TWI428153B - Adhesive agent and its manufacturing method - Google Patents

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TWI428153B
TWI428153B TW102105766A TW102105766A TWI428153B TW I428153 B TWI428153 B TW I428153B TW 102105766 A TW102105766 A TW 102105766A TW 102105766 A TW102105766 A TW 102105766A TW I428153 B TWI428153 B TW I428153B
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Tetsurou Tateishi
Takaaki Terahara
Kazunosuke Aida
Shigeki Hayashi
Nobuo Tsutsumi
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Description

貼附劑及其製造方法
本發明係關於一種貼附劑及其製造方法，詳細而言，本發明係關於一種使用奧昔布寧(oxybutynin)作為藥物之貼附劑及其製造方法。
先前，作為藥物之投予法，已知使用錠劑、膠囊劑、糖漿劑等之經口投予法，近年來，業界研究使用貼附劑將藥物經皮投予之經皮投予法。使用貼附劑之方法可消除由經口投予法產生之問題，又，具有減少投予次數、提高依從性、容易進行投予及其中止等優點。因此，尤其是作為患者為老人或兒童之情形時之有用之藥物投予法而受到期待。
然而，正常皮膚之角質層具有防止異物向體內侵入之障壁功能。由於該障壁功能，於使用先前之貼附劑之情形時，多數情況下所調配之藥劑成分未被充分地經皮吸收。又，由於角質層之脂溶性較高，因此通常藥物之皮膚透過性明顯降低。
作為提高經皮投予法之藥物之皮膚透過性之方法，通常已知如KA Walters、J Hadgraft編修之「Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement」，(美國)，Vol. 59，Marcel Dekker，1993年，p.243-267(非專利文獻1)中所記載般，將經皮投予製劑所含之藥物設為過飽和濃度而利用其濃度梯度之差之方法，例如，於日本專利特開昭63-93714號公報(專利文獻1)中，記載有具備以過飽和濃度含有藥物之黏 著劑層之貼附劑。然而，於使藥物以過飽和濃度含有於貼附劑之黏著劑層中之方法中，由於容易析出藥物之結晶，故而有因結晶之析出而降低黏著劑層之凝聚性或黏著性、或藥物之釋出速度降低而使皮膚透過性降低等問題。進而，於專利文獻1中，記載有於使用前加熱在保存中析出之藥物之結晶而使其熔解，但於此種方法中，由於每次使用貼附劑均需要加熱作業，因此就方便性或投予之容易性之觀點而言具有問題。
又，於日本專利特表2010-521525號公報(專利文獻2)中，提出有使藥物以過飽和濃度且非晶質型含有於接著劑基質中之經皮傳遞器件，且列舉奧昔布寧作為上述藥物之一例。進而，於該文獻中，作為將藥物設為過飽和濃度且非晶質型之方法，記載有使用藥物為亞飽和濃度之接著劑基質溶液之方法、或以超過藥物之熔點之溫度加熱以過飽和濃度含有藥物之接著劑基質之方法。然而，於如此使藥物以非晶質型存在於黏著劑層中之情形時，由於藥物依然為固體，故而有黏著性或凝聚性等製劑物性不充分之問題、或經時地析出結晶而使貼附貼附劑時之初始之藥物釋出速度較低等問題。
另一方面，於日本專利特開2004-83519號公報(專利文獻3)中，記載有如下貼附劑，其係使用奧昔布寧作為藥物者，其藉由於黏著劑層中以特定之質量比含有丙烯酸系高分子與橡膠系高分子作為黏著基劑，而可以高水準達成藥物之皮膚吸收性及製劑物性兩者，於該文獻中，記載有亦可將黏著劑層中之藥物濃度設為過飽和。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開昭63-93714號公報
[專利文獻2]日本專利特表2010-521525號公報
[專利文獻3]日本專利特開2004-83519號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]KA Walters、J Hadgraft編修「Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement」，(美國)，Vol. 59，Marcel Dekker，1993年，p.243-267
然而，本發明者等人發現，即便為如專利文獻3所記載之貼附劑，亦存在若長期保存則經時地析出藥物之結晶之情況，而要求更優異之長期保存性。尤其是於如受到先前之東日本大震災之影響之寒冷地區或無保存設備之嚴酷之條件下，有結晶析出之問題表面化之傾向，而要求更高水準之長期保存性。因此，本發明者等人為了進一步之改善而進行研究，結果發現：由於視貼附劑之製造條件而於製造中在黏著劑層中析出微量之藥物之結晶，其成為核，因此引起如上所述之經時之結晶之析出；及於使用奧昔布寧作為藥物之情形時，尤其是存在容易經時地析出結晶之傾向。
本發明係鑒於上述先前技術所具有之課題而成者，其目的在於提供一種貼附劑之製造方法、及藉由該方法而獲得之貼附劑，該帖附劑係使用奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽作為藥物，該方法可製造於黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型含有藥物，即便於如東日本大震災後之無保存設備之嚴酷之條件下亦可長期保存，且可以高水準達成皮膚透過性及製劑物性兩者的貼附劑。
本發明者等人為了達成上述目的而反覆進行努力研究，結果發現，於使用奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽作為藥物之貼附劑之製造方法中，藉由調配特定之黏著基劑、液態石蠟、有機酸類及黏著賦予劑，並將其以藥物之熔點以上且距上述熔點特定之範圍內之溫度長 時間加熱後，以特定之降溫速度緩慢地進行冷卻，從而即便藥物濃度為過飽和濃度，亦可以完全之溶解型含有於黏著劑層中。又，發現於以上述方式獲得之貼附劑中，達成高水準之皮膚透過性、及高水準之黏著性或凝聚性等製劑物性。進而發現，此種貼附劑亦可達成高水準之長期保存性，即便於如東日本大震災後之無保存設備之嚴酷之條件下亦可長期保存，且長期不會析出結晶，因此可維持上述優異之皮膚透過性及製劑物性，從而完成本發明。
即，本發明之貼附劑之製造方法如下所述。
[1]一種貼附劑之製造方法，其係具備支持體層與配置於上述支持體層之至少一面上之黏著劑層的貼附劑之製造方法，且其包括如下步驟：步驟A，其獲得含有作為藥物之選自由奧昔布寧及其藥學上容許之鹽所組成之群中之至少一種、作為黏著基劑之選自由丙烯酸系高分子及橡膠系高分子所組成之群中之至少一種、液態石蠟、有機酸類、及黏著賦予劑的黏著劑層組合物；步驟B，其以上述藥物之(熔點℃)~(熔點+10℃)之範圍內之溫度將上述黏著劑層組合物加熱2~24小時；步驟C，其以1~20℃/小時之平均降溫速度將上述加熱後之黏著劑層組合物冷卻至未達上述藥物之熔點之溫度，而獲得以過飽和濃度且溶解型含有上述藥物之上述黏著劑層。
[2]如上述[1]之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物中之上述奧昔布寧及其藥學上容許之鹽之換算成奧昔布寧自由體之含量於所獲得之上述黏著劑層中為10~50質量%之量。
[3]如上述[1]或[2]之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物係以質量比(丙烯酸系高分子之質量：橡膠系高分子之質量)計成為1：4~1：19之方式含有上述丙烯酸系高分子與上述橡膠系高分子作 為上述黏著基劑。
[4]如上述[1]至[3]中任一項之貼附劑之製造方法，其中於上述黏著劑層組合物中，上述奧昔布寧及其藥學上容許之鹽與上述液態石蠟之質量比(換算成奧昔布寧自由體之質量：液態石蠟之質量)為0.5：1~1.2：1。
[5]如上述[1]至[4]中任一項之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物含有上述丙烯酸系高分子作為上述黏著基劑，上述丙烯酸系高分子係選自由下述成分所組成之群中之至少一種：包含選自丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、二丙酮丙烯醯胺及四乙二醇二甲基丙烯酸酯中之至少一種之聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸甲酯之共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-N-乙烯基-2-吡咯啶酮-1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、以及丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物。
[6]如上述[1]至[5]中任一項之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物含有上述橡膠系高分子作為上述黏著基劑，上述橡膠系高分子係選自由下述成分所組成之群中之至少一種：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異丁烯、異戊二烯橡膠及矽橡膠。
[7]如上述[1]至[6]中任一項之貼附劑之製造方法，其中上述有機酸類係選自由乙酸、檸檬酸及該等之鹽所組成之群中之至少一種。
[8]如上述[1]至[7]中任一項之貼附劑之製造方法，其中上述黏著賦予劑係選自由氫化松脂之甘油酯、脂環族飽和烴樹脂、脂肪族系烴樹脂、萜烯樹脂所組成之群中之至少一種。
[9]如上述[1]至[8]中任一項之貼附劑之製造方法，其於步驟A之後且步驟B之前進而包括將步驟A中獲得之上述黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之至少一面上的步驟D1。
[10]如上述[1]至[8]中任一項之貼附劑之製造方法，其於步驟B之後且步驟C之前進而包括將步驟B中獲得之上述加熱後之黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之至少一面上的步驟D2。
本發明之貼附劑係藉由如上述[1]至[10]中任一項之本發明之貼附劑之製造方法而獲得者，其具備上述支持體層與配置於上述支持體層之至少一面上之上述黏著劑層，且上述黏著劑層含有作為上述藥物之選自由奧昔布寧及其藥學上容許之鹽所組成之群中之至少一種、作為上述黏著基劑之選自由丙烯酸系高分子及橡膠系高分子所組成之群中之至少一種、上述液態石蠟、上述有機酸類、及上述黏著賦予劑，並且以過飽和濃度且溶解型含有上述藥物。
再者，藉由本發明達成上述目的之原因雖未必明確，但本發明者等人推測如下。即，於本發明之貼附劑之製造方法中，首先，將黏著劑層組合物於所含之藥物之熔點以上且(熔點+10℃)之特定之溫度範圍內保持2小時以上，而即便於存在結晶或結晶核之情形時，亦使該等完全消失。繼而，藉由以1~20℃/小時之平均降溫速度使其緩慢冷卻，而即便藥物濃度為過飽和濃度，亦可以完全之溶解型含有於黏著劑層中，進而，可長期穩定地維持該狀態。又，於本發明之貼附劑之製造方法中，藉由於在黏著劑層組合物中及表面析出結晶後進行使此種結晶消失之步驟，亦可使藥物以完全之溶解型含有於黏著劑層中。
又，根據本發明之貼附劑，由於以上述方式使藥物以過飽和濃 度且溶解型含有於黏著劑層中，因此可達成高水準之皮膚透過性及製劑物性兩者，進而，即便長期保存亦可充分地抑制藥物之結晶析出，因此可維持上述優異之皮膚透過性及製劑物性。
本發明者等人推測：與此相對，於先前之貼附劑之製造方法中，由於未充分地控制藥物之溶解(熔解)條件，因此難以使藥物以過飽和濃度且完全之溶解型穩定地含有於黏著劑層中，而殘留或析出微量之藥物之結晶，其成為核而經時地析出結晶。又，於專利文獻2中所記載之方法中，與以使藥物成為完全之溶解型為目的之本發明不同，以使藥物成為非晶質型為目的，因此於大幅超過藥物之熔點之溫度下短時間急遽地進行加熱，或並未特別設定制限地進行冷卻。
再者，於本發明中，所謂藥物為過飽和濃度，係指於室溫(25℃)下對黏著劑層為飽和溶解度以上之藥物存在於上述黏著劑層中，於藥物為鹽之情形時，上述藥物之濃度係指將該鹽之質量換算成該藥物之自由體而求出之濃度。
進而，於本發明中，所謂藥物之溶解，係指藥物分子性地擴散於溶劑(黏著劑層、黏著劑層組合物等)中之狀態。又，可藉由於示差掃描熱量測定(DSC，Differential Scanning Calorimetry)中未觀測到源自結晶之吸熱熔點波峰及源自非晶質型之由玻璃轉移所導致之基線之偏移而確認藥物為溶解型。又，例如，於上述藥物為奧昔布寧之情形時，吸熱熔點波峰(熔點)可根據於藉由使用示差掃描熱量計以10℃/min之升溫速度將藥物之結晶自-90℃加熱至80℃並進行DSC測定而獲得之熱譜中觀測到的波峰求出。進而，玻璃轉移溫度可根據藉由將上述測定吸熱熔點波峰之試樣迅速地冷卻至-90℃而製成非晶質型後，再次使溫度自約-90℃上升至約80℃並進行DSC測定而獲得之熱譜中觀測到的基線之偏移求出。
根據本發明，可提供一種貼附劑之製造方法、及藉由該方法而獲得之貼附劑，該貼附劑係使用奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽作為藥物，該製造方法可製造於黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型含有藥物，即便於如東日本大震災後之無保存設備之嚴酷之條件下亦可長期保存，且可以高水準達成皮膚透過性及製劑物性兩者的貼附劑。
圖1A係表示對奧昔布寧結晶進行DSC測定之結果之圖表。
圖1B係將圖1A所示之圖表之第2次運轉縱向地放大之放大圖。
圖2係將實施例1中獲得之貼附劑放置24個月後之黏著劑層表面之掃描型電子顯微鏡照片。
圖3係將比較例1中獲得之貼附劑放置24個月後之黏著劑層表面之掃描型電子顯微鏡照片。
圖4係於顯示器上顯示拍攝實施例1中獲得之貼附劑放置24個月後之黏著劑層表面之照片的半色調圖像。
圖5係於顯示器上顯示拍攝比較例1中獲得之貼附劑放置24個月後之黏著劑層表面之照片的半色調圖像。
以下，對本發明結合其較佳之實施形態而詳細地進行說明。
本發明之貼附劑之製造方法之特徵在於：其係具備支持體層與配置於上述支持體層之至少一面上之黏著劑層的貼附劑之製造方法，且其包括如下步驟：步驟A，其獲得含有作為藥物之選自由奧昔布寧及其藥學上容許之鹽所組成之群中之至少一種、作為黏著基劑之選自由丙烯酸系高分子及橡膠系高分子所組成之群中之至少一種、液態石蠟、有機酸類、及黏著賦予劑的黏著劑層組合物；步驟B，其以上述藥物之(熔點℃)~(熔點+10℃)之範圍內之溫 度將上述黏著劑層組合物加熱2~24小時；步驟C，其以1~20℃/小時之平均降溫速度將上述加熱後之黏著劑層組合物冷卻至未達上述藥物之熔點之溫度，而獲得以過飽和濃度且溶解型含有上述藥物之上述黏著劑層。
本發明之貼附劑之製造方法係具備支持體層與配置於上述支持體層之至少一面上之黏著劑層的貼附劑之製造方法。作為本發明之支持體層，只要為可支持黏著劑層者，則並無特別限制，可使用伸縮性或非伸縮性之支持體層。其中，較佳為選自具有水蒸氣透過性之織布、不織布、編織布者。若使用具有水蒸氣透過性之支持體層，則於貼附所獲得之貼附劑時，可使積存於患部與貼附劑之間之汗有效地發散，可防止由汗引起之悶熱或皮膚刺激。作為此種支持體層，具體而言，可列舉：聚胺基甲酸酯、聚酯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、鋁、尼龍、丙烯酸系樹脂、棉、嫘縈、乙酸酯等之合成或天然纖維，或將該等纖維複合而製成織布、不織布、編織布者，進而可列舉該等與具有水蒸氣透過性之膜之複合素材等。該等之中，就安全性、通用性及伸縮性之方面而言，較佳為聚酯製編織布。
進而，本發明之支持體層之厚度並無特別限制，厚度較佳為5~1000 μm之範圍內。若支持體層之厚度未達上述下限值，則存在貼附所獲得之貼附劑時之作業容易性降低之傾向，另一方面，若支持體層之厚度超過上述上限值，則存在貼附劑之製造步驟中支持體層或貼附劑之切割變困難等製造容易性降低之傾向。
又，作為藉由本發明之製造方法而獲得之貼附劑，亦可為於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上進而具備脫模片材者。作為該脫模片材，具體而言，可列舉：聚對苯二甲酸乙二酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等之膜；道林紙與聚烯烴之層壓膜等。作為該等 脫模片材，就提高自貼附劑剝離脫模紙時之作業容易性之觀點而言，較佳為對與所獲得之黏著劑層接觸之側之面實施有聚矽氧處理者。
<步驟A>
本發明之貼附劑之製造方法中，作為步驟A，包括獲得含有作為藥物之奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽、作為黏著基劑之丙烯酸系高分子及/或橡膠系高分子、液態石蠟、有機酸類、及黏著賦予劑之黏著劑層組合物的步驟。
(藥物)
於本發明之貼附劑之製造方法中，使用奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽作為藥物。作為上述奧昔布寧之藥學上容許之鹽，可為無機鹽、有機鹽之任一種，尤佳為鹽酸鹽(即鹽酸奧昔布寧)。
根據本發明之貼附劑之製造方法，奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽係以過飽和濃度且溶解型含有於所獲得之黏著劑層中。作為此種奧昔布寧及其藥學上容許之鹽於上述黏著劑層組合物中之含量，就於所獲得之貼附劑中達成高水準之藥物之皮膚透過性之觀點而言，以換算成奧昔布寧自由體之含量計，所獲得之黏著劑層中之含量必需成為過飽和之量。具體而言，由於與黏著劑層之組成相關，因此無法一概而論，但於本發明中，較佳為成為10~50質量%之量，更佳為成為13~20質量%之量。若奧昔布寧及其藥學上容許之鹽之含量未達上述下限值，則存在所獲得之貼附劑之藥物之皮膚透過性降低之傾向。另一方面，若含量超過上述上限值，則有奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽無法完全溶解於黏著劑層中而結晶並析出之可能性，存在黏著性等物性及/或藥物之皮膚透過性降低之傾向。
再者，於本發明中，所謂於所獲得之黏著劑層中之含量，係指以藉由本發明之貼附劑之製造方法而獲得之黏著劑層中實際含有之化合物總量之質量為基準的含量，上述黏著劑層中實際含有之化合物總 量之質量相當於上述黏著劑層組合物之不揮發分、即自上述黏著劑層組合物之總質量減去揮發性溶劑之質量而得的質量。
又，於本發明之貼附劑之製造方法中，可於不阻礙本發明之效果之範圍內在上述黏著劑層組合物中進而調配奧昔布寧以外之藥物。作為該藥物，並無特別限定，例如可列舉：催眠、鎮靜劑(鹽酸氟基安定、鹽酸利馬紮封、***、異戊巴比妥(amobarbital)等)、退熱消炎鎮痛劑(酒石酸布托啡諾、檸檬酸哌立索唑、乙醯胺酚、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉、阿司匹林、阿氯芬酸(alclofenac)、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、吡羅昔康、陣痛新(pentazocine)、吲哚美辛、乙二醇水楊酸酯、胺基吡啉、氯索洛芬等)、類固醇系抗炎劑(氫化可的松、潑尼松龍、***、倍他米松等)、興奮、刺激劑(鹽酸***、鹽酸哌醋甲酯等)、精神神經用劑(鹽酸丙咪、二氮平、鹽酸舍曲林、馬來酸氟伏沙明、鹽酸帕羅西汀、氫溴酸西酞普蘭、鹽酸氟西汀、阿普唑侖、氟哌醇、氯米帕明、阿米曲替林、地昔帕明、阿莫沙平、麥普替林、米安色林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米那普侖、度洛西汀、文拉法辛、鹽酸氯普麻、硫利達(thioridazine)、二氮平、眠爾通(meprobamate)、依替唑侖、利培酮、米氮平等)、激素劑(***、雌三醇、孕酮、乙酸炔諾酮、乙酸美替諾龍(metenolone acetate)、睪固酮等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸四卡因、鹽酸狄布卡因、鹽酸丙胺卡因(propitocaine hydrochloride)等)、泌尿器官用劑(鹽酸他蘇洛辛、鹽酸丙哌維林、酒石酸托特羅定、非索羅啶(fesoterodine)、咪達那新等)、骨骼肌鬆弛劑(鹽酸替紮尼定、鹽酸乙哌立松、甲磺酸普力諾、氯化琥珀膽鹼)、生殖器官用劑(鹽酸利托君、酒石酸美盧君等)、抗癲癇劑(丙戊酸鈉、氯硝西泮(clonazepam)、卡巴氮平等)、自主神經用劑(卡普氯銨(carpronium chloride)、溴化新斯的格明、氯貝膽鹼(bethanechol chloride)等)、抗 帕金森症劑(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴麥角環肽、鹽酸苯海索、鹽酸金剛烷胺、鹽酸羅匹尼洛、鹽酸他利克索、卡麥角林、屈昔多巴(droxidopa)、吡哌立登、鹽酸希利治林等)、利尿劑(氫氟噻、呋塞米(furosemide)等)、呼吸促進劑(鹽酸洛貝林(lobeline hydrochloride)、地莫拉明(dimorpholamine)、鹽酸納若松(naloxone hydrochloride)等)、抗偏頭痛劑(甲磺酸二氫麥角胺、舒馬曲坦、酒石酸麥角胺、鹽酸氟桂利、鹽酸賽庚啶等)、抗組織胺劑(富馬酸氯馬斯汀、丹寧酸二苯胺明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸二苯拉林、異丙(promethazine)等)、支氣管擴張劑(鹽酸妥洛特羅、鹽酸丙卡特羅、硫酸沙丁胺醇、鹽酸克倫特羅、氫溴酸非諾特羅、硫酸特布他林、硫酸異丙腎上腺素、富馬酸福莫特羅等)、強心劑(鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸多巴胺等)、冠血管擴張劑(鹽酸地爾硫卓、鹽酸維拉帕米、硝酸異山梨酯、***油、尼可地樂等)、末梢血管擴張劑(檸檬酸煙胺乙酯(nicametate citrate)、鹽酸托拉佐林等)、戒煙輔助藥(煙鹼等)、循環器官用劑(鹽酸氟桂利、鹽酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸胺氯地平、硝苯地平、尼伐地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸貝尼地平、馬來酸依那普利、鹽酸替莫普利、阿拉普利、鹽酸咪達普利、西拉普利、賴諾普利、卡托普利、群多普利、培哚普利(perindopril erbumine)、阿替洛爾、品多洛爾、富馬酸比索洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸倍他洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、丙二酸波吲洛爾、尼普洛爾(nipradilol)、鹽酸阿羅洛爾、鹽酸塞利洛爾、卡維地洛、鹽酸氨磺洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸特拉唑、鹽酸布那唑、鹽酸哌唑、甲磺酸多沙唑、纈沙坦、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、洛沙坦鉀、鹽酸氯壓定、鹽酸胍法辛、乙酸胍那苄(guanabenz acetate)等)、心律不整用劑(鹽酸普萘洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸普魯卡因醯胺、鹽酸美西律(mexiletine hydrochloride)、 納多洛爾(nadolol)、丙吡胺等)、抗惡性潰瘍劑(環磷醯胺、氟尿嘧啶、喃氟啶、鹽酸甲基苄肼(procarbazine hydrochloride)、雷莫司汀、鹽酸伊立替康、氟尿苷(fluridine)等)、抗脂血症劑(普伐他汀、辛伐他汀、苯紮貝特(bezafibrate)、普羅布考等)、降血糖劑(格列吡脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶鈉(glymidine sodium)、格列丁唑、鹽酸丁雙胍等)、消化性潰瘍治療劑(丙穀胺、鹽酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁、格隆溴銨(glycopyrronium bromide)等)、利膽劑(熊去氧膽酸、柳胺酚(osalmid)等)、消化道運動改善劑(多潘立酮、西沙必利等)、肝臟疾病用劑(硫普羅寧(tiopronin)等)、抗過敏劑(富馬酸可多替芬、鹽酸氮卓斯汀等)、抗病毒劑(阿昔洛韋等)、防暈藥(甲磺酸倍他司汀、鹽酸地芬尼多等)、抗生素(頭孢噻啶(cefaloridine)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢泊肟酯、頭孢克洛(cefaclor)、克拉黴素、紅黴素、甲基紅黴素、硫酸康黴素、環絲胺酸、四環素、苄基青黴素鉀、丙匹西林鉀、氯唑西林鈉、安比西林鈉、鹽酸巴坎西林、羧苄西林鈉、氯黴素等)、成癮性酒精中毒用劑(氰胺等)、食慾抑制劑(馬吲哚等)、化學治療劑(異煙肼、乙硫異煙胺(ethionamide)、吡醯胺(pyrazinamide)等)、血液凝固促進劑(鹽酸噻氯匹定、華法林鉀等)、抗阿茲海默症劑(毒扁豆鹼、鹽酸多奈哌齊、他克林(tacrine)、檳榔鹼、呫諾美林(xanomeline)等)、血清素受體拮抗止吐劑(鹽酸昂丹司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸阿紮司瓊、帕洛諾司瓊(palonosetron)等)、痛風治療劑(秋水仙鹼、丙磺舒、磺吡酮等)、麻醉劑系之鎮痛劑(檸檬酸吩坦尼、硫酸嗎啡、鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸古柯鹼、鹽酸哌替啶等)等。於進而調配此種奧昔布寧以外之藥物之情形時，作為其調配量，由於根據治療之目的而不同，因此無法一概而論，就所獲得之黏著劑層之凝聚性及奧昔布寧之釋出性更優異之觀點而言，較佳為於所獲得之黏著劑層中之含量成為20質量%以下之量。
(黏著基劑)
於本發明之貼附劑之製造方法中，使用丙烯酸系高分子及/或橡膠系高分子作為黏著基劑。作為上述丙烯酸系高分子，係分子中實質上不含羧基(羧酸基、-COOH)及羥基(-OH)之丙烯酸系高分子，較佳為於其分子中不具有可成為交聯時之反應點之羧基或羥基之丙烯酸系高分子。
作為此種丙烯酸系高分子，例如可藉由使不具有羧基及羥基之單體聚合而獲得。作為該單體，可列舉：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸庚酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、對應其他目標丙烯酸系高分子之(甲基)丙烯酸酯等。
本發明之丙烯酸系高分子之黏度平均分子量較佳為200,000~1,000,000。若丙烯酸系高分子之黏度平均分子量未達上述下限值，則存在所獲得之貼附劑之製劑物性(尤其是凝聚性)降低之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則存在與黏著劑層組合物中所含之其他成分之相溶性降低之傾向。
作為本發明之丙烯酸系高分子之較佳之例，可列舉：(a1)包含選自丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、二丙酮丙烯醯胺或四乙二醇二甲基丙烯酸酯中之至少一種之聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸甲酯之嵌段共聚物、(a2)丙烯酸2-乙基己酯-N-乙烯基-2-吡咯啶酮-1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯共聚物、(a3)甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、(a4)丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物。
又，作為本發明之丙烯酸系高分子，可適當地使用市售者，例 如可使用由Henkel公司供給之DURO-TAK87-2097(不具有官能基)、DURO-TAK87-4098(不具有官能基)等。該等之中，若使用丙烯酸2-乙基己酯-N-乙烯基-2-吡咯啶酮-1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯共聚物及/或丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物，則存在可進一步提高所獲得之貼附劑中之藥物之皮膚透過性及製劑物性兩者之傾向，故而更佳。作為該等丙烯酸系高分子，可單獨使用一種，亦可組合兩種以上而使用。
所謂上述橡膠系高分子，係指天然或合成之彈性聚合物。作為此種橡膠系高分子之較佳之例，可列舉：(b1)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(b2)苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(b3)苯乙烯-丁二烯橡膠、(b4)聚異丁烯、(b5)異戊二烯橡膠、(b6)矽橡膠。
該等之中，若使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及/或聚異丁烯，則存在可進一步提高所獲得之貼附劑中之藥物之皮膚透過性及製劑物性兩者之傾向，故而更佳。作為該等橡膠系高分子，可單獨使用一種，亦可組合兩種以上而使用。
本發明之橡膠系高分子之黏度平均分子量較佳為30,000~2,500,000，更佳為100,000~1,700,000。若橡膠系高分子之黏度平均分子量未達上述下限值，則存在所獲得之貼附劑之製劑物性(尤其是凝聚性)降低之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則存在與黏著劑層組合物中所含之其他成分之相溶性降低而難以製造貼附劑之傾向。
進而，若分別使用選自丙烯酸2-乙基己酯-N-乙烯基-2-吡咯啶酮- 1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯共聚物及丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物中之至少一種作為上述丙烯酸系高分子、使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物作為上述橡膠系高分子，則可進一步提高所獲得之貼附劑中之藥物之皮膚透過性及製劑物性兩者，故而較佳。
於本發明之貼附劑之製造方法中，上述黏著劑層組合物中，作為上述黏著基劑，較佳為以質量比(丙烯酸系高分子之質量：橡膠系高分子之質量)計成為1：4~1：19之方式含有上述丙烯酸系高分子與橡膠系高分子，更佳為以成為1：5~1：10之方式含有上述丙烯酸系高分子與橡膠系高分子。藉由使兩者之含量之質量比為上述範圍內，而於使用奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽作為藥物時，存在進一步提高該藥物之皮膚透過性，且達成更高水準之製劑物性之傾向。進而，藉由使兩者之含量之質量比為上述範圍內，而存在對所獲得之黏著劑層賦予更適度之黏著力，而進一步改善貼附性、皮膚刺激性之傾向。另一方面，於黏著劑層組合物中，若橡膠系高分子相對於丙烯酸系高分子之含量未達上述下限，則存在所獲得之貼附劑中之藥物之皮膚透過性降低之傾向，若橡膠系高分子相對於丙烯酸系高分子之含量超過上述上限，則存在所獲得之貼附劑之製劑物性降低之傾向。
作為本發明之丙烯酸系高分子於上述黏著劑層組合物中之含量，較佳為相對於上述橡膠系高分子之含量之質量比為上述範圍內，雖並無特別限制，但較佳為於所獲得之黏著劑層中之含量成為0.5~10質量%之量，更佳為成為1~5質量%之量。若丙烯酸系高分子之含量未達上述下限值，則存在所獲得之貼附劑之藥物之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則存在黏著劑層之凝聚力降低之傾向。
又，作為本發明之橡膠系高分子於上述黏著劑層組合物中之含量，較佳為相對於上述丙烯酸系高分子之含量之質量比為上述範圍 內，雖並無特別限制，但較佳為於所獲得之黏著劑層中之含量成為5~40質量%之量，更佳為成為10~25質量%之量。若橡膠系高分子之含量未達上述下限值，則存在所獲得之貼附劑之藥物之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則存在黏著劑層之黏著力降低之傾向。
又，於本發明之貼附劑之製造方法中，亦可於不阻礙本發明之效果之範圍內在上述黏著劑層組合物中進而調配上述丙烯酸系高分子及橡膠系高分子以外之黏著基劑。作為此種丙烯酸系高分子及橡膠系高分子以外之黏著基劑，可列舉：乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA(ethylene vinyl acetate)，乙酸乙烯酯之含量：5~60質量%)、或有機聚矽氧烷(聚矽氧)等聚矽氧系高分子等。於進而調配該等黏著基劑之情形時，作為其調配量，較佳為於所獲得之黏著劑層中之含量成為10質量%以下之量。
(液態石蠟)
於本發明之步驟A中，使上述黏著劑層組合物中含有液態石蠟。於本發明中，液態石蠟係發揮作為上述黏著劑層組合物中之其他化合物(藥物及其他調配成分)之溶解劑及塑化劑之作用，因此本發明者等人推測，於所獲得之貼附劑中可將藥物長期維持於過飽和濃度且溶解型之狀態。
作為此種液態石蠟，於上述黏著劑層組合物中，較佳為以其與上述奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽之換算成自由體之質量之質量比(換算成奧昔布寧自由體之質量：液態石蠟之質量)成為0.5：1~1.2：1之方式含有，更佳為以成為0.7：1~1.2：1之方式含有。若液態石蠟之含量未達上述下限值，則存在容易因長期之保存而析出藥物之結晶之傾向。另一方面，若含量超過上述上限值，則存在容易產生所獲得之黏著劑層過度軟化而於貼附劑之貼附後使黏著劑層以附著於 皮膚上之狀態殘留之現象(黏著劑層殘餘)的傾向。
(有機酸類)
於本發明之步驟A中，使上述黏著劑層組合物中含有有機酸類。通常已知有機酸類係發揮作為皮膚透過促進劑之作用，於本發明中，由於上述有機酸類亦發揮作為上述黏著劑層組合物中之其他化合物(藥物及其他調配成分)之溶解助劑之作用，因此本發明者等人推測，於所獲得之貼附劑中可將藥物長期維持於過飽和濃度且溶解型之狀態。
作為本發明之有機酸類，可列舉：脂肪族(單、二或三)羧酸(乙酸(包含乙酸酐)、丙酸、檸檬酸(包含檸檬酸酐)、異丁酸、己酸、辛酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(鄰苯二甲酸、水楊酸、苯甲酸、乙醯水楊酸等)、烷基磺酸(甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧乙烯烷基醚磺酸等)、烷基磺酸衍生物(N-2-羥基乙基哌啶-N'-2-乙磺酸、膽酸衍生物(去氫膽酸等)、或該等之鹽(例如鈉鹽等鹼金屬鹽)等。該等有機酸類之中，較佳為羧酸類及該等之鹽，尤佳為乙酸、乙酸鈉、檸檬酸及該等之鹽。該等有機酸類可單獨使用一種，亦可組合兩種以上而使用。
於本發明之黏著劑層組合物中，作為上述有機酸類之含量，較佳為於所獲得之黏著劑層中之含量成為0.01~20質量%之量，更佳為成為0.1~15質量%之量，進而較佳為成為0.1~12質量%之量。若有機酸類之含量未達上述下限值，則存在容易因長期之保存而析出藥物之結晶，或由有機酸類產生之藥物之皮膚透過性提高效果變得不充分之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則存在所獲得之貼附劑之皮膚刺激性增加之傾向。
(黏著賦予劑)
於本發明之步驟A中，使上述黏著劑層組合物中含有黏著賦予 劑。作為本發明之黏著賦予劑，具體而言，可列舉：松脂衍生物(松脂、松脂之甘油酯、氫化松脂、氫化松脂之甘油酯、松脂之季戊四醇酯等)、脂環族飽和烴樹脂(Arkon P100(荒川化學工業公司製造)等)、脂肪族系烴樹脂(Quintone B-170(日本Zeon公司製造)等)、萜烯樹脂(Clearon P-125(Yasuhara Chemical公司製造)等)、馬來酸樹脂等。該等之中，較佳為氫化松脂之甘油酯、脂環族飽和烴樹脂、脂肪族系烴樹脂、萜烯樹脂，尤佳為脂環族飽和烴樹脂。
於本發明之黏著劑層組合物中，作為上述黏著賦予劑之含量，較佳為於所獲得之黏著劑層中之含量成為10~60質量%之量，更佳為成為30~50質量%之量。若黏著賦予劑之含量未達上述下限值，則存在由黏著賦予劑之調配產生之貼附劑之黏著力提高效果變得不充分之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則存在剝離所獲得之貼附劑時之皮膚刺激性增加之傾向。
又，於使用脂環族飽和烴樹脂作為上述黏著賦予劑之情形時，於上述黏著劑層組合物中，上述丙烯酸系高分子及橡膠系高分子之合計質量與脂環族飽和烴樹脂之質量之質量比較佳為1：1~1：3。若丙烯酸系高分子、橡膠系高分子及脂環族飽和烴樹脂之各含量滿足上述條件，則可進一步提高奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽之皮膚透過性與製劑物性兩者，進而可進一步提高黏著力，而可獲得製劑物性、皮膚刺激性進一步改善之貼附劑。
(溶劑)
於本發明之步驟A中，亦可於上述黏著劑層組合物中進而調配溶劑。尤其是於下述步驟B之前將黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層或脫模片材上之情形時(下述第1方法之情形時)，就於塗佈前使所含之化合物充分地溶解而使組合物變均勻之觀點而言，作為上述黏著劑層組合物，較佳為進而含有適量之溶劑。作為該溶劑，可列舉：甲 苯、己烷、乙酸乙酯等，可單獨使用該等中之一種，亦可組合兩種以上而使用。
(吸收促進劑)
又，於本發明之步驟A中，可於上述黏著劑層組合物中進而調配吸收促進劑。作為該吸收促進劑，可使用先前認可有皮膚中之吸收促進作用之化合物，具體而言，可列舉：碳數6~20之脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、醯胺、或醚類，上述有機酸類以外之芳香族有機酸、芳香族醇、芳香族有機酸酯或醚等。該等化合物可為飽和、不飽和之任一種，又，可為直鏈狀、支鏈狀、環狀之任一種。進而，於本發明中，可將乳酸酯類、乙酸酯類、單萜烯系化合物、倍半萜烯系化合物、氮酮(Azone)、氮酮(Azone)衍生物、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、去水山梨醇脂肪酸酯類(Span系)、聚山梨醇酯系化合物(Tween系)、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油系化合物(HCO(Hydrogenated Castor Oil，氫化蓖麻油)系)、聚氧乙烯烷基醚類、蔗糖脂肪酸酯類、植物油等用作吸收促進劑。該等吸收促進劑之中，較佳為辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、異硬脂醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、月桂酸己酯、月桂酸二乙醇醯胺、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸鯨蠟酯、水楊酸、水楊酸甲酯、乙二醇水楊酸酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鯨蠟酯、乳酸月桂酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香草醇、瑞香草酚、丁香酚、松脂醇、l-薄荷腦、冰片、d-檸檬烯、異丁香酚、異冰片、橙花醇、dl-樟腦、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、聚山梨醇酯20、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、 HCO-60、1-[2-(癸硫基)乙基]吡咯啶-2-酮(pyrrothiodecane)、橄欖油，更佳為月桂醇、肉豆蔻醇、異硬脂醇、月桂酸二乙醇醯胺、甘油單辛酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單油酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、1-[2-(癸硫基)乙基]吡咯啶-2-酮。該等吸收促進劑可單獨使用一種，亦可組合兩種以上而使用。
於進而調配該等吸收促進劑之情形時，作為其調配量，並無特別限制，較佳為於所獲得之黏著劑層中之含量成為0.01~20質量%之量，更佳為成為0.05~10質量%之量，進而較佳為成為0.1~5質量%之量。若吸收促進劑之含量未達上述下限值，則存在由吸收促進劑產生之藥物之皮膚透過性提高效果變得不充分之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則所獲得之貼附劑存在水腫等對皮膚之刺激性增加之傾向。
(塑化劑)
進而，於本發明之步驟A中，亦可於上述黏著劑層組合物中進而調配塑化劑。作為該塑化劑，具體而言，可列舉：除上述液態石蠟以外之石油系油(環烷系加工處理油、芳香族系加工處理油等)、角鯊烷、角鯊烯、植物系油(橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油)、矽油、液狀橡膠(聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠)、液狀脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)、二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、克羅米通、膽固醇等。該等塑化劑之中，尤佳為液狀聚丁烯、克羅米通、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、膽固醇。該等塑化劑可單獨使用一種，亦可組合兩種以上而使用。
於進而調配該等塑化劑之情形時，作為其調配量，並無特別限制，較佳為於所獲得之黏著劑層中之含量成為5~69.5質量%之量，更佳為成為10~60質量%之量，進而較佳為成為10~50質量%之量。若 塑化劑之含量未達上述下限值，則存在由塑化劑之調配產生之貼附劑之凝聚力提高效果變得不充分之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則存在所獲得之貼附劑中之藥物之皮膚透過性變得不充分之傾向。
(添加劑)
又，於本發明之步驟A中，亦可視需要於上述黏著劑層組合物中進而調配抗氧化劑、填充劑、紫外線吸收劑等添加劑。作為該抗氧化劑，較佳為生育酚及該等之酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、正二氫愈創酸、二丁基羥基甲苯(BHT，butylated hydroxytoluene)、丁基羥基大茴香醚。
又，作為上述填充劑，較佳為碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽(例如矽酸鋁、矽酸鎂等)、矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦。進而，作為上述紫外線吸收劑，較佳為對胺基苯甲酸衍生物、鄰胺基苯甲酸衍生物、水楊酸衍生物、香豆素衍生物、胺基酸系化合物、咪唑啉衍生物、嘧啶衍生物、二烷衍生物。
於進而調配該等添加劑之情形時，作為其調配量，並無特別限制，較佳為所獲得之黏著劑層中之該等添加劑之合計含量成為10質量%以下之量，更佳為成為5質量%以下之量，進而較佳為成為2質量%以下之量。
於本發明之步驟A中，作為獲得上述黏著劑層組合物之方法，並無特別限制，例如可藉由混合上述奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽、上述丙烯酸系高分子及/或橡膠系高分子、上述液態石蠟、上述有機酸類、上述黏著賦予劑、及視需要之上述溶劑等而獲得本發明之黏著劑層組合物。作為上述混合方法，亦並無特別限制，例如可藉由使用混合機、研缽等之方法進行混合。
較佳為進行上述混合直至上述黏著劑層組合物變均勻為止，尤 其是於繼本發明之步驟A之後於下述步驟B之前將黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層或脫模片材上之情形時(下述第1方法之情形時)，就將更均勻之黏著劑層組合物塗佈於支持體層上之觀點而言，較佳為進行混合直至黏著劑層組合物中所含之化合物充分地溶解為止。
<步驟B>
本發明之貼附劑之製造方法包括以上述藥物之(熔點℃)~(熔點+10℃)之範圍內之溫度將上述黏著劑層組合物加熱2~24小時之步驟作為步驟B。此種步驟B可為塗佈上述黏著劑層組合物之步驟之前，亦可為之後。又，此種步驟B可於在上述黏著劑層組合物中不存在結晶或結晶核之條件下進行，於在上述黏著劑層組合物中殘留及/或經時地析出結晶或結晶核之情形時，亦可於此種析出後進行。以下，將於步驟A之後且步驟B之前進而包括將步驟A中獲得之上述黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之至少一面上的步驟D1者(步驟順序：A、D1、B、C)稱為第1方法，將於步驟B之後且步驟C之前進而包括將步驟B中獲得之加熱後之黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之至少一面上的步驟D2者(步驟順序：A、B、D2、C)稱為第2方法。
(第1方法)
於第1方法中，於步驟D1中將步驟A中獲得之黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之至少一面上後，於步驟B中將其以上述藥物之(熔點℃)~(熔點+10℃)之範圍內之溫度加熱2~24小時。
於此種第1方法中，由於首先將上述黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層上，因此較佳為上述黏著劑層組合物中所含之化合物於步驟A中充分地溶解，為了如此充分地溶解，較佳為使上述黏著劑層組合物中含有上述溶劑等。於步驟D1中，亦可將上述黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之雙面上，就可以更簡單之步驟進行製造之觀點而言，較佳為塗佈於上述支持體層之任一面上。
又，於藉由本發明之製造方法而獲得之貼附劑進而具備上述脫模片材之情形時，亦可於步驟D1中代替在上述支持體層上而在上述脫模片材之一面上塗佈步驟A中獲得之黏著劑層組合物後，於步驟B中對其進行加熱。
於步驟D1中，作為塗佈之方法，並無特別限制，可適當地採用先前之貼附劑之製造方法中所使用之方法。進而，作為上述塗佈之厚度，亦並無特別限制，較佳為所獲得之黏著劑層之厚度成為20~200μm左右之厚度。若所獲得之黏著劑層之厚度未達上述下限值，則存在所獲得之貼附劑中之藥物之皮膚透過性變得不充分之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則存在容易產生於所獲得之貼附劑之貼附後使黏著劑層以附著於皮膚上之狀態殘留之現象(黏著劑層殘餘)的傾向。
於第1方法中，較佳為繼步驟D1之後進而包括使上述塗佈後之黏著劑層組合物乾燥之乾燥步驟。作為此種乾燥條件，較佳為於未達上述藥物之熔點之溫度下以未達2小時之條件進行乾燥。
又，於第1方法中，於步驟B之前亦可進而包括：積層步驟，其於與上述塗佈後或乾燥後之黏著劑層組合物之上述支持體層或上述脫模片材相反之面上分別積層上述脫模片材或上述支持體層；裁切步驟，其將支持體層及/或脫模片材與上述塗佈後(較佳為乾燥後)之黏著劑層組合物之積層體裁切成所需之大小；包裝步驟，其將上述積層體包裝於包裝容器中。再者，作為上述包裝容器，具體而言，可列舉包含鋁箔等金屬箔；乙烯乙烯醇共聚物膜、金屬(鋁等)蒸鍍塑膠膜、陶瓷(氧化矽等)蒸鍍塑膠膜等透氧性較低之膜；不鏽鋼等金屬；玻璃及該等與聚丙烯腈膜、聚乙烯膜、纖維素膜等之積層膜的袋狀容器或成型容器。
於本發明之步驟B中，作為加熱溫度，必需於上述藥物之(熔點 ℃)~(熔點+10℃)之範圍內。若加熱溫度未達上述下限值，則於所獲得之黏著劑層中殘留或析出藥物之結晶，而無法以過飽和濃度且溶解型含有藥物。另一方面，若加熱溫度超過上述上限值，則於其後之冷卻步驟中藥物容易成為非晶質型，而難以使藥物以溶解型含有於黏著劑層中。進而，所獲得之貼附劑之黏著性或凝聚性等製劑物性降低。又，就存在可更有效地使藥物以過飽和濃度且溶解型含有於黏著劑層中、且可更長期抑制藥物之結晶之析出、進而達成更優異之製劑物性之傾向的觀點而言，作為上述加熱溫度，較佳為上述藥物之(熔點℃)~(熔點+5℃)之範圍內。
又，於本發明之步驟B中，作為加熱時間，必需於2~24小時之範圍內。若加熱時間未達上述下限值，則於所獲得之黏著劑層中經時地析出藥物之結晶。另一方面，若加熱溫度超過上述上限值，則無法期待更高之由將加熱時間設為長時間而產生之藥物之結晶析出抑制效果，而於經濟方面變得不利。又，就存在可更有效地使藥物以過飽和濃度且溶解型含有於黏著劑層中、且可更長期抑制藥物之結晶之析出之傾向的觀點而言，作為上述加熱時間，較佳為2~20小時，更佳為6~20小時。
(第2方法)
於第2方法中，首先於步驟B中以上述藥物之(熔點℃)~(熔點+10℃)之溫度將步驟A中獲得之上述黏著劑層組合物加熱2~24小時後，於步驟D2中將上述加熱後之黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之至少一面上。
於第2方法中，作為步驟D2，使用步驟B中獲得之加熱後之黏著劑層組合物代替步驟A中獲得之黏著劑層組合物，除此以外，如步驟D1中所述。再者，於第2方法中，由於首先加熱上述黏著劑層組合物而使藥物等熔解，因此於步驟A中未必必需使上述黏著劑層組合物中 含有上述溶劑等。又，於第2方法中，就獲得所含之化合物充分地溶解之更均勻之黏著劑層組合物之觀點而言，較佳為一面攪拌，一面進行上述加熱。進而，於第2方法中，作為步驟B中之加熱溫度及加熱時間，如上所述。
進而，於藉由第2方法製造本發明之貼附劑之情形時，亦可於步驟D2之後、下述步驟C之前進而包括上述第1方法中所列舉之積層步驟。另一方面，於藉由第2方法製造本發明之貼附劑時進而進行上述裁切步驟及上述包裝步驟之情形時，該等步驟較佳為於下述步驟C之後進行。
作為本發明之貼附劑之製造方法，可為第1方法亦可為第2方法，就製造容易性之觀點而言，較佳為採用第1方法，進而，就製造容易性及製劑穩定性之觀點而言，較佳為於步驟D1之後且步驟B之前進而包括上述包裝步驟。
<步驟C>
本發明之貼附劑之製造方法包括以1~20℃/小時之平均降溫速度將上述加熱後之黏著劑層組合物冷卻至未達上述藥物之熔點之溫度，而獲得以過飽和濃度且溶解型含有上述藥物之上述黏著劑層的步驟作為步驟C。所謂上述平均降溫速度，係指於將加熱時之溫度設為TH 、將冷卻後之溫度設為TC 、將冷卻所花費之時間設為Δt時，藉由下式：(TH -TC )/Δt求出之速度。又，冷卻後之溫度(TC )只要為未達上述藥物之熔點之溫度，則並無特別限制，通常較佳為3~30℃，更佳為5~25℃。
作為此種平均降溫速度，必需於1~20℃/小時之範圍內。若平均降溫速度未達上述下限值，則無法期待更高之由減小平均降溫速度所產生之藥物之結晶析出抑制效果，於經濟方面亦欠佳。另一方面，若平均降溫速度超過上述上限值，則於所獲得之黏著劑層中藥物成為非 晶質型，而無法以溶解型含有藥物。又，就存在可更有效地使藥物以過飽和濃度且溶解型含有於黏著劑層中、且可更長期抑制藥物之結晶之析出之傾向的觀點而言，作為上述平均降溫速度，較佳為2~18℃/小時，更佳為3~13℃/小時。
於本發明之步驟C中，可獲得以過飽和濃度且溶解型含有上述藥物之上述黏著劑層。又，作為本發明之貼附劑之製造方法，亦可視需要進而包括上述積層步驟、裁切步驟、及包裝步驟等。
藉由此種本發明之貼附劑之製造方法，可獲得本發明之貼附劑，其係具備上述支持體層與配置於上述支持體層之至少一面上之上述黏著劑層者，且上述黏著劑層含有作為上述藥物之選自由奧昔布寧及其藥學上容許之鹽所組成之群中之至少一種、作為上述黏著基劑之選自由丙烯酸系高分子及橡膠系高分子所組成之群中之至少一種、上述液態石蠟、上述有機酸類、及上述黏著賦予劑，並且以過飽和濃度且溶解型含有上述藥物。
於本發明之貼附劑中，上述奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽、上述丙烯酸系高分子及/或橡膠系高分子、上述液態石蠟、上述有機酸類、及上述黏著賦予劑之較佳之組成及含量係如上所述。又，於不妨礙本發明之效果之範圍內，作為本發明之黏著劑層，可進而含有上述本發明之貼附劑之製造方法中說明之奧昔布寧以外之藥物、上述丙烯酸系高分子及橡膠系高分子以外之黏著基劑、吸收促進劑、塑化劑、添加劑等，作為該等之含量，係如上所述。
於本發明之貼附劑中，由於係以過飽和濃度且溶解型含有上述藥物，因此可達成優異之皮膚透過性、以及優異之黏著性或凝聚性等製劑物性。進而，本發明之貼附劑具有優異之長期保存性，即便長期 保存亦不會析出結晶，可以高水準維持上述皮膚透過性及製劑物性。
又，本發明之貼附劑之製造方法亦可應用於使用奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽以外之藥物之貼附劑中，藉此，可獲得於黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型含有該藥物之貼附劑。作為此種藥物，例如可列舉上述作為奧昔布寧以外之藥物而列舉者。
進而，本發明之貼附劑之製造方法亦可應用於使用液態石蠟以外之塑化劑之貼附劑中，作為此種塑化劑，例如可列舉上述作為塑化劑而列舉者。
[實施例]
以下，基於實施例及比較例進而具體地說明本發明，但本發明並不受以下之實施例任何限定。再者，各實施例及比較例中之DSC測定及結晶析出評價係分別藉由以下之方法進行。
<示差掃描熱量測定(DSC測定)>
首先，求出藥物之結晶之熔點及非晶質型之玻璃轉移溫度。即，根據藉由對奧昔布寧之結晶使用示差掃描熱量計(「Q-2000」，TA Instruments公司製造)，以10℃/min之升溫速度自-90℃加熱至80℃並進行DSC測定而獲得之熱譜(第1次運轉)中觀測到之波峰，求出吸熱熔點波峰(熔點)，結果為59.44℃。又，根據藉由將上述測定過吸熱熔點波峰之試樣迅速地冷卻至-90℃後，再次使溫度自約-90℃上升至約80℃並進行DSC測定而獲得之熱譜(第2次運轉)中觀測到的基線之偏移，求出非晶質型之玻璃轉移溫度，結果為-16.42℃。將表示奧昔布寧結晶之DSC測定結果之圖表示於圖1A、1B中。
繼而，對各貼附劑之黏著劑層一面使用上述示差掃描熱量計以10℃/min之升溫速度自-90℃加熱至80℃一面進行DSC測定，而進行59.44℃附近之吸熱熔點波峰及-16.42℃附近之玻璃轉移溫度之觀測。再者，於觀測到上述熔點之情形時，表示黏著劑層中所含之藥物為結 晶，於觀測到上述玻璃轉移溫度之情形時，表示黏著劑層中所含之藥物為非晶質型，於上述熔點及上述玻璃轉移溫度兩者均未被觀測到之情形時，表示黏著劑層中所含之藥物為溶解型。
<結晶析出評價>
利用目測及掃描型顯微鏡觀察各貼附劑之黏著劑層之表面，結晶之析出狀態係基於以下之基準對結晶析出狀態進行評價：
A：利用目測及掃描型顯微鏡未觀察到結晶
B：利用目測或掃描型顯微鏡觀察到結晶。
(實施例1)
首先，將奧昔布寧15質量份、無水乙酸鈉9質量份、檸檬酸酐2.5質量份、液態石蠟13.5質量份、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物2.3質量份、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20.7質量份、脂環族飽和烴樹脂37.0質量份、適量之乙酸乙酯及甲苯添加至研缽中並充分地進行混合，製備黏著劑層組合物100質量份(除溶劑(甲苯及乙酸乙酯)以外之化合物總量之質量)。再者，上述黏著劑層組合物(除溶劑(甲苯及乙酸乙酯)以外)中所含之奧昔布寧之濃度為過飽和濃度。
繼而，將所獲得之組合物塗佈於聚對苯二甲酸乙二酯製脫模片材上，並將溶劑乾燥去除後，將作為支持體層之聚酯制編織布貼合於乾燥後之黏著劑層組合物之與上述脫模片材相反之面上，將其密封於聚乙烯/鋁/聚丙烯腈積層膜製之包裝袋中，而獲得包裝體。繼而，於實施連同包裝體一起加熱至60℃，並以相同之溫度保持14小時之加熱處理後，花費3小時將其冷卻至25℃(平均降溫速度11.7℃/小時)，而於上述包裝袋中獲得具備目標之黏著劑層之貼附劑。
對剛製造後之貼附劑進行上述結晶析出評價，結果評價為A，未觀察到結晶。又，對進行過上述結晶析出評價之剛製造後之貼附劑之黏著劑層進行DSC測定，結果源自結晶之吸熱熔點波峰及源自非晶質 型之由玻璃轉移所產生之基線兩者均未被觀測到，而確認於上述黏著劑層中藥物為溶解型。再者，於藉由該DSC測定而獲得之熱譜中，於-28℃附近觀測到基線之偏移，但根據除未使用奧昔布寧以外以與實施例1相同之方式獲得之貼附劑所獲得之熱譜之比較，確認其並非源自藥物者，而係源自黏著基劑者。
(比較例1)
於包裝後未實施加熱處理而將乾燥後之黏著劑層組合物直接製成黏著劑層，除此以外，以與實施例1相同之方式於包裝容器中獲得貼附劑。對剛製造後之貼附劑進行上述結晶析出評價，結果評價為A，對該貼附劑進行DSC測定，結果觀測到稍許源自結晶之吸熱熔點波峰，而確認於上述黏著劑層中微量存在藥物之結晶。
(實施例2~5、比較例2~8)
將加熱處理之條件分別設為表1所示之條件，除此以外，以與實施例1相同之方式分別獲得貼附劑。
(比較例9)
將加熱處理之條件設為於75℃下10小時，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。
<貼附劑之評價>
將各實施例及比較例中獲得之各貼附劑連同包裝容器於溫度25℃下靜置，對放置2、4、6、12、18、24個月後之各貼附劑進行上述結晶析出評價、以及以下之皮膚透過性試驗及製劑物性評價。
(i)皮膚透過性試驗
首先，將無毛小鼠背部皮膚剝離，將真皮側設為接受器(receptor)側層，並安裝於在外周部使37℃之溫水循環之流通單元(flow through cell)中。繼而，於皮膚之角質層側貼附各實施例及比較例中獲得之各貼附劑(製劑應用面積5 cm2 )，使用生理鹽水作為接受器 層，於5 ml/hr之條件下每隔2小時對接受器溶液進行取樣直至24小時，測定其流量並使用高效液相層析法測定藥物濃度。根據所獲得之測定值算出每1小時之藥物透過速度，求出穩定狀態下之皮膚之每單元面積之藥物透過速度。再者，於自試驗開始起至24小時為止之期間獲得之藥物透過速度之最大值(最大皮膚透過速度)越大，則認為皮膚透過性越優異。
(ii)製劑物性評價
對各實施例及比較例中獲得之各貼附劑分別利用探針式黏著力測試儀(Probe Tack Tester)及剝離試驗機測定黏著力，利用潛變測定機測定凝聚力(保持力)，並基於以下之基準評價製劑物性：
A：黏著力、凝聚力均充分
B：黏著力、凝聚力之至少一者不充分。
分別將實施例1~5、比較例2~8中之結晶析出評價之結果及製劑物性評價之結果與製造時之加熱條件一併示於表1中。又，將實施例1及比較例1中獲得之貼附劑放置24個月後之黏著劑層表面之掃描型電子顯微鏡照片分別示於圖2及圖3中，將於顯示器上顯示拍攝實施例1及比較例1中獲得之貼附劑放置24個月後之黏著劑層表面之照片的半色調圖像分別示於圖4及圖5中。又，皮膚透過性試驗之結果為，實施例1~5中獲得之貼附劑即便經過24個月亦維持優異之皮膚透過性。與此相對，比較例1~9中獲得之貼附劑之皮膚透過性不充分，又，隨著結晶析出，皮膚透過性進一步降低，最大皮膚透過速度與實施例1~5中獲得之貼附劑相比，最大降低20%。進而，於比較例9中獲得之貼附劑中，製劑物性亦不充分，評價結果為B。
根據DSC測定結果、以及表1、圖2及圖4所示之結果可確認，於藉由本發明之製造方法而獲得之貼附劑中，自剛製造後起藥物以溶解型含有於黏著劑層中，並以高水準抑制結晶之析出。又，根據皮膚透過性試驗及製劑物性評價之結果可確認，於在黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型含有藥物之本發明之貼附劑中，達成高水準之皮膚透過性及製劑物性兩者，進而，即便長期保存亦可維持其皮膚透過性及製劑物性。
[產業上之可利用性]
如以上所說明般，根據本發明，可提供一種貼附劑之製造方法及藉由該方法而獲得之貼附劑，該貼附劑係使用奧昔布寧及/或其藥學上容許之鹽作為藥物，該方法可製造於黏著劑層中以過飽和濃度且溶解型含有藥物，即便於如東日本大震災後之無保存設備之嚴酷之條件下亦可長期保存，且可以高水準達成皮膚透過性及製劑物性兩者的貼附劑。

Claims (11)

  1. 一種貼附劑之製造方法，其係具備支持體層與配置於該支持體層之至少一面上之黏著劑層的貼附劑之製造方法，且其包括如下步驟：步驟A，其獲得含有作為藥物之選自由奧昔布寧及其藥學上容許之鹽所組成之群中之至少一種、作為黏著基劑之丙烯酸系高分子及橡膠系高分子、液態石蠟、有機酸類、及黏著賦予劑的黏著劑層組合物；步驟B，其以上述藥物之熔點以上且距該熔點10℃以下之範圍內之溫度將上述黏著劑層組合物加熱2~24小時；及步驟C，其以1~20℃/小時之平均降溫速度將上述加熱後之黏著劑層組合物冷卻至未達上述藥物之熔點之溫度，而獲得以過飽和濃度且以溶解型含有上述藥物之上述黏著劑層；上述黏著劑層組合物中之上述奧昔布寧及其藥學上容許之鹽換算成奧昔布寧自由體之含量於所獲得之上述黏著劑層中為10~50質量%之量；上述黏著劑層組合物中，作為上述黏著基劑之上述丙烯酸系高分子之質量：上述橡膠系高分子之質量之比為1：4~1：19；且於上述黏著劑層組合物中，上述奧昔布寧及其藥學上容許之鹽換算成奧昔布寧自由體之質量：上述液態石蠟之質量之比為0.5：1~1.2：1。
  2. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物中之上述奧昔布寧及其藥學上容許之鹽換算成奧昔布寧自由體之含量於所獲得之上述黏著劑層中為13~20質量%之量。
  3. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物中，作為上述黏著基劑之上述丙烯酸系高分子之質量：上述橡膠系高分子之質量之比為1：5~1：10。
  4. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中於上述黏著劑層組合物中，上述奧昔布寧及其藥學上容許之鹽換算成奧昔布寧自由體之質量：上述液態石蠟之質量之比為0.7：1~1.2：1。
  5. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物含有上述丙烯酸系高分子作為上述黏著基劑，上述丙烯酸系高分子係選自由下述成分所組成之群中之至少一種：包含選自丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、二丙酮丙烯醯胺及四乙二醇二甲基丙烯酸酯中之至少一種之聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸甲酯之共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-N-乙烯基-2-吡咯啶酮-1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、以及丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物。
  6. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中上述黏著劑層組合物含有上述橡膠系高分子作為上述黏著基劑，上述橡膠系高分子係選自由下述成分所組成之群中之至少一種：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚異丁烯、異戊二烯橡膠及矽橡膠。
  7. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中上述有機酸類係選自由乙酸、檸檬酸及該等之鹽所組成之群中之至少一種。
  8. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其中上述黏著賦予劑係選自由氫化松脂之甘油酯、脂環族飽和烴樹脂、脂肪族系烴樹脂、萜 烯樹脂所組成之群中之至少一種。
  9. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其於步驟A之後且步驟B之前進而包括將步驟A中獲得之上述黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之至少一面上的步驟D1。
  10. 如請求項1之貼附劑之製造方法，其於步驟B之後且步驟C之前進而包括將步驟B中獲得之上述加熱後之黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之至少一面上的步驟D2。
  11. 一種貼附劑，其係藉由如請求項1之貼附劑之製造方法而獲得者，其具備上述支持體層與配置於上述支持體層之至少一面上之上述黏著劑層，且上述黏著劑層含有作為上述藥物之選自由奧昔布寧及其藥學上容許之鹽所組成之群中之至少一種、作為上述黏著基劑之選自由丙烯酸系高分子及橡膠系高分子所組成之群中之至少一種、上述液態石蠟、上述有機酸類、及上述黏著賦予劑，並且以過飽和濃度且以溶解型含有上述藥物。
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