JP5952967B2 - ジペプチジルペプチダーゼiv(dppiv)阻害ペプチド化合物、それを含有する組成物、及びその製造方法 - Google Patents
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Description
魚介類の白子由来のタンパク源を加水分解してDPPIV阻害活性を有する加水分解物を得る工程
を有することを特徴とする。
魚介類の白子由来のタンパク源を加水分解して、DPPIV阻害活性を有するペプチド化合物を含む加水分解物を得る工程と、
前記加水分解物から、DPPIV阻害活性を有するペプチド化合物を単離する工程と、
を有することを特徴とする。
(1)魚介類の白子由来のタンパク源を加水分解して得られる、DPPIV阻害活性を有するペプチド化合物を含む加水分解物。
(2)魚介類の白子由来のタンパク源の加水分解物からのDPPIV阻害活性を有するペプチド化合物の1種または2種以上を含むDPPIV阻害活性を有する画分、粗精製品あるいは精製品。
(3)上記の加水分解物、DPPIV阻害活性を有する画分、粗精製物あるいは精製物に対して、担体、賦形剤、希釈剤及び各種添加剤から選択された少なくとも1種を添加して得られる組成物。
(4)魚介類の白子由来のタンパク源の加水分解物から単離されたペプチド化合物の1種以上を含む組成物。
(5)上記の単離されたペプチド化合物のアミノ酸配列に基づいて合成により得られたDPPIV阻害活性を有するペプチド化合物の1種以上を含む組成物。
(6)DPPIV阻害活性を有するペプチド化合物の2種以上の混合物としての組成物。
(7)上記(4)〜(6)のいずれかの組成物に対して、担体、賦形剤、希釈剤及び各種添加剤から選択された少なくとも1種を添加して得られる組成物。
(A)FPVG(Phe-Pro-Val-Gly)で示されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその塩。
(B)IPL(Ile-Pro-Leu)で示されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその塩。
(C)LPVL(Leu-Pro-Val-Leu)で示されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその塩。
(D)VPFP(Val-Pro-Phe-Pro)で示されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその塩。
Ile-Pro (IP):0.001〜10重量%
Val-Pro-Leu (VPL):0.001〜5重量%
Ile-Pro-Leu (IPL):0.001〜1重量%
Leu-Pro-Val-Leu (LPVL):0.001〜1重量%
これらのペプチドまたはその塩が加水分解物中に上記範囲に示す割合で含まれるように、魚介類の白子由来のタンパク源の加水分解の条件を設定することによって、上述したペプチドの2種以上を含む加水分解物を得ることができる。イカ白子を用いた場合のIPの含有割合は、0.005〜5重量%となるようにすることが好ましい。
(サケ白子からのDPPIV阻害ペプチド組成物の製造)
シロサケ(Oncorhynchus keta)の白子を粉砕処理し、8g(水分含量77.0%)に加水し、それぞれの酵素の指摘pHになるよう調整した。タンパク源を加水分解する酵素は、セリンプロテアーゼとして、プロテアーゼP「アマノ」3SD(Aspergillus melleus由来、天野エンザイム社製)、ビオプラーゼOP(Bacillus clausii由来、ナガセケムテック社製)、アスパラギン酸プロテアーゼとして、プロテアーゼM「アマノ」SD(Aspergillus oryzae由来、天野エンザイム社製)、オリエンターゼA20(Aspergillus niger由来、エイチビィアイ社製)、金属プロテアーゼとして、アロアーゼAP-10(Bacillus subtilis由来、ヤクルト薬品工業社製)、ウマミザイムG(Aspergillus oryzae由来、天野エンザイム社製)、システインプロテアーゼとして、パパインDFをそれぞれ用いた。それぞれの酵素の至適温度に加温した後、各酵素0.02gを添加して4時間攪拌し酵素分解反応を行った。反応液を90℃に加温し、酵素失活させた。冷却後、セライトを用いて濾過した。濾液を限外濾過膜に透過させて、分子量5,000以上の画分を除いた後、凍結乾燥してDPPIV阻害ペプチド組成物の粉末を得た。白子に含まれるDNAの分子量は数万以上であるため、これらの処理により高分子のDNAは抽出、除去されていると考えられる。
(DPPIVの活性測定)
実施例1で得られた各DPPIV阻害ペプチド組成物について、DPPIV阻害活性の測定を行った。測定はDPPIV Drug Discovery Assay Kit(Enzo life sciences Inc.製)を一部改変して行った。DPPIV酵素の基質としてAMC基質(H-Gly-Pro-アミノ-4-メチルクマリン、BML-P189-9090;Biomol社製)を用い、酵素としてDPPIV(Human、recombinant;Biomol社製)、対照阻害剤として、ディプロチンA(DiprotinA、株式会社ペプチド研究所製)を使用した。すなわち、96穴プレートに25μLの50mM Tris緩衝液(pH 7.5)及び実施例1で得られた高分子化合物を分画除去した後の加水分解物水溶液(3mg/mL)10μL、DPPIV(0.002 mU/μL)溶液 15μLを添加、混和し、37℃でプレインキュベーションした。この溶液に対して、37℃でプレインキュベーションしたAMC基質溶液(0.01mM)を50μL添加し、マイクロプレートリーダー(GENio Pro、TECAN社製)にて励起波長340nm、測定波長460nmにおける蛍光強度を5分間おきに30分間測定した。サンプル無添加のものの活性を100%として、各サンプルの相対的な活性を算出した。各サンプルは3反復で測定し、平均値を求めた。
(SDラットに対するデンプン負荷試験)
試験には明暗周期12時間(午前7時〜午後7時点灯)、室温20〜24℃、湿度43〜61%、飼料(CRF-1、オリエンタル酵母工業株式会社製)及び飲水(水道水)自由摂取の環境下で1週間馴化飼育したSDラット(Slc:SD、7週齢)を用いた。馴化最終日の夕方から一晩16時間以上の絶食を行った後、体重別層化無作為抽出法にて各群5匹に群分けした。
(ペプチド組成物の活性測定)
原料調査を目的として、シロサケの白子(サケ白子)、プロタミン、サケ皮由来のコラーゲン(サケ皮コラーゲン)、アメリカオオアカイカの白子(イカ白子)それぞれにHClを添加して加水分解し、アミノ酸分析装置JLC-500/V2(JEOL社製)を用いてアミノ酸組成(mol%)を測定した。測定結果を表2に示す。
・加水分解酵素A
アロアーゼAP-10(金属プロテアーゼ):シロサケ白子、イカ白子
・加水分解酵素B
アルカラーゼ 2.4L FG(セリンプロテアーゼ):シロサケ白子、イカ白子
・加水分解酵素C
プロテアーゼP「アマノ」3SD(セリンプロテアーゼ):シロサケ白子
・加水分解酵素D
パパイン(システインプロテアーゼ):サケ皮
得られた各ペプチド組成物を蒸留水に3mg/mLの濃度で溶解し、0.45μmのメンブレンフィルター処理を行った後、DPPIV阻害活性試験を実施例2と同様にして行った。結果を表
3に示す。
(活性ペプチドの濃縮法)
実施例4で得られた各素材由来のペプチド組成物サンプル100mgをそれぞれ個々に用いて蒸留水に溶解し、蒸留水で平衡化したSep-Pak(登録商標) カラム(C18 6cc: Waters社製)に供し、蒸留水で洗浄後、吸着画分を含水エタノールにて溶出した。得られた溶出液をエバポレーターで乾固し、ペプチド組成物濃縮画分を得た。このようにして得られた溶出画分はそのままDPPIV阻害活性ペプチド組成物として利用可能である。
(活性ペプチドの探索)
実施例5で得られたサケ白子由来のペプチド組成物濃縮画分中に含有している強力なDPPIV阻害ペプチドのそれぞれを分離処理することとした。
<HPLC分析条件>
・HPLCシステム:(株)島津製作所製 Prominenceシリーズ(システムコントローラー:CBM-20A、オートサンプラー:SIL-20A、送液ポンプ:LC-20AB Binary pump、カラムオーブン:CTO-20A、PDA検出器:SPD-M20A(測定波長 190-700nm))
・カラム:Xterra MS C18 3.5μm、2.1×100 mm(Waters社製)
・カラム温度:40℃
・移動相A:H2O(0.1容量%TFA含有、関東化学製、LC-MS用)
・移動相B:メタノール(関東化学製、LC-MS用)
・グラジエント:0〜15分にかけてB液3容量%保持し、15〜45分にかけてB液3容量%からB液60容量%へのリニアグラジエント、45-50分にかけてB液60容量%保持。
・分析時間:50分
・流量:0.1mL/min
・注入量:1μL
<IT-TOFMS検出条件>
・システム:(株)島津製作所製 LCMS-IT-TOF(イオン化モード:ESI+、霧化ガス流量:1.5L/min、印加電圧:1.7kV、CDL温度:200℃、BH温度:200℃、測定範囲MS:m/z 100-1500、MS/MS:50-1000)
(実施例7)
(同定ペプチドの活性測定)
実施例6におけるLC-MS解析で同定されたペプチドを合成し、蒸留水に溶解してそのDPPIV阻害活性を実施例2と同様にして求めた。まず、各ペプチド溶液を段階希釈して各々の阻害活性を求め、阻害活性(%)とサンプル濃度の対数(Log10)の関係式から逆算して、各サンプルの50%阻害濃度(IC50値)を求めた。合成ペプチドのDPPIV阻害活性を比較した結果を表4に示す。同定された18種類のペプチドのうち、10種類はIC50値が100μM以下であり、非常に高いDPPIV阻害活性を示した。
(活性ペプチド含量測定)
実施例4で得られた各素材からのペプチド組成物濃縮画分を蒸留水にて2mg/mLの濃度で溶解し、0.45μmのメンブレンフィルター処理を行い、活性ペプチド含量測定に用いた。また、シロサケ白子を原料としたDNA製造におけるDNA抽出分離後の残留物としての副産物を元に、同様のペプチド組成物を調製し、活性ペプチド含量を測定した。JMS LCmate(JEOL社製)を用いて、上記で同定されたペプチドのうちIP、VPI、VPL、IPI、LPL、LPI、IPLを下記条件Aで定量した。また、上記で同定されたペプチドのうち、FPVG、LPVL、VPFP、LPFを下記条件Bで定量した。定量結果及び上記実施例における同定ペプチドのDPPIV阻害活性IC50値(μM)を用いて、以下の式にて活性寄与率を算出した。
(同定ペプチド定量条件A)
<HPLC分析条件>
・HPLCシステム:Alliance Waters 2695(Waters社製)
・カラム:Discovery(登録商標) HS F5、5μm、2.1×250mm(SUPELCO社製)
・移動相A:H2O(0.1容量%ギ酸および0.01容量%TFA含有、関東化学製、LC-MS用)
・移動相B:メタノール(関東化学製、LC-MS用)
・グラジエント:0〜30分にかけてB液40容量%からB液80容量%へのリニアグラジエント、30-35分にかけてB液80容量%保持。
・分析時間:35分
・流量:0.2mL/min
・注入量:5μL
<MS検出条件>
・システム:JMS-LCmate(JEOL社製)
・イオン化モード:ESI+、SIM測定イオン:m/z:229.2、328.2、342.2
(同定ペプチド定量条件B)
<HPLC分析条件>
・HPLCシステム:Alliance Waters 2695(Waters社製)
・カラム:XTerra(登録商標) Phenyl 3.5μm、4.6 × 100mm Column (Waters社製)
・移動相A:H2O(0.1容量%ギ酸および0.01容量%TFA含有、関東化学製、LC-MS用)
・移動相B:メタノール(関東化学製、LC-MS用)
・グラジエント:0〜4分にかけてB液40容量%保持し、4〜24分にかけてB液40容量%からB液60容量%へのリニアグラジエント、24-29分にかけてB液60容量%保持。
・分析時間:29分
・流量:0.2mL/min
・注入量:5μL
<MS検出条件>
・システム:JMS-LCmate(JEOL社製)
・イオン化モード:ESI+、SIM測定イオン:m/z:376.2、419.2、441.3、459.3
定量試験の結果[各ペプチド組成物(1g)中の活性ペプチドの含有量(mg/g)]を表5に示す。DPPIV阻害活性の低いサケ皮由来のコラーゲンペプチドでは今回同定されたペプチドは検出されなかった。一方、DPPIV阻害活性の確認されたイカ白子由来のペプチド組成物には、上記活性ペプチドが検出され、本活性ペプチドがこれらペプチド組成物のDPPIV阻害活性に寄与していることが明らかとなった。また、これらの活性ペプチドのうち、複数のペプチドを含むペプチド組成物がDPPIV阻害活性を示すことを見出した。
(各魚介類白子由来ペプチド組成物のDPPIV阻害活性およびペプチド含量)
各魚介類(シロサケ、カラフトマス、ニシン、マダラ、カツオ、ブリ(ハマチ)、イカ)白子を原料とし、実施例1の方法に倣い、ペプチド組成物を得た。すなわち、各魚種白子粉砕処理物10gに対して加水し、溶液をpH8.0に調整した後、酵素(プロテアーゼP「アマノ」3SD)0.016gを添加し、50℃5時間の酵素分解反応を行った。反応後、反応液を90℃に加温して酵素失活させ、冷却した後、セライトを用いて濾過した。濾液を凍結乾燥し、DPPIV阻害ペプチド組成物の粉末を得た。
(活性ペプチド定量条件C)
<UPLC分析条件>
・UPLCシステム:ACQUITY(Waters社製)
・カラム:ACQUITY HSS PFP、1.8μm、2.1×150mm (Waters社製)
・移動相A:H2O(0.1容量%ギ酸含有、関東化学製、LC-MS用)
・移動相B:メタノール(関東化学製、LC-MS用)
・グラジエント:0〜15分にかけてB液20容量%からB液72容量%へのリニアグラジエント、15-20分にかけてB液80容量%保持。
・分析時間:20分
・流量:0.2mL/min
<MS検出条件>
・システム:Xevo-TQD(Waters社製)
・イオン化モード:ESI+、MS MRM測定 precursor/product ions (Q1/Q3):IP=229.1/86.0, VPI=328.2/229.1, VPL=328.2/229.1, IPI=342.1/229.1, LPL=342.1/229.1, IPL=342.2/229.1, LPF=376.1/263.2, FPVG=419.2/120.0, LPVL=441.3/169.1, VPFP=459.2/197.1
定量した結果[各ペプチド組成物中の活性ペプチドの含有量(mg/100g)]を表7に示す。今回サンプルとして用いたいずれの魚種からもDPPIV阻害活性ペプチドが検出された
。
Claims (20)
- ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害活性を有するペプチド化合物を含むことを特徴とする魚介類の白子由来のタンパク源の加水分解物。
- 前記魚介類が、サケ類、カラフトマス、ニシン、マダラ、カツオ、ブリ(ハマチ)、イカの一種以上からなる請求項1に記載の加水分解物。
- 前記ペプチド化合物が、DPPIV阻害活性による血糖値上昇抑制効果を有する請求項1または2に記載の加水分解物。
- 前記魚介類の白子由来のタンパク源が、魚介類の白子からのプロタミン及び/またはDNAの抽出工程で得られる副産物としての抽出残留物中に含まれるタンパク源である請求項1から3のいずれか1項に記載の加水分解物。
- 前記ペプチド化合物として、Phe-Pro-Val-Gly及びその塩、Ile-Pro-Leu及びその塩、Leu-Pro-Val-Leu及びその塩、並びにVal-Pro-Phe-Pro及びその塩から選択される少なくとも1種を含む請求項1から4のいずれか1項に記載の加水分解物。
- Phe-Pro-Val-Gly及びその塩、Ile-Pro-Leu及びその塩、Leu-Pro-Val-Leu及びその塩、並びにVal-Pro-Phe-Pro及びその塩から選択される少なくとも1種をジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害活性成分として含むことを特徴とするDPPIV阻害用の組成物。
- 前記DPPIV阻害活性による血糖値上昇抑制効果を有する請求項6に記載の組成物。
- 医薬用である請求項1から5のいずれか1項に記載の加水分解物。
- 医薬用である請求項6または7に記載の組成物。
- DPPIV阻害用の添加物を含む飲食品の製造方法における、請求項1から5のいずれか1項に記載の加水分解物または請求項6または7に記載の組成物の前記DPPIV阻害用の添加物としての使用方法。
- DPPIV阻害用の添加物を含むペットフードの製造方法における、請求項1から5のいずれか1項に記載の加水分解物または請求項6または7に記載の組成物の前記DPPIV阻害用の添加物としての使用方法。
- Phe-Pro-Val-Gly及びその塩、Ile-Pro-Leu及びその塩、並びにLeu-Pro-Val-Leu及びその塩から選択される少なくとも1種のペプチド化合物。
- ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害活性を有する加水分解物の製造方法であって、
魚介類の白子由来のタンパク源を加水分解してDPPIV阻害活性を有する加水分解物を得る工程
を有することを特徴とするDPPIV阻害活性を有する加水分解物の製造方法。 - 前記魚介類が、サケ類、カラフトマス、ニシン、マダラ、カツオ、ブリ(ハマチ)、イカの一種以上からなる請求項13に記載の製造方法。
- 前記加水分解物が、DPPIV阻害活性による血糖値上昇抑制効果を有する請求項13または14に記載の製造方法。
- 前記魚介類の白子由来のタンパク源が、魚介類の白子からのプロタミン及び/またはDNAの抽出工程で得られる副産物としての抽出残留物中に含まれるタンパク源である請求項13から15のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記加水分解を、タンパク源を加水分解する酵素の存在下により行う請求項13から16のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記タンパク源を加水分解する酵素が、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、金属プロテアーゼ及びシステインプロテアーゼの少なくとも1種である請求項17に記載の製造方法。
- 前記加水分解を、Phe-Pro-Val-Gly及びその塩、Ile-Pro-Leu及びその塩、Leu-Pro-Val-Leu及びその塩、並びにVal-Pro-Phe-Pro及びその塩から選択される少なくとも1種が前記加水分解物に含まれる条件で行う請求項13から18のいずれか1項に記載の製造方法。
- ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)阻害活性を有するペプチド化合物の製造方法であって、
請求項13から19のいずれか1項に記載の製造方法により加水分解物を得る工程と、
前記加水分解物から、DPPIV阻害活性を有するペプチド化合物を単離する工程と、
を有することを特徴とするDPPIV阻害活性を有するペプチド化合物の製造方法。
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