TWI433675B - 包含噻托銨（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）之可吸入粒子 - Google Patents

包含噻托銨（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）之可吸入粒子 Download PDF

Info

Publication number
TWI433675B
TWI433675B TW098133428A TW98133428A TWI433675B TW I433675 B TWI433675 B TW I433675B TW 098133428 A TW098133428 A TW 098133428A TW 98133428 A TW98133428 A TW 98133428A TW I433675 B TWI433675 B TW I433675B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
tiotropium
stabilizer
particles
respirable
particle
Prior art date
Application number
TW098133428A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201018468A (en
Inventor
Karim Amighi
Guerra Antonio Sereno
Original Assignee
Liconsa Laboratorios Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40348057&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI433675(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Liconsa Laboratorios Sa filed Critical Liconsa Laboratorios Sa
Publication of TW201018468A publication Critical patent/TW201018468A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI433675B publication Critical patent/TWI433675B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Electrolytic Production Of Metals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

包含噻托銨(TIOTROPIUM)之可吸入粒子
本發明係關於一種包含使用安定劑安定化的非晶型噻托銨(tiotropium)之可吸入粒子，及一種視需要與一種或多種粗賦形劑混合之該等粒子。本發明亦關於一種包含其之醫藥組合物、其製備方法、及其於治療哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)上之用途。
溴化噻托銨為一種作為長效支氣管擴張藥使用之具有高效抗膽鹼激導性效能之蕈毒鹼型受體拮抗劑。其首次揭示於歐洲專利申請案EP 418716中，並具有下列化學結構：
溴化噻托銨係用於治療呼吸性疾病，特定言之慢性阻塞性肺病(COPD)與哮喘。
已知該產物之不同鹽(氯化物、溴化物、碘化物、等)及其不同晶型。
為了治療諸如哮喘或COPD之呼吸性疾病，適宜經吸入投與活性物質。對比於其他吸入器，乾粉吸入器(DPI)提供小劑量範圍上的靈活性(其為單次吸入時可投與之活性物質的數量)，此特性使其在作為投與工具上尤其令人關注。因此，使用一種利用DPI投與之包含活性物質的可吸入粉末係特別重要。
為使活性化合物能夠進入肺部，其必須可吸入；亦即其必須呈約1至10μm之粒徑存在。該尺寸之超細粒子可例如藉由微粉化、自適宜溶劑控制沉澱，或若可適宜選擇、控制及進行加工條件則藉由噴霧乾燥而獲得。
通常與粗載劑粒子(通常為乳糖)摻合，調配乾粉形成微粉化藥物。相關技藝中亦曾說明與粗載劑粒子摻合之微粉化噻托銨的乾粉調配物。例如，EP 1292281揭示一種包括微粉化之製備方法，其包括數個混合賦形劑之步驟。然而，微粉化為一種再現性差的方法，且受起始物微小變化之極大影響。另外，已證實該等組合物(包括百靈藥廠(Boehringer Ingelheim)之市售藥物)在分散性及細小粒子分率(Fine Particle Fraction)上顯示不良性能。另外，由於需要漫長且多步驟的摻合步驟，該製備方法難以在噻托銨、細小粒子與粗載劑之間獲得均質混合物。在另一實施例中，EP1508330揭示一種膠囊，其包含與可接受的賦形劑混合的噻托銨，且較佳包含溴化噻托銨單水合物晶體。然而，該安定劑係與非晶型噻托銨粒子機械混合，此表示安定劑與非晶型噻托銨之間沒有直接接觸。
因此，需要改善噻托銨之可吸入乾粉組合物，其既需避免先前技術調配物之缺點，又需改善粉末混合物的均質性、粉末可流動性及/或粉末分散性、及空氣動力學性質。
本發明人已發現一種使用安定劑安定化的無水非晶型噻托銨，其產生一種顯示均質性高，及在分散性質上波動性小的可吸入粉末組合物。該等因素對保證以恒定數量及最小的可能變化性，可再現地釋放活性物質之可吸入成份具關鍵性。如實例中所顯示，藉由使用一種適宜的乾粉吸入器，本發明之組合物亦具有改善的流動性、高度的可分散性與改善的細小粒子分率(FPF)。
更進一步，不同於製備包含晶型之可吸入粒子時，為獲得所需形式需要精確的實驗方法條件的情形，由於本發明之可吸入粒子係呈非晶型，故其可藉由簡單而快速的方法獲得。
因此，本發明之第一態樣係指一種包含使用安定劑(特定言之糖類衍生物)安定化的無水非晶型噻托銨之可吸入粒子。該等可吸入粒子可包含使噻托銨呈分子態均勻分散其中的基質，或包含分散於安定劑表面之非晶型噻托銨，亦即安定劑粒子被非晶型噻托銨薄層包覆。
對於諸如噻托銨之顯示特別高效力之藥物，為獲得所需治療效能，在每一單一劑量中僅需要少量活性物質。因此，必須以一種或多種藥理學上非活性之物質(適宜的賦形劑)稀釋活性物質，以獲得可流動的粉末。該稀釋劑必須使得粉末吸入器所施加之數量精確地包含所需劑量。該等藥理學上之非活性賦形劑不僅作為稀釋劑，亦由於彼等可為粉末組合物提供良好可流動性，因此有利於混合製程。
一種用於加強粉末可流動性之方法係關於使用一種或多種粗賦形劑。該等用作載劑之粗賦形劑必須具有無法吸入之粒徑，因為微細粒子易於顯示強黏合性與凝聚力，繼而導致流動性差與粉末凝結。因此，宜使本發明之可吸入粒子與一種或多種平均粒徑為15至250μm之粗賦形劑混合。
因此，本發明另一態樣係關於一種包含使用安定劑(特定言之糖類衍生物)安定化之非晶型噻托銨之可吸入粒子，其中該粒子係與平均粒徑為15至250μm之一種或多種粗賦形劑混合。該等粒子在文中亦稱為與一種或多種粗賦形劑混合之粒子。
亦已發現本發明之使用安定劑安定化的非晶型噻托銨亦可藉由僅使用細小成份而獲得具有可接受的流動性的乾粉調配物。如下文將詳細闡述者，此點可由適宜稀釋度之噻托銨與安定劑的溶液為起始物，藉由適宜的乾燥方法製得可吸入粒子而達成。因此此時，若不需要使用任何粗賦形劑，即不需要混合步驟。
包含無粗賦形劑之可吸入粒子及含有一種或多種粗賦形劑之可吸入粒子的如上述定義的本發明可吸入粒子，可呈適宜的醫藥組合物形式投與罹患呼吸性疾病之患者。因此，本發明之另一態樣係關於一種包含如上述定義之本發明之可吸入粒子的醫藥組合物，其包括無粗賦形劑之可吸入粒子，及含有一種或多種粗賦形劑之可吸入粒子。該等組合物將進一步闡述於下文。
一般可藉由適宜的乾燥方法，自噻托銨-安定劑溶液或懸浮液製得本發明之可吸入粒子。因此，本發明之另一態樣係指一種製備可吸入粒子之方法，其包括下列步驟：
a)使安定劑溶解或分散於視需要含有水之揮發性水可混溶之溶劑，形成溶液或懸浮液；
b)使噻托銨鹽、或其溶劑化物、或其任何固形物形式溶解於視需要含有水之揮發性水可混溶之溶劑；
c)混合步驟b)之溶液與步驟a)之溶液或懸浮液；及
d)噴霧乾燥步驟c)之溶液/懸浮液，獲得所需粒子。
如上文所提及，該使用安定劑安定化的噻托銨粒子可混合一種或多種粗賦形劑。因此，本發明之另一態樣係指其製備方法，其包括如上述定義之a)至d)之步驟，其進一步包括將步驟d)之粒子與一種或多種平均粒徑為15至250μm之粗賦形劑混合的步驟。
如上所述，本發明之組合物適用於治療某些呼吸性疾病。因此，本發明之另一態樣係關於以一種如上述定義之可吸入粒子，其係用於治療哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。因此，本態樣係關於一種以如上述定義之可吸入粒子於製造用於治療哮喘或COPD之藥物上之用途，且其亦可經過調配，作為於治療哮喘或COPD之方法，其包括對有需要的受檢者投與有效量之如前述定義之本發明可吸入粒子，該可吸入粒子包含無粗賦形劑之可吸入粒子、及含有一種或多種粗賦形劑之可吸入粒子。
本發明之該等態樣將進一步闡述於隨後之實施方式部份。除非另外定義，否則文中所用之所有技術與科學術語均具有與本發明所屬技術中一般技術者通常理解之相同含義。與彼等文中所述者類似或等價之方法與物質均可用於本發明操作。貫穿闡述內容與申請專利範圍，字詞「包含」及其變化形式並無意排除其他技術特徵、添加劑、組分、或步驟。本發明之其他態樣、優點及特徵係習此相關技藝之人士在檢視闡述內容後咸了解者，或可自本發明之操作習得。
根據本發明，第一態樣係關於一種如上述定義之包含使用安定劑安定化之無水非晶型噻托銨之可吸入粒子。
術語噻托銨係指包含呈游離銨陽離子之噻托銨與作為抗衡離子之陰離子的任一藥理學上可接受的鹽。可用於本發明範圍之非限制性噻托銨鹽為彼等化合物：其包含例如氯離子、溴離子、碘離子、甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根或甲基硫酸根。根據本發明，呈安定化非晶型之噻托銨係無水。在較佳實施例中，本發明之可吸入粒子包含使用安定劑安定化的非晶型噻托銨鹽。在更佳實施例中，噻托銨鹽為溴化噻托銨。術語噻托銨鹼係指呈游離銨根陽離子之噻托銨。
如文中所述之安定劑必須能夠安定活性物質。其係指可用於根據本發明之組合物，且用於防止或減慢噻托銨的物理轉型(亦即自非晶型轉型成晶型)及/或化學降解(例如藉由水解、氧化或任一其他降解機制)之任一醫藥上可接受的非活性成份(亦即任一醫藥賦形劑)。其意指當可吸入粒子組成中同時含有安定劑與非晶型噻托銨時，比僅含非晶型噻托銨之可吸入粒子，在貯藏期間(例如在25℃/60% RH、30℃/65% RH或40℃/75% RH下)，非晶型噻托銨之物理轉型或其化學降解較慢。
在本發明之一項實施例中，該安定劑可為糖類衍生物。糖類衍生物之非限制性實例為諸如葡萄糖或***糖之單醣、諸如乳糖、蔗糖、麥芽糖或海藻糖之雙醣、諸如糊精之寡醣與多醣、及諸如山梨醇、甘露醇、或甘油之多元醇。在一項較佳實施例中，該安定劑為乳糖(無水或單水合物)。
在本發明範圍內，術語「非晶型」意指晶體含量小於10%之粉狀調配物。
術語「可吸入」意指粒子適於經肺部投與。可吸入粒子可藉由吸入器之方式分散並吸入，使得粒子進入肺部且可能視需要透過肺泡發展出全身性活性。在本發明的一項實施例中，包含非晶型噻托銨基質與安定劑之可吸入粒子的平均空氣動力學粒徑至多為10μm。在一項較佳實施例中，該平均空氣動力學粒徑之範圍為0.5-6μm。
在一項較佳實施例中，溴化噻托銨重量%係指所包含之溴化噻托銨與安定劑之重量係為0.1至10%，較佳為4至8%之間。
在本發明中，可吸入粒子包含使用安定劑安定化的非晶型噻托銨。如本發明中所述之術語「安定化的非晶型噻托銨」係指藉由本發明範圍內用於製得包含安定劑與非晶型噻托銨之可吸入粒子的製造方法所獲得之組合物。
術語「安定化的非晶型」包含兩種粒子，其中使用安定劑安定化的非晶型噻托銨包含：a)使噻托銨呈分子態均勻分散其中的基質，亦即藉由同時包含安定劑與噻托銨之溶液乾燥後所得之可吸入粒子；及b)分散於安定劑表面之非晶型噻托銨，亦即安定劑被非晶型噻托銨薄層包覆，在該種情形中，藉由包含噻托銨溶液之安定劑的懸浮液乾燥獲得可吸入粒子。
在這兩種情形中，為了獲得安定化的非晶型噻托銨，必須使安定劑與非晶型噻托銨直接接觸(亦即安定劑與噻托銨之分子之間緊密接觸，或安定劑粒子與非晶型噻托銨包覆層之間緊密接觸)。其意指相較於基於僅使用摻合步驟(其中安定劑係與非晶型噻托銨粒子機械混合，亦即使用適宜的混合機摻合醫藥粉末)的製造方法，使用本發明所述製造方法所獲得可吸入粒子之非晶型噻托銨具有較佳安定性。
為獲得具有良好流動性之可吸入組合物，可能需要混合包含安定化的非晶型噻托銨與安定劑之可吸入粒子，及一種或多種粗賦形劑。
因此，取決於噻托銨-安定劑之比例，當使用安定劑安定化的非晶型噻托銨包含使噻托銨呈分子態均勻分散其中的基質時，本發明之醫藥組合物可由下列方法製得：a)在使用適宜的乾燥方法後獲得粒子；或b)由使用適宜的乾燥方法所獲得粒子與一種或多種平均粒徑為15至250μm之粗賦形劑適當混合。
當使用安定劑安定化的非晶型噻托銨包含分散於安定劑表面之非晶型噻托銨時，本發明之醫藥組合物必須自使用適宜的乾燥方法所獲得之粒子製備，再宜與一種或多種平均粒徑為15至250μm之粗賦形劑混合。
在本發明之一項較佳實施例中，僅使用一種粗賦形劑，且其平均粒徑較佳為50至150μm。
安定劑與粗賦形劑可為基於化學上相同或不同之物質。在一項特別實施例中，安定劑與粗賦形劑包含相同化學化合物。在一項較佳實施例中，安定劑與粗賦形劑包含乳糖，其視需要呈單水合物形式。
本發明之醫藥組合物較佳包含0.02至0.8%之噻托銨鹼。
除非文中另作說明，否則本發明範圍內給出之百分比通常為重量百分比。
本發明之組合物較佳係呈用於吸入之膠囊形式。該膠囊可由多種物質形成，諸如明膠、纖維素衍生物、澱粉、澱粉衍生物、甲殼素及合成塑料。在一項較佳實施例中，膠囊由纖維素衍生物形成。該等衍生物之非限制性實例為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥甲基纖維素或羥乙基纖維素。在本發明之一項更佳實施例中，該吸入膠囊包含HPMC。在一項最佳實施例中，該HPMC膠囊顯示低殘留濕度(水分含量低於4%)。
本發明之可吸入粒子可自安定劑於適宜溶劑中的溶液或為懸浮液開始製備。該方法之優點為：在溶解於水中後，本發明之醫藥組合物提供中性pH值。其在肺部耐受性上非常重要，因為在吸入後，肺部之中性pH值不應改變。
若以安定劑溶液為起始物，則安定劑溶解於含有水之水可混溶之溶劑(步驟a之溶液)，且使該溶液與獲自含噻托銨之同一溶劑溶液(步驟b之溶液)混合。在該種情形中，為獲得包含噻托銨與安定劑之溶液，如熟習此項技術者所理解，可依任意順序進行該等步驟。為了對活性非晶型產生有效安定化效應，在使用適宜的乾燥方法後，所得粒子包含之基質中，噻托銨係呈分子態均勻分散於安定劑(亦即形成包含噻托銨之乳糖基質)。
如前所述，取決於噻托銨與安定劑的相對用量，可能不需要混合所得粒子與一種或多種粗賦形劑即可獲得具有良好流動性之組合物。因此，在適宜的稀釋度下，較佳為0.02至0.8%之噻托銨/噻托銨及安定劑，不再添加其他粗賦形劑，且不需要混合步驟，即可獲得良好的粉末均質性。
若以安定劑懸浮液為起始物製造本發明可吸入粒子，較佳為分開進行步驟a)與b)，且更佳係先使安定劑分散與均質化(例如藉由使用高速或高壓均質化)，以獲得安定劑之均質懸浮液，隨後添加活性成份溶液(步驟b之溶液)。在此種情形中，在使用適宜的乾燥方法後，所得粒子包含分散於安定劑粒子表面之非晶型噻托銨。在此種情形中，安定劑較佳呈平均粒徑為1至9μm之粒子形式。
用於製備如上述可吸入粒子的溶劑系統包含視需要含有水之揮發性水可混溶之溶劑。如上所述，存在水則產生安定劑溶液，而不存在水則產生該安定劑之懸浮液。若使用安定劑溶液，則取決於安定劑之使用量，應添加適宜的水可混溶之溶劑，以完全溶解該安定劑。另一方面，活性成份通常已溶解。揮發性水可混溶之溶劑較佳為(C1 -C4 )-醇。術語(C1 -C4 )-醇係指包含1至4個碳原子及一個或多個羥基之直鏈或分支鏈烷基鏈。該術語包含但不限於甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇。本發明之一項較佳實施例中，所使用之醇溶劑為乙醇或異丙醇。
所使用之乾燥方法為噴霧乾燥法。該方法可以精確控制平均粒徑與粒徑分佈，且亦改善諸如流動性、及可分散性之粗觀粉末性質。一般的噴霧乾燥機可以回收之粒徑範圍為0.5至30μm。所使用之氣旋分離術會有下限：因此更小粒子無法進一步分離，且進入濾網。
所闡述之用於製備可吸入粒子之方法具有如下優點：藉由使用一種更具可再現性之方法而避免微粉化，因為微粉化為一種可再現性差之方法，且高度依賴於起始物之物理特性。在本發明之情形中，起始物(噻托銨化合物)可呈任一物理形式，此係因其先被溶解。因此，起始噻托銨化合物可為任何噻托銨鹽或其溶劑化物，或其任何固體形式，包括其消旋物或任何對映異構體或其混合物。
如上文所提及，本發明之可吸入粒子顯示加強的細小粒子分率。術語「細小粒子分率」(FPF)闡述粉末之可吸入部份。FPF為具有小於5μm之空氣動力學直徑的粒子劑量相對於通稱劑量的量(細小粒子劑量/負載劑量x 100，以重量%表示)。可藉由闡述於USP與歐洲藥典(European Pharmacopoeia)中關於細小粒子之空氣動力學測量法測定細小粒子劑量(FPD)。在均勻分散之粉末中，FPF大於20%，較佳大於30%。術語「平均空氣動力學粒徑」亦稱為質量空氣動力學直徑中間值(MMAD)，意指其中50%之粉末粒子具有小於該空氣動力學直徑數值之空氣動力學粒徑。
實例
以下實例以實例方式提供，且無意限制本發明。
高效液相層析術(HPLC)
藉由HPLC測定噴霧乾燥調配物與最終噻托銨-乳糖摻合物中之噻托銨含量。
HPLC系統由高效液相層析系統(比利時Agilent technologies公司之HP 1200系列)組成，其配置四元泵、自動取樣器及設定在238nm之二極體陣列UV檢測器。分離系統為125mm x 4mm不鏽鋼(粒徑5μm)逆相C18管柱(比利時Alltech公司之Alltima)。注射100μl體積之樣本。設定溫度為35℃，且流速為0.8ml/min。總操作時間為10分鐘。
-緩衝溶液：以正磷酸調節pH至4之100mM KH2 PO4 。
-移動相：80份體積磷酸鹽緩衝溶液：20份體積乙腈。
-稀釋相：75份體積水：25份體積甲醇。
表1 顯示包含噻托銨之標準溶液。
標準溶液
S1：含2.5mg溴化噻托銨單水合物之10ml甲醇溶液(=200μg/ml之噻托銨鹼)
S2：於25ml稀釋相中之1.0ml S1溶液(=8μg/ml)
藉由噴霧乾燥製備安定的噻托銨調配物 a)製備包含溴化噻托銨與乳糖超細粒子 (Lactochem,Borculo;平均粒徑約為8μm)之可吸入粒子
利用Bchi迷你型噴霧乾燥機B-191a(瑞士Bchi laboratory-Techniques)，藉由噴霧乾燥，以實驗室規模製備調配物。於不含或含不同量水之乙醇或異丙醇中製得不同溶液及懸浮液。
首先將乳糖溶解或分散於溶劑介質，獲得溶液(存在足量水)或懸浮液(沒有水)。隨後將溴化噻托銨溶於溶劑介質，並使所得溶液或懸浮液與溶液混合。沒有水時，首先分散並均質化乳糖(例如藉由使用高速或高壓均質化)，獲得均質懸浮液，隨後添加噻托銨溶液。
隨後在恒速攪拌下噴霧乾燥該製備物。於噴霧乾燥期間使用以下條件：噴霧氣流：800l/h；乾燥氣流：35m3 /h；懸浮液進料速率：3.5-4.0g/min；噴嘴尺寸：0.5mm。進口溫度設定為70℃或120℃(於水存在下)，且在該等條件下，出口溫度於44℃至46℃或65℃至68℃間變化。使所得粉末吹入通過氣旋分離器且收集於容器中。粉末貯藏在不同溫度條件下(25℃、40℃及60℃)之乾燥器中。
在進行該方法後獲得下列實例：
實例1：含噻托銨-乳糖之乙醇-水溶液
實例2：含噻托銨-乳糖之異丙醇-水溶液
實例3：含噻托銨-乳糖之乙醇懸浮液
實例4：含噻托銨-乳糖之異丙醇懸浮液
實例5：含噻托銨-乳糖之乙醇-水溶液
實例6：含噻托銨-乳糖之異丙醇-水溶液
實例7：含噻托銨-乳糖之乙醇-水溶液
b)獲自步驟a)之可吸入粒子與下列粗賦形劑混合之製法： 乳糖單水合物200篩目(平均粒徑約為74μm)或經輥筒乾燥之無水乳糖(平均粒徑約為120μm)
鑒於此目的，使用熟知之實驗室級之三維運動混合器：Turbula 2C(瑞士Bachofen AG)。在50mL非交聯聚乙烯塑膠容器中填充至50%內部體積，並於46.2rpm之混合速率下完成混合(約20g)。
首先添加約25%乳糖，使在混合器壁上形成內襯，以減少後續之藥物黏附。隨後添加獲自步驟a)之噴霧乾燥粉末，並與乳糖手動混合。隨後添加剩餘之乳糖並混合約30分鐘。
使實例1之物質與粗賦形劑(單水合乳糖與無水乳糖)摻合，分別產生批次1A(實例8)與1B(實例9)。
使實例3之物質與粗賦形劑(單水合乳糖與無水乳糖)摻合，分別產生批次3A(實例10)與3B(實例11)。
實例8：摻合操作(Turbula)-單水合乳糖
實例9：摻合操作(Turbula)-無水乳糖
實例10：摻合操作(Turbula)-單水合乳糖
實例11：摻合操作(Turbula)-無水乳糖
前述實例之單位最終組成
在該等實例中，溴化噻托銨之最終含量約占總組合物重量之0.39%(噻托銨鹼約為0.33%)
X射線粉末繞射(XRPD)
利用Siemens繞射儀D5000(德國Siemens公司)，以Cu射線作為輻射源(WL1=1.5406 A，WL2=1.54439 A)，使用40kV電壓，40mA電流進行標準操作，且在2°至70°之2 θ範圍內之掃描速率為0.02°/min。
於圖1A與2A中，PXRD分析顯示噴霧乾燥方法可以將僅含溴化噻托銨之溶液與根據實例1所述組成之溴化噻托銨-乳糖溶液轉型成非晶型。然而，如圖1B所示，該非晶型的噴霧乾燥之溴化噻托銨不安定，因為在貯存期間該非晶型轉型成噻托銨晶體。相反，如圖2B顯示，噴霧乾燥粉末中乳糖之存在可以安定噻托銨，使其即使在貯藏後，仍為噻托銨-乳糖非晶型。
粒徑分析
藉由基於雷射散射之技術測量粒徑。利用乾物採樣系統(Scirocco 2000,Malvern,UK)與適宜的SOP(標準操作製程(Standard Operating Procedure))，以Malvern Mastersizer雷射繞射儀測量體積粒徑分佈。粒徑分佈之特徵為質量-體積直徑中間值(d(0,5))(亦即50%樣本小於該數值而50%大於該數值之微米值)與質量-體積平均直徑(D[4,3])。所示數值為至少三次測量之平均值。
粒徑分析顯示，獲自乳糖溶液(實例1)與乳糖懸浮液(實例3)之噴霧乾燥調配物皆顯示適用於深度肺部投與之粒徑性質。
事實上，溶液型與懸浮液型調配物之體積直徑中間值d(0,5)分別為2.9μm與3.0μm，相同調配物之平均體積直徑D[4,3]分別為10.3μm與10.5μm。更進一步，70%以上之粒子顯示小於5.0μm之粒徑，其係通常認為良好之肺部滲透粒徑極限。
掃描式電子顯微術(SEM)
使用JSM-610顯微鏡(日本Jeol)，藉由掃描式電子顯微術完成粒徑與型態之分析。使樣本分散在雙組分之環氧樹脂薄膜上，隨後覆上一層鉑層。觀察期間之加速為25kV。
圖3顯示在不同放大倍數下，獲自根據實例1所述組成的噻托銨-乳糖溶液之噴霧乾燥粉末之SEM圖像。
圖4顯示在不同放大倍數下，獲自根據實例3所述之組成的噻托銨-乳糖懸浮液之噴霧乾燥粉末之SEM圖像。
由SEM分析之調配物型態及表面結構顯示，噴霧乾燥粉末由鬆散的凝集物構成。凝集物的粒徑範圍至高約100-500μm。在更大放大倍數下，吾人可觀察到該等凝集物係由約微米範圍之小粒子組成，且若自溶液獲得粉末，則比獲自懸浮液之粉末具有更均勻之球狀外型。
噴霧乾燥粉末及最終噻托銨-乳糖混合物中藥物分佈均質性分析法
利用上述方法，由HPLC分析藥物分佈均質性。
表2所示結果顯示之數據係指經稱重樣本(膠囊中之單位劑量)、HPLC所分析注射溶液中噻托銨之濃度、以mg/g及百分比表示之噴霧乾燥調配物中噻托銨含量。該等數據顯示兩批噴霧乾燥之藥物分佈相當均一，其顯示含有乙醇-水與異丙醇-水之噴霧乾燥的溶液中適宜的藥物含量約為7%與6.7%。
活體外空氣動力學分析法
利用多段式液體衝擊採樣器(Multi-Stage Liquid Impinger)(MsLI)測定新穎之噻托銨調配物之空氣動力學粒徑分佈。將3號HPMC膠囊(法國Capsugel)裝入乾粉吸入裝置()。調整流速至4kPa之壓降(如患者之一般吸力)，其導致2.4秒期間之流速為100l/min。對裝載有5.5mg粉末(18μg噻托銨)之五個膠囊分別測試。藉由高壓液相層析(HPLC)分析法測定裝置、喉部、四個階段及濾網(第5階段)之藥物沉積。為準確起見，每一測試重複三次。
利用配有裝置且含有明膠囊之MsLI測定對照產品之空氣動力學粒徑分佈。4秒期間之流速為60l/min。
結果顯示對於所發展之調配物，大約對應於第3、4階段及濾網階段之藥物沉積(橫截直徑分別為5.27μm、2.40μm及1.32μm)之FPD在4.9μg(FPF為27%)至6.4μg(FPF為35%)範圍內變化。該等結果顯示相較於對照產品之顯著更高的FPD值。
事實上，所獲之FPD值為1.6μg，其對應於8.9%之FPF。
新穎調配物安定性的初步評定
將三種稱為實例8、9及10，顯示均質性的粗單水合乳糖-噻托銨調配物置於良好密封之容器，並於25℃(室溫)、40℃及60℃下貯存15天與一個月。如下所述，藉由HPLC分析法評定在不同貯藏時間下，不同樣本之噻托銨含量，並與對照產品比較。
所得結果顯示，在三種貯藏溫度下，在高達30天之貯藏時間內，三個批次顯示可接受的安定性。新穎調配物的噻托銨含量與對照產品之噻托銨含量相當。
於表4中顯示不同調配物於30天及25℃、40℃及60℃下之安定性數值。特定言之，其出示由HPLC測定之噻托銨含量百分比及標準差(S.D.)數值。
圖1顯示未經處理之溴化噻托銨(A)及其在25℃下貯存6個月之後的經噴霧乾燥的溴化噻托銨(B)之PXRD圖；
圖2顯示獲自乙醇-水溶液之經噴霧乾燥的溴化噻托銨-乳糖粉末在噴霧乾燥後(A)及在25℃下貯存6個月之後(B)之PXRD圖；
圖3顯示在不同放大倍數下，獲自噻托銨-乳糖溶液之經噴霧乾燥之粉末的SEM圖像；及
圖4顯示在不同放大倍數下，獲自噻托銨-乳糖懸浮液之經噴霧乾燥之粉末的SEM圖像。
(無元件符號說明)

Claims (27)

  1. 一種可吸入粒子，其包含經安定劑安定化之無水非晶型噻托銨，該安定劑為糖類衍生物，其係一種雙醣。
  2. 如請求項1之可吸入粒子，其中該噻托銨包含溴化噻托銨。
  3. 如請求項1之可吸入粒子，其中該糖類衍生物為乳糖。
  4. 如請求項1之可吸入粒子，其具有至多10μm之平均空氣動力學粒徑。
  5. 如請求項3之可吸入粒子，其具有至多10μm之平均空氣動力學粒徑。
  6. 如請求項1之可吸入粒子，其中使用安定劑安定化的非晶型噻托銨包含使噻托銨呈分子態分散於其中之基質。
  7. 如請求項3之可吸入粒子，其中使用安定劑安定化的非晶型噻托銨包含使噻托銨係呈分子態分散於其中之基質。
  8. 如請求項1之可吸入粒子，其中使用安定劑安定化的非晶型噻托銨包含分散於安定劑表面之非晶型噻托銨。
  9. 如請求項3之可吸入粒子，其中使用安定劑安定化的非晶型噻托銨包含分散於安定劑表面之非晶型噻托銨。
  10. 如請求項1之可吸入粒子，其係噴霧乾燥之可吸入粒子。
  11. 如請求項10之可吸入粒子，其係來自於如下述混合物之噴霧乾燥形式：i)一種噻托銨鹽、或其溶劑化物、或其任何固形物形式 之溶液，其係存在於視需要含有水之揮發性水可混溶之溶劑中；及ii)一種安定劑之溶液或懸浮液，其係存在於視需要含有水之揮發性水可混溶之溶劑中。
  12. 如請求項2之可吸入粒子，其中該溴化噻托銨之重量%係指所包含之溴化噻托銨與安定劑之重量係為0.1至10%之間。
  13. 如請求項2之可吸入粒子，其中該溴化噻托銨之重量%係指所包含之溴化噻托銨與安定劑之重量係為4至8%之間。
  14. 如請求項1之可吸入粒子，其中該等粒子混合一種或多種平均粒徑為15至250μm之粗賦形劑。
  15. 如請求項14之可吸入粒子，其中該粗賦形劑為乳糖。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項6之可吸入粒子。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項14之可吸入粒子。
  18. 如請求項16之醫藥組合物，其中該噻托銨鹼含量為0.02至0.8%。
  19. 如請求項17之醫藥組合物，其中該噻托銨鹼含量為0.02至0.8%。
  20. 如請求項16之醫藥組合物，其係呈用於吸入之膠囊形式。
  21. 如請求項17之醫藥組合物，其係呈用於吸入之膠囊形式。
  22. 如請求項20之醫藥組合物，其中該膠囊包含羥丙基甲基 纖維素。
  23. 如請求項21之醫藥組合物，其中該膠囊包含羥丙基甲基纖維素。
  24. 一種製備如請求項1之可吸入粒子之方法，其包括下列步驟：a)使安定劑溶解或分散於視需要含有水之揮發性的水可混溶性溶劑中，形成溶液或懸浮液；b)使噻托銨鹽、或其溶劑化物、或其任一固體形式溶於視需要含有水之揮發性的水可混溶性溶劑中；c)使步驟b)之溶液與步驟a)之溶液或懸浮液混合；及d)噴霧乾燥步驟c)之溶液/懸浮液，獲得所需粒子。
  25. 一種製備如請求項14之可吸入粒子之方法，其包括如請求項24所定義之步驟a)至d)，其進一步包括使步驟d)之粒子與一種或多種平均粒徑為15至250μm之粗賦形劑混合之步驟。
  26. 如請求項25之方法，其中當步驟a)中形成懸浮液時，所使用之溶劑不含水且安定劑係呈平均粒徑為1至9μm之粒子形式。
  27. 一種以如請求項1所定義之可吸入粒子於製備用於治療哮喘或慢性阻塞性肺病之藥物上的用途。
TW098133428A 2008-10-02 2009-10-01 包含噻托銨（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）之可吸入粒子 TWI433675B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08382040A EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2008-10-02 Inhalable particles comprising tiotropium

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201018468A TW201018468A (en) 2010-05-16
TWI433675B true TWI433675B (zh) 2014-04-11

Family

ID=40348057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098133428A TWI433675B (zh) 2008-10-02 2009-10-01 包含噻托銨（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）之可吸入粒子

Country Status (38)

Country Link
US (1) US20110311618A1 (zh)
EP (2) EP2172190A1 (zh)
JP (1) JP5622730B2 (zh)
KR (1) KR101639089B1 (zh)
CN (1) CN102170861B (zh)
AR (1) AR073528A1 (zh)
AU (1) AU2009299801B2 (zh)
BR (1) BRPI0920706B8 (zh)
CA (1) CA2737399C (zh)
CL (1) CL2011000696A1 (zh)
CO (1) CO6361899A2 (zh)
CR (1) CR20110227A (zh)
CY (1) CY1121090T1 (zh)
DK (1) DK2349204T3 (zh)
DO (1) DOP2011000091A (zh)
EC (1) ECSP11010925A (zh)
ES (1) ES2675857T3 (zh)
HN (1) HN2011000864A (zh)
HR (1) HRP20181009T1 (zh)
HU (1) HUE038208T2 (zh)
LT (1) LT2349204T (zh)
MA (1) MA34560B1 (zh)
MX (1) MX2011003491A (zh)
MY (1) MY159172A (zh)
NI (1) NI201100066A (zh)
NZ (1) NZ591923A (zh)
PE (2) PE20142435A1 (zh)
PL (1) PL2349204T3 (zh)
PT (1) PT2349204T (zh)
RU (2) RU2011117256A (zh)
SI (1) SI2349204T1 (zh)
SV (1) SV2011003852A (zh)
TR (1) TR201808269T4 (zh)
TW (1) TWI433675B (zh)
UA (1) UA100777C2 (zh)
UY (1) UY32160A (zh)
WO (1) WO2010037845A1 (zh)
ZA (1) ZA201101735B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130028977A1 (en) * 2010-03-31 2013-01-31 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical powder composition for inhalation
US9259376B2 (en) 2010-06-03 2016-02-16 Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. Process for dry powder formulations
WO2011154014A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Gea Process Engineering A/S Controlled humidity drying
EP2608769B1 (en) 2010-08-23 2019-11-06 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der Angewand Humidified particles comprising a therapeutically active substance
WO2013109216A2 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Mahmut Bilgic Preparation of dry powder formulations comprising tiotropium
US9387616B2 (en) 2012-08-03 2016-07-12 Otto Männer Innovation GmbH Hot runner injection molding apparatus with additional controller
EP2705838A1 (en) * 2012-09-06 2014-03-12 Xspray Microparticles Ab Tiotropium preparations
JP6473738B2 (ja) 2013-04-01 2019-02-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド チオトロピウム乾燥粉末
KR101748796B1 (ko) * 2015-09-30 2017-06-19 한미약품 주식회사 활성성분의 전달량이 향상된 흡입용 캡슐제
EP4108230A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-28 Laboratoires SMB New dry powder composition of tiotropium for inhalation
GR1010358B (el) * 2021-09-14 2022-12-16 Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Σταθερο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει βρωμιουχο τιοτροπιο, για χορηγηση απο το αναπνευστικο
CN114191418B (zh) * 2021-12-21 2023-06-09 丽珠医药集团股份有限公司 噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CZ303154B6 (cs) * 1998-11-13 2012-05-09 Jagotec Ag Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý
US20020081266A1 (en) * 1999-08-20 2002-06-27 Norton Healthcare Ltd. Spray dried powders for pulmonary or nasal administration
BR0107304A (pt) 2000-10-12 2002-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma Pó para inalação contendo tiotrópio
BRPI0116793B8 (pt) * 2000-12-14 2021-05-25 Johnson & Johnson produtos de hormônio de esteróide e métodos para prepará-los
US6485279B2 (en) * 2000-12-26 2002-11-26 Carrier Corporation Thrust load reliever
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US7754242B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-13 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
WO2003079885A2 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
DE10339197A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität
CN102731494A (zh) * 2005-12-19 2012-10-17 西科尔公司 噻托溴铵的新形式及其制备方法
AU2007208998A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin A method of producing porous microparticles
GB0716026D0 (en) * 2007-08-16 2007-09-26 Norton Healthcare Ltd An inhalable medicament
GB0801876D0 (en) * 2008-02-01 2008-03-12 Vectura Group Plc Suspension formulations

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0920706A2 (pt) 2015-12-29
RU2014150986A (ru) 2015-06-10
MY159172A (en) 2016-12-30
AU2009299801B2 (en) 2014-02-27
LT2349204T (lt) 2018-10-10
CY1121090T1 (el) 2019-12-11
ES2675857T3 (es) 2018-07-13
PE20110850A1 (es) 2011-11-25
HN2011000864A (es) 2015-02-09
CA2737399C (en) 2017-02-21
PE20142435A1 (es) 2015-01-11
PL2349204T3 (pl) 2018-09-28
EP2349204B1 (en) 2018-04-11
CN102170861A (zh) 2011-08-31
BRPI0920706B8 (pt) 2021-05-25
PT2349204T (pt) 2018-07-06
CR20110227A (es) 2011-06-24
DK2349204T3 (en) 2018-07-16
SI2349204T1 (en) 2018-08-31
EP2172190A1 (en) 2010-04-07
CN102170861B (zh) 2014-05-14
UA100777C2 (ru) 2013-01-25
EP2349204A1 (en) 2011-08-03
NI201100066A (es) 2012-01-05
MX2011003491A (es) 2011-06-16
JP5622730B2 (ja) 2014-11-12
ECSP11010925A (es) 2011-07-29
NZ591923A (en) 2012-02-24
US20110311618A1 (en) 2011-12-22
TW201018468A (en) 2010-05-16
BRPI0920706B1 (pt) 2021-02-02
CL2011000696A1 (es) 2011-07-29
WO2010037845A1 (en) 2010-04-08
RU2011117256A (ru) 2012-11-10
TR201808269T4 (tr) 2018-07-23
JP2012504580A (ja) 2012-02-23
HUE038208T2 (hu) 2018-10-29
ZA201101735B (en) 2012-05-30
AR073528A1 (es) 2010-11-10
KR101639089B1 (ko) 2016-07-12
DOP2011000091A (es) 2011-04-30
MA34560B1 (fr) 2013-10-02
AU2009299801A1 (en) 2010-04-08
KR20110081265A (ko) 2011-07-13
CO6361899A2 (es) 2012-01-20
RU2685236C2 (ru) 2019-04-17
CA2737399A1 (en) 2010-04-08
RU2014150986A3 (zh) 2018-07-02
SV2011003852A (es) 2011-04-12
HRP20181009T1 (hr) 2018-08-24
UY32160A (es) 2010-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI433675B (zh) 包含噻托銨（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）之可吸入粒子
RU2629333C2 (ru) Сухие порошковые композиции в виде частиц, которые содержат два или более активных ингредиента, для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей
KR20190141270A (ko) 아비라테론 아세테이트 제제
AU2014259443B2 (en) Particle size reduction of an antimuscarinic compound
EP3377109B1 (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
EP3030224B1 (en) Inhalable particles comprising tiotropium and indacaterol
US20220313611A1 (en) Methods to prepare dry powders using suspension based thin film freezing
US10350164B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
US10786450B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic