaceutical co.,Ltd.,China)製品,芝麻油與17β-***(E2
)是使用Sigma公司(美國)的製品,睪固酮(testosterone)(T)是使用浙江仙琚製藥有限公司(Zhejiang Xianju Pharmaceutical Co.,Ltd.,China)的製品。又,E2
及T是用於製作***肥大症模型的物質。
由北京維通利華實驗動物技術有限公司(Beijing Vital River Laboratory Animal Co.,Ltd.,China)購得體重340至420g的13週齡雄性Wistar大鼠。將動物在溫度20至25℃、相對濕度40至70%、明暗(12h/12h)交替的SPF級動物室中飼養,並使其自由攝取以60
Co滅菌的固形飼料(SPF級,北京科澳協力飼料有限公司)與滅菌純水,經過一週的檢疫、馴化後供實驗。
將13週齡雄性Wistar大鼠分為3組:假手術組、模型組、及DF-521 30BU/kg組,各組動物數為10至11隻。
假手術組的大鼠在***的麻醉下只切開陰囊(實驗第1日),翌日起將1ml/kg的芝麻油1日1次連續32日在背部皮下注射。其他2組的大鼠在***麻醉下進行去勢手術(實驗第1日)後,翌日將溶解於芝麻油的50μg/5000μg/ml/kg的E2
/T,以1日1次,連續32日在背部皮下注射,而誘發***肥大症模型。
從實驗的第14日起,開始生理食鹽水或藥劑的投藥。對假手術組與模型組將5ml/kg的生理食鹽水每隔1日做腹腔內投藥1次。對DF-521 30BU/kg組則將30BU/5ml/kg的DF-521每隔1日做腹腔內投藥1次。投藥在全19日期間中實施,在其間將DF-521投藥10次。在實驗第33日結束實驗。
於實驗第33日,在***麻醉下從腹主動脈使用EDTA抗凝固劑採血後,將***摘出,取得***的單邊的側葉,以甲醛溶液固定後,依照常法而做成石蠟切片,在以蘇木精-曙紅(hematoxylin-eosin,亦即H. E.)染色後,在顯微鏡下做病理組織學的檢查。
第4圖表示假手術組的顯微鏡像,可清楚看到***的構造,腺體排列整齊,於腺上皮及間質沒有看到肥大或浮腫。第5圖的(A)及(B)表示模型組的顯微鏡像,在模型組可觀察到腺腔的擴脹及腺上皮的乳頭狀肥厚((A)的箭頭符號),在間質觀察到巢狀纖維化及輕度的浮腫((B)的箭頭符號),可看到明顯的肥大。第6圖表示DF-521 30BU/kg組的顯微鏡像,相較於模型組,其腺上皮的肥厚(向右的箭頭符號)及間質的肥大及纖維化(向左的箭頭符號)有減輕。由此結果可理解,巴曲酶係有效於治療***肥大症。
將各大鼠的***組織標本中的間質肥大及腺體肥大的程度,以下列所示之評估基準進行評分,而評估巴曲酶對***肥大症的作用。又,結果的整理係對每一評分將各組的大鼠數以百分率(%)表示(表6)。
0:間質無肥大。亦即,相較於假手術組,沒有看到間質肥大。
1:輕度的間質肥大。亦即,未達腺體總數之10%的腺體被捲入存在於間質內的1至2層平滑肌細胞纖維中。
2:中度的間質肥大。亦即,未達腺體總數之10%的腺體被捲入存在於間質內的多層的同心圓狀的平滑肌細胞纖維中。
3:重度的間質肥大。亦即,腺體總數之10至20%的腺體被捲入存在於間質內的多層的同心圓狀的平滑肌細胞纖維中。
0:腺體無肥大
1:腺體總數之24.9%以下的腺體有肥大。
2:腺體總數之25至49.9%的腺體有肥大。
3:腺體總數之50至74.9%的腺體有肥大。
4:腺體總數之75%以上的腺體有肥大。
由此結果可觀察到,在模型組中有50.0%的大鼠在間質有中度以上的肥大,而在DF-521 30BU/kg組中則有33.3%的大鼠有中度的肥大。因此,此結果表示巴曲酶可抑制***肥大症的間質肥大。
關於腺體的肥大,其評分3以上(50%以上的腺體有肥大)的大鼠的比率,在模型組及DF-521 30BU/kg組中分別為20.0%及0%。因此,此結果表示巴曲酶可抑制***肥大症的腺體肥大。
由以上的結果可理解,巴曲酶係有效於治療***肥大症。再者,由本實施例的結果可認為,巴曲酶亦有效於改善臨床上的***肥大症所伴隨的排尿症狀、排尿後症狀及下泌尿道疼痛。
巴曲酶(DF-521)是使用北京托畢西藥業有限公司(Beijing Tobishi Pharmaceutical co.,Ltd.,China)的Dong Ling Di Fu(商品名)。試驗對象者是明確被診斷為間質性膀胱炎的10例患者,因為1例(No. 01)的女性在治療中途脫離,所以最後是以9例的患者資料做整理。
關於藥劑,第1次是將DF-521 10BU以100ml生理食鹽水稀釋,花費1小時以上進行靜脈點滴。之後,每隔1日,將DF-521 5BU以100ml生理食鹽水稀釋,花費1小時以上進行靜脈點滴1次,合計投藥14次。
至今仍未確立間質性膀胱炎的診斷基準。NIDDK(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)係發表做為研究用的基準,但其在做為臨床的診斷基準而言係過度嚴苛,可說是有60%以上的間質性膀胱炎患者會被排除在此基準之外。因此,在本實施例是以目前被認為最妥當者,以被認為是客觀性觀察結果的膀胱鏡的檢查結果做為臨床診斷基準,若符合下列3項全部時,則診斷為間質性膀胱炎。
1)有頻尿、尿意亢進、尿急、膀胱不舒服感、膀胱疼痛等症狀;
2)在膀胱內可看到杭納氏潰瘍(Hunner’s ulcer)或膀胱水壓擴張後的出血;
3)上述症狀或觀察結果,不能以其他疾病或狀態說明時。
符合下列1)至7)任一項的患者,就從試驗對象除外。
1)有嚴重的心臟、肝臟、腎臟的併發症的人。
2)治療兩週前以內就已經服用過肝素(heparin)、低分子肝素及雙香豆素(dicoumarol)類藥物的人。
3)有嚴重出血傾向,或已經有頭蓋內出血或廣範圍的腦梗塞的人。
4)有活動性潰瘍、痔瘡的人。
5)血壓高於180/100mmHg的人。
6)懷孕中或授乳期的女性。
7)對巴曲酶製劑(商品名:東菱迪芙Dong Ling Di Fu)有過敏反應的人。
1)白天與夜間的頻尿症狀:在治療前連續3日及治療後連續3日進行測定(表7)。
2)間質性膀胱炎的症狀評分(O’Leary-Sant評分):治療前後各做1次評分(表8)。
O’Leary評分是對間質膀胱炎的4個症狀質問與4個問題質問的回答加以評估的評分(O’Leary MP,Sant GR,Fowler FJ Jr,Whitmore KE,Spolarich-Kroll J.,The interstitial cystitis symptom index and problem index,Urology 49(Suppl 5A):58-63,1997的TABLE IV)。
3)QOL評分:治療前後各做評分1次(表8)。
是評估對於問題「現在的尿的狀況若持續不變的感覺看法」的回答的評分。
在投藥前與治療結束後(最後1次投藥後48小時)將血漿血纖維蛋白原(FBG)、凝血酶原(prothrombin)值(PT)及活化部分凝血質時間(Activated partial thromboplastin time,APTT)各檢查1次。
使用SPSS13.0軟體,針對治療前後的平均排尿量、24小時以內的排尿次數、O’Leary-Sant評分、QOL評分而進行比較分析。當符合常態分佈時則做t檢定,不符合常態分佈時則做秩和檢定(rank sum test)。
登錄患者合計為10例,內容是男性1例,女性9例。全部都符合間質性膀胱炎的選擇基準。1例的女性患者(患者編號1)在接受7次治療後主動退出,故沒有做為評估對象。
其他9例的患者(患者編號02至編號10)都接受14次的治療,所以就這9例的病人做統計處理。
測定接受14次巴曲酶治療的9例患者在治療前後的平均排尿量與24小時內的排尿次數。其結果如表7所示。
如表7所示,巴曲酶治療後的平均排尿量,從治療前的135.70±73.27ml增加到145.85±72.00ml,相較於治療前,顯著地增加12.70%(P<0.05)。平均排尿量的增加可視為因間質性膀胱炎患者的膀胱的儲尿功能被巴曲酶改善所致。
治療後24小時內的排尿次數,從治療前的18.22±8.94次減少為17.33±8.97次,相較於治療前,稍微減少3.82%(P=0.33)。排尿次數的減少(白天頻尿及夜間頻尿的改善)可認為是因前述的平均排尿量的增加(由於巴曲酶對膀胱的儲尿功能的改善所致)之故。
由以上的結果可理解,巴曲酶亦有效於改善間質性膀胱炎所伴隨的下泌尿道症狀(儲尿症狀)。
評估接受14次巴曲酶治療的9例患者在治療前後的O’Leary-Sant評分及QOL評分而比較改善的程度。
如表8所示,巴曲酶治療後的0’Leary-Sant評分從治療前的23.00±4.12降低到19.11±4.96,相較於治療前,顯著地降低17.17%(P<0.05)。此係表示巴曲酶顯著地改善做為評估頻尿、尿意亢進、尿急及膀胱疼痛等間質性膀胱炎所伴隨的臨床症狀的評分之0’Leary-Sant評分。
又,治療後的QOL評分是從治療前的5.33±0.71降低為4.00±0.87,相較於治療前,顯著地降低24.44%(P<0.05)。
由以上的結果可理解,巴曲酶係有效於改善間質性膀胱炎所伴隨的下泌尿道症狀及改善患者的QOL。
測定接受14次治療的9名患者的巴曲酶治療前後(最後1次投藥後48小時)的血纖維蛋白原(FBG)、凝血酶原值(PT)及活化部分凝血質時間(APTT)。結果,FBG從治療前的3.24±1.04g/1,在治療後顯著減少為2.33±0.76g/1(P<0.05)。另一方面,PT在治療前為12.18±1.01秒,治療後為12.57±1.04秒,APTT在治療前為31.48±5.41秒,治療後為34.21±4.74秒,在治療前後未看到顯著的差異,P值分別為0.397、0.085。
由以上的結果確認,對於間質性膀胱炎病人,沒有引起巴曲酶的脫血纖維蛋白原作用及出血的副作用之可能性。
本發明可利用於治療如膀胱炎、***炎及***肥大症等種種下泌尿道疾病及改善該等疾病所伴隨的下泌尿道症狀。
第1圖是慢性非細菌性***炎的實施例中之假手術組的顯微鏡照片(×40倍)。
第2圖(A)是慢性非細菌性***炎的實施例中之模型組的顯微鏡照片(×40倍)。向右的箭頭符號表示腺腔內的嗜中性球的浸潤。第2圖(B)是慢性非細菌性***炎的實施例中之模型組的顯微鏡照片(×40倍)。向左的箭頭符號表示間質內的淋巴球與形質細胞的浸潤。
第3圖是慢性非細菌性***炎的實施例中之DF-521 30BU/kg組的顯微鏡照片(×40倍)。向右的箭頭符號表示腺腔內的嗜中性球的浸潤的減少。向左的箭頭符號表示間質內的淋巴球與形質細胞的浸潤的減少。
第4圖是***肥大症的實施例中之假手術組的顯微鏡照片(×40倍)。
第5圖(A)是***肥大症的實施例中之模型組的顯微鏡照片(×40倍)。向右的箭頭符號表示腺上皮的乳頭狀肥厚。第5圖(B)是***肥大症的實施例中之模型組的顯微鏡照片(×40倍)。向左的箭頭符號表示間質的肥大與纖維化。
第6圖是***肥大症的實施例中之DF-521 30BU/kg組的顯微鏡照片(×40倍)。向右的箭頭符號表示腺上皮的乳頭狀肥厚的減輕。向左的箭頭符號表間質的肥大與纖維化的減輕。
無元件符號
Claims (11)
- 一種巴曲酶(Batroxobin)之用途,其係用於製造下泌尿道疾病治療劑。
- 根據申請專利範圍第1項之巴曲酶之用途,其中,下泌尿道疾病係選自由膀胱炎、***炎及***肥大症所成群組中者。
- 根據申請專利範圍第1項之巴曲酶之用途,其中,下泌尿道疾病係選自由***、間質性膀胱炎、慢性非細菌性***炎及***肥大症所成群組中者。
- 一種巴曲酶之用途,其係用於製造用以改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道症狀的下泌尿道症狀改善劑。
- 根據申請專利範圍第4項之巴曲酶之用途,其中,下泌尿道疾病係選自由膀胱炎、***炎及***肥大症所成群組中者。
- 根據申請專利範圍第4項之巴曲酶之用途,其中,下泌尿道疾病係選自由***、間質性膀胱炎、慢性非細菌性***炎及***肥大症所成群組中者。
- 根據申請專利範圍第4項之巴曲酶之用途,其中,下泌尿道症狀係選自由儲尿症狀、排尿症狀及排尿後症狀所成群組中者。
- 一種巴曲酶之用途,其係用於製造用以改善下泌尿道疾病所伴隨之下泌尿道疼痛的下泌尿道疼痛改善劑。
- 根據申請專利範圍第8項之巴曲酶之用途,其中,下泌尿道疾病係選自由膀胱炎、***炎及***肥大症所 成群組中者。
- 根據申請專利範圍第8項之巴曲酶之用途,其中,下泌尿道疾病係選自由***、間質性膀胱炎、慢性非細菌性***炎及***肥大症所成群組中者。
- 根據申請專利範圍第8項之巴曲酶之用途,其中,下泌尿道疼痛係選自膀胱疼痛或尿道疼痛。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008172611 | 2008-07-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201002341A TW201002341A (en) | 2010-01-16 |
TWI482629B true TWI482629B (zh) | 2015-05-01 |
Family
ID=41466110
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW098121970A TWI482629B (zh) | 2008-07-01 | 2009-06-30 | 下泌尿道疾病治療劑及下泌尿道症狀改善劑 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8795655B2 (zh) |
EP (1) | EP2318038B1 (zh) |
JP (1) | JP5531348B2 (zh) |
KR (1) | KR101556812B1 (zh) |
CN (2) | CN107198768A (zh) |
CA (1) | CA2727698C (zh) |
RU (1) | RU2527679C2 (zh) |
TW (1) | TWI482629B (zh) |
WO (1) | WO2010002035A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014079188A (ja) * | 2012-10-16 | 2014-05-08 | Kimio Sugaya | 無菌性慢性前立腺炎非ヒトモデル動物、頻尿非ヒトモデル動物およびこれらを用いた被験物質の評価方法 |
CN103977435B (zh) * | 2014-05-14 | 2016-08-17 | 南京神奇科技开发有限公司 | 一种尿道物理抗微生物膜及其制备方法 |
RU2606910C1 (ru) * | 2015-07-09 | 2017-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Сибирский федеральный научный центр агробиотехнологий Российской академии наук (СФНЦА РАН) | Способ лечения геморрагического цистита кошек |
EP3568153A4 (en) * | 2017-01-13 | 2020-09-16 | Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. | NEUTROPHILIC ACTIVATION REGULATOR |
CN111214538A (zh) * | 2020-02-12 | 2020-06-02 | 山东信得科技股份有限公司 | 防治犬猫下泌尿道疾病的组合物及其咀嚼片及制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007037561A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Activating agent of stem cells and/or progenitor cells |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH626917A5 (zh) * | 1976-08-17 | 1981-12-15 | Pentapharm Ag | |
US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
US6685745B2 (en) * | 2001-05-15 | 2004-02-03 | Scimed Life Systems, Inc. | Delivering an agent to a patient's body |
US7335668B2 (en) * | 2001-07-10 | 2008-02-26 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for therapy of interstitial cystitis |
DE602004021358D1 (de) * | 2003-03-25 | 2009-07-16 | Fournier Lab Sa | Benzosulfonamide derivate, deren verfahren zum herstellung, und deren verwendung zur behandlung von schmerzen |
JP4673309B2 (ja) * | 2004-06-24 | 2011-04-20 | 東菱薬品工業株式会社 | バトロキソビンを含有する悪性腫瘍局所浸潤抑制剤 |
PE20070702A1 (es) * | 2005-11-02 | 2007-07-20 | Takeda Pharmaceutical | COMPUESTOS DERIVADOS DE (TRIFLUOROMETOXI-FENIL)-ETILAMINO COMO INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADRENALINA alfa1 |
AT506095A1 (de) * | 2007-12-03 | 2009-06-15 | Volopharm Gmbh | Verwendung von proteasen |
US10624910B2 (en) * | 2007-12-14 | 2020-04-21 | Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Thrombin-like enzyme for reducing a side effect of an anticancer drug |
-
2009
- 2009-06-30 TW TW098121970A patent/TWI482629B/zh active
- 2009-07-01 KR KR1020117002535A patent/KR101556812B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-01 CN CN201611052770.6A patent/CN107198768A/zh active Pending
- 2009-07-01 CN CN2009801214433A patent/CN102056621A/zh active Pending
- 2009-07-01 EP EP09773613.6A patent/EP2318038B1/en active Active
- 2009-07-01 JP JP2010545294A patent/JP5531348B2/ja active Active
- 2009-07-01 RU RU2011103445/15A patent/RU2527679C2/ru active
- 2009-07-01 WO PCT/JP2009/062402 patent/WO2010002035A1/en active Application Filing
- 2009-07-01 CA CA2727698A patent/CA2727698C/en active Active
- 2009-07-01 US US12/996,495 patent/US8795655B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007037561A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Activating agent of stem cells and/or progenitor cells |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101556812B1 (ko) | 2015-10-01 |
RU2011103445A (ru) | 2012-08-10 |
TW201002341A (en) | 2010-01-16 |
EP2318038B1 (en) | 2017-03-01 |
CN102056621A (zh) | 2011-05-11 |
US8795655B2 (en) | 2014-08-05 |
CA2727698A1 (en) | 2010-01-07 |
JP5531348B2 (ja) | 2014-06-25 |
JP2011526581A (ja) | 2011-10-13 |
EP2318038A1 (en) | 2011-05-11 |
CN107198768A (zh) | 2017-09-26 |
KR20110039311A (ko) | 2011-04-15 |
CA2727698C (en) | 2016-09-27 |
WO2010002035A1 (en) | 2010-01-07 |
EP2318038A4 (en) | 2012-07-18 |
RU2527679C2 (ru) | 2014-09-10 |
US20110150858A1 (en) | 2011-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2472523C2 (ru) | Лечение глазных болезней | |
TWI482629B (zh) | 下泌尿道疾病治療劑及下泌尿道症狀改善劑 | |
KR20190064745A (ko) | 간엽줄기세포 유래 인공나노좀을 포함하는 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
US8066991B2 (en) | Enzyme inhibitors of PAI-1 | |
JP2007524708A (ja) | 血管新生を阻害するラクトアルブミン | |
Siani | Pharmacological treatment of fibrosis: A systematic review of clinical trials | |
JP6335188B2 (ja) | 眼疾患の治療における使用のためのタンパク質slurp−1 | |
Bloomgarden | Clinical diabetic neuropathy | |
US8481047B2 (en) | Malignant tumor-inhibiting preparation comprising Des A fibrin | |
CN105641688B (zh) | C1抑制剂在预防缺血-再灌注损伤中的应用 | |
US7691371B2 (en) | Preparation comprising batroxobin for inhibiting local invasion of malignant tumors | |
WO2008124974A1 (fr) | Utilisation de la kallidinogénase de l'urine humaine dans la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'hypertension compliquée par un infarctus cérébral | |
WO2020010958A1 (zh) | Metrnl蛋白或基因在血管堵塞性疾病中的应用 | |
KR20200074043A (ko) | 중간엽줄기세포가 포함된 생체 이식용 임플란트를 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR100847979B1 (ko) | 바트록소빈을 함유하는 악성종양 국소 침윤억제제 | |
WO2021160092A1 (zh) | 一种治疗病毒性肺炎的方法和药物 | |
TWI630913B (zh) | Use of a pharmaceutical composition for preparing a medicament for treating acute kidney injury | |
Kleinig | The role of substance P in experimental intracerebral haemorrhage. | |
Mezer et al. | Case Report: Dipivefrin-Induced Xerosis | |
Azzena et al. | JOURNAL OF TISSUE REPAIR AND REGENERATION |