TWI428140B - A freeze-dried preparation containing influenza vaccine and a method for producing the same - Google Patents

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Description

含有流行性感冒疫苗之冷凍乾燥製劑及其製造方法 技術領域
本發明係關於一種含有流行性感冒疫苗之冷凍乾燥製劑。更詳言之，本發明係有關一種流行性感冒疫苗之安定性獲改善的冷凍乾燥製劑。此外，本發明亦有關於該冷凍乾燥製劑之製造方法。
 背景技術
流行性感冒係一種因流行性感冒病毒感染呼吸器官而引起之疾病。一般而言，流行性感冒從感染流行性感冒病毒起經1~2天程度之潛伏期後，出現38℃以上之發燒、頭痛、全身倦怠感、關節痛及肌肉痛等全身症狀，再接著出現咳嗽及痰等呼吸器官症狀，通常會在1週內恢復。然而，一旦高齡者、嬰幼兒、孕婦、呼吸器官及循環器官有慢性疾病之患者、糖尿病患及慢性腎衰竭病患等罹患流行性感冒，將會併發肺炎及支氣管炎等嚴重併發症，視情況亦可能導致死亡。此外，流行性感冒不僅嚴重危害健康，因其感染力強且會在短時間內集中感染許多人，亦會產生社會及經濟上之莫大損失。
為了預防感染流行性感冒引起之健康危害，減少社會及經濟上的負擔，施予流行性感冒疫苗是最有效之方法。迄今，流行性感冒疫苗製劑已知有用作注射劑之液劑及用作點鼻劑之冷凍製劑，但目前仍未有安定性優異之乾燥製 劑上市(例如，參照非專利文獻1)。
流行性感冒疫苗以液劑型態流通時，為了防止流行性感冒疫苗失去活性，在流通及保存時之常時低溫管理，即冷連鎖(cold chain)是不可或缺的。此外，即使是使流行性感冒疫苗以冷凍製劑型態流通時，為了保持製劑安定，流通及保存時仍須維持冷凍狀態。如前述，就製劑化為液劑及冷凍製劑之流行性感冒疫苗而言，在輸送及保管上需要高度之溫度管理(參照非專利文獻2)，因此，在缺之電力供給之地區及不具有低溫輸送手段之地區中，難以使流行性感冒疫苗以維持活性的狀態流通。
為了克服前述液劑及冷凍製劑的缺點，使流行性感冒疫苗以乾燥製劑型態流通是有效的。關於流行性感冒疫苗之冷凍乾燥製劑，已有配合乳糖或海藻糖來進行製劑化之技術被提出，但其並未就安定性加以顯示。
已知流行性感冒疫苗與其他疫苗相同，對熱之感受性甚高，在高溫或凝固點以下其活性將受損(參照非專利文獻2)，即使僅進行乾高燥處理或冷凍乾燥處理，仍具有調製時或保存時流行性感冒疫苗活性將經時性地降低的問題。至於克服此問題之技術則仍未發現，迄今為止，尚未有流行性感冒疫苗之乾燥製劑已成功實用化的例子被報導。
【非專利文獻1】Deborah A.Buonagurio et al.,Vaccine,Vol.24(2006),2151－2160.【非專利文獻2】Stephen E.Zweig,Vaccine,Vol.24(2006),5977－5985.【非專利文獻3】Robert J.Garmise et al,AAPS PharmSciTech 2006；7 (1)Article 19,E1－E7.
 發明之揭示
本發明係鑒於前述背景技術而完成者，目的在於提供一種流行性感冒疫苗之安定性獲改善的冷凍乾燥製劑。
本案發明人為解決上述課題而進行精心研討，發現於製造含有流行性感冒疫苗之冷凍乾燥製劑時，可使滿足下述(A)~(C)條件之水溶液冷凍乾燥，而藉此製得流行性感冒疫苗安定性獲顯著改善之冷凍乾燥製劑。
(A)含有(i)流行性感冒疫苗、(ii)疏水性胺基酸及(iii)精胺酸及其酸附加鹽。
(B)相對於所得冷凍乾燥製劑總量，前述(iii)成分係添加20~85重量%。
(C)藉由控制構成前述(iii)成分之精胺酸及其酸附加鹽之比例，而調整成pH8~10。
本發明係基於前述見解不斷加以改良而完成者。
亦即，本發明提供下述所揭之含有流行性感冒疫苗的冷凍乾燥製劑。
第1項一種冷凍乾燥製劑，含有流行性感冒疫苗，係使含有(i)流行性感冒疫苗、(ii)疏水性胺基酸及(iii)精胺酸及其酸附加鹽的水溶液冷凍乾燥而製得者；其中，相對於所得冷凍乾燥製劑總量，該(iii)精胺酸及其酸附加鹽之配合 比例為20~85重量%；且，精胺酸與其酸附加鹽兩者之比例係在使該水溶液之液體性質為pH8~10的範圍內。
第2項如第1項之冷凍乾燥製劑，其中該(i)流行性感冒疫苗係經脫鹽處理而成者。
第3項如第1項之冷凍乾燥製劑，其中該(ii)疏水性胺基酸係***酸(phenylalanine)或是纈胺酸(valine)、白胺酸(leucine)及異白胺酸(isoleucine)中之至少一種與***酸之組合。
第4項如第1項之冷凍乾燥製劑，其係以佔該冷凍乾燥製劑總量之14~75重量%的比例含有(ii)疏水性胺基酸者。
第5項如第1項之冷凍乾燥製劑，其中該(iii)精胺酸及其酸附加鹽為精胺酸及其鹽酸鹽。
第6項如第1項之冷凍乾燥製劑，其中相對於精胺酸1重量份，係以1~20重量份之比例含有該精胺酸之酸附加鹽。
第7項如第1項之冷凍乾燥製劑，其中前述(i)~(iii)成分之合計量係佔該冷凍乾燥製劑總量之80~100重量%。
第8項如第1項之冷凍乾燥製劑，其係一種使用時溶解型之注射劑。
第9項如第1項之冷凍乾燥製劑，其係一種經肺投藥用之藥學製劑。
第10項如第1項之冷凍乾燥製劑，其係一種點鼻投藥用之藥學製劑。
本發明更提供下述所揭含有流行性感冒疫苗之冷凍乾燥製劑的製造方法。
第11項一種含有流行性感冒疫苗之冷凍乾燥製劑之製造方法，包含下列步驟：第1步驟，係調製含有(i)流行性感冒疫苗、(ii)疏水性胺基酸及(iii)精胺酸及其酸附加鹽且pH8~10的水溶液，且該水溶液中之該(iii)精胺酸及其酸附加鹽的含量相對於所製造之冷凍乾燥製劑總量為相當於20~85重量%的量；及第2步驟，係將前述步驟所調製之水溶液加以冷凍乾燥者。
第12項如第11項之製造方法，其中該(i)流行性感冒疫苗係經脫鹽處理而成者。
第13項如第11項之製造方法，其中該(ii)疏水性胺基酸係***酸(phenylalanine)或是纈胺酸(valine)、白胺酸(leucine)及異白胺酸(isoleucine)中之至少一種與***酸之組合。
第14項如第11項之製造方法，其中該第1步驟所用水溶液中之(ii)疏水性胺基酸含量相對於所製造冷凍製劑總量係相當於14~75重量%之量。
第15項如第11項之製造方法，其中該(iii)精胺酸及其酸附加鹽為精胺酸及其鹽酸鹽。
第16項如第11項之製造方法，其中該第1步驟所用之水溶液中，相對於精胺酸1重量份，係以1~20重量份之比例含有該精胺酸之酸附加鹽。
第17項如第11項之製造方法，其中該第1步驟所用水溶液中之前述(i)~(iii)成分的合計含量相對於所製造冷凍乾燥製劑總量為相當於80~100重量%的量。
依照本發明之冷凍乾燥製劑，由於可使流行性感冒疫苗之活性在保存過程中維持安定，與習知製劑相較下，可容易地進行流通及保管。
此外，本發明之冷凍乾燥製劑可於使用時溶解於注射用水而作為注射劑使用，亦可直接用作經肺投予劑或點鼻劑，因此也具有可適應各種投藥型態之優點。
 本發明之最佳實施型態
本發明說明書中，pH係於25℃下測定之值。
本發明之冷凍乾燥製劑的特徵在於含有(i)流行性感冒疫苗、(ii)疏水性胺基酸及(iii)精胺酸及其酸附加鹽，該(iii)成分呈特定之配合比例，且構成該(iii)成分之精胺酸與其酸附加鹽兩者之比例係滿足特定範圍。
本發明之冷凍乾燥製劑所配合之流行性感冒疫苗(以下，有時僅記為(i)成分)宜為：將係以受精雞蛋增殖之病毒粒子純化後製得之次單位疫苗(subunit vaccine)；以及裂解型疫苗之一(split vaccine)的流行性感冒HA(血球凝集素，hemagglutinin)疫苗。但，亦可為源自組織培養之流行性感冒疫苗。此外，更可為使流行性感冒病毒之毒性弱化的活疫苗、直接保持免疫性且業經無毒化之聯合疫苗(component vaccine)或是病毒粒子整體業經不活性化之全粒子疫苗。再者，本發明所使用之流行性感冒疫苗可為由A型株及B型株中之任一種或兩種的流行性感冒病毒製得 者，但宜為從A型及B型株兩種流行性感冒病毒製得者。
本發明所使用之流行性感冒疫苗可使用依照習知製造方法製得者或市售者。
此外，製造或市售之流行性感冒疫苗為溶液或粉末狀且含有緩衝劑及保存劑等鹽類時，宜先將該流行性感冒疫苗預先供予脫鹽處理。透過預先供予脫鹽處理，可使本發明之冷凍乾燥製劑中之流行性感冒疫苗的安定性更提高。將流行性感冒疫苗脫鹽處理之方法並未特別受限，可列舉如超濾法、沉澱法、離子交換法及透析法等。此外，從脫鹽處理時抑制流行性感冒疫苗活性降低的觀點來看，宜使用經由氫氧化鈉、氫氧化鉀或精胺酸等鹼性物質而調整為pH8~10(宜pH8~9)之水溶液來進行脫鹽。特別是，脫鹽處理所使用的溶液除了不含流行性感冒疫苗以外，宜為與製造本發明冷凍乾燥製劑時供冷凍乾燥之溶液為相同組成的溶液。
本發明之冷凍乾燥製劑中，(i)成分之配合比例可依乾冷凍乾燥製劑之應用方法來加以適當設定，但舉例來說，可列舉如下述範圍：相對於該冷凍乾燥製劑之總量為0.3~60重量%，且宜為1~50重量%，較宜為2~40重量%，更宜為3~30重量%，而尤宜為3~20重量%。
具體而言，本發明之冷凍乾燥製劑所含之疏水性胺基酸(以下有時僅表記為(ii)成分)可列舉如纈胺酸、白胺酸、異白胺酸及***酸等構成蛋白質之胺基酸。本發明中，該等疏水性胺基酸可單獨使用1種或組合2種以上使用。本 發明中，疏水性胺基酸可列舉較佳者如：單獨使用***酸；或是，纈胺酸、白胺酸及異白胺酸中之至少一種與***酸的組合。
本發明之冷凍乾燥製劑中，(ii)成分之配合比例可依照該(ii)成分之種類及該冷凍乾燥製劑之應用方法來加以適當設定，但舉例來說，可列舉如下述範圍：相對於該冷凍乾燥製劑之總量為14~75重量%，且宜為20~75重量%，較宜為20~70重量%，更宜為25~65重量%，而尤宜為30~60重量%。
本發明之冷凍乾燥製劑中更包含有精胺酸及其酸附加鹽(以下有時僅表記為(iii)成分)。亦即，本發明之冷凍乾燥製劑中，必須組合精胺酸與其酸附加鹽來加以配合。
本發明所使用之精胺酸之酸附加鹽以藥理學上可接受者為前提即未特別受限，舉例來說可例示如：鹽酸鹽、硝酸鹽及硫酸鹽等無機酸附加鹽；以及乙酸鹽等之有機酸附加鹽。本發明中，精胺酸之酸附加鹽較佳者可列舉如精胺酸鹽酸鹽。於本發明中，精胺酸之酸附加鹽無論是使用單種或是組合2種以上使用均可。
本發明之冷凍乾燥製劑中，相對於該冷凍乾燥製劑之總量，所含(iii)成分以總量(即精胺酸與其酸附加鹽之合計量)計，達20~85重量%的配合比例。藉由含有此種配合比例之(iii)成分，可抑制保存時之流行性感冒疫苗活性降低，而可供給安定性優異之製劑。聚例來說，(iii)成分之配合比例相對於該冷凍乾燥製劑之總量宜為20~80重量%，較宜為 20~75重量%，更宜為25~70重量%，而尤宜為30~65重量%。
此外，(iii)成分滿足前述配合比例，且(iii)成分中之精胺酸及其酸附加鹽之比例可設定成，令供冷凍乾燥之水溶液的pH值在8~10之範圍內。即，由於精胺酸呈鹼性而精胺酸附加鹽呈酸性，可於(iii)成分在滿足前述配合比例的範圍內調節精胺酸與精胺酸之酸附加鹽的比例，藉此將供冷凍乾燥之水溶液的液性調整至前述範圍。如前述，藉由使用精胺酸及其酸附加鹽，將供冷凍乾燥之水溶液的液性調整至前述範圍內，可改善流行性感冒疫苗之保存安定性。精胺酸及其酸附加鹽之比例設定成令供冷凍乾燥之水溶液的pH值至8~9之範圍內更佳。於此，供冷凍乾燥之水溶液係指，於製造冷凍乾燥製劑中供冷凍乾燥之水溶液，即，於純水中添加有本發明冷凍乾燥製劑之全含有成分的水溶液。本發明中，雖未特別限制，但舉例來說，供冷凍乾燥之水溶液可設定為，每1ml該水溶液在冷凍乾燥製劑總重量(全配合成分之合計量)中含有相當於0.2~20mg(且宜為0.4~20mg，較宜為0.4~15mg，更宜為0.6~12.5mg，而尤宜為1~10mg)的量。
就(iii)成分中之精胺酸及其酸附加鹽的比例而言，只要可使供冷凍乾燥之水溶液的液性落在前述範圍內即不受特別限制，可因應酸附加鹽之種類及所配合之前述(ii)成分的種類等來適當設定。具體來說，可例示如：相對於精胺酸1重量份，精胺酸附加鹽為1~20重量份，且宜為1~15重量份，較宜為1.25~12.5重量份，更宜為1.5~12.5重量份，尤宜為 2~10重量份。
本發明之冷凍乾燥製劑除了前述成份之外，在不妨礙本發明效果之範圍內，更可含有精胺酸以外之親水性胺基酸(以下，有時僅表記為(iv)成分)。親水性胺基酸僅需為具有親水性分枝鏈之胺基酸即可，不論是否為構成蛋白質之胺基酸，而可為任一種胺基酸。親水性胺基酸可具體列舉如：離胺酸(lysine)、組胺酸(histidine)等鹼性胺基酸；絲胺酸(serine)、蘇胺酸(threonine)等中性羥基胺基酸；天冬醯胺酸(asparagine)、麩醯胺酸(glutamine)等酸性胺基酸；天冬醯胺酸、麩醯胺酸等醯胺型胺基酸；甘胺酸(glycine)、丙胺酸(alanine)、半胱胺酸(cysteine)、酪胺酸(tyrosine)等其它胺基酸。該等親水性胺基酸之中，較佳者可列舉如丙胺酸及甘胺酸。該等親水性胺基酸可單獨使用1種，或是組合兩種以上使用。
於本發明之冷凍乾燥製劑中配合前述親水性胺基酸時，其配合比例亦並未特別受限，但舉例來說，相對於前述冷凍乾燥製劑之總量為5~50重量%，且宜為5~40重量%，較宜為5~30重量%，更宜為5~25重量%，而尤宜為10~25重量%。
此外，本發明之冷凍乾燥製劑中，為了令對於流行性感冒疫苗之安定化效果更顯著，不含前述(iv)成分時前述(i)~(iii)成分之合計量(或是含有(iv)成分時(i)~(iv)成分之合計量)相對於該冷凍乾燥製劑之總量為80~100重量%，且宜為85~100重量%，較宜為90~100重量%，更宜為96~100重量 %，而尤宜為100重量%。
此外，以不妨礙本發明效果之範圍為限，本發明之冷凍乾燥製劑可更含有葡萄糖等單糖類；蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖等雙糖類；甘露糖醇等糖醇類；環糊精等寡糖類；葡聚糖40及聚三葡萄糖(pullulan)等多糖類；聚乙二醇等多元醇；癸酸鈉等脂肪酸鹽；人類血清白蛋白；無機鹽；明膠；界面活性劑；緩衝劑等。界面活性劑僅需為一般藥品所用界面活性劑，而不論陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑及非離子性界面活性劑的種別。
本發明之冷凍乾燥製劑係於純水中添加預定量之(i)~(iii)成分，再依需要添加(iv)成分及其他添加成分後，將其供予冷凍乾燥處理而製得者。具體來說，經由下述第1步驟及第2步驟可製造本發明之冷凍乾燥製劑。
第1步驟：調製含有(i)流行性感冒疫苗、(ii)疏水性胺基酸及(iii)精胺酸及其酸附加鹽且pH8~10的水溶液，該水溶液中之(iii)精胺酸及其酸附加鹽的含量相對於所製造之冷凍乾燥製劑總量為相當於20~85重量%的量。
第2步驟：將前述第1步驟所調製之水溶液加以冷凍乾燥，而製得冷凍乾燥製劑。
將前述第1步驟中所調製之水溶液供冷凍乾燥處理，可獲得目的物之冷凍乾燥製劑，因此，前述第1步驟中，調製供冷凍乾燥之水溶液時，係使水溶液所含成分中除藉冷凍乾燥而去除者之外的各成分比率與製造對象之冷凍乾燥製劑所含各成分比率相同。此外，如前述，前述第1步驟所調 製之水溶液的前述液性調整係藉由調節精胺酸與精胺酸附加鹽之比率來進行。
本發明之冷凍乾燥製劑可為經冷凍乾燥處理而製得之乾燥固體(冷凍乾燥塊體)本身，或是將該乾燥固體粉末化而成者。
本發明之冷凍乾燥製劑之投藥型態並未特別受限。舉例來說，可於使用時溶解於稀釋液(注射用液)以製成注射劑進行皮下投藥。此外，亦可使本發明之冷凍乾燥製劑溶解於稀釋液來製成液劑，而用作經肺投藥用或點鼻用之藥學製劑進行經肺投藥或鼻腔內投藥。再者，本發明之冷凍乾燥製劑可透過空氣之衝擊而微粉末化，因此，在製為經肺投藥用或點鼻投藥用之藥學製劑時，亦可使用可賦予空氣衝擊之乾燥粉末吸入裝置而直接進行經肺投藥或鼻腔內投藥。
本發明之冷凍乾燥製劑之投藥方法可因應對象者之年齡等來適當設定，例如，可將相當於流行性感冒疫苗3~300μm之量的冷凍乾燥製劑投藥1次，或隔1~4週分2次投藥。
本發明之冷凍乾燥製劑於使用時不溶解於稀釋液而直接投藥時，從使用簡便性之觀點來看，宜分成單次投藥量(1次投藥量)再收容於容器中。此外，本發明之冷凍乾燥製劑於使用時先溶解於稀釋液再進行投藥時，可分成單次投藥量收容於容器中，亦可將多次之投藥量統合地收容在容器中。
本發明之冷凍乾燥製劑與習知用作注射劑之含流行性感冒疫苗製劑相較下，因配合之賦形劑量減低，而具有一容器中所收容之冷凍乾燥製劑之配合量較少的特長。於本發明中，一容器所收容之冷凍乾燥製劑的配合量並未特別受限，但舉例來說為1.0~10mg，且宜為0.15~8mg，較宜為0.2~6mg，更宜為0.25~5mg，而尤宜為0.3~5mg。
實施例
茲以實施例等將本發明更具體說明如下，但本發明並不侷限於該等實施例。
參考例1 探討流行性感冒疫苗之脫鹽條件
就流行性感冒HA疫苗溶液之脫鹽處理條件加以探討。具體來說，流行性感冒疫苗溶液係使用流行性感冒HA疫苗「生研」(商品名，淀卡生研製，Lot No.308－A)，將其適量地裝入VIVASPIN 4mL Concentrator(札力托里烏斯製)，以3000rpm進行30分鐘離心分離。接著，將表1所示組成之溶液各自加入VIVASPIN Concentrator中，以3000rpm進行30分鐘離心分離。該操作總計反覆3次。
以下述方法測定經上述脫鹽處理之流行性感冒HA疫苗之活性(HA價)。
<流行性感冒HA疫苗之活性測定>
1.調製5vol%雞紅血球浮游液 將雞保存血液(日本生化測試研究所製)裝入試管中，以900g進行離心分離5分鐘後，去除上清液及白血球層。接著，將下述組成之稀釋液(1/200mol/L磷酸緩衝氯化鈉液 (pH7.2))加入試管內與紅血球攪拌後進行離心分離，去除上清液。反覆進行該操作3次。以吸量管吸取試管中之紅血球，裝入已裝有稀釋液之容器並混合，調製成5vol%雞紅血球浮游液。
2.測定HA價 於微滴定盤上裝入50μL各種濃度之流行性感冒HA疫苗溶液，之後裝入0.5vol%雞紅血球浮游液50μL(2階段稀釋法)。仔細混合微滴定盤並以室溫靜置1小時後，將紅血球已完全凝集之流行性感冒HA疫苗之最終稀釋倍數視為HA價。
茲將所得結果示於表1。從此結果可確認，流行性感冒HA疫苗若以pH7以下之溶液進行脫鹽處理，其活性將受損，但若以pH8~9之溶液進行脫鹽處理，則可安定地維持活性。
試驗例1 評估流行性感冒疫苗之安定性
流行性感冒HA疫苗溶液係使用流行性感冒HA疫苗「生研」(商品名，淀卡生研製，Lot No.308－A)，將1ml(相當於流行性感冒HA疫苗90μg)裝入VIVASPIN 4mL Concentrator(札力托里烏斯製)，以3000rpm進行30分鐘離心分離。接著，將表2所示組成之溶液各自加入VIVASPIN Concentrator中，以3000rpm進行30分鐘離心分離。該操作總計反覆3次。最後經濃縮及脫鹽(緩衝液交換)之溶液將成為表2所示溶液，容量則令為最初容量(1ml)。將所得溶液充填0.5mL至玻璃小瓶，進行冷凍乾燥而製得冷凍乾燥物。
將如此製得之冷凍乾燥製劑置於玻璃小瓶中呈密栓狀態，以25℃/60%RH保存於暗處4週。再以與前述參考例1相同之方法測定剛調製後、保存1、2、3及4週後冷凍乾燥製劑中之流行性感冒HA疫苗之HA價。
茲將結果示於表3。僅使用氫氧化鈉及精胺酸將pH值調整為之含***酸溶液無法抑制保存時流行性感冒HA疫苗之活性降低(比較例1及2)。此外，使用未添加疏水性胺基酸之***酸而添加精胺酸及精胺酸鹽酸鹽令pH值調整至8之溶液亦無法抑制流行性感冒HA疫苗之活性降低(比較例3)。再者，即使使用組合添加***酸、鹼性胺基酸之組胺酸及精胺酸而將pH值調整至8之溶液，也無法抑制流行性感冒HA疫苗之活性降低。
相對於此，已確認使供調製冷凍乾燥製劑之溶液滿足下述(1)~(3)條件，可使最終製得之冷凍乾燥製劑中之流行性感冒HA疫苗安定地維持活性。
即：(1)配合疏水性胺基酸、精胺酸及其酸附加鹽；(2)藉由設定精胺酸及其酸附加鹽之比例，使該溶液之pH為8；及(3)將精胺酸及其酸附加鹽之合計量設定成相對於冷凍乾燥製劑總量呈預定濃度以上。

Claims (17)

  1. 一種冷凍乾燥製劑，含有流行性感冒疫苗，且係使含有(i)流行性感冒疫苗、(ii)疏水性胺基酸及(iii)精胺酸及其酸附加鹽的水溶液冷凍乾燥而製得者；其中，該(i)流行性感冒疫苗為次單位疫苗、裂解型疫苗、活疫苗、聯合疫苗或全粒子疫苗之流行性感冒疫苗；相對於所得冷凍乾燥製劑總量，該(iii)精胺酸及其酸附加鹽之配合比例為20~85重量%；且，精胺酸與其酸附加鹽兩者之比例係在使該水溶液之液體性質為pH8~10的範圍內。
  2. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥製劑，其中該(i)流行性感冒疫苗係經脫鹽處理而成者。
  3. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥製劑，其中該(ii)疏水性胺基酸係***酸(phenylalanine)或是纈胺酸(valine)、白胺酸(leucine)及異白胺酸(isoleucine)中之至少一種與***酸之組合。
  4. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥製劑，其中以佔該冷凍乾燥製劑總量之14~75重量%的比例含有(ii)疏水性胺基酸者。
  5. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥製劑，其中該(iii)精胺酸及其酸附加鹽為精胺酸及其鹽酸鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥製劑，其中相對於精胺酸1重量份，係以1~20重量份之比例含有精胺酸之酸附加鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥製劑，其中前述(i)~(iii)成分之合計量係佔該冷凍乾燥製劑總量之80~100重量%。
  8. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥製劑，其係一種使用時溶解型之注射劑。
  9. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥製劑，其係一種經肺投藥用之藥學製劑。
  10. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥製劑，其係一種點鼻投藥用之藥學製劑。
  11. 一種含有流行性感冒疫苗之冷凍乾燥製劑之製造方法，包含下列步驟：第1步驟，係調製含有(i)流行性感冒疫苗、(ii)疏水性胺基酸及(iii)精胺酸及其酸附加鹽且pH8~10的水溶液，且該(i)流行性感冒疫苗為次單位疫苗、裂解型疫苗、活疫苗、聯合疫苗或全粒子疫苗之流行性感冒疫苗；該水溶液中之(iii)精胺酸及其酸附加鹽的含量相對於所製造之冷凍乾燥製劑總量為相當於20~85重量%的量；及第2步驟，係將前述步驟所調製之水溶液加以冷凍乾燥。
  12. 如申請專利範圍第11項之製造方法，其中該(i)流行性感冒疫苗係經脫鹽處理而成者。
  13. 如申請專利範圍第11項之製造方法，其中該(ii)疏水性胺基酸係***酸(phenylalanine)或是纈胺酸(valine)、 白胺酸(leucine)及異白胺酸(isoleucine)中之至少一種與***酸之組合。
  14. 如申請專利範圍第11項之製造方法，其中該第1步驟所用水溶液中之(ii)疏水性胺基酸含量相對於所製造冷凍製劑總量係相當於14~75重量%之量。
  15. 如申請專利範圍第11項之製造方法，其中該(iii)精胺酸及其酸附加鹽為精胺酸及其鹽酸鹽。
  16. 如申請專利範圍第11項之製造方法，其中該第1步驟所用之水溶液中，相對於精胺酸1重量份，係以1~20重量份之比例含有該精胺酸之酸附加鹽。
  17. 如申請專利範圍第11項之製造方法，其中該第1步驟所用水溶液中之前述(i)~(iii)成分的合計含量相對於所製造冷凍乾燥製劑總量為相當於80~100重量%的量。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0614460D0 (en) * 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP3744833A1 (en) 2011-06-28 2020-12-02 Leukocare Ag Stabilisation method for viruses
DK2948129T3 (da) * 2013-01-25 2018-01-29 Wintermute Biomedical Inc Terapeutiske forbindelser
GB201314248D0 (en) * 2013-08-08 2013-09-25 Glaxosmithkline Biolog Sa Saccharide vaccine formulation
EP3041504B1 (en) * 2013-09-03 2021-08-25 Georgia Tech Research Corporation Thermally stable vaccine formulations and microneedles
US10588957B2 (en) 2013-10-25 2020-03-17 Leukocare Ag Method for the production of stabile vaccines
TW201720426A (zh) 2015-11-27 2017-06-16 Nitto Denko Corp 流感疫苗乾燥製劑、及流感疫苗乾燥製劑之製造方法
WO2017090767A1 (ja) * 2015-11-27 2017-06-01 日東電工株式会社 インフルエンザワクチン乾燥製剤、及び、インフルエンザワクチン乾燥製剤の製造方法
WO2017090766A1 (ja) 2015-11-27 2017-06-01 日東電工株式会社 口腔内投与用ワクチン医薬組成物及び口腔内投与用ワクチン医薬組成物の製造方法
EP3579855A4 (en) 2017-02-13 2020-12-16 Wintermute Biomedical, Inc. ANTI-PATHOGENIC THERAPEUTIC COMPOSITIONS
CA3115050A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Wintermute Biomedical, Inc. Therapeutic compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2505657A1 (fr) * 1981-05-13 1982-11-19 Pasteur Institut Perfectionnements apportes aux agents de stabilisation de virus vivants pour la preparation de vaccins, et vaccins stabilises contenant lesdits agents de stabilisation
US4537769A (en) 1982-04-06 1985-08-27 American Cyanamid Company Stabilization of influenza virus vaccine
JPH07121871B2 (ja) * 1986-10-09 1995-12-25 国立予防衛生研究所長 インフルエンザワクチン凍結乾燥製剤
JPH05229960A (ja) * 1990-10-30 1993-09-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規インフルエンザワクチン
JPH0813753B2 (ja) * 1992-05-22 1996-02-14 株式会社微生物化学研究所 牛伝染性鼻気管炎ウイルス感染症、牛ウイルス性下痢−粘膜病ウイルス感染症、パラインフルエンザ３型ウイルス感染症、牛ｒｓウイルス感染症および牛アデノ７型ウイルス感染症５種混合生ワクチン
CA2403962C (en) * 2000-03-31 2009-12-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Powdery preparation for transmucosal administration comprising a medicine of high molecular weight and exhibiting an improved storage stability
EG24184A (en) * 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
JP2004054555A (ja) * 2002-07-19 2004-02-19 Yokogawa Electric Corp 表示装置
KR101251902B1 (ko) * 2003-02-25 2013-04-08 메디뮨 엘엘씨 인플루엔자 백신 조성물의 제조 방법
EP2769735B1 (en) * 2004-10-06 2017-04-19 MedImmune, LLC Refrigerator-temperature stable influenza vaccine compositions
RU2290205C1 (ru) * 2005-09-13 2006-12-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунологическим препаратам "МИКРОГЕН" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ получения живой вакцины для профилактики гриппа

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JPWO2008111532A1 (ja) 2010-06-24
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