TWI480283B - ４－二羥基硼基－ｌ型***酸之製備方法 - Google Patents

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Description

4-二羥基硼基-L型***酸之製備方法
本發明關於一種利用硼中子捕捉療法治療癌症的硼化物之製備方法，尤指一種4-(10 B)二羥基硼基-L型***酸之製備方法。
4-(10 B)二羥基硼基-L型***酸(4-(10 B)borono-L-phenylalanine，L-10 BPA)為目前已知能利用硼中子捕捉療法(boron neutron capture therapy，BNCT)治療癌症的重要硼化物。
因此，目前已發展各種L-BPA的合成方法。如下列式(A)所示，現有技術之L-BPA合成方法包括形成鍵結(a)與鍵結(b)二種方式：
其中，利用形成鍵結(a)合成L-BPA的方法，係設法將含有二羥基硼基(dihydroxylboryl group或borono group)之取代基引入***酸的骨架中，藉以於醯胺取代基之對位形成碳-硼鍵結製得L-BPA。
J.Org.Chem. 1998 ,63 ,8019揭示一種利用鈀催化胺端經保護之(S)-4-碘基***酸與二硼化合物(diboron compound)進行交叉偶合反應的方法，該胺端經保護之(S)-4-碘基***酸例如(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸[(S)-N -Boc-4-iodophenylalanine]，二硼化合物例如雙戊醯二硼[bis(pinacolato)diboron]，經過交叉偶合反應後製得如(S)-N -第三丁氧羰基-4-戊醯硼基***酸[(S)-N -Boc-4-pinacolatoborono phenylalanine]的胺端經保護之(S)-4-硼醇酯基***酸；之後，移除胺端上的保護基及硼醇端上之取代基，完成L-BPA之製作。
然而，由於所選用之雙戊醯二硼並非商業上可 取得之化合物，故此方法需另外經過製備硼化劑之前處理，致使製程複雜性較高且所需耗費的時間較長，而無法製備高產率的L-BPA。此外，胺端經保護之(S)-4-碘基***酸的羧酸基團需藉由取代基保護形成芐酯基(benzyl ester group)，才能提升其製程產率至88%；然而，以此方式製備L-BPA需再額外經過去保護羧酸基團的步驟，無形中更提高L-BPA之製程複雜性。
據此，該篇文獻所提供之方法不僅需涉及製備 硼化劑之前處理，更需耗費較多的製程時間與合成步驟完成保護與去保護羧酸基團等步驟，並不利於作為產業上合成L-BPA之主要方法。
另一方面，利用形成鍵結(b)合成L-BPA的方法，係使胺基酸與含硼芐基片段(boron-containing benzyl fragment)或含硼芐醛片段(boron-containing benzaldehyde fragment)進行偶合反應，以合成L-BPA。Biosci.Biotech.Biochem. 1996 ,60,683揭示一種L-BPA之鏡 像選擇性合成方法(enantioselective synthesis)，其係使硼酸之環醚類化合物(cyclic ethers of boronic acid)與L型纈胺酸之對掌性衍生物(chiral derivatives from L-valine)進行偶合反應，以製得L-BPA。然而，此方法需先由4-二羥基硼基芐溴化物(4-boronobenzylbromide)製成硼酸之環醚類化合物，再與L型纈胺酸之對掌性衍生物進行偶合反應，且於後段合成步驟中易使胺基酸發生非所欲的消旋作用，致使該方法需再進行易降低產率的酵素解析步驟(enzymatic resolution step)，才能獲得具備一定光學純度的L-BPA。
據此，該篇文獻所提供之方法仍包含製備硼化 劑之前處理與酵素解析之後處理等步驟，致使該方法所涉及之製程較為複雜且需耗費之時間較長，而無法製得高產率的L-BPA。
此外，目前已知含10 硼之4-(10 B)二羥基硼基-L 型***酸[4-(10 B)borono-L-phenylalanine，L-10 BPA]為累積於腫瘤細胞中的關鍵因子，後續再利用熱中子束照射累積於腫瘤細胞內的硼元素，以藉由捕捉反應所產生之高能粒子殺死腫瘤細胞，達到治療癌症的目的。因此，10 硼能促使L-10 BPA透過硼中子捕捉療法成為治療癌症的方法。
然而，自然界中存在的硼元素包含約19.9%的10 硼及約80.1%的11 硼。因此，許多研究者仍積極發展能適用於合成L-BPA之方法，尤其是適用於合成富含10 硼之L-BPA的方法。
J.Org.Chem. 1998 ,63 ,8019另提供一種合成10 硼化劑的方法，由於該方法涉及多重步驟，故易於製程中大幅降低該富含10 硼之材料的10 硼含量。因此，該篇文獻所提供之方法並不適用於合成富含10 硼之L-BPA。
又如Biosci.Biotech.Biochem. 1996 ,60,683所 述，在未進行酵素解析步驟之前，該篇文獻所提供之方法尚無法獲得具備一定光學純度的L-BPA；且該方法製備10 硼化劑時亦涉及多重步驟，致使富10 硼材料於製程中發生轉變。因此，該篇文獻所提供之方法亦不適用於合成富含10 硼之L-BPA。
再者，Bull.Chem.Soc.Jpn. 2000 ,73,231揭示一 種利用鈀催化4-碘基-L型***酸與4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環[俗名：頻那醇硼烷(pinacolborane)]進行偶合反應的方法。然而，該篇文獻並未提及如何使用該方法製備富含10 硼之L-BPA，且4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧10 硼戊環並非商業上可取得之化合物，故該篇文獻所提供之方法亦非適用於合成富含10 硼之L-BPA。
此外，Synlett. 1996 ,167揭示一種使碘基硼酸苯 酯(iodophenylborate)與L型絲胺酸之鋅衍生物(L-serine zinc derivatives)進行偶合反應的方法，該方法需先涉及製備碘基硼酸苯酯與製備L型絲胺酸之鋅衍生物等步驟，致使所製得之L-BPA的產率較低。此外，由於此方法所選用之富含10 硼的三碘化10 硼及1,3-二苯基丙烷-1,3-二醇非為商業上可取得之化合物，故該篇文獻所提供之方法仍不適用於合成富含10 硼之L-BPA。
有鑒於現有技術面臨製程時間過長、製程步驟繁瑣及需預先製備硼化劑等缺點，本發明之目的在於提供一種不需經過繁複之純化步驟且對環境友善的4-二羥基硼基-L型***酸(4-borono-L-phenylalanine，L-BPA)之製備方法，藉以有效節省時間與成本，並且提高其製程效率。據此，經由本發明之製備方法所製得之4-二羥基硼基-L型***酸更具備高化學純度與高光學純度等優點。
本發明之另一目的在於提供一種不需經過繁複之純化步驟且對環境友善之4-(10 B)二羥基硼基-L型***酸(4-(10 B)borono-L-phenylalanine，L-10 BPA)之製備方法，藉以有效節省時間與成本，並且提高其製程效率。本發明之製備方法能有利於製備高化學純度、高光學純度及高同位素純度的4-(10 B)二羥基硼基-L型***酸。
本發明之又一目的在於提供一種適合製備 L-BPA及L-10 BPA的方法，其能不需經過繁複之純化步驟，且同時具備節省時間與成本，有效率、對環境友善與方便等優點。
為達成前述目的，本發明4-二羥基硼基-L型苯 丙胺酸之製備方法包含下列步驟： 使一胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸(N -protected(S)-4-halophenylalanine)與一硼化劑(boronating agent)及一有機鋰化合物反應，以獲得一反應混合物，其中該反應混合物包含一胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸(N -protected(S)-4-boronophenylalanine)，該胺端經保護之 (S)-4-鹵基***酸具有下列式(I)所示之結構，該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸具有下列式(II)所示之結構，且於式(I)及式(II)中，R為一保護基；
自該反應混合物中分離得到該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸；去保護該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基，以製得4-二羥基硼基-L型***酸。依據本發明，所製得之4-二羥基硼基-L型***酸具有如下列式(III)所示之結構：
依據本發明，所述之「硼化劑」係指經過使胺 端經保護之(S)-4-鹵基***酸與硼化劑及有機鋰化合物反應的步驟後，任何能將該胺端經保護之(S)-4-鹵基*** 酸之X取代基(即，於式(I)中所示之X)取代為含硼取代基之試劑。
依據本發明，該硼化劑之硼元素可為任何型式 之硼原子，例如：11 硼、10 硼或其組合。
依據本發明，該硼化劑之硼元素為11 硼(11 B) 及10 硼(10 B)之組合，且10 硼佔整體硼元素之含量可為19.9%，但並非僅限於此。
依據本發明，該硼化劑包括硼酸三烷酯 (trialkyl borate)，但並非僅限於此。該硼酸三烷酯包含：硼酸三丁酯(tributyl borate)、硼酸三乙酯(triethyl borate)、硼酸三甲酯(trimethyl borate)、硼酸三異丙酯(triisopropyl borate)、硼酸三丙酯(tripropyl borate)、硼酸第三丁酯(tri-tert -butyl borate)或任何適用之硼酸三烷酯，但並非僅限於此。
本發明之製備方法具備諸多優點：(1)本發明之製備方法使胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸與硼化劑及有機鋰化合物反應而無需預先保護胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸的羧酸基團，即可製得胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸。因此，本發明之製備方法於後段製程中亦不需經過去保護羧酸基團的步驟，故能縮短製程；(2)本發明之製備方法係直接使用一硼化劑參與反應，故不需經過額外經過製備硼化劑之前處理製程；以及(3)由於本發明之製備方法具有製程簡易之優點，故經由此製備方法所製得之4-二羥基硼基-L型***酸能具備 高化學純度、高光學純度及優異的總產率等優點。是以，本發明能提供一種節省時間、成本及高效率的製備方法。
較佳的，由式(I)所式之胺端經保護之(S)-4-鹵 基***酸中，X為碘基(iodide)或溴基(bromide)；更佳的，由式(I)所式之胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸中，X為碘基。
較佳的，由式(I)所示之胺端經保護之(S)-4-鹵 基***酸及式(II)所示之胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸中，該保護基(R)係選自於由下列所組成之群組：第三丁氧羰基(tert -butoxycarbonyl group，t -Boc或Boc)、三苯甲基(trityl group，Trt)、3,5-二甲氧苯異丙氧羰基(3,5-dimethoxyphenylisopropoxycarbonyl group，Ddz)、2-(4-聯苯)異丙氧羰基[2-(4-Biphenyl)isopropoxycarbonyl group，Bpoc]及2-硝苯基亞磺醯基(2-nitrophenylsulfenyl group，Nps)；更佳的，由式(I)所示之胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸及式(II)所示之胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸中，該保護基為第三丁氧羰基。
依據本發明，以第三丁氧羰基作為保護基具有下列優點：(1)(S)-N -第三丁氧羰基-4-鹵基***酸[N -Boc-(S)-4-halophenylalanine]為固體，故於製程中易於操作；(2)製備(S)-N -第三丁氧羰基-4-鹵基***酸的其中一原料為二碳酸二-第三丁酯(di-t -butyl dicarbonate)，該原料具有易於取得且價格便宜等優點，故所製得之(S)-N -第三 丁氧羰基-4-鹵基***酸亦具有易於取得且價格便宜等優點；以及(3)(S)-N -第三丁氧羰基-4-二羥基硼基***酸之第三丁氧羰基經去保護後，該第三丁氧羰基係被分解成二氧化碳及第三丁醇(tert -butanol)，其等皆為低危險性之化學物質，故使用(S)-N -第三丁氧羰基-4-鹵基***酸製備4-二羥基硼基-L型***酸更具有安全性及低危險性之優點。
較佳的，所述之製備方法係包括於-100℃至-50℃之溫度下，使該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸與該硼化劑及該有機鋰化合物反應，以獲得該反應混合物；更佳的，其係於-100℃至-70℃之溫度下，使該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸與該硼化劑及該有機鋰化合物反應，以獲得該反應混合物。
較佳的，該硼化劑相對於該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸之當量比值係介於2至5之間。
較佳的，該有機鋰化合物相對於該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸之當量比值係至少為3；更佳的，該有機鋰化合物相對於該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸之當量比值係介於3至5之間。
較佳的，使胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸與該硼化劑及該有機鋰化合物反應以獲得該反應混合物之步驟包括：混合該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸、一反應溶劑及該硼化劑，以獲得一混合溶液；以及 將含有該有機鋰化合物之一惰性有機溶劑加入該混合溶液中，以獲得該反應混合物。
依據本發明，於該惰性有機溶劑中，有機鋰化 合物之濃度係介於1體積莫耳濃度(molarity,M)至3M之間，但並非僅限於此。較佳的，於該惰性有機溶劑中，有機鋰化合物之濃度係介於1M至2M之間。
較佳的，所述之製備方法使一胺端經保護之 (S)-4-鹵基***酸與一硼化劑及一有機鋰化合物反應的步驟係包括於-100℃至-50℃之溫度下，將含有該有機鋰化合物之惰性有機溶劑加入該混合溶液中，以獲得該反應混合物。於前述步驟中，其反應溫度更佳係介於-100℃至-70℃之間；再更佳係介於-85℃至-70℃之間。
更佳的，由於該有機鋰化合物與混合溶液混合 後會產生劇烈反應，故含有該有機鋰化合物之惰性有機溶劑係以逐滴加入該混合溶液中，以獲得該反應混合物；且於混合溶液中逐滴加入含有該有機鋰化合物之惰性有機溶劑的時間長度係取決於包含有機鋰化合物之惰性有機溶劑的量、惰性有機溶劑中有機鋰化合物之濃度及混合溶液的量，但並非僅限於此。例如，當混合溶液之體積介於300毫升至400毫升且包含有機鋰化合物之惰性有機溶劑的體積係介於50毫升至100毫升時，逐滴加入含有該有機鋰化合物之惰性有機溶劑至該混合溶液之時間係長達2至3小時。
由於該有機鋰化合物與混合溶液混合後會產 生劇烈反應，混合該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸、該 反應溶劑及該硼化劑之步驟係於氮氣環境中進行，以獲得該混合溶液；且將含有該有機鋰化合物之惰性有機溶劑加入該混合溶液之步驟亦於氮氣環境中進行，以獲得該反應混合物。
較佳的，自該反應混合物中分離得到該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸之步驟係包括：加入一水性溶液至該反應混合物中，以獲得一第一水層；使用一萃取溶劑萃取該第一水層，以獲得一第二水層，其中該第二水層包含該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸；以及調整該第二水層之酸鹼值至低於4，藉以令該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸結晶，以自該第二水層中分離得到該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸。
較佳的，調整該第二水層之酸鹼值至低於4，藉以令該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸結晶，以自該第二水層中分離得到該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸之步驟包括：調整該第二水層之酸鹼值(pH value)至低於4，藉以令該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸結晶，獲得胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸之結晶體；以及過濾胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸之結晶體，並且乾燥胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸之結晶體，以自該第二水層中分離得到該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸。
較佳的，調整該第二水層之酸鹼值至低於4藉 以令該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸結晶之步驟包括：於該第二水層中加入一酸性溶液，藉以將第二水層之酸鹼值至低於4，並令該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸結晶。更佳的，該第二水層之酸鹼值係經由前述步驟調整至3至4之間。
據此，本發明不需經過繁複的純化步驟，即可 經由簡易的製程方式，自該反應混合物中成功分離得到該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸之步驟。因此，本發明之製備方法能免於產生大量的廢棄溶劑與矽膠，因而更具備對環境友善之優點。
較佳的，去保護該胺端經保護之(S)-4-二羥基 硼基***酸的保護基以製得4-二羥基硼基-L型***酸之步驟係包括：酸化一第一有機溶液，其中該第一有機溶液為含有該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸與一第一有機溶劑之混合物，藉以去保護該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基，以製得4-二羥基硼基-L型***酸。
依據本發明，該製備方法係包括使用一酸化溶 液酸化該第一有機溶液，藉以去保護該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基，以製得4-二羥基硼基-L型***酸。
較佳的，該製備方法係包括酸化該第一有機溶 液之酸鹼值至低於3；更佳的，該製備方法係包括酸化該第一有機溶液之酸鹼值至低於1，藉以去保護該第一有機 溶液中胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基，以製得4-二羥基硼基-L型***酸。
較佳的，去保護該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基之步驟係包括：酸化一第一有機溶液，其中該第一有機溶液為含有該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸與一第一有機溶劑之混合物，藉以去保護該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基，以獲得一酸性混合物，其中該酸性混合物包含4-二羥基硼基-L型***；以及調整該酸性混合物之酸鹼值至大於1，藉以令4-二羥基硼基-L型***結晶，以自該酸性混合物中獲得4-二羥基硼基-L型***。
較佳的，調整該酸性混合物之酸鹼值達至大於1，藉以令4-二羥基硼基-L型***結晶，以自該酸性混合物中獲得4-二羥基硼基-L型***之步驟包括：調整該酸性混合物之酸鹼值至大於1，藉以令4-二羥基硼基-L型***結晶，獲得4-二羥基硼基-L型***之結晶體；以及過濾4-二羥基硼基-L型***之結晶體，並且乾燥胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸之結晶體，藉以自該酸性混合物中得到4-二羥基硼基-L型***。
更佳的，調整該酸性混合物之酸鹼值至大於1藉以令4-二羥基硼基-L型***結晶之步驟係包括：調整該酸性混合物之酸鹼值至1至3之間；以及連續提高該酸性混合物之酸鹼值至介於5至7.4之間，藉以令酸性混合 物中的4-二羥基硼基-L型***酸結晶。
再更佳的，調整該酸性混合物之酸鹼值至大於 1藉以令4-二羥基硼基-L型***結晶之步驟係包括：調整酸性混合物之酸鹼值至1.5；靜置或攪拌該酸性混合物一段時間；以及連續提高該酸性混合物之酸鹼值至6.2，藉以令酸性混合物中的4-二羥基硼基-L型***酸結晶析出更為完全。
依據本發明，靜置或攪拌酸性混合物能有利於 形成更多4-二羥基硼基-L型***酸之固態物，其中靜置或攪拌該酸性混合物之時間可長達0.5小時或1小時，但並非僅限於此。
據此，本發明能不需經過繁複的純化步驟，僅 經由簡易的製程即可完成去保護胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基之步驟，並且藉此獲得高化學純度及高光學純度之4-二羥基硼基-L型***酸。是以，本發明之製備方法能避免產生大量的廢棄溶劑與矽膠，因而更具備對環境友善之優點。
較佳的，所述之硼化劑具有大於或等於98%之10 硼純度。
較佳的，該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基苯 丙胺酸為胺端經保護之(S)-4-(10 B)二羥基硼基***酸。
較佳的，如式(II)所示之胺端經保護之(S)-4-二 羥基硼基***酸為胺端經保護之(S)-4-(10 B)二羥基硼基***酸[N -protected(S)-4-(10 B)borono phenylalanine]。
依據本發明，該硼化劑包含10 硼酸三烷酯 (trialkyl10 B borate)或其他任何10 硼純度為98%適合的試劑。所述之10 硼酸三烷酯包含10 硼酸三丁酯(tributyl borate，10 B(OBu)3 )、10 硼酸三甲酯(trimethyl borate，10 B(OCH3 )3 )或其他任何10 硼純度為98%以上適用之硼酸三烷酯，但並非僅限於此。更佳的，該具有大於或等於98%之10 硼純度的硼化劑係為商業上可取得之試劑。
本發明之製備方法亦不需額外經過製備硼化 劑之前處理製程，即可完成4-(10 B)二羥基硼基-L型***之製作。此外，由於本發明之製備方法具有製程短且較為簡易等優點，故經由此製備方法所製得之4-(10 B)二羥基硼基-L型***酸能具備高化學純度、高光學純度、高同位素純度及優異的總產率等優點，且同時具備如前述之不需繁複的純化步驟、節省時間與成本，有效率及對環境友善等優點。
依據本發明，反應溶劑包括醚類溶劑或其他任 何可適用之有機溶劑，但並非僅限於此。本發明可選用之醚類溶劑包括四氫呋喃(tetrahydrofuran)、2-甲基四氫呋喃(2-methyltetrahydrofuran)、二***(diethyl ether)或其他任何可適用之醚類溶劑。更佳的，該醚類溶劑包括四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
依據本發明，有機鋰化合物包括：正丁基鋰 (n-butyl lithium)、第三丁基鋰(tert -butyl lithium)、甲基鋰(methyl lithium)、第二丁基鋰(sec-butyl lithium)、苯基鋰(phenyl lithium)或其他任何適用之有機鋰化合物。
依據本發明，該惰性有機溶劑係指能使該有機 鋰化合物至少部分可溶於其中的一有機材料，且該惰性有機溶劑對有機鋰化合物、由式(I)所示之胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸及硼化劑皆呈化學惰性。該惰性有機溶劑，但並非僅限於：烷類(alkanes)、醚類溶劑(ether-type solvents)或其他任何適用之有機溶劑。所述之烷類包括：己烷(hexanes)、庚烷(heptane)、環己烷(cyclohexane)、戊烷(pentane)或其他任何適用之烷類，但並非僅限於此。 所述之醚類溶劑包括：四氫呋喃、二***、二乙氧基甲烷(diethoxymethane)、二丁醚(dibutyl ether)、2-甲基四氫呋喃或其他任何適用之有機溶劑。
依據本發明，該萃取溶劑係指任何實質上與水 不相溶或僅微溶於水的溶劑。該萃取溶劑包括：異丁醇(isobutyl alcohol)、甲苯(toluene)、正丁醇(n-butyl alcohol)、乙酸異丙酯(isopropyl acetate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)或其他任何適用之萃取溶劑，但並非僅限於此。
依據本發明，酸性溶液包括鹽酸溶液 (hydrochloric acid solution)或其他任何適用之酸性溶液，但並非僅限於此。
依據本發明，該第一有機溶劑係包括：丙酮 (acetone)、四氫呋喃、二氧陸圜(dioxane)或其他任何適用之有機溶劑，但並非僅限於此。較佳的，該第一有機溶劑為丙酮。
依據本發明，該酸化溶液包括：含有鹽酸之丙 酮(hydrochloric acid in acetone)、含有鹽酸之四氫呋喃(hydrochloric acid in tetrahydrofuran)、含有鹽酸之二氧陸 圜(hydrochloric acid in dioxane)、含有三氟乙酸之二氯甲烷(trifluoroacetic acid in dichloromethane)、含有甲磺酸之二氧陸圜(methanesulfonic acid in dioxane)、含有三甲基氯矽烷之二氯甲烷(trimethylsilyl chloride in dichloromethane)，但並非僅限於此。較佳的，該酸化溶液為含有鹽酸之溶液。
以下，係以(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸作為胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸的其中一較佳實施例，並利用(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸製備4-二羥基硼基-L型***酸，藉此說明本發明克服現有技術之技術缺陷的實施方式。熟習此技藝者可經由本說明書之內容輕易地了解本發明所能達成之優點與功效，並且於不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更，以施行或應用本發明之內容，同時了解於此所列舉之實施例並非用於限制本發明所主張之權利範圍。
於本實施例中，所選用之材料及其條件係如下所述：a. 胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸：(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸((S)-N -Boc-4-iodophenylalanine)，純度高於96.8%；b. 反應溶劑：2-甲基四氫呋喃；c. 硼化劑：硼酸三丁酯或10 硼酸三丁酯； d. 惰性有機溶劑：己烷；e. 己烷中有機鋰化合物之濃度為1.6M；f. 有機鋰化合物：正丁基鋰；g. 萃取溶劑：異丁醇；h. 酸性溶液：鹽酸溶液；i. 硼化劑相對於(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸的當量比值：3.5；j. 有機鋰化合物相對於(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸的當量比值：4.25；k. 第一有機溶劑：丙酮；以及l. 酸化溶液：含有鹽酸之溶液。
由於本發明所選用之2-甲基四氫呋喃、異丁醇及丙酮皆為無毒且對環境友善之溶劑，且2-甲基四氫呋喃可回收再利用，故本發明係提供一種對環境友善且能大幅降低製作成本的製備方法。
實施例1
(1)由(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸製備(S)-N -第三丁氧羰基-4-二羥基硼基***酸
請參閱下列反應式(I)，其係為(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸與硼酸三丁酯反應，以合成(S)-N -第三丁氧羰基-4-二羥基硼基***酸的化學反應式。
首先，準備設有機械攪拌器、溫度計及封有橡膠墊的氮氣通入接頭之1公升三頸瓶。將150毫升之2-甲基四氫呋喃注入該三頸瓶中，再加入24.7毫莫耳(10.0克，純度96.8%)之(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸，並將二者均勻攪拌後形成一溶液；之後，再將77.8毫莫耳(17.9克，21毫升)之硼酸三丁酯加入該溶液中，以形成一混合溶液。
接著，將該混合溶液冷卻至-85℃至-76℃之間，再用2.5小時將1.6M(109毫莫耳，68毫升)正丁基鋰的己烷溶液逐滴加入該混合溶液中，以獲得一反應混合物。在加完正丁基鋰的己烷溶液後，取小量反應混合物樣品迅速加水處理，並以高效能液相層析法(HPLC)進行分析，確定起始物(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸的含量已減少至小於0.5%。
然後，將180毫升之冷水於30分鐘內緩慢加入該反應混合物。
之後，將加水後的反應混合物回溫至5℃至10℃之間，並且均勻攪拌10至20分鐘，再經由過濾方式 去除該反應混合物中的不溶物，並以20毫升之水清洗，再將清洗液及濾液合併並且裝入一分液漏斗中，靜置分層。
接下來，分離分液漏斗中位於下層的水層，以 獲得一第一水層；再使用異丁醇於分液漏斗中萃取該第一水層，並分離位於下層的水層，以獲得一第二水層。
接著，將該第二水層之溫度調整至20℃至 25℃之間，並使用37%之鹽酸溶液將其酸鹼值調整至3.0至4.0之間，藉以令(S)-N -第三丁氧羰基-4-二羥基硼基***酸於第二水層中開始析出。持續攪拌該第二水層30分鐘，並將其酸鹼值再調整為3.0，再於20℃至25℃之間持續攪拌2小時，以利更多(S)-N -第三丁氧羰基-4-二羥基硼基***酸固體析出。
最後，過濾該第二水層，以得到固態的結晶 體；再以20毫升之水清洗固態的結晶體，並置於50℃之真空乾燥箱中乾燥至少5小時，直至其乾燥失重(loss on drying，LOD)小於0.5%，以獲得5.1克的(S)-N -第三丁氧羰基-4-二羥基硼基***酸白色固體。
經HPLC分析其化學純度為98.8%，產率為 66%。
所製得之(S)-N -第三丁氧羰基-4-二羥基硼基 ***酸的熔點(儀器：Electrothermal 9100)、比旋光度(specific rotation，)、1 氫核磁共振光譜(1 H-NMR)及13 碳核磁共振光譜(13 C-NMR)、紅外線光譜(IR)及電噴灑法-質譜(ESI-MS)等分析結果係如下所述： 熔點：150℃(分解溫度)；：+13.5°(c=0.5，甲醇)；1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ8.0(s,2H)、7.7(d,J =7.8Hz,2H)、7.2(d,J =7.8Hz,2H)、7.0(d,J =8.4Hz,2H)、4.1(m,1H)、3.0(dd,J =13.8,4.5Hz,1H)、2.8(dd,J =13.7,10.3Hz,1H)及1.3(s,9H)；13 C-NMR(125MHz,DMSO-d6 )：δ173.63、155.48、139.96、134.06、131.96、128.18、78.13、55.06、36.53及28.19；IR(KBr)νmax ：3328、2979、1716、1689、1537、1370、1345、1332、1285、1165、1040cm-1 ；以及ESI(+)-MS m/z=332.0(M+Na)+ 。
於本說明書中，比旋光度分析結果之25代表測定時之溫度為25℃；D代表D鈉光；c代表樣品濃度，單位為克/毫升。於本說明書中，核磁共振光譜分析結果之s代表單峰(singlet)；d代表二重峰(doublet)；dd代表雙二重峰(doublet of doublets)；m代表多重峰(multiplet)；J 代表偶合常數，單位為赫茲(Hertz，Hz)；DMSO-d6 為二甲基亞碸，且質子由氘取代之。於本說明書中，紅外線光譜分析結果之ν代表波數，單位為1/公分(cm-1 )。於本說明書中，質譜分析結果之m/z代表質量與電荷之比值；(M+Na)+ 代表樣品與鈉離子所形成之碎片離子。
(2)由(S)-N -第三丁氧羰基-4-二羥基硼基***酸製備4-二羥基硼基-L型***酸
將17.9毫莫耳(5.63克，純度98.5%)的(S)-N - 第三丁氧羰基-4-二羥基硼基***酸加入含有34毫升之丙酮與3.8毫升之水的混合液中，並使其均勻攪拌，再加入3.8毫升的37%的濃鹽酸，以形成一酸性混合物。於55℃下持續攪拌該酸性混合物1.5小時，並經由HPLC確認該反應已進行完全。
之後，將反應完全之酸性混合物冷卻至室溫， 並使用氫氧化鈉水溶液將其酸鹼值調整至1.5，再攪拌30分鐘，藉以令4-二羥基硼基-L型***酸於酸性混合物中開始析出。之後，再使用氫氧化鈉水溶液將酸性混合物之酸鹼值調整至6.2，並於室溫下持續攪拌過夜，以利析出更多4-二羥基硼基-L型***酸固體。
最後，過濾該酸性混合物，以得到固態的結晶 體；再以水及50%的丙酮水溶液清洗固態的結晶體，並置於80℃之真空乾燥箱中乾燥至少6小時至恆重，獲得3.51克的白色固體4-二羥基硼基-L型***酸。
經HPLC分析其化學純度為99.6%，產率為 93.2%；且該白色結晶體經對掌性高效能液相層析法(chiral HPLC)分析後確定，所製得之4-二羥基硼基-L型***酸(L-BPA)的L型鏡像異構物相對於D型鏡像異構物之比例為100：0(即，100%鏡像超越值(enantiomeric excess))。
所製得之L-BPA的熔點、比旋光度、1 H-NMR、13 C-NMR、IR及液相-電噴灑法-質譜(LC-ESI-MS)等分析結果係如下所述： 熔點：275℃至280℃(分解溫度)；：-4.7°(c=0.5，1M鹽酸)；1 H-NMR(500MHz,D2 O,CF3 COOD)：δ7.2(d,J =7.9Hz,2H)、6.8(d,J =8.0Hz,2H)、3.9(dd,J =7.8,5.7Hz,1H)、δ2.9(dd,J =14.6,5.6Hz,1H)、2.7(dd,J =14.6,7.9Hz,1H)；13 C-NMR(125MHz,D2 O,CF3 COOD)：δ171.81、137.31、135.16、132.42、129.65、54.64及36.32；IR(KBr)νmax ：3585、3148、3039、2914、1636、1610、1505、1411、1388、1344、1080、714cm-1 ；以及LC-ESI(+)-MS(M+Na)+ =m/z 232.0。
實施例2
(1)由(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸製備(S)-N -第三丁氧羰基-4-( 10 B)二羥基硼基***酸
首先，準備設有機械攪拌器、溫度計及封有橡膠墊的氮氣通入接頭之3公升三頸瓶。將750毫升之2-甲基四氫呋喃注入該三頸瓶中，再加入128毫莫耳(50.0克，純度100%)之(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸，並將二者均勻攪拌後形成一溶液；之後，再將393毫莫耳(90.1克，106毫升)之10 硼酸三丁酯加入該溶液中，以形成一混合溶液。
接著，將該混合溶液冷卻至-85℃至-76℃之間，再用3小時將1.6M(600毫莫耳，375毫升)正丁基鋰的己烷溶液逐滴加入該混合溶液中，以獲得一反應混合物。
然後，將該反應混合物於-80℃下攪拌0.5小時，取小量反應混合物樣品迅速加水處理後以HPLC進行 分析，確定起始物(S)-N -第三丁氧羰基-4-碘基***酸的含量已減少至小於0.5%。
之後，將900毫升之冷水緩慢於15至20分鐘 內滴加入反應混合物中，之後，將加水後的反應混合物回溫至5℃至10℃之間，並且均勻攪拌10至20分鐘，再經由過濾方式去除該反應混合物中的不溶物，並以100毫升之水清洗，再將此濾液及洗液合併裝入一分液漏斗中，以進行液相萃取。
接下來，分離分液漏斗中位於下層的水層，以 獲得一第一水層；再使用異丁醇於分液漏斗中萃取該第一水層，並分離位於下層的水層，以獲得一第二水層。
接著，將該第二水層之溫度調整至20℃至 25℃之間，並使用37%之鹽酸溶液將其酸鹼值調整至3.0至4.0之間，藉以令(S)-N -第三丁氧羰基-4-(10 B)二羥基硼基***酸於第二水層中開始析出。持續攪拌該第二水層30分鐘，並將其酸鹼值再調整為3.0，再於20℃至25℃之間持續攪拌2小時，以利析出更多(S)-N -第三丁氧羰基-4-(10 B)二羥基硼基***酸固體。
最後，過濾該第二水層中的固體產物；再以水 清洗此固體兩次，並置於50℃之真空乾燥箱中乾燥至少4小時，直至其乾燥失重小於0.5%，獲得25.8克的(S)-N -第三丁氧羰基-4-(10 B)二羥基硼基***酸白色固體。
經HPLC分析其化學純度為98.6%，產率為 65.1%。
所製得之(S)-N -第三丁氧羰基-4-(10 B)二羥基硼 基***酸的熔點、比旋光度、1 H-NMR、13 C-NMR、IR及高解析質譜(HRMS)等分析結果係如下所述：熔點：150℃(分解溫度)；：+14°(c=0.5，甲醇)
1 H-NMR(500MHz,DMSO-d6 )：δ8.0(s,2H)、7.7(d,J =7.7Hz,2H)、7.2(d,J =7.6Hz,2H)、7.0(d,J =8.4Hz,2H)、4.1(m,1H)、3.0(dd,J =13.8,4.5Hz,1H)、2.8(dd,J =13.7,10.3Hz,1H)、1.3(s,9H)；13 C-NMR(125MHz,DMSO-d6 )：δ173.63、155.48、139.96、134.06、131.94、128.18、78.13、55.06、36.53、28.19；IR(KBr)νmax ：3331、2979、1717、1689、1537、1399、1372、1365、1285、1165、1045cm-1 ；以及HRMS(ESI)：分析C14 H20 10 BNO6 之計算值為307.1420([M-H]- )，實測值為307.1333。
(2)由(S)-N -第三丁氧羰基-4-( 10 B)二羥基硼基***酸製備4 - ( 10 B)二羥基硼基-L型***酸
將66.2毫莫耳(20.5克，純度99.6%)的(S)-N -第三丁氧羰基-4-(10 B)二羥基硼基***酸加入含有122毫升之丙酮與14毫升之水的混合液中，並使其均勻攪拌，再加入14毫升的37%濃鹽酸，以形成一酸性混合物。於55℃下持續攪拌該酸性混合物1.5至2小時，並經由HPLC確認該反應已進行完全。
之後，將反應完全之酸性混合物冷卻至室溫，並使用氫氧化鈉水溶液將其酸鹼值調整至1.5，藉以令 4-(10 B)二羥基硼基-L型***酸於酸性混合物中開始析出，並且持續攪拌50分鐘。之後，再使用氫氧化鈉水溶液將酸性混合物之酸鹼值調整至6.2，並於室溫下攪拌至少25分鐘，以確保析出更多4-(10 B)二羥基硼基-L型***酸固體。
最後，過濾該酸性混合物，以得到固態的結晶 體；再以水及50%的丙酮水溶液清洗固態的結晶體，並置於80℃之真空乾燥爐中乾燥至少6小時至恆重，獲得13.3克的4-(10 B)二羥基硼基-L型***酸白色固體。
經HPLC分析其化學純度為99.9%，產率為 96.4%；且該白色結晶體經對掌性HPLC分析後確定，所製得之4-(10 B)二羥基硼基-L型***酸(L-10 BPA)的L型鏡像異構物相對於D型鏡像異構物之比例為100：0(即，100%鏡像超越值)。
所製得之L-10 BPA的熔點、比旋光度、1 H-NMR、13 C-NMR、IR、感應耦合電漿質譜(ICP-MS)及HRMS等分析結果係如下所述：熔點：275℃至280℃(分解溫度)；：-5.4°(c=0.5,1M鹽酸)；1 H-NMR(500MHz,D2 O,CF3 COOD)：δ7.2(d,J =8.0Hz,2H)、6.8(d,J =8.0Hz,2H)、3.9(dd,J =7.8,5.7Hz,1H)、2.8(dd,J =14.6,5.6Hz,1H)、2.7(dd,J =14.6,7.9Hz,1H)；13 C-NMR(125MHz,D2 O,CF3 COOD)：δ171.80、137.31、135.16、132.37、129.65、54.64、36.32； IR(KBr)νmax ：3585、3148、3038、2923、1636、1610、1507、1410、1398、1345、1085、716cm-1 ；ICP-MS：10 B相對於11 B之含量(10 B之同位素純度)為99.4%(w/w%)；以及HRMS(ESI)：分析C9 H13 10 BNO4 之計算值為209.0974([M+H]+ )，實測值為209.0970。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。

Claims (12)

  1. 一種4-二羥基硼基-L型***酸之製備方法，其包含下列步驟：使一胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸與一硼化劑及一有機鋰化合物反應，以獲得一反應混合物，其中該反應混合物包含一胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸，該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸具有下列式(I)所示之結構，該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸具有下列式(II)所示之結構，且於式(I)及式(II)中，R為一保護基； 自該反應混合物中分離得到該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸；去保護該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基，以製得4-二羥基硼基-L型***酸。
  2. 如請求項1所述之製備方法，其中該硼化劑具有大於或等於98%之10 硼純度，且該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸為胺端經保護之(S)-4-(10 B)二羥基硼基苯丙 胺酸，4-二羥基硼基-L型***酸為4-(10 B)二羥基硼基-L型***酸。
  3. 如請求項1或2所述之製備方法，其於式(I)中，X為碘基或溴基。
  4. 如請求項1或2所述之製備方法，其於式(I)及式(II)中，該保護基係選自於由下列所組成之群組：第三丁氧羰基(tert -butoxycarbonyl group(Boc))、三苯甲基(trityl group(Trt))、3,5-二甲氧苯異丙氧羰基(3,5-dimethoxyphenylisopropoxycarbonyl group(Ddz))、2-(4-聯苯基)異丙氧羰基(2-(4-Biphenyl)isopropoxycarbonyl group(Bpoc))及2-硝基苯基亞磺醯基(2-nitrophenylsulfenyl group(Nps))。
  5. 如請求項1或2所述之製備方法，其中使該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸與該硼化劑及該有機鋰化合物反應以獲得該反應混合物之步驟包括：於-100℃至-50℃之溫度下，使該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸與該硼化劑及該有機鋰化合物反應，以獲得該反應混合物。
  6. 如請求項1或2所述之製備方法，其中該硼化劑相對於該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸之當量比值係介於2至5之間。
  7. 如請求項1或2所述之製備方法，其中該有機鋰化合物相對於該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸之當量比值係至少為3。
  8. 如請求項1或2所述之製備方法，其中使胺端經保 護之(S)-4-鹵基***酸與該硼化劑及該有機鋰化合物反應以獲得該反應混合物之步驟包括：混合該胺端經保護之(S)-4-鹵基***酸、一反應溶劑及該硼化劑，以獲得一混合溶液；以及於-100℃至-50℃之溫度下，將含有該有機鋰化合物之一惰性有機溶劑加入該混合溶液中，以獲得該反應混合物。
  9. 如請求項1或2所述之製備方法，其中自該反應混合物中分離得到該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸之步驟係包括：加入一水性溶液至該反應混合物中，以獲得一第一水層；使用一萃取溶劑萃取該第一水層，以獲得一第二水層，其中該第二水層包含該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸；以及調整該第二水層之酸鹼值至低於4，藉以令該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸結晶，以自該第二水層中分離得到該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸。
  10. 如請求項1或2所述之製備方法，其中去保護該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基以製得4-二羥基硼基-L型***酸之步驟係包括：酸化一第一有機溶液，該第一有機溶液為含有該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸與一第一有機溶劑之混合物，藉以去保護該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基，以製得4-二羥基硼基-L型***酸。
  11. 如請求項1或2所述之製備方法，其中去保護該胺 端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基，以製得4-二羥基硼基-L型***酸之步驟係包括：酸化一第一有機溶液，該第一有機溶液為含有該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸與一第一有機溶劑之混合物，藉以去保護該胺端經保護之(S)-4-二羥基硼基***酸的保護基，以獲得一酸性混合物，其中該酸性混合物包含4-二羥基硼基-L型***酸；以及調整該酸性混合物之酸鹼值至大於1，藉以令4-二羥基硼基-L型***酸結晶，以自該酸性混合物中獲得4-二羥基硼基-L型***酸。
  12. 如請求項1或2所述之製備方法，其中該硼化劑包含：硼酸三丁酯(tributyl borate)、硼酸三乙酯(triethyl borate)、硼酸三甲酯(trimethyl borate)、硼酸三異丙酯(triisopropyl borate)、硼酸三丙酯(tripropyl borate)或硼酸第三丁酯(tri-tert-butyl borate)。
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