TWI436769B - 類Ｐｏｌｏ激酶抑制劑 - Google Patents

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Description

類Polo激酶抑制劑
本發明係關於可用以抑制激酶之化合物，以及物質之組合物，包含此等化合物之套件與製造物件。本發明亦關於抑制激酶之方法，及使用根據本發明化合物之治療方法。此外，本發明係關於製造本發明化合物之方法，以及可用於此種方法中之中間物。特定言之，本發明係關於類Polo激酶(PLK)抑制劑，物質之組合物，包含此等化合物之套件與製造物件，抑制PLK之方法，及可用於製造該抑制劑之方法與中間物。
本發明係關於會催化磷醯基轉移及/或結合ATP/GTP核苷酸之酵素之抑制劑，包含該抑制劑之組合物，及使用該抑制劑與抑制劑組合物之方法。
許多疾病狀態之特徵為細胞之未經控制之增生與分化。此等疾病狀態係涵蓋多種細胞類型與病恙，譬如癌症、動脈粥瘤硬化、再狹窄及牛皮癬。由於蛋白質磷醯化作用之有缺陷控制所致之未經控制發出訊息係已牽連多種疾病與疾病狀態，包括例如發炎、癌症、過敏反應/氣喘、免疫系統之疾病與症狀、中樞神經系統(CNS)之疾病與症狀、心血管疾病、皮膚病學及血管生成。
包含彼等之抑制劑與組合物可用於治療或調制其中可能涉及磷醯基轉移酶(包括激酶)之疾病，此種疾病之徵候，或藉由磷醯基轉移酶包括激酶所媒介之其他生理學事件之作用。本發明亦提供製造該抑制劑化合物之方法，及治療其中涉及一或多種磷醯基轉移酶包括激酶活性之疾病之方法。
磷醯基轉移酶為大族群之酵素，其會使含磷基團從一種受質轉移至另一種。藉由生物化學與分子生物學國際聯合會之命名委員會(IUBMB)所提出之慣用法，此類型之酵素具有酵素委員會(EC)編號以2.7.-.-開始(參閱，Bairoch A.,酵素資料庫，在Nucleic Acids Res. 28：204-305(2000)中)。激酶為一種會在磷醯基轉移之催化作用中發揮功能之酵素。蛋白質激酶係構成結構上相關磷醯基轉移酶之最大亞族群，且係負責控制細胞內之極多種訊息轉導過程(參閱，Hardie,G.與Hanks,S.(1995)蛋白質激酶事實書籍,I與II,大學出版社,San Diego,CA)。蛋白質激酶係被認為是已進化自一種共同祖先基因，此係由於其結構與催化功能之保守所致。幾乎所有激酶均含有類似之250-300胺基酸催化功能部位。蛋白質激酶可藉由其磷醯基化之受質(例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、組胺酸等)，被分類為數種族群。蛋白質激酶順序主體已被確認，其係一般性地相應於各此等激酶族群(參閱，例如Hanks,S.K.；Hunter,T.,FASEB J. 9：576-596(1995)；Kinghton等人,Science,253：407-414(1991)；Hiles等人,Cell,70：419-429(1992)；Kunz等人,Cell,73：585-596(1993)；Garcia-Bustos等人,EMBO J.,13：2352-2361(1994))。脂質激酶(例如PI3K)係構成激酶之個別組群，具有對蛋白質激酶之結構類似性。
蛋白質與脂質激酶係調節許多不同細胞過程，包括但不限於增生、生長、分化、新陳代謝作用、細胞循環事件、細胞凋零、能動性、轉錄、轉譯及其他發出訊息過程，其方式是添加磷酸根基團至標的，譬如蛋白質或脂質。藉激酶所催化之磷醯化事件係充作分子起動/關閉轉換器，其可調制或調節標的蛋白質之生物學功能。標的蛋白質之磷醯化作用係回應多種胞外訊息(激素、神經遞質、生長及分化因子等)、細胞循環事件、環境或營養壓力等而發生。蛋白質與脂質激酶可在發出訊息途徑上發揮功能，以活化或失活或調制(無論是直接或間接)標的之活性。此等標的可包括例如代謝酵素、調節蛋白質、受體、細胞骨骼蛋白質、離子通道或泵或轉錄因子。在蛋白質激酶作為藥理學標的上之最初興趣係因以下發現而被刺激，許多病毒致癌基因係使具有組成酶活性之結構上經改質之細胞蛋白質激酶編碼。此等發現指出致癌基因相關蛋白質激酶在人類增生性病症上之可能牽連。接著，失調之蛋白質激酶活性，由於多種較精巧機制所造成，已牽連許多重要人類病症之病理生理學，包括例如癌症、CNS症狀及免疫學上相關之疾病。可阻斷由於迷行蛋白質激酶活性所造成之疾病病理學及/或徵候之選擇性蛋白質激酶抑制劑之發展，已因此產生極大興趣。
癌症係由於會控制細胞***、分化及細胞凋零死亡之正常過程之失調所造成。蛋白質激酶係在此調節過程中扮演一項關鍵角色。此種激酶之部份非限制性清單包括ab1、極光體-A、極光體-B、極光體-C、ATK、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-Src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、Flt-4、Flt-1、FER、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PLK、PYK2、Ros、Tie1、Tie2、Trk、Yes及Zap70。於哺乳動物生物學上，此種蛋白質激酶包含有絲***原活化蛋白質激酶(MAPK)發出訊息途徑。MAPK發出訊息途徑係不適當地被多種常見疾病有關聯之機制活化，譬如ras基因之突變與生長因子受體之失調(Magnuson等人，癌症生物學討論會5：247-252(1994))。因此，蛋白質激酶之抑制係為本發明之一項目的。
類Polo激酶(PLK，包括PLK1、PLK2、PLK3及PLK4)係為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，其係牽連人類癌症，譬如結腸、***及其他固態腫瘤。類Polo激酶(亦被稱為PLK)咸認係涉及會調節細胞循環之蛋白質磷醯化事件。明確言之，PLK1可在有絲***期間，於控制染色體之精確分離上扮演一項角色。細胞循環之錯誤調節可能會導致細胞增生及其他異常。在人類結腸癌組織中，已發現PLK係被過度表現(參閱，Barr等人在Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5：429(2004)中；van Vugt等人在Oncogene,24：2844(2005)中)。作為關於標的腫瘤治療之吸引人候選分子之PLK1近來係經報告(參閱Takai等人在致癌基因,Oncogene,24：287(2005)中；McInnes等人在Current Topics in Med. Chem.,5：181(2005)中)。
尋求新穎治療劑以治療人類疾病有持續需要。蛋白質激酶，明確言之但不限於類Polo激酶(PLK)，係為關於發現新穎治療劑之格外吸引人標的，此係由於其在過高增生病症；癌症(例如固態腫瘤、白血病、淋巴瘤、非小細胞肺癌及食管癌瘤)；炎性與自身免疫疾病(例如牛皮癬、禿髮；多發性硬化；結腸炎、關節炎、阿耳滋海默氏病、絲球體性腎炎及傷口癒合)；化學治療劑所引致之禿髮與黏膜炎；心血管疾病(例如狹窄、動脈硬化、再狹窄及肥大)；病毒、細菌、真菌及/或寄生傳染性疾病(例如巨細胞感染、疱疹、B與C型肝炎、Karposi氏肉瘤、HIV疾病)；腎病學疾病(例如絲球體性腎炎)；慢性與急性神經變性疾病(例如亨丁頓氏病、肌萎縮性側索硬化、巴金生氏病、AIDS癡呆症、阿耳滋海默氏病、腦部絕血與神經外傷)；皮膚病(例如牛皮癬)；骨質疾病；保護增生細胞(例如毛髮、腸、血液及原始粒子細胞)免於因輻射、UV治療及/或細胞抑制治療所造成之DNA傷害；及其他疾病上之重要角色所致。PLK之某些抑制劑係被揭示於WO 2007/095188中。本發明係提供PLK之抑制劑，包括有些對多抗藥性具有經降低之感受性。
本發明係關於具有抑制激酶活性之化合物。本發明亦提供包含此等化合物之組合物、製造物件及套件。此外，本發明係關於製造本發明化合物之方法，以及可使用於此種方法中之中間物。
於一項具體實施例中，係提供一種醫藥組合物，其包含根據本發明之激酶抑制劑作為活性成份。根據本發明之醫藥組合物可視情況包含0.001%-100%一或多種本發明之抑制劑。此等醫藥組合物可藉由極多種途徑投藥或共同投藥，包括例如口服、非經腸、腹膜腔內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌內、直腸、經面頰、鼻內、微脂粒、經由吸入、***、眼內、經由局部傳輸(例如藉由導管或支架)、皮下、脂肪內、關節內或鞘內方式。此等組合物亦可以緩慢釋出劑型投藥或共同投藥。
本發明亦針對用於治療與激酶有關聯疾病狀態之套件及其他製造物件。
於一項具體實施例中，係提供一種套件，其包含一種組合物，其包含至少一種本發明之激酶抑制劑，且併用說明書。說明書可指出欲被投予該組合物之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套件亦可包含包裝材料。包裝材料可包含收容該組合物之容器。此套件亦可視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用之注射器。此套件可包含呈單一或多重劑量形式之組合物。
於另一項具體實施例中，係提供一種製造物件，其包含一種組合物，其包含至少一種本發明之激酶抑制劑，且併用包裝材料。此包裝材料可包含收容該組合物之容器。該容器可視情況包含標識，指出欲被投予該組合物之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。
亦提供製備根據本發明化合物、組合物及套件之方法。例如，本文係提供數種合成圖式，用以合成根據本發明之化合物。
亦提供使用根據本發明化合物、組合物、套件及製造物件之方法。
於一項具體實施例中，該化合物、組合物、套件及製造物件係用以抑制激酶。特定言之，該化合物、組合物、套件及製造物件可用以抑制PLK。
於另一項具體實施例中，該化合物、組合物、套件及製造物件係用以治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態。
於另一項具體實施例中，係對病患投予化合物，其中病患內之激酶活性係經改變，較佳為降低。
於另一項具體實施例中，係對病患投予化合物之前體藥物，其係在活體內轉化成於其中抑制激酶之化合物。
於另一項具體實施例中，係提供一種抑制激酶之方法，其包括使激酶與根據本發明之化合物接觸。
於另一項具體實施例中，係提供一種抑制激酶之方法，其包括造成根據本發明之化合物存在於病患中，以在活體內抑制激酶。
於另一項具體實施例中，係提供一種抑制激酶之方法，其包括對病患投予第一種化合物，其係在活體內轉化成第二種化合物，其中第二種化合物會在活體內抑制激酶。應注意的是，本發明化合物可為第一或第二種化合物。
於另一項具體實施例中，係提供一種治療方法，其包括投予根據本發明之化合物。
於另一項具體實施例中，一種在病患中治療已知藉由激酶所媒介或已知藉由激酶抑制劑治療之症狀之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之根據本發明化合物。
於另一項具體實施例中，係提供一種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括：造成根據本發明之化合物以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。
於另一項具體實施例中，係提供一種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括：對病患投予第一種化合物，其係在活體內轉化成第二種化合物，以致使第二種化合物係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。應注意的是，本發明化合物可為第一種或第二種化合物。
於另一項具體實施例中，係提供一種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括：對病患投予根據本發明之化合物，以致使化合物係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。
於另一項具體實施例中，係提供一種使用根據本發明化合物以製造藥劑之方法，該藥劑係用於治療已知藉由激酶所媒介或已知藉由激酶抑制劑治療之疾病狀態。
關於所有上述具體實施例，應注意的是，本發明係意欲涵蓋化合物之所有藥學上可接受之離子化形式(例如鹽)與溶劑合物(例如水合物)，而不管此種離子化形式與溶劑合物是否被指定，因為以離子化或溶劑化合形式投予藥劑，係為此項技藝中習知。亦應注意的是，除非指定特定立體化學，否則化合物之列舉係意欲涵蓋所有可能立體異構物(例如對掌異構物或非對映異構物，依對掌中心與幾何異構物之數目而定)，無關於化合物係以個別立體異構物抑或立體異構物之混合物存在。再者，除非另有指明，否則化合物之列舉係意欲涵蓋所有可能共振形式與互變異構物。關於請求項，語文"包含該化學式之化合物"、"具有該化學式之化合物"及"該化學式之化合物"，係意欲涵蓋化合物與所有藥學上可接受之離子化形式及溶劑合物，所有可能之立體異構物與所有可能之共振形式，及互變異構物，除非在特定請求項中另有明確地指定。
進一步應注意的是，亦可投予前體藥物，其係在活體內被改變，且變成根據本發明之化合物。使用本發明化合物之各種方法，係意欲涵蓋前體藥物之投藥，其係於活體內轉化成根據本發明之化合物，而不管是否指定前體藥物傳輸。亦應注意的是，本發明之某些化合物可在抑制激酶之前於活體內改變，且因此本身可為另一種化合物之前體藥物。另一種化合物之此種前體藥物本身可以或可以不獨立地具有激酶抑制活性。
定義
除非另有述及，否則使用於本專利說明書與請求項中之下述術語將具有下述意義，以達成本申請案之目的。
應注意的是，當被使用於本專利說明書及隨文所附之請求項中時，單數形式"一種"、"一個"及"該"係包括複數指示物，除非內文另有清楚指述。再者，標準化學術語之定義可參閱參考著作，包括Carey與Sundberg"高等有機化學 第4版"第A(2000)與B(2001)卷,Plenum出版社,New York。而且，除非另有指出，否則係採用此項技藝之技術範圍內之質量光譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習用方法。
"脂環族"係意謂包含非芳族環結構之部份基團。脂環族部份基團可為飽和或部份不飽和，具有一、二或更多個雙或參鍵。脂環族部份基團亦可視情況包含雜原子，譬如氮、氧及硫。氮原子可視情況經四級化或氧化，且硫原子可視情況經氧化。脂環族部份基團之實例，包括但不限於具有(C3-8 )環之部份基團，譬如環丙基、環己烷、環戊烷、環戊烯、環戊二烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚烯、環庚二烯、環辛烷、環辛烯及環辛二烯。脂環族部份基團之其他實例，包括四氫呋喃、四氫吡咯、六氫吡啶、六氫吡、嗎福啉等。
"脂族"係意謂其特徵為碳原子組成之直鏈或分枝鏈排列之部份基團，且可為飽和或部份不飽和，具有一、二或更多個雙或參鍵。
"烯基"係意謂直鏈或分枝狀碳鏈，其含有至少一個碳-碳雙鍵(-CR=CR'-或-CR=CR'R"，其中R、R'及R"各獨立為氫或其他取代基)。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。在特定具體實施例中，"烯基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C2-20 )烯基、(C2-15 )烯基、(C2-10 )烯基、(C2-5 )烯基或(C2-3 )烯基。或者，"烯基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C2 )烯基、(C3 )烯基或(C4 )烯基。
"次烯基"係意謂直鏈或分枝狀二價碳鏈，具有一或多個碳-碳雙鍵(-CR=CR'-，其中R與R'各獨立為氫或其他取代基)。次烯基之實例包括乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基、亞甲基-1,1-二基等。在特定具體實施例中，"次烯基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C2-20 )次烯基、(C2-15 )次烯基、(C2-10 )次烯基、(C2-5 )次烯基或(C2-3 )次烯基。或者，"次烯基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C2 )次烯基、(C3 )次烯基或(C4 )次烯基。
"烷氧基"係意謂具有另一個烷基取代基之氧部份基團。本發明之烷氧基可視情況經取代。當經取代時，關於烷氧基之特殊基團係包含取代基，獨立選自包括胺基、(C1-4 )烷氧基、(C1-4 )烷基、氰基、(C3-8 )環烷基、鹵基、羥基、硝基、酮基及視情況經取代之苯基。視情況經取代之(C1-4 )烷氧基具有1至6個此種取代基。
單獨表示之"烷基"，係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族基團，具有一個碳原子鏈，視情況具有一或多個碳原子被氧(參閱"氧烷基")、羰基(參閱"酮基烷基")、硫(參閱"硫基烷基")及/或氮(參閱"氮烷基")置換。典型上係使用(CX )烷基與(CX-Y )烷基，其中X與Y表示此鏈中之碳原子數。例如，C1-6 烷基包括具有1與6個碳間之鏈之烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。伴隨著另一種基團表示之烷基(例如在芳烷基、雜芳烷基等)，係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族二價基團，具有所指示之原子數，或當未指示任何原子時，係意謂一個鍵結(例如(C6-10 )芳基(C1-3 )烷基包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等)。在特定具體實施例中，"烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C1-20 )烷基、(C1-15 )烷基、(C1-10 )烷基、(C1-5 )烷基、(C1-4 )烷基或(C1-3 )烷基。或者，"烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C1 )烷基、(C2 )烷基或(C3 )烷基。當經取代時，關於烷基之特殊基團係包含取代基，獨立選自包括胺基、(C1-4 )烷氧基、(C1-4 )烷基、醯胺基、羧基、氰基、(C3-8 )環烷基、鹵基、羥基、硝基、酮基、磷酸(-OP(O)(OH)2)之酯及視情況經取代之苯基。視情況經取代之(C1-4 )烷基或(C1-10 )烷基具有1至6個此種取代基。
除非另有指明，否則"次烷基"係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族二價基團。典型上係使用(CX )次烷基與(CX-Y )次烷基，其中X與Y表示此鏈中之碳原子數。例如，(C1-6 )次烷基包括亞甲基(-CH2 -)、次乙基(-CH2 CH2 -)、三亞甲基(-CH2 CH2 CH2 -)、四亞甲基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、2-次丁烯基(-CH2 CH=CHCH2 -)、2-甲基四亞甲基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH2 -)、五亞甲基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)等。在特定具體實施例中，"次烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C1-20 )次烷基、(C1-15 )次烷基、(C1-10 )次烷基、(C1-5 )次烷基或(C1-3 )次烷基。或者，"次烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C1 )次烷基、(C2 )次烷基或(C3 )次烷基。
"亞烷基"係意謂藉由雙鍵連接至母分子之直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族基團。典型上係使用(CX )亞烷基與(CX-Y )亞烷基，其中X與Y表示此鏈中之碳原子數。例如，C1-6 亞烷基包括亞甲基(=CH2 )、亞乙基(=CHCH3 )、亞異丙基(=C(CH3 )2 )、亞丙基(=CHCH2 CH3 )、亞烯丙基(=CH-CH=CH2 )等。在特定具體實施例中，"亞烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C1-20 )亞烷基、(C1-15 )亞烷基、(C1-10 )亞烷基、(C1-5 )亞烷基或(C1-3 )亞烷基。或者，"亞烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C1 )亞烷基、(C2 )亞烷基或(C3 )亞烷基。
"炔基"係意謂直鏈或分枝狀碳鏈，其含有至少一個碳-碳參鍵(-C≡C-或-C≡CR，其中R為氫或其他取代基)。炔基之實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。在特定具體實施例中，"炔基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C2-20 )炔基、(C2-15 )炔基、(C2-10 )炔基、(C2-5 )炔基或(C2-3 )炔基。或者，"炔基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C2 )炔基、(C3 )炔基或(C4 )炔基。
"次炔基"係意謂直鏈或分枝狀二價碳鏈，具有一或多個碳-碳參鍵(-CR≡CR'-，其中R與R'各獨立為氫或其他取代基)。次炔基之實例包括乙炔-1,2-二基、丙炔-1,3-二基等。在特定具體實施例中，"次炔基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C2-20 )次炔基、(C2-15 )次炔基、(C2-10 )次炔基、(C2-5 )次炔基或(C2-3 )次炔基。或者，"次烯基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C2 )次炔基、(C3 )次炔基或(C4 )次炔基。
"醯胺基"係意謂基團-C(=O)-NR-、-C(=O)-NRR'、-NR-C(=O)-及/或-NR-C(=O)R'，其中各R與R'係獨立為氫或其他取代基。R，當連接至氮時，典型上係選自包括氫與(C1-4 )烷基。R'，當連接至氮時，典型上係選自包括烷基、環烷基及雜環烷基，各為未經取代或經取代。在R'為經取代之(C1-4 )烷基之情況下，於其上之典型取代基為(C1-4 )烷氧基、醯胺基、羧基、氰基、(C3-8 )環烷基、鹵基、羥基、硝基、酮基及視情況經取代之苯基。在R'為經取代之(C3-8 )環烷基之情況下，於其上之典型取代基為(C1-4 )烷氧基、(C1-4 )烷基、醯胺基、羧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、酮基及視情況經取代之苯基。在R'為經取代之雜(C3-6 )環烷基之情況下，於其上之典型取代基為(C1-4 )烷氧基、(C1-4 )烷基、醯胺基、羧基、氰基、(C3-8 )環烷基、鹵基、羥基、硝基、酮基及視情況經取代之苯基。
"胺基"係意謂具有兩個其他取代基之氮部份基團，其中例如氫或碳原子係連接至氮。例如，代表性胺基包括-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NH((C1-10 )烷基)、-N((C1-10 )烷基)2 、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-NH(環烷基)、-NH(雜環烷基)等，且在氮上之其他取代基可本身經取代或未經取代。在其他取代基為(C1-4 )烷基之情況下，於其上之典型取代基為(C1-4 )烷氧基、醯胺基、羧基、氰基、(C3-8 )環烷基、鹵基、羥基、硝基、酮基及視情況經取代之苯基。在其他取代基為(C-3-8 )環烷基之情況下，於其上之典型取代基為(C1-4 )烷氧基、(C1-4 )烷基、醯胺基、羧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、酮基及視情況經取代之苯基。在其他取代基為雜(C3-6 )環烷基之情況下，於其上之典型取代基為(C1-4 )烷氧基、(C1-4 )烷基、醯胺基、羧基、氰基、(C3-8 )環烷基、鹵基、羥基、硝基、酮基及視情況經取代之苯基。視情況，兩個取代基與氮一起亦可形成環。除非另有指明，否則含有胺基部份基團之本發明化合物可包括其經保護之衍生物。對胺基部份基團之適當保護基，包括乙醯基、第三-丁氧羰基、苄氧羰基等。
"動物"包括人類、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔子、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)及非哺乳動物(例如鳥等)。
"芳族"係意謂其中組成原子係構成不飽和共軛環系統之部份基團，無論是具有π電子總數等於4n+2或具有芳族特性或具有最高數目之雙鍵。芳族環可為致使環原子僅為碳原子，或可包含碳與非碳原子(參閱雜芳基)。
"芳基"係意謂單環狀或多環狀環組合，其中各環為芳族，或當與一或多個環稠合時，係形成芳族環組合。若一或多個環原子不為碳(例如N、S)，則芳基為雜芳基。典型上係使用(CX )芳基與(CX-Y )芳基，其中X與Y表示環中之碳原子數。在特定具體實施例中，"芳基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C3-14 )芳基、(C3-10 )芳基、(C3-7 )芳基、(C8-10 )芳基或(C5-7 )芳基。或者，"芳基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C5 )芳基、(C6 )芳基、(C7 )芳基、(C8 )芳基、(C9 )芳基或(C10 )芳基。特定芳基為苯基與萘基。當經取代時，關於芳基之特殊基團係包含取代基，獨立選自包括胺基、視情況經取代之(C1-4 )烷氧基、視情況經取代之(C1-4 )烷基、醯胺基、羧基、氰基、(C3-8 )環烷基、鹵基、羥基及硝基。視情況經取代之(C4-12 )芳基具有1至4個此種取代基。
"氮烷基"係意謂如上文定義之烷基，惟其中一或多個形成烷基鏈之碳原子係被經取代或未經取代之氮原子置換(-NR-或-NRR'，其中R與R'各獨立為氫或其他取代基)。例如，(C1-10 )氮烷基係指一個鏈，其包含1與10個間之碳，與一或多個氮原子。
"雙環烷基"係意謂飽和或部份不飽和稠合雙環狀或橋接多環狀環組合。在特定具體實施例中，"雙環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C4-15 )雙環烷基、(C4-10 )雙環烷基、(C6-10 )雙環烷基、(C7-10 )雙環烷基或(C8-10 )雙環烷基。或者，"雙環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C8 )雙環烷基、(C9 )雙環烷基或(C10 )雙環烷基。
"雙環芳基"係意謂雙環狀環組合，其中環係藉由單鍵連結，或經稠合，且包含該組合之至少一個環為芳族。典型上係使用(CX )雙環芳基與(CX-Y )雙環芳基，其中X與Y表示雙環狀環組合中之碳原子數，且直接連接至環。在特定具體實施例中，"雙環芳基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為((C4-15 )雙環芳基、(C4-10 )雙環芳基、(C6-10 )雙環芳基或(C8-10 )雙環芳基。或者，"雙環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C8 )雙環芳基、(C9 )雙環芳基或(C10 )雙環芳基。
於本文中使用之"橋接環"與"經橋接環"，係指結合至另一個環以形成具有雙環狀或多環狀結構之化合物之環，其中兩個環共用之兩個環原子並未直接互相結合。具有橋接環之常見化合物之非排外實例，包括醇、正烷、7-氧雙環并[2.2.1]庚烷等。雙環狀系統之一或兩個環亦可包含雜原子。
"胺甲醯基氧基"係意謂基團-OC(O)NRR'，其中R與R'各獨立為氫或其他取代基。
"碳環"係意謂包含碳原子之環。
"羰基"係意謂基團-C(=O)-及/或-C(=O)R，其中R為氫或其他取代基。應注意的是，羰基可進一步被多種取代基取代，以形成不同羰基，包括酸類、鹵化醯類、醛類、醯胺類、酯類及酮類。
"羰基氧基"係意謂基團R-C(=O)O-，其中取代基係經過氧連接，且R為氫或其他取代基，特別是視情況經取代之(C1-4 )烷基或視情況經取代之苯基。
"羧基"係意謂基團-C(=O)-O-及/或-C(=O)-OR，其中R為氫或其他取代基。應注意的是，含有羧基部份基團之本發明化合物可包括其經保護之衍生物，意即其中氧係被保護基取代。對羧基部份基團之適當保護基包括苄基、第三-丁基等。
"氰基"係意謂基團-CN。
"環烷基"係意謂非芳族飽和或部份不飽和單環狀、雙環狀或多環狀環組合。典型上係使用(CX )環烷基與(CX-Y )環烷基，其中X與Y表示環組合中之碳原子數。例如，(C3-10 )環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,5-環己二烯基、雙環并[2.2.2]辛基、金鋼烷-1-基、十氫萘基、酮基環己基、二酮基環己基、硫基環己基、2-酮基雙環并[2.2.1]庚-1-基等。在特定具體實施例中，"環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C3-14 )環烷基、(C3-10 )環烷基、(C3-7 )環烷基、(C8-10 )環烷基或(C5-7 )環烷基。或者，"環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C5 )環烷基、(C6 )環烷基、(C7 )環烷基、(C8 )環烷基、(C9 )環烷基或(C10 )環烷基。當經取代時，關於環烷基之特殊基團係包含取代基，獨立選自包括胺基、視情況經取代之(C1-4 )烷氧基、視情況經取代之(C1-4 )烷基、醯胺基、羧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、酮基、磷酸(-OP(O)(OH)2 )之酯及視情況經取代之苯基。視情況經取代之(C3-8 )烷基具有1至5個此種取代基。
"次環烷基"係意謂二價飽和或部份不飽和單環狀、雙環狀或多環狀環組合。典型上係使用(CX )次環烷基與(CX-Y )次環烷基，其中X與Y表示在環組合中之碳原子數。在特定具體實施例中，"次環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C3-14 )次環烷基、(C3-10 )次環烷基、(C3-7 )次環烷基、(C8-10 )次環烷基或(C5-7 )次環烷基。或者，"次環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為(C5 )次環烷基、(C6 )次環烷基、(C7 )次環烷基、(C8 )次環烷基、(C9 )次環烷基或(C10 )次環烷基。
"疾病"、"病症"及"症狀"明確地包括動物或其部份之任何不健康症狀，且包括可能因施加至該動物之醫學或獸醫療法所造成或附帶之不健康症狀，意即此種療法之"副作用"。
於本文中使用之"稠合環"，係指結合至另一個環以形成具有雙環狀結構之化合物之環，其中兩個環共用之環原子係直接互相結合。常見稠合環之非排外實例，包括十氫萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠合環系統之化合物可為飽和、部份飽和碳環族、雜環族、芳族、雜芳族化合物等。
"鹵基"係意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
"雜烷基"係意謂如本申請案中定義之烷基，其條件是烷基鏈內之一或多個原子為雜原子。在特定具體實施例中，"雜烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C1-20 )烷基、雜(C1-15 )烷基、雜(C1-10 )烷基、雜(C1-5 )烷基、雜(C1-3 )烷基或雜(C1-2 )烷基。或者，"雜烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C1 )烷基、雜(C2 )烷基或雜(C3 )烷基。
"雜芳基"係意謂單環狀、雙環狀或多環狀芳族基團，其中至少一個環原子為雜原子，而其餘環原子為碳。單環狀雜芳基包括但不限於環狀芳族基團，具有五或六個環原子，其中至少一個環原子為雜原子，而其餘環原子為碳。氮原子可視情況經四級化，且硫原子可視情況經氧化。本發明之雜芳基，包括但不限於衍生自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、異噻唑、異唑、二唑、唑、1,2,3-二唑、吡、吡唑、嗒、吡啶、嘧啶、噻唑、1,3,4-噻二唑、***及四唑者。"雜芳基"亦包括但不限於雙環狀或三環狀環，其中雜芳基環係稠合至一或兩個環，獨立選自包括芳基環、環烷基環、環烯基環，及另一個單環狀雜芳基或雜環烷基環。此等雙環狀或三環狀雜芳基，包括但不限於衍生自苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、吲、咪唑并[1,2-a]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、喹啉、萘啶、喹、吲哚、異吲哚、吲唑、二氫吲哚、2-酮基二氫吲哚、苯并唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]嗒、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡、疊氮基[1,5-a]吡啶、喋啶、嘌呤、咔唑、吖啶、啡、酚噻、啡 、1,2-二氫吡咯并[3,2,1-hi]吲哚、吲、吡啶并[1,2-a]吲哚及2(1H)-吡啶酮、苯并[b][1,4] 、苯并[N[1,4] -3(4H)-酮、苯并[d][1,3]二氧伍圜烯、2,2-二氟苯并[N[1,3]二氧伍圜烯者。雙環狀或三環狀雜芳基環可經過無論是雜芳基本身，或其所稠合之芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基，連接至母分子。本發明之雜芳基可經取代或未經取代。在特定具體實施例中，"雜芳基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C1-10 )芳基、雜(C1-13 )芳基、雜(C2-13 )芳基、雜(C2-6 )芳基、雜(C3-9 )芳基或雜(C5-9 )芳基。或者，"雜芳基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C3 )芳基、雜(C4 )芳基、雜(C5 )芳基、雜(C6)芳基、雜(C7)芳基、雜(C8 )芳基或雜(C9 )芳基。當經取代時，關於雜芳基之特殊基團係包含取代基，獨立選自包括胺基、視情況經取代之(C1-4 )烷氧基、視情況經取代之(C1-4 )烷基、醯胺基、羧基、氰基、(C3-8 )環烷基、鹵基、羥基及硝基。視情況經取代之雜(C1-10 )芳基具有1至4個此種取代基。應明瞭的是，含氮雜芳基可在氮上經取代，特別是被視情況經取代之(C1-4 )烷氧基、視情況經取代之(C1-4 )烷基、羧基及視情況經取代之苯基取代。
"雜原子"係指不為碳原子之原子。雜原子之特定實例包括但不限於氮、氧及硫。
"雜原子部份基團"包括其中部份基團藉以連接之原子不為碳之部份基團。雜原子部份基團之實例，包括-NR-、-N+ (O- )=、-O-、-S-或-S(O)2 -，其中R為氫或其他取代基。
"雜雙環烷基"係意謂如本申請案中定義之雙環烷基，其條件是環中之一或多個原子為雜原子。例如，當使用於本申請案中時，雜(C9-12 )雙環烷基包括但不限於3-氮-雙環并[4.1.0]庚-3-基、2-氮-雙環并[3.1.0]己-2-基、3-氮-雙環并[3.1.0]己-3-基等。在特定具體實施例中，"雜雙環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C1-14 )雙環烷基、雜(C4-14 )雙環烷基、雜(C4-9 )雙環烷基或雜(C5-9 )雙環烷基。或者，"雜雙環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C5 )雙環烷基、雜(C6 )雙環烷基、雜(C7 )雙環烷基、雜(C8 )雙環烷基或雜(C9 )雙環烷基。
"雜雙環芳基"係意謂如本申請案中定義之雙環芳基，其條件是環中之一或多個原子為雜原子。例如，當使用於本申請案中時，雜(C4 -12 )雙環芳基包括但不限於2-胺基-4-酮基-3,4-二氫喋啶-6-基、四氫異喹啉基等。在特定具體實施例中，"雜雙環芳基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C1-14 )雙環芳基、雜(C4-14 )雙環芳基、雜(C4-9 )雙環芳基或雜(C5-9 )雙環芳基。或者，"雜雙環芳基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C5 )雙環芳基、雜(C6 )雙環芳基、雜(C7 )雙環芳基、雜(C8 )雙環芳基或雜(C9 )雙環芳基。
"雜環烷基"係意謂如本申請案中定義之環烷基，其條件是形成該環之一或多個原子為雜原子，獨立選自N、O或S。雜環烷基之非排外實例，包括一氮四圜基、六氫吡啶基、菲二酚基、六氫吡基、四氫吡咯基、全氫吡咯基、1,4-二氮全氫七圜基、四氫呋喃基、1,3-二氧陸圜基、1,4-二氧陸圜基等。在特定具體實施例中，"雜環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C1-13 )環烷基、雜(C1-9 )環烷基、雜(C1 -6 )環烷基、雜(C5 -9 )環烷基、雜(C2 -6 )環烷基或雜(C3 -6 )環烷基。或者，"雜環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C2 )環烷基、雜(C3 )環烷基、雜(C4 )環烷基、雜(C5 )環烷基、雜(C6 )環烷基、雜(C7 )環烷基、雜(C8 )環烷基或雜(C9 )環烷基。當經取代時，關於雜環烷基之特殊基團係包含取代基，獨立選自包括胺基、視情況經取代之(C1 -4 )烷氧基、視情況經取代之(C1 -4 )烷基、醯胺基、羧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、酮基、磷酸(-OP(O)(OH)2 )之酯及視情況經取代之苯基。視情況經取代之雜(C3 -6 )烷基具有1至5個此種取代基。應明瞭的是，含氮雜環烷基可在氮上經取代，特別是被視情況經取代之(C1 -4 )烷氧基、視情況經取代之(C1 -4 )烷基、羧基及視情況經取代之苯基取代。
"次雜環烷基"係意謂如本申請案中定義之次環烷基，其條件是一或多個環員碳原子係被雜原子置換。在特定具體實施例中，"次雜環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C1 -13 )次環烷基、雜(C1 -9 )次環烷基、雜(C1 -6 )次環烷基、雜(C5 -9 )次環烷基或雜(C2 -6 )次環烷基。或者，"次雜環烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜(C2 )次環烷基、雜(C3 )次環烷基、雜(C4 )次環烷基、雜(C5 )次環烷基、雜(C6 )次環烷基、雜(C7 )次環烷基、雜(C8 )次環烷基或雜(C9 )次環烷基。
"羥基"係意謂基團-OH。
"IC50 "係意謂產生標的酵素之50%抑制作用之抑制劑之莫耳濃度。
"亞胺基"係意謂基團-CR(=NR')及/或-C(=NR')-，其中R與R'各獨立為氫或其他取代基，特別是視情況經取代之(C1-4 )烷基。
"異構物"係意謂具有相同分子式，但其原子鍵結之性質或順序或其原子於空間中之排列不同之任何化合物。差異在於其原子於空間中之排列之異構物，係被稱為"立體異構物"。不為彼此鏡像之立體異構物係被稱為"非對映異構物"，而為不可重疊鏡像之立體異構物係被稱為"對掌異構物"，或有時為"光學異構物"。結合至四個不相同取代基之碳原子係被稱為"對掌中心"。具有一個對掌中心之化合物具有相反對掌性之兩種對掌異構物形式。兩種對掌異構物形式之混合物係被稱為"外消旋混合物"。具有超過一個對掌中心之化合物具有2n-1 個對掌異構物對，其中n為對掌中心之數目。具有超過一個對掌中心之化合物可以無論是個別非對映異構物，或以非對映異構物之混合物存在，稱為"非對映異構物混合物"。當存在一個對掌中心時，立體異構物之特徵可為該對掌中心之絕對組態。絕對組態係指連接至該對掌中心之取代基在空間中之排列。對掌異構物之特徵為其對掌中心之絕對組態，且係藉由Cahn、Ingold及Prelog之R-與S-排序規則描述。立體化學命名法之慣例、測定立體化學與分離立體異構物之方法，係為此項技藝中所習知(例如參閱"高等有機化學"，第4版，March,Jerry,John Wiley ＆ Sons,New York,1992)。
"脫離基"係意謂具有習用上與其在合成有機化學中有關聯意義之基團，意即可在反應(例如烷基化)條件下置換之原子或基團。脫離基之實例包括但不限於鹵基(例如F、Cl、Br及I)、烷基(例如甲基與乙基)及磺醯氧基(例如甲烷磺醯基氧基、乙烷磺醯氧基、苯磺醯基氧基及甲苯磺醯基氧基)、硫基甲基、噻吩基氧基、二鹵基膦醯基氧基、四鹵基磷醯氧基、苄氧基、異丙基氧基、醯氧基等。
在兩個其他部份基團間之"提供X原子分隔之部份基團"與"提供X原子分隔之連結基"，係意謂直接連結該兩個其他部份基團之原子之鏈為X個原子長度。當X係以一範圍(例如X1 -X2 )給予時，則原子之鏈係為至少X1 ，且不超過X2 個原子長度。應明瞭的是，原子之鏈可由原子之組合所形成，包括例如碳、氮、硫及氧原子。再者，各原子可視情況結合至一或多個取代基，當價鍵允許時。此外，原子之鏈可形成環之一部份。因此，於一項具體實施例中，在兩個其他部份基團(R與R')之間提供X原子分隔之部份基團可以R-(L)X -R'表示，其中各L係獨立選自包括CR"R'''、NR""、O、S、CO、CS、C=NR""、SO、SO2 等，其中任兩個或多個R"、R'''、R""及R'''''可一起採用，以形成經取代或未經取代之環。連結基係意欲造成安定化合物。此處，安定一詞係意謂不會實質上因製造、回收及儲存而被改變之化合物。自此術語中所排除者，除非另有指明，否則係為過氧化物、硫代過氧化物、縮酮類、胺醛類、烯酮類等。
"硝基"係意謂基團-NO2 。
"氧烷基"係意謂如上文定義之烷基，惟其中形成烷基鏈之一或多個碳原子係被氧原子(-O-或-OR，其中R為氫或其他取代基)置換。例如，(C1-10 ))氧烷基係指一個鏈，其包含1與10個間之碳，與一或多個氧原子。
"酮基"係意指被雙重結合之氧取代之碳原子，而得羰基，依所連接之其他取代基而定，其可為醛、酮、酯、醯胺或酸之羰基。
"酮基烷基"係意謂如上文定義之烷基，惟其中形成烷基鏈之一或多個碳原子係被羰基(-C(=O)-或-C(=O)-R，其中R為氫或其他取代基)置換。羰基可為醛、酮、酯、醯胺、酸或鹵化醯。例如，酮基(C1-10 )烷基係指一個鏈，其包含1與10個間之碳原子，與一或多個羰基。
"氧基"係意謂基團-O-或-OR，其中R為氫或其他取代基。因此，應注意的是，氧基可進一步被多種取代基取代，以形成不同氧基，包括羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基或羰基氧基。
"藥學上可接受"係意謂其可用於製備醫藥組合物，其在所使用之量上大致上為安全、無毒性且既非於生物上亦非在其他方面是不期望的，且包括其對獸醫用途以及人類醫藥用途係為可接受的。
"藥學上可接受之鹽"係意謂本發明化合物之鹽，其係為藥學上可接受。此種鹽包括與無機酸類形成之酸加成鹽，該酸類譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類形成者，有機酸類譬如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環并[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、萘酚甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸等。
藥學上可接受之鹽亦包括可在所存在之酸性質子能夠與無機或有機鹼反應時所形成之鹼加成鹽。可接受之無機鹼，包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼，包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。
"視情況經取代之苯基"係指苯基，視情況具有1至5個取代基，獨立選自包括胺基、視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之(C1-4 )烷氧基、醯胺基、胺基、羧基、氰基、鹵素、羥基及硝基。
"氧基羰基"係意謂基團R-O(=O)C-，其中取代基係經過碳連接，且R為其他取代基，特別是視情況經取代之(C1-4 )烷基。
"多環狀環"包括雙環狀與多環狀環。包含多環狀環之個別環可為稠合、螺或橋接環。
"前體藥物"係意謂可於活體內以代謝方式轉化成根據本發明抑制劑之化合物。前體藥物本身針對特定標的蛋白質亦可以或可以不具有活性。例如，包含羥基之抑制劑可以酯投藥，其係於活體內藉由水解作用轉化成羥基化合物。可於活體內轉化成羥基化合物之適當酯類，包括醋酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、柳酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基-雙-b-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對-甲苯甲醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸、對-甲苯磺酸酯、環己基胺基磺酸酯、金雞鈉酸酯、胺基酸之酯類等。同樣地，包含胺基之抑制劑可以醯胺投藥，其係於活體內藉由水解作用轉化成胺化合物。
"經保護之衍生物"係意謂抑制劑之衍生物，其中一或多個反應性位置係被保護基阻斷。經保護之衍生物可用於製備抑制劑，或本身可具作為抑制劑之活性。適當保護基之概括性清單，可參閱T.W. Greene,有機合成上之保護基 ，第3版,John Wiley ＆ Sons公司,1999。
"環"與"環組合"係意謂碳環族或雜環系統，且包括芳族與非芳族系統。此系統可為單環狀、雙環狀或多環狀。此外，關於雙環狀與多環狀系統，包含多環狀環之個別環可為稠合、螺或橋接環。
"病患"與"患者"包括人類、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔子、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)及非哺乳動物(例如鳥類等)。特定病患或患者為人類。
"於活體內可轉化成氫之取代基"係意謂任何基團，其可藉由酶學方式或化學方式，包括但不限於水解作用與氫解作用，轉化成氫原子。實例包括可水解基團，譬如醯基、具有氧基羰基之基團、胺基酸殘基、肽殘基、鄰-硝基苯基硫基、三甲基矽烷基、四氫哌喃基、二苯基次膦酸基等。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等。具有氧基羰基之基團之實例，包括乙氧羰基、第三-丁氧羰基[(CH3 )3 C-OCO-]、苄氧羰基、對-甲氧基苄氧羰基、乙烯基氧基羰基、β-(對-甲苯磺醯基)乙氧羰基等。適當胺基酸殘基之實例包括胺基酸殘基本身，與被保護基保護之胺基酸殘基。適當胺基酸殘基包括但不限於Gly(甘胺酸)、Ala(丙胺酸；CH3 CH(NH2 )CO-)、Arg(精胺酸)、Asn(天冬素)、Asp(天門冬胺酸)、Cys(半胱胺酸)、Glu(麩胺酸)、His(組胺酸)、Ile(異白胺酸)、Leu(白胺酸；(CH3 )2 CHCH2 CH(NH2 )CO-)、Lys(離胺酸)、Met(甲硫胺酸)、Phe(***酸)、Pro(脯胺酸)、Ser(絲胺酸)、Thr(蘇胺酸)、Trp(色胺酸)、Tyr(酪胺酸)、Val(纈胺酸)、Nva(正纈胺酸)、Hse(高絲胺酸)、4-Hyp(4-羥脯胺酸)、5-Hyl(5-羥離胺酸)、Orn(鳥胺酸)及β-Ala之殘基。適當保護基之實例包括典型上於肽合成中所採用者，包括醯基(譬如甲醯基與乙醯基)、芳基甲氧基羰基(譬如苄氧羰基與對-硝基苄氧羰基)、第三-丁氧羰基[(CH3 )3 C-OCO-]等。適當肽殘基包括含有二至五個，及視情況二至三個前述胺基酸殘基之肽殘基。此種肽殘基之實例包括但不限於譬如Ala-Ala[CH3 CH(NH2 )CO-NHCH(CH3 )CO-]、Gly-Phe、Nva-Nva、Ala-Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、Leu-Met及Ala-Leu之肽殘基。此等胺基酸或肽之殘基可以D-型、L-型或其混合物之立體化學組態存在。此外，胺基酸或肽殘基可具有不對稱碳原子。具有不對稱碳原子之適當胺基酸殘基之實例，包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr及Tyr之殘基。具有不對稱碳原子之肽殘基包括具有一或多個具有不對稱碳原子之組成胺基酸殘基之肽殘基。適當胺基酸保護基之實例包括典型上於肽合成中所採用者，包括醯基(譬如甲醯基與乙醯基)、芳基甲氧基羰基(譬如苄氧羰基與對-硝基苄氧羰基)、第三-丁氧羰基[(CH3 )3 C-OCO-]等。"於活體內可轉化成氫"之取代基之其他實例，包括以還原方式可脫除之可氫解基團。適當以還原方式可脫除之可氫解基團之實例，包括但不限於芳基磺醯基(譬如鄰-甲苯磺醯基)；被苯基或苄氧基取代之甲基(譬如苄基、三苯甲基及苄氧基甲基)；芳基甲氧羰基(譬如苄氧羰基與鄰-甲氧基-苄氧羰基)；及鹵基乙氧基羰基(譬如β,β,β-三氯乙氧基羰基與β-碘基乙氧羰基)。
"經取代或未經取代"係意謂特定部份基團可經過可取用之價鍵僅包含氫取代基(未經取代)，或可經過可取用之價鍵進一步包含一或多個非氫取代基(經取代)，其並未另外藉由特定部份基團之名稱所指定。例如，異丙基係為被-CH3 取代之次乙基部份基團之實例。一般而言，非氫取代基可為任何取代基，其可結合至被指定為欲經取代之特定部份基團之原子。取代基之實例包括但不限於醛、脂環族、脂族、(C1-10 )烷基、次烷基、亞烷基、醯胺、胺基、胺基烷基、芳族、芳基、雙環烷基、雙環芳基、胺甲醯基氧基、碳環基、羧基、羰基、羰基氧基、環烷基、次環烷基、酯、鹵基、雜雙環烷基、次雜環烷基、雜芳基、雜雙環芳基、雜環烷基、酮基、羥基、亞胺基、亞胺基酮、酮、硝基、氧基羰基、氧烷基及酮基烷基部份基團，其每一個亦可視情況經取代或未經取代。在一項特定具體實施例中，取代基之實例包括但不限於鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基。此外，取代基係本身視情況被其他取代基取代。在一項特定具體實施例中，其他取代基之實例包括但不限於鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4 -12 )雙環芳基。
"亞磺醯基"係意謂基團-SO-及/或-SO-R，其中R為氫或其他取代基，特別是(C1-4 )烷基與視情況經取代之苯基。應注意的是，亞磺醯基可進一步被多種取代基取代，以形成不同亞磺醯基，包括亞磺酸、亞磺醯基醯胺、亞磺醯基酯類及亞碸類。
"磺醯基"係意謂基團-SO2 -及/或-SO2 -R，其中R為氫或其他取代基，特別是(C1-4 )烷基與視情況經取代之苯基。應注意的是，磺醯基可進一步被多種取代基取代，以形成不同磺醯基，包括磺酸、磺醯胺類、磺酸鹽酯類及碸類。
"治療上有效量"係意謂當被投予動物以治療疾病時，足以達成對疾病之此種治療之量。
"硫基"表示氧被硫之置換，且包括但不限於含有-SR、-S-及=S之基團。
"硫基烷基"係意謂如上文定義之烷基，惟其中形成烷基鏈之一或多個碳原子係被硫原子(-S-或-S-R，其中R為氫或其他取代基)置換。例如，硫基(C1-10 )烷基係指一個鏈，其包含1與10個間之碳，與一或多個硫原子。
"硫代羰基"係意謂基團-C(=S)-及/或-C(=S)-R，其中R為氫或其他取代基。應注意的是，硫代羰基可進一步被多種取代基取代，以形成不同硫代羰基，包括硫代酸、硫醯胺、硫酯及硫酮。
"治療作業"或"進行治療"或"治療"，係意謂本發明化合物之任何投藥，且包括：
(1)　預防疾病在可能易罹患疾病但尚未經歷或顯示疾病之病理學或徵候學之動物中發生，
(2)　在正經歷或顯示疾病之病理學或徵候學之動物中抑制疾病(意即，遏制病理學及/或徵候學之進一步發展)，或
(3)　在正經歷或顯示疾病之病理學或徵候學之動物中改善疾病(意即，逆轉病理學及/或徵候學)，且包括提供減緩、中斷、遏制、控制或停止本文中所述症狀之進展之所有方法，但未必表示所有病徵之總消除，或疾病之治癒。
關於本文中所提供之所有定義，應注意的是，此等定義應被解釋為開放端，其意義是可包含除了所指定者以外之其他取代基。因此，C1 烷基表示有一個碳原子，但並未表示碳原子上之取代基為何。因此，(C1 )烷基包括甲基(意即-CH3 )以及-CNR"R，其中R、R'及R"可各獨立為氫或其他取代基，其中連接至該碳之原子為雜原子或氰基。因此，例如，CF3 、CH2 OH及CH2 CN均為(C1 )烷基。同樣地，術語譬如烷胺基及其類似基團，係包括二烷胺基等。
此外，構成本發明化合物之原子係意欲包括此種原子之所有同位素形式。於本文中使用之同位素包括具有相同原子序，但不同質量數之原子。作為一般實例而非限制，氫之同位素包括氚與氘，而碳之同位素包括13 C與14 C。
發明詳述
本發明係關於可用以抑制激酶，且特別是類Polo激酶(於本文中稱為PLK)之化合物。本發明亦關於包含此種化合物之醫藥組合物、套件及製造物件。此外，本發明係關於可用於製造該化合物之方法與中間物。再者，本發明係關於使用該化合物之方法。應注意的是，本發明化合物亦可對相同蛋白質族群之其他成員具有活性，且因此可用以尋求解決與此等其他族群成員有關聯之疾病狀態。
PLK之失調係牽連一些領域，譬如過高增生病症；癌症(例如固態腫瘤、白血病、淋巴瘤、非小細胞肺癌及食管癌瘤)；炎性與自身免疫疾病(例如牛皮癬、禿髮；多發性硬化；結腸炎、關節炎、阿耳滋海默氏病、絲球體性腎炎及傷口癒合)；化學治療劑所引致之禿髮與黏膜炎；心血管疾病(例如狹窄、動脈硬化、再狹窄及肥大)；病毒、細菌、真菌及/或寄生傳染性疾病(例如巨細胞感染、疱疹、B與C型肝炎、Karposi氏肉瘤、HIV疾病)；腎病學疾病(例如絲球體性腎炎)；慢性與急性神經變性疾病(例如亨丁頓氏病、肌萎縮性側索硬化、巴金生氏病、AIDS癡呆症、阿耳滋海默氏病、腦部絕血及神經外傷)；皮膚病(例如牛皮癬)；骨質疾病；保護增生細胞(例如毛髮、腸、血液及原始粒子細胞)免於因輻射、UV治療及/或細胞抑制治療所造成之DNA傷害。
應注意的是，本發明化合物亦可對其他蛋白質激酶族群成員具有抑制活性，且因此可用以尋求解決與此等其他族群成員有關聯之疾病狀態。
類Polo激酶抑制劑
於一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中
W係選自包括CR8 與N；
Y為-(CR9 R10 )n -；
n係選自包括1,2,3及4之群；
L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在R7 與L所連接氮之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫所組成之群；
R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起形成經取代或未經取代之環；
R3 為氫或可於活體內轉化成氫之取代基；
R4 為鹵基；
R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1- 5)烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R7 係選自包括(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R9 與R10 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R9 與R10 係和彼等所連接之碳一起形成C=O、C=S、C=NR11 或C=CR12 R13 ；
R11 係選自包括氫、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-1 0)烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4 -12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R12 與R13 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-1 0)酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R32 與R33 係一起採用以形成X，或R32 與R33 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且
X係選自包括C-R40 、NR14 、O及S所組成之群；
或任兩個R2 ，R5 ，R6 ，R9 ，R10 ，R32 及R33 係一起形成經取代或未經取代之環；
p係選自包括0與1；
R34 係選自包括-CONJ34 -、-NJ34 CO-、-NJ34 -、-SO2 NJ34 -、-NJ34 SO2 -所組成之群，
J34 係選自包括氫與(C1-4 )烷基；
R35 係選自包括胺基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C3-8 )環烷基、雜(C3-6 )環烷基、(C7-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；
q係選自包括0與1；
R36 係選自包括(C1-4 )烷基、(C1-4 )氮烷基、(C3-8 )環烷基、雜(C3-8 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；
r係選自包括0與1；
R37 為視情況經取代之(C3-8 )環烷基，當R36 係選自包括視情況經取代之(C1-4 )烷基與視情況經取代之(C1-4 )氮烷基所組成之群時；
R37 為視情況經取代之(C1-4 )烷基，當R36 係選自包括視情況經取代之(C3-8 )環烷基與視情況經取代之雜(C3-8 )環烷基所組成之群時；且
R40 係選自包括二氫、鹵基、硝基、氰基、(C1-10 )烷氧基及(C1-10 )烷基所組成之群。
於進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中
W係選自包括CR8 與N；
X係選自包括NR14 、O及S所組成之群；
Y為-(CR9 R10 )n -；
n係選自包括1,2,3及4；
L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在R7 與L所連接氮之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫所組成之群；
R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起形成經取代或未經取代之環；
R3 為氫或可於活體內轉化成氫之取代基；
R4 為鹵基；
R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R6係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R7 係選自包括(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R9 與R10 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R9 與R10 係和彼等所連接之碳一起形成C=O、C=S、C=NR11 或C=CR12 R13 ；
R11 係選自包括氫、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；
R12 與R13 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且
R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，
或任兩個R5 ,R6 ,R9 及R10 係一起形成經取代或未經取代之環。
於另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中R15 與R16 係各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R14 與R15 係和彼等所結合之原子一起形成羰基或亞胺基，或任兩個R5 ,R6 ,R15 及R16 係一起形成經取代或未經取代之環。
於又另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽。
於又再另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽。
於進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括0,1,2,3,4及5；且各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5(應明瞭的是，m-2為如此處定義之m減去2)；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 與R17b 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-1 0)烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R18 係選自包括氫、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中X為O；L係不存在；m係選自包括2與3；R17 為鹵基；且R17a 係選自包括氫、鹵基及視情況經取代之烷氧基；且R18 為胺基。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中X為O；L係不存在；R17a 係選自包括氫、鹵基及視情況經取代之烷氧基；R17b 係選自包括氫與鹵基；且R18 為胺基。
於另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R19 與R20 係各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基。
於又另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4 -12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R19 與R20 係各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基。
於又再另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中R15 與R16 係各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9- 12)雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R15 與R16 係和彼等所結合之原子一起形成羰基或亞胺基；且R21 與R22 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或任兩個R5 ,R6 ,R15 ,R16 ,R21 及R22 係一起形成經取代或未經取代之環。
於進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中R15 與R16 係各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R15 與R16 係和彼等所結合之原子一起形成羰基或亞胺基，或任兩個R5 ,R6 ,R15 及R16 係一起形成經取代或未經取代之環。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽。
於又另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括0,1,2,3,4及5；且各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環。
於又再另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 與R17b 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
於進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4 -12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R18 係選自包括氫、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1 -10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R19 與R20 係各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4 -12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R19 與R20 係各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基。
於另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中R15 與R16 係各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R15 與R16 係和彼等所結合之原子一起形成羰基或亞胺基；且R21 與R22 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-1 0)烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或任兩個R5 ,R6 ,R15 ,R16 ,R21 及R22 係一起形成經取代或未經取代之環。
於又另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽。
於又再另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中R15 與R16 係各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R15 與R16 係和彼等所結合之原子一起形成羰基或亞胺基，或任兩個R6, R15 及R16 係一起形成經取代或未經取代之環。
於進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括0,1,2,3,4及5；且各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環。
於另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2，3，4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 與R17b 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
於又另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R18 係選自包括氫、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
於又另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2與3；R17 為鹵基；且R17a 係選自包括氫、鹵基及視情況經取代之烷氧基；且R18 為胺基。
於又另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中X為O；L係不存在；R17a 係選自包括氫、鹵基及視情況經取代之烷氧基；R17b 係選自包括氫與鹵基；且R18 為胺基。
於又再另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R19 與R20 係各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基。
於進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；且R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R19 與R20 係各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中R15 與R16 係各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R15 與R16 係和彼等所結合之原子一起形成羰基或亞胺基；且R21 與R22 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或任兩個R6 ，R15 ，R16 ，R21 及R22 係一起形成經取代或未經取代之環。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中m係選自包括2,3,4及5；R15 與R16 各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，，或R15 與R1 6係和彼等所結合之原子一起形成羰基或亞胺基；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環；R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R19 與R20 係各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基。
於另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽。
於又另一項具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽。
應明瞭的是，當p為0時，所有R34 ，R35 ，R36 及R37 係不存在。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽；Y為-(CR9 R10 )n -；n為1；L係不存在；R1 係選自包括氫、烷氧基及(C1-4 )烷基，各經取代或未經取代；R2 係選自包括氫與視情況經取代之(C1-10 )烷基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫與鹵基；R6 係選自包括氫、(C1-4 )烷基及(C3-8 )環烷基，之各經取代或未經取代者所組成之群；R7 為視情況經取代之(C4 -12 )芳基；R9 與R10 各獨立選自包括氫、鹵基及視情況經取代之(C1-4 )烷基；X係選自包括O與S；p係選自包括0與1；R34 為-CONJ34 ；J34 係選自包括氫與(C1-4 )烷基；R35 係選自包括(C3-8 )環烷基、雜(C3-6 )環烷基、(C7-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；q係選自包括0與1；R36 係選自包括(C1-4 )烷基、(C3-8 )環烷基、雜(C3-8 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；r係選自包括0與1；R37 為視情況經取代之(C3-8 )環烷基，當R36 為視情況經取代之(C1-4 )烷基時；R37 為視情況經取代之(C1-4 )烷基，當R36 係選自包括視情況經取代之(C3-8 )環烷基與視情況經取代之雜(C3-8 )環烷基所組成之群時。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽；Y為-(CR9 R10 )n -；n為1；L係不存在；R1 係選自包括氫、烷氧基及(C1-4 )烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫與視情況經取代之(C1-4 )烷基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫與鹵基；R6 係選自包括氫、(C1-4 )烷基及(C3-8 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R7 為(C4-12 )芳基，視情況被1至4個基團取代，取代基獨立選自包括(C1-4 )烷基、(C1-4 )烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基及三氟甲基所組成之群；R9 與R10 為氫；p係選自包括0與1；R34 為-CONJ34 ；J34 係選自包括氫與(C1-4 )烷基；R35 係選自包括(C3-8 )環烷基、雜(C3-6 )環烷基、(C7-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；q係選自包括0與1；R36 係選自包括(C1-4 )烷基、(C3-8 )環烷基、雜(C3-8 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；r係選自包括0與1；R37 為視情況經取代之(C3-8 )環烷基，當R36 為視情況經取代之(C1-4 )烷基時；R37 為視情況經取代之(C1-4 )烷基，當R36 係選自包括視情況經取代之(C3-8 )環烷基與視情況經取代之雜(C3-8 )環烷基所組成之群時。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽；Y為-(CR9 R10 )n -；n為1；L係不存在；R1 係選自包括氫、烷氧基及(C1-4 )烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫與視情況經取代之(C1-10 )烷基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫與鹵基；R6 係選自包括氫、(C1-4 )烷基及(C3-12 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R7 為(C4-12 )芳基，視情況被1至4個基團取代，取代基獨立選自包括(C1-4 )烷基、(C1-4 )烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基及三氟甲基所組成之群；R9 與R10 為氫；p為1；R34 係選自包括-CONJ34 ；J34 係選自包括氫與(C1-4 )烷基；p為1；R35 係選自包括視情況經取代之(C3-8 )環烷基；q為1；R36 為視情況經取代之雜(C3-8 )環烷基；r為1；且R37 為視情況經取代之(C1-4 )烷基。
於又再進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽；Y為-(CR9 R10 )n -；n係選自包括1,2,3及4；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 係一起形成經取代或未經取代之環；R3 為氫或可於活體內轉化成氫之取代基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R9 與R10 係和彼等所連接之碳一起形成C=O、C=S、C=NR11 或C=CR12 R13 ；R11 係選自包括氫、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R12 與R13 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；或任兩個R2 ,R5 ,R6 ,R9 及R10 係一起形成經取代或未經取代之環；p係選自包括0與1；R34 係選自包括-CONJ34 -、-NJ34 CO-、-NJ34 -、-SO2 NJ34 -、-NJ34 SO2 -所組成之群，J34 係選自包括氫與(C1-4 )烷基；R35 係選自包括胺基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C3-8 )環烷基、雜(C3-6 )環烷基、(C7-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；q係選自包括0與1；R36 係選自包括(C1-4 )烷基、(C1-4 )氮烷基、(C3-8 )環烷基、雜(C3-8 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；r係選自包括0與1；R37 為視情況經取代之(C3-8 )環烷基，當R36 係選自包括視情況經取代之(C1-4 )烷基與視情況經取代之(C1-4 )氮烷基所組成之群時；R37 為視情況經取代之(C1-4 )烷基，當R36 係選自包括視情況經取代之(C3-8 )環烷基與視情況經取代之雜(C3-8 )環烷基所組成之群時；R38 為氟基或氯基；s係選自包括0,1,2,3及4；且R39 係獨立選自包括胺基、視情況經取代之(C1-4 )烷氧基、視情況經取代之(C1-4 )烷基、醯胺基、羧基、氰基、(C3-8 )環烷基、鹵基、羥基及硝基所組成之群。
預期此種化合物對多重抗藥性腫瘤具有經降低之感受性。
特定言之，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽；n為1；Y為-(CR9 R10 )n -；R1 係選自包括氫、(C1-4 )烷氧基及(C1-4 )烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫與視情況經取代之(C1-10 )烷基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫與鹵基；R6 係選自包括氫、(C1-10 )烷基及(C3-12 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 為氫；R19 與R20 係各獨立選自包括氫、胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R38 係選自包括氟基與氯基；s係選自包括0，1，2，3及4；各R39 係獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4 -12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起形成經取代或未經取代之環。
特定言之，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽；n為1；Y為-(CR9 R10 )n -；R1 係選自包括氫、(C1-4 )烷氧基及(C1-4 )烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫與視情況經取代之(C1-10 )烷基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫與鹵基；R6係選自包括氫、(C1-10 )烷基及(C3-12 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 為氫；R19 為氫；R20 為視情況經取代之雜(C3-12 )環烷基；R38 係選自包括氟基與氯基；s係選自包括0,1,2,3及4；各R39 係獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、(C1-4 )烷氧基、(C1-4 )烷基之各經取代或未經取代者所組成之群。
特定言之，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽；n為1；Y為-(CR9 R10 )n -；R1 係選自包括氫、(C1-4 )烷氧基及(C1-4 )烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫與視情況經取代之(C1-10 )烷基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫與鹵基；R6 係選自包括氫、(C1-10 )烷基及(C3-12 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 為氫；R35 係選自包括(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C3-8 )環烷基、雜(C3-8 )環烷基、(C7-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R36 係選自包括(C1-4 )烷基、(C1-4 )氮烷基、(C3-8 )環烷基、雜(C3-8 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R37 為視情況經取代之(C3-8 )環烷基，當R36 係選自包括視情況經取代之(C1-4 )烷基與視情況經取代之(C1-4 )氮烷基所組成之群時；R37 為視情況經取代之(C1-4 )烷基，當R36 係選自包括視情況經取代之(C3-8 )環烷基與視情況經取代之雜(C3-8 )環烷基所組成之群時；R38 係選自包括氟基與氯基；s係選自包括0,1,2,3及4；各R39 係獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、(C1-4 )烷氧基、(C1-4 )烷基、芳基(C1-10 )烷基及雜(C1-10 )芳基所組成之群。
特定言之，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽；n為1；Y為-(CR9 R10 )n -；R1 係選自包括氫、(C1-4 )烷氧基及(C1-4 )烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫與視情況經取代之(C1-10 )烷基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫與鹵基；R6 係選自包括氫、(C1-10 )烷基及(C3-12 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 為氫；R35 為視情況經取代之(C3-8 )環烷基；R36 為視情況經取代之雜(C3-8 )環烷基；R37 為視情況經取代之(C1-4 )烷基；R38 係選自包括氟基與氯基；s係選自包括0,1及2；各R39 係獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、(C1-4 )烷氧基、(C1-14 )烷基之各經取代或未經取代者所組成之群。
於進一步具體實施例中，本發明之PLK抑制劑包括：
及其藥學上可接受之鹽，其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；Y為-(CR9 R10 )n -；n係選自包括1,2,3及4；L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在R7 與L所連接氮之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起形成經取代或未經取代之環；R3 為氫或可於活體內轉化成氫之取代基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R7 係選自包括(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R9 與R10 係和彼等所連接之碳一起形成C=O、C=S、C=NR11 或C=CR12 R13 ；R11 係選自包括氫、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R12 與R13 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R31 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或任兩個R5 ,R6 ,R9 及R10 係一起形成經取代或未經取代之環。根據本發明化合物之特定實例包括但不限於：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7，7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(四氫吡咯-1-基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-1-基)苯甲醯胺；N-(一氮七圜烷-4-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮七圜烷-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(甲胺基)-2-酮基乙基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；9-環戊基-2-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基胺基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮；6-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2H-苯并[b][1,4] -3(4H)-酮；9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-2-(2-酮基二氫吲哚-6-基胺基)-8,9-二氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮；2-(1H-吲哚-5-基胺基)-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮；9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-2-(3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基胺基)-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；3-氯基-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-乙基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-乙氧基N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-T基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基四氫吡咯-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；二氫磷酸(1R,4R)-4-(4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺基)環己酯；N-(一氮七圜烷-4-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(啶-3-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(啶-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((順式)-2-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((反式)-2-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-4][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(二甲胺基)環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-環戊基六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)苯甲醯胺；9-環己基-7,7-二氟-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)-苯基胺基)-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N',N'-二甲基苯并醯肼；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-羥丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-羥丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-嗎福啉基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-1-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(甲磺醯基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；N-(1-乙醯基一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-3-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡-1-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-乙基六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-異丙基六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(環丙基甲基)六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基環戊基)-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸；4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基環戊基)-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基小酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸；4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-((R)-六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-((R)-9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-((R)-六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-4][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺；二氫磷酸(R)-2-(4-(4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺基)六氫吡啶-1-基)乙酯；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；N-(1-(2-胺基-2-酮基乙基)六氫吡啶-4-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)-2-酮基乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-5-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；9-環戊基-7,7-二氟-2-(5-氟基-2-甲氧苯基胺基)-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟基-5-甲氧基苯甲酸；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-3-甲氧基苯甲酸；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-異丙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基一氮四圜-3-基)小甲氧基苯甲醯胺；N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-異丙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基一氮四圜-3-基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(1-異丙基一氮四圜-3-基)-5-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-環戊基一氮四圜-3-基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺；9-環戊基-2-(4-(4-(環丙基甲基)六氫吡-1-羰基)-2-甲氧苯基胺基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮；9-環戊基-2-(4-(4-(環丙基甲基)六氫吡-1-羰基)-5-氟基-2-甲氧苯基胺基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮；9-環戊基-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧伍圜烯-4-基胺基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-羥乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-乙基-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N',N'-二甲基苯并醯肼；(S)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-羥丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-羥丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((1S,2S)-2-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((1S,2RS)-2-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-嗎福啉基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(二甲胺基)環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(2-羥乙基)六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(2-酮基一氮七圜烷-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶幷[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(啶-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(2-羥乙基)六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-((1R,5S)-8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺；N-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(甲磺醯基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-環戊基六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(S)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(啶-3-基)苯甲醯胺；及4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺。
此外,根據本發明化合物之特啶實例包括但不限於：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-密啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(甲磺醯基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((1S,2RS)-2-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡-1-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-乙基六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(環丙基甲基)六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺；及4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺。
根據本發明化合物之特定實例亦包括但不限於：(R)-4-(9-環戊基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環丁基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-((R)-9-環戊基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟-N-((R)-六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-((R)-9-環戊基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-((R)-啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-(丙-1-炔基)-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環戊基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環丁基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧定并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；及N-(一氮七圜烷-4-基)-4-((R)-9-環戊基-7-乙炔基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺。
再者,根據本發明化合物之特定實例包括但不限於：4-(5-環戊基-7,7-二氟-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-d]嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-3-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(5-環戊基-7-氟基-7-甲基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-d]嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-3-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(6-環戊基-4,4-二氟-5,6-二氫-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(6-環戊基-4-氟基-4-甲基-5,6-二氫-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]***并[4,3-d][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(6-環戊基-4,4-二氟-5,6-二氫-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(6-環戊基-4-氟基-4-甲基-5,6-二氫-4H-嘧啶并[4,5-b][1,2,4]***并[1,5-d][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(6-環戊基-4,4-二氟-5,6-二氫-4H-嘧啶并[4,5-b]四唑并[1,5-d][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(6-環戊基-4-氟基-4-甲基-5,6-二氫-4H-嘧啶弁[4,5-b]四唑并[1,5-d][1,4]二氮七圜-8-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-6-(羥亞胺基)-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-6-(羥亞胺基)-5,7-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(6-(氰基亞胺基)-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(6-(氰基亞胺基)-9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-6-(甲氧亞胺基)-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-4][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-6-(甲氧亞胺基)-5,7-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-(硝基亞胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-4][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；及4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-(硝基亞胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-4][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺。
此外,根據本發明化合物之特啶實例包括但不限於：(4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧苯基)甲醇；與4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺。
又再者,根據本發明化合物之特啶實例包括但不限於：3-(環戊基(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基胺甲醯基)苯基胺基)-5-(甲胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二氟丙酸；與3-(環戊基(2-(5-氟基-2-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基胺甲醯基)苯基胺基)-5-(甲胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二氟丙酸。
在本發明之另一方面,其係關於製造可作為PLK抑制劑使用之化合物之方法。於一項具體實施例中,此等方法包括以下步驟：使具有下式之化合物
與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下反應
於會形成具有下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物
使第一種反應產物，與具有下式之化合物R2 -Z3 在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下反應
使第二種反應產物，與具有下式之化合物R7 -L-NR3 H在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下反應
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；Y為-(CR9 R10 )n -；n係選自包括1,2,3及4；L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在R7 與L所連接氮之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起形成經取代或未經取代之環；R3 為氫或可於活體內轉化成氫之取代基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4 -12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R7 係選自包括(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R9 與R10 係和彼等所連接之碳一起形成C=O、C=S、C=NR11 或C=CR12 R13 ；R11 係選自包括氫、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5)烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3- 12)雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R12 與R13 係各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-1 2)雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；或任兩個R5 ,R6 ,R9 及R10 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且Z1 ,Z2 及Z3 各獨立為脫離基。
於另一項具體實施例中，此等方法包括以下步驟：使具有下式之化合物
與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下反應
在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物
使第二種反應產物，與具有下式之化合物R2 -Z3 在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下反應
使第三種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第四種反應產物之條件下反應
其中X係選自包括NR14 、O及S；Y為-(CR9 R10 )n -；n係選自包括1,2,3及4；L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在環與L所連接氮之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-1 0)芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4 -12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4 -12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R9 與R10 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成C=O、C=S、C=NR11 或C=CR12 R13 ；R11 係選自包括氫、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R12 與R13 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，m係選自包括0,1,2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4 -12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且Z1 與Z3 各獨立為脫離基。
於又另一項具體實施例中，此等方法包括以下步驟：將具有下式之化合物
在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下處理
在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物
在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物
使第三種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第四種反應產物之條件下反應
在會形成具有下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物
使第五種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第六種反應產物之條件下反應
使第六種反應產物，與具有下式之化合物R2 -Z3 在會形成具有下式之第七種反應產物之條件下反應
使第七種反應產物，與具有下式之化合物NHR19 R20 在會形成具有下式之第八種反應產物之條件下反應
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在環與L所連接氮之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C)雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R15 與R16 各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R14 與R15 係和彼等所結合之原子一起採用以形成羰基或亞胺基；m係選自包括0,1,2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R19 與R20 各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基；且Z3 為脫離基。
於又再另一項具體實施例中，此等方法包括以下步驟：將具有下式之化合物
在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下處理
在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物
使第二種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下反應
使第三種反應產物，與具有下式之化合物NHR19 R20 在會形成具有下式之第四種反應產物之條件下反應
其中X係選自包括NR14 、O及S；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，R15 與R16 各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R14 與R15 係和彼等所結合之原子一起採用以形成羰基或亞胺基；m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且R19 與R20 各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基。
於進一步具體實施例中，此等方法包括以下步驟：將具有下式之化合物
在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下處理
在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物
在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物
在會形成具有下式之第四種反應產物之條件下處理第三種反應產物
在會形成具有下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物
使第五種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第六種反應產物之條件下反應
使第六種反應產物，與具有下式之化合物NHR19 R20 在會形成具有下式之第七種反應產物之條件下反應
其中X係選自包括NR14 、O及S；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4 -12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4 -12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4 -12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4 -12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R15 與R16 各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-1 2)環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R14 與R15 係和彼等所結合之原子一起採用以形成羰基或亞胺基；m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且R19 與R20 各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基。
於又再進一步具體實施例中，此等方法包括以下步驟：使具有下式之化合物
與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下反應
在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物
使第二種反應產物，與具有下式之化合物R30 -Br在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下反應
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R3 為氫或可於活體內轉化成氫之取代基；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4 -12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R15 與R16 各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R14 與R15 係和彼等所結合之原子一起採用以形成羰基或亞胺基；m係選自包括1,2,3,4及5(應明瞭的是，m-1為如所定義之m減去1)；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且R30 係選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R30 為可於活體內轉化成羥基之取代基，或R29 與R30 係一起採用以形成經取代或未經取代之環。
於又再進一步具體實施例中，此等方法包括以下步驟：使具有下式之化合物
與具有下式之化合物R5 -Z4 在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下反應
在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物
在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物
使第三種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第四種反應產物之條件下反應
在會形成具有下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物
使第五種反應產物，與具有下式之化合物R2 -Z5 在會形成具有下式之第六種反應產物之條件下反應
使第六種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第七種反應產物之條件下反應
使第七種反應產物，與具有下式之化合物NHR19 R20 在會形成具有下式之第八種反應產物之條件下反應
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在環與L所連接氮之間,其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；m係選自包括2,3,4,5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、月尿基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R19 與R20 各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基；且Z4 與Z5 各獨立為脫離基。
於另一項具體實施例中，此等方法包括以下步驟：將具有下式之化合物
在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下處理
在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物
在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物
使第三種反應產物，與具有下式之化合物R6 NH2 在會形成具有下式之第四種反應產物之條件下反應
在會形成具有下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物
在會形成具有下式之第六種反應產物之條件下處理第五種反應產物
在會形成具有下式之第七種反應產物之條件下處理第六種反應產物
使第七種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第八種反應產物之條件下反應
在會形成具有下式之第九種反應產物之條件下處理第八種反應產物
使第九種反應產物，與具有下式之化合物R2 -Z5 在會形成具有下式之第十種反應產物之條件下反應
使第十種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第十一種反應產物之條件下反應
使第十一種反應產物，與具有下式之化合物NHR19 R20 在會形成具有下式之第十二種反應產物之條件下反應
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在環與L所連接氮之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12) 雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R19 與R20 各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基；且Z5 為脫離基。
於又另一項具體實施例中，此等方法包括以下步驟：將具有下式之化合物
在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下處理
在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物
在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物
使第三種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第四種反應產物之條件下反應
使第四種反應產物，與具有下式之化合物NHR19 R20 在會形成具有下式之第五種反應產物之條件下反應
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在環與L所連接氮之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R4 為鹵基；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R15 與R16 各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R14 與R15 係和彼等所結合之原子一起採用以形成羰基或亞胺基；m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R19 與R20 各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基。
於又再另一項具體實施例中，此等方法包括以下步驟：將具有下式之化合物
在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下處理
在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下處理第一種反應產物
使第二種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下反應
在會形成具有下式之第四種反應產物之條件下處理第三種反應產物
使第四種反應產物，與具有下式之化合物R2 -Z5 在會形成具有下式之第五種反應產物之條件下反應
在會形成具有下式之第六種反應產物之條件下處理第五種反應產物
在會形成具有下式之第七種反應產物之條件下處理第六種反應產物
在會形成具有下式之第八種反應產物之條件下處理第七種反應產物
使第八種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第九種反應產物之條件下反應
使第九種反應產物，與具有下式之化合物NHR19 R20 在會形成具有下式之第十種反應產物之條件下反應
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在環與L所連接氮之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R4 為鹵基；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；m係選自包括2,3,4及5；各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R17a 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R19 與R20 各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R19 與R20 係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R19 為可於活體內轉化成羥基之取代基；且Z5 為脫離基。
於進一步具體實施例中，此等方法包括以下步驟：將具有下式之化合物
在會形成具有下式之第一種反應產物之條件下處理
使第一種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第二種反應產物之條件下反應
在會形成具有下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物
使第三種反應產物，與具有下式之化合物
在會形成具有下式之第四種反應產物之條件下反應
其中Y為-(CR9 R10 )n -；n係選自包括1,2,3及4；L為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在環與L所連接氮之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(9-12 )雙環芳基及雜(C4 -12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-15 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R9 與R10 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成C=O、C=S、C=NR11 或C=CR12 R13 ；R11 係選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R12 與R13 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、羰基氧基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；m係選自包括0,1,2,3,4及5；且各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環。
於本發明之又再另一方面，其係關於可用於製造PLR抑制劑之中間物。於一項具體實施例中，此中間物包括
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；Y為-(CR9 R10 )n -；n係選自包括1,2,3及4；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1- 3)烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-1 2)雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R9 與R10 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成C=O、C=S、C=NR11 或C=CR12 R13 ；R11 係選自包括氫、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R12 與R13 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且Z2 為脫離基。
於另一項具體實施例中，該中間物包括
其中Y為-(CR9 R10 )n -；n係選自包括1,2,3及4；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-1 0)烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R9 與R10 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成C=O、C=S、C=NR11 或C=CR12 R13 ；R11 係選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R12 與R13 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且Z1 為脫離基。
於又另一項具體實施例中，該中間物包括
其中W係選自包括CR8 與N；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6係選自包括氫、羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R15 與R16 各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R14 與R15 係和彼等所結合之原子一起採用以形成羰基或亞胺基。
於又再另一項具體實施例中，該中間物包括
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
於進一步具體實施例中，該中間物包括
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4 -12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4 -12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R15 與R16 各獨立選自包括氫、氰基、羰基、氧基羰基、醯胺基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R14 與R15 係和彼等所結合之原子一起採用以形成羰基或亞胺基。
於又再進一步具體實施例中，該中間物包括
其中W係選自包括CR8 與N；X係選自包括NR14 、O及S；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R2 係選自包括氫、羰基、氧基羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R2 與R1 或R14 係一起採用以形成經取代或未經取代之環；R4 為鹵基；R6 係選自包括氫、羰基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R8 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R14 係選自包括(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
於又再進一步具體實施例中，該中間物包括
其中Y為-(CR9 R10 )n -；n係選自包括1,2,3及4；R1 係選自包括氫、氰基、硫基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R4 為鹵基；R5 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R6 係選自包括氫、羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；R9 與R10 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R9 與R10 係和彼等所連接之碳一起採用，以形成C=O、C=S、C=NR11 或C=CR12 R13 ；R11 係選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群；且R12 與R13 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、氧基羰基、醯胺基、胺基(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
在各上述具體實施例之一種變型中，W為N。
在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，X為O。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，L為經取代或未經取代之(C1-3 )烷基。在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，L係不存在。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，L為-CHR23 -；且R23 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，R1 為氫。
在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中，R2 係選自包括氫與經取代或未經取代之(C1- 3)烷基。在各上述具體實施例與變型之又進一步變型中，R2 為甲基。
在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，r3為氫。在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R3 為可於活體內轉化成氫之取代基。在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R3 係選自包括可水解基團，具有氧基羰基、胺基酸殘基、肽殘基之基團，鄰-硝基苯基硫基、三甲基矽烷基、四氫-哌喃基、二苯基次膦酸基、芳基磺醯基、被苯基或苄氧基取代之甲基、芳基甲氧羰基及鹵基乙氧基羰基。
在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，R4 為氟基。在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中，R4 為溴基。
在各上述具體實施例與變型之又進一步變型中，R5 係選自包括氫、鹵基、經取代或未經取代之(C1-3 )烷基及經取代或未經取代之(C1-3 )烯基。在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，R5 為經取代或未經取代之(C1-3 )烯基。在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R5 為鹵基。在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，其中R5 為氟基。在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，其中R5 為溴基。
在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中，R6 係選自包括(C1-5 )烷基與(C3-12 )環烷基之各經取代或未經取代者所組成之群。在各上述具體實施例與變型之又進一步變型中，R6 係選自包括異丙基、環丙基、環戊基及環己基之各經取代或未經取代者所組成之群。
在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，R6 係選自包括(C1-5 )烷基與-L1 -R24 ；L1 為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在R24 與L1 所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；且R24 係選自包括(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R7 為經取代或未經取代之雜(C1-10 )芳基。
在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，R7 為
其中m係選自包括0,1,2,3,4及5；且各R17 係獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4 -12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群,或兩個R17 係一起採用以形成經取代或未經取代之環。
在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中,R7 為
其中R17a ，R17b 及R17c 各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R8 係選自包括氫與經取代或未經取代之(C1-5 )烷基。
在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，R15 為氫。在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中，R15 為經取代或未經取代之(C1-3 )烷基。
在各上述具體實施例與變型之又進一步變型中，R16 為氫。在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，R16 為經取代或未經取代之(C1-3 )烷基。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，至少一個R17 為經取代或未經取代之烷氧基。在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，至少一個R17 為甲氧基。在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，至少一個R17 為鹵基。在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中，至少一個R17 為氟基。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，至少一個R17 係包括-C(O)NR25 R26 ，其中R25 與R26 各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R25 與R26 係一起採用以形成經取代或未經取代之環。
在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，至少一個R17 係包括-C(O)OR27 ，其中R27 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中，m為2。
在各上述具體實施例與變型之又進一步變型中，R17a 係選自包括氫、鹵基、烷氧基及(C1-10 )烷基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，R17a 為經取代或未經取代之烷氧基。在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R17a 為甲氧基。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R17b 係包括-C(O)NR25 R26 ，其中R25 與R26 各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R25 與R26 係一起採用以形成經取代或未經取代之環。
在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，R17b 係包括-C(O)OR27 ，其中R27 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，至少一個R17c 為鹵基。在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，至少一個R17c 為氟基。
在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中，R18 為羥基。
在各上述具體實施例與變型之又進一步變型中，R19 為氫。在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，R19 為磷酸鹽。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R20 係選自包括氫、鹵基、胺基、(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C1-10 )氮烷基之各經取代或未經取代者所組成之群。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R20 係選自包括(C1-5 )烷基與-L2 -R28 ；L2 為不存在，或連結基，提供1,2,3,4,5或6個原子分隔在R28 與L2 所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；且R28 係選自包括(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，R20 係選自包括
q係選自包括0,1,2,3,4及5；R29 係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、(C1-10 )氧烷基、(C1-10 )酮基烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或兩個R29 係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R29 為可於活體內轉化成羥基之取代基；且R30 係選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、氮(C1-10 )烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群，或R30 為可於活體內轉化成羥基之取代基，或R29 與R30 係一起採用以形成經取代或未經取代之環。
在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中，R15 與R21 係一起採用以形成經取代或未經取代之5-,6-,7-或8-員環。在各上述具體實施例與變型之又進一步變型中，R15 與R21 係一起採用以形成經取代或未經取代之四氫吡咯。在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，藉由R15 與R21 所形成之環係被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基之各經取代或未經取代者所組成之群。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R27 為羥基。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R31 為羥基。
在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，R32 係選自包括氫與(C1-3 )烷基。在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中，R32 為氫。
在各上述具體實施例與變型之又進一步變型中，R33 係選自包括氫與(C1-3 )烷基。在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，R33 為氫。
在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，Z1 為鹵基。在各上述具體實施例與變型之進一步變型中，Z2 為鹵基。在各上述具體實施例與變型之又再進一步變型中，Z3 為鹵基。在各上述具體實施例與變型之又進一步變型中，Z4 為鹵基。在各上述具體實施例與變型之另一種變型中，Z5 為鹵基。在各上述具體實施例與變型之又再另一種變型中，R7 為視情況經取代之3-氟基或3-氯基-1,4-次苯基。在各上述具體實施例之又再另一種變型中，R7 為3-氟基或3-氯基-1,4-次苯基，視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自包括鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之(C1-4 )烷氧基及視情況經取代之(C1-4 )烷基。
應注意的是，本發明化合物可呈其藥學上可接受之鹽、生物可水解酯、生物可水解醯胺、生物可水解胺基甲酸酯、溶劑合物、水合物或前體藥物之形式。例如，化合物視情況包含取代基，其可於活體內轉化成不同取代基，譬如氫。
進一步指出的是，化合物可以立體異構物之混合物存在，或化合物可包含單一立體異構物。
本發明亦關於利用根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物，作為藥劑。
此外，本發明係關於根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制類Polo激酶。
再者，本發明係關於根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療類Polo激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態。
本發明亦關於根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療過高增生病症；癌症；炎性疾病；自身免疫疾病；化學治療劑所引致之禿髮與黏膜炎；心血管疾病；病毒、細菌、真菌及/或寄生傳染性疾病；腎病學疾病；慢性與急性神經變性疾病；皮膚病；骨質疾病；及增生細胞之保護。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物，作為活性成份。在一種特定變型中，組合物為適合供口服投藥之固體配方。在另一種特定變型中，組合物為適合供口服投藥之液體配方。於又再另一種特定變型中，組合物為片劑。於又再另一種特定變型中，組合物為適合供非經腸投藥用之液體配方。
在其另一方面，係提供一種醫藥組合物，其包含根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物，其中組合物係適合藉由以下途徑投藥，選自包括以經口方式、非經腸方式、腹膜腔內方式、靜脈內方式、動脈內方式、經皮方式、舌下方式、肌內方式、直腸方式、經面頰方式、鼻內方式、微脂粒方式、經由吸入、***方式、眼內方式、經由局部傳輸(例如藉由導管或支架)、皮下方式、脂肪內方式、關節內方式及鞘內方式。
於其又再另一方面，係提供一種套件，其包含上述具體實施例與變型中任一項之化合物；與說明書，其包括一或多種資訊形式，選自包括指示該組合物欲被投予之疾病狀態、組合物之儲存資訊、服藥資訊及關於如何投予該組合物之指令。在一種特定變型中，套件包含呈多重劑型之化合物。
於其又再另一方面，係提供一種製造物件，其包含上述具體實施例與變型中任一項之化合物；與包裝材料。在一種變型中，包裝材料包含收容該化合物之容器。在一種特定變型中，容器係包含標識，指出一或多種構件，包括欲被投予該化合物之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該化合物之指示。在另一種變型中，製造物件包含呈多重劑型之化合物。
在其進一步方面，係提供一種治療方法，其包括對病患投予上述具體實施例與變型中任一項之化合物。
在其另一方面，係提供一種抑制激酶之方法，其包括使激酶與上述具體實施例與變型中任一項之化合物接觸。
在其又再另一方面，係提供一種抑制激酶之方法，其包括造成上述具體實施例與變型中任一項之化合物存在於病患中，以在活體內抑制激酶。
於其進一步方面，係提供一種抑制激酶之方法，其包括對病患投予第一種化合物，其係在活體內被轉化成第二種化合物，其中第二種化合物會在活體內抑制激酶，該第二種化合物為根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物。
在其另一方面，係提供一種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括造成上述具體實施例與變型中任一項之化合物以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。
在其又另一方面，係提供一種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括對病患投予上述具體實施例與變型中任一項之化合物，其中化合物係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。
在其進一步方面，係提供一種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括對病患投予第一種化合物，其係在活體內被轉化成第二種化合物，其中第二種化合物會在活體內抑制激酶，該第二種化合物為根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物。
在各上述方法之一種變型中，疾病狀態係選自包括過高增生病症；癌症(例如固態腫瘤、白血病、淋巴瘤、非小細胞肺癌及食管癌瘤)；炎性與自身免疫疾病(例如牛皮癬、禿髮；多發性硬化；結腸炎、關節炎、阿耳滋海默氏病、絲球體性腎炎及傷口癒合)；化學治療劑所引致之禿髮與黏膜炎；心血管疾病(例如狹窄、動脈硬化、再狹窄及肥大)；病毒、細菌、真菌及/或寄生傳染性疾病(例如巨細胞感染，傳染病、疱疹、B與C型肝炎、Karposi氏肉瘤、HIV疾病)；腎病學疾病(例如絲球體性腎炎)；慢性與急性神經變性疾病(例如亨丁頓氏病、肌萎縮性側索硬化、巴金生氏病、AIDS癡呆症、阿耳滋海默氏病、腦部絕血及神經外傷)；皮膚病(例如牛皮癬)；骨質疾病；保護增生細胞(例如毛髮、腸、血液及原始粒子細胞)免於因輻射、UV治療及/或細胞抑制治療所造成之DNA傷害。
在各上述方法之另一種變型中，激酶為蛋白質酪胺酸激酶。於各上述方法之又再另一種變型中，激酶為類Polo激酶(PLK)。於又再另一種變型中，PLK為PLK1、PLK2、PLK3、PLK4、TTK、FAK及/或AIK。
激酶抑制劑之鹽、水合物及前體藥物
應明瞭的是，本發明化合物可以鹽、水合物及前體藥物形式存在及視情況投藥，其係於活體內轉化成本發明化合物。例如，在本發明範圍內，係根據此項技藝中所習知之程序，使本發明化合物轉化其衍生自各種有機與無機酸與鹼之藥學上可接受鹽之形式，並使用之。
當本發明化合物具有自由態鹼形式時，此等化合物可經由使化合物之自由態鹼形式與藥學上可接受之無機或有機酸反應，而被製成藥學上可接受之酸加成鹽，例如氫鹵化物，譬如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；其他礦酸及其相應鹽，譬如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；及烷基與單芳基磺酸鹽，譬如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽；以及其他有機酸類及其相應鹽，譬如醋酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽及抗壞血酸鹽。本發明之其他酸加成鹽，包括但不限於：己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、酸性硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯基苯甲酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二基硫酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自黏酸)、半乳糖醛酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽及鄰苯二甲酸鹽。應明瞭的是，自由態鹼形式典型上係在物理性質上與其個別鹽形式稍微不同，譬如在極性溶劑中之溶解度，但對本發明之目的而言，在其他方面，此鹽類係相當於其個別自由態鹼形式。
當本發明化合物具有自由態酸形式時，藥學上可接受之鹼加成鹽可經由使化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之無機或有機鹼反應而製成。此種鹼之實例為鹼金屬氫氧化物，包括鉀、鈉及鋰氫氧化物；鹼土金屬氫氧化物，譬如鋇與鈣氫氧化物；鹼金屬烷氧化物，例如乙醇化鉀與丙醇化鈉；及各種有機鹼，譬如氫氧化銨、六氫吡啶、二乙醇胺及N-甲基麩醯胺。亦包括本發明化合物之鋁鹽。本發明之其他鹼鹽，包括但不限於：銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉及鋅鹽。有機鹼鹽包括但不限於以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類，及鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、氯普魯卡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二環己基胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎福啉、N-乙基六氫吡啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、海巴胺、異丙胺、利多卡因、離胺酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、嗎福啉、六氫吡、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及參-(羥甲基)-甲胺(丁三醇胺)。應明瞭的是，自由態酸形式典型上係在物理性質上與其個別鹽形式稍微不同，譬如在極性溶劑中之溶解度，但對本發明之目的而言，在其他方面，此鹽類係相當於其個別自由態酸形式。
根據本發明化合物之N-氧化物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成。例如，N-氧化物可經由以氧化劑(例如三氟過醋酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過醋酸、間-氯過氧苯甲酸或其類似物)，在適當惰性有機溶劑(例如鹵化烴，譬如二氯甲烷)中，於大約0℃下處理化合物之未氧化形式而製成。或者，化合物之N-氧化物可製自適當起始物質之N-氧化物。
根據本發明化合物之前體藥物衍生物可經由改變本發明化合物之取代基而製成，其係接著在活體內轉化成不同取代基。應注意的是，在許多情況中，前體藥物本身亦落在根據本發明化合物範圍之領域內。例如，前體藥物可經由使化合物與胺甲醯基化劑(例如1,1-醯氧基烷基碳氯酸鹽、碳酸對-硝基苯酯或其類似物)或醯化劑反應而製成。製造前體藥物方法之其他實例，係描述於Saulnier等人(1994),Bioorg anic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985頁中。
本發明化合物之經保護衍生物亦可製造。可應用於保護基生產及其移除之技術，其實例可參閱T.W. Greene，有機合成上之保護基，第3版，John Wiley & Sons公司1999。
本發明之化合物亦可在本發明方法期間合宜地製成或形成溶劑合物(例如水合物)。本發明化合物之水合物可使用有機溶劑，譬如二氧陸圜烯、四氫呋喃或甲醇，自水性/有機溶劑混合物，藉再結晶而合宜地製成。
於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"，係意欲涵蓋以其鹽形式利用之任何根據本發明化合物，尤其是當與化合物之自由態形式或化合物之不同鹽形式比較時，其中鹽係賦予化合物經改良之藥物動力學性質。藥學上可接受之鹽形式亦可首先賦予化合物先前未具有之所要藥物動力學性質，且甚至可正面地影響化合物之藥效學，關於其在身體中之治療活性。可被有利地影響之藥物動力學性質實例係為其中化合物被輸送越過細胞膜之方式，其依次可直接並正面地影響化合物之吸收、分佈、生物轉變及***。雖然醫藥組合物之投藥途徑是很重要的，且各種解剖學、生理學及病理學因素可關鍵性地影響生物利用率，但化合物之溶解度通常係依其所利用之特定鹽形式之特性而定。熟諳此藝者將明瞭，化合物之水溶液將提供化合物之最迅速吸收至被治療病患之身體中，然而脂質溶液與懸浮液以及固體劑型將造成化合物之較不迅速吸收。
包含激酶抑制劑之組合物
極多種組合物與投藥方法可搭配本發明之化合物使用。此種組合物除了本發明化合物之外，可包含習用醫藥賦形劑及其他習用藥學上不活性劑。此外，組合物可包含除了本發明化合物以外之活性劑。此等其他活性劑可包括其他根據本發明之化合物及/或一或多種其他醫藥活性劑。
組合物可呈氣體、液體、半液體或固體形式，以適合欲被使用之投藥途徑之方式調配。對口服投藥而言，典型上係使用膠囊與片劑。對非經腸投藥而言，典型上係使用如本文中所述製成之經凍乾粉末之重製。
包含本發明化合物之組合物可以經口、非經腸、腹膜腔內、靜脈內、動脈內、經皮、舌下、肌內、直腸、經面頰、鼻內、微脂粒、經由吸入、***、眼內、經由局部傳輸(例如藉由導管或支架)、皮下、脂肪內、關節內或鞘內方式投藥或共同投藥。根據本發明之化合物及/或組合物亦可以緩慢釋出劑型投藥或共同投藥。
激酶抑制劑與包含彼等之組合物可以任何習用劑型投藥或共同投藥。就本發明而言，共同投藥係意謂在協調治療過程中投予一種以上之治療劑，其中一種包括激酶抑制劑，以達成經改良之臨床結果。此種共同投藥亦可為同延伸性，意即，在搭接時期期間發生。
用於非經腸、皮內、皮下或局部應用之溶液或懸浮液可視情況包含一或多種下列成份：無菌稀釋劑，譬如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗微生物劑，譬如苄醇與對羥基苯甲酸甲酯類；抗氧化劑，譬如抗壞血酸與亞硫酸氫鈉；螯合劑，譬如乙二胺四醋酸(EDTA)；緩衝劑，譬如醋酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽；調整滲透性之作用劑，譬如氯化鈉或右旋糖，及調整組合物酸度或鹼度之作用劑，譬如鹼性或酸化劑，或緩衝劑，例如碳酸鹽、重碳酸鹽、磷酸鹽、鹽酸，及有機酸類，例如醋酸與檸檬酸。非經腸製劑可視情況被密封在安瓿劑、用後即棄注射器或單一或多重劑量小玻瓶中，其係由玻璃、塑膠或其他適當材料製成。
當根據本發明之化合物展示不充分溶解度時，可利用使化合物增溶之方法。此種方法係為熟諳此項技藝者所已知，且包括但不限於使用共溶劑，譬如二甲亞碸(DMSO)，使用界面活性劑，譬如TWEEN，或在碳酸氫鈉水溶液中溶解。化合物之衍生物，譬如化合物之前體藥物，亦可用於調配有效醫藥組合物。
在將根據本發明之化合物混合或添加至組合物中時，可形成溶液、懸浮液、乳化液或其類似物。所形成之組合物形式係依許多因素而定，包括意欲投藥之模式，及化合物在所選擇載劑或媒劑中之溶解度。改善被治療疾病所需要之有效濃度可以經驗方式測定。
根據本發明之組合物係視情況以單位劑型提供，以投予人類與動物，該劑型譬如片劑、膠囊、丸劑、粉末、供吸入器用之乾粉、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液及口服溶液或懸浮液，以及油-水乳化液，其含有適當量之化合物，特別是其藥學上可接受之鹽，較佳為鈉鹽。具藥學上治療活性之化合物及其衍生物，典型上係以單位劑型或多重劑型調配及投藥。於本文中使用之單位劑型係指適用於人類與動物病患之物理上分立單位，且經個別包裝，正如此項技藝中所已知者。各單位劑量含有預定量之足以產生所要治療效果之具治療活性化合物，且伴隨著所需要之醫藥載劑、媒劑或稀釋劑。單位劑型之實例包括安瓿瓶與注射器，及個別包裝之片劑或膠囊。單位劑型可以其分率或倍數投藥。多重劑型為許多相同單位劑型，被包裝在欲以分離單位劑型投藥之單一容器中。多重劑型之實例，包括小玻瓶、片劑或膠囊瓶或品脫或加侖瓶。因此，多重劑型為包裝上並未分離之多個單位劑量。
除了根據本發明之一或多種化合物以外，此組合物可包含：稀釋劑，譬如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或羧甲基纖維素；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石；及黏合劑，譬如澱粉，天然膠質，譬如***膠、明膠、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯基四氫吡咯、纖維素及其衍生物、波威酮(povidone)、交聯波威酮(crospovidone)，及熟諳此藝者已知之其他黏合劑。液體藥學上可投予之組合物可例如經由使如上文定義之活性化合物與選用之醫藥佐劑，在載劑中溶解、分散或以其他方式混合而製成，該載劑例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇類、乙醇等，以形成溶液或懸浮液。若需要，欲被投藥之醫藥組合物亦可含有少量輔助物質，譬如潤濕劑、乳化劑或促溶劑、pH緩衝劑及其類似物，例如醋酸鹽、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、單月桂酸花楸聚糖酯、三乙醇胺醋酸鈉、三乙醇胺油酸酯及其他此種藥劑。製備此種劑型之實際方法係為此項技藝中已知，或為熟諳此藝者所顯見；例如，參閱Remington氏醫藥科學，Mack出版公司，Easton,Pa.，第15版，1975。欲被投藥之組合物或配方，無論如何將含有足量之本發明抑制劑，以在活體內降低激酶活性，藉以治療病患之疾病狀態。
劑型或組合物可視情況包含一或多種根據本發明之化合物，在0.005%至100%(重量/重量)之範圍內，其中差額包含譬如本文中所述之其他物質。對口服投藥而言，藥學上可接受之組合物可視情況包含任一種或多種常用之賦形劑，例如醫藥級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、糖精鈉、滑石粉。此種組合物包括溶液、懸浮液、片劑、膠囊、粉末、吸入器用之乾粉及持續釋出配方，譬如但不限於植入物與微包膠傳輸系統，以及生物可降解之生物可相容聚合體，譬如膠原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其他。製備此等配方之方法係為熟諳此藝者所已知。此等組合物可視情況含有0.01%-100%(重量/重量)一或多種激酶抑制劑，視情況為0.1-95%，且視情況為1-95%。
抑制劑之鹽，較佳為鈉鹽，可與載劑一起製備，該載劑係保護化合物以防止快速自身體排除，譬如時間釋出配方或塗層。此等配方可進一步包含其他活性化合物，以獲得所要性質之組合。
供口服投藥之配方
口服醫藥劑型可為固體、凝膠或液體。固體劑型之實例，包括但不限於片劑、膠囊、顆粒及膨鬆粉末。口服片劑之更特殊實例，包括壓縮、可咀嚼錠劑及片劑，其可經腸溶劑塗覆、糖塗覆或薄膜塗覆。膠囊之實例包括硬或軟明膠膠囊。顆粒與粉末可以非起泡或起泡形式提供。每一個可與熟諳此藝者已知之其他成份合併。
於某些具體實施例中，根據本發明之化合物係以固體劑型提供，較佳為膠囊或片劑。片劑、丸劑、膠囊、錠劑等可視情況含有一或多種下列成份或類似性質之化合物：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；增甜劑；及矯味劑。
可使用之黏合劑實例，包括但不限於微晶性纖維素、西黃蓍樹膠、葡萄糖溶液、***膠黏液、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。
可使用之潤滑劑實例，包括但不限於滑石、澱粉、硬脂酸鎂或鈣、石松及硬脂酸。
可使用之稀釋劑實例，包括但不限於乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土、鹽、甘露醇及磷酸二鈣。
可使用之助流劑實例，包括但不限於膠態二氧化矽。
可使用之崩解劑實例，包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥基乙酸鈉、海藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。
可使用之著色劑實例，包括但不限於任何經認可證明之水溶性FD與C染料，其混合物；及水不溶性FD與C染料，被懸浮在氧化鋁水合物上。
可使用之增甜劑實例，包括但不限於蔗糖、乳糖、甘露醇，與人造增甜劑，譬如環己胺基磺酸鈉與糖精，及任何數目之噴霧乾燥矯味劑。
可使用之矯味劑實例，包括但不限於萃取自植物譬如果實之天然香料，與會產生令人愉快味覺之化合物之合成摻合物，譬如但不限於薄荷與柳酸甲酯。
可使用之潤濕劑實例，包括但不限於單硬脂酸丙二醇酯、單油酸花楸聚糖酯、單月桂酸二乙二醇酯及聚氧化乙烯月桂基醚。
可使用之止吐塗層實例，包括但不限於脂肪酸類、脂肪類、蠟類、蟲膠、氨化蟲膠及纖維素醋酸酞酸酯。
可使用之薄膜塗層實例，包括但不限於羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及纖維素醋酸酞酸酯。
若口服投藥為所想要的，則化合物之鹽可視情況在保護其隔離胃之酸性環境之組合物中提供。例如，可將組合物調配在腸溶性塗層中，以保持其在胃中之完整性，及在腸中釋出活性化合物。亦可將組合物併用抗酸藥或其他此種成份一起調配。
當劑量單位形式為膠囊時，其可視情況另外包含液體載劑，譬如脂肪油。此外，劑量單位形式可視情況另外包含會修改劑量單位物理形式之各種其他物質，例如糖及其他腸溶劑之塗層。
根據本發明之化合物亦可以酏劑、懸浮液、糖漿、扁片、撒粉、口香糖或其類似物之成份投藥。糖漿除了活性化合物以外，可視情況包含蔗糖作為增甜劑，以及某些防腐劑、染料及著色劑與香料。
本發明化合物亦可與不會損害所要作用之其他活性物質，或與補充所要作用之物質混合，譬如抗酸藥、H2阻斷劑及利尿劑。例如，若化合物係用於治療氣喘或高血壓，則其可個別與其他枝氣管擴張藥及抗高血壓劑一起使用。
可被加入包含本發明激酶抑制劑之片劑中之藥學上可接受之載劑，其實例包括但不限於黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、矯味劑及潤濕劑。經腸溶劑塗覆之片劑，由於該腸溶劑塗層，故會抵抗胃酸之作用，且溶解或崩解在中性或鹼性腸中。糖塗覆片劑可為其上塗敷數層不同藥學上可接受物質之壓縮片劑。薄膜塗覆之片劑可為已塗覆聚合體或其他適當塗層之壓縮片劑。多重壓縮片劑可為利用先前所提及之藥學上可接受之物質，藉由超過一次壓縮循環所製成之壓縮片劑。著色劑亦可使用於片劑中。矯味與增甜劑可使用於片劑中，且特別可用於可咀嚼片劑與錠劑之形成。
可使用之液體口服劑型實例，包括但不限於水溶液、乳化液、懸浮液、自非起泡顆粒重配之溶液及/或懸浮液及自起泡顆粒重配之起泡製劑。
可使用之水溶液實例，包括但不限於酏劑與糖漿。於本文中使用之酏劑係指透明增甜氫醇性製劑。可使用於酏劑中之藥學上可接受載劑之實例，包括但不限於溶劑。可使用溶劑之特定實例，包括甘油、花楸醇、乙醇及糖漿。於本文中使用之糖漿係指濃糖水溶液，例如蔗糖。糖漿可視情況進一步包含防腐劑。
乳化液係指兩相系統，其中一種液體係以小球體形式被分散在整個另一種液體中。乳化液可視情況為油在水中型或水在油中型乳化液。可使用於乳化液中之藥學上可接受載劑實例，包括但不限於非水性液體、乳化劑及防腐劑。
可使用於非起泡顆粒中而欲被重配成液體口服劑型之藥學上可接受之物質，其實例包括稀釋劑、增甜劑及潤濕劑。
可使用於起泡顆粒中而欲被重配成液體口服劑型之藥學上可接受之物質，其實例包括有機添加物及二氧化碳之來源。
著色與矯味劑可視情況使用於所有上述劑型中。
可使用防腐劑之特定實例，包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯與丙酯、苯甲酸添加物、苯甲酸鈉及醇。
可使用於乳化液中之非水性液體特定實例，包括礦油與棉籽油。
可使用乳化劑之特定實例，包括明膠、***膠、西黃著樹膠、膨土及界面活性劑，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯。
可使用懸浮劑之特定實例，包括羧甲基纖維素鈉、果膠、西黃者樹膠、三角膠及***膠。稀釋劑包括乳糖與蔗糖。增甜劑包括蔗糖、糖漿、甘油及人造增甜劑，譬如環己胺基磺酸鈉與糖精。
可使用潤濕劑之特定實例，包括單硬脂酸丙二醇酯、單油酸花楸聚糖酯、單月桂酸二乙二醇酯及聚氧化乙烯月桂基醚。
可使用有機酸類之特定實例，包括檸檬酸與酒石酸。
可使用於起泡組合物中之二氧化碳來源，包括碳酸氫鈉與碳酸鈉。著色劑包括任何經認可證明之水溶性FD與C染料，及其混合物。
可使用矯味劑之特定實例，包括萃取自植物譬如果實之天然香料，與會產生令人愉快味覺之化合物之合成摻合物。
對於固體劑型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中之溶液或懸浮液，較佳係被包覆在明膠膠囊中。此種溶液及其製備與包覆，係揭示於美國專利4,328,245；4,409,239；及4,410,545中。對於液體劑型，在例如聚乙二醇中之溶液，可以足量藥學上可接受之液體載劑例如水稀釋，以容易地被度量，以供投藥。
或者，液體或半固體口服配方可經由使活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇類、甘油三酯、丙二醇酯類(例如碳酸丙烯酯)及其他此種載劑中，並將此等溶液或懸浮液包覆在硬或軟明膠膠囊殼中而製成。其他可使用之配方，包括美國專利Re 28,819與4,358,603中所提出者。
可注射劑、溶液及乳化液
本發明亦針對經設計藉非經腸投藥而投予本發明化合物之組合物，其一般特徵為皮下、肌内或靜脈內注射。可注射劑可被製成任何習用形式，例如作成液體溶液或懸浮液，在注射之前適合溶解或懸浮在液體中之固體形式，或作成乳化液。
可搭配根據本發明可注射劑使用之賦形劑實例，包括但不限於水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。可注射組合物亦可視情況包含少量之無毒性輔助物質，譬如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑、安定劑、溶解度增強劑及其他此種藥劑，例如醋酸鈉、單月桂酸花楸聚糖酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。緩慢釋出或持續釋出系統之植入，以致使恒定含量之劑量被保持著(參閱，例如美國專利3,710,795)，亦意欲被涵蓋在本文中。被包含在此種非經腸組合物中之活性化合物之百分比係高度地依其特定性質，以及化合物之活性及病患之需求而定。
配方之非經腸投藥包括靜脈內、皮下及肌內投藥。供非經腸投藥用之製劑，包括預備供注射之無菌溶液，無菌乾燥可溶性產物，譬如本文中所述之凍乾粉末，預備在即將使用之前與溶劑合併，包括皮下片劑，預備供注射之無菌懸浮液，預備在即將使用之前與媒劑合併之無菌乾燥不溶性產物，及無菌乳化液。此等溶液可為無論是水性或非水性。
當以靜脈內方式投藥時，適當載劑之實例包括但不限於生理食鹽水或磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)，及含有增稠與促溶劑譬如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物之溶液。
可視情況使用於非經腸製劑中之藥學上可接受載劑，其實例包括但不限於水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮與分散劑、乳化劑、多價螯合或螯合劑及其他藥學上可接受之物質。
可視情況使用之水性媒劑實例，包括氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖與乳酸化之林格氏注射液。
可視情況使用之非水性非經腸媒劑實例，包括植物來源之不揮發油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。
在制細菌或制真菌濃度下之抗微生物劑可添加至非經腸製劑中，特別是當製劑被包裝在多重劑量容器中，且因此經設計欲被儲存，且多重液份欲被移除時。可使用之抗微生物劑實例，包括酚或甲酚、汞化物、苄醇、氯丁醇、對-羥苯甲酸甲酯與丙酯、硫柳汞、氯化苄烷氧鍍及氯化苄乙氧銨。
可使用之等滲劑實例，包括氯化鈉與右旋糖。可使用之緩衝劑實例，包括磷酸鹽與檸檬酸鹽。可使用之抗氧化劑實例，包括酸性硫酸鈉。可使用之局部麻醉劑實例，包括鹽酸普魯卡因。可使用之懸浮與分散劑實例，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮。可使用之乳化劑實例，包括聚花楸酸酯80(TWEEN 80)。金屬離子之多價螯合或螯合劑包括EDTA。
醫藥載劑亦可視情況包括乙醇、聚乙二醇及丙二醇，供水可溶混媒劑用，與氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸，供pH調整用。
抑制劑在非經腸配方中之濃度可經調整，以致注射係投予足以產生所要藥理學效果之藥學上有效量。欲被使用之抑制劑之正確濃度及/或劑量，最後將依病患或動物之年齡、體重及症狀而定，正如此項技藝中所已知者。
單位劑量非經腸製劑可被包裝在具有針頭之安瓿瓶、小玻瓶或注射器中。供非經腸投藥用之所有製劑應為無菌，正如此項技藝中所已知與實施者。
可注射劑可經設計，以供局部與系統投藥。典型上，治療上之有效劑量係經調配，以包含濃度為至少約0.1% w/w至高達約90% w/w或更多，較佳為超過1% w/w之激酶抑制劑，至經治療之組織。抑制劑可同時投藥，或可被區分成許多較小劑量，以在時間間隔下投藥。應明瞭的是，治療之精確劑量與延續時間係為其中組合物以非經腸方式投予之位置、載劑及其他變數之函數，該變數可使用已知測試擬案或從活體內或活體外試驗數據藉由外推法，以經驗方式測得。應注意的是，濃度與劑量值亦可隨著被治療個體之年齡而改變。更應明瞭的是，對任何特定病患而言，特定劑量服用法可能需要隨著時間，根據個別需求與執行或管理配方投藥人員之專業判斷作調整。因此，本文所提出之濃度範圍係意欲成為舉例，並不意欲限制所請求配方之範圍或實施。
激酶抑制劑可視情況懸浮於微粉化或其他適當形式中，或可被衍化，以產生較可溶之活性產物，或產生前體藥物。所形成混合物之形式係依許多因素而定，包括意欲投藥之模式，及化合物在所選擇載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度係足以改善疾病狀態之徵候，且可以經驗方式測定。
凍乾粉末
本發明化合物亦可被製成凍乾粉末，其可被重配成溶液、乳化液及其他混合物，以供投藥。凍乾粉末亦可被調配成固體或凝膠。
無菌經凍乾粉末可經由使化合物溶於含有右旋糖之磷酸鈉緩衝溶液或其他適當賦形劑中而製成。此溶液在熟諳此藝者已知之標準條件下之隨後無菌過濾，接著為冷凍乾燥，係提供所要之配方。簡言之，經凍乾粉末可視情況經由使右旋糖、花楸醇、果糖、玉蜀黍糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適當劑，約1-20%，較佳為約5至15%，溶於適當緩衝劑中而製成，該緩衝劑譬如檸檬酸鹽、磷酸鈉或鉀或熟諳此藝者已知之其他此種緩衝劑，在典型上為約中性pH值下。然後，將激酶抑制劑添加至所形成之混合物中，較佳係高於室溫，更佳係在約30-35℃下，並攪拌直到其溶解為止。所形成之混合物係藉由將更多緩衝劑添加至所要之濃度而被稀釋。所形成之混合物係經殺菌過濾或經處理，以移除微粒子並確保無菌，且分配至凍乾用小玻瓶中。各小玻瓶可含有單一劑量或多重劑量之激酶抑制劑。
局部投藥
本發明化合物亦可以局部混合物投藥。局部混合物可用於局部與系統投藥。所形成之混合物可為溶液、懸浮液、乳化液或其類似物，並調配成乳膏、凝膠、軟膏、乳化液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫物、氣溶膠、灌注液、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼藥，或任何其他適合局部投藥之配方。
激酶抑制劑可被調配成氣溶膠，以供局部應用，譬如藉吸入(參閱美國專利4,044,126、4,414,209及4,364,923，其係描述氣溶膠，用於傳輸可用以治療炎性疾病特別是氣喘之類固醇)。供投予呼吸道之此等配方可呈供霧化器用之氣溶膠或溶液形式，或作成次入用之微細粉末，單獨或併用惰性載劑，譬如乳糖。在此種情況中，配方之粒子典型上係具有直徑小於50微米，較佳係小於10微米。
抑制劑亦可經調配供區域或局部塗敷，譬如供局部塗敷至皮膚與黏膜，譬如在眼睛中，呈凝膠、乳膏及洗劑形式，及供塗敷至眼睛，或供腦池內或椎管內塗敷。局部投藥係意欲涵蓋經皮傳輸，以及投予眼睛或黏膜，或供吸入療法用。激酶抑制劑單獨或併用其他藥學上可接受賦形劑之鼻溶液亦可投予。
供其他投藥途徑用之配方
依所治療之疾病狀態而定，其他投藥途徑，譬如局部塗敷、經皮貼藥及直腸投藥，亦可使用。例如，供直腸投藥之醫藥劑型為直腸栓劑、膠囊及片劑，供系統作用。直腸栓劑於本文中係用以意謂供***直腸中之固態物體，其係在體溫下熔解或軟化，釋出一或多種具藥理學上或治療上活性之成份。於直腸栓劑中使用之藥學上可接受之物質，係為鹼或媒劑，及提升熔點之作用劑。基料之實例包括可可豆脂(可可豆油)、甘油-明膠、碳蠟(聚氧乙二醇)以及脂肪酸類之甘油單-、二-及三酯之適當混合物。可使用不同鹼之組合。提升栓劑熔點之作用劑包括鯨蠟與蠟。直腸栓劑可無論是藉由壓縮方法或藉由模製製成。直腸栓劑之典型重量為約2至3克。供直腸投藥用之片劑與膠囊可使用如同關於供口服投藥配方之相同藥學上可接受之物質，及藉由相同方法製造。
配方之實例
下述為口服、靜脈內及片劑配方之特定實例，其可視情況與本發明化合物一起使用。應注意的是，此等配方可依所使用之特定化合物，與該配方將對其使用之適應徵而改變。
口服配方本發明化合物　10-100毫克檸檬酸單水合物　105毫克氫氧化鈉　18毫克矯味劑水足量至　100毫升
靜脈內配方本發明化合物　0.1-10毫克右旋糖單水合物　足量以造成等滲檸檬酸單水合物　1.05毫克氫氧化鈉　0.18毫克注射用水　足量至1.0毫升
片劑配方本發明化合物　1%微晶性纖維素　73%硬脂酸　25%膠態二氧化矽　1%
包含激酶抑制劑之套件
本發明亦針對用於治療與激酶有關聯之疾病之套件及其他製造物件。應注意的是，疾病係意欲涵蓋激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之所有症狀。
於一項具體實施例中，係提供一種套件，其包含組合物，包含至少一種本發明抑制劑，且併用說明書。該說明書可指出該組合物欲對其投予之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套件亦可包含包裝材料。包裝材料可包含收容組合物之容器。套件亦可視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用之注射器。此套件可包含呈單一或多重劑量形式之組合物。
於另一項具體實施例中，係提供製造物件，其包含組合物，其包含至少一種本發明抑制劑，且併用包裝材料。包裝材料可包含收容組合物之容器。容器可視情況包含標識，指出組合物欲對其投予之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套件亦可視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用之注射器。此套件可包含呈單一或多重劑量形式之組合物。
應注意的是，使用於根據本發明套件與製造物件中之包裝材料可形成多個分隔容器，譬如分隔瓶或分隔箔小包。容器可呈正如此項技藝中已知之任何習用形狀或形式，其係由藥學上可接受之材料製成，例如，紙或硬紙板箱、玻璃或塑膠瓶或廣口瓶、可再密封袋(例如，以保持片劑之"再充填"，以安置至不同容器中)，或具有個別劑量之氣泡包裝，以根據治療時間表壓出包裝。所採用之容器係依所涉及之正確劑量形式而定，例如習用硬紙板箱一般不會用以容納液體懸浮液。可行的是，一種以上容器可一起使用在單一包裝中，以銷售單一劑型。例如，片劑可被包含在瓶中，其依次被包含在箱中。典型上，套件包含關於個別成份投藥之指示。當個別成份較佳係以不同劑型(例如口服、局部、經皮及非經腸)投藥，在不同劑量間隔下投藥時，或當指定醫師需要組合之個別成份之調整時，套件形式特別有利。
根據本發明套件之一項特定實例係為所謂之氣泡包裝。氣泡包裝係為包裝工業上所習知，且正被廣泛地使用於包裝醫藥單位劑型(片劑、膠囊等)。氣泡包裝一般包含以箔(較佳為透明塑膠材料)覆蓋之相對較硬挺材料薄片。在包裝處理期間，凹槽係在塑膠箔中形成。凹槽具有欲被包裝之個別片劑或膠囊之大小與形狀，或可具有順應欲被包裝之多個片劑及/或膠囊之大小與形狀。接著，據此將片劑或膠囊放置在凹槽中，並將相對較硬挺材料之薄片對著塑膠箔，在與所形成凹槽之方向相反之箔表面處密封。因此，片劑或膠囊係被個別地密封或集體地密封在塑膠箔與薄片間之凹槽中，按需要而定。薄片之強度較佳係致使片劑或膠囊可經由以手動方式施加壓力於凹槽上，因而在薄片上之凹槽位置處形成一個開口，而移離氣泡包裝。然後，片劑或膠囊可經由該開口移除。
套件之另一項特殊具體實施例係為分配器，經設計以分配日服劑量，依其所意欲使用之順序，一次一份。分配器較佳係裝有記憶輔助，以致能夠進一步有助於順從服用法。此種記憶輔助之實例為機械計數器，其係顯示已被配藥之日服劑量數目。此種記憶輔助之另一項實例為電池供給動力之微晶片記憶體，與液晶示值讀數或可聽見提醒信號聯結，其例如會標示最後一次日服劑量已被服用之日期，及/或當欲服用下一劑量時會提醒該日期。
劑量、宿主及安全性
本發明化合物係為安定，且可安全地使用。特定言之，本發明化合物可對多種病患(例如人類、非人類哺乳動物及非哺乳動物)作為PLK抑制劑使用。最適宜劑量可依一些情況而改變，譬如病患之類型、病患之體重、投藥途徑及所使用特定化合物之特定性質。一般而言，供口服投予成人(體重為約60公斤)之日服劑量為約1至1000毫克，約3至300毫克，或約10至200毫克。應明瞭的是，日服劑量可以一天單一投藥或以多個(例如2或3個)部份給予。
組合療法
極多種治療劑可伴隨著根據本發明之激酶抑制劑而具有治療加成或增效作用。包含一或多種本發明化合物與一或多種其他治療劑之組合療法可例如被使用以：1)提高一或多種本發明化合物及/或一或多種其他治療劑之治療作用；2)降低藉由一或多種本發明化合物及/或一或多種其他治療劑所顯示之副作用；及/或3)降低一或多種本發明化合物及/或一或多種其他治療劑之有效劑量。例如，此種治療劑可加成或增效地與激酶抑制劑合併，以抑制不想要之細胞生長，譬如不適當細胞生長，而造成不期望之良性症狀或腫瘤生長。
於一項具體實施例中，係提供一種治療細胞增生疾病狀態之方法，其包括以根據本發明之化合物且併用抗增生劑，治療細胞，其中係在以抗增生劑治療細胞之前、同時及/或之後，以根據本發明化合物治療細胞，其在本文中稱為組合療法。應注意的是，一種藥劑在另一種之前之治療，於本文中係稱為相繼療法，即使藥劑亦一起投藥亦然。應注意的是，組合療法係意欲涵蓋當藥劑係於彼此之前或之後投藥(相繼療法)時，以及當藥劑係同時投藥時。
可與激酶抑制劑合併使用之治療劑實例，包括但不限於抗癌劑、烷基化劑、抗菌劑、抗代謝劑、激素劑、植物衍生劑及生物劑。
烷基化劑為多官能性化合物，其具有以烷基替代氫離子之能力。烷基化劑之實例包括但不限於雙氯乙基胺類(氮芥類，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、依發斯醯胺(ifosfamide)、氮芥、***酸氮芥、尿嘧啶芥)、氮丙啶類(例如噻替哌(thiotepa))、烷基烷酮磺酸鹽(例如白血福恩(busulfan))、亞硝基脲類(例如亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈黴亞硝基素)、非古典烷基化劑(阿催塔胺(altretamine)、氮烯咪胺及甲基苄肼)、鉑化合物(碳氯胺鉑與順氯胺鉑)。此等化合物係與磷酸鹽、胺基、羥基、氫硫基、羧基及咪唑基團反應。在生理學條件下，此等藥物係離子化並產生帶正電荷離子，其會連接至容易感受之核酸與蛋白質，導致細胞循環遏制及/或細胞死亡。包含激酶抑制劑與烷基化劑之組合療法對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。
抗菌劑為一種藥物組群，以類似抗生素之方式產生，作為天然產物之改質物。抗菌劑之實例包括但不限於蒽環素(例如多克索紅菌素、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素及蒽二酮)、絲裂素素C、博來黴素、達克汀黴素、大側柏黴素。此等抗菌劑係經由以不同細胞成份作為標的，而干擾細胞生長。例如，一般認為蒽環素係干擾DNA拓樸異構酶II在轉錄上活性DNA之區域中之作用，其會導致DNA股鏈切斷。一般認為博來黴素係螯合鐵，並形成經活化之複合物，其係接著結合至DNA之鹼基，造成股鏈切斷與細胞死亡。包含激酶抑制劑與抗菌劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。
抗代謝劑為一種會干擾對癌細胞之生理學與增生為重要之代謝過程之藥物組群。活性地增生之癌細胞需要大量核酸、蛋白質、脂質及其他重要細胞成份之連續合成。許多抗代謝物會抑制嘌呤或嘧啶核苷之合成，或抑制DNA複製之酵素。一些抗代謝物亦會干擾核糖核苷與RNA之合成，及/或胺基酸新陳代謝作用，以及蛋白質合成。藉由干擾必要細胞成份之合成，抗代謝物可延遲或遏制癌細胞之生長。抗代謝劑之實例包括但不限於氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟脫氧尿苷(5-FUdR)、胺甲喋呤、甲醯四氫葉酸、羥基脲、硫基鳥嘌呤(6-TG)、巰基嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、戊托制菌素(pentostatin)、弗達拉賓(fludarabine)磷酸鹽、克拉利賓(cladribine)(2-CDA)、天冬醯胺酶及真西塔賓(gemcitabine)。包含激酶抑制劑與抗代謝劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。
激素劑為一種會調節其標的器官之生長與發育之藥物組群。大部份激素劑為性類固醇及其衍生物與其類似物，譬如***、雄激素及黃體製劑。此等激素劑可充作關於性類固醇之受體之拮抗劑，以向下調節重要基因之受體表現與轉錄。此種激素劑之實例為合成***(例如二乙基己烯雌酚)、抗***劑(例如他摩西吩(tamoxifen)、托里米吩(toremifene)、氟羥甲睪醇及瑞洛西吩(raloxifene))、抗雄激素劑(二卡如醯胺(bicalutamide)、尼如醯胺(nilutamide)、弗如醯胺(flutamide))、芳香酶抑制劑(例如胺基導眠能(aminoglutethimide)、安那史唑(anastrozole)及四唑)、酮康唑(ketoconazole)、郭捨瑞林(goserelin)醋酸鹽、留普內酯(leuprolide)、甲地孕酮醋酸鹽及米非普利史東(mifepristone)。包含激酶抑制劑與激素劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。
植物衍生劑為一種藥物組群，其係衍生自植物，或以藥劑之分子結構為基礎經改質。植物衍生劑之實例包括但不限於長春花植物鹼(例如長春新鹼、長春花鹼、長春花素、長春唑利啶(vinzolidine)及威諾賓(vinorelbine))、鬼臼脂素(例如衣托糖苷(etoposide)(VP-16)與天尼苷(teniposide)(VM-26))、紅豆杉烷類(例如培克里他索(paclitaxel)與多謝他索(docetaxel))。此等植物衍生劑一般係充作抗有絲***劑，其係結合至微管蛋白，並抑制有絲***。鬼臼脂素，譬如衣托糖苷(etoposide)，咸認會經由與拓樸異構酶II交互作用，而干擾DNA合成，導致DNA股鏈切斷。包含激酶抑制劑與植物衍生劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。
生物劑為一種當單獨使用或併用化學療法及/或放射療法時會誘發癌症/腫瘤退化之生質分子組群。生物劑之實例包括但不限於免疫調制蛋白質，譬如細胞活素、抵抗腫瘤抗原之單株抗體、腫瘤抑制基因及癌症疫苗。包含激酶抑制劑與生物劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，提昇病患對生瘤訊息之免疫回應，及減少與此化學治療劑有關聯之可能副作用。
細胞活素具有深遠免疫調制活性。一些細胞活素，譬如間白血球活素-2(IL -2，阿迪斯白血球素(aldesleukin))，與干擾素，已証實抗腫瘤活性，且已被許可用於治療患有轉移性腎細胞癌與轉移性惡性黑色素瘤之病患。IL-2為T-細胞生長因子，其係對T-細胞所媒介之免疫回應為中樞。咸認IL-2對一些病患之選擇性抗腫瘤作用係為細胞所媒介免疫回應之結果，其會在自身與非自身之間區別。可搭配激酶抑制劑使用之間白血球活素之實例，包括但不限於間白血球活素2(IL-2)與間白血球活素4(IL-4)、間白血球活素12(IL-12)。
干擾素包括超過23種相關亞型，具有重疊活性，所有IFN亞型均在本發明之範圍內。IFN已証實抵抗許多固體與血液學惡性病症之活性，後者係呈現特別地敏感。
可搭配激酶抑制劑使用之其他細胞活素，包括會對造血與免疫功能施加深遠作用之細胞活素。此種細胞活素之實例包括但不限於促紅血球生成素、粒性細胞-CSF(非葛拉亭(filgrastin))與粒性細胞、巨噬細胞-CSF(沙葛拉莫斯亭(sargramostim))。此等細胞活素可搭配激酶抑制劑使用，以降低化學療法所引致之骨髓系細胞生成毒性。
細胞活素以外之其他免疫調制劑亦可搭配激酶抑制劑使用，以抑制異常細胞生長。此種免疫調制劑之實例包括但不限於芽孢桿菌屬Calmette-Guerin，左旋四咪唑，及八瑞歐肽(octreotide)，一種會模擬天然生成之激素生長激素釋放抑制因子作用之長效八肽。
抵抗腫瘤抗原之單株抗體為抵抗藉由腫瘤所表現抗原(較佳為腫瘤專一抗原)所誘發之抗體。例如，單株抗體(Trastruzumab)係被培養以抵抗人類表皮生長因子受體2(HER2)，其係被過度表現於一些***腫瘤中，包括轉移性乳癌。HER2蛋白質之過度表現係與較強勢疾病，及在臨床上之較不良預後有關聯。係作為單一藥劑使用，以治療患有轉移性乳癌之病患，其腫瘤係過度表現HER2蛋白質。包含激酶抑制劑與之組合療法，對於腫瘤，尤其是對轉移性癌症，可具有治療增效作用。
抵抗腫瘤抗原之單株抗體之另一項實例為(利圖西馬伯(Rituximab))，其係被培養以抵抗淋巴瘤細胞上之CD20，並選擇性地耗乏正常與惡性CD20+ 預-B與成熟B細胞。係作為單一藥劑使用，以治療患有復發或反拗低等級或濾胞CD20+，B細胞非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤之病患。包含激酶抑制劑與之組合療法不僅對於淋巴瘤，而且對於其他形式或類型之惡性腫瘤，可具有治療增效作用。
腫瘤抑制基因係為會發揮功能以抑制細胞生長與***循環，因此防止腫瘤形成之發展之基因。在腫瘤抑制基因中之突變，會造成細胞忽視抑制訊息網絡之一或多種成份，克服細胞循環查核點，及造成較高速率之經控制細胞生長-癌症。腫瘤抑制基因之實例包括但不限於DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1及BRCA2。
DPC-4係涉及胰癌，且參與會抑制細胞***之細胞質途徑。NF-1係對會抑制Ras之蛋白質，一種細胞質抑制性蛋白質，進行編碼。NF-1係涉及神經系統之神經纖維瘤與親鉻細胞瘤，及髓樣白血病。NF-2係使涉及神經系統之腦膜瘤、神經鞘瘤及室管膜瘤之核蛋白質編碼。RB係對pRB蛋白質，一種為細胞循環之主要抑制劑之核蛋白質，進行編碼。RB係涉及視網膜胚細胞瘤，以及骨頭、膀胱、小細胞肺臟及乳癌。P53係對會調節細胞***且可引致細胞凋零之p53蛋白質進行編碼。p53突變及/或無活動已被發現於寬廣範圍之癌症中。WT1係涉及腎臟之Wilms腫瘤。BRCA1係涉及***與卵巢癌，而BRCA2係涉及乳癌。腫瘤抑制基因可被轉移至腫瘤細胞中，其係於此處施加其腫瘤抑制功能。包含激酶抑制劑與腫瘤抑制基因之組合療法，對於患有各種癌症形式之病患，可具有治療增效作用。
癌症疫苗為一種會引致身體對腫瘤之專一免疫回應之藥劑組群。在研究與發展及臨床試驗下之大部份癌症疫苗，為腫瘤有關聯之抗原(TAA)。TAA為存在於腫瘤細胞上，且在正常細胞上相對較不存在或減少之結構(意即蛋白質、酵素或碳水化合物)。由於對腫瘤細胞係為相當地獨特，故TAA係提供關於免疫系統之標的，以辨識並造成其破壞。TAA之實例包括但不限於神經節苷脂(GM2)、***專一抗原(PSA)、α-胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(藉由結腸癌及其他腺癌例如***、肺臟、胃及胰腺癌製成)、黑色素瘤有關聯之抗原(MART1、gp100、MAGE 1,3酪胺酸酶)、乳頭狀瘤病毒E6與E7片段、前類似腫瘤細胞與同種異基因腫瘤細胞之全細胞或部份/溶胞產物。
佐劑可用以增進對TAA之免疫回應。佐劑之實例包括但不限於芽孢桿菌屬Calmette-Guerin(BCG)、內毒素脂多糖、鍵孔青貝血藍質(GKLH)、間白血球活素-2(IL-2)、粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激因子(GM-CSF)，及環磷醯胺，一種化學治療劑，當以低劑量給予時，咸認其會降低腫瘤所引致之抑制。
實例
激酶抑制劑之製備
各種方法可針對合成根據本發明化合物而發展。用於合成此等化合物之代表性方法係提供於實例中。但是，應注意的是，本發明化合物亦可藉由其他人可想出之其他合成途徑合成。
容易明瞭的是，根據本發明之某些化合物具有原子，其具有對賦予化合物特定立體化學(例如對掌中心)之其他原子之鏈結。應明瞭的是，根據本發明化合物之合成可能會造成不同立體異構物(對掌異構物，非對映異構物)之混合物之產生。除非指定特定立體化學，否則化合物之列舉係意欲涵蓋所有不同可能立體異構物。
用於分離不同立體異構物之混合物之各種方法係為此項技藝中已知。例如，可使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成一對非對映異構化合物。然後，可將非對映異構物分離，以回收光學上純對掌異構物。易解離複合物亦可用以解析對掌異構物(例如結晶性非對映異構物鹽)。非對映異構物典型上具有充分獨特之物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)，其可容易地經由利用此等相異性分離。例如，非對映異構物典型上可以溶解度上之差異為基礎，藉層析或藉由分離/解析技術分離。可用以自化合物之外消旋混合物解析立體異構物之技術，其更詳細描述可參閱Jean Jacques Andre Collet,Samuel H. Wilen,對掌異構物，外消旋物及解析,John Wiley&Sons公司(1981)。
根據本發明之化合物亦可經由使化合物之自由態鹼形式與藥學上可接受之無機或有機酸反應，製成藥學上可接受之酸加成鹽。或者，化合物之藥學上可接受之鹼加成鹽可經由使化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之無機或有機鹼反應而製成。適用於製備化合物之藥學上可接受鹽之無機與有機酸及鹼，係敘述於本申請案之定義段落中。或者，化合物之鹽形式可使用起始物質或中間物之鹽製成。
化合物之自由態酸或自由態鹼形式可製自其相應之鹼加成鹽或酸加成鹽形式。例如，呈酸加成鹽形式之化合物可經由以適當鹼(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，而轉化成其相應之自由態鹼。呈鹼加成鹽形式之化合物可經由以適當酸(例如鹽酸等)處理，而轉化成其相應之自由態酸。
根據本發明化合物之N-氧化物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成。例如，N-氧化物可經由將化合物之未氧化形式，以氧化劑(例如過三氟醋酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過醋酸、間-氯過氧苯甲酸或其類似物)，在適當惰性有機溶劑(例如鹵化烴，譬如二氯甲烷)中，於大約0℃下處理而製成。或者，化合物之N-氧化物可製自適當起始物質之N-氧化物。
呈未氧化形式之化合物可經由以還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或其類似物)，在適當惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二氧陸圜水溶液或其類似物)中，於0至80℃下處理，製自化合物之N-氧化物。
化合物之前體藥物衍生物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成(例如，關於進一步細節，可參閱Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985頁)。例如，適當前體藥物可經由使未經衍化之化合物與適當胺甲醯基化劑(例如碳氯酸1,1-醯氧基烷酯、碳酸對-硝基苯酯或其類似物)反應而製成。
化合物之經保護衍生物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成。可應用於保護基之產生及其移除之技術，其詳細說明可參閱T.W. Greene，有機合成上之保護基，第3版，John Wiley & Sons公司，1999。
根據本發明之化合物可在本發明之方法期間，合宜地製成或形成溶劑合物(例如水合物)。本發明化合物之水合物可使用有機溶劑，譬如二氧陸圜烯、四氫呋喃或甲醇，自水性/有機溶劑混合物，藉由再結晶而合宜地製成。
根據本發明之化合物亦可經由使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成一對非對映異構化合物，分離該非對映異構物，並回收光學上純對掌異構物，而製成其個別立體異構物。雖然對掌異構物之解析可使用化合物之共價非對映異構物衍生物進行，但易解離複合物係為較佳(例如結晶性非對映異構物鹽)。非對映異構物具有獨特物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)，且可容易地經由利用此等相異性分離。非對映異構物可以溶解度上之差異為基礎，藉層析分離，或較佳係藉由分離/解析技術。然後，藉由任何不會造成消旋作用之實用方式，伴隨著解析劑回收光學上純對掌異構物。可應用於自化合物之外消旋混合物解析立體異構物之技術，其更詳細說明可參閱Jean Jacques Andre Collet,Samuel H. Wilen，對掌異構物，外消旋物及解析，John Wiley & Sons公司(1981)。
於本文中使用時，在此等方法、圖式及實例中使用之符號與慣用法，係與當代科學文獻中所使用者一致，例如美國化學學會期刊或生物化學期刊。標準單一字母或三字母縮寫一般係用以指稱胺基酸殘基，其被假定為呈L-組態，除非另有指明。除非另有指明，否則所有起始物質均得自市售供應商，且使用之而無需進一步純化。明確言之，下列縮寫可使用於實例與整個本專利說明書中：
對醚或Et2 O之所有指稱係指***；且鹽水係指NaCl之飽和水溶液。除非另有指出，否則所有溫度均以℃(攝氏度數)表示。所有反應均在惰性大氣及室溫下進行，除非另有指明。
1 H NMR光譜係被記錄在Bruker Avance 400上。化學位移係以每百萬份之份數(ppm)表示。偶合常數係以赫茲(Hz)為單位。***圖樣係描述表觀多重性，並稱為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬廣)。
低解析質譜(MS)與化合物純度數據係在裝有電噴霧離子化作用(ESI)來源、UV偵測器(220與254毫微米)及蒸發性光散射偵測器(ELSD)之Waters ZQ LC/MS單一四極系統上獲得。薄層層析法係在0.25毫米E. Merck矽膠板(60F-254)上進行，以UV光、5%含乙醇磷鉬酸、寧海準或對-茴香醛溶液形象化。急驟式管柱層析係於矽膠(230-400網目，Merck)上施行。
用於製備此等化合物之起始物質與試劑係無論是可得自市售供應商，譬如Aldrich化學公司((Milwaukee,WI))、Bachem(Torrance,CA)、Sigma(St. Louis,Mo)，或可藉由一般熟諳此藝者所習知之方法，按照標準參考資料中所述之程序製成，譬如Fieser與Fieser氏有機合成之試劑，第1-17卷，John Wiley & Sons,New York,NY,1991；Rodd氏碳化合物化學，第1-5卷與補充，Elsevier科學出版社，1989；有機反應，第1-40卷，John Wiley & Sons,New York,NY,1991；March J.：高等有機化學，第4版，John Wiley & Sons,New York,NY；及Larock：綜合有機轉變，VCH出版社，New York,1989。
在整個本申請案中所引述之全部文件之整體揭示內容均併於本文供參考。
本發明化合物之合成圖式
根據本發明之化合物可根據下文所示之反應圖式合成。其他反應圖式可容易地由熟諳此藝者設計出。亦應明瞭的是，多種不同溶劑、溫度及其他反應條件可以改變，以使反應物之產率達最佳化。
在後文所述之反應中，可能必須保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中此等係為最後產物中所要，以避免其在反應中之不想要之參與。習用保護基可根據標準實務使用，例如參閱T. W. Greene與P. GM. Wuts在"有機化學中之保護基"John Wiley & Sons,1991中。
關於製造本發明化合物之一般合成途徑係示於下文圖式中。
圖式1：
關於圖式1，化合物C係以下述方式獲得，化合物1B藉由化合物1A，使用例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還原胺化作用。在特定具體實施例中，Z1 為Me或Et；R6 為環戊基、異丙基，或對Y之R2 或R3 之2-6員烷基橋基；且Y之R2 與R3 各獨立為H、Me、Et或2-6員烷基橋基。在其他特定具體實施例中，化合物1B為環戊酮、環己酮或酮。
圖式2：
關於圖式2，化合物C係藉由化合物2A(意即丙烯酸乙酯)與化合物2B(意即環丙基胺或環戊胺)之Michael加成，接著為以R5 -Z3 之烷基化作用而製成。
圖式3：
關於圖式3，化合物3A係使用化合物3B(意即環丙基胺或環戊胺)，於鹼(意即K2 CO3 )與碘化鈉存在下，被轉化成化合物C。
圖式4：
關於圖式4，係將化合物C以化合物4A，於鹼(意即K2 CO3 或二異丙基乙胺)存在下處理，獲得化合物4B。化合物4B係藉由使用經還原鐵之還原作用，及後續環化反應而被轉變，獲得化合物4C。化合物4E係藉由化合物4C以化合物4D(例如烷基鹵化物(例如碘甲烷))之N-烷基化作用製成。將化合物4E以化合物4F，於催化量之酸(意即濃HCl或氯化吡錠)(約0.1至10當量)存在下處理，以獲得化合物4G。化合物4F為無論是具有如在最終產物中所需要之R7 ，或會導致如在最終產物中所需要之R7 者。
圖式5：
關於圖式5，係將化合物C以化合物5A，於鹼(意即K2 CO3 或二異丙基乙胺)存在下處理，而得化合物5B。化合物5B係藉由使用經還原鐵之還原作用，及後續環化反應而被轉變，獲得化合物5C。化合物5E係藉由化合物5C以烷基鹵化物5D(意即碘甲烷)之N-烷基化作用製成。將化合物5E以苯胺或苄胺(化合物5F，L=CHR14 )，於催化量之酸(意即濃HC1或氯化吡錠)存在下處理，獲得化合物5G。
圖式6：
進行化合物6A與胺(化合物6B，意即甲胺或1-甲基六氫吡啶-4-胺)，使用適當偶合試劑(意即HATU、TBTU等)之偶合反應，獲得化合物6C。
圖式7：
關於圖式7，係將化合物7A以乙醇中之二苄胺(7B)處理，以獲得7C。α-溴基醋酸乙酯(7D)以7C，於鋅粉、氯化三甲基矽烷存在下之Reformatsky反應，而產生化合物7E，使其在鈀觸媒(意即Pd(OH)2 /碳)存在下接受氫化作用，而產生7F。化合物7F以醛或酮(意即環戊酮或環己酮)，於三乙醯氧基硼氫化鈉與醋酸鈉存在下之還原胺化作用，而得7G。使化合物7G接受與經取代之嘧啶7H(意即2,4-二氯5-硝基嘧啶)，於鹼(意即K2 CO3 )存在下之SNAr反應，而得化合物7I，其係在還原性環化作用時，使用金屬/酸觸媒(意即Fe/HCl或Sn/HCl)，獲得化合物7J。使化合物7J與化合物7K(意即4-胺基3-甲氧基苯甲酸)，於酸觸媒(意即濃HCl或TsOH)存在下一起回流，以獲得化合物7L，使其與胺(意即甲胺或1-甲基六氫吡啶-4-胺)偶合，獲得化合物7M。
使用烷基化劑(意即碘化甲烷)，使化合物7N接受N-烷基化作用，而得化合物7O。使化合物7O與化合物7P(意即4-胺基-3-甲氧基苯甲酸)，於酸觸媒(意即濃HCl或TsOH)存在下一起回流，而產生化合物7Q，使其接受胺(意即甲胺或1-甲基六氫吡啶-4-胺)之作用，使用適當偶合試劑(意即HATU、TBTU等)，而得化合物7R。
圖式8：
關於圖式8，係將化合物8A以鹼(意即甲醇鈉)，在甲醇中處理，而得化合物8B，使其在觸媒(意即Pd/C)存在下氫化，而產生化合物8C。使化合物8D與化合物8C，於酸觸媒(意即濃HCl或TsOH)存在下一起回流，而得化合物8E。使化合物8E與胺(意即甲胺或1-甲基六氫吡啶-4-胺)，使用適當偶合試劑(意即HATU、TBTU等)縮合，而得化合物8F。
圖式9：
關於圖式9，係將化合物9A以氧化作用劑(例如在醋酸中之過硼酸鈉)處理，而得化合物9B，其係使用鹼(意即NaOMe)，在甲醇中轉化成其甲基醚，獲得化合物9C。使化合物9C於CuCN存在下接受親核性取代反應，而產生化合物9D，使其在強酸(意即濃HCl)存在下水解成其酸9E。使化合物9E於觸媒(意即Pd/C)與醋酸存在下，在醇譬如甲醇中氫化，而產生化合物9F。使化合物9F與化合物9G，於酸觸媒(意即濃HCl或TsOH)存在下一起回流，而得化合物9H。將化合物9H以胺(意即甲胺或1-甲基六氫吡啶-4-胺)，使用適當偶合試劑(意即HATU、TBTU等)處理，而得化合物9I。
圖式10：
關於圖式10，係使化合物10A與六氫吡衍生物(意即4-胺基六氫吡-1-羧酸苄酯)，使用適當偶合試劑(意即HATU、TBTU等)偶合，而得化合物10B。使化合物10B於觸媒(意即Pd-C)存在下，在醇中接受氫化作用，以供Cbz基團去除保護，而得化合物10C。化合物10C係使用烷基鹵化物(意即溴乙烷或2-溴丙烷)，於鹼譬如二異丙基乙基醯胺存在下烷基化，而產生化合物10D。
圖式11：
關於圖式11，係使用烷基化劑(意即碘化甲烷)，使化合物7M接受O-烷基化作用，而得化合物11A。
圖式12：
關於圖式12，係使化合物12A以烷基化劑(意即碘甲烷)，於強鹼(意即在礦油中之60% NaH)存在下烷基化，獲得化合物12B，使其利用氫化作用，於觸媒(意即Rh-Al2 O3 )存在下，在鹼性媒質NH3 中，於乙醇中還原成其胺12C。使化合物12C以醛或酮(意即環戊酮或環己酮)，於三乙醯氧基硼氫化鈉與醋酸鈉存在下接受還原胺化作用，而得12D。使化合物12D接受與12E(意即2,4-二氯5-硝基嘧啶)，於鹼(意即K2 CO3 )存在下之SNAr反應，而得化合物12F，其係在還原性環化作用時，使用金屬/酸觸媒，在醋酸(意即Fe/HCl或Sn/HCl)中，獲得化合物12G。使化合物12G以烷基鹵化物(意即碘甲烷)烷基化，獲得化合物12H。使化合物12H與化合物12I，於酸觸媒(意即濃HCl或TsOH)存在下，在異丙醇中一起回流，以獲得化合物12J，使其與胺(意即甲胺或1-甲基六氫吡啶-4-胺)，使用適當偶合試劑(意即HATU、TBTU等)偶合，而得化合物12K。
圖式13：
關於圖式13，13B可在13A以甲醛與二甲胺，於回流條件下處理時製成。於13B之轉化成甲酯13C之後，使雙鍵氧化成環氧化物13D，使其以烷基胺轉變成胺基醇13E。於二級基團被苄基保護之後，可使羥基轉化成氟化物13G。13G係經由催化氫化作用而被去除保護成13H，將其以13I，於鹼存在下進一步處理，獲得13J。在硝基以還原劑，於酸性加熱條件下之還原作用時，可容易地獲得化合物13K。化合物13L係藉由化合物13K以R2 -Z4 (意即碘甲烷)之N-烷基化作用製成。將化合物13L以苯胺或苄胺，於催化量之酸(意即濃HCl或氯化吡錠)存在下處理，獲得化合物13N。進行化合物13N與胺(意即甲胺或1-甲基六氫吡啶-4-胺)，使用適當偶合試劑(意即HATU、TBTU等)之偶合反應，而得化合物130。
圖式14：
關於圖式14，係將化合物14A以乙醛，於鹼(意即LDA)存在下處理，而得14B。然後，使14B上之羥基在低溫下甲烷磺醯基化，接著為鹼處理(意即NaH)，而產生經脫除之產物化合物14C。於冷卻條件下，使化合物14C進一步與鹵素來源14H(例如N-氟基苯磺醯胺)，於鹼譬如LDA存在下反應，獲得乙烯基氟基化合物14D。使化合物14D與化合物14E，於酸觸媒(意即濃HCl或TsOH)存在下，在異丙醇中一起回流，以獲得化合物14F，使其與胺(意即甲胺或1-甲基六氫吡啶-4-胺)，使用適當偶合試劑(意即HATU、TBTU等)偶合，而得化合物14G。
圖式15：
關於圖式15，化合物15A，於觸媒(意即Rh-Al2 O3 )存在下，使用鹼性媒質譬如NH3 /乙醇之氫化作用，獲得化合物15B。化合物15B以醛或酮(意即環戊酮或環己酮)，於三乙醯氧基硼氫化鈉存在下之還原胺化作用，而得15C。使化合物15C接受與15D(意即2,4-二氯5-硝基嘧啶)，於鹼(意即K2 CO3 )存在下之SNAr反應，而得化合物15E，其係在還原性環化作用時，使用金屬/酸觸媒，在醋酸(意即Fe/HCl或Sn/HCl)中，獲得化合物15F。化合物15F係使用鹼(意即NaH或t-BuOK)與烷基鹵化物(意即碘甲烷)，在DMA中經N-烷基化，而得化合物15G。使化合物15G與氯化草醯，於鹼(意即BuLi)存在下反應，而產生化合物15H，使其進一步與CBr4 /PPh3 反應，而得化合物15I。使化合物15I與強鹼(意即BuLi)反應，而產生化合物15J。使化合物15J與化合物15K，於酸觸媒(意即濃HCl或TsOH)存在下一起回流，以獲得化合物15L，使其與胺(意即甲胺或1-甲基六氫吡啶-4-胺)，使用適當偶合試劑(意即HATU、TBTU等)偶合，而得化合物15M。使最後化合物15M接受對掌性分離，以獲得純對掌異構物。
圖式16：
關於圖式16，係將化合物16A以硫醇化試劑處理，而得化合物16B。使化合物16B經由與16C所表示之含乙醇胺反應，而被轉變成脒化合物16D。化合物16E係藉由化合物16D之氧化作用及環化作用製成。將化合物16E以苯胺或苄胺(化合物16G)，於催化量之酸(意即濃HCl或氯化吡錠)存在下處理，獲得化合物16F。
圖式17：
可使雙環化合物17A接受開環反應，以形成化合物17B。特定言之，使化合物17A曝露至鹼，譬如NaOH，係打開環A，以形成化合物17B。反之，使化合物17B曝露至酸，係形成化合物17A。因此，應明瞭的是，可將本發明化合物以鹼調配，以迫使平衡至右邊，或使用酸，以迫使平衡至左邊。此外，平衡可於活體內被影響，藉由例如使化合物17B曝露至腸中之酸。
對掌性成份可使用任何多種熟諳此藝者已知之技術分離與純化。例如，對掌性成份可使用超臨界流體層析(SFC)純化。在一種特定變型中，對掌性分析SFC/MS分析係使用Berger分析SFC系統(AutoChem,Newark,DE)進行，其包含具有Berger FCM 1100/1200超臨界流體泵與FCM 1200改質劑流體泵之Berger SFC雙泵流體控制模組，Berger TCM 2000烘箱，及Alcott 718自動取樣器。整合系統可藉由BI-SFC Chemstation軟體3.4版加以控制。偵測可以在正模式下操作之Watrers ZQ 2000偵測器達成，具有ESI界面，且掃描範圍為200-800Da，伴隨著每次掃描0.5秒。層析分離可在ChiralPak AD-H、ChiralPak AS-H、ChiralCel OD-H或ChiralCel OJ-H管柱(5μ，4.6 x 250毫米；Chiral技術公司，West Chester,PA)上進行，使用10至40%甲醇作為改質劑，且使用或未使用醋酸銨(10mM)。可利用任何多種流率，包括例如1.5或3.5毫升/分鐘，具有設定在100巴下之入口壓力。此外，可使用多種試樣注射條件，包括例如試樣注射為無論是5或10微升，在甲醇中，於0.1毫克/毫升濃度下。
在另一種變型中，預備對掌性分離係使用Berger MultiGram II SFC純化系統進行。例如，可將試樣裝載至ChiralPak AD管柱(21 x 250毫米，10μ)上。在特定變型中，關於分離之流率可為70毫升/分鐘，注射體積至高達2毫升，及入口壓力設定在130巴下。可施用堆疊之注射，以增加效率。
於各上述反應程序或圖式中，各種取代基可選自在其他情況下本文所陳述之各種取代基之中。
以上述反應圖式為基礎之根據本發明特定化合物之合成描述，係於此處提出。
激酶抑制劑之實例
本發明係進一步藉由描述合成根據本發明特定化合物之下述實例舉例，但並不被其限制。
化合物1：4-(9-環戊基-7，7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸
N-(二苄基胺基甲基)苯并***：將1H-苯并***-1-甲醇(51.0克，0.342莫耳)稱重置於圓底燒瓶中，並溶於EtOH(800毫升)中。將二苄胺(67.5克，0.342莫耳)慢慢添加(在5分鐘內)至經快速攪拌溶液中。於開始添加後不久，發現白色沉澱物形成。放任溶液攪拌24小時。此時，藉NMR判斷反應已完成(於LCMS上之產物片段顯示只有苯并***)。藉旋轉蒸發移除大部份溶劑，且將***(1升)添加至殘留物中，並激烈攪拌。過濾此混合物，將濾液以醚洗滌，及在真空下乾燥，產生所要之產物，為絨毛狀白色固體(112克，定量產率)。
1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 3.80(s,4H)5.48(s,2H)7.21(d,J=8.34Hz,1H)7.34-7.43(m,11H)7.49(d,1H)8.09(d,J=7.83Hz,1H).
3-(二苄基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯：於鋅粉(2.7克,41.6毫莫耳)在無水THF(75毫升)中，在氬大氣下經攪拌之懸浮液內，添加氯基三甲基矽烷(2.63毫升，20.8毫莫耳)，10分鐘後，接著為二溴-氟基醋酸乙酯(3.92克，20.8毫莫耳)。10分鐘後，檢出稍微放熱。使反應物留置活化1小時，此時，使其在冰浴中冷卻，並逐滴添加(在30分鐘內)N-(二苄基胺基甲基)苯并***(6.83克，20.8毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液，然後，使反應混合物溫熱至室溫。於室溫下18小時後，添加NaHCO3 (飽和，50毫升)，攪拌20分鐘，在矽藻土上過濾反應物，且以EtOAc洗滌過濾墊。分離液層，及以EtOAc(3x50毫升)萃取水相。合併有機層，並以1N HCl(70毫升)、鹽水(70毫升)洗滌，接著以MgSO4 脫水乾燥。在蒸發溶劑後，將殘留物倒入迅速攪拌之醚(100毫升)中；藉過濾移除所形成之固體，並拋棄。自濾液蒸發醚，產生暗黃色漿液。使此粗製殘留物於矽膠管柱上以層析方式純化(0-10%EtOAc：己烷)，產生所要之產物，為透明液體(3.6克，50%產率)。
1 H NMR，在CDCl3 中：(400MHz)δ ppm 1.18(t,J=7.07Hz,3H)3.14(t,J=13.26Hz,2H)3.69(s,4H)4.14(q,J=7.16Hz,2H)7.14-7.33(m,10H).對C19 H26 F2 NO2 之[M+H]計算值334；實測值334.
3-胺基-2,2-二氟丙酸乙酯-TFA鹽：於圓底燒瓶中,使3-(二苄基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(1.72克，5.2毫莫耳)溶於EtOH(25毫升)中，並添加TFA(0.4毫升，5.5毫莫耳)。在氮大氣下，添加Pd(OH)2 /C(170毫克，20% Pd重量比，潮濕)。將反應混合物以氮重複滌氣，然後於氫下留置過夜。此時，藉LCMS，反應視為已完成，經過矽藻土墊過濾，以EtOH洗滌墊片，並使濾液濃縮，無需加熱，產生霧狀漿液，其係在靜置時開始結晶(1.31克，94%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.29(t,J=7.20Hz,3H)3.72(t,J=16.17Hz,2H)4.34(q,J=7.24Hz,2H).對C5 H9 F2 NO2 之[M+H]計算值154；實測值154.
3-(環戊基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯：於圓底燒瓶中,添加3-胺基-2,2-二氟丙酸乙酯(1.31克，4.9毫莫耳)、THF(50毫升)、環戊酮(0.46毫升，5.1毫莫耳)及NaOAc(400毫克，4.9毫莫耳)。於此混合物中，分次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.6克，7.3毫莫耳)，歷經15分鐘。將反應物留置攪拌過夜。然後，將其慢慢添加至已於冰鹽浴中冷卻之冰(30毫升)、NaHCO3 (飽和，10毫升)及EtOAc(100毫升)之正在攪拌溶液中。接著,分離液層,並使用25% NaOH將pH水溶液進一步調整至11，同時在浴液中冷卻。以EtOAc(2 x 50毫升)洗滌水層，合併有機萃液，以冷NaHCO3 (飽和，20毫升x2)、鹽水(20毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生所要之產物，為透明漿液(960毫克，89%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.25(t,J=7.07Hz,2H)1.34-1.74(m,8H)3.00(q,1H)3.11(t,J=14.15Hz,2H)4.27(q,J=7.07Hz,2H).對C10 H17 F2 NO2 之[M+H]計算值222；實測值222.
3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯：使化合物3-(環戊基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(396毫克，1.79毫莫耳)溶於丙酮(40毫升，無水)中。使溶液於氮大氣下在冰鹽浴中冷卻，並添加K2 CO3 (495毫克，3.58毫莫耳)。於其中逐滴添加2,4-二氯-5-硝基嘧啶(378毫克，1.97毫莫耳)在丙酮(10毫升，無水)中之溶液。在添加完成時，放任反應混合物，並使其慢慢溫熱至室溫，且攪拌過夜。然後，使混合物經過紙過濾，以丙酮洗滌過濾墊，及濃縮濾液。接著，使濃縮物溶於EtOAc(10毫升)中。然後添加己烷(70毫升)，且將溶液放置在旋轉蒸發器上慢慢濃縮。黃色晶體形成，並藉過濾收集，產生360毫克所要之產物3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(53%)。發現濾液含有產物、二氯硝基嘧啶及2-加成產物之1:1:1混合物。使此物質濃縮，且放在一旁，以供未來使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.22(t,J=7.20Hz,3H)1.36-1.98(m,8H)3.64(q,1H)4.25(q,J=7.24Hz,2H)4.35(t,J=13.77Hz,2H)8.94(s,1H).對C14 H17 F2 N4 O4 之[M+H]計算值379；實測值379.
2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：使化合物3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(1.0克，2.7毫莫耳)溶於AcOH(10毫升)中，然後在冰浴中冷卻。添加鐵粉(296毫克，5.3毫莫耳)，接著緩慢添加HCl(1.5毫升，濃)。10分鐘後，將反應物轉移至熱浴，並於60℃下留置攪拌5小時。然後，使反應物冷卻，將攪拌棒與未反應之鐵藉由經過紙過濾而移除，且溶劑體積係在旋轉蒸發器上減少達約75%。接著，將混合物以冰水(15毫升)與EtOAc(20毫升)稀釋，分離液層，以EtOAc(2x30毫升)洗滌水層，合併有機萃液，以飽和NaHCO3 (20毫升)、鹽水(20毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生褐色漿液。使用以EtOAc(15毫升)與醚(100毫升)之研製，以引出淡黃色固體(535毫克，65%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.41-1.96(m,8H)3.98(t,J=11.49Hz,2H)4.87(q,1H)8.12(s,1H) 11.06(寬廣s.,1H).對C12 H13 ClF2 N4 O之[M+H]計算值303；實測值303.
2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：使2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(2.4克,7.95毫莫耳)溶於DMA(20毫升)中，並在冰浴中冷卻。慢慢添加氫化鈉(348毫克，65%，於礦油中，8.75毫莫耳)，且留置攪拌10分鐘。然後添加碘化甲烷(0.546毫升，8.75毫莫耳)，接著，10分鐘後，自浴液移除溶液。30分鐘後，藉LCMS，反應視為已完成，倒入冰水(300毫升)中，以1N HCl使溶液酸化，濾出產物，為黃色固體(2.36克，94%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.38-2.00(m,8H)3.34(s,3H)4.15(t,J=13.26Hz,2H)4.80(q,1H)8.35(s,1H).對C13 H15 ClF2 N4 O之[M+H]計算值317；實測值317.
4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸：將2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(2.77克，8.8毫莫耳)、4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1.61克，9.6毫莫耳)、i-PrOH(30毫升)及濃HCl(30滴)加熱至95℃，歷經18小時。此時，使反應物冷卻至室溫，並過濾，顯現出產物，為黃褐色固體(2.74克，70%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )：δ ppm 1.50-2.01(m,8H)3.32(s,3H)3.89(s,3H)4.04(t,J=14.15Hz,2H)4.75(q,1H)7.50(d,J=8.34Hz,1H)7.52(s,1H)7.90(s,1H)8.19(d,J=8.34Hz,1H)8.25(s,1H).對C21 H23 F2 N5 O4 之[M+H]計算值447；實測值447.
關於醯胺鍵結合成之一般程序
於羧酸(0.2毫莫耳)、胺(0.3毫莫耳)、DIEA(0.054毫升，0.3毫莫耳)在3毫升無水DMF中之混合物內，添加HATU(114毫克，0.3毫莫耳)。30分鐘後，將反應混合物無論是藉HPLC直接純化或以醋酸乙酯稀釋，以水與鹽水洗滌，然後，使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，並於HPLC上純化。接著，藉由以飽和NaHCO3 溶液洗滌，使所獲得之TFA鹽轉化成其自由態鹼。
化合物2：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-丙胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 0.57(dd,J=3.66,2.40Hz,2H)0.70(dd,J=6.95,2.15Hz,2H)1.50-1.77(m,6H)1.88-1.97(m,2H)2.82(td,J=7.33,3.54Hz,1H)3.17(s,3H)3.92(s,3H)3.99-4.08(m,3H)4.75(d,J=8.84Hz,1H)7.40-7.51(m,2H)7.96(s,1H)8.26(d,J=8.34Hz,1H)8.35(d,J=4.04Hz,1H).對C24 H28 F2 N6 O3 之[M+H]計算值487；實測值487.
化合物3：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm1.46-1.78(m,10H)1.98(m,4H)2.18(s,3H)2.79(d,J=11.4Hz,2H)3.33(s,3H)3.74(m,1H)3.94(s,3H)4.04(t,J=14.0Hz,2H)4.75(q,J=7.9Hz,1H)7.50(s,1H)7.47(d,J=1.5Hz,1H)7.94(s,1H)8.09(d,J=7.8Hz,1H)8.27(d,J=8.1Hz,1H)8.26(s,1H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物4：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基一氮四圜-3-胺鹽酸鹽,合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.58-1.71(m,7H)1.90(m,3H)2.42(s,3H)3.32(s,3H)3.76(t,J=7.2Hz,2H)3.94(s,3H)4.05(t,J=13.8Hz,2H)4.38-4.60(m,1H)4.76(d,J=7.8Hz,1H)7.35-7.59(m,2H)7.99(s,1H)8.26(s,1H)8.29(d,J=8.3Hz,1H)8.72(d,J=6.6Hz,1H).熔點：157-162℃.對C25 H31 F2 N7 O3 之[M+H]計算值516；實測值516.
化合物5：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與4-胺基六氫吡啶1-乙醇，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.44-2.07(m,12H)2.38(t,J=6.32Hz,2H)2.89(d,J=11.37Hz,2H)3.27-3.34(s,3H)3.49(q,J=6.06Hz,2H)3.65-3.83(m,1H)3.93(s,2H)3.97-4.14(m,2H)4.37(t,J=5.31Hz,1H)4.76(t,J=7.83Hz,1H)7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.49(寬廣s.,1H)7.96(s,1H)8.12(d,J=7.83Hz,1H)8.26(s,1H)8.27(d,J=8.0Hz,1H).對C28 H37 F2 N7 O4 之[M+H]計算值574；實測值574.
化合物6：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與4-甲基六氫吡-1-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δppm1.59-1.64(m,4H)1.67-1.75(m,2H)1.89-1.97(m,2H)2.79(d,J=4.6Hz,3H)3.11-3.30(m,6H)3.32(s,3H)3.44(d,J=12.6Hz,2H)3.93(s,3H)4.09(t,J=13.9Hz,2H)4.76-4.81(m,1H)7.46(d,J=8.3Hz,1H)7.48(s,3H)8.24(d,J=8.34Hz,1H)8.27(s,1H)9.79(s,1H).熔點：168-174℃.對C26 H34 F2 N8 O3 之[M+H]計算值545；實測值545.
化合物7：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與4-乙基六氫吡啶-1-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.26(t,J=7.2Hz,3H)1.58-1.72(m,6H)1.87-2.04(m,6H)2.96-3.06(寬廣s.,4H)3.32(s,3H)3.47(d,2H)3.94(s,3H)4.03(m,1H)4.16(t,J=13.4Hz,2H)4.78-4.88(m,3H)7.55(dd,J=8.3,1.8Hz,3H)7.59(d,J=1.5Hz,1H)8.13(d,J=8.6Hz,1H)8.30(s,1H)8.54(d,J=7.3Hz,1H).對C28 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值558；實測值558.
化合物8：(R)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(R)-3-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，其中使用DCM中之TFA移除Boc，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.41-1.52(m,2H)1.52-1.77(m,7H)1.85-1.99(m,3H)2.45(t,J=9.9Hz,2H)2.85(d,J=12.4Hz,1H)3.01(dd,J=11.8,3.4Hz,1H)3.32(s,3H)3.85(m,1H)3.94(s,3H)4.05(t,J=14.0Hz,3H)4.76(五重峰，J=8.2Hz,1H)7.47(dd,J=1.8Hz,1H)7.49(s,1H)7.97(s,1H)8.04(d,J=7.8Hz,1H)8.26(s,1H)8.28(d,1H).對C26 H33 F2 N7 O3 之[M+H]計算值530；實測值530.
化合物9：(S)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(S)-3-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，其中使用DCM中之TFA移除Boc，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.41-1.52(m,2H)1.52-1.77(m,7H)1.85-1.99(m,3H)2.45(t,J=9.9Hz,2H)2.85(d,J=12.4Hz,1H)3.01(dd,J=11.8,3.4Hz,1H)3.32(s,3H)3.85(m,1H)3.94(s,3H)4.05(t,J=14.0Hz,3H)4.76(五重峰,J=8.2Hz,1H)7.47(dd,J=1.8Hz,1H)7.49(s,1H)7.97(s,1H)8.04(d,J=7.8Hz,1H)8.26(s,1H)8.28(d,1H).對C26 H33 F2 N7 O3 之[M+H]計算值530；實測值530.
化合物10：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，其中使用DCM中之TFA移除Boc，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.43(qd,J=11.9,3.8Hz,2H)1.54-1.66(m,5H)1.66-1.77(m,4H)1.98(寬廣s.,2H)2.52(d,J=1.8Hz,2H)2.98(d,J=11.9Hz,2H)3.79-3.87(m,1H)3.93(s,3H)4.04(t,J=14.2Hz,2H)4.76(五重峰，J=8.1Hz,1H)7.48(d,1H)7.50(s,1H)7.96(s,1H)8.13(d,J=8.1Hz,1H)8.26(d,J=8.1Hz,1H)8.26(s,1H).對C26 H33 F2 N7 O3 之[M+H]計算值530；實測值530.
化合物11：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係根據圖式6，使用2-(二甲胺基)氯化乙醯，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.38(dd,J=13.1,4.0Hz,1H)1.58(m,5H)1.71(m,2H)1.83(m,2H)1.93(m,2H)2.21(s,5H)2.52(d,J=1.8Hz,1H)2.63-2.73(m,1H)3.05(t,J=12.1Hz,2H)3.17-3.24(m,1H)3.32(s,5H)3.93(s,3H)4.05(t,J=14.2Hz,3H)4.36(d,J=12.6Hz,1H)4.77(q,J=8.3Hz,1H)7.48(dd,1H)7.50(s,1H)7.97(s,1H)8.17(d,J=7.8Hz,1H)8.26(s,1H)8.29(d,1H).對C30 H40 F2 N8 O4 之[M+H]計算值615；實測值615.
化合物12：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(四氫吡咯-1-基)乙醯基)六氫吡啶4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-Boc-4-胺基六氫吡啶，合成自(R)-4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基。使用2-(四氫吡咯-1-基)氯化乙醯，使所形成之產物進一步醯基化。將標題產物使用預備HPLC，並以重碳酸鹽中和。1 H NMR(400MHz,DMF)δppm 1.53-2.30(m,18H)2.79-3.01(m,2H)3.21-3.47(m,5H)4.17(s,3H)4.21-4.41(m,6H)4.59(d,J=12.13Hz,1H)5.00(t,J=8.34Hz,1H)7.71(d,J=1.77Hz,2H)8.21(s,1H)8.40(d,J=7.83Hz,1H)8.50(s,2H).對C32 H42 F2 N8 O4 之[M+H]計算值641；實測值641.
化合物13：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-1-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與四氫吡咯-1-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.43-1.75(m,6H)1.90-2.02(m,2H)2.67-3.03(m,4H)3.57(s,3H)3.95(s,3H)4.05(t,2H)4.73-4.81(m,1H)7.48-7.54(m,2H)8.00(s,1H)8.20(d,1H)8.27(s,1H)8.30(d,1H).對C25 H31 F2 N7 O3 之[M+H]計算值516；實測值516.
化合物14：N-(一氮七圜烷-4-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與4-胺基一氮七圜烷-1-羧酸第三-丁酯，其中使用DCM中之TFA移除Boc，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.41-1.65(m,4H)1.65-1.83(m,3H)1.83-1.99(m,4H)2.07(m.,2H)3.16(s,3H)3.32(s,3H)3.93(s,3H)4.07(t,J=13.8Hz,3H)4.78(t,J=8.1Hz,1H)7.41-7.54(m,2H)8.14-8.29(m,2H)8.31(d,J=7.6Hz,1H)8.55(寬廣s.,2H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物15：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮七圜烷-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係係藉由使用碘化甲烷，使N-(一氮七圜烷-4-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺甲基化而合成。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.58-1.93(m,17H)2.28(寬廣s.,3H)2.33(寬廣s.,1H)3.93(s,3H)4.05(t,J=14.0Hz,3H)4.75(d,J=7.1Hz,1H)7.37-7.53(m,2H)7.96(s,1H)8.15(d,J=7.8Hz,1H)8.26(t,J=4.0Hz,2H).對C28 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值558；實測值558.
化合物16：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(甲胺基)-2-酮基乙基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-N-甲基乙醯胺：在已溶於100毫升無水DMF中之2.0克(10毫莫耳)六氫吡啶之溶液中，添加2.8克(20毫莫耳)K2 CO3 與1.2克(11毫莫耳)2-氯-N-甲基乙醯胺。於50℃下攪拌過夜後，將混合物以500毫升EtOAc稀釋，以鹽水(3 x 500毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發溶劑。將所形成之殘留物以50% TFA/DCM處理，並於室溫下攪拌2小時，及在真空中蒸發溶劑。使所形成之混合物藉預備之HPLC純化，而得黃色油，產量1.5克(88%)。對C8 H17 N3 O之[M+H]計算值172；實測值172.
4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(2-(甲胺基)-2-酮基乙基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺：
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-N-甲基乙醯胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.51-1.86(m,11H)1.95(d,J=4.29Hz,2H)2.15(t,J=10.61Hz,2H)2.62(s,3H)2.81(d,J=11.37Hz,2H)2.90(s,2H)3.33(s,3H)3.94(s,3H)4.05(t,J=14.02Hz,2H)4.77(t,J=8.46Hz,1H)7.43-7.53(m,2H)7.57-7.69(m,1H)7.97(s,1H)8.14(d,J=7.58Hz,1H)8.20-8.35(m,2H)對C29 H38 F2 N8 O4 之[M+H]計算值601；實測值601.
化合物17：9-環戊基-2-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯基胺基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
標題化合物係使用類似有關4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸中所述之程序，合成自2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮與4-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯胺。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm1.44-1.79(m,6H)1.93(寬廣s.,2H)2.20(s,6H)2.59(t,J=5.81Hz,2H)3.32(s,Hz,3H)3.88-4.10(m,4H)4.68(t,J=8.34Hz,1H)6.85(d,J=8.84Hz,2H)7.55(d,J=9.09Hz,2H)8.18(s,1H)9.20(s,1H).對C23 H30 F2 N6 O2 之[M+H]計算值461；實測值461.
化合物18：6-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2H-苯并[b][1,4] -3(4H)-酮
標題化合物係使用類似有關4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸中所述之程序，合成自2-氯基9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)酮與6-胺基-2H-苯并[b][1,4] -3(4H)-酮。1 HNMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm1.48-1.80(m,6H)1.95(寬廣s.,2H)3.40(s,3H)4.01(t,J=14.15Hz,2H)4.52(s,2H)4.72(t,J=8.08Hz,1H)6.77(d,J=8.34Hz,1H)7.20(dd,J=8.59,2.02Hz,1H)7.46(d,J=2.27Hz,1H)8.20(s,1H)9.35(s,1H)10.54(寬廣s.,1H)對C21 H22 F2 N6 O3 之[M+H]計算值445；實測值445.
化合物19：9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-2-(2-酮基二氫吲哚-6-基胺基)-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
標題化合物係使用類似有關4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸中所述之程序，合成自2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮與6-胺基二氫吲哚-2-酮。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45-1.86(m,6H)1.92-2.16(m,2H)3.39(s,3H)3.54(s,2H)3.87(t,J=13.39Hz,2H)4.74(五重峰，J=8.27Hz,1H)6.81(d,J=8.34Hz,1H)7.00(寬廣s.,1H)7.26(s,1H)7.50(寬廣s.,1H)7.58(s,1H)7.97(s,1H).對C21 H22 F2 N6 O2 之[M+H]計算值429；實測值429.
關於Buchwald反應之一般程序
化合物20-30係按下述製成。使2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(1當量)、苯胺(1.5當量)、觸媒Pd(OAc)2 (0.1當量)、配位體XANPHOS(0.2當量)及Cs2 CO3 (4當量)之混合物溶於二氧陸圜與N,N-二甲基乙醯胺(1:1，0.5M)中。使反應混合物在160℃下接受微波反應30分鐘。然後，將其傾倒至冰水中，經過矽藻土過濾。以HC1使含水濾液酸化，以醋酸乙酯萃取三次。使有機萃液濃縮成淡黃色固體，使其在HPLC上純化。當具有羧酸於苯胺上時，將得自Buchwald反應之產物直接用於下一步驟醯胺鍵結形成反應，使用HATU。
化合物20：2-(1H-吲哚-5-基胺基)-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8，9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
標題化合物係使用Buchwald反應，製自2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮與5-胺基吲哚。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δppm1.55(m,4H)1.69(m,2H)1.97(m,2H)3.3(s,3H)3.99(t,J=14.3Hz,2H)4.75(t,J=8.0Hz,1H)6.29(寬廣s.,1H)7.18-7.41(m,3H)7.96(s,1H)8.18(s,1H)9.16(s,1H)10.91(寬廣s.,1H).對C21 H22 F2 N6 O之[M+H]計算值413；實測值413.
化合物21:9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-2-(3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基胺基)-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
標題化合物係使用Buchwald反應，製自2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮與3-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-胺。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.10-1.31(m,4H)1.65(m,8H)2.02(m,3H)2.98(寬廣s.,2H)3.46(s,3H)4.02-4.25(m,2H)4.88(寬廣s.,2H)6.26(s,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),7.10(s,1H),7.98(s,1H)8.34(d,J=8.0Hz,1H)8.45(s,1H).對C26 H29 F2 N7 O之[M+H]計算值494；實測值494.
化合物22：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.50-1.75(m,12H)1.99(m,3H)2.19(s,3H)2.79(m,2H)3.74(m,1H)4.01(t,J=14.0Hz,2H)4.68(m,1H)7.67(d,J=8.6Hz,1H)7.72(d,J=12.4Hz,1H)7.99(t,J=8.2Hz,1H)8.20(d,J=7.3Hz,1H)8.23(s,1H)9.08(s,1H).對C26 H32 F3 N7 O2 之[M+H]計算值532；實測值532.
化合物23：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δppm 1.43-1.66(m, 6H)1.72(m, 4H)1.92-1.99(m, 5H)2.15(s, 3H)2.76(d, J=11.4Hz, 2H)3.71(m, 1H)4.04(t ,J=14.2Hz, 2H)4.78(t, J=7.8 Hz, 1H)7.77(s,4 H)8.03(d,J=7.6Hz, 1H)8.27(s, 1H)9.67(s, 1H).熔點：234-235℃.對C26 H33 F2 N7 O2 之[M+H]計算值514；實測值514.
化合物24：3-氯基-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述,使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺,合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氯苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 1.44-1.77(m,15H)2.23(s,3H)2.84(m,2H)3.96-4.07(t,J=12Hz,2H)4.66(m,1H)7.80(dd,J=8.5,1.9Hz,1H)8.00(d,J=1.8Hz,1H)8.08(d,J=8.6Hz,1H)8.19-8.33(m,2H)8.58(s,1H).對C26 H32 ClF2 N7 O2 之[M+H]計算值548；實測值548.
化合物25：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述,使用HA'TU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-三氟甲基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.53-2.11(m,17H)2.23(s,3H)2.84(m,2H)4.02(t,J=14.0Hz,2H)4.66(d,J=8.1Hz,1H)7.77-7.92(m,2H)8.13(d,J=8.6Hz,1H)8.24(s,1H)9.01(s,1H).對C27 H32 F5 N7 O3 之[M+H]計算值598；實測值598.
化合物26：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.42-2.04(m,16H)2.10-2.22(m,3H)2.29(s,3H)2.77(d,J=11.1Hz,2H)3.72(dd,J=7.3,4.0Hz,1H)3.98(t,J=14.0Hz,2H)4.60(t,J=8.2Hz,1H)7.64(d,J=8.3Hz,1H)7.68-7.80(m,2H)8.08(d,J=7.8Hz,1H)8.19(s,1H)8.60(s,1H).對C27 H35 F2 N7 O2 之[M+H]計算值528；實測值528.
化合物27：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-乙基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述,使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4)二氮七圜-2-基胺基)-3-乙基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.14(t,J=8.0Hz,3H)1.23-1.69(m,11H)1.77(m,4H)1.99(m,2H)2.20(s,3H)2.69(q,J=7.3Hz,2H)3.75(s,1H)3.97(t,J=14.2Hz,2H)4.54(t,J=8.1Hz,1H)7.57-7.81(m,3H)8.12(d,J=7.8Hz,1H)8.17(s,1H)8.61(s,1H).對C28 H37 F2 N7 O2 之[M+H]計算值542；實測值542.
化合物28：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.44-1.74(m,11H)1.86-2.09(m,5H)2.15(s,3H)2.63-2.81(m,2H)3.57-3.79(m,1H)3.94-4.16(m,2H)4.81(t,J=8.1Hz,1H)7.32-7.46(m,1H)7.51(t,J=8.6Hz,1H)7.85(寬廣s.,1H)7.88(dd,J=4.3,2.3Hz,1H)8.30(s,1H)9.88(s,1H).對C26 H32 F3 N7 O2 之[M+H]計算值532；實測值532.
化合物29：4-(9-環戊基-7,7-二氟.-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-乙氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-乙氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.41(t,J=6.7Hz,3H)1.60(m,6H)1.74(m,4H)1.95(m,4H)2.18(s,3H)2.79(d,J=10.6Hz,2H)3.73(m,1H)4.05(t,J=13.9Hz,2H)4.19(d,J=7.1Hz,2H)4.74(m,1H)7.40-7.59(m,2H)7.91(s,1H)8.11(d,J=7.6Hz,1H)8.26(m,2H).對C28 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值558；實測值558.
化合物30：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-(三氟甲基)苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.34-1.67(m,9H)1.70-1.85(m,3H)2.13(寬廣s.,1H)2.27(s,3H)2.84-2.93(m,1H)3.32(s,3H)3.74-3.86(m,1H)4.00(t,J=14.0Hz,1H)4.50(五重峰,1H)7.96(d,J=8.6Hz,1H)8.12(dd,1H)8.20(s,1H)8.21(s,1H)8.48(d,J=7.8Hz,1H)8.52(s,1H).對C27 H32 F5 N7 O2 之[M+H]計算值582；實測值582.
化合物31：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸
2-氟基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸：於2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(10克，46毫莫耳)在甲醇(100毫升)中之溶液內，以兩批次添加氫氧化鉀(7.73克，184毫莫耳)。將反應混合物於80℃下之油浴中攪拌1小時。然後，使其濃縮，以HCl酸化。過濾固體，以水洗滌，並乾燥，獲得產物，為淡黃色粉末(10克，定量產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 3.95(s,3H)7.66(d,J=4Hz,1H)8.01(d,J=8Hz,1H).對C8 H6 FNO5 之[M+H]計算值216;實測值216.
4-胺基-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸：將2-氟基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(10克，46毫莫耳)、HOAc(50毫升)及MeOH(50毫升)之溶液使用氫氣瓶氫化過夜。然後，使溶液經過矽藻土過濾，及濃縮成殘留物，將其以醚與醋酸乙酯研製。過濾固體，並乾燥，獲得產物，為淡黃色粉末(8.3克，98%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 3.76(s,3H)5.88(br s,2H)6.36(d,J=16Hz,1H)7.13(d,J=8Hz,1H)12.32(br s,1H).對C8 H8 FNO3 之[M+H]計算值186；實測值186.
4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸：十一批次之相同規模反應物係按下述進行：使氯基嘧啶(1.1克，3.48毫莫耳)、4-胺基-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸(676毫克，3.65毫莫耳)、觸媒Pd(OAc)2 (78毫克，0.35毫莫耳)、配位體黃磷(XANTPHOS)(405毫克，0.7毫莫耳)及Cs2 CO3 (4.5克，13.9毫莫耳)之混合物溶於二氧陸圜與N,N-二甲基乙醯胺(1:3，5毫升/15毫升，0.2M)中。使反應混合物於160℃下接受微波反應15分鐘。將全部十一批次之反應混合物合併，並傾倒至冰水中，經過矽藻土過濾。小心地以HCl使含水濾液酸化，且在室溫下攪拌2小時。然後，過濾固體，以水洗滌。接著，使暗色固體溶於最少量之甲醇中，以醋酸乙酯與醚研製，及濃縮成漿液，將其過濾，並藉由醚洗滌，而得淡黃褐色固體(8.5克)。然後，濃縮濾液，且再一次研製，獲得第二批次之固體(2.5克)。使最後濾液藉預備之HPLC純化，而得另外500毫克之產物。總產量為11.5克(65%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.61(m,3H)1.73(m,2H)1.84-2.04(m,3H)3.34(s,2H)3.85-3.99(m,3H)4.12(t,J=13.8Hz,2H)4.84(d,J=8.1Hz,2H)7.38(d,J=6.8Hz,1H)8.27(d,J=13.6Hz,1H)8.33(s,1H).對C21 H22 P3 N5 O4 之[M+H]計算值466；實測值466.
化合物32：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸
3-(環己胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯：於圓底燒瓶中，添加4(13.35克，50毫莫耳)、THF(150毫升)、環己酮(5.89克，60毫莫耳)及NaOAc(4.51克，55毫莫耳)。在此混合物中，分次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(15.90克，75毫莫耳)，歷經15分鐘。將反應物留置攪拌14小時。然後，使其在冰浴中冷卻，並添加碳酸氫鈉溶液(100毫升，飽和)，接著為EtOAc(200毫升)。此時，分離液層，且以更多飽和NaHCO3 洗滌有機層(直到水層pH為鹼性~9為止)。以EtOAc(2 x 150毫升)萃取水層，合併有機萃液，以鹽水(100毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生所要之產物，為混濁漿液(9.94克，90%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.90-1.77(m,10H)2.32(m,1H)3.17(t,J=16.0Hz,2H)3.81(s,1H).
4-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環己基)胺基)-3,3-二氟-2-酮基丁酸乙酯：於圓底燒瓶中，使3-(環己胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(11.05克，50毫莫耳)溶於丙酮(100毫升)中，並將K2 CO3 (13.8克，100毫莫耳)添加至其中。使圓底燒瓶於冰浴中冷卻至0℃。20分鐘後，逐滴添加丙酮(25毫升)中之2,4-二氯5-硝基嘧啶(9.70克，50毫莫耳)，且在0℃下再持續攪拌30分鐘，然後，使其溫熱至室溫，持續12小時。接著蒸發丙酮，以水洗滌，並於EtOAc(300毫升)中萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發。使粗製膠黏固體於Combi急驟式系統(ISCO)上純化，使用己烷-EtOAc作為溶劑系統，獲得所要之化合物(11.85克，60%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.02-1.31(m,3H)1.42-1.68(m,3H)1.75(d,J=9.09Hz,4H)3.33(m,1H)3.80(s,3H)4.40(t,J=14.02Hz,2H)8.92(s,1H).對C15 H19 ClF2 N4 O4 之MS(ES)[M+H]計算值393；實測值393.
2-氯基-9-環己基-7,7-二氟-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於圓底燒瓶中，使化合物4-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環己基)胺基)-3,3-二氟-2-酮基丁酸乙酯(11.85克，31.35毫莫耳)溶於醋酸(30毫升)中，並將鐵粉(3.51克，62.7毫莫耳)添加至其中。然後，使圓底燒瓶在冰浴中冷卻至0℃。10分鐘後，使用添液漏斗逐滴添加濃HCl(12毫升)，且於60℃下在預熱油浴中持續反應，直到起始物質消失為止。接著，使其在真空中濃縮，以EtOAc稀釋，於0℃下以10% NaOH溶液鹼化。使整體經過矽藻土過濾，以EtOAc洗滌。然後，分離濾液。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥。使溶液在真空中濃縮，接著自醚沉澱，而得所要之化合物(6.0克，62%產率)，為黃色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.96-1.85(m,10H)4.02(t,J=11.37Hz,2H)4.47(m,1H)8.11(s,1H)11.02(寬廣s.,1H).對C13 H15 ClF2 N4 O之[M+H]計算值317；實測值317.
2-氯基-9-環己基-7，7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於化合物2-氯基-9-環己基-7,7-二氟-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(6.0克，18.98毫莫耳)在30毫升DMA中之溶液內，在0℃下，添加氫化鈉(在礦油中之60%分散液，1.138克，28.47毫莫耳)，接著逐滴添加碘化甲烷(1.42毫升，22.78毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。將整體倒入冰水中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，及以Na2 SO4 脫水乾燥。使溶液在真空中濃縮，接著自醚/EtOAc沉澱，而得所要之化合物(3.0克，47.9%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.97-1.85(m,10H)3.33(s,3H)4.15(t,J=12.88Hz,2H)4.44(m,1H)8.31(s,1H).對C14 H17 ClF2 N4 O之[M+H]計算值331；實測值331.
4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸：將2-氯基-9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(2.77克，8.8毫莫耳)、4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1.61克，9.6毫莫耳)、i-PrOH(30毫升)及濃HCl(30滴)加熱至95℃，歷經18小時。此時，使反應物冷卻至室溫，並過濾，顯現出產物，為黃褐色固體(2.74克，70%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.21(d,J=12.13Hz,1H)1.23-1.42(m,2H)1.53-1.78(m,5H)1.82(d,J=12.63Hz,2H)3.32(s,3H)3.94(s,3H)4.26(t,J=12.38Hz,2H)4.52(t,J=11.62Hz,1H)7.47-7.65(m,2H)8.13(d,J=8.08Hz,1H)8.28-8.45(m,1H)9.43(寬廣s.,1H).對C22 H25 F2 N5 O4 之[M+H]計算值462；實測值462.
化合物33：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-胺基4-甲基六氫吡啶，合成自4-(9-環己基-7,T二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化,並鹼化,獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.19-1.26(m,2H)1.39(m,2H)1.50-1.71(m,5H)1.78-1.85(m,6H)1.96(t,J=10.9Hz,2H)2.18(s,3H)2.79(d,J=10.6Hz,2H)3.74(m,1H)3.94(s,3H)4.05(t,J=13.2Hz,2H)4.46(m.,1H)7.48(d,J=8.3Hz,1H)7.51(寬廣s.,1H)7.89(s,1H)8.10(d,J=7.6Hz,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.1Hz,1H).對C28 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值558；實測值558.
化合物34：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-胺基4-甲基六氫吡井，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.20-1.85(m,10H)2.18(s,3H)2.93(寬廣s.,3H)3.22-3.47(m,7H)3.93(s,3H)4.06(t,J=13.39Hz,2H)4.46(m,1H)7.44(寬廣s.,1H)7.42(d,J=8.84Hz,1H)7.90(s,1H)8.21(s,1H)8.27(d,J=8.08Hz,1H)9.40(s,1H).對C27 H36 F2 N8 O3 之[M+H]計算值559；實測值559.
化合物35：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基一氮四圜-3-胺鹽酸鹽，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.18-1.82(m,12H)2.32(s,3H)3.10(s,3H)3.62(s,2H)3.95(s,3H)4.06(t,J=13.4Hz,2H)4.47(m,1H)4.45(d,J=6.8Hz,1H)7.49(d,J=8.1Hz,1H)7.53(s,1H)7.90(s.,1H)8.21(s,1H)8.28(d,J=8.1Hz,1H)8.65(d,J=5.8Hz,1H).對C26 H33 F2 N7 O3 之[M+H]計算值530；實測值530.
化合物36：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-(3-胺基丙基)四氫吡咯-2-酮，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.00(t,J=7.07Hz,3H)1.17(m,2H)1.35-1.80(m,12H)2.32(q,J=7.07Hz,2H)2.87(寬廣d.,2H)3.33(s,3H)3.76(m,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.64Hz,2H)4.46(m,1H)7.47(d,J=8.59Hz,1H)7.50(s,1H)8.14(d,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.34Hz,1H).對C29 H39 F2 N7 O3 之[M+H]計算值572；實測值572.
化合物37：(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(S)-1-Boc3-胺基六氫吡啶，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基，且將產物使用預備之HPLC純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.08-1.95(m.,14H)2.40(t,J=7.38Hz,2H)2.80(寬廣s.,1H)2.96(寬廣s.,1H)3.33(s,3H)3.81(寬廣s.,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.64Hz,2H)4.45(m,1H)7.34-7.55(m,2H)7.90(s,1H)8.03(d,J=7.58Hz,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.34Hz,1H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物38：(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(R)-1-Boc-3-胺基六氫吡啶，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基，且將產物使用預備之HPLC純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.15-1.95(m.,14H)2.52(t,J=7.38Hz,2H)2.92(寬廣d.,1H)3.07(寬廣d.,1H)3.39(s,3H)3.81(寬廣s.,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.64Hz,2H)4.45(m,1H)7.34-7.55(m,2H)7.90(s,1H)8.03(d,J=7.58Hz,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.34Hz,1H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物39：(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基四氫吡咯-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基-3-(R)-胺基四氫吡咯二鹽酸鹽，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.15-1.90(m,12H)2.18(m,1H)2.26(s,3H)2.32-2.56(m,2H)2.60-2.68(m,2H)3.34(s,3H)3.95(s,3H)4.07(t,J=13.52Hz,2H)4.34-4.54(m,2H)7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.54(寬廣s.,1H)7.90(s,1H),8.21(s,1H)8.27(d,J=8.0Hz,1H)8.40(寬廣s.,1H).熔點：98-99℃.對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物40：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與反式-4-胺基環己醇，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.12-1.69(m,12H)1.83(寬廣m.,6H)3.34(s,3H)3.72(m,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.14Hz,2H)4.45(m,1H)4.59(寬廣s.,1H)7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.51(寬廣s.,1H)7.89(s,1H),8.10(寬廣d.,1H)8.21(s,1H)8.25(d,J=8.3Hz,1H).對C28 H36 F2 N6 O4 之[M+H]計算值559；實測值559.
化合物41：二氫磷酸(1R,4R)-4-(4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺基)環己酯
(1R,4R)-4-(4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺基)環己基磷酸二-第三-丁酯：使4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((1R,4R)-4-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺(214毫克,0.383毫莫耳)懸浮於DMA(4毫升)中,並以四唑(3重量%,在水中,4.50毫升,1.53毫莫耳)與二乙基磷醯胺酸二-第三-丁酯(0.23毫升,0.827毫莫耳)處理。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時,冷卻至-10℃,且以過氧化氫(30%水溶液,0.3毫升)處理。然後,將其在室溫下攪拌16小時,並添加另一份過氧化氫(30%,0.3毫升),及攪拌3小時。接著,於0℃下慢慢添加Na2 S2 O5 (500毫克)在水(5毫升)中之溶液,將反應混合物攪拌2小時,且逐滴傾倒至NaHCO3 (飽和水溶液,25毫升)與水(25毫升)之混合物中,並攪拌。將所形成之沉澱物激烈攪拌,直到微細懸浮液形成為止,並過濾沉澱物,及藉HPLC純化(乙腈-水,以10毫米NH4 HCO3 緩衝),獲得標題化合物,為白色固體(42.0毫克,15%)。對C36 H53 F2 N6 O7 P之[M+H]計算值751；實測值751.5.
二氫磷酸(1R,4R)v-(4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺基)環己酯：使(1R,4R)-4-(4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺基)環己基磷酸二-第三-丁酯(42.0毫克，0.0560毫莫耳)溶於二氯甲烷(1毫升)與甲醇(0.2毫升)中，並以HC1(4N，二氧陸圜，1毫升)處理。將反應混合物攪拌4小時，且在真空中濃縮。使粗製物質懸浮於乙腈中，激烈攪拌20分鐘，並過濾所形成之微細固體，及在真空中乾燥，而得標題化合物，為白色固體(23.0毫克，64%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.10-1.37(m,3H)1.37-1.53(m,4H)1.56-1.69(m,3H)1.68-1.77(m,2H)1.77-1.95(m,4H)1. 98-2.07(m,2H)3.31(s,3H)3.71-3.83(m,1H)3.94(s,3H)3.98-4.11(m,1H)4.20(t,J=12.88Hz,2H)4.43-4.54(m,1H)7.50(dd,J=8.34,1.77Hz,1H)7.56(d,J=1.52Hz,1H)8.06(d,J=8.34Hz,1H)8.20(d,J=7.58Hz,1H)8.26(s,1H).對C28 H37 F2 N6 O7 P之[M+H]計算值639；實測值639.
化合物42：N-(一氮七圜烷-4-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-N-Boc-六氫一氮七圜烯4-胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基，且將產物使用預備之HPLC純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.10-2.05(m,16H)2.88(d,J=3.28Hz,1H)3.01(寬廣s.,2H)3.31(s,3H)3.34(寬廣s.,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.26Hz,3H)4.46(m,1H)7.47(d,J=8.1Hz,1H)7.50(s,1H)7.91(s,1H)8.21(s,1H)8.23-8.30(m,2H).對C28 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值558；實測值558.
化合物43：N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-N-Boc 3-胺基一氮四圜，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基，且將產物使用預備之HPLC純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.22-1.85(m,10H)3.32(s,3H)3.35-3.41(m,1H)3.79(寬廣s.,2H)3.95(s,3H)4.01-4.11(m,4H)4.47(m,1H)7.45-7.58(m,2H)7.93(s,1H)8.22(s,1H)8.30(d,J=8.1Hz,1H)8.86(寬廣d.,1H).對C25 H31 F2 N7 O3 之[M+H]計算值516；實測值516.
化合物44：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)乙醇，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.20(m,1H)1.39(m,3H)1.54-1.90(m,10H)2.02(t,J=10.99Hz,2H)2.38(t,J=6.32Hz,2H)2.89(d,J=10.86Hz,2H)3.31(s,3H)3.49(寬廣s.,2H)3.74(m,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.39Hz,2H)4.45(m,2H)7.47(d,J=8.0Hz,1H)7.51(s,1H)7.90(s,1H)8.14(d,J=8.0Hz,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.0Hz,1H).對C29 H39 F2 N7 O4 之[M+H]計算值588；實測值588.
化合物45：(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(R)-(+)-3-胺基啶，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b)[1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化,並鹼化,獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.10-1.43(m,3H)1.57-1.92(m,12H)2.69(d,J=6.57Hz,2H)2.71(m,3H)2.89(m,1H)3.13(m,1H)3.31(s,3H)3.95(s,3H)3.97-4.16(m,2H)4.45(m,1H)7.47(d,J=8.0Hz,1H)7.49(s,1H)7.93(s,1H)8.14(d,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.0Hz,1H).對C29 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值570；實測值570.
化合物46：(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(S)-(-)-3-胺基啶，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化,並鹼化,獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm1.10-1.42(m,3H)1.57-1.92(m,12H)2.71-89(m,4H)2.96(m,1H)3.13(m,1H)3.31(s,3H)3.95(s,3H)3.97-4.10(m,2H)4.45(m,1H)7.47(d,J=8.0Hz,1H)7.50(s,1H)7.93(s,1H)8.19(d,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.0Hz,1H).對C29 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值570；實測值570.
化合物47：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((順式)-2-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述,使用HATU與順式-(±)-2-胺基環己醇,合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化,並鹼化,獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm1.13-1.93(m,18H)3.31(s,3H)3.73-3.91(m,2H)3.95(s,3H)4.06(t,J=13.39Hz,2H)4.47(m,1H)4.70(寬廣s.,1H)7.47(d,J=8.0Hz,1H)7.53(s,1H)7.79(d,J=7.83Hz,1H)7.90(s,1H)8.21(s,1H)8.27(d,J=8.34Hz,1H).對C28 H36 F2 N6 O4 之[M+H]計算值559；實測值559.
化合物48：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((反式)-2-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與反式-(±)-2-胺基環己醇，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.11-1.93(m,18H)3.32(s,1H)3.45(m,1H)3.64(m,1H)3.95(s,3H)4.07(t,J=13.39Hz,2H)4.48(m,1H)4.64(寬廣s.,1H)7.49(d,J=8.0Hz,1H)7.55(s,1H)7.90(s,1H)8.03(d,J=8.08Hz,1H)8.22(s,1H)8.28(d,J=8.34Hz,1H).對C28 H36 F2 N6 O4 之[M+H]計算值559；實測值559.
化合物49：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(二甲胺基)環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與N1,N1-二甲基環己烷1,4-二胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.11-1.96(m,18H)2.17(s,6H)3.31(s,3H)3.73(m,1H)3.92(m,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.52Hz,2H)4.46(m,1H)7.42-7.59(m,2H)7.89(s,1H)8.11(m,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.34Hz,1H).熔點：208-214℃.對C30 H41 F2 N7 O3 之[M+H]計算值586；實測值586.
化合物50：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-N-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.15-1.44(m,4H)1.55-1.89(m,10H)2.42(t,J=8.0Hz,2H)2.94(寬廣d.,2H)3.17(q,J=10.11Hz,2H)3.31(s,3H)3.78(m,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.39Hz,2H)7.47(d,1=8.0Hz,1H)7.50(s,1H)7.91(s,1H)8.15(d,J=8.02Hz,1H)8.21(s,1H)8.27(d,J=8.34Hz,1H).熔點：213-215℃.對C29 H36 F5 N7 O3 [M+H]計算值626；實測值626.
化合物51：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-胺二鹽酸鹽，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.13-1.45(m,4H)1.37-1.85(m,12H)1.99(s,2H)2.29(寬廣s.,2H)3.31(s,3H)3.93(s,3H)3.97-4.22(m,3H)4.45(m,1H)7.47(d,J=8.0Hz,1H)7.49(s,1H)7.90(s,1H)8.15(d,1H)8.20(s,1H)8.25(d,J=8.34Hz,1H).對C30 H39 F2 N7 O3 之[M+H]計算值584；實測值584.
化合物52：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-環戊基六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-N-環戊基六氫吡-4-胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化,並鹼化,獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.11-1.92(m,18H)2.93(寬廣s.,4H)3.31(s,3H)3.93(s,3H)4.06(t,J=13.39Hz,2H)4.44(m,1H)7.41(d,J=8.0Hz,1H)7.43(s,1H)7.90(s,1H)8.21(s,1H)8.27(d,J=8.34Hz,1H)9.37(s,1H).熔點：98-99℃.對C31 H42 F2 N8 O3 之[M+H]計算值613；實測值613.
化合物53：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與N,N-二甲基乙二胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H MHR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 1.13-1.27(m,2H)1.27-1.51(m,2H)1.51-1.86(m,6H)2.17(s,6H)2.39(t,J=7.8Hz,2H)3.31(s,3H)3.38(m,2H)3.93(s,3H)4.06(t,J=13.39Hz,2H)4.46(m,1H)7.48(d,J=8.0Hz,1H)7.52(s,1H)7.91(s,1H)8.21(s,1H)8.28(d,J=8.34Hz,1H)8.35(寬廣s.,1H).對C26 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值532；實測值532.
化合物54：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.14-1.49(m,3H)1.53-1.87(m.,9H)2.13(s,6H)2.25(t,J=6.44Hz,2H)3.29(m,2H)3.31(s,3H)3.93(s,3H)4.06(t,J=13.26Hz,2H)4.46(m,1H)7.46(d,J=8.0Hz,1H)7.51(s,1H)7.90(s,1H)8.21(s,1H)8.27(d,J=8.08Hz,1H)8.48(寬廣s.,1H).對C27 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值546；實測值546.
化合物55：N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-N-Boc 3-胺基一氮四圜，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基，且使最後化合物藉逆相HPLC純化，及鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.13-1.28(m,1H)1.33-1.46(m,2H)1.59-1.66(m,2H)1.75-1.87(m,4H)3.32(s,3H)3.67-3.80(m,4H)3.95(s,3H)4.07(t,2H)4.4-4.5(m,1H)4.65-4.83(m,1H)7.50(d,J=8.3Hz,1H)7.54(d,J=1.5Hz,1H)7.93(s,1H)8.21(s,1H)8.29(d,J=8.1Hz,1H)8.81(d,J=6.8Hz,1H).對C25 H31 F2 N7 O3 之[M+H]計算值516；實測值516.
亻匕合物56：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與2-(四氫吡咯-1-基)乙胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.22(m,1H)1.38(m,2H)1.65(t,J=13.1Hz,3H)1.79-1.92(m,6H)2.03(m,2H)3.08(m,2H)3.33(s,3H)3.35(d,J=5.8Hz,2H)3.61(m,4H)3.96(s,3H)4.12(t,J=13.0Hz,2H)4.40-4.58(m,1H)7.53(d,J=8.6Hz,1H)7.56(s,1H)8.22(s,1H)8.24(d,J=1.3Hz,1H)8.29(d,J=7.8Hz,1H)8.7(dd,J=10.1,1.3Hz,1H).對C28 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值558；實測值558.
化合物57：9-環己基-7,7-二氟-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡-1-羰基)-苯基胺基)-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與N-甲基六氫吡，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.27-1.35(m,2H)1.54-1.67(m,3H)1.72-1.84(m,5H)2.83(s,3H)3.31(d,J=3.2Hz,3H)3.91(d,J=4.6Hz,3H)3.95-4.33(m,10H)4.39-4.54(m,1H)7.06(dd,J=8.1,2.0Hz,1H)7.13(d,J=1.0Hz,1H)8.10-8.18(m,1H)8.22(d,J=3.0Hz,1H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物58：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與氯化銨，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.10-1.41(m,3H)1.54-1.86(m,7H)3.32(s,3H)3.93(s,3H)4.17(t,J=12.5Hz,2H)4.44-4.55(m,1H)7.33(s,1H)7.55(d,J=8.3Hz,1H)7.59(s,1H)7.99(s,1H)8.13(d,J=8.1Hz,1H)8.24(s,1H)8.61(s,1H).對C22 H26 F2 N6 O3 之[M+H]計算值461；實測值461.
化合物59：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺,合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化,並鹼化,獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.16-1.30(m,2H)1.43-1.57(m,3H)1.58-1.80(m,2H)2.67(m,6H)2.91-3.01(m,2H)3.20(寬廣s.,3H)3.22(m,2H)3.82(s,3H)4.02(t,J=13.0Hz,2H)4.36(五重峰,1H)7.39(d,J=6.1Hz,1H)7.43(寬廣s.,1H)8.09(d,J=8.8Hz,1H)8.10-8.13(m,1H)8.31(寬廣s.,1H)8.50(寬廣s.,1H).對C27 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值546；實測值546.
化合物60：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述,使用HATU與甲胺,合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化,並鹼化,獲得自由態鹼。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.13-1.42(m,2H)1.52-1.91(m,8H)2.80(d,3H)3.94(s,3H)4.16(t,2H)4.49(五重峰，1H)7.50(d,1H)7.55(s,1H)8.14(d,J=8.1Hz,1H)8.24(d,J=2.0Hz,1H)8.42(d,J=4.3Hz,1H)8.58(寬廣s.,1H).對C23 H28 F2 N6 O3 之[M+H]計算值475；實測值475.
化合物61：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N',N'-二甲基苯并醯肼
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與N,N-二甲基-肼，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.15-1.43(m,2H)1.53-1.92(m,8H)2.92(s,6H)3.32(s,3H)3.96(s,3H)4.14(t,J=13.0Hz,2H)4.42-4.52(m,1H)7.44-7.52(m,2H)8.20-8.27(m,2H)8.49(寬廣s.,1H).對C24 H31 F2 N7 O3 之[M+H]計算值504；實測值504.
化合物62：(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-羥丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(S)-1-胺基丙-2-醇，合成自4-(9-環己基-7，7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.07(d,J=6.1Hz,3H)1.12-1.41(m,3H)1.55-1.87(m,8H)1.70-1.88(m,4H)3.21(q,J=6.3Hz,1H)3.32(s,3H)3.77(m,1H)3.94(s,3H)4.16(t,J=13.0Hz,2H)4.49(五重峰,J=12.1Hz,1H)7.53(d,J=8.6Hz,1H)7.58(s,1H)8.14(d,J=8.3Hz,1H)8.23(s,1H)8.41-8.47(m,1H)8.51-8.57(m,1H).對C25 H32 F2 N6 O4 之[M+H]計算值519；實測值519.
化合物63：(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-羥丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(R)-1-胺基丙-2-醇，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.07(d,J=6.1Hz,3H)1.12-1.41(m,3H)1.55-1.87(m,8H)1.70-1.88(m,4H)3.21(q,J=6.3Hz,1H)3.32(s,3H)3.77(m,1H)3.94(s,3H)4.16(t,J=13.0Hz,2H)4.49(五重峰，J=12.1Hz,1H)7.53(d,J=8.6Hz,1H)7.58(s,1H)8.14(d,J=8.3Hz,1H)8.23(s,1H)8.41-8.47(m,1H)8.51-8.57(m,1H).對C25 H32 F2 N6 O4 之[M+H]計算值519；實測值519.
化合物64：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-1-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與六氫吡啶-1-胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.15-1.90(m,16H)3.16(寬廣s.,6H)3.32(s,3H)3.96(s,3H)4.14(t,2H)4.48(五重峰，1H)7.47(d,1H)7.49(s,1H)8.22(d,1H)8.24(s,1H)8.47(寬廣s.,1H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物65：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-嗎福啉基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與嗎福啉-4-胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.12-1.41(m, 2H)1.59-1.86(m, 8H)2.94(寬廣s., 4H)3.31(s, 3H)3.67(寬廣s., 4H)3.94(s, 3H)4.16(t, 2H)4.38-4.54(m, 1H)7.45(d, J=8.7Hz, 1H)7.48(s, 1H)8.14(d, 1H)8.23(s, 1H)8.57(寬廣s., 1H)9.57(s, 1H).對C26 H33 F2 N7 O4 之[M+H]計算值546；實測值546.
化合物66：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與四氫-2H-哌喃-4-胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δppm1.08-1.43(m,3H)1.49-1.90(m,11H)3.19-3.32(m,3H)3.32-3.46(m,2H)3.84-3.92(m,2H)3.94(d,J=9.0Hz,3H)3.97-4.08(m,1H)4.07-4.23(m,2H)4.38-4.58(m,1H)7.42-7.61(m,2H)8.06-8.17(m,1H)8.24(寬廣s.,2H)8.62(寬廣s.,1H).對C27 H34 F2 N6 O4 之[M+H]計算值545；實測值545.
化合物67：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-1-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與四氫吡咯-1-胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.12-1.45(m,3H)1.55-1.90(m,7H)2.02(寬廣s.,4H)3.33(s,3H)3.52(寬廣s.,4H)3.97(s,3H)4.14(t,2H)4.49(五重峰,1H)7.48(d,1H)7.52(s,1H)8.26(s,1H)8.31(d,1H)8.42(s,1H).對C26 H33 F2 N7 O3 之[M+H]計算值530；實測值530.
化合物68：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(甲磺醯基)六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-(甲磺醯基)六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.03-1.35(m,3H)1.47-1.90(m,11H)2.75-2.80(m,1H)2.82(s,3H)3.25(s,3H)3.79-3.86(m,1H)3.88(s,3H)4.08(t,1H)4.36-4.47(m,1H)7.43(dd,J=8.6,1.77Hz,1H)7.47(d,J=1.8Hz,1H)8.09(d,J=8.3Hz,1H)8.16(s,1H)8.22(d,1H)8.41(寬廣s.,1H).對C28 H37 F2 N7 O5 S之[M+H]計算值622；實測值622
化合物69：N-(1-乙醯基一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-(3-胺基一氮四圜-1-基)乙酮，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.20(t,J=12.4Hz,1H)1.34-1.45(bq,2H)1.57-1.68(m,3H)1.78(s,3H)1.84(m,3H)3.32(s,3H)3.88(m,1H)3.95(s,3H)4.03-4.12(m,4H)4.42(t,J=8.2Hz,1H)4.45-4.51(m,1H)4.68(q,J=6.8Hz,3H)7.51(dd,J=8.3,1.8Hz,1H)7.54(d,J=1.5Hz,1H)7.93(s,1H)8.22(s,1H)8.30(d,J=8.3Hz,1H)8.89(d,J=6.8Hz,1H).對C27 H33 F2 N7 O4 之[M+H]計算值558；實測值558.
化合物70：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-N-Boc 4-胺基六氫吡啶，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.11-1.27(m,1H)1.30-1.51(m,4H)1.52-1.69(m,3H)1.69-1.90(m,6H)2.41-2.59(m,2H)2.97(d,J=12.38Hz,2H)3.31(s,3H)3.73-3.89(m,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.52Hz,2H)4.38-4.52(m,1H)7.48(dd,J=8.34,1.77Hz,1H)7.51(d,J=1.77Hz,1H)7.90(s,1H)8.14(d,J=7.83Hz,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.34Hz,1H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物71：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺與2-(二甲胺基)氯化乙醯。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.14-1.25(m,1H)1.33-1.46(m,3H)1.48-1.65(m,3H)1.72-1.90(m,6H)2.35(s,6H)2.72(t,J=12.2Hz,1H)2.72(t,1H)3.10(t,J=11.8Hz,1H)3.31(s,3H)3.47(d,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.5Hz,2H)3.97-4.12(m,2H)4.35(d,1H)4.46(寬廣s.,1H)7.47(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)7.50(d,J=1.7Hz,1H)7.91(s,1H)8.19(d,J=8.1Hz,1H)8.21(s,1H)6.27(d,J=8.3Hz,1H).熔點：190-191℃.對C31 H42 F2 N8 O4 之[M+H]計算值629；實測值629.
化合物72：(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(S)-1-N-Boc 3-胺基四氫吡咯，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基。使最後化合物藉逆相HPLC純化，及鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.09-1.28(m,1H)1.30-1.47(m,2H)1.51-1.72(m,4H)1.73-1.88(m,4H)1.90-2.06(m,1H)2.64(dd,J=11.24,4.93Hz,1H)2.75(ddd,J=10.67,7.89,6.44Hz,1H)2.82-3.03(m,2H)3.31(s,3H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.52Hz,2H)4.23-4.37(m,1H)4.39-4.53(m,1H)7.44-7.50(m,1H)7.51(d,J=1.52Hz,1H)7.90(s,1H)8.21(s,1H)8.23(d,J=7.07Hz,1H)8.26(d,J=8.34Hz,1H).熔點：258-163℃.對C26 H33 F2 N7 O3 之[M+H]計算值530；實測值530.
化合物73：(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-4][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(R)-1-N-Boc3-胺基四氫吡咯，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基。使最後化合物藉逆相HPLC純化，及鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.11-1.27(m,1H)1.28-1.47(m,2H)1.52-1.71(m,4H)1.71-1.89(m,4H)1.89-2.04(m,1H)2.64(dd,J=11.12,5.05Hz,1H)2.75(ddd,J=10.74,7.96,6.32Hz,1H)2.83-3.03(m,2H)3.31(s,3H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.52Hz,2H)4.22-4.36(m,1H)4.38-4.54(m,1H)7.47(dd,J=8.46,1.64Hz,1H)7.51(d,J=1.52Hz,1H)7.90(s,1H)8.21(s,1H)8.23(d,J=7.07Hz,1H)8.26(d,J=8.34Hz,1H).熔點：195-198℃.對C26 H33 F2 N7 O3 之[M+H]計算值530；實測值530.
化合物74：(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(S)-1-甲基六氫吡啶-3-胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.17-1.26(m,2H)1.29-1.46(m,3H)1.55-1.73(m,5H)1.75-1.90(m,6H)2.23(br s,3H)2.64-2.78(m,1H)2.79-2.95(m,1H)3.31(s,3H)3.90-4.01(m,1H)3.94(s,3H)4.07(t,J=12.63Hz,2H)4.37-4.53(m,1H)7.47(dd,J=8.46,1.64Hz,1H)7.51(d,J=1.77Hz,1H)7.91(s,1H)8.10(d,J=7.33Hz,1H)8.21(s,1H)8.27(d,J=8.3-4Hz,1H).對C28 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值558；實測值558.
化合物75：(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(R)-1-甲基六氫吡啶-3-胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶幷[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.15-1.26(m,2H)1.29-1.46(m,3H)1.55-1.73(m,5H)1.75-1.90(m,6H)2.17(s,3H)2.63-2.69(m,1H)2.78-2.84(m,1H)3.31(s,3H)3.90-4.01(m,1H)3.94(s,3H)4.06(t,J=12.63Hz,2H)4.41-4.51(m,1H)7.47(dd,J=8.46,1.64Hz,1H)7.51(d,J=1.77Hz,1H)7.91(s,1H)8.09(d,J=8.08Hz,1H)8.21(s,1H)8.27(d,J=8.32Hz,1H).對C28H37F2 N7 O3 之[M+H]計算值558；實測值558.
化合物76:4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與環丙基胺，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.50-0.61(m,2H)0.70(dd,J=7.07,2.27Hz,2H)1.31-1.48(m,2H)1.51-1.70(m,4H)1.71-1.91(m,4H)2.81(dt,J=7.14,3.63Hz,1H)3.17(s,3H)3.93(s,3H)4.03(q,J=7.07Hz,2H)4.46(t,J=11.62Hz,1H)7.40-7.55(m,2H)7.90(s,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.34Hz,1H)8.37(d,J=3.79Hz,1H).對C25 H30 F2 N6 O3 之[M+H]計算值501；實測值501.
化合物77:4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡-1-基)苯甲醯胺
4-(4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺基)六氫吡-1-羧酸苄酯：標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述,使用HATU與4-胺基六氫吡1-羧酸苄酯,合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。
4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡-1-基)苯甲醯胺：使4-(4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺基)六氫吡-1-羧酸苄酯(850毫克，1.25毫莫耳)溶於乙醇(15毫升)中，在惰性大氣下添加10%Pd-C(170毫克，20重量%)，並使用氣瓶氫化8小時。然後，使溶液經過矽藻土床過濾，及蒸發，而得產物(630毫克)。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 1.12-1.89(m,10H)2.70-2.85(m,8H)3.31(s,3H)3.93(s,3H)4.06(t,J=13.26Hz,2H)4.46(m,1H)7.42(d,J=8.0Hz,1H)7.44(s,1H)7.90(s,1H)8.21(s,1H)8.26(d,J=8.08Hz,1H)9.38(s,1H).對C26 H34 F2 N8 O3 之[M+H]計算值545；實測值545.
化合物78:4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-乙基六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
於螺帽小玻瓶(5毫升)中，將4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡-1-基)苯甲醯胺(108毫克，0.2毫莫耳)、溴乙烷(33毫克，0.3毫莫耳)及N，N-二異丙基乙胺(106微升，0.3毫莫耳)在DMF(2毫升)中混合，於40℃下加熱5-8小時，然後純化，提供標題化合物(76.9毫克)。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 0.99(t,J=7.1Hz,3H)1.14-1.89(m,10H)2.33(q,J=6.99Hz,2H)2.48(m,4H)2.93(t,J=4.55Hz,4H)3.31(s,3H)3.93(s,3H)4.06(t,J=13.22Hz,2H)4.45(m,1H).7.41(d,J=8.0Hz,1H)7.43(s,1H)7.90(s,1H)8.20(s,1H)8.26(d,J=8.08Hz,1H)9.38(s,1H)對C28 H38 F2 N8 O3 之[M+H]計算值572；實測值572.
化合物79：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-異丙基六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係使用類似有關4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-異丙基六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺中所述之程序合成，惟2-溴丙烷除外。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.98(d,J=6.32Hz,6H)1.16-1.89(m,10H)2.66(dt,J=12.95,6.54Hz,1H)2.53(m,4H)2.92(t,J=4.42Hz,4H)3.31(s,3H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.26Hz,2H)4.46(m,1H).7.41(d,J=8.0Hz,1H)7.44(s,1H)7.91(s,1H)8.21(s,1H)8.27(d,J=8.34Hz,1H)9.35(s,1H).對C29 H40 F2 N8 O3 之[M+H]計算值587；實測值587.
化合物80：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(環丙基甲基)六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係使用類似有關4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-異丙基六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺中所述之程序合成,惟(溴基甲基)環丙烷除外。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.08(q,J=4.88Hz,2H)0.38-0.58(m,2H)0.70-0.93(m,1H)1.14-1.89(m,10H)2.19(d,J=6.32Hz,2H)2.52(m,4H)2.95(m,4H)3.31(s,3H)3.94(s,3H)4.06(t,J=13.39Hz,2H)4.46(m,1H)7.42(d,J=8.0Hz,1H)7.44(s,1H)7.91(s,1H)8.21(s,1H)8.27(d,J=8.34Hz,1H)9.39(s,1H).對C30 H40 F2 N8 O3 之[M+H]計算值599；實測值599.
化合物81：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡-1-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係使用類似有關醯胺形成中所述之程序，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡-1-基)苯甲醯胺，惟N,N-二甲基甘胺酸除外。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.12-1.89(m,10H)2.19(s,6H)2.89(寬廣s.,2H)2.94(寬廣s.,2H)3.31(s,3H)3.54(寬廣s.,2H)3.63(寬廣s.,2H)3.93(s,3H)4.06(t,J=13.39Hz,2H)4.46(m,1H)7.42(d,J=8.0Hz,1H)7.44(s,1H)7.91(s,1H)8.21(s,1H)8.28(d,J=8.33Hz,1H)9.52(s,1H).對C30 H41 F2 N9 O4 之[M+H]計算值630；實測值630.
化合物82：4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基環戊基)-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸
4-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)((3R)-3-甲基環戊基)胺基)-3,3-二氟-2-酮基丁酸乙酯：3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)((3R)-3-甲基環戊基)胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯係經過4-胺基-3,3-二氟-2-酮基丁酸乙酯與(R)-3-甲基環戊酮之還原胺化作用獲得。使所形成之產物與2,4-二氯硝基嘧啶進一步反應，而產生4-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)((3R)-3-甲基環戊基)胺基)-3,3-二氟-2-酮基丁酸乙酯。產物猛然析出，並收集。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87-1.03(m,3D1.16-1.34(m,4H)1.47-2.18(m,6H)3.62-3.81(m,1H)4.25(q,J=7.07Hz,4H)8.94(s,1H).m/z 393.
2-氯基-7,7-二氟-9-((3R)-3-甲基環戊基)-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：使化合物4-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)((3R)-3-甲基環戊基)胺基)-3,3-二氟-2-酮基丁酸乙酯溶於AcOH中，然後在冰浴中冷卻(有時，其係於冷卻時結晶析出)。添加鐵粉(2當量)，接著緩慢添加HCl(15毫升，濃)。10分鐘後，將反應物轉移至熱浴，並在60℃下留置攪拌5小時。然後，使反應物冷卻，將攪拌棒與未反應之鐵以磁石移除(或藉由經過紙過濾)，且溶劑體積係在旋轉蒸發器上減少達約75%。然後，將混合物以冰水(150毫升)與EtOAc(1500毫升)稀釋，分離液層，以EtOAc(2 x 150毫升)洗滌水層，合併有機萃液，以飽和NaHCO3 (100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生褐色漿液。以EtOAc(15毫升)與醚(100毫升)研製，以引出黃褐色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.91-2.29(m,10H)3.80-4.20(m,2H)4.81-5.07(m,1H)8.12(s,1H)11.07(寬廣s.,1H).m/z 317.
2-氯基-7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基環戊基)-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於5-位置上，使用氫化鈉與碘化甲烷，使2-氯基-7,7-二氟-9-((3R)-3-甲基環戊基)-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮甲基化。30分鐘後，藉LCMS，反應視為已完成，倒入冰溶液中，以1N HCl酸化，濾出產物，為黃褐色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.91-2.22(m,10H)3.34(s,3H)4.04-4.35(m,2H)4.72-5.04(m,1H)8.35(s,1H).m/z 331.2(M+H)+ .
4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基環戊基)-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸：將2-氯基-7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基環戊基)-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(500毫克，1.51毫莫耳)與4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(316.0毫克，1.89毫莫耳)稱重置於燒瓶中。將4-甲苯磺酸單水合物(230.0毫克，1.21毫莫耳)稱重放置在另一個燒瓶中，並溶於二氧陸圜(15毫升)中。然後，將毒性酸溶液添加至含有兩種起始物質之燒瓶中。將反應物在85℃下攪拌48小時，接著於100℃下再48小時。使深褐色混合物冷卻至室溫，且經過紙過濾。以醋酸乙酯(15毫升)洗滌固體。m/z 462.4(M+H)+ .
化合物83：4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基環戊基)-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
於4-(7,7-二氟-5-甲基-9-((3R)-3-甲基環戊基)-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸、1-甲基六氫吡啶-4-胺(1.1當量)及DIEA(3-6當量)在20毫升無水DMF中之混合物內，添加HATU(1.5至2當量)。將反應混合物攪拌30分鐘。然後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以水與鹽水洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，接著為HPLC純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.96-1.06(m,3H)1.06-2.12(m,13H)2.16(s,3H)2.77(d,J=11.87Hz,2H)3.32(寬廣s.,3H)3.65-3.80(m,1H)3.93(s,3H)3.97-4.12(m,2H)4.73-4.96(m,1H)7.44-7.52(m,2H)7.97(d,J=6.06Hz,1H)8.12(d,J=7.83Hz,1H)8.25(d,2H).對C28 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值558；實測值558.
化合物84：4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係使用類似有關化合物3中所述之程序合成，惟使用2-氟-β-丙胺酸酯作為起始物質。使最後產物於逆相HPLC上純化，為TFA鹽。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.55-1.87(m,11H)1.91-2.08(m,3H)2.18(s,3H)2.79(d,J=11.4Hz,2H)3.24(s,3H)3.61-3.83(m,3H)3.94(s,3H)4.77(五重峰,J=8.3Hz,1H)5.52(qd,1H)7.47(dd,J=1.8Hz,1H)7.49(s,1H)7.86(s,1H)8.11(d,J=7.8Hz,1H)8.16(s,1H)8.33(d,J=8.34Hz,1H).對C27 H36 FN7 O3 之[M+H]計算值526；實測值526.
化合物85：4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係使用類似有關化合物3中所述之程序合成,惟使用2-(胺基甲基)-2,3,3,3-四氟基丙酸作為起始物質。使最後產物於逆相HPLC上純化,為TFA鹽。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.46-1.76(m,10H)1.83-2.09(m,4H)2.19(s,3H)2.80(d,J=11.9Hz,2H)3.32(s,3H)3.69-3.81(m,1H)3.89(t,1H)3.94(s,3H)4.15-4.35(q,1H)4.72(五重峰，J=8.1Hz,1H)7.48(dd,J=1.77Hz,1H)7.50(s,1H)8.00(s,1H)8.10(d,J=7.8Hz,1H)8.26(d,J=8.3Hz,1H)8.32(s,1H).對C28 H35 F4 N7 O3 之[M+H]計算值594；實測值594.
化合物86：4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
3-(環戊基胺基)-2-羥基-2-甲基丙酸乙酯：將2-甲基縮水甘油酸甲酯(3.18克，27毫莫耳)與環戊胺(4毫升，41毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之混合物於80℃下加熱3天。然後，濃縮反應混合物，稀釋至EtOAc，藉由NaHCO3 、鹽水及水洗滌。使有機層脫水乾燥，濃縮，而得殘留物，將其用於下一步驟，無需進一步純化(3.9克，60%)。對C11 H21 NO3 之[M+H]計算值216；實測值216.
3-(苄基(環戊基)胺基)-2-羥基-2-甲基丙酸乙酯：於50毫升乙腈中之3-(環戊基胺基)-2-羥基-2-甲基丙酸乙酯(3.9克，18毫莫耳)內，在室溫下，逐滴添加溴化苄(3.2毫升，27.2毫莫耳)，接著為K2 CO3 (7.5克，54.3毫莫耳)。將反應混合物於80℃下加熱18小時。然後，將其稀釋至EtOAc，藉由鹽水與水洗滌。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮成殘留物，使其在矽膠管柱上以層析方式純化(己烷/EtOAc=100:1至10:1)，獲得4.2克產物(77%)。對C18 H27 NO3 之[M+H]計算值306；實測值306.
3-(苄基(環戊基)胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯：於50毫升二氯甲烷中之3-(苄基(環戊基)胺基)-2-羥基-2-甲基丙酸乙酯(4.2克，14毫莫耳)內，在-78℃下，逐滴添加DAST(2.7毫升，21毫莫耳)。使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌2小時。然後，將其稀釋至二氯甲烷，藉由NaHCO3 、鹽水及水洗滌。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮成殘留物，使其在矽膠管柱上以層析方式純化(己烷/EtOAc=40:1至20:1)，獲得3.5克產物(83%)，為淡黃色液體。對C18 H26 FNO2 之[M+H]計算值308；實測值308.
3-(環戊基胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯：使3-(苄基(環戊基)胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯(3.5克，11.4毫莫耳)在乙醇(30毫升)中之溶液，以Pd(OH)2 (20%，400毫克，0.57毫莫耳)，於TFA(11.4毫莫耳)存在下，在大氣壓力下氫化20小時。使反應混合物經過矽藻土過濾。濃縮濾液，並稀釋至EtOAc/H2 O，藉由1N NaOH使水層鹼化至pH=11-12。然後，使有機層脫水乾燥，及濃縮，獲得產物(2.1克，85%)，為淡黃色液體。對C11 H20 FNO2 之[M+H]計算值218；實測值218.
3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯：於2,4-二氯-5-硝基嘧啶(2.14克，11.0毫莫耳)在無水丙酮(30毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加化合物3-(環戊基胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯(2克，9.22毫莫耳)在丙酮(10毫升)中之溶液，歷經10分鐘。然後添加碳酸鉀(3.8克，27.7毫莫耳)，並將整體於室溫下攪拌18小時。在真空中蒸發後，使殘留物於醋酸乙酯(200毫升)與水(200毫升)之間作分液處理。將有機層以NaHCO3 、鹽水及水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得紅色殘留物，將其直接使用於下一步驟。對C15 H20 ClFN4 O4 之[M+H]計算值375；實測值375.
2-氯基-9-環戊基-7-氟基-7-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯(3.4克，9毫莫耳)、還原鐵(1.2克，23毫莫耳)在醋酸(20毫升)中之懸浮液內，在0℃下逐滴添加濃鹽酸(2毫升)。將反應混合物於60℃下攪拌18小時。然後，使其在真空中濃縮，稀釋至EtOAc，於0℃下以10% NaOH溶液鹼化。使整體經過矽藻土過濾，以EtOAc洗滌。接著分離濾液。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥。使溶液在真空中濃縮，然後自醚沉澱，而得產物(620毫克，23%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.42-1.67(m,7H)1.72(d,J=4.0Hz,2H)1.77-1.91(m,2H)3.58-3.77(m,2H)5.01(t,J=8.2Hz,1H)7.97(s,1H)10.36(s,1H).對C13 H16 ClFN4 O之[M+H]計算值299；實測值299.
2-氯基-9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於2-氯基-9-環戊基-7-氟基-7-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(3毫莫耳)在10毫升DMA中之溶液內，在0℃下，添加氫化鈉(在礦油中之60%分散液，124毫克，3.1毫莫耳)，接著逐滴添加碘化甲烷(0.193毫升，3.1毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。將整體倒入冰水中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中濃縮溶液，且使用於下一步驟反應。對C14 H18 ClFN4 O之[M+H]計算值313；實測值313.
4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸：將2-氯基-9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(上文獲得)、4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(585毫克，3.5毫莫耳)、異丙醇(10毫升)、水(5毫升)及濃鹽酸(10滴)之混合物於100℃下攪拌20小時。過濾固體，獲得產物，為白色固體(396毫克)。對C22 H26 FN5 O4 之[M+H]計算值444；實測值444.
化合物87：4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU，合成自4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸與1-甲基六氫吡啶-4-胺。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.41-1.65(m,6H)1.65-1.86(m,6H)1.93(d,J=3.3Hz,1H)2.07(s,1H)2.04(d,J=13.1Hz,1H)2.81(d,J=5.1Hz,1H)2.78(d,J=4.6Hz,3H)2.99-3.17(m,2H)3.27(s,4H)3.48(d,J=11.6Hz,2H)4.83(t,J=7.8Hz,1H)7.53(dd,J=8.3,1.8Hz,1H)7.55(s,1H)8.08(d,J=8.3Hz,1H)8.17(s,1H)8.43(d,J=7.3Hz,1H)8.98(寬廣s.,1H)9.54(寬廣s.,1H).對C28 H38 FN7 O3 之[M+H]計算值540；實測值540.
化合物88：4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基一氮四圜-3-胺鹽酸鹽，合成自4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.44-1.65(m,5H)1.65-1.88(m,4H)1.88-2.01(m,1H)2.92(dd,J=4.7,2.4Hz,3H)3.28(s,3H)3.95(s,3H)4.01-4.25(m,2H)4.31-4.55(m,2H)4.64-4.89(m,2H)7.44-7.63(m,2H)8.21(d,J=8.3Hz,1H)8.18(s,1H)8.97-9.09(m,1H)9.78(寬廣s.,1H).對C2 6H34 FN7 O3 之[M+H]計算值512；實測值512.
化合物89：4-(9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
3-(環己胺基)-2-羥基-2-甲基丙酸乙酯：將2-甲基縮水甘油酸甲酯(3.2毫升，30毫莫耳)與環己胺(5.2毫升，45毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之混合物於80℃下加熱24小時。然後，濃縮反應混合物，稀釋至EtOAc，藉由NaHCO3 、鹽水及水洗滌。使有機層脫水乾燥，濃縮，而得殘留物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化(6.7克，97%)。對C12 H23 NO3 之[M+H]計算值230；實測值230.
3-(苄基(環己基)胺基)-2-羥基-2-甲基丙酸乙酯：於50毫升乙腈中之3-(環己胺基)-2-羥基-2-甲基丙酸乙酯(6.7克，29.2毫莫耳)內，在室溫下，逐滴添加溴化苄(5.2毫升，43.8毫莫耳)，接著為K2 CO3 (12克，87.6毫莫耳)。將反應混合物於80℃下加熱18小時。然後，將其稀釋至EtOAc，藉由鹽水與水洗滌。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮成殘留物，使其在矽膠管柱上以層析方式純化(己烷/EtOAc=100：1至10：1)，而得7克產物(75%)。對C19 H29 NO3 之[M+H]計算值320；實測值320.
3-(苄基(環己基)胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯：於50毫升二氯甲烷中之3-(苄基(環己基)胺基)-2-羥基-2-甲基丙酸乙酯(7克，21.9毫莫耳)內，在-78℃下，逐滴添加DAST(4.3毫升，32.8毫莫耳)。使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌2小時。然後，將其稀釋至二氯甲烷，藉由NaHCO3 、鹽水及水洗滌。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮成殘留物，使其在矽膠管柱上以層析方式純化(己烷/EtOAc=40：1至20：1)，而得6.8克產物(97%)，為淡黃色液體。對C19 H28 FNO2 之[M+H]計算值322；實測值322.
3-(環己胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯：使3-(苄基(環己基)胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯(1.6克，5毫莫耳)在乙醇(20毫升)中之溶液，以Pd(OH)2 (20%，176毫克，0.25毫莫耳)，於TFA(5毫莫耳)存在下，在大氣壓力下氫化20小時。使反應混合物經過矽藻土過濾。濃縮濾液，並稀釋至EtOAc/H2 O，藉由1N NaOH使水層鹼化至pH=11-12。然後，使有機層脫水乾燥，及濃縮，獲得產物(1.1克，95%)，為淡黃色液體。對C12 H22 FNO2 之[M+H]計算值232；實測值232.
3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環己基)胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯：於2,4-二氯-5-硝基嘧啶(970毫克，5毫莫耳)在無水丙酮(20毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加3-(環己胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯(1.1克，4.76毫莫耳)在丙酮(5毫升)中之溶液，歷經10分鐘。然後添加碳酸鉀(1.66克，12毫莫耳)，並將整體於室溫下攪拌18小時。在真空中蒸發後，使殘留物於醋酸乙酯(200毫升)與水(200毫升)之間作分液處理。將有機層以NaHCO3 、鹽水及水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，且在真空中濃縮，而得紅色殘留物(1.9克)，將其直接使用於下一步驟。對C16 H22 ClFN4 O4 之[M+H]計算值389；實測值389.
2-氯基-9-環己基-7-氟基-7-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環己基)胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯(1.9克，4.76毫莫耳)、還原鐵(0.66克，12毫莫耳)在醋酸(20毫升)中之懸浮液內，在0℃下逐滴添加濃鹽酸(2毫升)。將反應混合物於60℃下攪拌18小時。然後，使其在真空中濃縮，稀釋至EtOAc，於0℃下以10% NaOH溶液鹼化。使整體經過矽藻土過濾，以EtOAc洗滌。接著分離濾液。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥。使溶液在真空中濃縮，然後自醚沉澱，而得標題化合物(780毫克，52%產率)，為白色固體。對C14 H18 ClFN4 O之[M+H]計算值313；實測值313.
2-氯基-9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於2-氯基-9-環己基-7-氟基-7-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(313毫克，2.85毫莫耳)在10毫升DMA中之溶液內，在0℃下，添加氫化鈉(在礦油中之60%分散液，44毫克，1.1毫莫耳)，接著逐滴添加碘化甲烷(0.07毫升，1.1毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。將整體倒入冰水中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中濃縮溶液，且使用於下一步驟反應(330毫克)。對C15 H20 ClFN4 O之[M+H]計算值327；實測值327.
4-(9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸：將2-氯基-9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(330毫克，1毫莫耳)、4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(184毫克，1.1毫莫耳)、異丙醇(10毫升)及濃鹽酸(10滴)之混合物於100℃下攪拌20小時。過濾固體，獲得146毫克產物，為白色固體(32%)。對C23 H28 FN5 O4 之[M+H]計算值458；實測值458.
4-(9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺：標題化合物係使用類似有關化合物87中所述之程序合成，惟使用製自市購可得起始物質2-甲基環氧乙烷-2-羧酸甲酯之3-(環己胺基)-2-氟基-2-甲基丙酸乙酯，並使最後化合物藉逆相HPLC純化，及鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.04-1.36(m,2H)1.28-2.08(m,17H)2.19(s,3H)2.81(d,J=10.6Hz,2H)3.26(s,3H)3.60-3.85(m,3H)3.95(s,3H)4.45(m,1H)7.47(d,J=8.3Hz,1H)7.50(s,1H)7.75(s,1H)7.97-8.20(m,2H)8.32(d,J=8.3Hz,1H).對C29 H40 FN7 O3 之[M+H]計算值554；實測值554.
化合物90：4-(9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基一氮四圜-3-胺鹽酸鹽，合成自4-(9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.39(m,2H)1.62-2.06(m,14H),2.29(s,1H)2.50(s,3H)3.25(t,J=6.3Hz,2H)3.47(s,3H)3.80(t,J=6.6Hz,2H)3.88-4.09(m,2H)4.16(s,3H)4.52-4.77(m,1H)7.70(d,J=8.3Hz,1H)8.00(s,1H).對C27 H36 FN7 O3 之[M+H]計算值526；實測值526.
化合物91：(R)-4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
2-亞甲基丁酸：使乙基丙二酸(25.8克，195毫莫耳)溶於200毫升水中，並添加37%甲醛(15毫升，200毫莫耳)與二乙胺(2M，在THP中，100毫升，200毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，然後於80℃下回流5小時。接著，使其冷卻至室溫，藉由濃HCl酸化，以二氯甲烷(3 x 200毫升)萃取。合併有機萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得產物，為透明液體(14克，n%)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.12(t,J=7.4Hz,3H)2.35(q,J=7.3Hz,2H)5.66(s,1H)6.30(s,1H).
2-亞甲基丁酸甲酯：使2-亞甲基丁酸(14克，140毫莫耳)、甲烷磺酸(40滴)在二氯甲烷(200毫升)與甲醇(50毫升)中之混合物於80℃下回流3天。然後，使其冷卻至室溫，藉由NaHCO3 洗滌。接著，使有機萃液以Na2 SO4 脫水乾燥，在低真空及低溫(<20℃)下濃縮，獲得產物，為透明液體(定量產率)。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.08(t,J=7.3Hz,3H)2.33(q,J=7.3Hz,2H)3.76(s,3H)5.53(d,J=1.5Hz,1H)6.13(d,J=1.0Hz,1H).
2-乙基環氧乙烷-2-羧酸甲酯：使2-亞甲基丁酸甲酯(140毫莫耳)、mCPBA(77%，67克，300毫莫耳)及4,4'-硫雙(2-第三-丁基-6-甲基酚)(250毫克，0.7毫莫耳)在100毫升無水1,2-二氯乙烷中之混合物於80℃下回流2天。然後，使其冷卻下來，過濾固體。將濾液藉由Na2 SO3 、NaHCO3 、鹽水及水洗滌，直到透明為止。接著，使其濃縮成淡黃色液體(7.5克，41%)。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.02(td,J=7.4,1.3Hz,3H)1.78(dq,J=14.6,7.3Hz,1H)2.10(dq,J=15.4,7.6Hz,1H)2.80(dd,J=5.8,1.0Hz,1H)3.05(dd,J=5.8,1.0Hz,1H)3.77(d,J=1.5Hz,3H).
2-((環戊基胺基)甲基)-2-羥基丁酸乙酯：將2-乙基環氧乙烷-2-羧酸甲酯(1.9克，15毫莫耳)與環戊胺(2.2毫升，22毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之混合物於80℃下加熱3天。然後濃縮反應混合物，稀釋至EtOAc，藉由NaHCO3 、鹽水及水洗滌。使有機層脫水乾燥，濃縮，而得殘留物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化(2.7克，80%)。對C12 H23 NO3 之[M+H]計算值230；實測值230.
2-((苄基(環戊基)胺基)甲基)-2-羥基丁酸乙酯：於50毫升乙腈中之2-((環戊基胺基)甲基)-2-羥基丁酸乙酯(2.7克，12毫莫耳)內，在室溫下，逐滴添加溴化苄(2.1毫升，18毫莫耳)，接著為K2 CO3 (5克，35毫莫耳)。將反應混合物於80℃下加熱18小時。然後，將其稀釋至EtOAc，藉由鹽水與水洗滌。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮成殘留物，使其在矽膠管柱上以層析方式純化(己烷/EtOAc=100:1至4:1)，而得2.9克產物(77%)。對C19 H29 NO3 之[M+H]計算值320；實測值320.
2-((苄基(環戊基)胺基)甲基)-2-氟基丁酸乙酯：於30毫升二氯甲烷中之2-((苄基(環戊基)胺基)甲基)-2-羥基丁酸乙酯(2.9克，9.1毫莫耳)內，在-78℃下，逐滴添加DAST(2.4毫升，18毫莫耳)。使反應混合物逐漸溫熱至室溫，並攪拌1小時。然後，將其稀釋至二氯甲烷，藉由NaHCO3 、鹽水及水洗滌。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮成殘留物，使其在矽膠管柱上以層析方式純化(己烷/EtOAc=40:1至20:1)，而得2.2克產物(75%)，為淡黃色液體。對C19 H28 FNO2 之[M+H]計算值322；實測值322.
2-((環戊基胺基)甲基)-2-氟基丁酸乙酯：使2-((苄基(環戊基)胺基)甲基)-2-氟基丁酸乙酯(2.2克，6.8毫莫耳)在乙醇(20毫升)中之溶液，以Pd(OH)2 (20%，240毫克，0.34毫莫耳)，於TFA(6.8毫莫耳)存在下，在大氣壓力下氫化20小時。使反應混合物經過矽藻土過濾。濃縮濾液，並稀釋至EtOAc/H2 O，藉由1N NaOH使水層鹼化至pH=11-12。然後，使有機層脫水乾燥，及濃縮獲得產物(1.38克，88%)，為淡黃色液體。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.95(t,J=7.6Hz,3H)1.31(t,J=7.1Hz,4H)1.41-1.94(m,9H)2.88-3.08(m,3H)4.26(qd,J=7.12,2.40Hz,2H).對C12 H22 FNO2 之[M+H]計算值232；實測值232.
2-(((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)甲基)-2-氟基丁酸乙酯：於2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.4克，7.2毫莫耳)在無水丙酮(50毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加2-((環戊基胺基)甲基)-2-氟基丁酸乙酯(1.38克，6毫莫耳)在丙酮(10毫升)中之溶液，歷經10分鐘。然後添加碳酸鉀(2.5克，18毫莫耳)，並將整體於室溫下攪拌18小時。在真空中蒸發後，使殘留物於醋酸乙酯(200毫升)與水(200毫升)之間作分液處理。將有機層以NaHCO3 、鹽水及水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，且在真空中濃縮，而得紅色殘留物，將其直接使用於下一步驟(2.6克)。對C16 H22 ClFN4 O4 之[M+H]計算值389；實測值389.
2-氯基-9-環戊基-7-乙基-7-氟基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於2-(((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)甲基)-2-氟基丁酸乙酯(2.6克，6毫莫耳)、還原鐵(840毫克，15毫莫耳)在醋酸(20毫升)中之懸浮液內，在0℃下，逐滴添加濃鹽酸(2毫升)。將反應混合物於60℃下攪拌18小時。然後，使其在真空中濃縮，稀釋至EtOAc，於0℃下以10% NaOH溶液鹼化。使整體經過矽藻土過濾，以EtOAc洗滌。接著分離濾液。將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中濃縮溶液，然後自醚沉澱，而得產物(0.9克，48%產率)，為白色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 0.90(t,J=7.3Hz,3H)1.53-1.91(m,10H)3.53-3.69(m,1H)3.78(d,J=13.4Hz,1H)5.05(t,J=8.5Hz,1H)7.96(s,1H)10.31(d,J=1.5Hz,1H).對C14 H18 C1 FN4 O之[M+H]計算值313；實測值313.
2-氯基-9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於2-氯基-9-環戊基-7-乙基-7-氟基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(890毫克，2.85毫莫耳)在10毫升DMA中之溶液內，在0℃下，添加氫化鈉(在礦油中之60%分散液，116毫克，2.9毫莫耳)，接著逐滴添加碘化甲烷(0.18毫升，2.9毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。將整體倒入冰水中，以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中濃縮溶液，接著自醚/EtOAc沉澱，而得產物(750毫克，80%產率)，為淡黃褐色固體。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 0.90(t,J=7.3Hz,3H)1.55-1.98(m,10H)3.28(s,3H)3.70-3.93(m,2H)4.74(t,J=7.9Hz,1H)8.25(s,1H).對C15 H20 C1 FN4 O之[M+H]計算值327；實測值327.
4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸：將2-氯基-9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(630毫克，1.93毫莫耳)、4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(484毫克，2.9毫莫耳)、異丙醇(20毫升)及濃鹽酸(10滴)之混合物於100℃下攪拌20小時。過濾固體，獲得730毫克產物，為白色固體(83%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.92(t,J=7.3Hz,3H)1.56(寬廣s.,3H)1.67-1.96(m,6H)3.28(s,3H)3.74-3.92(m,3H)3.94(s,3H)4.91(t,J=7.8Hz,1H)7.21-7.43(m,1H)7.47-7.69(m,2H)8.13(d,J=8.1Hz,1H)8.24(s,1H)9.32(寬廣s.,1H).對C23 H28 FN5 O4 之[M+H]計算值458；實測值458.
化合物92：4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.89(t,J=7.3Hz,3H)1.60-1.75(m,11H)1.84-2.09(m,5H)2.19(s,3H)2.80(d,J=11.1Hz,2H)3.26(s,3H)3.60-3.83(m,3H)3.94(s,3H)4.78(t,J=8.1Hz,1H)7.35-7.60(m,2H)7.80(s,1H)8.08(d,J=7.6Hz,1H)8.16(s,1H)8.32(d,J=8.3Hz,1H).熔點：149-153℃.對C29 H40 FN7 O3 之[M+H]計算值554；實測值554.
化合物93：(R)-4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
將4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺之對掌異構物使用SFC(ChiraLPak OD-H在超臨界CO2 中)分離。絕對組態係使用標題化合物與PLK1酵素之共結晶測定。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 0.99(t,J=7.33Hz,3H),1.58-1.82(m,9H),1.85-2.14(m,5H),2.22(t,J=10.86Hz,2H),2.35(s,3H),2.90(d,J=12.13Hz,2H),3.37(s,3H),3.58-3.82(m,2H),3.95-4.08(m,4H),4.84-4.99(m,1H),5.97(d,J=7.83Hz,1H),7.24(dd,J=8.46,1.89Hz,1H),7.43(d,J=1.77Hz,1H),7.70(s,1H),7.98(s,1H),8.49(d,J=8.34Hz,1H).對C29 H40 FN7 O3 之[M+H]計算值554；實測值554.
化合物94：(S)-4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b)[1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
將4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺之對掌異構物使用SFC(ChiraLPak OD-H在超臨界CO2 中)分離。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.99(t,J=7.33Hz,3H),1.58-1.82(m,9H),1.85-2.14(m,5H),2.22(t,J=10.86Hz,2H),2.35(s,3H),2.90(d,J=12.13Hz,2H),3.37(s,3H),3.58-3.82(m,2H),3.95-4.08(m,4H),4.84-4.99(m,1H),5.97(d,J=7.83Hz,1H),7.24(dd,J=8.46,1.89Hz,1H),7.43(d,J=1.77Hz,1H),7.70(s,1H),7.98(s,1H),8.49(d,J=8.34Hz,1H).對C29 H40 FN7 O3 之[M+H]計算值554；實測值554.
化合物95：4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基一氮四圜-3-胺鹽酸鹽，合成自4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.89(t,J=7.3Hz,3H)1.6-1.87(m,7H)1.89-1.99(m,3H)2.29(s,3H)3.04(t,J=7.1Hz,2H)3.27(s,3H)3.59(t,J=7.2Hz,2H)3.64-3.87(m,2H)3.95(s,3H)4.29-4.53(m,1H)4.79(t,J=8.1Hz,1H)7.42-7.59(m,2H)7.82(s,1H)8.17(s,1H)8.34(d,J=8.3Hz,1H)8.61(d,J=6.8Hz,1H).對C27 H36 FN7 O3 之[M+H]計算值526；實測值526.
化合物96：4-(9-環己基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HA'TU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環己基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.89(t,J=7.4Hz,3H)1.08-2.06(m,16H)2.20(s,3H)2.82(d,J=11.1Hz,2H)3.25(s,4H)3.60-3.85(m,3H)3.95(s,3H)4.49(m,1H)7.47(d,J=8.3Hz,1H)7.50(s,1H)7.77(s,1H)8.01-8.19(m,2H)8.31(d,J=8.3Hz,1H).對C30 H42 FN7 O3 之[M+H]計算值568；實測值568.
化合物97：4-(9-環己基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基一氮四圜-3-胺鹽酸鹽，合成自4-(9-環己基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.71-0.95(m,1H)0.89(t,J=7.3Hz,3H)1.07-1.92(m,12H)2.29(s,3H)3.03(t,J=7.1Hz,2H)3.26(s,3H)3.51-3.76(m,1H)3.58(t,J=7.2Hz,2H)3.76-3.87(m,1H)3.95(s,3H)4.44(m,1H)7.49(d,J=8.3Hz,1H)7.52(s,1H)7.78(s,1H)8.11(s,1H)8.33(d,J=8.6Hz,1H)8.63(d,J=6.8Hz,1H).對C28 H38 FN7 O3 之[M+H]計算值540；實測值540.
化合物98：4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸
2-氯基-9-環戊基-7-(1-羥乙基)-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於圓底燒瓶中，使2-氯基-9-環戊基-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(0.840克,3.0毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(12毫升)中，冷卻至-78℃，然後逐滴添加四氫呋喃中之2.0M鋰二異丙基胺(6.0毫莫耳)。30分鐘後，將6.0毫升四氫呋喃中之乙醛(1.056克，24.0毫莫耳)慢慢逐滴添加至其中，持續攪拌60分鐘。在起始物質消失後，使反應燒瓶冷卻至-78℃，然後，以飽和氯化銨溶液(3毫升)使反應淬滅。於室溫下，使所形成之反應混合物溶入醋酸乙酯(50毫升)中，以0.1NHCl、氯化銨溶液，且最後以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。將產物使用管柱層析，以己烷：醋酸乙酯混合物純化，獲得產物(0.842克，86%)。對C15 H21 ClN4 O2 之[M+H]計算值325；實測值325.
2-氯基-9-環戊基-7-亞乙基-5-甲基-8，9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：於圓底燒瓶中，使2-氯基-9-環戊基-7-(1-羥乙基)-5-甲基-8，9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(1.60克,4.94毫莫耳)溶於二氯甲烷(15毫升)中，並冷卻至0℃。然後，將三乙胺(1.39毫升，9.88毫莫耳)添加至其中，5分鐘後，逐滴添加氯化甲烷磺醯(0.46毫升，5.93毫莫耳)，於室溫下持續攪拌14小時。接著，在完成後，使反應混合物溶入二氯甲烷中，以冰冷水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使所形成之O-甲烷磺醯基化合物溶於無水四氫呋喃中，並冷卻至0℃，然後，慢慢分次添加礦油中之60%氫化鈉(0.218克，5.47毫莫耳)，在室溫下再持續30分鐘。於完成後，將反應反應混合物慢慢添加至冰冷水(50毫升)中，且以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取，使醋酸乙酯層脫水乾燥，蒸發，及使用管柱層析純化，產生化合物23-2(1.38克，94%)。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 1.12(d,J=6.06Hz,3H)1.42-2.10(m,8H)3.18(s,3H)3.42-4.05(m,3H)4.75(d,J=6.06Hz,1H)4.85(五重峰，J=8.39Hz,1H)8.06-8.23(m,1H).對C15 H1 9C1N4 O之[M+H]計算值307；實測值307.
2-氯基-9-環戊基-7-氟基-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：將無水四氫呋喃(10毫升)中之2-氯基-9-環戊基-7-亞乙基-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(1.01克，3.30毫莫耳)，於-78℃下，添加至四氫呋喃(5毫升)中之1：1莫耳濃度之四氫呋喃中之2M鋰二異丙基胺與六甲基磷醯胺(HMPA)(各3.96毫莫耳)內。20分鐘後，將N-氟基苯磺醯胺(2.46毫莫耳)逐滴添加至其中。在-78℃下持續反應30分鐘，然後提高溫度至0℃，歷經30分鐘。於消失起始物質後，使反應燒瓶冷卻至-78℃，然後，以飽和氯化銨溶液(6毫升)使反應淬滅。在室溫下，使所形成之反應混合物溶入醋酸乙酯(70毫升)中，以氯化鍍溶液，且最後以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。將產物使用管柱層析，以己烷：醋酸乙酯混合物純化，獲得產物。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.53-2.10(m,8H)3.38(s,3H)3.63-3.88(m,1H)4.12(m,1H)4.96(五重峰，J=8.59Hz,1H)5.41(d,J=11.12Hz,1H)5.49(dd,J=17.18,2.02Hz,1H)6.02(ddd,J=17.37,14.72,10.86Hz,1H)7.97(s,1H).對C15 H18 ClFN4 O之[M+H]計算值325；實測值325.
4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圖-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸：將2-氯基-9-環戊基-7-氟基-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮、4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(1.2當量)、i-PrOH及濃HCl(30滴)加熱至95℃，歷經18小時。此時，使反應物冷卻至室溫，並過濾，以良好產率顯現出產物，為黃褐色固體。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δppm 1.51-1.75(m,6H)1.85(m,2H)3.29(s,3H)3.73-3.97(m,2H)3.93(s,3H)4.94(m,1H)5.40-5.54(m,2H)6.05(m,1H)7.48-7.65(m,2H)8.09(d,J=8.34Hz,1H)8.23(s,1H)9.51(寬廣s.,1H).對C23 H26 FN5 O4 之[M+H]計算值456；實測值456.
將化合物4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸使用SFC(ChiralPak OD-H在超臨界CO2 中)分離成其對掌異構物。絕對對掌性係藉由對掌異構物成份之一與PLK1酵素之共結晶作用測定。
化合物99：4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與4-胺基1-N-甲基六氫吡啶，合成自4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.53-1.86(m,8H)1.93(t,J=10.86Hz,4H)2.16(s,3H)2.78(d,J=11.12Hz,2H)3.28(s,3H)3.65-3.83(m,4H)3.93(s,3H)4.88(m,1H)5.38(d,J=11.87Hz,2H)6.01(m,1H)7.48(d,J=8.0 Hz,1H),7.49(寬廣s.,1H)7.82(s,1H)8.12(s,1H)8.12(d,J=7.83Hz,1H)8.30(d,J=8.0Hz,1H).對C29 H38 FN7O3 之[M+H]計算值552；實測值552.
化合物100：4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基一氮四圜-3-胺雙-鹽酸鹽，合成自4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.48-2.10(m,8H)2.32(寬廣s.,3H)3.08(t,J=6.82Hz,2H)3.29(寬廣s.,3H)3.62(t,J=6.95Hz,2H)3.82(m,2H)3.94(寬廣s.,3H)4.44(m,1H)4.88(m,1H)5.38(d,J=12.13Hz,2H)5.99(m,1H)7.50(寬廣s.,2H)7.84(寬廣s.,1H)8.13(寬廣s.,1H)8.31(d,J=8.0Hz,1H)8.65(d,J=7.83Hz,1H).對C27 H34 FN7 O3 之[M+H]計算值524；實測值524.
化合物101：4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-胺基4-甲基六氫吡，合成自4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.48-2.05(m,8H)2.22(寬廣s.,3H)2.42(m,4H)2.93(t,J=4.55Hz,4H)3.28(寬廣s.,3H)3.72(m,2H)3.93(寬廣s.,3H)4.87(m,1H)5.39(d,2H)5.99(m,1H)7.43(寬廣s.,2H)7.82(s,1H)8.12(寬廣s.,1H)8.32(d,J=8.0Hz,1H)9.36(s,1H).熔點：253-263℃.對C28 H37 FN8 O3 之[M+H]計算值553；實測值553.
化合物102：4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-((R)-六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(R)-1-Boc-3-胺基六氫吡啶，合成自4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基，並將產物使用預備HPLC純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.41-2.00(m,12H)2.39(t,J=6.5Hz,2H)2.81(d,J=12.38Hz,1H)2.96(d,J=12.38Hz,1H)3.28(s,3H)3.70-3.88(m,3H)3.94(s,2H)4.88(m,1H)5.37(d,2H)6.00(m,1H)7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.48(寬廣s.,1H)7.82(s,1H)7.98(d,J=8.0Hz,1H)8.12(s,1H)8.30(d,J=8.0Hz,1H).熔點：169-172℃.對C28 H36 FN7 O3 之[M+H]計算值538；實測值538.
化合物103：(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與4-胺基1-N-甲基六氫吡啶，合成自(R)-4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.79-0.93(m,2H)1.18-1.31(m,2H)1.50-1.80(m,6H)1.83-2.00(m,4H)2.17(s,3H)2.71-2.95(m,2H)3.29(s,3H)3.67-3.87(m,3H)3.94(s,3H)4.89(d,J=8.59Hz,1H)5.30-5.47(m,2H)6.01(ddd,J=17.49,12.69,10.74Hz,1H)7.41-7.54(m,2H)7.82(s,1H)8.12(s,2H)8.30(d,J=8.34Hz,1H).對C29 H38 FN7 O3 之[M+H]計算值552；實測值552.
化合物104：(S)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HA'TU與4-胺基1-N-甲基六氫吡啶，合成自(S)-4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.79-0.93(m,2H)1.18-1.31(m,2H)1.50-1.80(m,6H)1.83-2.00(m,4H)2.17(s,3H)2.71-2.95(m,2H)3.29(s,3H)3.67-3.87(m,3H)3.94(s,3H)4.89(d,J=8.59Hz,1H)5.30-5.47(m,2H)6.01(ddd,J=17.49,12.69,10.74Hz,1H)7.41-7.54(m,2H)7.82(s,1H)8.12(s,2H)8.30(d,J=8.34Hz,1H).對C29 H38 FN7 O3 之[M+H]計算值552；實測值552.
化合物105：(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與4-胺基1-N-乙基六氫吡啶，合成自(R)-4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.47-2.04(m,16H)2.32(q,J=7.07Hz,3H)2.88(d,J=11.62Hz,2H)3.28(s,3H)3.67-3.87(m,3H)3.94(s,3H)4.87(d,J=8.34Hz,1H)5.30-5.45(m,2H)6.01(ddd,J=17.43,12.88,10.86Hz,1H)7.46(d,J=1.77Hz,2H)7.82(s,1H)8.12(s,2H)8.30(d,J=8.08Hz,1H).對C30 H40 FN7 O3 之[M+H]計算值566；實測值566.
化合物106：(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述,使用HATU與2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)乙醇,合成自(R)-4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-2.14(m,15H)2.38(t,J=6.32Hz,3H)2.89(d,J=11.62Hz,2H)3.28(s,3H)3.49(q,J=6.23Hz,2H)3.67-3.85(m,3H)3.94(s,3H)4.37(t,J=5.43Hz,1H)4.89(d,J=8.34Hz,1H)5.28-5.48(m,2H)6.01(ddd,J=17.56,12.76,10.86Hz,1H)7.40-7.54(m,2H)7.82(s,1H)8.10(d,J=7.58Hz,2H)8.30(d,1=8.34Hz,1H).對C30H40FN7O4之[M+H]計算值582；實測值582.
化合物107：4-((R)-9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-((R)-六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與(R)-1-Boc-3-胺基六氫吡啶，合成自(R)-4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40% TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基，並將產物使用預備HPLC純化，且使用碳酸氫鈉溶液鹼化，而得自由態鹼。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 1.20-1.33(m,2H)1.30-1.80(m,7H)1.81-2.02(m,4H)2.31-2.45(m,2H)2.81(d,J=12.63Hz,1H)2.97(d,J=8.08Hz,1H)3.29(s,3H)3.71-3.90(m,3H)3.94(s,3H)4.89(d,J=8.59Hz,1H)5.32-5.45(m,2H)6.01(ddd,J=17.56,12.76,10.86Hz,1H)7.41-7.53(m,2H)7.82(s,1H)8.00(d,J=7.83Hz,1H)8.12(s,1H)8.31(d,J=8.08Hz,1H).對C28 H36 FN7 O3 之[M+H]計算值538；實測值538.
化合物108：(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-Boc-4-胺基六氫吡啶，合成自(R)-4-(9-環己基-7-氟基-7-乙烯基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。再者，於以水(10毫升)洗滌後，使用二氯甲烷中之40%TFA(6毫升)移除第三-丁氧羰基(Boc)保護基。使用N,N-二甲基氯化乙醯，使所形成之產物進一步醯基化。將標題產物使用預備HPLC，並以重碳酸鹽中和。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.41-2.05(m,12H)2.19(s, 6H)2.92-3.21(m, 4H)3.28(s, 3H)3.72-3.87(m,2 H)3.94(s, 3H)3.99-4.20(m, 2H)4.36(d, J=15.41 Hz, 1H)4.89(d, J=8.34 Hz, 1H)5.31-5.45(m, 2H)6.01(ddd, J=17.49,1 2.69, 10.74Hz, 1H)7.47(d, J=1.77Hz, 2H)7.83(s,1 H)8.15(d, J=7.83Hz, 2H)8.31(d, J=8.08Hz, 1H).對C32 H43 FN8 O4 之[M+H]計算值623；實測值623.
化合物109：(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺
標題化合物係於使用SFC(ChiralPak OD-H在超臨界CO2 中)對掌性分離後，得自化合物101，絕對對掌性係藉由對掌異構物成份之一與PLK1酵素之共結晶作用測定。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.48-2.05(m,8H)2.22(寬廣s.,3H)2.42(m,4H)2.93(t,J=4.55Hz,4H)3.28(寬廣s.,3H)3.72(m,2H)3.93(寬廣s.,3H)4.87(m,1H)5.39(d,2H)5.99(m,1H)7.43(寬廣s.,2H)7.82(s,1H)8.12(寬廣s.,1H)8.32(d,J=8.0Hz,1H)9.36(s,1H).對C28 H37 FN8 O3 之[M+H]計算值553；實測值553.
化合物110：(S)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-甲基六氫吡-1-基)苯甲醯胺
標題化合物係於使用SFC(ChiralPak OD-H在超臨界CO2 中)對掌性分離後，得自化合物101。絕對對掌性係藉由對掌異構物成份之一與PLK1酵素之共結晶作用測定。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm1.48-2.05(m,8H)2.22(寬廣s.,3H)2.42(m,4H)2.93(t,J=4.55Hz,4H)3.28(寬廣s.,3H)3.72(m,2H)3.93(寬廣s.,3H)4.87(m,1H)5.39(d,2H)5.99(m,1H)7.43(寬廣s.,2H)7.82(s,1H)8.12(寬廣s.,1H)8.32(d,J=8.0Hz,1H)9.36(s,1H).對C28 H37 FN8 O3 之[M+H]計算值553；實測值553.
化合物111：二氫磷酸(R)-2-(4-(4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺基)六氫吡啶-1-基)乙酯
標題化合物係按關於化合物41製備之程序中所述，合成自(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1)4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.48-1.82(m,9H)1.83-2.15(m,4H)2.27-2.45(m,2H)2.79-3.03(m,2H)3.29(s,3H)3.50(d,J=4.80Hz,2H)3.66-3.86(m,3H)3.94(s,3H)4.21(s,1H)4.39(dd,J=11.12,5.81 Hz,1H)5.29-5.47(m,2H)6.01(dd,J=17.43,1.77Hz,1H)7.39-7.57(m,2H)7.82(s,1H)8.12(s,2H)8.31(d,J=8.08Hz,1H)9.88(s,2H).對C30 H41 FN7 O7 P之[M+H]計算值662；實測值662.
化合物112：(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸
(R)-2-氯基-9-環戊基-7-氟基-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮與(S)-2-氯基-9-環戊基-7-氟基-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：標題化合物之外消旋形式係按一般程序中所述，合成自氯基-9-環戊基-7-(1-羥乙基)-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮。將對掌異構物使用SFC(CHIRAPAK AS 50毫米內徑x 500毫米長度，流動相：正-己烷/2-丙醇=900/100v/v)分離。溶離份1(F1)為(R)-2-氯基-9-環戊基-7-氟基-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮。將化合物4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸使用SFC(ChiralPak OD-H在超臨界CO2 中)分離成其對掌異構物。在轉化成醯胺後，絕對對掌性係藉由對掌異構物成份之一與PLK1酵素之共結晶作用測定。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.48-1.79(m,8H)1.81-1.99(m,2H)3.30(s,3H)3.77-3.95(m,2H)4.83(五重峰,J=8.27Hz,1H)5.32-5.52(m,2H)6.01(ddd,J=17.43,12.38,11.12Hz,1H)8.21(s,1H)對C15 H18 ClFN4 O之[M+H]計算值325；實測值325。溶離份2(F2)為(S)-2-氯基-9-環戊基-7-氟基-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.48-1.79(m,8H)1.81-1.99(m,2H)3.30(s,3H)3.77-3.95(m,2H)4.83(五重峰,J=8.27Hz,1H)5.32-5.52(m,2H)6.01(ddd,J=17.43,12.38,11.12Hz,1H)8.21(s,1H).對C15 H18 ClFN4 O之[M+H]計算值325；實測值325.
4-胺基-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯：在已溶於DCM(40毫升)與MeOH(1毫升)中之4-胺基-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸(4克，21.62毫莫耳)之量內，慢慢添加TMS-重氮甲烷(16.2毫升，32.43毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。於移除溶劑後，將所形成之黃褐色固體(4.0克，93%)帶至下一反應，無需任何純化。對C9 H10 FNO3 之[M+H]計算值200；實測值200.(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯：使(R)-2-氯基-9-環戊基-7-氟基-5-甲基-7-乙烯基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(1.0克，3.086毫莫耳)與4-胺基-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3.07克，15.43毫莫耳)之混合物溶於二氧陸圜(20毫升)中，並添加對-甲苯磺酸單水合物(2.99克，15.74毫莫耳)。將混合物在95℃下攪拌24-48小時。使最後化合物藉逆相HPLC純化，而得400毫克產物，為白色固體(40%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.48-1.82(m,4H)1.93-1.98(m,4H)3.29(s,3H)3.51(寬廣s.,2H)3.61(m,3H)，3.86(m,3H)3.94(s,3H)4.88(t,J=8.08Hz,1H)5.30-5.47(m,2H)6.01(ddd,J=17.43,12.63,10.86Hz,1H)7.41-7.57(m,1H)7.82(s,1H)8.12(s,1H)8.31(d,J=8.08Hz,1H).對C24 H27 F2 N5 O4 之[M+H]計算值488；實測值488.
(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸：使(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(400毫克，0.821毫莫耳)之混合物懸浮於濃HCl(1.0毫升)中，並將其在95℃下攪拌3-4小時。此時，使反應物冷卻至室溫，及過濾，顯現出產物，為黃褐色固體(295毫克，77%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.48-1.82(m,4H)1.98-2.02(m,4H)3.29(s,3H)3.51(寬廣s.,2H)3.94(s,3H)4.88(t,J=8.08Hz,1H)5.30-5.47(m,2H)6.01(ddd,J=17.43,12.63,10.86Hz,1H)7.41-7.57(m,1H)7.82(s,1H)8.12(s,1H)8.31(d,J=8.08Hz,1H).對C23 H25 F2 N5 O4 之[M+H]計算值474；實測值474.
化合物113：(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與4-胺基1-甲基六氫吡啶，合成自(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.19-1.90(m,8H)2.05(dd,J=4.29,1.52Hz,4H)2.16-2.28(m,2H)2.34(s,3H)2.83(寬廣s.,2H)3.39(s,3H)3.69-3.89(m,2H)3.96(s,3H)4.00-4.10(m,1H)4.97(五重峰,J=8.46Hz,1H)5.37(d,J=11.12Hz,1H)5.50(dd,J=17.30,1.89Hz,1H)6.02(ddd,J=17.30,14.53,10.86Hz,1H)6.67(d,J=7.07Hz,1H)7.56(d,J=7.07Hz,1H)7.76(s,1H)7.96(s,1H)8.37(d,J=15.16Hz,1H),對C29 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值570；實測值570.
化合物114：N-(1-(2-胺基-2-酮基乙基)六氫吡啶-4-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於化合物16合成之一般程序中所述，使用HATU，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸,惟使用2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)乙醯胺。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.43-2.16(m,14H)3.17(寬廣s.,2H)3.33(s,3H)3.82-4.21(m,8H)4.78(t,J=8.59Hz,1H)7.51(d,J=1.52Hz,2H)7.73(s,1H)7.98(s,1H)8.04-8.20(m,1H)8.27(s,2H)8.37(d,J=7.07Hz,1H)9.61(寬廣s.,1H)，對C28 H36 F2 N8 O4 之[M+H]計算值586；實測值586.
化合物115：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)-2-酮基乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於化合物16合成之一般程序中所述，使用HATU，合成自4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸，惟使用2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.46-2.17(m,14H)2.94(d,J=10.61Hz,6H)3.01-3.20(m,2H)3.33(s,3H)4.06(t,J=13.89Hz,5H)4.24(d,J=4.55Hz,2H)4.78(t,J=7.45Hz,1H)7.43-7.62(m,2H)8.06(寬廣s.,1H)8.27(s,2H)8.36(d,J=7.07Hz,1H)9.52(寬廣s.,1H),對C30 H40 F2 N8 O4 之[M+H]計算值614；實測值614.
化合物116：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸與1-甲基六氫吡啶-4-胺。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.60-1.73(m,11H),1.88-2.21(m,8H)2.78(寬廣s.,2H)3.73(寬廣s.,1H)3.91(s,3H)4.08(t,J=13.8Hz,2H)4.81(d,J=8.1Hz,1H)7.18(d,J=6.6Hz,1H)7.91(寬廣s.,1H)8.04(s,1H)8.24(d,J=13.4Hz,1H)8.30(s,1H).對C27 H34 F3 N7 O3 之[M+H]計算值562；實測值562.
化合物117：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-5-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述,合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸與2-(4-胺基六氫吡啶-1-基)乙醇。使最後化合物藉逆相HPLC純化,並鹼化,獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.40-1.86(m,12H)1.88-2.10(m,5H)2.33-2.42(m,2H)2.84(d,J=11.4Hz,2H)3.48(q,J=6.2Hz,2H)3.73(d,J=4.6Hz,1H)4.08(t,J=14.0Hz,2H)4.37(t,J=5.4Hz,1H)4.82(t,J=8.2Hz,1H)7.18(d,J=6.6Hz,1H)7.90(dd,J=7.7,3.4Hz,1H)8.04(s,1H)8.18-8.34(m,2H).對C28 H36 F3 N7 O4 之[M+H]計算值592；實測值592.
化合物118：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺
使用關於醯胺鍵結合成之一般程序，首先，使4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸與4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯反應。將產物稀釋至醋酸乙酯，藉由碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮成殘留物。然後，使其溶於TFA與MeOH(1:1)之混合物中，並攪拌1小時。接著，使其在真空中濃縮，於醋酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分離。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮成殘留物，使用2-(二甲胺基)醋酸，使其接受醯胺鍵結合成。將最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 HNMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.38(m,2H)1.61(m,4H)1.73(寬廣s.,4H)1.99(s,3H)2.19(s,6H)2.73(m,1H)3.14(m,3H)3.80-3.95(m,3H)3.95-4.20(m,4H)4.26(m.,1H)4.81(d,J=8.1Hz,1H)7.19(d,J=6.8Hz,1H)7.92-8.10(m,2H)8.18-8.35(m,2H).對C30 H39 F3 N8 O4 之[M+H]計算值633；實測值633.
化合物119：(R)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸與(R)-3-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。然後，將Boc基團使用TFA去除保護。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.47(m,3H)1.61(m,9H)1.99(s,3H)2.73(m,1H)2.93(m,1H)3.92(s,4H)4.01-4.20(t,J=14Hz,2H)4.82(m,1H)7.24(d,J=6.8Hz,1H)7.71-7.90(m,1H)8.05(s,1H)8.14-8.38(m,2H).對C26 H32 F3 N7 O3 之[M+H]計算值548；實測值548.
化合物120：9-環戊基-7,7-二氟-2-(5-氟基-2-甲氧苯基胺基)-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶弁[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
標題化合物為副產物，當在異丙醇溶液中，於催化量之濃HCl存在下，在100℃下加熱時，得自在氯基嘧啶與4-胺基-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸間之反應。使最後化合物藉逆相HPLC純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.26(d,J=6.3Hz,2H)1.57(m,4H)1.70(m,2H)1.92(m,2H)3.80-3.93(m,3H)4.05(t,J=13.9Hz,2H)4.62-4.85(m,1H)6.76(td,J=8.5,2.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.8,5.3Hz,1H)7.91(s,1H)8.11(dd,J=11.4,2.8Hz,1H)8.26(s,1H).對C20 H22 F3 N5 O2 之[M+H]計算值422；實測值422.
化合物121：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟基-5-甲氧基苯甲酸
5-溴基-1,3-二氟-2-硝基苯：於醋酸(30毫升)、30% H2 O2 (20毫升)及濃硫酸(1毫升)之混合物中，在85℃下，逐滴添加醋酸(10毫升)中之1-溴基-2,6-二氟苯胺(5克，24毫莫耳)。將反應混合物加熱1小時。然後，使其冷卻下來，稀釋至水，並以醋酸乙酯萃取。使有機層脫水乾燥，及濃縮成紅色殘留物，將其藉急驟式管柱純化，(EtOAc在己烷2-5%中)，獲得產物，為黃色固體(2.7克，47%)。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.33(m,2H).
5-溴基-1-氟基-3-甲氧基-2-硝基苯：於5-溴基-1,3-二氟-2-硝基苯(2.7克，11.3毫莫耳)在甲醇(20毫升)中之溶液內，添加氫氧化鉀(680毫克，12毫莫耳)。將反應混合物在90℃下回流1小時。然後，使其濃縮，稀釋至醋酸乙酯，並藉由水與鹽水洗滌。接著，使混合物藉急驟式管柱純化，獲得產物，為紅色油(1.8克，63%)。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 3.94(s,3H)7.01(s,1H)7.04(d,J=8Hz,1H).
3-氟基-5-甲氧基-4-硝基苯甲腈：將5-溴基-1-氟基-3-甲氧基-2-硝基苯(1.5克，6毫莫耳)與CuCN(698毫克，7.8毫莫耳)在10毫升DMF中之混合物，於密封管中，在160℃下加熱過夜。然後，使其冷卻下來，稀釋至醋酸乙酯，藉由鹽水與水洗滌。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮成紅色固體(1克，85%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm4.01(s,3H)7.14(s,1H)7.17(d,J=8Hz,1H).
3-氟基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸.將3-氟基-5-甲氧基-4-硝基苯甲腈(940毫克，4.8毫莫耳)在濃H2 SO4 與水(2毫升/2毫升)之混合物中之懸浮液於100℃下加熱過夜。然後，使反應混合物冷卻下來，過濾固體，及乾燥，獲得產物，為褐色固體(770毫克，75%)。
4-胺基-3-氟基-5-甲氧基苯甲酸.將3-氟基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(上文獲得)、HOAc(5毫升)及MeOH(5毫升)之溶液使用氫氣瓶氫化過夜。然後，使溶液經過矽藻土過濾，及濃縮成紅色固體(590毫克，66%)。對C8 H8 FNO3 之[M+H]計算值186；實測值186.
4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟基-5-甲氧基苯甲酸：使氯基嘧啶(158毫克，0.5毫莫耳)、4-胺基-3-氟基-5-甲氧基苯甲酸(139毫克，0.75毫莫耳)、觸媒Pd(OAc)2 (12毫克，0.05毫莫耳)、配位體黃磷(XANTPHOS)(58毫克，0.1毫莫耳)及Cs2 CO3 (652毫克，2毫莫耳)之混合物溶於二氧陸圜與N,N-二甲基乙醯胺(1毫升/1毫升)中。使反應混合物在160℃下接受微波反應30分鐘。然後，將其傾倒至冰水中，經過矽藻土過濾。以HCl使含水濾液酸化，並以醋酸乙酯萃取。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮成殘留物，將其藉逆相HPLC純化(68毫克，30%)。對C21 H22 F3 N5 O4 之[M+H]計算值466；實測值466.
化合物122：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟基-5-甲氧基苯甲酸與1-甲基六氫吡啶-4-胺。使最後化合物藉逆相HPLC純化,並鹼化,獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.33(m,4H)1.58(d,J=14.4Hz,6H)1.75(m,2H)1.93(m,2H)1.99(s,1H)2.16(s,3H)2.78(d,J=10.6Hz,2H)3.29(s,3H)3.83(s,2H)3.89-4.01(t,J=12Hz,2H)4.32(m,1H)7.24-7.48(m,2H)8.10(s,1H)8.26(d,1=7.6Hz,1H)8.53(s,1H).對C27 H34 F3 N7 O3 之[M+H]計算值562；實測值562.
化合物123：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-3-甲氧基苯甲酸
4-溴基-3-氟基-2-甲氧基苯胺：於10毫升醋酸中之3-氟基-2-甲氧基苯胺(2.8克，20毫莫耳)內，逐滴添加醋酸(10毫升)中之溴(0.82毫升，16毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾固體，並以醋酸洗滌，獲得HBr鹽。然後，使其溶於水中，藉由添加KOH鹼化，以醋酸乙酯萃取。使有機層脫水乾燥，及濃縮，而得白色固體(2.8克，80%)。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 3.93(s,3H)6.42(dd,J=8.6,1.8Hz,1H)7.01(dd,J=8.6,7.1Hz,1H).對C7 H7 BrFNO之[M+H]計算值222；實測值222.
1-溴基-2-氟基-3-甲氧基-4-硝基苯：於TFA與醋酸(10毫升/10毫升)之混合物中之4-溴基-3-氟基-2-甲氧基苯胺(1克，4.5毫莫耳)內，添加過硼酸鈉四水合物(3.2克，21毫莫耳)。使反應混合物溫熱至60℃，並加熱24小時。然後，將其稀釋至水，以醋酸乙酯萃取。產物係藉急驟式管柱獲得，為黃色固體(450毫克，40%)。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.11(s,3H)7.40(dd,J=9.0,6.2Hz,1H)7.54(dd,J=9.0,1.9Hz,1H).
2-氟基-3-甲氧基-4-硝基苯甲腈：將1-溴基-2-氟基-3-甲氧基-4-硝基苯(250毫克，1毫莫耳)與氰化鋅(70毫克，0.6毫莫耳)之混合物在DMA(5毫升)中攪拌，並以氮滌氣。添加鈀觸媒Pd2 (dba)3 (92毫克，0.1毫莫耳)與配位體Davephos(79毫克，0.2毫莫耳)，且將反應混合物於90℃下攪拌過夜。然後，使其冷卻至室溫，稀釋至醋酸乙酯，以鹽水洗滌。使有機物質脫水乾燥，濃縮，及藉急驟式管柱純化(EtOAc/己烷=1:20)，而得170毫克產物(87%)。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.15(s,3H)7.42(dd,J=9.0,6.2Hz,1H)7.65(dd,J=9.0,1.9Hz,1H).
4-胺基-2-氟基-3-甲氧基苯甲酸：將2-氟基-3-甲氧基-4-硝基苯甲腈(170毫克)在H2 SO4 與H2 O(0.5毫升/0.5毫升)中之溶液於100℃下加熱18小時。然後，使其在醋酸乙酯與水之間分離。使有機萃液脫水乾燥，及濃縮，而得殘留物，接著，使其溶於甲醇與醋酸(2毫升/2毫升)之混合物中，並使用氫氣瓶氫化過夜。使溶液經過矽藻土過濾，且濃縮濾液，獲得紅色固體，為產物。對C8 H8 FNO3 之[M+H]計算值186；實測值186.
4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-3-甲氧基苯甲酸：使氯基嘧啶(145毫克，0.46毫莫耳)、4-胺基-2-氟基-3-甲氧基苯甲酸(85毫克，0.46毫莫耳)、觸媒Pd(OAc)2 (11毫克，0.05毫莫耳)、配位體黃磷(XANTPHOS)(58毫克，0.1毫莫耳)及Cs2 CO3 (652毫克，2毫莫耳)之混合物溶於二氧陸圜與N,N-二甲基乙醯胺(1.5毫升/1.5毫升)中。使反應混合物於160℃下接受微波反應30分鐘。然後，將其傾倒至冰水中，經過矽藻土過濾。小心地以HCl使含水濾液酸化，並過濾固體，以水洗滌。接著，將暗色固體使用於下一步驟偶合，無需進一步純化。對C21 H22 P3 N5 O4 之[M+H]計算值466；實測值466.
化合物124：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-3-甲氧基苯甲酸與1-甲基六氫吡啶-4-胺。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.37-1.66(m,7H)1.75(m,4H)1.82-2.04(m,4H)2.15(m,3H)2.66-2.81(m,2H)3.16(s,1H)3.70(m,1H)3.90(s,3H)4.05(t,J=13.8Hz,2H)4.77(m,1H)7.24(t,J=8.1Hz,1H)7.96-8.13(m,2H)8.26(s,1H)8.35(s,1H).對C27 H34 F3 N7 O3 之[M+H]計算值562；實測值562.
化合物125：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-異丙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係經由使N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺(33毫克，0.07毫莫耳)溶於醋酸：甲醇：二氯甲烷(1毫升，1:2:2)中，並以丙酮(58毫克，1.0毫莫耳)與硼烷-吡啶(100微升，~0.8毫莫耳)處理而合成。將反應物留置攪拌3小時。移除反應溶劑，且使最後化合物藉逆相HPLC純化，及鹼化，獲得自由態鹼(5.7毫克，16%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87(d,J=6.06Hz,6H)1.48-1.78(m,8H)1.93(寬廣s.,2H)2.24-2.36(m,1H)2.94(t,J=6.82Hz,2H)3.33(s,3H)3.51(t,J=6.82Hz,2H)3.94(s,3H)4.05(t,J=14.02Hz,2H)4.39(q,J=6.99Hz,1H)4.70-4.83(m,1H)7.49(d,0H)7.51(s,1H)7.98(s,1H)8.26(s,1H)8.29(d,1H)8.61(d,J=6.82Hz,1H).對C28 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值574；實測值574.
化合物126：4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係藉由按照關於合成化合物111之還原胺化程序合成，惟使用乙醛。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.01(t,J=7.20Hz,3H)1.05-1.20(m,2H)1.23-1.40(m,2H)1.48-1.63(m,3H)1.66-1.83(m,4H)3.25(s,3H)3.89(s,3H)4.01(t,J=13.26Hz,2H)4.15(寬廣s.,1H)4.34-4.46(m,1H)4.54-4.68(m,1H)7.44(d,J=8.34Hz,1H)7.47(s,1H)7.89(s,1H)8.15(s,1H)8.26(d,J=8.34Hz,1H)8.92(寬廣s.,1H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物127：N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與3-胺基-N-Boc-一氮四圜，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸。然後，藉由以1:1三氟醋酸與二氯甲烷處理1小時，移除Boc基團。此時，移除溶劑，並將NaHCO3 (飽和)與EtOAc添加至殘留物中。分離液層，然後，使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，移除溶劑，且使最後化合物藉逆相HPLC純化，及鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.49-1.79(m,6H)1.93(寬廣s.,2H)3.52-3.66(m,4H)3.94(s,3H)4.05(t,J=14.02Hz,2H)4.56-4.84(m,2H)7.45-7.58(m,2H)7.98(s,1H)8.26(s,1H)8.28(d,J=8.34Hz,1H)8.75(d,J=7.07Hz,1H).對C24 H29 F2 N7 O3 之[M+H]計算值502；實測值502.
化合物128：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係藉由按照還原胺化程序，使用N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺與乙醛合成。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.89(t,J=7.20Hz,3H)1.49-1.76(m,6H)1.93(寬廣s.,2H)2.45(q,J=6.91Hz,2H)2.98(t,J=6.95Hz,1H)3.33(s,3H)3.56(t,J=6.95Hz,2H)3.94(s,3H)4.05(t,J=14.02Hz,2H)4.40-4.51(m,1H)4.77(t,1H)7.49(d,0H)7.52(s,1H)7.98(s,1H)8.26(s,1H)8.29(d,1H)8.66(d,J=6.82Hz,1H).對C26 H33 F2 N7 O3 之[M+H]計算值530；實測值530.
化合物129：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-異丙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係藉由按照還原胺化程序，使用N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺與丙酮合成。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm0.87(d,J=6.06Hz,6H)1.48-1.78(m,6H)1.93(寬廣s.,2H)2.24-2.36(m,1H)2.94(t,J=6.82Hz,2H)3.33(s,3H)3.51(t,J=6.82Hz,2H)3.94(s,3H)4.05(t,J=14.02Hz,2H)4.39(q,J=6.99Hz,1H)4.70-4.83(m,1H)7.49(d,0H)7.51(s,1H)7.98(s,1H)8.26(s,1H)8.29(d,1H)8.61(d,J=6.82Hz,1H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物130：N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與3-胺基-N-Boc-一氮四圜，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸。然後，藉由以1:1三氟醋酸與二氯甲烷處理1小時，移除Boc基團。此時，移除溶劑，並將NaHCO3 (飽和)與EtOAc添加至殘留物中。分離液層，接著，使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，移除溶劑，且使最後化合物藉逆相HPLC純化，及鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.48-1.77(m,6H)1.96(寬廣s.,2H)3.56(dd,J=7.45,4.42Hz,4H)3.91(s,3H)4.08(t,J=14.02Hz,2H)4.62-4.73(m,1H)4.76-4.90(m,1H)7.20(d,J=6.82Hz,1H)8.05(s,1H)8.26(d,1=13.39Hz,1H)8.30(s,1H)8.51(d,J=3.54Hz,1H).對C24 H28 F3 N7 O3 之[M+H]計算值520；實測值520.
化合物131：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基一氮四圜-3-基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係藉由按照還原胺化程序，使用N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺與乙醛合成。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.87(t,J=7.20Hz,3H)1.61(寬廣s.,6H)1.96(寬廣s.,2H)2.40(q,2H)2.88(t,J=6.32Hz,2H)3.52(t,J=5.81Hz,2H)3.91(s,3H)4.08(t,J=13.77Hz,2H)4.33-4.48(m,1H)4.71-4.89(m,1H)7.20(d,J=4.04Hz,1H)8.05(s,1H)8.26(d,J=13.39Hz,1H)8.31(d,J=3.28Hz,1H)8.43(d,J=7.07Hz,1H).對C26 H32 F3 N7 O3 之[M+H]計算值548；實測值548.
化合物132：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(1-異丙基一氮四圜-3-基)-5-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係藉由按照還原胺化程序，使用N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺與丙酮合成。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm0.85(d,J=6.06Hz,6H)1.44-1.80(m,6H)1.95(寬廣s.,2H)2.27(m,6.09Hz,1H)2.89(t,J=7.33Hz,2H)3.50(t,J=7.33Hz,2H)3.92(s,3H)4.08(t,J=13.89Hz,2H)4.29-4.42(m,1H)4.72-4.89(m,1H)7.19(d,J=6.82Hz,1H)8.05(s,1H)8.25(d,J=13.39Hz,1H)8.29-8.32(m,1H)8.40(d,J=7.07Hz,1H).對C27 H34 F3 N7 O3 之[M+H]計算值562；實測值562.
化合物133：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-環戊基一氮四圜-3-基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係藉由按照還原胺化程序，使用N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺與環戊酮合成。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.23-1.35(m,2H)1.38-1.78(m,11H)1.96(寬廣s.,2H)2.67(寬廣s.,1H)2.87(t,J=7.33Hz,2H)3.49(t,J=7.33Hz,2H)3.91(s,3H)4.08(t,J=13.77Hz,2H)4.33-4.44(m,1H)4.78-4.88(m,1H)7.19(d,J=6.57Hz,1H)8.05(s,1H)8.25(d,J=13.39Hz,1H)8.30(s,1H)8.41(dd,J=6.82,3.03Hz,1H).對C29 H36 F3 N7 O3 之[M+H]計算值588；實測值588.
化合物134：9-環戊基-2-(4-(4-(環丙基甲基)六氫吡-1-羰基)-2-甲氧苯基胺基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-(環丙基甲基)六氫吡，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.07(寬廣s.,2H)0.47(寬廣s.,2H)1.55(寬廣s.,5H)1.68(寬廣s.,2H)1.90(寬廣s.,2H)2.21(寬廣s.,1H)2.40-2.48(m,3H)3.31(s,4H)3.32(寬廣s.,3H)3.88(s,3H)4.03(t,J=13.89Hz,2H)4.64-4.76(m,1H)6.96(d,J=8.84Hz,1H)7.04(s,1H)8.00(s,1H)8.15(d,J=7.83Hz,1H)8.23(s,1H).對C29 H37 F2 N7 O3 之[M+H]計算值570；實測值570.
化合物135：9-環戊基-2-(4-(4-(環丙基甲基)六氫吡-1-羰基)-5-氟-2-甲氧苯基胺基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-(環丙基甲基)六氫吡,合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.07(d,J=4.55Hz,2H)0.45(d,J=8.08Hz,2H)0.75-0.87(m,1H)1.47-1.77(m,6H)1.92(寬廣s.,2H)2.20(d,J=6.57Hz,2H)2.32-2.43(m,2H)3.22-3.31(m,2H)3.64(寬廣s.,2H)3.88(s,3H)4.06(t,J=13.77Hz,3H)4.70-4.84(m,1H)6.97(d,J=6.06Hz,1H)8.04(s,1H)8.16(d,J=11.87Hz,1H)8.28(s,1H).對C29 H36 F3 N7 O3 之[M+H]計算值588；實測值588.
化合物136：9-環戊基-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧伍圜烯-4-基胺基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-q[1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
標題化合物係使用一般Buchwald反應圖式中所述之程序，合成自2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮與2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧伍圜烯-4-胺。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.20-1.84(m,9H)3.97(t,J=14.40Hz,2H)4.50-4.70(m,1H)7.14(d,J=2.27Hz,1H)7.31(dd,J=7.45,2.15Hz,1H)8.21(s,1H)9.39(s,1H).對C20 H19 F4 N5 O3 之[M+H]計算值454；實測值454.
化合物137：(4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧苯基)甲醇
標題化合物係經由使4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸(0.36毫莫耳)溶於THF(20毫升)中，並慢慢添加硼烷-硫化二甲烷(2.0M，1.8毫升，3.6毫莫耳)而合成。將溶液攪拌18小時，接著加熱至50℃，歷經2小時。然後，將反應混合物以水(x2)、鹽水洗滌，及蒸發溶劑。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼(8.1毫克，5%產率)。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 1.37-1.96(m,8H)2.82(s,3H)3.48(t,J=13.39Hz,2H)3.78(t,J=12.00Hz,2H)3.86(s,3H)4.43(d,2H)4.84(t,J=7.83Hz,1H)5.07(t,J=5.81Hz,1H)6.82(d,J=8.34Hz,1H)6.95(s,1H)7.31(s,1H)7.66(s,1H)8.21(d,J=8.08Hz,1H).對C21 H27 F2 N5 O2 之[M+H]計算值420；實測值420.
化合物138：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係藉由首先按照一般環醯胺還原程序，使用4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸異丙酯合成，而產生4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸異丙酯。然後，經由以4N HCl與MeOH(10:1)處理，使此酯皂化，並於100℃下加熱過夜。蒸發溶劑，且標題醯胺係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與4-胺基-N-甲基六氫吡啶而形成。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.51-1.97(m,8H)2.16(s,3H)2.78(d,J=10.61Hz,2H)2.83(s,3H)3.31(寬廣s.,10H)3.50(t,J=13.52Hz,2H)3.81(t,J=12.13Hz,2H)3.93(s,3H)4.72-4.93(m,1H)7.46(s,1H)7.52(s,1H)7.70(s,1H)8.06(d,J=7.83Hz,1H)8.39(d,J=8.34Hz,1H).對C27 H37 F2 N7 O2 之[M+H]計算值530；實測值530.
化合物139：3-(環戊基(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基胺甲醯基)苯基胺基)-5-(甲胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二氟丙酸
於4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺(543毫克，1毫莫耳)在10毫升DMF中之混合物內，逐滴添加1N NaOH(5毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後，使用鹼性管柱，使其接受逆相HPLC純化。最後化合物係首先藉由凍乾，然後於真空烘箱中，在60℃下乾燥3天而獲得(380毫克，68%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.47-1.99(m,12H)2.54(d,J=2.8Hz,2H)2.64-2.79(m,5H)3.00(d,J=4.6Hz,2H)3.85-4.10(m,6H)4.20(d,J=7.3Hz,1H)7.42(s,2H)7.48(d,J=8.3Hz,1H)7.61-7.80(m,1H)8.23(寬廣s.,1H)8.42(d,J=8.3Hz,1H).對C27 H37 F2 N7 O4 之[M+H]計算值562；實測值562.
化合物140：3-(環戊基(2-(5-氟基-2-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基胺甲醯基)苯基胺基)-5-(甲胺基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二氟丙酸
於化合物116(300毫克，0.53毫莫耳)在2毫升DMF中之混合物內，逐滴添加1N NaOH(1毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後，使其接受逆相HPLC純化，使用鹼性管柱(Gemini 5 μC18管柱，流動相A：H2 O；B：CH3 CN中之20% H2 O，其係含有10 μM NH4 HCO3 )。使最後化合物直接凍乾，然後於真空烘箱中，在60℃下乾燥3天，而得234毫克白色固體(76%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.48-1.98(m,12H)2.60-2.81(m,6H)3.03(m,2H)3.79-4.08(s&m,6H)4.16(m,1H)7.14(d,J=6.8Hz,1H)7.52(s,1H)7.71(s,1H)8.03(寬廣s.,1H)8.34-8.38(d,J=16Hz,1H)9.81(寬廣s.,1H).對C27 H36 F3 N7 O4 之[M+H]計算值580；實測值580.
化合物141：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
3-胺基-2,2-二氟丙酸甲酯-HCl鹽：於圓底燒瓶中,使3-胺基-2,2-二氟丙酸(500毫克,4毫莫耳)溶於MeOH(10毫升)中。在0℃下,逐滴添加SOCl2 (1毫升)。然後,將反應混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發反應混合物,獲得白色固體,為產物,為HCl鹽(570毫克,81%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 3.63(t,J=16Hz,2H)3.87(s,3H)9.07(寬廣s.,2H).
3-(環戊基胺基)-2,2-二氟丙酸甲酯：於圓底燒瓶中，添加3-胺基-2,2-二氟丙酸甲酯(570毫克，3.24毫莫耳)、THF(20毫升)、環戊酮(0.433毫升，4.87毫莫耳)及HOAc(1毫升)。於此混合物中，分次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.06克，5毫莫耳)。將反應物留置攪拌過夜。然後，將其慢慢添加至冰、NaHCO3 (飽和)及EtOAc之正在攪拌溶液中。將水層以EtOAc進一步萃取，合併有機萃液，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生所要之產物，為透明漿液(400毫克，60%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.30(td,J=13,6Hz,2H)1.43(d,J=8Hz,1H)1.47-1.70(m,4H)1.77(dt,J=12,6Hz,2H)3.12(t,J=6Hz,1H)3.19(t,J=14Hz,2H)3.88(s,3H).
3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)-2,2-二氟丙酸甲酯：使化合物3-(環戊基胺基)-2,2-二氟丙酸甲酯(400毫克，2毫莫耳)溶於丙酮(20毫升,無水)中。使溶液於氮大氣下在冰水浴中冷卻，並添加K2 CO3 (552毫克，4毫莫耳)。於其中逐滴添加2,4-二氯-5-硝基嘧啶(407毫克，2.1毫莫耳)在丙酮(5毫升，無水)中之溶液。使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌4小時。然後，將其以EtOAc稀釋，並藉由鹽水與水洗滌。使有機萃液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生所要之產物，將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。對C13 H15 ClF2 N4 O4 之[M+H]計算值365；實測值365.
2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：使上文所獲得之化合物3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)-2,2-二氟丙酸甲酯溶於AcOH(10毫升)中。添加鐵粉(224毫克，4毫莫耳)，接著緩慢添加HCl(1.5毫升，濃)。將反應混合物在60℃下留置攪拌1小時。然後，使反應物冷卻，藉由經過紙過濾移除攪拌棒與未反應之鐵，且溶劑體積係於旋轉蒸發器上減少達約75%。然後，以冰水與EtOAc稀釋混合物。藉由小心添加飽和NaHCO3 使水層鹼化。合併有機萃液，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生褐色漿液(550毫克)，將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。對C12 H13 ClF2 N4 O之[M+H]計算值303；實測值303.
2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-q[1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：使2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(550毫克，1.82毫莫耳)溶於DMA(10毫升)中，並在冰浴中冷卻。慢慢添加氫化鈉(80毫克，60%，在礦油中，2毫莫耳)，且留置攪拌10分鐘。然後添加碘化甲烷(0.125毫升，2毫莫耳)，並使反應混合物溫熱至室溫。30分鐘後，藉LCMS，反應視為已完成，倒入冰水溶液中，以EtOAc萃取。將有機層以鹽水與水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得褐色殘留物，將其直接使用於下一步驟。對C13 H15 ClF2 N4 O之[M+H]計算值317；實測值317.
4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸：將2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(上文獲得)、4-胺基-3-甲氧基苯甲酸(334毫克，2毫莫耳)、i-PrOH(10毫升)及濃HCl(10滴)加熱至100℃過夜。然後，使反應混合物冷卻至室溫，濃縮，並再溶於MeOH中，以NaOH處理，及回流1小時。接著，使其濃縮，以HCl酸化，且過濾，獲得產物，為黃褐色固體(300毫克)。對C21 H23 F2 N5 O4 之[M+H]計算值448；實測值448.
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸(上述獲得，300毫克)。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼(40毫克)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.59-2.01(m,16H)2.17(s,3H)2.78(d,J=11Hz,2H)3.28(s,1H)3.33(s,3H)3.73(m.,1H)3.94(s,3H)4.04(t,J=14Hz,2H)4.76(m,1H)7.47(s,1H)7.50(s,1H)7.95(s,1H)8.09(d,J=8Hz,1H)8.26(d,J=8Hz,1H)8.26(s,1H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物142：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
2-氟基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸：於2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1克，4.6毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之溶液內，添加甲醇鈉(95%，393毫克，6.9毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後，使其濃縮，以HC1酸化。過濾固體，並乾燥，獲得產物，為淡黃色粉末(728毫克，70%)。1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.95(s,3H)7.66(d,J=4Hz,1H)8.01(d,J=8Hz,1H).
4-胺基-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸：將乙基2-氟基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(217毫克,1毫莫耳)、HOAc(觸媒)及MeOH(10毫升)之溶液使用H-cube氫化器氫化。然後濃縮溶液,並乾燥，獲得產物，其可使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δppm3.76(s,3H)5.88(brs,2H)6.36(d,J=16Hz,1H)7.13(d,J=8Hz,1H)12.32(brs,1H).
4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸：將2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶弁[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(158毫克,0.5毫莫耳)、4-胺基-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸(上文獲得)、i-PrOH(5毫升)及濃HC1(10滴)加熱至100℃過夜。然後，使反應混合物冷卻至室溫。反應混合物含有所要之產物加上大量脫羧化作用副產物，將其藉RP-HPLC分離，獲得產物，為白色固體(12毫克)。對C21 H22 P3 N5 O4 之[M+H]計算值466；實測值466.
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺,合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸(上文獲得,12毫克)。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼(8毫克，55%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.60-1.73(m,11H),1.88-2.21(m,8H)2.78(寬廣s.,2H)3.73(寬廣s.,1H)3.91(s,3H)4.08(t,J=14Hz,2H)4.81(d,J=8Hz,1H)7.18(d,J=7Hz,1H)7.91(寬廣s.,1H)8.04(s,1H)8.24(d,J=13Hz,1H)8.30(s,1H).對C27 H34 F3 N7 O3 之[M+H]計算值562；實測值562.
化合物143：9-環戊基-2-(2,5-二氟苯基胺基)-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
將2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(50毫克，0.16毫莫耳)、2,5-二氟苯胺(31毫克，0.24毫莫耳)、i-PrOH(2毫升)及濃HCl(5滴)加熱至100℃過夜，而得標題化合物。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼(20毫克,31%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.23-1.85(m,11H)4.02(t,J=14Hz,2H)4.68(d,J=8Hz,1H)6.88(t,J=8Hz,1H)7.26(td,J=10,6Hz,1H)7.74-7.96(m,1H)8.24(s,1H)9.04(寬廣s.,1H).對C1 9H1 9F4N5 O之[M+H]計算值410；實測值410.
化合物144：9-環戊基-7,7-二氟-2-(3-氟苯基胺基)-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
將2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(100毫克，0.32毫莫耳)、3-氟苯胺(54毫克，0.48毫莫耳)、i-PrOH(2毫升)及濃HCl(5滴)加熱至100℃過夜，而得標題化合物。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼(50毫克，40%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.58-1.96(m,8H)4.04(t,J=14Hz,2H)4.78(m,1H)6.59-6.87(m,1H)7.16-7.33(m,1H)7.38(d,J=8Hz,1H)7.79(d,J=12Hz,1H)8.26(s,1H)9.66(寬廣s.,1H).對C19 H20 F3 N5 O之[M+H]計算值392；實測值392.
化合物145：9-環戊基-7,7-二氟-2-(5-氟基-2-甲基苯基胺基)-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮
將2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶弁[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(100毫克,0.32毫莫耳)、5-氟基-2-甲基苯胺(60毫克，0.48毫莫耳)、i-PrOH(2毫升)及濃HCl(5滴)加熱至100℃過夜，而得標題化合物。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼(50毫克，39%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.40-1.96(m,9H)2.22(s,3H)3.99(t,J=14Hz,2H)4.62(t,J=8Hz,1H)6.81(td,J=8,3Hz,1H)7.19(t,J=8Hz,1H)7.58(dd,J=12,3Hz,1H)8.20(s,1H)8.57(s,1H).對C20 H22 P3 N5 O之[M+H]計算值406；實測值406.
化合物146：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-q[1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-甲基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化，並鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.36-1.77(m,11H)1.98(m,4H)2.16(s,3H)2.31(s,3H)2.75(d,J=11Hz,2H)3.17(寬廣s.,2H)3.67(d,J=7Hz,1H)4.03(t,J=14Hz,3H)4.81(m,1H)7.22(d,J=8Hz,1H)7.46(d,J=8Hz,1H)7.68(寬廣s.,1H)7.99(d,J=8Hz,1H)8.25(s,1H)9.51(寬廣s.,1H).對C27 H35 F2 N7 O2 之[M+H]計算值528；實測值528.
化合物147：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-q[1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述，使用HATU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-q[1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-甲氧基苯甲酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm1.48-2.22(m,14H)2.66-2.88(m,2H)3.05(m,2H)3.33(s,3H)3.46(d,J=11Hz,2H)3.86(s,3H)4.05(t,J=14Hz,3H)4.81(m,1H)7.49(m,2H)7.64(m,1H)7.93(d,J=7Hz,1H)8.28(s,1H)9.69(s,1H).對C27 H35 F2 N7 O3 之[M+H]計算值544；實測值544.
化合物148：5-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基吡啶醯胺
標題化合物係按關於醯胺鍵結合成之一般程序中所述,使用HA'TU與1-甲基六氫吡啶-4-胺，合成自5-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)吡啶羧酸。使最後化合物藉逆相HPLC純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.44-2.04(m,13H)2.77(d,J=5Hz,2H)3.01-3.22(m,2H)3.34(s,3H)3.47(d,J=11Hz,2H)4.08(m,3H)4.80(m,1H)7.85-8.02(m,1H)8.30(s,1H)8.44(dd,J=9,2Hz,1H)8.69(d,J=8Hz,1H)8.80-8.92(m,1H)9.85-10.01(m,1H).對C25 H32 F2 N8 O2 之[M+H]計算值516；實測值516.
化合物149：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺
在乾燥圓底燒瓶中，使4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸(89.4毫克，0.2毫莫耳)、4-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)苯胺鹽酸鹽(66.7毫克，0.24毫莫耳)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(3.0毫升)中。然後，將二異丙基乙胺(107微升，0.6毫莫耳)，且最後HATU(114毫克，0.3毫莫耳)添加至反應物中，在室溫下持續2小時。於完成後，將產物使用逆相HPLC純化，使用水-乙腈溶劑系統。混合純溶離份，並蒸發至最少量，然後以飽和NaHCO3 溶液鹼化，並在EtOAc(2 x 100毫升)中萃取，將合併之有機層以飽和鹽水溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發，獲得純產物72毫克(57%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 1.51-1.80(m,6H)1.97(寬廣s.,2H)2.15(s,3H)2.34(寬廣s.,8H)3.42(s,2H)3.93(s,3H)4.07(t,J=12Hz,2H)4.80(t,J=8.21Hz,1H)7.26(d,J=8.59Hz,2H)7.51-7.67(m,2H)7.70(m,J=8.59Hz,2H)8.05(s,1H)8.29(s,1H)8.37(d,J=8.34Hz,1H)10.09(s,1H).對C33 H40 F2 N8 O3 之[M+H]計算值635；實測值635.
化合物150A：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b)[1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(3-氟基-4-(4-甲基六氫吡-1-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係以類似化合物149之方式，製自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸與3-氟基-4-(4-甲基六氫吡-1-基)苯胺，具有產量52.4毫克(41%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.60(寬廣s.,6H)1.99(s,2H)2.22(s,3H)2.40-2.51(m,4H)2.98(寬廣s.,4H)3.97(s,3H)4.22(t,2H)4.79(m,1H)7.03(t,J=9.35Hz,1H)7.45(dd,J=8.72,1.64Hz,1H)7.54-7.78(m,3H)8.04(s,1H)8.28(s,1H)8.36(d,J=8.34Hz,1H)10.11(s,1H).對C32 H37 F2 N8 O3 之[M+m計算值639；實測值639.
化合物150B：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(4-(4-甲基六氫吡-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物係以類似化合物149之方式，製自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸與4-(4-甲基六氫吡-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺，具有產量46毫克(34%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.43-1.72(m,6H)1.99(寬廣s.,2H)2.23(s,3H)2.47(寬廣s.,4H)2.85(t,J=4.29Hz,4H)3.99(s,3H)4.07(t,J=12Hz,2H)4.80(t,J=7.96Hz,1H)7.46-7.73(m,3H)7.97-8.10(m,2H)8.14(d,J=2.53Hz,1H)8.29(s,1H)8.38(d,J=8.34Hz,1H)10.31(s,1H).對C33 H37 F5 N8 O3 之[M+H]計算值689；實測值689.
化合物151：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(3-(4-甲基六氫吡-1-基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物係以類似化合物149之方式，製自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸與3-(4-甲基六氫吡-1-基)苯胺，具有產量35毫克(28%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.43-1.72(m,6H)1.98(寬廣s.,2H)2.22(s,2H)2.35-2.50(m,4H)2.97-3.23(m,4H)3.98(s,3H)4.06(t,J=12Hz,2H)4.79(m,1H)6.55-6.79(m,1H)7.12-7.26(m,2H)7.40(s,1H)7.52-7.72(m,2H)8.03(s,1H)8.28(s,1H)8.35(d,J=8.34Hz,1H)9.94(s,1H).對C32 H38 F2 N8 O3 之[M+H]計算值621；實測值621.
化合物152：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(4-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物係以類似化合物149之方式,製自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸與4-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)苯胺鹽酸鹽,具有產量48毫克(37%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.62(寬廣s.,4H)1.73(寬廣s.,2H)1.98(m,2H)2.14(s,3H)2.17-2.45(m,8H)3.40(s,2H)3.94(s,3H)4.09(t,J=12Hz,2H)4.84(t,J=8.08Hz,1H)7.16-7.37(m,3H)7.66(d,J=8.34Hz,2H)8.10(s,1H)8.19-8.39(m,2H)10.13(s,1H).對C33 H39 F3 N8 O3 之[M+H]計算值653；實測值653.
化合物153：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(3-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物係以類似化合物149之方式，製自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶弁[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸與3-((4-甲基六氫吡-1-基)甲基)苯胺鹽酸鹽，具有產量43毫克(33%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.62(寬廣s.,6H)1.99(寬廣s.,2H)2.14(s,3H)2.33(寬廣s.,8H)3.43(s,2H)3.94(s,3H)4.09(t,J=13.89Hz,2H)4.84(寬廣s.,1H)7.01(d,J=7.58Hz,1H)7.20-7.35(m,2H)7.61(寬廣s.,1H)7.67(寬廣s.,1H)8.10(s,1H)8.23-8.40(m,2H)10.14(s,1H).對C33 H39 F3 N8 O3 之[M+H]計算值653；實測值653.
化合物154：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(3-氟基-4-(4-甲基六氫吡-1-基)苯基)-5-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係以類似化合物149之方式,製自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸與3-氟基-4-(4-甲基六氫吡-1-基)苯胺，具有產量70毫克(53%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.42-1.73(m,6H)1.86-2.06(m,2H)2.22(s,3H)2.35-2.49(m,4H)2.97(寬廣s.,4H)3.94(s,3H)4.09(t,J=13.89Hz,2H)4.82(t,J=7.83Hz,1H)7.01(t,J=9.35Hz,1H)7.26(d,J=6.82Hz,1H)7.32-7.45(m,1H)7.63(dd,J=15.03,1.89Hz,1H)8.10(s,1H)8.19-8.46(m,2H)10.16(s,1H).對C32 H36 F4 N8 O3 之[M+H]計算值657；實測值657.
化合物155：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(4-(4-甲基六氫吡-1-基)苯基)苯甲醯胺
標題化合物係以類似化合物149之方式，製自4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸與4-(4-甲基六氫吡-1-基)苯胺，具有產量82毫克(53%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.61(寬廣s.,4H)1.73(寬廣s.,2H)1.99(寬廣s.,2H)2.22(s,3H)2.45(寬廣s.,4H)3.09(寬廣s.,4H)3.94(s,3H)4.08(t,J=13.89Hz,2H)4.84(寬廣s.,1H)6.91(d,J=8.84Hz,2H)7.26(d,J=6.32Hz,1H)7.56(d,J=8.59Hz,2H)8.08(s,1H)8.18-8.41(m,2H)9.91(寬廣s.,1H).對C32 H37 F3 N8 O3 之[M+H]計算值639；實測值639.
化合物156：N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺
於4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲酸(1克，2.2毫莫耳)在DMF(4毫升)中之溶液內，添加3-胺基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(413毫克，2.4毫莫耳)、HATU(1.43克，3.75毫莫耳)及DIEA(973微升5.5毫莫耳)。將反應混合物攪拌1小時。然後，將其倒入100毫升迅速攪拌之水中。深褐色固體形成，並過濾，以水洗滌，及乾燥，而得884毫克Boc保護中間物。將此固體以DCM中之TFA(10毫升，1:1)處理30分鐘。接著移除溶劑，且使殘留物於醋酸乙酯與碳酸氫鈉(飽和水溶液)之間作分液處理。分離液層，並以一份具有3% MeOH之DCM進一步萃取水層。合併有機層，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生褐色焦油(568毫克，50%產率)，將其以粗製使用於後續反應。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.48-1.77(m,6H)1.96(寬廣s.,2H)3.56(dd,J=7.45,4.42Hz,3H)3.91(s,2H)4.08(t,J=14.02Hz,2H)4.62-4.73(m,1H)4.76-4.90(m,1H)7.20(d,J=6.82Hz,1H)8.05(s,1H)8.26(d,J=13.39Hz,1H)8.30(s,1H)8.51(d,J=3.54Hz,1H).對C24 H28 F3 N7 O3 之[M+H]計算值520；實測值520.
化合物157：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(1-異丙基一氮四圜-3-基)-5-甲氧基苯甲醯胺
於N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺(100毫克，0.19毫莫耳)在AcOH：DCM：MeOH(2.5毫升，1:2:2)中之溶液內，添加丙酮(100微升，1.36毫莫耳)、硼烷-吡啶複合物(100微升，0.8毫莫耳)，並留置攪拌3小時。然後移除溶劑，且使產物藉逆相HPLC純化，自由鹼化，及凍乾，產生白色固體(3.3毫克，3%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 0.85(d,J=6.06Hz,4H)1.05(d,J=6.57Hz,2H)1.44-1.80(m,6H)1.95(寬廣s.,2H)2.27(dt,J=12.32,6.09Hz,1H)2.89(t,J=7.33Hz,2H)3.50(t,J=7.33Hz,1H)3.92(s,3H)4.08(t,J=13.89Hz,2H)4.29-4.42(m,1H)4.72-4.89(m,1H)7.19(d,J=6.82Hz,1H)8.05(s,1H)8.25(d,J=13.39Hz,1H)8.29-8.32(m,1H)8.40(d,J=7.07Hz,1H).對C27 H34 F3 N7 O3 之[M+H]計算值562；實測值562.
化合物158：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-環戊基一氮四圜-3-基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺
於N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺(100毫克，0.19毫莫耳)在AcOH：DCM：MeOH(2.5毫升，1:2:2)中之溶液內，添加環戊酮(100微升，1.09毫莫耳)、硼烷-吡啶複合物(100微升，0.8毫莫耳)，並留置攪拌3小時。然後移除溶劑，且使產物藉逆相HPLC純化，自由鹼化，及凍乾，產生白色固體(5.0毫克，9%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.23-1.35(m,2H)1.38-1.78(m,11H)1.96(寬廣s.,2H)2.67(寬廣s.,1H)2.87(t,J=7.33Hz,2H)3.49(t,J=7.33Hz,2H)3.91(s,3H)4.08(t,J=13.77Hz,2H)4.33-4.44(m,1H)4.78-4.88(m,1H)7.19(d,J=6.57Hz,1H)8.05(s,1H)8.25(d,J=13.39Hz,1H)8.30(s,1H)8.41(dd,J=6.82,3.03Hz,1H).對C29 H36 F3 N7 O3 之[M+H]計算值588；實測值588.
化合物159：N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺
於4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸(100毫克，0.22毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加3-胺基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(41.3毫克，0.24毫莫耳)、HATU(125毫克，0.33毫莫耳)及DIEA(80微升，0.44毫莫耳)。將反應混合物攪拌1小時。然後，將其倒入100毫升迅速攪拌之水中。桃色固體形成，並過濾，以水洗滌，及乾燥。將此固體以DCM中之TFA(3毫升，1：1)處理30分鐘。接著移除溶劑，且使產物藉逆相HPLC純化，自由鹼化，及凍乾，產生白色固體(37.4毫克，34%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δppm 1.49-1.79(m, 6H)1.93(寬廣s., 2H)3.52-3.66(m, 4H)3.94(s, 3H)4.05(t, J=14.02Hz, 2H)4.56-4.84(m, 2H)7.45-7.58(m, 2H)7.98(s, 1H)8.26(s,1 H)8.28(d, J=8.34Hz, 1H)8.75(d, J=7.07Hz, 1H).對C24 H29 F2 N7 O3 之[M+H]計算值502；實測值502.
化合物160：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(甲磺醯基)一氮四圜-3-基)苯甲醯胺
於N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺(100毫克，0.19毫莫耳)在DCM(2.5毫升，1：2：2)中之溶液內，添加DIEA(50微升，0.285毫莫耳)，接著為氯化甲烷磺醯(23微升，0.21毫莫耳)。於攪拌過夜後，移除溶劑，並使產物藉逆相HPLC純化，自由鹼化，及凍乾，產生白色固體(9.3毫克，9%)。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 1.54-1.79(m,6H)1.96(寬廣s.,2H)3.05(s,3H)3.92(s,3H)3.94(d,J=1.77Hz,2H)4.03-4.15(m,4H)4.61-4.72(m,1H)4.76-4.87(m,1H)7.24(d,J=6.57Hz,1H)8.08(s,1H)8.27(d,1H)8.31(s,1H)8.73(d,J=3.79Hz,1H).對C25 H30 F3 N7 O5 S之[M+H]計算值598；實測值598.
化合物161：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(六氫吡啶-4-基)一氮四圜-3-基)苯甲醯胺
於4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸(100毫克,0.22毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內,添加4-(3-胺基一氮四圜-1-基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(72毫克，0.25毫莫耳)、HATU(125毫克，0.33毫莫耳)及DIEA(80微升，0.44毫莫耳)。將反應混合物攪拌1小時。然後，將其倒入100毫升迅速攪拌之水中。白色固體形成，並過濾，以水洗滌，及乾燥。將此固體以DCM中之TFA(3毫升，1：1)處理2天。接著移除溶劑，且使產物藉逆相HPLC純化，自由鹼化，及凍乾，產生白色固體(17.8毫克，14%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.02(寬廣s.,2H)1.50-1.79(m,9H)1.93(寬廣s.,2H)2.07(寬廣s.,1H)2.35-2.44(m,2H)2.85-3.00(m,4H)3.52(t,J=7.20Hz,2H)3.94(s,3H)4.05(t,J=14.02Hz,2H)4.37-4.50(m,1H)4.68-4.84(m,1H)7.47-7.52(m,2H)7.98(s,1H)8.26(s,1H)8.29(d,1H)8.61(d,J=6.57Hz,1H).對C29 H38 F2 N8 O3 之[M+H]計算值585；實測值585.
化合物162：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(1-(環丙基甲基)六氫吡啶-4-基)一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
於4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(六氫吡啶-4-基)一氮四圜-3-基)苯甲醯胺(13毫克，0.023毫莫耳)在MeOH(2.5毫升)中之溶液內，添加AcOH(0.03毫升)、環丙烷醛(3微升，0.034毫莫耳)、硼烷-吡啶複合物(10微升，0.08毫莫耳)，並留置攪拌過夜。接著移除溶劑，且使產物藉逆相HPLC純化，自由鹼化，及凍乾，產生白色固體(6.4毫克，44%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm -0.03-0.14(m,3H)0.34-0.51(m,2H)0.80(s,1H)1.17(d,J=2.53Hz,2H)1.60(寬廣s.,6H)1.71(寬廣s.,2H)1.94(寬廣s.,5H)2.13(d,J=6.32Hz,2H)2.82(寬廣s.,2H)2.96(t,J=7.20Hz,2H)3.52(t,J=7.20Hz,2H)3.92(s,1H)4.05(t,J=14.02Hz,2H)4.38-4.50(m,1H)4.70-4.82(m,1H)7.41-7.58(m,2H)7.98(s,1H)8.22-8.33(m,2H)8.61(d,J=6.57Hz,1H).對C33 H44 F2 N8 O3 之[M+H]計算值638；實測值638.
化合物163：4-(7,7-二氟-9-異丙基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
2,2-二氟-3-(異丙基胺基)丙酸乙酯：使3-(二苄基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(5.00克，15.0毫莫耳)溶於EtOH(25毫升)中，並添加三氟醋酸(1.15毫升，15.5毫莫耳)。於此混合物中，添加Pd(OH)2 /C(20%，250毫克)，並使反應混合物在60psi下氫化過夜。使混合物經過矽藻土墊過濾，以乙醇洗滌矽藻土墊，且於真空中濃縮濾液。使殘留物溶於THF(65毫升)中，並在此溶液中，添加丙酮(0.872克，15.0毫莫耳)與醋酸鈉(1.23克，15.0毫莫耳)。使反應混合物冷卻至0℃，且分次添加NaBH(OAc)3 (4.77克，22.5毫莫耳)，歷經5分鐘。將混合物在室溫下激烈攪拌過夜，然後倒入冷(0℃)鹽水溶液(100毫升)中。以NaOH(50%)調整pH值至12.5，並以醋酸乙酯(3x50毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為透明淡黃色油(1.54克，54%)。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.04(d,J=6.32Hz,6H)1.36(t,J=7.20Hz,3H)2.73-2.94(m,1H)3.20(t,J=13.52Hz,2H)4.34(q,J=7.24Hz,2H)
3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(異丙基)胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯：使2,2-二氟-3-(異丙基胺基)丙酸乙酯(1.50克,7.68毫莫耳)溶於丙酮中，並添加K2 CO3 (2.12克，15.3毫莫耳)。將溶液以氮氣滌氣，且冷卻至0℃。在0℃下,逐滴添加2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.64克，8.45毫莫耳)在丙酮(10毫升)中之溶液，歷經1小時。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，及攪拌過夜。將其以二氯甲烷(50毫升)稀釋，並經過矽藻土填充柱過濾。於真空中濃縮濾液，且使殘留物在矽膠上藉急驟式管柱層析純化(120克SiO2 ，己烷：醋酸乙酯10：1-3：1)，而得標題化合物，為黃色油(1.96克，72%)。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.29(d,J=6.82Hz,6H)1.34(t,J=7.20Hz,3H)3.63-3.75(m,1H)4.24(t,J=13.14Hz,2H)4.34(q,J=7.07Hz,2H)8.74(s,1H).
2-氯基-7,7-二氟-9-異丙基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：使3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(異丙基)胺基)-2，2-二氟丙酸乙酯(1.90克，5.39毫莫耳)溶於HOAc(10毫升)與HC1(濃，3.1毫升)中。添加鐵(0.610克，10.9毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時，且於60℃下過夜。以水稀釋混合物，並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化(40克SiO2 ，己烷：醋酸乙酯2:1-1:1)，而得標題化合物，為淡黃色固體(0.809克，54%)。1 H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.27(d,J=6.82Hz,6H)3.42(s,3H)3.89(t,J=12.38Hz,2H)4.97-5.10(m,1H)8.06(s,1H).
2-氯基-7,7-二氟-9-異丙基-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮：使2-氯基-7,7-二氟-9-異丙基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(0.800克，2.89毫莫耳)溶於DMA(7毫升)中，並在氮氣下冷卻至0℃。添加NaH(140毫克，3.50毫莫耳)，將混合物攪拌20分鐘，且逐滴添加MeI(0.23毫升，3.61毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，並以水(25毫升)使反應淬滅。調整pH值至1(HCl水溶液)，且以醋酸乙酯(4x20毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液在真空中濃縮，溶於二氯甲烷/三氟醋酸(5:1，6毫升)中，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化(80克SiO2 ，己烷：醋酸乙酯1:1)，而得標題化合物，為黃色固體(0.753克，90%)。
使2-氯基-7,7-二氟-9-異丙基-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(100毫克，0.344毫莫耳)與4-胺基-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺(95.0毫克，0.361毫莫耳)懸浮於水(2毫升)中，並添加硫酸(118毫克，1.20毫莫耳)。將反應混合物在密閉小玻瓶中於100℃下攪拌18小時，冷卻，以水(8毫升)稀釋，並使用固體Na2 CO3 達到pH=7。將所形成之混合物以乙醇(0.5毫升)稀釋，且攪拌5分鐘。過濾沉澱物，及在空氣中乾燥20-30分鐘。然後，使其懸浮於乙醇(~10毫升)中，以固態碳酸氫鈉(350毫克)處理，並激烈攪拌1小時。濾出不溶性鹽，且在真空中濃縮濾液。使殘留物自乙醇-水(1:10；11毫升)結晶，及在真空中乾燥，而得標題化合物，為白色固體(115毫克，65%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.25(d,J=6.82Hz,6H)1.52-1.65(m,2H)1.70-1.80(m,2H)1.87-1.97(m,2H)2.17(s,3H)2.78(d,J=11.62Hz,2H)3.32(s,3H)3.64-3.82(m,1H)3.94(s,3H)4.04(t,J=13.52Hz,2H)4.88(七重峰,1H)7.46-7.54(m,2H)7.88(s,1H)8.11(d,J=7.83Hz,1H)8.22(s,1H)8.30(d,J=8.34Hz,1H)；對C25 H33 F2 N7 O3 之[M+H]計算值518；實測值518.
化合物164：4-(7,7-二氟-9-異丙基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
使2-氯基-7,7-二氟-9-異丙基-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(100毫克，0.344毫莫耳)與4-胺基-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺(100毫克，0.355毫莫耳)懸浮於水(2毫升)中，並添加硫酸(118毫克，1.20毫莫耳)。將反應混合物在密閉小玻瓶中於100℃下攪拌18小時，冷卻，以水(5毫升)稀釋，且使用固體碳酸鈉達到pH=7。將所形成之混合物以乙醇(0.5毫升)稀釋，及攪拌5分鐘。過濾沉澱物，以水(5毫升)洗滌，並在空氣中乾燥20-30分鐘。然後，使其懸浮於乙醇(~10毫升)中，以固態碳酸氫鈉(130毫克)處理，且激烈攪拌45分鐘。濾出不溶性鹽，及在真空中濃縮濾液。使殘留物自乙醇-水(1:7；8毫升)結晶，並於真空中乾燥，而得標題化合物，為白色固體(65毫克，35%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.26(d,J=6.82Hz,6H)1.49-1.62(m,2H)1.77(寬廣d.,2H)1.95(表觀t,J=11.2Hz,2H)2.15(s,3H)2.73(寬廣d.,J=11.12Hz,2H)3.33(s,3H)3.71(m,J=7.83Hz,1H)3.91(s,3H)4.07(t,J=13.52Hz,2H)4.90(m,1H)7.19(d,J=6.57Hz,1H)7.88(dd,J=7.33,3.03Hz,1H)7.97(s,1H)8.20-8.32(m,2H)；對C25 H32 F3 N7 O3 之[M+H]計算值536；實測值536.
化合物165：N-((1R,4R)-4-(4-(環丙基甲基)六氫吡-1-基)環己基)-4-(7,7-二氟-9-異丙基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物係使用Buchwald反應,製自2-氯基-7,7-二氟-9-異丙基-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[5,4-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(573毫克，1.98毫莫耳)與4-胺基-N-((1R,4R)-4-(4-(環丙基甲基)六氫吡-1-基)環己基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺(958毫克，2.372毫莫耳)，並使最後產物藉逆相HPLC純化，及鹼化，獲得自由態鹼。1 H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.53(寬廣s.,2H)0.88(寬廣s.,2H)1.34(d,J=6.82Hz,8H)1.57(s,6H)1.98(寬廣s.,2H)2.19(寬廣s.,6H)2.67(寬廣s.,6H)3.41(s,3H)3.80-4.10(m,4H)4.88-5.09(m,1H)6.60(dd,J=15.16,7.83Hz,1H)7.56(d,J=7.07Hz,1H)7.78(s,1H)8.04(s,1H)8.37(d,J=15.16Hz,1H).對C33 H45 F3 N8 O3 之[M+H]計算值659；實測值659.
化合物166：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
使3-(二苄基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(241克，0.72莫耳)溶於EtOH(1升)中，然後添加20% Pd(OH)2 /C(24克)與三氟醋酸(60毫升，0.78莫耳)。將容器以氫重複滌氣三次，接著留置於氫(60psi，413kP)下，並振盪過夜。使混合物經過墊過濾，以乙醇洗滌，且使濾液濃縮，無需加熱，獲得200克化合物3-胺基-2,2-二氟丙酸乙酯，其含有少量乙醇。
在冰浴中，於3-胺基-2,2-二氟丙酸乙酯(401克，1.5莫耳)、環戊酮(140毫升，1.575莫耳)及醋酸鈉(123克，1.5莫耳)在THF(6.5升)中之溶液內，分次添加NaBH(OAc)3 (477克，2.25莫耳)，歷經40分鐘期間。將所形成之混合物在室溫下激烈攪拌過夜。將混合物慢慢添加至已在冰鹽浴中冷卻之冰(3300毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3300毫升)及醋酸乙酯(3300毫升)之正在攪拌溶液中，歷經30分鐘期間。此時，分離液層，並藉由添加25% NaOH水溶液將水相之pH值進一步調整至11，同時於浴液中冷卻。以醋酸乙酯(3.5升 x2)萃取水相，且合併全部有機層，以冷飽和NaHCO3 (1.5升 x2)、鹽水(1.5升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得280克3-(環戊基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯。
於12升三頸燒瓶中，裝填3-(環戊基胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(268克，1.21莫耳)與丙酮(2.7升)，並使溶液在冰鹽浴中冷卻。然後添加碳酸鉀(337克，2.44莫耳)，接著添加2,4-二氯-5-硝基嘧啶(260克，1.34莫耳)在丙酮(1.3升)中之溶液，歷經1小時期間。使所形成之混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜，將其藉LC-MS監測。在迴轉式蒸發器上移除溶劑，並使所形成之殘留物再溶於水(2升)與醋酸乙酯(2升)中。在分離後，以醋酸乙酯(2升 x2)萃取水相，且將全部有機萃液合併，以水(2升)、鹽水(2升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使所形成之固體藉管柱層析純化(以己烷/醋酸乙酯=20/1，15/1，然後以10/1溶離)，而得289克化合物3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯。
在冰浴中，於3-((2-氯基-5-硝基嘧啶-4-基)(環戊基)胺基)-2,2-二氟丙酸乙酯(289克，0.763莫耳)在醋酸(1.75升)中之溶液內，添加鐵粉(86克，1.53莫耳)，接著添加濃HCl(435毫升)，歷經30分鐘期間。將所形成之混合物於冰浴中持續攪拌10分鐘，然後轉移至加熱罩，並加熱至60℃，將其藉LC-MS監測。5小時後，使混合物濃縮達約75%，並將殘留物倒入3.5升冰水與3.5升醋酸乙酯中。在分離後，以醋酸乙酯(4升x2)萃取水相，且將全部有機萃液合併，以飽和碳酸氫鈉(2.5升)、鹽水(2.5升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將所形成之殘留物以醋酸乙酯(420毫升)與***(3升)研製，獲得169克化合物2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮。
使2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(100克，0.33莫耳)溶於DMA(700毫升)中，並在冰浴中於氮氣下冷卻。分次添加NaH(14.35克，60%，在礦油中，0.363莫耳)，歷經20分鐘期間，且將所形成之混合物於冰浴中持續攪拌10分鐘。然後，在冰浴中，添加碘甲烷(21毫升，0.363莫耳)，歷經10分鐘期間，並將混合物於冰浴中攪拌10分鐘，接著，使其溫熱至室溫，及攪拌1小時。將混合物倒入冰水(2.5升)中，且過濾所形成之固體，以水洗滌，乾燥，而得98克2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮。
將2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(98克，0.31莫耳)、3-甲氧基-4-胺基苯甲酸(57克，0.341莫耳)在i-PrOH(1.05升)與濃HCl(30毫升)中之混合物加熱至回流，歷經一天。使混合物冷卻至室溫，並過濾固體，以異丙醇洗滌，及乾燥，而得96.5克4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。
使4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸(96.5克，0.216莫耳)、N-甲基-4-胺基六氫吡啶(29.3克，0.259莫耳)、HOBt(35克，0.259莫耳)、二異丙基乙胺(45毫升，0.259莫耳)在無水DMF(2.6升)中之混合物，於冰浴中，在氮氣下冷卻。添加EDCI(49.8克，0.259莫耳)，並使所形成之混合物溫熱至室溫，且攪拌過夜。將混合物倒入冰水(8升)與醋酸乙酯(3升)中，及分離。以醋酸乙酯(4升x2)萃取水相，且將全部有機萃液合併，以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。將所形成之固體以***研製，獲得47克標題化合物。DSC吸收峰在241.42℃下。
化合物167：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
使2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-q[1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(3598克，11.89莫耳)溶於NMR(11.108公斤)中，並冷卻至約-3℃。添加NaAHMDS之1M溶液(11.919公斤，1.1當量)，歷經80分鐘期間，保持溫度低於4℃。添加碘甲烷(1.858公斤)，歷經10分鐘期間，保持溫度低於35℃。以THF洗滌添液漏斗。調整溫度至20至25℃，並將反應混合物攪拌3小時。於23℃下，添加NaHMDS之1M溶液(1.2公斤)，接著為碘甲烷(0.188公斤)。以THF洗滌添液漏斗。調整溫度至20至25℃，且將反應混合物攪拌過夜。調整溫度至10℃，使鹽酸水溶液(6.42升)濃縮，在減壓下藉蒸餾移除THF，調整溫度至20℃，並慢慢添加水(53.31公斤)，歷經約60分鐘，保持溫度在約23至25℃。調整溫度至約10°，接著攪拌過夜。過濾反應混合物，以異丙醇/水(1:1，2 x 2升)洗滌濾餅，及在氮氣流中乾燥。使濾餅在76℃下溶於異丙醇(4.17公斤)中，慢慢添加水(20.70公斤)，歷經約85分鐘，保持溫度在約73至76℃，20分鐘後，冷卻至約11°，歷經約3小時，並攪拌過夜。藉過濾收集固體，以異丙醇/水(1:1，2 x 1.7升)沖洗，且於氮氣流下乾燥，接著在烘箱中乾燥4天，而得2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮。
將2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(2.542公斤，8.05莫耳)、3-甲氧基-4-胺基苯甲酸(1.50公斤)在第三-丁基醇(23升)中之混合物加熱至約53℃。添加濃HCl(951克)，歷經約10分鐘，加熱至80℃，並攪拌60小時。調整溫度至15℃，且攪拌40小時，而得固體，將其藉過濾收集，以異丙醇/水(1:1，2 x 2.5升)沖洗，並於氮氣流下乾燥約1.5小時，然後在真空烘箱中於40℃下4天，獲得4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。
將4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸(5.125公斤,6.51莫耳)、二氯甲烷(12公斤)及NMP(0.058升,0.09當量)之混合物調整至18℃。添加二氯化亞硫醯(1.868公斤，2.4當量)，歷經約10分鐘，並將反應物於約18至19℃下攪拌17.5小時。調整溫度至25℃，且將反應物攪拌7小時，調整至18至20℃，並攪拌過夜，然後為2天。於減壓下藉蒸餾移除二氯甲烷，添加甲苯(6.2公斤)，及持續蒸餾。移除約6升二氯甲烷。添加甲苯(6.18升)，調整溫度至約20至25℃，並將懸浮液攪拌過夜。藉過濾收集固體，以甲苯(2 x 2.12公斤)沖洗，在氮氣流中乾燥3.5小時，然後於真空烘箱中在40℃下2天，而得4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸。
合併4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-q[1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲酸(3.108公斤，6.17莫耳)與乙腈(14.56公斤)，並調整溫度至約0℃。添加N-甲基-4-胺基六氫吡啶(0.775公斤，1.1當量)。於約6至12℃之溫度下，添加二異丙基乙胺(1.595公斤)，歷經約29分鐘，調整溫度至約20至25℃，並將反應混合物攪拌過夜。藉過濾收集固體，以乙腈(4.47公斤)沖洗，及在氮氣流乾燥1小時，然後於真空烘箱中在40℃下2天，獲得標題化合物。
將標題化合物(3.35公斤)、乙醇(10.65公斤)及2N鹽酸水溶液於約20℃下合併，及過濾。添加2N氫氧化鈉水溶液，並將反應混合物在約20至25℃下攪拌過夜。添加類似化合物166中所獲得之結晶(0.5克)，且持續攪拌24小時。添加水(5.39公斤)，並將此懸浮液攪拌4小時，過濾，以水(1.7公斤)與乙醇(1.7公斤)沖洗，以氮氣流乾燥，然後在真空烘箱中於40℃下3.8天，而得標題化合物。DSC吸收峰在242.12℃下。
化合物168：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
2-氟基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸：於2,5-二氟-4-硝基苯甲酸(55克，291毫莫耳)在甲醇(800毫升)中之溶液內，在80℃下，於2小時期間內，使用添液漏斗逐滴添加氫氧化鉀之甲醇性溶液(48.9克，873毫莫耳，在175毫升MeOH中，於80℃下預熱至溶解)。在添加完成後，將反應混合物連續攪拌1小時。然後，使其濃縮，以HCl酸化至pH=1-2。接著，將反應混合物激烈攪拌過夜。過濾微細粉末，以更多水洗滌，並乾燥，獲得產物，為淡黃色粉末(55.4克，90%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 3.95(s,3H)7.66(d,J=4Hz,1H)8.01(d,J=8Hz,1H).對C8 H6 FNO5 之[M+H]計算值216；實測值216.
2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-硝基苯甲醯胺：於2-氟基-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸(53.8克，250毫莫耳)、1-甲基六氫吡啶-4-胺(31.4克，275毫莫耳)、DIEA(134毫升，750毫莫耳)在1升DCM中之混合物內，在0℃下，以四批次添加HATU(114克，300毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。然後，使其濃縮，並稀釋至1升之MeOH在水(5%)中之混合物。將此懸浮液激烈攪拌2小時，直到觀察到微細粉末之懸浮液為止。過濾固體，以更多水洗滌，及乾燥，獲得55克淡黃色產物。以EtOAc萃取濾液，濃縮，並再懸浮於水(5% MeOH)中，且按上述重複相同程序，接著獲得另一批次之固體(總計67克，86%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.53(m,2H)1.81(m,2H)2.04(m,2H)2.19(s,3H)2.77(d,J=8Hz,2H)3.73(m,1H)3.94(s,3H)7.42(d,J=5.6Hz,1H)7.98(d,J=8.8Hz,1H)8.51(d,J=7.6Hz,1H).對C14 H18F N3 O4 之[M+H]計算值312；實測值312.
4-胺基-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺：於2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-硝基苯甲醯胺(55克，177毫莫耳)在EtOH(450毫升)中之溶液內，添加10% Pd/C(11克)，接著為4.4毫升濃HCl。將反應混合物使用氫氣瓶氫化22小時。使溶液經過矽藻土過濾，及濃縮至最小體積，然後過濾固體，以醚洗滌。使濾液再一次濃縮，並以EtOH研製，且重複數次，獲得更多產物。合併固體，及進一步乾燥，而得總計50克之產物，為淡黃色粉末(>98%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ1.64-2.02(m,4H)2.61(s,3H)2.90(t,J=11.0Hz,2H)3.24(m,2H)3.72-3.81(m,3H)3.84-4.03(m,1H)5.60(s,2H)6.29-6.50(m,1H)7.01(d,J=6.8Hz,1H)7.69(dd,J=7.3,4.8Hz,1H).對C14 H20 FN3 O2 之[M+H]計算值282；實測值282.
4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺：將2-氯基-9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-8,9-二氫-5H-嘧啶并[4,5-q[1,4]二氮七圜-6(7H)-酮(25克，79.1毫莫耳)、4-胺基-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺(23.3克，83毫莫耳)、異丙醇(197毫升)及濃鹽酸(8毫升)之混合物於100℃之油浴(燒瓶內部溫度為83℃)中攪拌3天(於第一天攪拌後，出現大量沉澱物)。使反應混合物冷卻下來，並過濾白色固體，且以更多iPrOH洗滌，最後乾燥，獲得40克黃褐色固體，為HCl鹽。
使用有效攪拌棒，使上文所獲得之HCl鹽(40克)溶於1升MeOH中。使其冷卻至0℃，慢慢添加碳酸氫鈉固體(28.1克，0.33莫耳)。然後，將反應混合物在室溫下攪拌4小時。接著，使其經過矽藻土墊過濾。使濾液於真空中濃縮至500毫升體積，並將500毫升水加入燒瓶中。然後，使混合物在旋轉蒸發時保持於20℃下。出現大量略帶粉紅色沉澱物。直到約100毫升MeOH留下為止，將更多500毫升水添加至燒瓶中。過濾整體，以更多水(500毫升)洗滌固體，及乾燥，而得35克產物，為略帶淡粉紅色固體(>99%純，藉LC)。
於500毫升圓底燒瓶中，添加60克自由態鹼與EtOH(200毫升)。將其在85℃下加熱0.5小時。然後，使其冷卻下來，過濾固體，並以更多EtOH(200毫升)洗滌。當乾燥時，獲得約48克灰白色固體(濾液含有顏色及一些不純物)。接著，使固體完全溶於4升MeOH中，在紙上過濾。使濾液濃縮成固體。然後，使其溶於200毫升EtOH中。接著，將此懸浮液在60℃下加熱24小時，並有效攪拌。然後，使漿液逐漸冷卻至室溫，過濾。以更多EtOH(200毫升)洗滌固體，於真空烘箱(60℃)中乾燥3天。最後，獲得44克產物，為白色固體(73%回收)。使合併之濾液(含有主要產物)濃縮，並放在一旁，以供藉預備之HPLC進一步純化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 1.47-1.82(m,10H)1.90-2.04(m,4H)2.16(s,3H)2.74(d,J=11.6Hz,2H)3.63-3.77(m,1H)3.92(s,3H)4.09(t,J=13.9Hz,2H)4.82(m,1H)7.19(d,J=6.8Hz,1H)7.91(dd,J=7.7,3.4Hz,1H)8.04(d,J=1.3Hz,1H)8.25(d,J=13.4Hz,1H)8.31(s,1H).熔點194.5-195.5℃.對C27 H34 F3 N7 O3 之[M+H]計算值562；實測值562.
除了前文以外，上述反應圖式及其變型已被用以製備下列化合物：
再者，下列化合物可使用有關圖式15中所述程序之變型製成。
此外，下列化合物可使用有關圖式16中所述程序之變型製成。
生物學測試
PLK活性
化合物作為PLK抑制劑之活性可於活體外、活體內或在細胞系中檢測。下文所提供者為關於針對PLK1之活性之活體外酵素活性檢測。
經純化之PLK1可按下述獲得。使人類PLK1編碼之cDNA(順序識別碼1，收受號碼：NM_005030)係藉由與引物(順序識別碼2與3)之聚合酶連鎖反應(PCR)而被單離，並無性繁殖至pcDNA4/His-Max-TOPO(Invitrogen,USA)中，根據製造者之手冊。PCR係使用載體作為模板進行。在PCR中，係使用含有使FLAG-標記(DYLDDDDK)在胺基末端區域中編碼之順序(順序識別碼4)與載體順序(順序識別碼5)之引物。在PCR產物之XbaI與XhoI消化之後，使片段次代無性繁殖至pFASTBACl(Invitrogen,USA)中。重組桿狀病毒係根據Bac-對-Bac桿狀病毒表現系統(Invitrogen,USA)之程序製成。Sf21細胞係購自Invitrogen，並在含有10%牛胎兒血清、50微克/毫升間他黴素(gentamicin)及0.1%Pluronic F-68(Invitrogen,USA)之Sf-900 II SFM培養基中，於28℃下生長。關於PLK1酵素之製備，係使Sf21細胞被重組桿狀病毒感染，並在28℃下培養72小時。使細胞溶解，且使FLAG-標記之PLK1蛋白質(順序識別碼6)藉親和層析法，使用抗-FLAG M2親和力凝膠(Sigma,USA)純化。
應注意的是，多種其他表現系統與宿主亦適合用於PLK1之表現，如係為熟諳此藝者所易於明瞭者。
PLK1藉由化合物之抑制係使用下述檢測法測定，其係度量α酪蛋白藉由重組PLK1之磷醯化作用。激酶反應係在室溫下，於含有50毫微克PLK1酵素、0.1μCi[γ-32 P]ATP、500毫微莫耳/升ATP及3微克α酪蛋白(MP生物醫學公司，USA)之激酶反應緩衝劑(25毫莫耳/升HEPES,pH 7.5,10毫莫耳/升醋酸鎂，1毫莫耳/升二硫基蘇糖醇)中，在50微升之最後體積中進行40分鐘。培養係藉由添加10%三氟醋酸(Wako,Japan)而被終止。將經磷醯基化之蛋白質在GF/C濾板(Packard,USA)上，使用細胞採集器(Packard,USA)過濾，並以250毫莫耳/升磷酸洗除自由態[γ-32 P]-ATP。然後，在45℃下使板風乾60分鐘，接著添加20微升MicroScint-O(Packard,USA)。放射活性係藉由頂部計數閃爍計數器(Packard,USA)計數。關於待測化合物之IC50 值係藉由Prism 3.02(GraphPad軟體,USA)計算。
細胞培養物與增生檢測可按下述進行：使HT29人類結腸直腸腺癌細胞系(ATCC,USA)保持在經補充10%牛胎兒血清(JRH,USA)之Dulbecco氏變性Eagle培養基(Invitrogen,USA)中。細胞增生檢測係在細胞於化合物存在下之72小時處理後，使用Cell Titer-Glo發光細胞存活力檢測(Promega,USA)，根據製造說明書進行。細胞存活力係以DMSO處理之細胞之百分比顯示。關於化合物之IC50 值係藉由Prism 4(GraphPad軟體,USA)計算。
關於分析組織蛋白H3之細胞循環分佈與磷醯化作用，係在細胞於化合物存在下之48小時處理後，將細胞採集，並以冰冷70%乙醇固定。將細胞以含有2% FCS(JRH)之PBS洗滌兩次，然後，與Alexa Flour 647-共軛之抗-磷醯基-組織蛋白H3抗體(Cell signaling,USA)及RNase(Invitrogen)，在室溫下培養30分鐘。在以含有2% FCS之PBS洗滌兩次之後，將細胞以碘化普羅匹定(propidium iodide)對比染色。組織蛋白H3之細胞循環分佈與磷醯化作用係使用FACSCalibur系統(BD生物科技,San Jose,CA,USA)分析。
化合物作為PLK抑制劑之活性可於活體內，使用帶有以皮下方式在腋區域中接種之HCT116或HT29細胞之BALB/cA Jcl-nu/nu老鼠評估。生長阻滯可例如藉由腫瘤體積之測徑器度量而測得。
pIC50 值可藉由化合物濃度與螢光強度之非線性曲線吻合至標準pIC50 方程式進行計算。關於本發明選擇化合物之細胞增生檢測之pIC50 值係示於表1中。
抗藥性
P-糖蛋白(PgP,MDR1)過度表現已被証實係與對於抗癌劑(譬如紅豆杉烷類與蒽環素)之抗藥性有關聯。因此，對PgP不具感受性之化合物之發展，可在癌症中能夠克服藥物-抗藥性(Nat Rev Drug Discov.,2006年3月；5(3)：219-34)。
為評估化合物是否對PgP具感受性，活體外生長抑制檢測係使用MES-SA及其衍生物MES-SA/Dx5進行，已知其係為會過度表現PgP之蒽環素抗藥性細胞系(Anticancer Res.,2005年1-2月；25(1A)：383-9)。將細胞於1000個細胞/井下，在96-井板(Falcon)中，接種於具有10%FCS 之 McCoy氏5A培養基(Invitrogen)中。於24小時之後，將化合物在最後濃度為1000,300,100,30,10,3,1,0.3及0.1nM下，添加至細胞培養基中。於培養三天之後，細胞存活力係使用CellTiter-Glo套件(Promega)定量。各化合物之IC50 係使用GraphPad軟體(Prism)計算。關於選擇實例之IC50 值係示於表2中。數據係以關於MES-SA/Dx5檢測之IC50 值對關於MES-SA檢測之IC50 值之比例報告。
熟諳此藝者將顯而易見的是，各種修正與變型可在本發明之化合物、組合物、套件及方法中，於未偏離本發明之精神或範圍下施行。因此，本發明係意欲涵蓋本發明之修正與變型，條件是其係在隨文所附請求項及其等效事物之範圍內。
圖1A-C係說明本申請案中所指之順序識別碼1-6。
<110> 武田藥品工業有限公司
<120> 類POLO激酶抑制劑
<130> PLK-5010-US-C1
<150> 60/975,127
<151> 2007-09-25
<150> 61/037,303
<151> 2007-03-17
<160> 6
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 1809
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 編碼PCR引子之DNA序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(27)
<223> 編碼PCR引子之DNA序列
<400> 2
<210> 3
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成引子
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(29)
<223> 編碼PCR引子之DNA序列
<400> 3
<210> 4
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成引子
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(69)
<223> 編碼PCR引子之DNA序列
<400> 4
<210> 5
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 合成引子
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(27)
<223> 編碼PCR引子之DNA序列
<400> 5
<210> 6
<211> 611
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 編碼FLAG-標誌之PLK1之蛋白質序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(9)
<223> FLAG-標誌
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(611)
<223> 人類PLK1
<400> 6

Claims (10)

  1. 一種下式化合物， 及其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 係選自由氫、鹵基、(C1-3 )烷基及(C1-3 )烯基所組成之群；R6 係選自由(C1-5 )烷基及(C3-12 )環烷基所組成之群；m係選自由0、1、2、3、4及5所組成之群；各R17 係獨立選自由以下所組成之群：鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、胺甲醯基氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、羧基胺基、脲基、亞胺基、磺醯基、胺基磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-3 )烷基、硫代羰基(C1-3 )烷基、磺醯基(C1-3 )烷基、亞磺醯基(C1-3 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-3 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環 芳基，各未經取代或經一或多個取代基所取代，或兩個R17 係一起形成未經取代或經一或多個取代基所取代之環，其中該一或多個取代基係選自基團A，基團A係由以下所組成：鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 )芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基，各取代基係未經取代或經另一選自基團B之取代基取代，基團B係由以下所組成：鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、(C1-10 )烷氧基、(C4-12 )芳氧基、雜(C1-10 )芳氧基、羰基、氧基羰基、醯胺基、胺基、(C1-10 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、(C1-10 )烷基、鹵基(C1-10 )烷基、羥基(C1-10 )烷基、羰基(C1-10 )烷基、硫代羰基(C1-10 )烷基、磺醯基(C1-10 )烷基、亞磺醯基(C1-10 )烷基、(C1-10 )氮烷基、亞胺基(C1-10 )烷基、(C3-12 )環烷基(C1-5 )烷基、雜(C3-12 )環烷基(C1-10 )烷基、芳基(C1-10 )烷基、雜(C1-10 ) 芳基(C1-5 )烷基、(C9-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、雜(C8-12 )雙環芳基(C1-5 )烷基、(C3-12 )環烷基、雜(C3-12 )環烷基、(C9-12 )雙環烷基、雜(C3-12 )雙環烷基、(C4-12 )芳基、雜(C1-10 )芳基、(C9-12 )雙環芳基及雜(C4-12 )雙環芳基；且排除化合物4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺及4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺。
  2. 如請求項1之化合物，其中R5 為氟基。
  3. 如請求項2之化合物，其中R6 係選自由異丙基、環丙基、環戊基及還己基所組成之群。
  4. 如請求項3之化合物，其中至少一個R17 為甲氧基。
  5. 如請求項4之化合物，其中至少一個R17 為鹵基。
  6. 如請求項5之化合物，其中至少一個R17 為氟基。
  7. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群：4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4- 基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；N-(一氮七圜烷-4-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮七圜烷-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲 醯胺；3-氯基-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-乙基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-乙氧基N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶 -4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基四氫吡咯-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(一氮七圜烷-4-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧 基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(啶-3-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(啶-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((順式)-2-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-((反式)-2-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(4-(二甲胺基)環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲氧 基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(2-(四氫吡咯-1-基)乙基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-羥丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(2-羥丙基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺； N-(1-乙醯基一氮四圜-3-基)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(四氫吡咯-3-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-環丙基-3-甲氧基苯甲醯胺； 4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7-氟基-5,7-二甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺； 4-(9-環己基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7-乙基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基一氮四圜-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-((R)-六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(S)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺； (R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-((R)-9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-((R)-六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)乙醯基)六氫吡啶-4-基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7-氟基-5-甲基-6-酮基-7-乙烯基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；N-(1-(2-胺基-2-酮基乙基)六氫吡啶-4-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-(2-(二甲胺基)-2-酮基乙基)六氫吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲醯胺； 4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)-5-甲氧基苯甲醯胺；(R)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(六氫吡啶-3-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-3-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-異丙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環己基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺； 4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-異丙基一氮四圜-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-乙基一氮四圜-3-基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟-N-(1-異丙基一氮四圜-3-基)-5-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-N-(1-環戊基一氮四圜-3-基)-2-氟基-5-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺；N-(一氮四圜-3-基)-4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-3-甲氧基-N-(1-(六氫吡啶-4-基)一氮四圜-3-基)苯甲醯胺； 或上述每一化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物為4-(9-環戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-酮基-6,7,8,9-四氫-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮七圜-2-基胺基)-2-氟基-5-甲氧基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之化合物之用途，其係作為藥物。
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