TWI465245B - Peptides with antidiabetic effect and their use - Google Patents

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Description

具有抗糖尿病作用之肽及其用途
本發明乃具有血糖值上升抑制作用及胰島素分泌亢進作用之新穎之肽有關。加之，本發明亦有關於具有上述藥理作用之肽之各種用途。
體內之血糖值藉由胰島素之血糖降低作用和腎上腺素、胰高血糖激素或糖類皮質激素等所具有血糖上升作用之均衡而調整之。具體而言，胰島素藉抑制肝臟裡之肝糖分解或糖之新生，減少葡萄糖之產生量而減少自肝臟向血中之釋放量，同時增加向骨骼肌或白色脂肪組織之葡萄糖之攝取，而降低血糖值。另一方面，相反地，臀上腺素或胰高血糖激素等促進肝臟中之肝糖分解或糖之新生，促進從肝臟釋放葡萄糖而使血糖值上升。
糖尿病乃上述胰島素之作用急性或慢性地降低，而持續其高血糖狀態，引起糖、脂質及胺基酸等之異常代謝之代謝有關疾病。
糖尿病可分胰島素依賴型及非胰島素依賴型。胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)乃因為胰島素分泌能力降低、消失，所以藉食物療法或經口血糖降低劑並無治療效果，僅能靠胰島素才能治療。另一方面，占有糖尿病病患之九成以上之非胰島素依賴型之糖尿病(II型糖尿病)，雖然其胰島素作用較正常者降低，但是其治療不一定需要胰島素，以食物療法或運動療法為基礎，如果還不足尚可併用血糖降低劑之藥物療法而治療。
如同前述，糖尿病係持續維持高血糖狀態，所招來異常代謝之疾病，因此，同時會伴有眼睛、腎臟、神經系統、心血管系統及皮膚等各種併發症之麻煩之疾病。該併發症，一般可藉控制血糖值近於正常值而被認為可以減少(參照非專利文獻1)。
校正高血糖狀態之藥劑，已知有胰島素製劑、磺脲類製劑、雙胍製劑、改善胰島素抗性用製劑及α-配醣酶阻礙劑等。該胰島素製劑乃治療胰島素依賴型糖尿病用之藥劑，確實可以降低血糖值，然有成為低血糖之虞。該磺脲類製劑乃刺激胰臟β細胞而促進內因性胰島素之分泌，藉此降低血糖值之藥劑，胰島素之分泌和血糖值無關而進行之結果，可能會招致低血糖之副作用。另一方面，雙胍製劑係藉抑制肝臟中之糖之新生、骨骼肌等之增加糖之利用、或抑制腸管吸收糖，而降低血糖之藥劑，雖然，對於健康正常者或糖尿病患者都不會招致低血糖症之優點，然而有容易引起比較嚴重之乳酸性酸中毒症之問題。該改善胰島素抗性之藥劑(例如噻唑烷衍生物等)乃增強胰島素之作用，藉活化胰島素受體激酶而降低血糖值之藥劑，但被指出有消化器官症狀或浮腫等副作用之發生，紅血球數目、血球容積器及血紅素之降低和LDH之上升等問題(參照非專利文獻2)。又，α-配醣酶阻礙劑乃延緩消化器官之糖之消化或吸收而抑制食後血糖上升之作用，然而仍有膨滿感覺、腹嗚及腹瀉等副作用而成問題(參照非專利文獻3)。
由此可知目前對於糖尿病或其併發症尚無有效之治療或預防方法等之充分之樹立。
然而，最近具有抑制血糖值之上升之作用(血糖值上升抑制作用)或胰島素分泌亢進作用之肽受到注目，例如專利文獻1~3中揭示有以該肽為抗糖尿病劑之有效成份之報告。
先前技術文獻
專利文獻
專利文獻1：特表2007-524584號公報
專利文獻2：WO2003/030936
專利文獻3：特表2008-519758號公報
非專利文獻
非專利文獻1：最新醫學大辭典、p1211，1988年，醫齒藥出版
非專利文獻2：新糖尿病治療藥，90~99頁(1994)、醫藥Journal公司
非專利文獻3：Joslin's Diabetes Mellitus第13版，Edition 521-522
本發明之目的在提供具有上述血糖值上升抑制作用或胰島素分泌亢進作用之新穎之肽。另外，本發明也藉由上述肽作為有效成份，提供備有血糖值上升抑制作用或胰島素分泌亢進作用之醫藥組成物、食品組成物或飼料組成物為其課題。加之，本發明也藉由上述組成物提供血糖上升抑制用組成物，胰島素分泌亢進用組成物，或糖尿病或其併發症之治療或預防用之組成物做為其課題。
本發明研究者為解決上述課題，不分日夜努力研究探討結果，發現投與四肽(Leu-Ser-Glu-Leu)於人為形成高血糖狀態之鼠體，可降低其血糖值，並改善其高血糖狀態。又，進一步研究結果，確認該肽LSEL之血糖值上升抑制作用係起因於其胰島素分泌亢進作用所致。
本發明研究者依據上述發現確知對於糖尿病患者或處於糖尿病前期狀態之假性(境界型)糖尿病患者，上述肽LSEL有效地能抑制及改善其高血糖狀態(藉由降低高血糖狀態之血糖值)，預防或治療糖尿病或其併發症等起因於高血糖之疾病，終於完成了本發明。
本發明包括下述內容。
(I)新穎之肽
由Leu-Ser-Glu-Leu所示胺基酸序列而構成之肽。
(II)組成物
(II-1)以(I)項所記載之肽為有效成份之醫藥組成物、食品組成物或飼料組成物。
(II-2)以(I)項所記載之肽為有效成份之血糖值上升抑制用組成物。
(II-3)以(I)項所記載之肽為有效成份之胰島素分泌亢進用組成物。
(II-4)以(I)項所記載之肽為有效成份之起因於高血糖之疾病之預防或治療用組成物。
(II-5)起因於高血糖之疾病係糖尿病或其併發症之上述(II-4)項所記載之組成物。
(II-6)上述糖尿病之併發症係選擇自糖尿病酸中毒症、糖尿病性黃色腫、糖尿病性肌萎縮症、糖尿病性酮症、糖尿病性昏迷、糖尿病性胃障礙、糖尿性壞疽、糖尿病性潰瘍、糖尿病性併發症、糖尿病性腹瀉、糖尿病性微血管症、糖尿病性子宮硬化症、糖尿病性心肌症、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎症、糖尿病性水泡、糖尿病性白內障、糖尿病性皮膚障礙、糖尿病性浮腫性硬化症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性脂類壞死症及糖尿病性血流障礙等所構成疾病中至少一種之(II-5)項所記載之組成物。
(II-7)糖尿病係II型糖尿病之(II-5)或(II-6)項所記載之組成物。
(III)起因於高血糖之疾病之預防或治療方法
(III-1)備有以(II-1)~(II-7)項之任意項所記載之組成物投與起因於高血糖之病患者之步驟，而對該病患者之起因於高血糖之疾病進行預防或治療之方法。
(III-2)如(III-1)項所記載之方法，其中，起因於高血糖之疾病係糖尿病或其併發症。
(III-3)如(III-2)項所記載之方法，其中，該糖尿病之併發症係選擇自糖尿病酸中毒症、糖尿病性黃色腫、糖尿病性肌萎縮症、糖尿病性酮症、糖尿病性昏迷、糖尿病性胃障礙、糖尿性壞疽、糖尿病性潰瘍、糖尿病性併發症、糖尿病性腹瀉、糖尿病性微血管症、糖尿病性子宮硬化症、糖尿病性心肌症、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎症、糖尿病性水泡、糖尿病性白內障、糖尿病性皮膚障礙、糖尿病性浮腫性硬化症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性脂類壞死症及糖尿病性血流障礙所構成疾病中至少任意一種之併發症。
(III-4)如(III-2)或(III-3)項中所記載之方法，其中，該糖尿病係II型糖尿病。
(IV)肽之用途
(IV-1)由Leu-Ser-Glu-Leu所示胺基酸序列所構成肽之起因於高血糖之疾病之預防或治療用組成物之調製用途。
(IV-2)如(IV-1)項所記載之用途，其中，起因於高血糖之疾病係糖尿病或其併發症。
(IV-3)如(IV-2)項所記載之用途，其中，該糖尿病之併發症係選擇自糖尿病酸中毒症、糖尿病性黃色腫、糖尿病性肌萎縮症、糖尿病性酮症、糖尿病性昏迷、糖尿病性胃障礙、糖尿性壞疽、糖尿病性潰瘍、糖尿病性併發症、糖尿病性腹瀉、糖尿病性微血管症、糖尿病性子宮硬化症、糖尿病性心肌症、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎症、糖尿病性水泡、糖尿病性白內障、糖尿病性皮膚障礙、糖尿病性浮腫性硬化症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性脂類壞死症及糖尿病性血流障礙所構成群中至少任意一種之疾病。
(IV-4)如(IV-2)或(IV-3)項所記載之用途，其中，該糖尿病係II型糖尿病。
(IV-5)一種使用於預防或治療起因於高血糖之疾病用由Leu-Ser-Glu-Leu所示胺基酸序列所構成之肽。
(IV-6)如(IV-5)項所記載之肽，其中，該起因於高血糖之疾病係糖尿病或其併發症。
(IV-7)如(IV-6)項所記載之用途，其中，該糖尿病之併發症係選擇自糖尿病酸中毒症、糖尿病性黃色腫、糖尿病性肌萎縮症、糖尿病性酮症、糖尿病性昏迷、糖尿病性胃障礙、糖尿性壞疽、糖尿病性潰瘍、糖尿病性併發症、糖尿病性腹瀉、糖尿病性微血管症、糖尿病性子宮硬化症、糖尿病性心肌症、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎症、糖尿病性水泡、糖尿病性白內障、糖尿病性皮膚障礙、糖尿病性浮腫性硬化症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性脂類壞死症及糖尿病性血流障礙所構成群中至少任意一種之疾病。
(IV-8)如(IV-6)或(IV-7)項所記載之用途，其中，該糖尿病係II型糖尿病。
實施發明之最佳途徑
(1)肽(Leu-Ser-Glu-Leu)
本發明提供由Leu-Ser-Glu-Leu之胺基酸序列所構成之四肽(下文中，簡稱為「肽LSEL」，或「本發明之肽」)。該肽以人為造成高血糖狀態之正常鼠及糖尿病模式鼠進行動物試驗結果，如下述實驗例所示藉經口投與及非經口投與，均能發揮血糖值上升抑制作用及胰島素分泌亢進作用。即，該肽係具有血糖值上升抑制作用及胰島素分泌亢進作用之生理活性之肽。
本發明之肽可藉一般化學合成方法依照其胺基酸序列而製造之。該製法包括一般液相法及固相法之肽合成方法。該肽合成方法，更詳言之，依據本發明所提供之胺基酸序列資訊，將各胺基酸逐次結合而加長鏈之逐步伸長反應方法及預先合成由數個胺基酸所構成片段，繼之，將各片段加以偶合反應而成之片段縮合反應之方法皆包括之。本發明之肽之合成可藉該任意方法而達成。
上述肽合成所採用之縮合方法，可按照周知之各種方法而進行。其具體例如採用疊氮法、混合酐法、DCC法、活性酯法、氧化還原法、二苯基磷醯基疊氮法(DPPA法)、DCC+添加物(1-羥基苯駢***、N-羥基琥珀酸胺、N-羥基-5-降烯基-2,3-二羧基亞胺等)、伍德瓦法等。各該方法中可利用之溶劑，可使用該種肽之縮合反應中一般周知之溶劑中選擇適宜者。該溶劑之例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六偶磷基醯胺、二噁烷、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯等及其混合溶劑。
又，上述肽合成反應之際，跟反應無關之胺基酸以及肽上之羧基，通常藉酯化，例如甲酯、乙酯、第三丁酯等低級烷酯；例如苯甲酯、對-甲氧基苯甲酯、對-硝基苯甲酯等芳烷基酯等而保護之。具有上述保護基之胺基酸、肽及最終所得本發明之肽上之該保護基之去除保護基反應也可利用常用之例如使用催化加氫法或液態氨/鈉、氟化氫、溴化氫、氯化氫、三氟乙酸、乙酸、甲酸、甲磺酸等方法而實施之。
據此所得本發明之肽可按照一般方法，例如離子交換樹脂、分配色譜法、凝膠色譜法、親和色譜法、高速液相色譜法(HPLC)、逆流分配法等肽化學領域中廣為使用方法進行適度精製。
又，本發明之肽除依據上述化學合成法製造之外，也可由含有上述胺基酸序列(Leu-Ser-Glu-Leu)做為其一部分之聚肽或蛋白質經酵素分解或水解而調製之。該聚肽或蛋白質之來源並無特別限制，可為動物、魚貝類及植物之任意種類。從日本DNA資料庫中之胺基酸序列資料庫之「FASTA」，將含有該胺基酸序列(Leu-Ser-Glu-Leu)為其一部分之聚肽或蛋白質之動物、魚貝類及植物加以檢索之結果示於圖1中以供參考。
肽LSEL如同前述可藉由經口投與及非經口投與而呈現血糖值上升抑制作用及胰島素分泌亢進作用之生理活性作用(藥理作用)，所以可供醫藥組成物、食品組成物或飼料組成物之有效成份之適佳用途。
就以該肽LSEL為有效成份之醫藥組成物、食品組成物及飼料組成物說明如下。
(2)醫藥組成物
本發明之醫藥組成物以含有上述肽LSEL為有效成份做為其特徵。
本發明所提供之醫藥組成物包括血糖值上升抑制用組成物(血糖值上升抑制劑)、胰島素分泌亢進用組成物(胰島素分泌亢進劑)及起因於高血糖之疾病等之預防或治療用組成物(起因於高血糖之疾病之預防或治療劑)。
該血糖上升抑制用組成物以含有有效量之肽LSEL能預防或改善糖尿病患者或糖尿病之前狀態下之所謂境界型糖尿病患者之高血糖狀態(抑制血糖值之上升)為其特徵。又，胰島素分泌亢進用組成物以含有有效量之肽LSEL能亢進糖尿病患者或境界型糖尿病患者之胰島素分泌為其特徵。更加之，起因於高血糖之疾病之預防或治療用組成物以含有有效量之肽LSEL能發揮上述血糖值上升抑制作用或胰島素分泌亢進作用而行預防或治療。
本發明之醫藥組成物只要含有有效量之能發揮血糖值上升抑制作用或胰島素分泌亢進作用之上述之肽LSEL，也可單單由肽LSEL所構成，通常，除上述有效成份之外，還加上藥學上容許之載劑或添加劑等一起調製之。
該載劑之例如隨醫藥組成物(製劑)之投與形態而一般使用之賦形劑、稀釋劑、黏結劑、賦濕劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑、潤滑劑、溶解助劑、緩衝劑、乳化劑、懸濁劑等。又，該添加劑之例如隨製劑之投與形態而一般使用之安定化劑、保存劑、緩衝劑、等滲劑、螯合劑、酸鹼調整劑、界面活化劑、著色劑、香料、風味劑、甘味劑等。
又，該醫藥組成物之投與單位形態(醫藥製劑形態)隨投與路徑而選擇各種適度者，可大別為經口投與製劑及非經口投與製劑(例如經肺投與劑、經鼻劑、舌劑、注射劑、點滴劑)。該製劑可按照一般方法調配、成型或調製成為錠劑、丸劑、散劑、粉劑、顆粒劑及膠囊劑等之固體投與形態；或溶液、懸濁劑、乳劑、糖漿劑及酏劑等之液體投與形態。又，可調製成為乾燥品在使用前添加適當載劑成為液狀而投與。上述皆可按照一般方法調製之。
調配在本發明之醫藥組成物中之肽LSEL之比率並無特別限制，一般，隨各種投與形態而含有約0.1~80重量%範圍，調製成製劑形態。
據此所得醫藥組成物之投與量，隨醫藥組成物之目的(例如血糖值上升抑制，胰島素分泌亢進，預防或治療起因於高血糖狀態之疾病)、該組成物之投與方法、投與形態、投與病患者之年齡或體重或病情(糖尿病之輕重)等而適加選擇之。一般而言，成人一人一日計，肽LSEL之投與量在約10~1000mg範圍為適佳。
又，該投與方法不一定為一日一次，也可以一日分為3~4次投與之。上述各種形態之醫藥製劑視其形態，以適當之投與路徑，例如注射劑形態可藉靜脈內、肌肉內、皮下內、皮內、腹腔內投與等，固劑形態之醫藥製劑可經口投與等投與之。
本發明之醫藥組成物如下述實驗例所示具有起因於肽LSEL之胰島素分泌亢進作用，能改善因為胰島素作用之降低或缺少所產生高血糖狀態，而發揮抑制血糖值上升作用。因此，本發明之醫藥組成物做為胰島素作用之降低或缺少所產生起因於高血糖狀態之各種疾病之預防或治療用組成物之有效用途。
該疾病之例如糖尿病及糖尿病之併發症。該對症之糖尿病以非胰島素依賴性之2型糖尿病為適。
依據日本糖尿病學會之指針(1999)，血糖值隨時在200mg/dl以上，空腹時之血糖值在126mg/dl以上，75g之經口葡萄糖負荷試驗時之2小時值在200mg/dl以上之任意狀態下，就能判斷為糖尿病。又，不同日期之檢驗時有2次符合上述標準時，或1次之確認而有糖尿病之特徵症狀時，HbA1c (血紅素A1c )為6.5%以上時，或有糖尿病性視網膜症時，可判斷為糖尿病。血糖調控指標上，重視HbA1c 值，判斷主要據此值而定。HbA1c 值乃病患者在過去1~2個月之間之反映平均血糖值之指標，就1個病患者而言，其分散值較少，可做為血糖調控狀態之最重要指標。
又，本發明之對象之糖尿病，除藉上述判斷基準而判斷成糖尿病之外，還包括境界領域之病情(境界型糖尿病)。另外，空腹時血糖值在110~125mg/dl之範圍，或葡萄糖負荷試驗之2小時值在140~199mg/dl之範圍時可判斷為境界型糖尿病。
又，糖尿病併發症乃係以糖尿病(非胰島素依賴性之2型糖尿病為適)為直接或間接之要因而併發之全身性或局部性之疾病，具體而言，例如糖尿病酸中毒症，糖尿病性黃色腫、糖尿病性肌萎縮症、糖尿病性酮症、糖尿病性昏迷、糖尿病性胃障礙、糖尿性壞疽、糖尿病性潰瘍、糖尿病性併發症、糖尿病性腹瀉、糖尿病性微血管症、糖尿病性子宮硬化症、糖尿病性心肌症、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎症、糖尿病性水泡、糖尿病性白內障、糖尿病性皮膚障礙、糖尿病性浮腫性硬化症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性脂類壞死症、糖尿病性血流障礙等。
本發明之醫藥組成物藉投與在起因於高血糖狀態之上述各種疾病之罹患者，而有效使用於該病患者之上述疾病之預防或治療用途。
又，本發明之醫藥組成物，不僅人用醫藥組成物，還包括動物用醫藥組成物。
(3)食品組成物
本發明之食品組成物以含有上述肽LSEL為有效成份為其特徵。
本發明所提供之食品組成物包括賦與血糖值上升抑制功能之特定保健用食品(包括限條件特定保健用食品)，賦與胰島素分泌亢進功能之特定保健用食品(包括限條件特定保健用食品)，藉具有血糖值上升抑制作用或胰島素分泌亢進機能作用而供起因於高血糖之疾病之預防或改善用特定保健用食品(包括限條件特定保健用食品)。
該賦與血糖值上升抑制功能之特定保健用食品，以含有有效量之預防或改善糖尿病患者或境界型糖尿病患者之高血糖狀態用肽LSEL為其特徵，並在其食品之包裝上或廣告中將其作用效果(血糖值上升抑制作用)有關記載可告示之食品。又，該賦與胰島素分泌亢進功能之特定保健用食品，以含有有效量之亢進糖尿病患者或境界型糖尿病患者之胰島素分泌用之肽LSEL為其特徵，並在其食品之包裝上或廣告中將其作用效果(亢進胰島素分泌)有關記載可告示之食品。加之，預防或改善起因於高血糖之疾病用特定保健用食品，基於上述血糖值上升抑制作用或胰島素分泌亢進作用，含有對於上述病患者能發揮其預防或改善效果用之有效量之肽LSEL為其特徵，並在其食品之包裝上或廣告中將其作用效果(抗糖尿病作用)有關記載可告示之食品。
本發明之食品組成物只要含有能發揮血糖值上升抑制作用或胰島素分泌亢進作用之有效量之上述肽LSEL，也可以僅由肽LSEL所構成，一般，除上述有效成份之外，可和食品上容許使用之載劑或添加劑一起調製之。又，從動物、魚貝類或植物中調製肽LSEL時，只要該肽LSEL具有血糖值上升抑制作用或胰島素分泌亢進作用，不一定要精製之肽LSEL，含有該肽LSEL之蛋白分解物或其片段也用做為本發明之食品組成物之有效成份而使用。
本發明之食品組成物還包括將上述肽LSEL在必要時和食品上容許使用之載劑或添加劑一起調製成錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、粉劑或溶液(飲料)等形態而構成之機能性食品或食品添加物，以及調配有上述肽LSEL之一般飲食品。
該飲食品之例如乳飲料、乳酸菌飲料、含果汁清涼飲料、清涼飲料、碳酸飲料、果汁飲料、蔬菜飲料、蔬果飲料、含酒精飲料、粉狀飲料、咖啡飲料、紅茶飲料、綠茶飲料、麥茶飲料等之飲料類；卡士達布丁、牛奶布丁、舒服利布丁、含果汁布丁等之布丁類；果凍、巴伐羅阿及養樂多等之點心類；冰淇林、冰牛乳、乳球冰淇淋、牛奶冰淇淋、含果汁冰淇淋、霜淇淋、冰棒、雪果霜、冰菓等之冷菓類；口香糖及吹泡糖等之口香糖類(片狀口香糖、糖衣錠狀口香糖等)；板狀巧克力等之包衣巧克力之外，草莓巧克力、藍莓巧克力及甜瓜巧克力等賦味性巧克力等之巧克力類；硬糖果(包衣含果汁或酒精糖漿、乳酪球糖、飴球糖等)、軟糖果(包括牛奶糖、拉果糖、膠質果糖、棉花糖等)、水果糖、大妃糖等之牛奶糖類；硬餅乾、小西餅、糕餅片、煎餅等之烤餅類(以上屬點心類)；清肉湯、法式濃湯等之湯類；草莓果醬、藍莓果醬、橘皮果醬、蘋果果醬、杏仁果醬、蜜餞等之果醬類；紅酒等之果實酒；糖漬之櫻桃、杏仁、蘋果、草莓、桃之果實加工製品；火腿、香腸、烤豬等之畜肉加工品；魚肉火腿、魚肉香腸、磨碎魚肉、板魚糕、筒狀烤蒸魚捲、蒸魚芋糕、油炸魚丸、魚末蛋捲、鯨魚肉培根等之水產加工品；烏龍麵、冷麥麵、掛麵、蕎麥麵、中國麵、意大利麵、通心麵、米粉、冬粉條、餛飩等之麵類；其他各種家常菜及麩麵餅、魚鬆等之各種加工食品。其中，以飲料及甜心類為適佳。
上述食品組成物中所須含有之有效成份(肽LSEL)之含量或攝取量並無特別限制，視食品組成物之種類，其目的之改善效果之程度以及其他各條件等，而從廣範圍中適度選擇之。該攝取量隨食品組成物之種類而異，一般，體重60kg之成人而言，一次之攝取量以肽LSEL量計，約為10~1000mg/60kg之範圍中適度選擇之。
本發明之食品組成物具有起因於肽LSEL之胰島素分泌亢進作用，對胰島素作用之降低或缺少所產生高血糖狀態有改善功能，發揮抑制血糖值之上升作用。因此，本發明之食品組成物可提供預防或改善由於胰島素作用之降低或缺少所產生高血糖狀態所造成各種疾病用途之食品組成物有效利用。換言之，本發明之食品組成物可經由罹患高血糖狀態所造成各種疾病之病患者攝取而能預防或改善該病患者之疾病有效使用。
(4)飼料組成物
本發明之飼料組成物以含有肽LSEL為其有效成份作為其特徵。
本發明所提供之飼料組成物中藉含有賦與血糖值上升抑制功能之飼料、賦與胰島素分泌亢進功能之飼料，而具有血糖值上升抑制作用或胰島素分泌亢進機能作用，而含有預防或改善起因於高血糖之疾病所使用飼料。該飼料中可提供寵物動物，特別是狗或貓之飼料之適佳用途。該賦與血糖值上升抑制功能之飼料，其特徵乃含有有效量之肽LSEL而可預防或改善糖尿病或其先前狀態之動物之高血糖狀態(抑制血糖值之上升)。又，該賦與胰島素分泌亢進機能之飼料，其特徵乃含有有效量之肽LSEL而可亢進患有糖尿病或其先前狀態之動物之胰島素分泌。再加之，起因於高血糖之疾病之預防或改善用之飼料，以含有有效量之肽LSEL而能發揮上述血糖值上升抑制作用或胰島素分泌亢進作用為其特徵。
該飼料組成物中，將上述肽LSEL在必要時跟可調配於飼料中使用之載劑及添加劑一起調製成錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、粉劑或液劑等之形態之外，尚可含有調配有該肽LSEL之一般飼料。又，從動物、魚貝類或植物調製肽LSEL時，只要該肽LSEL具有血糖上升抑制作用或胰島素分泌亢進作用，不必為精製之肽LSEL，含有該肽LSEL之蛋白分解物或其餾分皆可提供本發明之飼料組成物之有效成份而使用。
飼料組成物所須含有效成份(肽LSEL)量或其攝取量並無特別限制，視飼料組成物之種類，攝取該飼料之動物種類或其目的之改善效果或其程度以及其他各種條件而從廣範圍中適度選擇之。該攝取量隨飼料組成物之種類而異，一般，對於體重10kg之動物而言，以一次攝取之肽LSEL量換算，從約1~100mg/10kg之範圍中適度選擇之。
實施例
本發明藉調製例及實驗例更詳細說明如下。唯本發明不受該實驗例任何侷限。又，下列實驗例中除非特別說明，該%皆指重量%。
調製例1肽LSEL之合成
依照常用液相法合成由胺基酸序列Leu-Ser-Glu-Leu(序列號碼1)所構成之肽(肽LSEL)(委託上海C-Strong公司(上海，中國)製造)。就所得肽藉液相自動愛德曼分解法(使用Applied Biosystems公司製品之蛋白質序列分析儀Procise HT)分析胺基酸序列之結果，確知係由上述胺基酸序列所構成之四肽。
實驗例1　經口投與或皮下投與肽LSEL時，對於葡萄糖負荷正常鼠之血糖值之影響
將調製例1所調製得肽LSEL經口投與或皮下投與在葡萄糖負荷正常鼠，調查該肽對於上述鼠之血糖值之影響。該試驗中使用7週齡之ICR雄鼠(日本SLC公司提供)。
首先，測定經斷食一夜(約18小時)之鼠之血糖值，依據所得血糖值將鼠分類為6群(3群為經口投與LSEL群，1群為皮下投與LSEL群，1群為經口投與之對照群，1群為皮下投與之對照群)。表1中示經口投與LSEL群及皮下投與LSEL群之肽LSEL投與量，投與徑路及實驗例數。
經口投與LSEL群同時經口投與葡萄糖(2g/kg體重)及肽LSEL(10mg/kg體重，25mg/kg體重或50mg/kg體重)之混合物，投與後分別在30分鐘，60分鐘，90分鐘及120分鐘後測定其血糖值。又，皮下投與LSEL群在經口投與葡萄糖(2g/kg體重)後立即皮下投與肽LSEL(25mg/kg體重)，投與後，分別在30分鐘，60分鐘，90分鐘及120分鐘後測定其血糖值。又，經口投與之對照群(n=24)同時經口投與葡萄糖(2g/kg體重)及蒸餾水之混合物，皮下投與之對照群(n=11)在經口投與葡萄糖(2g/kg體重)後立即皮下投與生理食鹽水，同樣地，在投與後，分別於30分鐘，60分鐘，90分鐘及120分鐘後測定其血糖值。又，葡萄糖係其投與容量成為10ml/kg狀，溶解於生理食鹽水而使用(下文中，各實驗例皆相同)。又，血糖值之測定乃由尾靜脈採1滴血液，使用小型血糖測定儀Caresyst(羅氏大藥廠)測定之。
經口投與LSEL群(肽LSEL投與量為50mg/kg體重)及對照群之血糖值之經時變化示於圖2中，皮下投與LSEL群(肽LSEL投與量為25mg/kg體重)及對照群之血糖值之經時變化示於圖3中。又，就各群求得2小時曲線下面積(AUC0-2h )。再由下式求得血糖AUC0-2h 抑制率(%)，其結果示於圖1中。
由圖2及表1所示可知藉經口投與肽LSEL於葡萄糖負荷正常鼠，確認其用量依賴性之抑制血糖值上升效果。特別是藉由投與50mg/kg之肽LSEL，獲得比較對照群其2小時曲線下面積(AUC0-2h )降低13.2%(P<0.1)。又，由圖3及表1所示可知藉皮下投與肽LSEL(25mg/kg體重)於葡萄糖負荷正常鼠，獲得較之對照群其2小時曲線下面積(AUC0-2h )降低23.2%(P<0.05)。
由上述結果可知肽LSEL無論是經口投與或皮下投與皆能發揮抑制血糖上升之作用。
實驗例2　經口投與肽LSEL時對於葡萄糖負荷2型糖尿病模式KK-Ay鼠之血糖值之影響
經口投與調製例1所調製之肽LSEL於葡萄糖負荷2型糖尿病模式KK-Ay鼠，而調查該肽對於上述鼠之血糖值之影響。該試驗使用9週齡之2型糖尿病模式KK-Ay雄鼠(日本谷利亞公司提供)。
具體而言，測定經斷食一夜(約18小時)之鼠之血糖值，依據所得血糖值將鼠分為4群(3群為經口投與LSEL群，另1群為對照群)。表2中示經口投與LSEL群之肽LSEL投與量及實驗例數。經口投與LSEL群同時經口投與葡萄糖(2g/kg體重)及肽LSEL(25mg/kg體重，50mg/kg體重或100mg/kg體重)之混合物，並在投與30分鐘，60分鐘，90分鐘及120分鐘後分別測定其血糖值。又，對照群(n=11)同時經口投與葡萄糖(2g/kg體重)及蒸餾水之混合物，同樣地，在投與30分鐘，60分鐘，90分鐘及120分鐘後分別測定其血糖值。又，葡萄糖及使用生理食鹽水溶解成為投與容量為10ml/kg而使用之。血糖值藉血糖值測定器Caresyst(羅氏大藥廠公司製品)從尾靜脈採1滴血而測定之。
圖4中示經口投與LSEL群(投與量為100mg/kg體重)及對照群之血糖值之經時性變化。又，就各經口投與群求得2小時曲線下面積(AUC0-2h )，依照上式數1求得血糖AUC0-2h 抑制率(%)，該結果示於表2中。
由圖4及表2所示可知藉經口投與肽LSEL於2型糖尿病模式鼠，能確認用量依賴性之血糖值之上升抑制效果。特別是藉投與100mg/kg之肽LSEL，較之對照群其2小時曲線下面積(AUC0-2h )降低15.3%(P<0.1)。
和實驗例1之結果合併而言，藉投與肽LSEL，無論是正常鼠(ICR鼠)及2型糖尿病模式鼠(KK-Ay鼠)皆較之對照群，確認得有意抑制其葡萄糖負荷後之血糖值之上升。
實驗例3　經口投與肽LSEL時，對於蔗糖負荷ICR鼠之血糖值之影響
經口投與調製例1所調製之肽LSEL於蔗糖負荷正常鼠，並調查該肽對於上述之鼠之血糖值之影響。該實驗中使用7週齡之ICR雄鼠(日本SLC公司提供)。
具體而言，測定經斷食一夜(約18小時)之鼠之血糖值，依據所得血糖值將鼠分為2群(1群為經口投與LSEL群，另一群為對照群)。表3中示經口投與LSEL群之肽LSEL投與量及實驗例數。
經口投與LSEL群，同時經口投與蔗糖(2g/kg體重)及肽LSEL(25mg/kg體重)之混合物，並在投與30分鐘，60分鐘，90分鐘及120分鐘後分別測定其血糖值。又，對照群(n=11)，同時經口投與蔗糖(2g/kg體重)及蒸餾水之混合物，同樣地在投與30分鐘，60分鐘，90分鐘及120分鐘後分別測定其血糖值。血糖值乃使用血糖值測定器Caresyst(羅氏大藥廠公司製品)，從鼠尾靜脈採血1滴而測定之。
經口投與肽LSEL群及對照群之血糖值之經時性變化示於圖5中。又，就各經口投與群求得其2小時曲線下面積(AUC0-2h )，並依據上式數1求得血糖AUC0-2h 抑制率(%)，其結果示於表3中。
由圖5及表3所示可知經口投服與肽LSEL對於蔗糖負荷正常鼠確認得血糖值之上升抑制效果。又，投與25mg/kg之肽LSEL，較之對照群其2小時曲線下面積(AUC0-2h )降低22.9%(P<0.05)。
合併實驗例1及實驗例2之結果而言，肽LSEL不僅對於葡萄糖負荷，連蔗糖負荷所致血糖值之上升，顯示有抑制效果。
實驗例4　經口投與肽LSEL時，對於葡萄糖負荷ICR鼠之血漿中胰島素濃度之影響
經口投與調製例1所調製得肽LSEL於葡萄糖負荷正常鼠，並調查該肽對於上述鼠之血漿中胰島素濃度之影響。該實驗中使用7週齡之ICR雄鼠(日本SLC公司提供)。
具體而言，測定經斷食一夜(約18小時)之鼠之血糖值，依據所得血糖值分為2群(經口投與LSEL群及對照群)。表4中示經口投與LSEL群之肽LSEL投與量及實驗例數。
經口投與LSEL群同時經口投與葡萄糖(2g/kg體重)及肽LSEL(50mg/kg體重)之混合物，投與15分鐘，30分鐘，60分鐘，90分鐘及120分鐘後分別測定其血漿中胰島素濃度。又，對照群(n=6)同時經口投與葡萄糖(2g/kg體重)及蒸餾水之混合物，同樣地，投與15分鐘，30分鐘，60分鐘，90分鐘及120分鐘後分別測定其血漿中胰島素濃度。該血漿中胰島素濃度係使用肝素由眼窩採血，經離心處理所得血漿，以胰島素測定用組套(雷比斯胰島素-鼠T，Slribayagi公司製品)測定之。
經口投與LSEL群及對照群之血漿中胰島素濃度之經時性變化示於圖6中。又，就經口投與LSEL群求得2小時曲線下面積(AUC0-2h )，依據下述求得胰島素AUC0-2h 上升率(%)。
其結果示於表4。
由圖6及表4所示可知藉經口投與50mg/kg之肽LSEL，較之對照群其血漿中胰島素濃度之2小時曲線下面積(AUC0-2h )上升252.0%(p<0.05)。
和實驗例1之結果合併思考，可知肽LSEL介由胰島素之分泌亢進而抑制血糖上升之可能性很高。
實驗例5　安全性
經口投與調製例1所調製得肽LSEL於鼠時，投與量達2g/kg體重也完全沒有發現其毒性。據此，可知肽LSEL之LD50 非常高於2g/kg體重。
實施例1　綠茶飲料
放入8kg之綠茶於300L之80℃熱水中，在該溫度下萃取4分鐘。冷卻所得萃取液後，經離心處理，取得澄清上澄液作為綠茶萃取物。調配0.4kg之維生素C於該萃取物中，再添加50g之上述調製例1所調製得肽LSEL，加入熱水使最終容量成為1000L。再加熱至85℃以上，填充於金屬罐中，經高壓釜殺菌(125℃，5分鐘)而得綠茶飲料。
實施例2　錠劑
將以下所有組成份依照常法混練並造粒，乾燥後製錠成為每錠(200mg)中含有5重量%(10mg)之肽LSEL之錠劑。該錠劑可提供具有肽LSEL之藥理作用(抑制血糖值上升作用，胰島素分泌亢進作用，抗糖尿病作用)之醫藥製劑或補劑之用途。
實施例3　飼料
調配有維生素、礦物質等之預混合物中，以0.1%之比率調配以調製例1所調製得肽LSEL，再以10%之比率將上述組成物添加在市販之狗飼料中，調製得具有胰島素分泌亢進作用或抑制血糖值上升作用之狗飼料。
 產業上之利用可行性
依據本發明藉含有肽LSEL為有效成份，可提供具有抑制血糖值上升作用或胰島素分泌亢進作用之醫藥組成物、食品組成物或飼料組成物。該組成物依據抑制血糖值上升作用或胰島素分泌亢進作用，對於糖尿病或其臨病狀態之被檢驗者(包括人及動物)具有降低高血糖狀態之血糖值之作用。因此，本發明之組成物可有效使用在起因於高血糖之疾病，具體而言，糖尿病或糖尿病併發症之預防或治療用途。
序列表一覽
序列號碼1示新穎四肽之胺基酸序列。
圖1示具有含胺基酸序列(Leu-Ser-Glu-Leu)於局部之多肽或蛋白質之動物、魚貝類及植物。
圖2示實驗例1中經口投與肽LSEL時之葡萄糖負荷ICR鼠之血糖值之變化。
圖3示實驗例1中皮下投與肽LSEL時之葡萄糖負荷ICR鼠之血糖值之變化。
圖4示實驗例2中經口投與肽LSEL時之葡萄糖負荷KK-Ay鼠之血糖值之變化。
圖5示實驗例3中經口投與肽LSEL時之蔗糖負荷ICR鼠之血糖值之變化。
圖6示實驗例4中經口投與肽LSEL時之葡萄糖負荷ICR鼠之血漿中胰島素濃度之變化。

Claims (10)

  1. 一種肽，其特徵為由Leu-Ser-Glu-Leu所示胺基酸序列所成。
  2. 一種醫藥組成物，食品組成物或飼料組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之肽做為有效成份者。
  3. 一種抑制血糖值上昇用組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之肽做為有效成份者。
  4. 一種胰島素分泌亢進用組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之肽做為有效成份者。
  5. 一種對起因於高血糖之疾病預防或治療用組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之肽做為有效成份者。
  6. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中起因於高血糖之疾病係糖尿病或其併發症。
  7. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中，上述糖尿病之併發症係選擇自糖尿病酸中毒、糖尿病性黃色腫、糖尿病性肌萎縮症、糖尿病性酮症、糖尿病性昏迷、糖尿病性胃障礙、糖尿性壞疽、糖尿病性潰瘍、糖尿病性併發症、糖尿病性腹瀉、糖尿病性微血管症、糖尿病性子宮硬化症、糖尿病性心肌症、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎症、糖尿病性水泡、糖尿病性白內障、糖尿病性皮膚障礙、糖尿病性浮腫性硬化症、糖尿病性視網膜症、糖尿病性脂類壞死症及糖尿病性血流障礙等中之至少一種疾病。
  8. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中，該高血 糖係II型糖尿病。
  9. 一種由Leu-Ser-Glu-Leu所示胺基酸序列所成之肽的使用方法，其特徵為調製預防或治療起因於高血糖疾病用之組成物時，使用由Leu-Ser-Glu-Leu所示胺基酸序列所成之肽的方法。
  10. 如申請專利範圍第1項之肽，其為由Leu-Ser-Glu-Leu所示胺基酸序列所成之肽，且使用於預防或治療因高血糖所引起的疾病上。
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