TWI465438B

TWI465438B - 適用於治療對血清素５－ｈｔ受體之調節有反應的疾病之ｎ－苯基－（六氫吡基或高六氫吡基）－苯磺醯胺或苯磺醯基－苯基－（六氫吡或高六氫吡）化合物

Info

Publication number: TWI465438B
Application number: TW099113996A
Authority: TW
Inventors: Andreas Haupt; Frauke Pohlki; Karla Drescher; Karsten Wicke; Liliane Unger; Ana-Lucia Relo; Anton Bespalov; Barbara Vogg; Gisela Backfisch; Juergen DELZER; Min Zhang; Yanbin Lao
Original assignee: Abbvie Deutschland; Abbvie Inc
Priority date: 2009-04-30
Filing date: 2010-04-30
Publication date: 2014-12-21
Also published as: ECSP11011468A; NZ595698A; WO2010125134A1; MX2011011520A; AU2010243585B2; CR20110604A; AR076507A1; DOP2011000326A; JP5718898B2; SG175187A1; TW201043606A; UY32604A; CN102459197B; IL215642A; IL215642A0; ES2536779T3; CL2011002653A1; AU2010243585A1; EP2432769A1; KR20120016639A

Description

適用於治療對血清素5-HT 6 受體之調節有反應的疾病之N-苯基-(六氫吡基或高六氫吡基)-苯磺醯胺或苯磺醯基-苯基-(六氫吡或高六氫吡 )化合物

本發明係關於N-苯基-(六氫吡基或高六氫吡基)-苯磺醯胺或苯磺醯基-苯基-(六氫吡或高六氫吡)化合物，含有其之醫藥組合物及其用於治療之用途。該等化合物具有有價值之治療特性且尤其適用於治療對血清素5-HT₆ 受體之調節有反應的病症。

血清素(5-羥色胺，5-HT)(一種單胺神經傳遞素及局部激素)係由色胺酸羥化及去羧所形成。最高濃度見於胃腸道之腸嗜鉻細胞中，其餘部分主要存在於血小板中及中樞神經系統(CNS)中。5-HT涉及一系列廣泛生理及病理生理路徑。在周邊，其使多種平滑肌收縮且誘發內皮依賴性血管擴張。在CNS中，咸信其涉及多種功能，包括對食慾、情緒、焦慮、幻覺、睡眠、嘔吐及疼痛感覺之控制。

分泌5-HT之神經元稱為具有血清素激導性。5-HT之功能係在其與特定(血清素激導性)神經元相互作用後得以發揮。迄今，已鑑別出7種類型之5-HT受體：5-HT₁ (具有亞型5-HT_1A 、5-HT_1B 、5-HT_1D 、5-HT_1E 及5-HT_1F )、5-HT₂ (具有亞型5-HT_2A 、5-HT_2B 及5-HT_2C )、5-HT₃ 、5-HT₄ 、5-HT₅ (具有亞型5-HT_5A 及5-HT_5B )、5-HT₆ 及5-HT₇ 。此等受體大部分與G蛋白偶合，從而影響腺苷酸環化酶或磷脂酶Cγ之活性。

人類5-HT₆ 受體正性偶合至腺苷酸環化酶。其分佈於整個腦邊緣區、紋狀體區及皮質區，且對抗精神病藥展示高親和力。

預期藉由適合物質調節5-HT₆ 受體可改善某些疾病，包括認知功能障礙，諸如記憶力、認知力及學習力不足，尤其與阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)相關之認知功能障礙，年齡相關性認知下降及輕度認知障礙；注意力不足疾病/過動症症候群；人格障礙，諸如精神***症，尤其與精神***症相關之認知不足；情感障礙，諸如抑鬱症、焦慮症及強迫症；運動或動作障礙，諸如帕金森氏症(Parkinson's disease)及癲癇症；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節律失調)；飲食障礙，諸如厭食症及貪食症；某些胃腸疾病，諸如大腸急躁症候群；與神經退化症相關之病症，諸如中風；脊椎或頭部外傷及頭部損傷，諸如腦積水；成癮症；及肥胖症(參見例如A. Meneses,Drug News Perspect 14(7)(2001)，第396-400頁及其中所引用之文獻；J. Pharmacol. Sci.第101卷(增刊1)，2006，第124頁)。在臨床前及臨床研究中已發現5HT₆ -受體之調節劑(諸如PRX-07034(Epix Pharmaceuticals))尤其適用於治療認知功能障礙(尤其與阿茲海默氏症或精神***症相關之認知功能障礙)或治療肥胖症(參見例如http://www.epixpharma.com/products/prx-07034.asp)。

WO 98/027081、WO 99/02502、WO 00/12623、WO 00/12073、US 2003/0069233、WO 02/08179、WO 02/92585、WO 2006/010629描述具有5HT₆ 受體拮抗劑活性之某些苯磺醯苯胺化合物且提出此等化合物用於治療可感受5HT₆ 受體拮抗劑治療作用之醫學疾病的用途，諸如某些CNS疾病、藥物成癮、ADHD、肥胖症及II型糖尿病。WO 2004/080986及WO 03/014097描述某些二芳基碸化合物，提出此等化合物用於治療可感受5HT₆ 受體拮抗劑治療作用之醫學疾病的用途，諸如某些CNS疾病、藥物成癮、ADHD、肥胖症及II型糖尿病。WO 2008087123提出具有5HT₆ 受體拮抗劑活性之化合物可用於預防復發成癮。

然而，仍持續需要提供對5-HT₆ 受體具有高親和力且對此受體展示高選擇性之化合物。特定而言，該等化合物對腎上腺素激導性受體(諸如α₁ 腎上腺素激導性受體)、組織胺受體(諸如H₁ 受體)及多巴胺激導性受體(諸如D₂ 受體)應具有低親和力，以避免或降低與調節此等受體相關之相當大副作用，諸如與阻斷α₁ 腎上腺素激導性受體相關之體位性低血壓、反射性心動過速、哌唑(prazosin)、特拉唑(terazosin)、多沙唑(doxazosin)及拉貝洛爾(labetalol)之抗高血壓作用增強，或眩暈；與阻斷H₁ 受體相關之體重增加、鎮靜、嗜睡或中樞抑制藥物作用增強；或與阻斷D₂ 受體相關之錐體外運動障礙，諸如肌張力障礙、帕金森病(parkinsonism)、靜坐不能、遲發性運動不能或兔症候群(rabbit syndrome)，或內分泌效應，諸如促乳素升高(溢乳、雌性***症、月經變化、男性性功能障礙)。

本發明之一目的在於提供對5-HT₆ 受體具有高親和力之化合物。本發明之另一目的在於提供選擇性結合5-HT₆ 受體之化合物。

該等化合物亦應具有優良藥理學概況，例如優良生物可用性及/或優良代謝穩定性。

本發明係關於式(I)或(I')之N-苯基-(六氫吡基或高六氫吡基)-苯磺醯胺或苯磺醯基-苯基-(六氫吡或高六氫吡)，

其中X　為一鍵或基團N-R⁴ ；R¹ 　為氫或甲基；R² 　為氫或甲基；R³ 　為氫、C₁ -C₃ 烷基(例如甲基)、氟、C₁ -C₂ 烷氧基(例如甲氧基)或氟化C₁ -C₂ 烷氧基；R⁴ 　為氫、C₁ -C₄ 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基)、C₃ -C₄ 環烷基或-CH₂ -C₃ -C₄ 環烷基(例如環丙基甲基)；R⁵ 　為氫、氟、氯、C₁ -C₂ 烷基(例如甲基)、氟化C₁ -C₂ 烷基、C₁ -C₂ 烷氧基(例如甲氧基)或氟化C₁ -C₂ 烷氧基；R⁶ 　為氫、氟或氯；且n　為1或2，及其生理學上耐受之酸加成鹽及N-氧化物。

該等化合物(亦即N-苯基-(六氫吡基或高六氫吡基)-苯磺醯胺或苯磺醯基-苯基-六氫吡或高六氫吡及其生理學上耐受之酸加成鹽及其N-氧化物)對5-HT₆ 受體展現高結合親和力達令人驚奇且出人意料之程度，且從而適用作藥物。

本發明從而進一步關於用於治療之式(I)或(I')化合物。

本發明亦關於包含式(I)或(I')化合物及視情況選用之生理學上可接受之載劑及/或助劑物質之醫藥組合物。

特定而言，該等化合物(亦即N-苯基-(六氫吡基或高六氫吡基)-苯磺醯胺或苯磺醯基-苯基-(六氫吡或高六氫吡)及其生理學上耐受之酸加成鹽及其N-氧化物)為5-HT₆ 受體之調節劑。

本發明從而進一步關於用於調節5-HT₆ 受體之式(I)或(I')化合物。

本發明亦關於式(I)或(I')化合物用於製造供調節5-HT₆ 受體之藥劑的用途及調節5-HT₆ 受體之相應方法。

5-HT₆ 受體之調節劑及尤其5-HT₆ 受體之拮抗劑已知適用於治療多種疾病。

本發明從而進一步關於用於治療該等疾病之式(I)或(I')化合物。

本發明亦關於式(I)或(I')化合物用於製造供治療該等疾病之藥劑的用途及治療該等疾病之相應方法。

對式(I)或(I')化合物治療敏感之疾病病症包括：例如中樞神經系統之疾病及病症，尤其認知功能障礙，諸如記憶力、認知力及學習力不足，尤其與阿茲海默氏症相關之認知功能障礙，年齡相關性認知下降及輕度認知障礙；注意力不足疾病/過動症症候群(ADHD)；人格障礙，諸如精神***症，尤其為與精神***症相關之認知不足；情感障礙，諸如抑鬱症、焦慮症及強迫症；運動或動作障礙，諸如帕金森氏症及癲癇症；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節律失調)；飲食障礙，諸如厭食症及貪食症；某些胃腸疾病，諸如大腸急躁症候群；與神經退化症相關之病症，諸如中風；脊椎或頭部外傷及頭部損傷，包括腦積水；藥物成癮；及肥胖症。

倘若具有指定構造之式(I)或(I')化合物可以不同空間排列方式存在，例如，若其具有一或多個不對稱中心、經多取代之環或雙鍵，或呈不同互變異構體形式，則本發明亦關於式(I)或(I')化合物及/或其鹽及/或其N-氧化物之對映異構體混合物(尤其外消旋物)、非對映異構體混合物及互變異構體混合物，然而，較佳為其各別基本上純之對映異構體(對映異構純)、非對映異構體及互變異構體。

本發明亦關於式(I)或(I')化合物之生理學上耐受之鹽，尤其與生理學上耐受之酸形成的酸加成鹽。適合的生理學上耐受之有機酸及無機酸之實例為鹽酸；氫溴酸；磷酸；硫酸；C₁ -C₄ 烷基磺酸，諸如甲烷磺酸；芳族磺酸，諸如苯磺酸及甲苯磺酸；草酸；順丁烯二酸；反丁烯二酸；乳酸；酒石酸；己二酸；及苯甲酸。其他可利用之酸係描述於Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224頁及其後，Birkhuser Verlag,Basel and Stuttgart,1966中。

本發明亦關於式(I)或(I')化合物之N-氧化物，限制條件為彼等化合物含有鹼性氮原子，諸如六氫吡部分之氮原子。

上述變數定義中所提及之有機部分(如術語鹵素)為個別基團成員之個別清單的統稱。字首C_n -C_m 在各狀況下指示基團中可能之碳原子數。

如本文所用之C₁ -C₄ 烷基為具有1、2、3或4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。該種基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、1-甲基丙基(=2-丁基)、2-甲基丙基(=異丁基)及1,1-二甲基乙基(=第三丁基)。

如本文所用之氟化C₁ -C₂ 烷基為具有1或2個碳原子之直鏈烷基，其中至少一個氫原子(例如1、2、3、4或5個氫原子)係經氟置換。該種基團之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基及1,1,2,2,2-五氟乙基。

如本文所用之C₁ -C₂ 烷氧基為經由氧原子鍵結至分子其餘部分之具有1或2個碳原子之直鏈烷基，亦即甲氧基及乙氧基。

如本文所用之氟化C₁ -C₂ 烷氧基為至少一個(例如1、2、3、4或5個)氫原子經氟原子置換之如上文所定義之烷氧基。該種基團之實例為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基及1,1,2,2-四氟乙氧基。

如本文所用之C₃ -C₄ 環烷基為具有3至4個碳原子之環脂族基團，亦即環丙基及環丁基。

關於化合物調節5-HT₆ 受體之能力，變數X、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及n較佳具有下列意義，該等意義當單獨或以組合形式採用時表示式(I)或(I')化合物之特定實施例。

X為一鍵或基團N-R⁴ 。本發明之第一較佳實施例係關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中X為基團N-R⁴ 。

R¹ 為氫或甲基。本發明之第二較佳實施例係關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫。本發明之另一實施例係關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為甲基。

R² 為氫或甲基。本發明之第三較佳實施例係關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R² 為氫。

本發明之另一實施例係關於式I或I'之化合物，其中R² 為甲基。若R² 為甲基，則帶有R² 之碳原子形成對掌性中心。因此，本發明之一特定實施例係關於式I或I'之化合物，其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R² 為甲基且其中帶有R² 之碳原子具有S構型。本發明之另一特定實施例係關於式I或I'之化合物，其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R² 為甲基且其中帶有R² 之碳原子具有R構型。

同樣較佳者為本發明化合物之混合物，其中帶有R² 之碳原子分別具有S構型或R構型。此等混合物可分別含有針對部分CH-R² 具有R-構型之等量或不等量化合物I或等量或不等量化合物I'且含有針對CH-R² 具有S-構型之等量或不等量化合物I或I'。

術語「對映異構純」意謂混合物含有至少80%、尤其至少90%對映異構體過量(ee)之各別化合物。

R³ 為氫、C₁ -C₃ 烷基(例如甲基)、氟、C₁ -C₂ 烷氧基(例如甲氧基)或氟化C₁ -C₂ 烷氧基。

較佳者為如下之式I或I'化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R³ 為甲基或甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其為甲基或甲氧基，且最佳為甲基。本發明亦關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R³ 為氫或氟，尤其為氫。

R⁴ 為氫、C₁ -C₄ 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基)、C₃ -C₄ 環烷基或C₃ -C₄ 環烷基-CH₂ -(例如環丙基甲基)。

較佳者為如下之式I或I'化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R⁴ 為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基甲基。更佳者為R⁴ 為氫之本發明化合物。

R⁵ 為氫、氟、C₁ -C₂ 烷基(例如甲基)、氟化C₁ -C₂ 烷基、C₁ -C₂ 烷氧基(例如甲氧基)或氟化C₁ -C₂ 烷氧基。

R⁵ 較佳係選自由氫、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基組成之群，且更佳係選自氫、甲氧基及二氟甲氧基。R⁵ 為氯之式I或I'之化合物同樣較佳。在本發明之一特定較佳實施例中，R⁵ 為氫。在本發明之另一特定較佳實施例中，R⁵ 係選自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，且更佳係選自甲基、甲氧基及二氟甲氧基。R⁵ 為氟之式I或I'化合物同樣更佳。R⁵ 為氯之式I或I'化合物同樣更佳。

R⁶ 為氫、氟或氯，較佳為氫或氟。在本發明之一特定較佳實施例中，R⁶ 為氫。在本發明之另一特定實施例中，R⁶ 不為氫，尤其為氟。若R⁶ 不為氫，則其較佳位於苯環之位置5或6處。

較佳者為如下之式I或I'化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R³ 為甲基或甲氧基且R⁶ 為氫，或R³ 為甲基或甲氧基且R⁶ 為位於苯環之位置5或6處之氟，或R³ 與R⁶ 皆為氫，或R³ 為氫且R⁶ 為位於苯環之位置5或6處之氟。

根據另一特定實施例，R⁵ 及R⁶ 為氫，R³ 係選自由C₁ -C₂ 烷基(例如甲基)及C₁ -C₂ 烷氧基(例如甲氧基)組成之群，且R⁴ 係選自由氫、C₁ -C₄ 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基)或環丙基甲基組成之群。

n為1或2，從而形成六氫吡或高六氫吡部分。較佳n為1，亦即化合物具有六氫吡部分。

本發明之一特定較佳實施例Ia係關於式I化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為氫；R³ 為甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其為甲基或甲氧基；及R⁴ 為氫。

本發明之另一特定較佳實施例Ib係關於式I化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為氫；R³ 為甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其為甲基或甲氧基；及R⁴ 為甲基。

本發明之另一特定較佳實施例Ic係關於式I化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為甲基；R² 為氫；R³ 為甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其為甲基或甲氧基；及R⁴ 為氫。

本發明之另一特定較佳實施例Id係關於式I化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為甲基；R² 為氫；R³ 為甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其為甲基或甲氧基；及R⁴ 為甲基。

本發明之一特定較佳實施例Ie係關於式I化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為氫；R³ 為氫或氟，尤其為氫；及R⁴ 為氫。

本發明之另一特定較佳實施例If係關於式I化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為氫；R³ 為氫或氟，尤其為氫；及R⁴ 為甲基。

本發明之另一特定較佳實施例Ig係關於式I化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為甲基；R² 為氫；R³ 為氫或氟，尤其為氫；及R⁴ 為氫。

本發明之另一特定較佳實施例Ih係關於式I化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為甲基；R² 為氫；R³ 為氫或氟，尤其為氫；及R⁴ 為甲基。

在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih之化合物中，較佳者為式I中之基團R⁵ 與R⁶ 皆為氫之化合物。

在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih之化合物中，同樣較佳者為如下化合物，其中式I中之基團R⁵ 為氫且其中式I中之基團R⁶ 為位於苯環之位置5或位置6處之氟。

在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih 之化合物中，同樣較佳者為如下化合物，其中式I中之基團R⁵ 為甲氧基且其中式I中之基團R⁶ 為氫。

在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih之化合物中，同樣較佳者為如下化合物，其中式I中之基團R⁵ 為甲氧基且其中式I中之基團R⁶ 為位於苯環之位置5或位置6處之氟。

在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih之化合物中，同樣較佳者為如下化合物，其中式I中之基團R⁵ 為二氟甲氧基且其中式I中之基團R⁶ 為氫。

在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih之化合物中，同樣較佳者為如下化合物，其中式I中之基團R⁵ 為二氟甲氧基且其中式I中之基團R⁶ 為位於苯環之位置5或位置6處之氟。

在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih之化合物中，同樣較佳者為如下化合物，其中式I中之基團R⁵ 為氯且其中式I中之基團R⁶ 為氫。

在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih之化合物中，同樣較佳者為如下化合物，其中式I中之基團R⁵ 為氟且其中式I中之基團R⁶ 為氫。

本發明之一特定較佳實施例I'a係關於式I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為氫；R³ 為甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其為甲基或甲氧基；及R⁴ 為氫。

本發明之另一特定較佳實施例I'b係關於式I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為甲基；R³ 為甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其為甲基或甲氧基；及R⁴ 為氫。

本發明之另一特定較佳實施例I'c係關於式I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為氫；R³ 為甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其為甲基或甲氧基；及R⁴ 為甲基。

本發明之另一特定較佳實施例I'd係關於式I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為甲基；R³ 為甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其為甲基或甲氧基；及R⁴ 為甲基。

本發明之一特定較佳實施例I'e係關於式I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為氫；R³ 為氫或氟，尤其為氫；及R⁴ 為氫。

本發明之另一特定較佳實施例I'f係關於式I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為甲基；R³ 為氫或氟，尤其為氫；及R⁴ 為氫。

本發明之另一特定較佳實施例I'g係關於式I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為氫；R³ 為氫或氟，尤其為氫；及R⁴ 為甲基。

本發明之另一特定較佳實施例I'h係關於式I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R¹ 為氫；R² 為甲基；R³ 為氫或氟，尤其為氫；及R⁴ 為甲基。

在實施例I'a、I'b、I'c、I'd、I'e、I'f、I'g及I'h之化合物中，式I'中之基團R⁵ 與R⁶ 皆為氫之化合物較佳。

在實施例I'a、I'b、I'c、I'd、I'e、I'f、I'g及I'h之化合物中，同樣較佳者為如下化合物，其中式I中之基團R⁵ 為氫且其中式I'中之基團R⁶ 為位於苯環之位置5或位置6處之氟。

在式I化合物中，尤其在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih之化合物中，尤其較佳者為如下化合物，其中基團OCHF₂ -位於苯環上相對於X之間位處。在此等化合物中，R⁵ 為氫之式I化合物尤其較佳。在此等化合物中，同樣較佳者為如下式I化合物，其中R⁵ 不為氫且尤其係選自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，且更佳係選自甲基、甲氧基及二氟甲氧基，且位於相對於X之對位處，或位於相對於基團OCHF₂ -之對位處。

在式I化合物中，尤其在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih之化合物中，同樣較佳者為如下化合物，其中基團OCHF₂ -位於苯環上相對於X之鄰位處。在此等化合物中，R⁵ 為氫之式I化合物尤其較佳。在此等化合物中，同樣較佳者為如下式I化合物，其中R⁵ 不為氫且尤其係選自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，且更佳係選自甲基、甲氧基及二氟甲氧基，且位於相對於X之對位處，或位於相對於基團OCHF₂ -之對位處。

在式I化合物中，尤其在實施例Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig及Ih之化合物中，同樣較佳者為如下化合物，其中基團OCHF₂ -位於苯環上相對於X之對位處。在此等化合物中，R⁵ 為氫之式I化合物尤其較佳。在此等化合物中，同樣較佳者為如下式I化合物，其中R⁵ 不為氫且尤其係選自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，且更佳係選自甲基、甲氧基及二氟甲氧基，且位於相對於X之間位處。

在式I'化合物中，尤其在實施例I'a、I'b、I'c、I'd、I'e、I'f及I'g之化合物中，尤其較佳者為如下化合物，其中X在相對於1,3-二氧雜環戊烯環之α-位置處連接至苯環。在此等化合物中，R⁵ 為氫之式I'化合物尤其較佳。

在式I'化合物中，尤其在實施例I'a、I'b、I'c、I'd、I'e、I'f及I'g之化合物中，尤其較佳者為如下化合物，其中X在相對於1,3-二氧雜環戊烯環之β-位置處連接至苯環。在此等化合物中，R⁵ 為氫之式I'化合物尤其較佳。

本發明之一特定較佳實施例係關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中X　為一鍵或基團N-R⁴ ；R¹ 　為氫或甲基；R² 　為氫或甲基，尤其為氫；R³ 　為氫、C₁ -C₂ 烷基、氟、C₁ -C₂ 烷氧基或氟化C₁ -C₂ 烷氧基，較佳為氫、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其為氫、甲基或甲氧基；R⁴ 　為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基甲基；R⁵ 　為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，且更佳為氫、甲基或甲氧基；R⁶ 　為氫或氟，其位於苯環之位置5或6處；及n　為1或2。

本發明之另一特定較佳實施例係關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中X　為一鍵或基團N-R⁴ ；R¹ 　為氫或甲基，較佳為氫；R² 　為氫；R³ 　為氫、C₁ -C₂ 烷基或C₁ -C₂ 烷氧基，較佳為氫、甲基或甲氧基，尤其為甲基或甲氧基；R⁴ 　為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基甲基，較佳為氫；R⁵ 　為氫、氯、氟、二氟甲氧基、甲基或甲氧基，較佳為氫、甲基或甲氧基，尤其為氫；R⁶ 　為氫；及n　為1或2，較佳為1。

本發明之另一特定較佳實施例係關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中X　為基團N-R⁴ ；R¹ 　為氫；R² 　為氫；R³ 　為C₁ -C₂ 烷基或C₁ -C₂ 烷氧基，較佳為甲基或甲氧基；R⁴ 　為氫；R⁵ 　為氫；R⁶ 　為氫；及n　為1。

本發明之另一特定較佳實施例係關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中X　為基團N-R⁴ ；R¹ 　為氫；R² 　為氫；R³ 　為C₁ -C₂ 烷基或C₁ -C₂ 烷氧基，較佳為甲基或甲氧基；R⁴ 　為氫；R⁵ 　為氯；R⁶ 　為氫；及n　為1。

本發明之另一特定較佳實施例係關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中X　為基團N-R⁴ ；R¹ 　為氫；R² 　為氫；R³ 　為C₁ -C₂ 烷基或C₁ -C₂ 烷氧基，較佳為甲基或甲氧基；R⁴ 　為氫；R⁵ 　為氟；R⁶ 　為氫；及n　為1。

本發明之另一特定較佳實施例係關於式I或I'之化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中X　為基團N-R⁴ ；R¹ 　為氫；R² 　為氫；R³ 　為C₁ -C₂ 烷基或C₁ -C₂ 烷氧基，較佳為甲基或甲氧基；R⁴ 　為氫；R⁵ 　為二氟甲氧基；R⁶ 　為氫；及n　為1。

本發明化合物之實例為式I化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R⁶ 為氫，且X、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 之意義以及R⁵ 及部分OCHF₂ 在苯環上之位置指定於下表A中：

*　OCHF₂ 相對於X之位置。

本發明化合物之實例為式I'化合物、其藥理學上耐受之鹽及其N-氧化物，其中R⁵ 及R⁶ 為氫，且X、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 及n之意義及X之位置指定於下表B中：

表C：

其他實例為如下式I化合物，其中R⁶ 為氫，n、R¹ 、R³ 、X及R⁵ 係如表A之各列中所定義，其中R² 為甲基而非氫(化合物1061至1988)，及其生理學上耐受之酸加成鹽或N-氧化物。

表D：

其他實例為如下式I'化合物，其中R⁵ 及R⁶ 為氫，n、R¹ 、R³ 及X係如表B之各列中所定義，其中R² 為甲基而非氫(化合物1989至2120)，及其生理學上耐受之酸加成鹽或N-氧化物。

類似於自文獻中所知之方法來製備本發明之化合物I及I'。以下為獲得本發明化合物的重要途徑：使1-(六氫吡-1-基)或1-(高六氫吡-1-基)化合物II(其中R³ 為例如甲基或甲氧基)與氯磺酸反應，隨後使中間物磺醯氯如流程1中所述與苯胺衍生物IV反應或如流程1a中所述與2,2-二氟苯并[1,3]二氧戊環衍生物IVa反應。

在流程1及1a中，n、R² 及R³ 係如本文所定義。R^a 為氮保護基或甲基。適合之N保護基描述於例如P.J. Kocienski「Protecting Groups」，第2版，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 2000，第186-237頁及其中所引用之文獻中。N保護基之較佳實例為例如氧基羰基，諸如C₁ -C₆ 烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基及Boc(第三丁氧基羰基)，及其他氧基羰基，諸如苯甲氧基羰基(Cbz)、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)及2-三甲基矽烷基乙氧基羰基(Teoc)，或2-丙烯基(烯丙基)。對於引入磺醯氯基團而言，三氟乙醯基作為六氫吡或高六氫吡氮之保護基尤其較佳。X¹ 為可親核置換之離去基，尤其為鹵素原子，且尤其為氯或溴。

本發明之碸化合物(其中X為一鍵)可根據流程2及3如下製備：，使化合物VII(其自身可自苯胺化合物VI製備，其中經由桑德邁爾反應(Sandmeyerreaction)將NH₂ 基團轉化為基團X² ，基團X² 可為例如碘或溴)與硫酚化合物VIIIa反應且隨後用適合氧化劑(諸如過硫酸氫鉀或過酸)氧化硫化物(流程2)，或使化合物VII與亞磺酸衍生物VIIIb之鹽(通常為鈉鹽)反應而不另外需要氧化步驟(流程3；例如Synlett,2003,361 Cacchi等人)。

在流程2及3中，n、R² 及R³ 係如本文所定義。R^a 為氮保護基或甲基。

式(IX)化合物可由亞磺酸鹽VIIIb與化合物VII(其中X² 為溴或碘)進行鈀催化之反應來製備。適合之鈀催化劑為參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd₂ (dba)₃ )。碸(IX)通常在4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，一種硬質雙齒配位體)存在下加以製備。該反應亦通常在氯化正四丁基銨存在下進行。亞磺酸鹽化合物VIIIb可購得或可例如由相應磺醯氯與亞硫酸鈉在鹼性條件下反應製備。

化合物VIIa(其中R³ 係如上文所定義)亦可由適合苯胺化合物與經適當保護之雙(2-氯乙基)-胺(其中R^a 可為例如對甲苯基-磺醯基)反應製備。

式V及Va化合物(其中R^a 為氮保護基，尤其為三氟乙醯基、C₁ -C₆ 烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基及Boc(第三丁氧基羰基))為新穎化合物且因此亦形成本發明之一部分。

式V化合物(其中R^a 為甲基)對應於化合物I，其中R¹ 為甲基。式Va化合物(其中R^a 為甲基)對應於化合物I'，其中R¹ 為甲基。

流程1及1a中所述之反應分別在常用於製備芳基磺醯胺化合物或芳基磺酸酯之反應條件下進行，且該等反應條件描述於例如J. March,Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley&Sons,New York,1985，第444頁及其中所引用之文獻；European J. Org. Chem. 2002(13)，第2094-2108頁；Tetrahedron 2001,57(27)，第5885-5895頁；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2000,10(8)，第835-838頁；及Synthesis 2000(1)，第103-108頁中。

反應通常在惰性溶劑中進行，例如醚(諸如***、二異丙醚、甲基第三丁基醚或四氫呋喃)、鹵代烴(諸如二氯甲烷)、脂族或環脂族烴(諸如戊烷、己烷或環己烷)或芳族烴(諸如甲苯、二甲苯、異丙苯)及其類似溶劑中，或上述溶劑之混合物。化合物III與化合物IV(或化合物IVa)之反應通常在助劑鹼存在下進行。適合之鹼為無機鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；及有機鹼，例如三烷基胺(諸如三乙胺)或吡啶化合物(諸如吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基胺基-吡啶及其類似物)。後者化合物可同時用作溶劑。以胺化合物II計，通常使用至少等莫耳量之助劑鹼。

化合物III與化合物IV或IVa反應，分別得到化合物V或Va，在R^a 為N保護基之狀況下，分別脫除化合物V或Va之保護基，得到通式I或I'之化合物，其中R¹ 為氫。可藉由標準方法，例如藉由如P.J. Kocienski「Protecting Groups」，第2版，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 2000，第186-237頁及其中所引用之文獻中所述之方法分別脫除化合物V或Va之保護基。

接著可使用常用方法使此等化合物與甲基化劑(例如碘代甲烷或硫酸二甲酯)反應，分別得到式I或I'化合物，其中R¹ 為甲基。此甲基化反應所需之反應條件揭示於例如WO 02/083652、Tetrahedron 2000,56(38)，第7553-7560頁及Synlett. 2000(4)，第475-480頁中。

為分別製備式I或I'化合物(其中R¹ 為甲基)，同樣可使式I或I'化合物(其中R¹ 為氫)與甲醛在還原劑存在下以還原胺化方式反應。適合還原劑為硼氫化物，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或甲硼烷-吡啶。還原胺化通常在有機溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃或乙腈)中進行。

化合物V或Va與烷化劑反應分別得到式V'或V'a化合物，其中n、R^a 、R² 及R³ 係如上文所定義。在式V'或V'a化合物中，磺醯胺之氫分別由C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₃ -C₄ 環烷基-CH₂ -置換。

化合物V或Va可與甲基化劑(諸如碘代甲烷或硫酸二甲酯)反應分別得到式Vc或Vd化合物，其中n、R^a 、R² 及R³ 係如上文所定義。

若式Vc或Vd中之R^a 為N保護基，則分別脫除化合物Vc或Vd之保護基，得到通式I化合物，其中R¹ 為氫。可藉由標準方法，例如藉由如P.J. Kocienski 「Protecting Groups」，第2版，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 2000，第186-237頁及其中所引用之文獻中所述之方法脫除化合物Vc或Vd之保護基。

化合物V及IX(其中R^a 為甲基)最佳可由化合物V及IX(其中R^a 為氫)與甲醛在如上文所述之還原條件下反應來製備。

通式VI化合物本身已知且可以流程4中所示之方式製備。

在流程4中，n、R^a 、R² 及R³ 係如本文所定義。

在流程4之步驟i)中，在標準條件下，由化合物X進行硝化，得到化合物XI。反應條件可獲自例如US 6,599,904或本申請案之實施例。

在流程4之步驟ii)中，藉由如上文所定義之習知N保護基或藉由甲基化劑(諸如溴代甲烷、碘代甲烷或硫酸二甲酯)引入甲基來保護化合物XI之基團NH-。可藉由標準方法，例如藉由如P.J. Kocienski「Protecting Groups」，第2版，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 2000，第186-237頁及其中所引用之文獻中所述之方法，在化合物XI中引入N保護基。同樣藉由有機化學之標準方法達成化合物XI之甲基化。

在步驟iii)中，將化合物XII中之硝基還原成NH₂ 基團，得到化合物VI。步驟iii)所需之反應條件對應於文獻中已廣泛描述之常用於還原芳族硝基之條件(參見例如J.March,Advanced Organic Chemistry，第3版，J. Wiley & Sons,New-York,1985，第1183頁及此參考文獻中所引用之文獻)。還原反應可如下達成：例如使硝基化合物XII與金屬(諸如鐵、鋅或錫)在酸性反應條件下反應，亦即，使用新生氫；或使用複合氫化物(諸如氫化鋰鋁或硼氫化鈉)，較佳在鎳或鈷之過渡金屬化合物(諸如NiC1₂ (P(苯基)₃ )₂ 或CoCl₂ )存在下(參見Ono等人，Chem. Ind.(London)，1983，第480頁)；或使用NaBH₂ S₃ (參見Lalancette等人，Can. J. Chem. 49,1971，第2990頁)，視指定試劑而定，此等還原反應可在某種物質或在溶劑或稀釋劑中進行。或者，XII可在過渡金屬催化劑存在下，用氫還原成VI，例如在基於鉑、鈀、鎳、釕或銠之催化劑存在下使用氫還原成VI。催化劑可含有呈元素形式或呈錯合物化合物、過渡金屬之鹽或氧化物形式之過渡金屬，出於修飾活性之目的，可使用常用之共配位體，例如有機膦化合物，諸如三苯基膦、三環己基膦或三-正丁基膦，或亞磷酸酯。以催化劑金屬計，催化劑的用量通常為每莫耳化合物XII使用0.001莫耳至1莫耳。在較佳變化形式中，類似於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2002,12(15),第1917-1919頁及J. Med. Chem. 2002,45(21)，第4679-4688頁中所述之方法，使用氯化錫(II)還原。XII與氯化錫(II)較佳在惰性有機溶劑，較佳諸如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇之醇中進行反應。

除非另外說明，否則上述反應通常在溶劑中，在介於室溫與所用溶劑之沸點溫度之間的溫度下進行。或者，可使用微波將反應所需之活化能量引入反應混合物中，其經證明為重要的，尤其在由過渡金屬催化之反應的狀況下(關於使用微波之反應，參見Tetrahedron 2001,57，第9199頁及其後、第9225頁及其後，且一般方式亦參見「Microwaves in Organic Synthesis」,AndrLoupy(編)，Wiley-VCH 2002)。

化合物I及I'之酸加成鹽可以常用方式如下製備：將游離鹼與相應酸混合，適當時溶於有機溶劑中，例如乙腈、低級醇(諸如甲醇、乙醇或丙醇)、醚(諸如***、甲基第三丁基醚或二異丙醚)、酮(諸如丙酮或甲基乙基酮)、酯(諸如乙酸乙酯)、其混合物以及其與水之混合物。

本發明化合物可為包括部分促效活性之5-HT₆ 受體促效劑或包括反向促效劑活性之5-HT₆ 受體拮抗劑。

本發明之式I及I'化合物以及其鹽及其N-氧化物對5-HT₆ 受體具有令人驚訝之高親和力。本發明化合物對5-HT₆ 受體之高親和力反映為通常小於500 nM、100 nM或50 nM(nmol/l)，較佳小於10 nM且尤其小於5 nM之極低活體外受體結合常數(K_i (5-HT₆ )值)。在測定5-HT₆ 受體結合親和力之受體結合研究中可例如使用³ H-LSD置換。

此外，式I及I'化合物以及其鹽及其N-氧化物為高選擇性5-HT₆ 受體配位體，由於其對其他受體(諸如多巴胺受體、腎上腺素激導性受體、蕈毒鹼受體、組織胺受體、鴉片劑受體，尤其多巴胺D₂ 受體、α₁ 腎上腺素激導性受體及組織胺H₁ 受體)的親和力低，故其產生之副作用比其他較低選擇性5-HT₆ 配位體少。

舉例而言，本發明化合物之5-HT₆ /D₂ 受體、5-HT₆ /α₁ 腎上腺素激導性受體或5-HT₆ /H₁ 受體選擇性(亦即受體結合常數之比率K_i (D₂ )/K_i (5-HT₆ )、K_i (α₁ 腎上腺素激導性受體)/K_i (5-HT₆ )或K_i (H₁ )/K_i (5-HT₆ ))通常為至少25，較佳為至少50，甚至更佳為至少100。

可使用[³ H]SCH23390或[¹²⁵ I]螺哌隆(spiperone)置換例如對D₁ 、D₂ 及D₄ 受體進行受體結合研究。

此外，本發明化合物由於其結構特徵而易展現比其他已知5-HT₆ 受體配位體更強之腦穿透。

本發明化合物由於其結合概況而可用於治療對5-HT₆ 受體配位體有反應(或對5-HT₆ 受體配位體治療敏感)之病症，亦即該等化合物有效治療彼等醫學疾病或病症，其中對5-HT₆ 受體施加影響(調節)會使臨床表現得以改善或病症得以治癒。此等病症之實例為中樞神經系統之疾病或病症。

中樞神經系統之疾病或病症係理解為意謂影響脊髓及尤其腦之疾病。在本發明之意義內，術語「疾病」表示通常視為病理學病狀或功能且自身可以特定體徵、症狀及/或功能障礙之形式表現之障礙及/或異常。儘管根據本發明之治療可針對個別疾病(亦即異常或病理學病狀)，但亦可針對多種可在病因上彼此相關之異常，其可組合成可根據本發明加以治療的範型，亦即症候群。

可根據本發明加以治療之疾病尤其為對5-HT₆ 受體之調節有反應之疾病。其包括認知功能障礙，諸如記憶力、認知力及學習力不足，尤其為與阿茲海默氏症相關之認知功能障礙，年齡相關性認知下降及輕度認知障礙；注意力不足疾病/過動症症候群；人格障礙，諸如精神***症，尤其為與精神***症相關之認知不足；情感障礙，諸如抑鬱症、焦慮症及強迫症；運動或動作障礙，諸如帕金森氏症及癲癇症；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節律失調)；飲食障礙，諸如厭食症及貪食症；某些胃腸疾病，諸如大腸急躁症候群；與神經退化症相關之病症，諸如中風；脊椎或頭部外傷及頭部損傷，諸如腦積水；成癮症(包括例如藥物成癮)；及肥胖症。

成癮症包括由濫用影響精神之藥物(包括某些藥物，諸如鎮靜劑、抗焦慮劑、催眠劑或***)引起之精神疾病及行為障礙(下文亦稱為藥物成癮)且亦包括其他成癮症，諸如遊戲成癮(賭博；別處未分類之衝動控制障礙)。成癮物質之實例為：類鴉片(例如嗎啡鹼(morphine)、***(heroin)及可待因(codeine))、***(***e)；尼古丁(nicotine)；酒精；與GABA氯離子通道複合物相互作用之物質、鎮靜劑、催眠劑及寧神劑，例如苯并二氮呯；LSD；***鹼(cannabinoid)；心理運動刺激物，諸如3,4-亞甲基二氧基-N-甲基***(3,4-metbylenedioxy-N-methylamphetamine，搖頭丸(ecstasy))；***及類似***的物質，諸如哌醋甲酯(methylphenidate)及包括咖啡鹼(caffeine)之其他刺激物。尤其考慮之成癮物質為類鴉片、***、***或類似***的物質、***、NMDA受體拮抗劑(諸如苯環己哌啶(phencyclidine)及相關環己哌啶(cyclidine)、右美沙芬(dextrometorphan)、右羥嗎喃(dextrorphan)、伊菠因(ibogaine)、酮亞胺(ketimine)及替來他明(tiletamine))、***(cannabis)、尼古丁及酒精。其他成癮症包括遊戲(賭博)，包括問題賭博(強迫性賭博、敦促賭博(ludomania))、電腦或視訊遊戲成癮及網際網路成癮。

關於治療成癮症，本身不具有任何影響精神效應之彼等本發明化合物尤其較佳。此亦可在使用大鼠之測試中觀測到，該等大鼠在投與可根據本發明使用之化合物後減少例如***或酒精之影響精神之藥物的自投與。

根據本發明之另一態樣，本發明之化合物適於治療病因可至少部分歸因於5-HT₆ 受體異常活性之疾病。

根據本發明之另一態樣，在適宜藥物治療之意義內，該治療尤其針對可受較佳外源投與之結合搭配物(配位體)與5-HT₆ 受體之結合影響之疾病。

可用本發明化合物加以治療之病症的特徵通常為進行性發展(亦即上述病狀隨時程變化)；通常，嚴重性增加且病狀可能彼此合併或除已存在之病狀外，可能出現其他病狀。

本發明之化合物可用以治療大量與中樞神經系統之疾病且尤其與上述病狀相關之體徵、症狀及/或功能障礙。此等體徵、症狀及/或功能障礙包括例如與真實性之關係失常；缺乏洞察力及滿足社會習俗或生命需求的能力；氣質改變；諸如饑餓、睡眠、口渴等個體本能及情感改變；觀察及組合之能力障礙；個性改變，尤其情緒不穩、幻覺、自我障礙、心煩意亂、情緒矛盾、自閉症、人格解體及錯覺；妄想性意念；頌語(chanting speech)；缺乏聯帶運動；短步步態；軀體及四肢彎曲姿勢；顫抖；缺乏面部表情；語言單調(monotonous speech)；抑鬱症；淡漠；自主活動及決斷障礙；聯想能力貧乏；焦慮；神經緊張；口吃；社交恐懼症；恐慌障礙；與依賴性相關之戒斷症狀；手形症候群(maniform syndrome)；興奮及精神混亂狀態；煩躁不安；運動障礙症候群及抽搐症，例如亨爾頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)及妥瑞症候群(Gilles-de-la-Tourette's syndrome)；眩暈症候群，例如周邊姿勢性、旋轉性及擺動性眩暈；憂鬱症；癔病；疑病症；及其類似者。

在本發明之意義內，治療亦包括預防性治療(預防)(尤其為復發預防或階段預防)以及對急性或慢性體徵、症狀及/或功能障礙之治療。治療在症候學上可調整為例如對症狀之抑制。其可在短期內實現，在中期內調整或可為長期治療，例如在維持治療之情況下。

本發明化合物優先適用於治療中樞神經系統病症，更佳適用於治療認知功能障礙且尤其用於治療與精神***症或阿茲海默氏病相關之認知功能障礙。

根據本發明之另一態樣，本發明化合物尤其適用於治療成癮症，例如由濫用影響精神之藥物(諸如藥物、***、尼古丁或酒精)引起之成癮症，包括精神疾病及與其相關之行為障礙。本發明化合物同樣尤其適用於治療並非由濫用影響精神之藥物引起之成癮症，諸如遊戲(賭博)，包括問題賭博(強迫性賭博、敦促性賭博)、電腦或視訊遊戲成癮及網際網路成癮。關於成癮症，本發明化合物可用於成癮期間治療且亦可用於預防復發成癮。

根據本發明之另一態樣，式(I)及(I')之化合物、其鹽及其N-氧化物尤其適用於治療營養失調(諸如肥胖症)以及與其相關之病症(諸如心血管病症、消化病症、呼吸病症、癌症或2型糖尿病)。

在治療之情況下，根據本發明使用所述化合物涉及一種方法。在此方法中，將通常根據醫藥及獸醫學實務所調配之有效量之一或多種化合物投與欲治療之個體，較佳哺乳動物，尤其人類、生產性動物或家畜。是否需要該種治療及其進行之形式均視個體狀況而定，且進行醫學評估(診斷)，該醫學評估(診斷)考量存在之體徵、症狀及/或功能障礙；產生特定體徵、症狀及/或功能障礙之風險；及其他因素。

通常，藉助於單次或多次日投藥達成治療，適當時，連同其他活性化合物或含有活性化合物之製劑一起或交替投與，以便向欲治療之個體提供較佳每公斤體重約0.1毫克至1000毫克(在經口投藥之狀況下)，或每公斤體重約0.1毫克至100毫克(在非經腸投藥之狀況下)之日劑量。

本發明亦關於用於治療個體，較佳哺乳動物，尤其人類、生產性動物或家畜之醫藥組合物之製備。因此，式I或I'化合物、其鹽及/或其N-氧化物通常呈醫藥組合物形式投與，該等醫藥組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑以及至少一種本發明化合物及(適當時)其他活性化合物。此等組合物可例如經口、經直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內或鼻內投與。

適合醫藥調配物之實例為固體藥物形式，諸如散劑、顆粒、錠劑(尤其為膜錠劑)、***錠、藥囊、扁囊劑、糖衣錠劑、膠囊(諸如硬明膠膠囊及軟明膠膠囊)、栓劑或***藥物形式；半固體藥物形式，諸如軟膏、乳膏、水凝膠、糊劑或藥膏；以及液體藥物形式，諸如溶液、乳液(尤其為水包油乳液)、懸浮液(例如洗劑、注射製劑及輸液製劑)，及滴眼劑及滴耳劑。亦可使用植入式釋放裝置投與本發明之抑制劑。另外，亦可使用脂質體或微球體。

當製備組合物時，視情況將本發明化合物與一或多種賦形劑混合或用一或多種賦形劑稀釋本發明化合物。賦形劑可為固體、半固體或液體物質，其用作用於活性化合物之媒劑、載劑或介質。

適合賦形劑列舉於專門藥物專論中。另外，調配物可包含醫藥學上可接受之載劑或常用助劑物質，諸如滑動劑；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；塗佈助劑；乳液穩定劑；成膜劑；成凝膠劑；氣味掩蔽劑；味道矯正劑；樹脂；水膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；擴散促進劑；顏料；四級銨化合物；加脂劑(refatting agent)及覆脂劑(overfatting agent)；用於軟膏、乳膏或油劑之原料；聚矽氧衍生物；展佈助劑；穩定劑；滅菌劑；栓劑基質；錠劑助劑，諸如黏合劑、填充劑、滑動劑、崩解劑或包覆包衣劑；推進劑；乾燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟；增塑劑；及白色礦物油。就此而言，可根據例如以下文獻中所述之專門知識進行調配：Fiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffe fr Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996。

以下實例用以說明本發明而非限制本發明範疇。

化合物係經由質子-NMR(溶於d₆ -二甲亞碸或d-氯仿中，於400 MHz或500 MHz NMR儀(Bruker AVANCE)上進行)，或藉由質譜(通常經由HPLC-MS記錄，快速梯度，C18材料(電噴霧-電離(ESI)模式))或熔點表徵。

核磁共振譜特性(NMR)係指以百萬分率(ppm)表示之化學位移(δ)。¹ H NMR譜中之位移之相對面積對應於分子中特定官能類型之氫原子數。在多重性方面，位移之性質係指示為單峰(s)、寬單峰(s. br.)、雙重峰(d)、寬雙重峰(d br.)、三重峰(t)、寬三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)及多重峰(m)。

I.　製備中間化合物V及IX I.1　製備中間化合物V

製備實例1：N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-六氫吡-1-基]-苯磺醯胺

1.1 2,2,2-三氟-1-(4-鄰甲苯基-六氫吡-1-基)-乙酮

將29.9 g 2,2,2-三氟乙酸酐(104 mmol)溶解於150 mL二氯甲烷中，冷卻至-20℃，且逐滴添加20 g溶解於150 mL二氯甲烷中之氯化1-鄰甲苯基六氫吡-1,4-二鎓(80 mmol)。在室溫下攪拌16小時後，添加400 ml冰水，分離有機相，用水洗滌2次，且用1%碳酸氫鈉水溶液將pH值調節至中性。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發溶劑，得到21.5 g產物，其在冷卻後結晶。

1.2 4-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-六氫吡-1-基]-苯磺醯氯

在-5℃下，向2 g2,2,2-三氟-1-(4-鄰甲苯基-六氫吡-1-基)-乙酮(7.35 mmol)於5 mL二氯甲烷中之溶液中緩慢添加19.7 g氯磺酸(169 mmol)。在-5℃下攪拌2小時後，繼續攪拌反應混合物16小時，從而緩慢升溫至室溫。冷卻至0℃後，將反應混合物緩慢添加至水/冰混合物中。用二氯甲烷萃取水相5次，用碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且蒸發溶劑，得到2.2 g呈白色固體狀之產物。

1.3 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-六氫吡-1-基]-苯磺醯胺

將0.429 g3-(二氟甲氧基)-苯胺(2.7 mmol)溶解於5 mL吡啶中。在室溫下緩慢添加1 g 4-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-六氫吡-1-基]-苯磺醯氯(2.7 mmol)。在室溫下攪拌16小時後，添加甲苯，之後蒸發反應混合物若干次。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用5%氯化銨水溶液洗滌若干次。接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發溶劑。經由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇(0-5%)純化粗產物，得到0.63 g產物。

分別製備中間化合物V'或V'a時(亦即分別製備式V或V'化合物，其中磺醯胺氫(R⁴ =H)已由C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₃ -C₄ 環烷基-CH₂ -置換(分別對於化合物V或V'，R⁴ =C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₃ -C₄ 環烷基-CH₂ -))，若R⁴ 為例如甲基，則相應三氟乙醯基須藉由在鹼性條件下反應加以移除，隨後用二碳酸第三丁酯再保護，使此經Boc保護之中間物V與氫化鈉及烷化劑(例如在R⁴ 為甲基之狀況下，為碘代甲烷)反應。接著可在標準酸性條件下，脫除N-甲基化衍生物於六氫吡或高六氫吡部分處之保護基，得到最終產物。

製備實例2：N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-苯磺醯胺

該化合物可如製備實例1所述，以市售之1-鄰甲苯基-[1,4]二氮雜環庚烷為起始物製備。

1.2　製備中間化合物IX

製備實例3：1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-2-甲基-苯基]-4-(甲苯-4-磺醯基)-六氫吡

3.1 1-(5-碘-2-甲基-苯基)-4-(甲苯-4-磺醯基)-六氫吡

在80℃下，將含於75 mL環己醇中之9.97 g N,N-雙(2-氯乙基)-4-甲基苯磺醯胺(30.3 mmol)及5.03 g碘化鉀(30.3 mmol)攪拌1小時。添加7.7 g碳酸鈉(72.7 mmol)及5.65 g 5-碘-2-甲基-苯胺(24.2 mmol)之後，在160℃下繼續攪拌8小時。在室溫下，過濾混合物，用二氯甲烷洗滌，且將濾液蒸乾。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，過濾且蒸發溶劑。用正庚烷濕磨殘餘物，且濾出結晶產物，用正庚烷洗滌若干次，且真空乾燥，得到10.7 g產物。

3.2 1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-2-甲基-苯基]-4-(甲苯-4-磺醯基)-六氫吡

將含於10 mL甲苯中之0.521 g 1-(5-碘-2-甲基-苯基)-4-(甲苯-4-磺醯基)-六氫吡(1.14 mmol)、0.315 g 3-(二氟甲氧基)苯亞磺酸鈉(1.37 mmol)、0.558 g碳酸銫(1.713 mmol)、0.026 g Pd(dba)₃ (0.029 mmol)、0.033 g 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.059 mmol)及0.381 g氯化四丁銨(1.37 mmol)攪拌8小時。過濾反應混合物且蒸發溶劑。經由矽膠層析用甲苯/甲醇20:1(2.5%三乙胺)純化粗產物，合併含有產物之溶離份且蒸發溶劑，得到0.386 g產物。

II.製備化合物I 實例1： N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

將0.63 g N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-六氫吡-1-基]-苯磺醯胺(1.28 mmol)溶解於90 ml甲醇中，添加2.77 ml 6 N氫氧化鈉水溶液(16.6 mmol)且在67℃下攪拌反應物10分鐘。添加150 mL水，用乙酸乙酯萃取水層，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發溶劑。藉由添加HCl之***溶液將殘餘物轉化為鹽酸鹽。蒸乾，隨後將殘餘白色固體溶解於水中且冷凍乾燥水相，得到0.535 g產物。

ESI-MS: 398.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 10.45(s,1H),9.0(寬,2H),7.3-7.45(m,3H),7.25(m,1H),7.15(t,1H),6.95(d,1H),6.9(s,1H),6.85(d,1H),3.25(寬,4H),3.0(寬,4H),2.25(s,3H)。

實例2： 3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽

該產物如實例1所述、由N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基]-苯磺醯胺與氫氧化鈉水溶液反應獲得。

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.5(s,1H),9.55(寬單峰,2H),7.45(s,1H),7.0-7.4(若干多重峰,4H),7.0(d,1H),6.95(s,1H),6.8(d,1H),4.0(寬單峰,2H),3.2(寬,6H),3.0(m,2H),2.25(s,3H)。

實例3 1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-2-甲基-苯基]-六氫吡鹽酸鹽

在攪拌下混合0.75 g 4-羥基-苯甲酸(7.06 mmol)與2.485 mL之32% HBr之乙酸溶液(72.4 mmol)且將懸浮液冷卻至0℃。添加溶解於5 mL乙酸中之0.379 g 1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-2-甲基-苯基]-4-(甲苯-4-磺醯基)-六氫吡(0.706 mmol)且攪拌反應混合物16小時。再添加30當量HBr之乙酸溶液,攪拌18小時，且將反應物緩慢添加至冰水中。藉由添加氨水將pH值調節至中性狀態，用二氯甲烷萃取水層3次，經硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾且蒸發溶劑。經由矽膠層析使用甲苯/甲醇5:1(2.5%三乙胺)純化粗產物，蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於少量乙酸乙酯中。藉由添加2 N鹽酸之***溶液使鹽酸鹽沈澱，得到0.059 g產物。

ESI-MS: 383.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 9.5(寬單峰,2H),7.8(d,1H),7.7(s,1H),7.65(m,1H),7.6(d,1H),7.5(m,2H),7.45(d,1H),7.4(t,1H),3.2(寬,4H),3.1(寬,4H),2.3(s,3H)。

實例4至49之化合物可以類似於上述製備的方式加以製備。

實例4 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 6.9-7.5(若干多重峰,9H),3.5(寬,8H),3.1(s,3H),2.75(s,3H)。

實例5 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]11.4(寬,1H),9.9(s,1H),7.4(s,1H),7.05-7.35(若干多重峰,6H),6.95(t,1H),3.45(寬,2H),3.2(寬,2H),3.1(寬,4H),2.8(s,3H),2.3(s,3H)。

實例6 N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.7(寬,3H),7.45(s,1H),7.38(d,1H),7.32(d,1H),7.15(d,1H),7.05(t,1H),6.95(s,1H),6.9(d,1H),3.2(寬,4H),3.0(寬,4H),2.25(s,3H),2.05(s,3H)。

實例7 N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 398.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.35(寬,1H),9.55(寬,2H),7.25-7.45(若干多重峰,3H),7.15(t,1H),7.15(d,2H),7.05(d,2H),3.2(寬,4H),3.05(寬,4H),2.25(s,3H)。

實例8 N-(2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.6(寬，1H),7.25-7.45(若干多重峰,3H),7.2(d,1H),7.1(m,1H),6.9(d,1H),3.2(寬,4H),3.05(寬,4H),2.3(寬,3H)。

實例9 N-環丙基甲基-N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 452.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.55(寬,2H),7.05-7.5(若干多重峰,7H),7.1(t,1H),3.35(m,2H),3.2(寬,4H),3.05(寬,4H),2.3(寬,3H),0.75(m,1H),0.3(m,2H),-0.05(m,2H)。

實例10 N-環丙基甲基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:452.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.6(寬,2H),6.8-7.55(若干多重峰,8H),3.4(寬多重峰,2H),3.2(寬,4H),3.05(寬,4H),2.35(寬,3H),0.75(寬多重峰,1H),0.35(寬多重峰,2H),0.0(寬多重峰,2H)。

實例11 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-N-丙基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:440.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.55(寬,2H),7.4(m,2H),7.3(d,1H),7.25(d,2H),7.1(t,1H),7.1(m,2H),3.4(m,2H),3.2(寬,4H),3.05(寬,4H),2.3(s,3H),1.3(m,2H),0.8(t,3H)。

實例12 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-N-丙基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:440.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.4(寬,2H),7.4(m,2H),7.3(t,1H),7.25(d,1H),7.15(d,1H),6.95(s,1H),6.95(d,1H),6.85(s,1H),3.45(t,2H),3.2(寬,4H),3.0(寬,4H),2.35(s,3H),1.3(m,2H),0.8(t,3H)。

實例13 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.35(寬,2H),7.4(m,2H),7.25(t,1H),7.25(d,1H),7.2(d,1H),7.0(s,1H),6.95(d,1H),6.85(s,1H),3.55(m,2H),3.2(寬,4H),3.0(寬,4H),2.35(s,3H),0.95(t,3H)。

實例14 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4,N-二甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.5(寬,2H),7.4(m,2H),7.3(t,1H),7.2(d,1H),7.1(d,1H),7.0(d,1H),6.95(s,1H),6.9(s,1H),3.55(m,2H),3.2(寬,4H),3.1(s,3H),2.95(寬,4H),2.35(s,3H)。

實例15 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 9.55(寬,2H),7.4(m,2H),7.35(d,1H),7.25(m,2H),7.15(t,1H),7.15(d,1H),7.1(d,1H),3.5(m,2H),3.2(寬,4H),3.05(寬,4H),2.35(s,3H),0.95(t,3H)。

實例16 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz): δ[ppm]9.7(寬，2H),7.4(m,2H),7.3(d,1H),7.2(m,2H),7.1(t,1H),7.1(m,2H),3.2(寬，4H),3.05(寬，4H),3.05(s,3H),2.3(s,3H)。

實例17 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 398.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz): δ[ppm]9.85(s,1H),9.1(寬，2H),7.3-7.4(m,3H),7.25(d,1H),7.1-7.2(m,3H),6.9(t,1H),3.25(寬，4H),3.0(寬，4H),2.3(s,3H)。

實例18 N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400Hz):δ[ppm]7.3(d,1H),7.2(s,1H),7.1(d,1H),7.0(d,1H),6.8-7.2(t,1H),6.9(s,1H),6.8(d,1H),3.8(s,3H),2.8(s,8H),2.1(s,3H)。

實例19 N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 414.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 10.25(s,1H),9.5(寬,2H),7.35(d,1H),7.25(d,1H),7.15(d,2H),7.15(t,1H),7.05(m,3H),3.8(s,3H),3.2(寬,8H)。

實例20 3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 9.8(s,1H),9.4(寬單峰,2H),7.4(s,1H),7.2-7.3(m,3H),7.1-7.2(m,3H),6.9(t,1H),3.25(m,6H),3.0(m,2H),2.3(s,3H),2.0(m,2H)。

實例21 3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 H2):δ[ppm]10.3(s,1H),9.4(寬單峰,2H),7.4(s,1H),7.3(m,2H),7.15(d,1H),7.05(t,1H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),3.2-3.3(m,6H),3.0(m,2H),2.3(s,3H),2.1(s,3H),2.05(m,2H)。

實例22 N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400Hz):δ[ppm]9.6(寬,3H),7.4(s,1H),7.3(m,2H),7.1(d,1H),6.9-7.0(m,2H),6.9(t,1H),3.2(寬,4H),3.05(寬,4H),2.3(s,3H),2.25(s,3H)。

實例23 N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.4-9.9(寬,3H),7.4(s,1H),7.3(m,2H),7.1(s,1H),6.9-7.0(m,2H),6.85(t,1H),3.2(寬,4H),3.05(寬,4H),2.3(s,3H),2.2(s,3H)。

實例24 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:414.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 10.5(s,IH),9.6(寬單峰,2H),7.4(d,1H),7.3(s,1H),7.25(m,1H),7.15(t,1H),7.1(d,1H),7.0(m,1H),6.95(s,1H),6.8(d,1H),3.8(s,3H),3.1-3.2(寬,8H)。

實例25 N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:444.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 10.05(s,1H),9.3(寬單峰,2H),7.35(d,1H),7.25(s,1H),6.8-7.1(若干多重峰,5H),3.8(s,1H),3.7(s,3H),3.2(寬單峰,4H),3.15(寬單峰,4H)。

實例26 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:414.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.8(s,1H),9.7(寬單峰,2H),7.35(d,1H),7.3(s,1H),7.25(d,1H),7.1-7.2(若干多重峰,3H),7.05(d,1H),7.0(t,1H),3.8(s,3H),3.2(寬,8H)。

實例27 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

27.1 4-(5-(N-(2-(二氟甲氧基)苯基)胺磺醯基)-2-甲氧基苯基)六氫吡 -1-甲酸第三丁酯

將1 g N-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-甲氧基-3-(六氫吡-1-基)苯磺醯胺(2.419 mmol)溶解於15 mL四氫呋喃中。添加0.674 mL三乙胺(4.84 mmol)，隨後添加含於2 mL四氫呋喃中之0.528 g二碳酸二第三丁酯(2.419 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸發溶劑之後，將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用5%檸檬酸水溶液洗滌。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發溶劑。含有約25%雙boc衍生物之粗產物未經進一步純化即用於下一步中(1.2 g)。

27.2 4-(5-(N-(2-(二氟甲氧基)苯基)甲基-胺磺醯基)-2-甲氧基苯基)六氫吡 -1-甲酸第三丁酯

將0.15 g 4-(5-(N-(2-(二氟甲氧基)苯基)胺磺醯基)-2-甲氧基苯基)六氫吡-1-甲酸第三丁酯(0.219 mmol)溶解於5 mL二甲基甲醯胺中。添加11.4 mg氫化鈉(0.285 mmol，60%)，且在50℃下攪拌反應物20分鐘。在室溫下，添加0.018 mL碘代甲烷(0.285 mmol)。在室溫下繼續攪拌16小時，隨後再添加0.018 mL碘代甲烷，且攪拌16小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且蒸發溶劑。經由矽膠層析(Redisep NP管柱)用環己烷/乙酸乙酯(0-50%)純化，得到0.104 g標題化合物。

ESI-MS: 528.2[M+H]⁺ 。

27.3 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-六氫吡 -1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

將0.104 g 4-(5-(N-(2-(二氟甲氧基)苯基)甲基-胺磺醯基)-2-甲氧基苯基)六氫吡-1-甲酸第三丁酯(0.197 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中。在室溫下，添加0.296 mL之2 N鹽酸水溶液(0.591 mmol)且攪拌反應物16小時，且在35℃下攪拌2小時。添加甲醇之後，繼續攪拌1小時，而後蒸發溶劑，且將殘餘物與***共蒸餾若干次以移除殘餘鹽酸。將殘餘固體溶解於水中(pH 4)，用二氯甲烷萃取若干次，且冷凍乾燥水層，得到0.08 g標題化合物。

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.3(寬單峰2H),7.45(m,1H),7.4(m,1H),7.25(m,2H),7.2(d,1H),7.1(d,1H),7.1(t,1H),7.0(s,1H),3.9(s,3H),3.2(寬單峰,4H),3.15(寬單峰,4H),3.05(s,3H)。

實例9、10、11、12、13、14、15、16、28、29、30、31、32、33、34、36、39及43係如實例27所述，使用碘代甲烷、碘代乙烷、溴代丙烷、溴代異丙烷或環丙基二溴甲烷作為烷化試劑加以製備。

實例28 N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 458.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400Hz):δ[ppm]9.7(寬單峰,2H),9.05(寬單峰,1H),7.2(m,1H),7.25(m,2H),7.05(t,1H),6.95(m,1H),6.9(s,1H),6.8(s,1H),3.9(s,3H),3.85(s,3H),3.2(寬,8H),3.05(s,3H)。

實例29 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 442.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.5(寬單峰,2H),7.4(m,1H),7.25(t,1H),7.25(m,1H),7.1-7.2(若干多重峰,2H),6.9(d,1H),6.8(s,2H),3.85(s,3H),3.5(m,2H),3.2(寬單峰,4H),3.15(寬單峰,4H),0.9(t,3H)。

實例30 N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 472.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.3(寬單峰,2H),7.25(d,1H),7.1-7.2(m,2H),7.0(t,1H),6.95(m,1H),6.9(s,1H),6.8(s,1H),3.9(s,3H),3.85(s,3H),3.5(m,2H),3.2(寬單峰,4H),3.15(寬單峰,4H),0.95(t,3H)。

實例31 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 442.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz)：δ[ppm]9.5(寬單峰,2H),7.45(m,1H),7.35(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.2(m,1H),7.15(t,1H),7.1(d,1H),7.0(s,1H),3.9(s,3H),3.5(m,2H),3.1-3.25(寬單峰,8H),0.95(t,3H)。

實例32 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 428.1[M+H]+。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.6(寬單峰,2H),9.0(寬單峰,1H),7.4(m,1H),7.3(t,1H),7.25(m,1H),7.1-7.2(m,2H),7.0(d,1H),6.95(s,1H),6.7(s,1H),3.9(s,3H),3.2(寬單峰,4H),3.1(寬單峰,4H),2.5(m,3H)。

實例33 N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-N-丙基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:486.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.3(寬單峰,2H),7.25(d,1H),7.15(m,2H),7.0(t,1H),6.95(d,1H),6.85(d,1H),6.75(s,1H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),3.4(t,2H),3.2(寬,4H),3.1(寬,4H),1.8(m,2H),0.8(t,3H)。

實例34 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-N-丙基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-Ms: 456.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.55(寬單峰,2H),7.4(m,1H),7.25(d,2H),7.15(m,2H),6.95(d,1H),6.85(s,1H),6.8(s,1H),3.85(s,3H),3.45(t,2H),3.2(寬，4H),3.1(寬，4H),1.8(m,2H),0.8(t,3H)。

實例35 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(CDCl₃ ,400 Hz): δ[ppm]7.45(d,1H),7.2(m,2H),6.8-7.0(若干多重峰，4H),6.45(t,1H),3.9(s,3H),3.0(s,4H),2.6(s,4H),2.35(s,3H)。

實例36 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-N-丙基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI_- MS:456.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 9.0(寬,2H),7.45(m,1H),7.35(m,1H),6.9-7.3(若干多重峰,6H),3.9(s,3H),3.4(t,2H),3.2(寬,4H),3.15(寬,4H),1.3(m,2H),0.8(t,3H)。

實例37 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 10.5(寬單峰,1H),9.7(s,1H),7.4(d,1H),7.3(m,2H),7.05-7.2(若干多重峰,4H),6.95(t,1H),3.85(s,3H),3.45(m,4H),3.2(m,2H),2.95(m,2H),2.8(d,3H)。

實例38 N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 458.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(CDCl₃ ,400 Hz):δ[ppm]7.35(m,2H),7.0(m,1H),6.9(s,1H),6.8(m,2H),6.5(t,1H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),3.2(寬,4H),2.8(寬,4H),2.5(寬單峰,3H)。

實例39 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-異丙基-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 440.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.6(寬單峰,2H),6.95-7.55(若干多重峰,8H),4.3(m,1H),3.2(寬,4H),3.1(寬,4H),2.3(s,3H),1.0(d,3H),0.9(d,3H)。

實例40 N-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 10.4(s,1H),9.6(寬單峰,2H),7.35(d,1H),7.25(s,1H),7.2(d,1H),7.1(m,2H),6.9(d,1H),3.85(s,3H),3.2(寬,8H)。

實例41 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 384.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 9.9(s,1H),9.75(寬單峰,2H),7.4(m,2H),7.25(m,2H),7.1-7.2(m,4H),6.95(t,1H),3.4(寬,4H),3.15(寬,4H)。

實例42 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS：398.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]11.45(寬單峰,1H),9.9(寬單峰,1H),7.35-7.45(m,2H),7.25(m,2H),7.1-7.2(m,4H),7.0(t,1H),3.0-3.9(寬,8H),2.75(s,3H)。

實例43 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 398.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.5(寬單峰,2H),7.5(m,1H),7.45(m,1H),7.3(m,1H),7.2(m,2H),7.1(m,3H),7.05(t,1H),3.4(寬,4H),3.2(寬,4H),3.1(s,3H)。

實例44 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]11.5(寬,1H),7.55(m,1H),7.5(m,1H),7.45(d,1H),7.25(m,2H),7.05-7.2(若干多重峰,4H),3.4(寬,8H),3.1(s,3H),2.8(s,3H)。

實例45 1-[3-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-苯基]-六氫吡鹽酸鹽

ESI-MS: 369.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.6(寬單峰,2H),7.85(d,1H),7.75(s,1H),7.7(m,1H),7.45-7.55(若干多重峰,3H),7.4(t,1H),7.4(d,1H),7.3(m,1H),3.5(寬單峰,4H),3.15(寬單峰,4H)。

實例46 1-[3-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-苯基]-4-甲基-六氫吡鹽酸鹽

ESI-MS: 383.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]7.85(d,1H),7.8(s,1H),7.7(m,1H),7.45-7.55(若干多重峰,3H),7.4(d,1H),7.4(t,1H),7.3(d,1H),3.95(d,2H),3.65(d,2H),3.25(m,2H),3.15(m,2H),2.8(d,3H)。

實例47 1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基]-六氫吡鹽酸鹽

ESI-MS: 399.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.5(寬單峰,2H),7.8(d,1H),7.7(s,1H),7.65(m,2H),7.45(d,1H),7.4(t,1H),7.4(m,1H),7.2(d,1H),3.85(s,3H),3.25(寬單峰,4H),3.2(寬單峰,4H)。

實例48 1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-六氫吡鹽酸鹽

ESI-MS: 413.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]7.8(d,1H),7.75(s,1H),7.65(m,2H),7.5(d,1H),7.4(t,1H),7.4(s,1H),7.2(d,1H),3.85(s,3H),3.55(m,2H),3.45(m,2H),3.05-3.2(m,4H),2.8(s,3H)。

實例49 1-[5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基]-六氫吡鹽酸鹽

ESI-MS：429.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.55(寬單峰,2H),7.85(d,1H),7.7(s,1H),7.6(d,1H),7.3(m,2H),7.2(t,1H),7.17(d,1H),3.9(s,3H),3.85(s,3H),3.25(寬單峰,4H),3.2(寬單峰,4H)。

實例50 N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-乙氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 442.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.7(寬,1H),9.0(寬,2H),7.35(d,1H),7.27(s,1H),7.1(s,1H),7.05(d,1H),6.95(m,2H),6.85(t,1H),4.1(q,2H),3.2(寬,4H),3.15(寬,4H),2.2(s,3H),1.35(t,3H)。

實例51 N-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:494[M+H]⁺ 。

實例52 N-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:464.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.6(寬,1H),9.6(寬,2H),7.3-7.45(m,3H),6.9-7.3(若干多重峰,5H),3.2(寬,4H),3.05(寬,2H),2.3。

實例53 N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 462[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 10.5(寬,1H),10.05(寬,1H),7.4(d,1H),7.35(s,1H),7.32(s,1H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),7.1(d,1H),7.0(t,1H),3.85(s,3H),3.5(寬,4H),3.2(寬,2H),3.0(寬,2H),2.8(s,3H)。

實例54 N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-乙基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺

ESI-MS: 440.1[M+H]⁺ 。

實例55 N-(5-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 442.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.6(寬,1H),9.6(寬,1H),7.35(d,1H),7.05-7.25(若干多重峰,4H),6.9(d,1H),6.8(s,1H),3.85(s,3H),3.1-3.7(寬,8H),3.4(s,3H),2.0(s,3H)。

實例56 N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 446.1 [M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]110.4(極寬,2H),7.48(s,1H),7.4(m,2H),7.33(s,1H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),6.98(t,1H),2.95-3.7(寬,8H),2.9(s,3H),2.3(s,3H)。

實例57 N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 448.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz): δ[ppm]10.05(s,1H),9.1(寬,2H),7.4(d,1H),7.32(m,2H),7.22(d,1H),7.17(d,1H),7.10(d,1H),7.0(t,1H),3.85(s,3H),3.2(寬,4H),3.15(寬,4H)。

實例58 N-(5-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 7.2-7.4(若干多重峰,3H),7.15(d,1H),7.1(t,1H),6.88(d,1H),6.82(s,1H),3.1(寬,4H),2.9(寬,4H),2.3(s,3H),1.95(s,3H)。

實例59 N-(5-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 9.65-9.8(寬,3H),7.3(d,1H),7.2(s,1H),7.18(d,1H),7.12(t,1H),7.1(d,1H),6.9(d,1H),6.75(s,1H),3.8(s,3H),3.15(寬,8H),1.95(s,3H)。

實例60 N-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS:480.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.55(s,1H),9.5(s,2H),7.43(d,1H),7.25(m,2H),6.9-7.15(m,5H),3.9(s,3H),3.2(寬,8H)。

實例61 N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-乙基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 446[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.25(寬,1H),9.55(寬,2H),7.5(s,1H),7.4(m,2H),7.3(s,1H),7.25(d,1H),7.2(d,1H),7.0(t,1H),3.25(寬,4H),3.05(寬,4H),2.7(q,2H),1.2(t,3H)。

實例62 N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-乙基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.5(寬,2H),7.3-7.4(m,3H),7.1(d,1H),6.97(d,1H),6.93(s,1H),6.9(t,1H),3.2(寬,4H),3.0(寬,4H),2.68(q,2H),2.25(s,3H),1.18(t,3H)。

實例63 N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-((R)-3-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(甲醇-d₄ ,400 Hz):δ[ppm]7.3-7.45(m,4H),6.9-7.05(m,2H),6.4(t,1H),2.7-3.7(若干多重峰,7H),2.4(s,3H),2.3(s,3H),1.4(d,3H)。

實例64 N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-((S)-3-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.85(s,1H),9.65(寬,1H),9.4(寬,1H),7.4(s,1H),7.35(s,2H),7.1(s,1H),6.95-7.0(m,2H),7.0(t,1H),3.4(寬,3H),3.1(m,2H),2.95(m,1H),2.8(m,1H),2.3(s,3H),2.22(s,3H),1.3(d,3H)。

實例65 N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-乙基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.85(寬,1H),9.6(寬,2H),7.45(s,1H),7.4(m,2H),7.1(s,1H),6.95-7.0(m,2H),6.85(t,1H),3.22(寬,4H),3.02(寬,4H),2.68(q,2H),2.2(s,3H),1.15(t,3H)。

實例66 N-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 442.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.1(寬,1H),7.33(d,1H),7.28(d,1H),7.08-7.15(m,2H),7.05(d,1H),6.8(d,1H),3.8(s,3H),2.9(寬,4H),2.45(寬,4H),2.2(s,3H)。

實例67 N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

將0.429 g N-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(六氫吡-1-基)苯磺醯胺(1.004 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中。添加0.086 mL乙酸(1.505 mmol)及0.319 g三乙醯氧基硼氫化鈉(3.01 mmol)。攪拌10分鐘後，添加0.083 mL甲醛水溶液(3.01 mmol)且在室溫下攪拌反應物72小時。蒸發溶劑且殘餘物經由製備型矽膠層析(Super Flash管柱(Interchim))使用二氯甲烷(+0.1%三乙胺)及甲醇梯度作為溶離劑純化。合併含有產物之溶離份，蒸發溶劑，且藉由添加鹽酸之***溶液將產物轉化為鹽酸鹽，且隨後蒸乾(得到0.169 g產物)。

ESI-MS: 442.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 9.6(寬,1H),7.3(d,1H),7.2(s,1H),7.1(s,1H),6.9-7.05(若干多重峰,3H),6.8(t,1H),3.8(s,3H),2.9(寬,4H),2.45(寬,4H),2.2(2個單峰,6H)。

實例68 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 384.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 10.6(s,1H),9.85(寬,1H),9.45(寬,2H),7.4(m,2H),7.2-7.35(m,3H),7.2(t,1H),7.0(m,1H),6.95(s,1H),6.85(d,1H),3.15-3.65(寬,8H)。

實例69 N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 446.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 10.85(寬,1H),9.75(s,1H),7.2-7.35(m,3H),7.0-7.1(m,3H),7.07(t,1H),3.85(s,3H),3.5(m,4H),3.18(m,2H),3.02(m,2H),2.85(s,3H)。

實例70 N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 442.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 11.2(寬,1H),9.6(s,1H),7.3(m,2H),7.12(d,1H),7.05(d,1H),6.9-7.0(若干多重峰,2H),6.92(t,1H),3.8(s,3H),3.45(m,4H),3.17(m,2H),3.05(m,2H),2.8(s,3H),2.25(s,3H)。

實例71 N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 432.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.3(s,1H),9.75(寬,2H),7.15-7.5(若干多重峰,6H),7.05(t,1H),3.2(寬,4H),3.07(寬,4H),2.3(s,3H)。

實例72 N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]463,9306 1H-NMR(DMSO-d6,400 Hz): d[ppm]9.7(寬,1H),9.6(寬,2H),7.35(d,1H),7.3(s,1H),7.1(s,1H),7.05(d,1H),6.9-7.0(m,2H),6.85(t,1H),3.8(s,3H),3.1-3.25(寬,8H)2.2(s,3H)。

實例73 N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]7.3(d,1H),7.2(s,1H),7.15(d,1H),6.95(d,1H),6.9(d,1H),6.85(t,1H),3.8(s,3H),2.8-2.95(寬,8H),2.2(s,3H)。

實例74 N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 416.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]7.15-7.35(若干多重峰,4H),7.1(t,1H),6.8-6.95(m,2H),3.0(寬,4H),2.85(寬,4H),2.2(s,3H)。

實例75 N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400Hz):δ[ppm]11.35(寬,1H),10.4(s,1H),7.4(s,1H),7.35(m,2H),7.15(d,1H),7.1(t,1H),7.0(s,1H),6.9(m,1H),3.5(寬,2H),3.2(寬,2H),3.1(寬,4H),2.8(s,3H),2.3(s,3H),2.1(s,3H)。

實例76 N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR (DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.4(寬,1H),7.4(m,1H),7.37(m,2H),7.03(d,1H),6.9(t,1H),6.87(s,1H),6.65(d,1H),3.7(s,3H),3.25(寬,4H),3.0(寬,4H),2.25(s,3H)。

實例77 N-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺三氟乙酸鹽

ESI-MS: 442.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.6(s,1H),7.3-7.45(m,3H),7.07(d,1H),7.05(t,1H),6.95(m,2H),3.55(s,3H),3.55(寬,2H),3.2(寬,4H),2.9(寬,2H),2.9(s,3H),2.3(s,3H)。

實例78 N-(2-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺三氟乙酸鹽

ESI-MS: 442.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(CDCl₃ ,400 Hz):δ[ppm]7.5(d,1H),7.37(s,1H),7.2(d,1H),6.93(m,2H),6.6(d,1H),6.2(t,1H),3.8(s,3H),3.67(m,2H),3.2(m,2H),3.1(m,2H),3.0(m,2H),2.9(s,3H),2.3(s,3H)。

實例79 N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺三氟乙酸鹽

ESI-MS: 430.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(CDCl₃ ,400 Hz):δ[ppm] 7.63(m,1H),7.38(m,2H),6.95(m,1H),6.85(s,1H),6.78(d,1H),6.27(t,1H),3.7(m,2H),3.25(m,2H),2.95-3.2(寬,4H),2.9(s,3H),2.3(s,3H)。

實例80 N-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺三氟乙酸鹽

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(CDCl₃ ,400 Hz):δ[ppm]9.8(寬,2H),7.52(d,1H),7.38(s,2H),7.1(s,1H),6.8(m,1H),6.7(m,1H),6.45(t,1H),3.7(s,3H),3.35(寬,4H),3.1(寬,4H),2.3(s,3H)。

實例81

N-(2-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.7(寬,2H),7.45(s,1H),7.35(m,2H),7.05(d,1H),6.8(d,1H),6.8(t,1H),6.7(d,1H),3.65(s,3H),3.2(寬,4H),3.05(寬,4H),2.3(s,3H)。

實例82

N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 432.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]7.15-7.35(若干多重峰,3H),6.9-7.05(若干多重峰,3H),6.85-7.15(t,1H),3.8(s,3H),3.05(m,4H),3.0(m,4H)。

實例83

N-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]7.35(d,1H),7.15-7.2(m,2H),7.05(s,1H),7.0(d,1H),6.85(d,1H),3.8(s,3H),2.85-3.0(寬,8H)。

實例84

N-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.4(s,1H),9.25(寬,2H),7.4(s,1H),7.35(m,2H),7.28(d,1H),7.15(m,1H),6.88(d,1H),3.25(寬,4H),3.05(寬,4H),2.3(s,3H)。

實例85

N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 428.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]8.8-10.4(極寬,3H),7.3-7.4(m,3H),7.03(d,1H),6.95(t,1H),6.85-7.0(m,2H),3.75(s,3H),3.2(寬,4H),3.05(寬,4H),2.25(s,3H)。

實例86 N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 443.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]11.3(極寬,1H),10.15(s,1H),7.4(s,1H),7.3(m,2H),7.05(d,1H),6.95(m,2H),6.95(t,1H),3.7(s,3H),3.05-3.5(寬,8H),2.8(s,3H),2.25(s,3H)。

實例87 N-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 427.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.3(寬單峰,1H),7.3-7.4(m,3H),7.15(d,1H),7.0(t,1H),6.95(s,1H),6.88(m,1H),3.4(寬,4H),3.1(寬,4H),2.8(s,3H),2.25(s,3H),2.1(s,3H)。

實例88 N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 413.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400Hz):δ[ppm]10.25(寬單峰,1H),7.3-7.4(m,3H),7.1(dd,2H),7.05(dd,2H),7.05(t,1H),3.4(寬,4H),3.1(寬,4H),2.75(s,3H),2.3(s,3H)。

實例89 N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 442.2[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.2(寬單峰,1H),7.4(d,1H),7.3(s,2H),7.15(d,1H),7.08(m,1H),7.03(t,1H),6.95(s,1H),6.9(d,1H),3.8(s,3H),3.0-3.6(寬,8H)，2.8(s,3H),2.1(s,3H)。

實例90 N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺

ESI-MS: 458.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]7.42(d,1H),7.27(s,1H),7.05(m,2H),6.9(d,1H),6.9(t,1H),6.7(d,1H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),3.1(寬,4H),2.9(寬,4H),2.5(s,3H)。

實例91 N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 427.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]11.3(寬,1H),9.7(寬單峰,1H),7.4(s,1H),7.25-7.35(m,2H),7.1(d,1H),6.97(d,1H),6.95(s,1H),6.9(t,1H),3.0-3.5(寬,8H),2.8(s,3H),2.3(s,3H),2.25(s,3H)。

實例92 N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 427.5[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 11.3(寬,1H),9.8(寬單峰,1H),7.4(s,1H),7.32(s,2H),7.1(s,1H),7.0(m,2H),6.85(t,1H),6.9(t,1H),3.0-3.5(寬,8H),2.8(s,3H),2.3(s,3H),2.2(s,3H)。

實例93 N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 444.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 8.4(寬,1H),7.42(m,1H),7.24(s,1H),7.0-7.15(m,2H),6.85-7.0(m,2H),6.7(m,1H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),3.0(寬,8H)。

實例94 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm] 10.5(寬單峰,1H),7.2-7.4(若干多重峰,3H),7.15(t,1H),7.0(d,1H),6.92(s,1H),6.82(d,1H),3.0-3.5(寬,8H),2.8(s,3H),2.25(s,3H)。

實例95 N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 428.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]11.3(寬,1H),10.2(s,1H),7.38(d,1H),7.3(s,1H),7.15(dd,2H),7.07(m,3H),7.1(t,1H),3.8(s,3H),3.4(寬,4H),3.1(寬,4H),2.8(s,3H)。

實例96 3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.53(s,1H),9.55(s,2H),7.45(s,1H),7.2-7.4(m,3H),7.15(t,1H),7.0(d,1H),6.95(s,1H),6.8(d,1H),3.25(寬,6H),3.05(m,2H),2.25(s,3H),2.05(寬,2H)。

實例97 3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 412.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.8(s,1H),9.4(s,2H),7.4(s,1H),7.2-7.35(m,3H),7.1-7.2(m,3H),6.9(t,1H),3.25(寬,6H),3.05(m,2H),2.3(s,3H),2.05(寬,2H)。

實例98 3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]10.3(s,1H),9.45(s,2H),7.4(s,1H),7.3(s,2H),7.15(d,1H),7.05(t,1H),6.95(s,1H),6.87(d,1H),3.25(寬,6H),3.05(m,2H),2.3(s,3H),2.1(s,3H),2.05(寬,2H)。

實例99 N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 440.2[M+H]⁺ 。

實例100 N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.1[M+H]⁺ 。

¹ H-NMR(DMSO-d₆ ,400 Hz):δ[ppm]9.5-11.0(極寬,2H),7.4(s,1H),7.2-7.35(m,3H),7.1-7.2(m,3H),6.93(t,1H),3.4(2,6H),3.05(m,2H),2.8(s,3H),2.3(s,3H),2.15(寬,2H)。

實例101 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-苯磺醯胺鹽酸鹽

ESI-MS: 426.2[M+H]⁺ 。

實例102 N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-二氟甲氧基-3-六氫吡-1-基苯磺醯胺

實例103 N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-二氟甲氧基-N-甲基-3-六氫吡-1-基苯磺醯胺

實例104 N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-3-六氫吡-1-基苯磺醯胺

實例105 N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-N-甲基-3-六氫吡-1-基苯磺醯胺

III. 　生物研究

置換結合至下列經選殖之人類受體之放射性配位體

1.　藉由超音波處理及差速離心製備膜

表現相應受體(5-HT₆ 、α₁ 腎上腺素激導性受體、多巴胺D₂ 受體或組織胺H₁ 受體)之穩定純系細胞株之細胞用PBS(w/o Ca⁺⁺ 、Mg⁺⁺ )洗滌，且以含有0.02% EDTA之PBS收集。藉由在4℃下以500 g離心10分鐘收集細胞，用PBS洗滌且離心(500 g，10分鐘，4℃)。離心塊儲存於-80℃下直至使用。製備膜時，將解凍之細胞離心塊再懸浮於冰冷蔗糖緩衝液(0.25 M蔗糖、10 mM Hepes(pH 7.4)、1 mM苯基甲基磺醯氟(PMSF)之DMSO溶液、5 μg/ml抑胃肽A、3 mM EDTA、0.025%枯草菌素(Bacitracin))中且用Branson音波儀W-250(設定：計時器4；輸出控制3；工作循環恆定；2至3個循環)均質化。藉助於顯微鏡檢查細胞破碎。在4℃下以1.000 g使殘餘未破碎細胞離心集結10分鐘。接著在4℃下以60.000 g將蔗糖緩衝液上清液離心1小時(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。藉由10 ml血清學吸液管吸移將離心塊再懸浮於30 ml冰冷Tris緩衝液(20 mM TRIS(pH 7.4)、5 μg/ml抑胃肽A、0.1 mM PMSF、3 mM EDTA)中，且在4℃下以60.000 g離心1小時。藉由擠壓通過血清學吸液管、隨後用Branson音波儀W-250(設定：計時器1；輸出控制3；工作循環恆定；1個循環)進行超音波處理而最終再懸浮於少量冰冷Tris緩衝液(參見上文)中。測定蛋白質濃度(BCA套組；Pierce)且將等分試樣儲存於-80℃下或儲存於液氮中供長期儲存。

2.　受體結合實驗

所有受體結合實驗皆於相應檢定緩衝液中以200 μl之總體積，在各種濃度之測試化合物(10^-5 M至10^-9 M，10倍連續稀釋，雙重複測定)存在下進行。藉由在具有Tomtec MachIII U 96孔板收集器之經聚伸乙基亞胺(PEI，0.1%或0.3%)預浸的Packard Unifilter板(GF/C或GF/B)上過濾來終止檢定。在乾燥室中於55℃下乾燥各板2小時後添加閃爍混合液(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。添加閃爍混合物後2小時在Microbeta Trilux中量測放射能。藉助於統計分析系統(SAS)(一種類似於如Munson及Rodbard(Analytical Biochemistry 107,220-239(1980))所述之「LIGAND」的程式)藉由迭代非線性回歸分析來分析自液體閃爍計數獲得之資料。

a) 5-HT₆ 受體結合檢定

將穩定表現h-5-HT₆ 受體(NCBI參考序列XM 001435)之HEK293細胞培養於補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及1-2 mM麩醯胺酸之RPMI1640培養基中。如章節l中所述進行膜製備。藉助於飽和結合實驗測定[³ H]-LSD(麥角酸二乙基醯胺(Lysergic Acid Diethylamide)；Amersham,TRK1038)針對此等膜之K_D 為1.95 nM。在檢定當天，使膜解凍，在檢定緩衝液(50 mM Tris-HCl、5 mM CaCl₂ 、0.1%抗壞血酸、10 μM巴吉林(pargyline)，pH 7.4)中稀釋至每次檢定8微克蛋白質之濃度，且藉由輕緩渦旋均質化。對於抑制研究，在各種濃度之測試化合物存在下於檢定緩衝液中培育1 nM[³ H]-麥角酸二乙基醯胺。用1 μM梅塞平(methiothepin)定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應3.5小時。在培育期間，在板震盪器上以100 rpm震盪各板且藉由Packard Unifilter GF/C(0.1% PEI)板過濾來終止，隨後用冰冷50 mM Tris-HCl、5 mM CaCl₂ 進行2輪洗滌。

a)　多巴胺D₂ 受體結合檢定

將穩定表現多巴胺D₂ 受體(NCBI參考序列NM_000795)之HEK293細胞培養於補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及1-2 mM麩醯胺酸之RPMI1640培養基中。如章節1中所述進行膜製備。藉助於飽和結合實驗測定[¹²⁵ I]-碘螺哌隆(PerkinElmer Life Sciences,NEX284)針對此等膜之K_D 為0.22 nM。在檢定當天，使膜解凍，在檢定緩衝液(50 mM Tris-HCl、120 mM NaCl、5 mM MgCl₂ 、5 mM KCl、1.5 mM CaCl₂ ，pH 7.4)中稀釋至每次檢定15微克蛋白質之濃度，且藉由輕緩渦旋均質化。對於抑制研究，在各種濃度之測試化合物存在下於檢定緩衝液中培育0.01 nM[¹²⁵ I]-碘螺哌隆(PerkinElmer Life Sciences,NEX284)。用1 μM氟哌啶醇(haloperidol)定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應1小時，且藉由Packard Unifilter GF/B(0.1% PEI)板過濾來終止，隨後用冰冷7%聚乙二醇溶液進行6輪洗滌。

b) α₁ 腎上腺素激導性受體結合檢定

將穩定表現α₁ 腎上腺素激導性受體(NCBI參考序列NM_033303)之CHO-K₁ 細胞培養於補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及1-2 mM麩醯胺酸之RPMI1640培養基中。如章節1中所述進行膜製備。藉助於飽和結合實驗測定[³ H]-哌唑(PerkinElmer Life Sciences,NET823)針對此等膜之K_D 為0.12 nM。在檢定當天，使膜解凍，在檢定緩衝液(50 mM Tris-HCl，pH 7.4)中稀釋至每次檢定4微克蛋白質之濃度，且藉由輕緩渦旋均質化。對於抑制研究，在各種濃度之測試化合物存在下於檢定緩衝液中培育0.1 nM[³ H]-哌唑(PerkinElmer Life Sciences,NET823)。用1 μM酚妥拉明(phentolamine)定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應1小時，且藉由Packard Unifilter GF/C(0.1% PEI)板過濾來終止，隨後用冰冷檢定緩衝液進行3輪洗滌。

c)H₁ 受體結合檢定

將穩定表現組織胺H₁ 受體(Euroscreen-ES-390-C，NCBI參考序列NM_000861)之CHO-K₁ 細胞培養於補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及1-2 mM麩醯胺酸之RPMI1640培養基中。如章節1中所述進行膜製備。藉助於飽和結合實驗測定[³ H]-吡拉明(pyrilamine)(PerkinElmer Life Sciences,NET594)針對此等膜之K_D 為0.83 nM。在檢定當天，使膜解凍，在檢定緩衝液(50 mM Na₂ HPO₄ 、50 mM KH₂ PO₄ ，pH 7.4)中稀釋至每次檢定6微克蛋白質之濃度，且藉由輕緩渦旋均質化。對於抑制研究，在各種濃度之測試化合物存在下於檢定緩衝液中培育1 nM[³ H]-吡拉明(PerkinElmer Life Sciences,NET594)。用1 μM吡拉明定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應50分鐘，且藉由Packard Unifilter GF/C(0.3% PEI)板過濾來終止，隨後用冰冷檢定緩衝液進行2輪洗滌。

3.　資料分析

藉助於統計分析系統(SAS)(一種類似於如Munson及Rodbard(Anal. Biochem. 1980,107,220-239)所述之「LIGAND」的程式)藉由迭代非線性回歸分析來分析自液體閃爍計數獲得之資料。根據Feldman(Anal. Biochem. 1972,48,317-338)所述之公式進行擬合。IC₅₀ 、nH及K_i 值係以幾何平均值表示。對於對測試化合物具有低親和力之受體(其中最高濃度的測試化合物將特異性放射性配位體結合抑制低於30%)，K_i 值係根據Cheng及Prusoff(Biochem. Pharmacol. 1973,22,2099-2108)之方程式來測定且以大於(>)表示。

受體結合研究之結果分別以如本文以上所述且指定於表I中之受體結合常數K_i (5-HT₆ )、K_i (D₂ )、K_i (α₁ 腎上腺素激導性受體)及K_i (H₁ )表示。

在此等測試中，本發明化合物對5-HT₆ 受體展現極佳親和力(K_i <500 nM或<100 nM或<50 nM或<20 nM且通常<10 nM)。此外，與對D₂ 受體、α₁ 腎上腺素激導性受體或H₁ 受體之親和力相比，彼等化合物選擇性結合至5-HT₆ 受體。此等化合物對D₂ 受體、α₁ 腎上腺素激導性受體或H₁ 受體展現很小的親和力(K_i >500 nM或>1000 nM且通常>10000 nM)。

實例1：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例5：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例6：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例7：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例8：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例9：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例10：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例11：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例12：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例13：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例14：Ki(5HT₆ )<100 nM

實例15：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例16：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例17：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例18：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例24：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例25：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例26：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例27：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例28：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例29：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例30：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例31：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例32：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例33：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例34：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例35：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例36：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例37：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例38：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例39：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例40：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例41：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例42：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例43：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例45：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例46：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例47：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例48：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例49：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例51：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例52：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例53：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例54：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例55：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例56：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例57：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例58：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例59：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例60：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例61：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例62：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例63：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例64：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例65：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例66：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例67：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例68：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例69：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例70：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例71：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例72：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例73：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例74：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例75：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例76：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例77：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例78：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例79：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例80：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例81：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例82：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例83：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例84：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例85：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例86：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例87：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例88：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例89：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例90：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例91：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例92：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例93：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例94：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例95：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例96：Ki(5HT₆ )<50 nM

實例97：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例98：Ki(5HT₆ )(50 nM

實例99：Ki(5HT₆ )<500 nM

實例100：Ki(5HT₆ )<10 nM

實例101：Ki(5HT₆ )<10 nM

3.　測定代謝穩定性

在下列檢定中藉由分析微粒體半衰期來測定本發明化合物之代謝穩定性。如下以0.5 μM之濃度培育測試物質：在37℃下，於微量滴定板中，將0.5 μM測試物質與各種物種之肝微粒體(每毫升0.25毫克蛋白質)一起在0.05 M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中預培育5分鐘。藉由添加NADPH(1 mg/mL)開始反應。0、5、10、15、20及30分鐘後等分試樣，且用相同體積之乙腈中止反應且冷卻。藉由液相層析-質譜分析測定殘餘測試化合物濃度。使用測試化合物消耗之消除速率常數計算固有清除率值。

Claims

一種式(I)或(I')之N-苯基-(六氫吡基或高六氫吡基)-苯磺醯胺或苯磺醯基-苯基-(六氫吡或高六氫吡)，其中X 為一鍵或基團N-R⁴ ；R¹ 為氫或甲基；R² 為氫或甲基；R³ 為氫、C₁ -C₃ 烷基、氟、C₁ -C₂ 烷氧基或氟化C₁ -C₂ 烷氧基；R⁴ 為氫、C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₄ 環烷基或C₃ -C₄ 環烷基-CH₂ -；R⁵ 為氫、氟、氯、C₁ -C₂ 烷基、氟化C₁ -C₂ 烷基、C₁ -C₂ 烷氧基或氟化C₁ -C₂ 烷氧基；R⁶ 為氫、氟或氯；及 n 為1或2，或其生理學上耐受之酸加成鹽或N-氧化物。
如請求項1之化合物，其中R¹ 為氫。
如請求項1或2之化合物，其中X為基團N-R⁴ 。
如請求項1或2之化合物，其中n為1。
如請求項1或2之化合物，其中R³ 為甲基或甲氧基。
如請求項1或2之化合物，其中R³ 為氫或氟。
如請求項1或2之化合物，其中R⁴ 為氫、C₁ -C₄ 烷基或環丙基甲基。
如請求項7之化合物，其中R⁴ 為氫。
如請求項1或2之化合物，其中R⁵ 為氫、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、氯或氟。
如請求項1或2之化合物，其中R⁶ 為氫。
如請求項1或2之化合物，其中R⁵ 及R⁶ 為氫，R³ 係選自由C₁ -C₂ 烷基及C₁ -C₂ 烷氧基組成之群，且R⁴ 係選自由氫、C₁ -C₄ 烷基及環丙基甲基組成之群。
如請求項1之化合物，其中X 為一鍵或基團N-R⁴ ；R¹ 為氫或甲基；R² 為氫；R³ 為氫、C₁ -C₂ 烷基、C₁ -C₂ 烷氧基；R⁴ 為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或環丙基甲基；R⁵ 為氫、甲基或甲氧基； R⁶ 為氫；及n 為1或2。
如請求項12之化合物，其中R³ 為甲基。
如請求項12或13之化合物，其中R⁵ 為氫。
如請求項12或13之化合物，其中R⁴ 為氫。
如請求項12或13之化合物，其中R¹ 為氫。
如請求項12或13之化合物，其中X為基團N-R⁴ 。
如請求項12或13之化合物，其中n為1。
如請求項1或2之化合物，其中式I中之該基團OCHF₂ -位於該苯環上相對於X之鄰位處。
如請求項1或2之化合物，其中式I中之該基團OCHF₂ -位於該苯環上相對於X之間位處。
如請求項1或2之化合物，其中式I中之該基團OCHF₂ -位於該苯環上相對於X之對位處。
如請求項1之化合物，其係選自如下所組成之群：N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺、1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-2-甲基-苯基]-六氫吡、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、 N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-環丙基甲基-N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-環丙基甲基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-N-丙基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-N-丙基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4,N-二甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、 N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺、3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、 N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-N-丙基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-N-丙基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-N-丙基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-異丙基-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、1-[3-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-苯基]-六氫吡、1-[3-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-苯基]-4-甲基-六氫吡、1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-六氫吡、1-[5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基]-六氫吡、N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-乙氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-乙基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺N-(5-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(5-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(5-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-乙基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-乙基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-((R)-3-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-((S)-3-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-乙基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、 N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、 N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺、3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺、 3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺、3-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-苯磺醯胺、N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-苯磺醯胺、N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-苯磺醯胺、N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-二氟甲氧基-3-六氫吡-1-基苯磺醯胺、N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-二氟甲氧基-N-甲基-3-六氫吡-1-基苯磺醯胺、N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-3-六氫吡-1-基苯磺醯胺、N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-N-甲基-3-六氫吡-1-基苯磺醯胺、其生理學上耐受之酸加成鹽及N-氧化物。
如請求項1之化合物，其為1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基)-2-甲氧基-苯基]-六氫吡或其生理學上耐受之酸加成鹽或N-氧化物。
如請求項1之化合物，其為N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-六氫吡-1-基)-苯磺醯胺或其生理學上耐受之酸加成鹽或N-氧化物。
如請求項1之化合物，其為N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺或其生理學上耐受之酸加成鹽或N-氧化物。
如請求項1之化合物，其為N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺或其生理學上耐受之酸加成鹽或N-氧化物。
如請求項1之化合物，其為N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲氧基-3-六氫吡-1-基-苯磺醯胺或其生理學上耐受之酸加成鹽或N-氧化物。
如請求項1或2之化合物，其用於治療。
如請求項1或2之化合物，其用於治療選自中樞神經系統病症、成癮症或肥胖症之疾病。
一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至27中任一項之化合物，與視情況可選用之至少一種生理學上可接受之載劑或助劑物質。
一種至少一種如請求項1至27中任一項之化合物的用途，其係用於製備治療選自中樞神經系統病症、成癮症或肥胖症之疾病的藥物。
如請求項31之用途，其中該疾病為該中樞神經系統病症。
如請求項32之用途，其中該中樞神經系統病症為認知功能障礙。
如請求項33之用途，其中該認知功能障礙與阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)相關。
如請求項33之用途，其中該認知功能障礙與精神***症相關。
如請求項31之用途，其中該疾病為成癮症。
如請求項31之用途，其中該疾病為肥胖症。