JPH05229960A - 新規インフルエンザワクチン - Google Patents
新規インフルエンザワクチンInfo
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- JPH05229960A JPH05229960A JP28480091A JP28480091A JPH05229960A JP H05229960 A JPH05229960 A JP H05229960A JP 28480091 A JP28480091 A JP 28480091A JP 28480091 A JP28480091 A JP 28480091A JP H05229960 A JPH05229960 A JP H05229960A
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 （６−０−（２−テトラデシルヘキサデカノ
イル）−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ
−グルタムアミド又は（６−０−（２−テトラデシルヘ
キサデカノイル）−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｎr −メチル−Ｄ−グルタムアミドとインフル
エンザウィルスの抗原との複合体からなるインフルエン
ザワクチン。 【効果】 従来のビロゾームワクチンに比べ同等以上の
抗体産生能を示すと共に、安全性の面では発赤や発熱の
点ではるかに優れている。また、保存状態における安定
性でも優れ、凍結保存や、凍結乾燥でも保存が可能であ
る。
イル）−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ
−グルタムアミド又は（６−０−（２−テトラデシルヘ
キサデカノイル）−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｎr −メチル−Ｄ−グルタムアミドとインフル
エンザウィルスの抗原との複合体からなるインフルエン
ザワクチン。 【効果】 従来のビロゾームワクチンに比べ同等以上の
抗体産生能を示すと共に、安全性の面では発赤や発熱の
点ではるかに優れている。また、保存状態における安定
性でも優れ、凍結保存や、凍結乾燥でも保存が可能であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、後述の一般式（Ｉ）で
表される化合物又はその塩とインフルエンザウィルスの
抗原との複合体からなるインフルエンザワクチンに関す
る。本発明のワクチンは抗体産生能及びワクチンとして
の安全性に優れたものである。
表される化合物又はその塩とインフルエンザウィルスの
抗原との複合体からなるインフルエンザワクチンに関す
る。本発明のワクチンは抗体産生能及びワクチンとして
の安全性に優れたものである。
【０００２】
【従来の技術】現在使用されているインフルエンザＨＡ
ワクチンは、流行ウィルスの血球凝集素分子上での突然
変異によりその有効性は安定しないため、より効果的
な、ワクチンの開発が強く望まれている。その試みとし
てＨＡ（血球凝集素）とＮＡ（ノイラミニダーゼ）とを
主成分とするコンポーネントワクチンや、６−０−（２
−テトラデシルヘキサデカノイル）−Ｎ−アセチルムラ
モイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンを用いたイ
ンフルエンザウィルス粒子様人工膜ワクチンいわゆるビ
ロゾームワクチン（特開昭６１−２８２３２１号参照）
などが知られている。特に、後者は、血中の抗体価の向
上の点で優れた効果が得られる事が知られており有用性
が期待されていた。
ワクチンは、流行ウィルスの血球凝集素分子上での突然
変異によりその有効性は安定しないため、より効果的
な、ワクチンの開発が強く望まれている。その試みとし
てＨＡ（血球凝集素）とＮＡ（ノイラミニダーゼ）とを
主成分とするコンポーネントワクチンや、６−０−（２
−テトラデシルヘキサデカノイル）−Ｎ−アセチルムラ
モイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンを用いたイ
ンフルエンザウィルス粒子様人工膜ワクチンいわゆるビ
ロゾームワクチン（特開昭６１−２８２３２１号参照）
などが知られている。特に、後者は、血中の抗体価の向
上の点で優れた効果が得られる事が知られており有用性
が期待されていた。
【０００３】しかしながら、本ワクチンは投与部位にお
ける局所刺激性のため好ましからざる副作用として発赤
がみられることがあり、医薬品としては必ずしも満足し
得るものとは言えなかった。
ける局所刺激性のため好ましからざる副作用として発赤
がみられることがあり、医薬品としては必ずしも満足し
得るものとは言えなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗体産生能
及びワクチンとしての安全性に優れたインフルエンザワ
クチンを提供することを目的とする。
及びワクチンとしての安全性に優れたインフルエンザワ
クチンを提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決すべく鋭意検討した結果、本発明を完成した。す
なわち、本発明は、一般式（Ｉ）
を解決すべく鋭意検討した結果、本発明を完成した。す
なわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中、Ｒは炭素数２〜６のアシル基を、
ＸはＬ−アラニン残基、Ｌ−セリン残基、Ｌ−バリン残
基又はグリシン残基を、Ａは炭素数１０〜６０の脂肪酸
残基を意味し、Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素原子、置換
基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよ
いシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール
基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシル
基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基を意味するか、或いは結合する窒素原子と共に環状ア
ミノ基を意味し、該環状アミノ基は環構成原子として酸
素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子
を１個以上有してもよく、又置換基を有していてもよ
い。〕で表される化合物又はその塩とインフルエンザウ
ィルスの抗原との複合体からなるインフルエンザワクチ
ンを提供する。
ＸはＬ−アラニン残基、Ｌ−セリン残基、Ｌ−バリン残
基又はグリシン残基を、Ａは炭素数１０〜６０の脂肪酸
残基を意味し、Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素原子、置換
基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよ
いシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール
基、置換基を有してもよいアラルキル基、ヒドロキシル
基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基を意味するか、或いは結合する窒素原子と共に環状ア
ミノ基を意味し、該環状アミノ基は環構成原子として酸
素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子
を１個以上有してもよく、又置換基を有していてもよ
い。〕で表される化合物又はその塩とインフルエンザウ
ィルスの抗原との複合体からなるインフルエンザワクチ
ンを提供する。
【０００８】式（Ｉ）における置換基について、以下に
説明する。炭素数２〜６のアシル基としては、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル等をあげることができる。
脂肪酸残基としては、炭素数２０〜６０の直鎖状又は分
枝状のものを、あげることができ、これらのものは不飽
和結合を一個以上有してもよく、その具体例としては、
デカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデ
カノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、エイ
コサノイル、ドコサノイル、テトラコサノイル、ヘキサ
コサノイル、トリアコンタノイル、テトラコンタノイ
ル、９−ヘキサデセノイル、９−オクタデセノイル、１
１，１４−エイコサジエノイル、１１−エイコセノイ
ル、１１，１４，１７−エイコサトリエノイル、２−ド
デシルヘキサデカノイル、２−テトラデシルヘキサデカ
ノイル、２−ドデシルテトラデカノイル、２−テトラデ
セニルヘキサデカノイル、２−テトラデセニルヘキサデ
カノイル、２−ヘキサデシルオクタデカノイル等を、好
ましくは炭素数２０〜４０の分枝状のものを、あげるこ
とができる。
説明する。炭素数２〜６のアシル基としては、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル等をあげることができる。
脂肪酸残基としては、炭素数２０〜６０の直鎖状又は分
枝状のものを、あげることができ、これらのものは不飽
和結合を一個以上有してもよく、その具体例としては、
デカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデ
カノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、エイ
コサノイル、ドコサノイル、テトラコサノイル、ヘキサ
コサノイル、トリアコンタノイル、テトラコンタノイ
ル、９−ヘキサデセノイル、９−オクタデセノイル、１
１，１４−エイコサジエノイル、１１−エイコセノイ
ル、１１，１４，１７−エイコサトリエノイル、２−ド
デシルヘキサデカノイル、２−テトラデシルヘキサデカ
ノイル、２−ドデシルテトラデカノイル、２−テトラデ
セニルヘキサデカノイル、２−テトラデセニルヘキサデ
カノイル、２−ヘキサデシルオクタデカノイル等を、好
ましくは炭素数２０〜４０の分枝状のものを、あげるこ
とができる。
【０００９】低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル第三級ブチル等の炭素数１
〜６のものをあげることができ、該低級アルキル基が有
してもよい置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ア
ミノ基等をあげることができ、その個数は通常１〜３個
が好ましい。
ル、プロピル、イソプロピル第三級ブチル等の炭素数１
〜６のものをあげることができ、該低級アルキル基が有
してもよい置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ア
ミノ基等をあげることができ、その個数は通常１〜３個
が好ましい。
【００１０】シクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
等の５〜７員のものをあげることができ、該シクロアル
キル基が有してもよい置換基としては、低級アルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基等をあげることが
でき、その個数は通常１〜３個が好ましい。ハロゲン原
子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素をあげること
ができる。
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
等の５〜７員のものをあげることができ、該シクロアル
キル基が有してもよい置換基としては、低級アルキル
基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基等をあげることが
でき、その個数は通常１〜３個が好ましい。ハロゲン原
子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素をあげること
ができる。
【００１１】アリール基としてはフェニル、ナフチル、
ビフェニル等をあげることができる。該アリール基が有
してもよい置換基としては、低級アルキル基、ハロゲン
原子、水酸基、アミノ基等をあげることができ、その個
数は通常１〜３個が好ましい。アラルキル基としては、
フェニルメチル、フェニルエチル、ナフチルメチル等を
あげることができる。該アラルキル基がそのアリール部
分に有してもよい置換基としては、低級アルキル、ハロ
ゲン原子、水酸基、アミノ基等をあげることができ、そ
の個数は通常１〜３が好ましい。
ビフェニル等をあげることができる。該アリール基が有
してもよい置換基としては、低級アルキル基、ハロゲン
原子、水酸基、アミノ基等をあげることができ、その個
数は通常１〜３個が好ましい。アラルキル基としては、
フェニルメチル、フェニルエチル、ナフチルメチル等を
あげることができる。該アラルキル基がそのアリール部
分に有してもよい置換基としては、低級アルキル、ハロ
ゲン原子、水酸基、アミノ基等をあげることができ、そ
の個数は通常１〜３が好ましい。
【００１２】環状アミノ基としては、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ホモピペリジニル等の５〜７員のものをあ
げることができる。該環状アミノ基は環構成原子として
酸素、硫黄、窒素から選ばれるヘテロ原子を１又は複
数、好ましくは１つのヘテロ原子を含んでもよく、その
例としては３−オキサゾリジニル、３−チアゾリジニ
ル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピラゾリジニ
ル、１−イミダゾリジニル等をあげることができる。該
環状アミノ基が有してもよい置換基としては、低級アル
キル、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基等をあげること
ができ、その個数は通常１〜３が好ましい。低級アルコ
キシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ等をあげることができる。低級アルキルア
ミノ基とは、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アル
キルアミノ基を意味し、その例としてはモノメチルアミ
ノ、モノエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、モノブチルアミノ等をあげることができる。
ペリジニル、ホモピペリジニル等の５〜７員のものをあ
げることができる。該環状アミノ基は環構成原子として
酸素、硫黄、窒素から選ばれるヘテロ原子を１又は複
数、好ましくは１つのヘテロ原子を含んでもよく、その
例としては３−オキサゾリジニル、３−チアゾリジニ
ル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピラゾリジニ
ル、１−イミダゾリジニル等をあげることができる。該
環状アミノ基が有してもよい置換基としては、低級アル
キル、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基等をあげること
ができ、その個数は通常１〜３が好ましい。低級アルコ
キシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ等をあげることができる。低級アルキルア
ミノ基とは、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アル
キルアミノ基を意味し、その例としてはモノメチルアミ
ノ、モノエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、モノブチルアミノ等をあげることができる。
【００１３】式（Ｉ）の化合物の部分構造 -NH(CONH2)C
HCH2CH2CO-については不斉炭素を１個有することからＤ
体及びＬ体の異性体が存在するが一般的にはＤ体が好ま
しい。又、式（Ｉ）の化合物の糖部分の１位について
は、α体及びβ体の異性体が存在するが、いずれも本発
明のワクチンに使用可能である。
HCH2CH2CO-については不斉炭素を１個有することからＤ
体及びＬ体の異性体が存在するが一般的にはＤ体が好ま
しい。又、式（Ｉ）の化合物の糖部分の１位について
は、α体及びβ体の異性体が存在するが、いずれも本発
明のワクチンに使用可能である。
【００１４】本明細書においては、両異性体を同時に表
す時には便宜的に下記部分構造式で表わす。
す時には便宜的に下記部分構造式で表わす。
【００１５】
【化３】
【００１６】次に式（Ｉ）の化合物の製造法を説明す
る。
る。
【００１７】
【化４】
【００１８】即ち、式（II）の化合物を式（III)の化合
物とカルボジイミド法、アイントップ法、活性エステル
法等のペプチド合成で繁用される縮合方法を用いて反応
させることにより目的の式（Ｉ）の化合物を製造するこ
とができる。例えば、活性エステル法を用いた場合に
は、式（II）の化合物をジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルあるいはこ
れらの混合物に溶解しＮ，Ｎ−ジスクシンイミディルカ
ルボナート、Ｎ，Ｎ−カルボニルイミダゾール、Ｎ，Ｎ
−ジスクシンイミディルオキザラート等の試薬と、有機
塩基例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
４−ジメチルアミノピリジンの存在下、通常０〜約６０
℃程度で３０分〜数時間反応させることにより活性エス
テル体とし、ついで、先の反応と同様塩基の存在下、約
−１５℃〜６０℃程度好ましくは、０℃〜２５℃で式
（III)のアミン化合物を加え、数１０分〜１日程度反応
することによって式（Ｉ）の化合物を製造することがで
きる。尚、ここで、上記試薬は、式（ＩＩ）の化合物と
等量で使用することができ、又有機塩基も式（ＩＩ）の
化合物と等量又は過剰量で使用することができる。つい
で生成物をシリカゲルカラムクロマトなどの手段を用い
て精製することにより式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。
物とカルボジイミド法、アイントップ法、活性エステル
法等のペプチド合成で繁用される縮合方法を用いて反応
させることにより目的の式（Ｉ）の化合物を製造するこ
とができる。例えば、活性エステル法を用いた場合に
は、式（II）の化合物をジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルあるいはこ
れらの混合物に溶解しＮ，Ｎ−ジスクシンイミディルカ
ルボナート、Ｎ，Ｎ−カルボニルイミダゾール、Ｎ，Ｎ
−ジスクシンイミディルオキザラート等の試薬と、有機
塩基例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
４−ジメチルアミノピリジンの存在下、通常０〜約６０
℃程度で３０分〜数時間反応させることにより活性エス
テル体とし、ついで、先の反応と同様塩基の存在下、約
−１５℃〜６０℃程度好ましくは、０℃〜２５℃で式
（III)のアミン化合物を加え、数１０分〜１日程度反応
することによって式（Ｉ）の化合物を製造することがで
きる。尚、ここで、上記試薬は、式（ＩＩ）の化合物と
等量で使用することができ、又有機塩基も式（ＩＩ）の
化合物と等量又は過剰量で使用することができる。つい
で生成物をシリカゲルカラムクロマトなどの手段を用い
て精製することにより式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。
【００１９】式（ＩＩ）の化合物の出発物質は、特公昭
６３−１１３５９号公報に記載の方法により調製するこ
とができる。本発明のワクチンに係わる複合体について
は、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、所望により脂質と
共に集合して閉鎖系小包体を形成し、その表面にインフ
ルエンザウィルスの抗原が埋め込まれていればよく、そ
の代表的なものとしては、ウィルス粒子様ワクチン、い
わゆるビロゾームをあげることができる。
６３−１１３５９号公報に記載の方法により調製するこ
とができる。本発明のワクチンに係わる複合体について
は、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、所望により脂質と
共に集合して閉鎖系小包体を形成し、その表面にインフ
ルエンザウィルスの抗原が埋め込まれていればよく、そ
の代表的なものとしては、ウィルス粒子様ワクチン、い
わゆるビロゾームをあげることができる。
【００２０】次に、本発明のワクチンにおける抗原につ
いて説明する。本発明に使用される抗原としては、イン
フルエンザウィルスのＨＡ（血球凝集素）抗原及びＮＡ
（ノイラミニダーゼ）抗原等をあげることができ、一般
的にはその混合物、いわゆるＨＡＮＡ抗原を用いること
が望ましい。該ＨＡＮＡ抗原は、インフルエンザウィル
ス感染尿膜腔液から低高速遠心又は化学的処理等によっ
てウィルスを精製し、得られた精製ウィルスを界面活性
剤例えばトリトンＸ−１００、コール酸ナトリウム等で
可溶化するかあるいはエーテルのような有機溶媒によっ
てウィルスを分離し、その後、さらにショ糖密度勾配遠
心法やアフィニィティ−クロマト法等によって精製・単
離することができる。このうようにして得られた抗原は
式（Ｉ）の化合物又はその塩に対し、通常１／３００〜
１０倍重量部、好ましくは１／１００〜１倍重量部使用
される。
いて説明する。本発明に使用される抗原としては、イン
フルエンザウィルスのＨＡ（血球凝集素）抗原及びＮＡ
（ノイラミニダーゼ）抗原等をあげることができ、一般
的にはその混合物、いわゆるＨＡＮＡ抗原を用いること
が望ましい。該ＨＡＮＡ抗原は、インフルエンザウィル
ス感染尿膜腔液から低高速遠心又は化学的処理等によっ
てウィルスを精製し、得られた精製ウィルスを界面活性
剤例えばトリトンＸ−１００、コール酸ナトリウム等で
可溶化するかあるいはエーテルのような有機溶媒によっ
てウィルスを分離し、その後、さらにショ糖密度勾配遠
心法やアフィニィティ−クロマト法等によって精製・単
離することができる。このうようにして得られた抗原は
式（Ｉ）の化合物又はその塩に対し、通常１／３００〜
１０倍重量部、好ましくは１／１００〜１倍重量部使用
される。
【００２１】本発明のワクチンは、通常のリポソームの
製造法等種々の方法により製造可能であり、以下にその
代表例を示す。まず、インフルエンザウィルス抗原、式
（Ｉ）の化合物又はその塩とを、好ましくは更にリン脂
質を用いて、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液中で混合
し、この混合物にコール酸ナトリウム、オクチルグリコ
シド等の界面活性剤を有効量（好ましくは0.１〜２０ w
/v％）加えて可溶化する。次に、透析して界面活性剤を
除去することにより本発明のインフルエンザワクチンを
製造することができる。かくして得られる本発明のワク
チンについては、等張化剤としてグルコース、マルトー
ス、ラクトース等の糖類、塩化ナトリウム等の塩類を添
加してもよい。
製造法等種々の方法により製造可能であり、以下にその
代表例を示す。まず、インフルエンザウィルス抗原、式
（Ｉ）の化合物又はその塩とを、好ましくは更にリン脂
質を用いて、リン酸緩衝液等の適当な緩衝液中で混合
し、この混合物にコール酸ナトリウム、オクチルグリコ
シド等の界面活性剤を有効量（好ましくは0.１〜２０ w
/v％）加えて可溶化する。次に、透析して界面活性剤を
除去することにより本発明のインフルエンザワクチンを
製造することができる。かくして得られる本発明のワク
チンについては、等張化剤としてグルコース、マルトー
ス、ラクトース等の糖類、塩化ナトリウム等の塩類を添
加してもよい。
【００２２】上記リン脂質としては、ジミリストイルホ
スファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチ
ジルグリセロールの如きホスファチジルグリセロール、
ホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジル
コリンの如きホスファチジルコリン、ホスファチジルエ
タノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスフ
ァチジン酸等をあげることができ、それらの由来は卵
黄、大豆等の天然物及び合成品のどちらでもよい。これ
らは単独あるいは混合して用いてもよく、その使用量
は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に対し通常１／２０〜
２０倍重量部、好ましくは１／４〜３倍重量部である。
スファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチ
ジルグリセロールの如きホスファチジルグリセロール、
ホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジル
コリンの如きホスファチジルコリン、ホスファチジルエ
タノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスフ
ァチジン酸等をあげることができ、それらの由来は卵
黄、大豆等の天然物及び合成品のどちらでもよい。これ
らは単独あるいは混合して用いてもよく、その使用量
は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に対し通常１／２０〜
２０倍重量部、好ましくは１／４〜３倍重量部である。
【００２３】上記製造法においては、コレステロール、
α−トコフェロール、ジセチルホスフェート、ステアリ
ルアミン等をリン脂質と組合わせて使用してもよく、そ
の使用量は式（Ｉ）の化合物又はその塩に対し通常２倍
重量部以下、好ましくは１／１０〜１／２倍重量部であ
る。このようにして得られた本発明のワクチンは、一般
的に式（Ｉ）の化合物又はその塩とリン脂質が粒子を形
成し、その表面に抗原が埋め込まれた形状、即ちいわゆ
るビロゾームを形成している。該ビロゾームの平均粒子
径及び表面のゼータ電位は式（Ｉ）の化合物又はその塩
とリン脂質の組成比を変化させることにより調節するこ
とができ、一般的にはビロゾームの粒子径は、平均粒子
径として４０〜３００nmが、又そのゼータ電位は−５〜
−７０mVが適当である。本発明のワクチンは、通常皮下
投与され、単回投与時の抗原蛋白量として３５０〜１２
μｇを１シーズンに１〜数回投与すればよい。
α−トコフェロール、ジセチルホスフェート、ステアリ
ルアミン等をリン脂質と組合わせて使用してもよく、そ
の使用量は式（Ｉ）の化合物又はその塩に対し通常２倍
重量部以下、好ましくは１／１０〜１／２倍重量部であ
る。このようにして得られた本発明のワクチンは、一般
的に式（Ｉ）の化合物又はその塩とリン脂質が粒子を形
成し、その表面に抗原が埋め込まれた形状、即ちいわゆ
るビロゾームを形成している。該ビロゾームの平均粒子
径及び表面のゼータ電位は式（Ｉ）の化合物又はその塩
とリン脂質の組成比を変化させることにより調節するこ
とができ、一般的にはビロゾームの粒子径は、平均粒子
径として４０〜３００nmが、又そのゼータ電位は−５〜
−７０mVが適当である。本発明のワクチンは、通常皮下
投与され、単回投与時の抗原蛋白量として３５０〜１２
μｇを１シーズンに１〜数回投与すればよい。
【００２４】
【発明の効果】本発明のワクチンは、従来のビロゾーム
ワクチンに比べ同等以上の抗体産生能を示すと共に、安
全性の面では発赤や発熱の点ではるかに優れていた。し
かも、本発明のワクチンは、保存状態における安定性で
も優れ、凍結保存や、凍結乾燥でも保存が可能であっ
た。
ワクチンに比べ同等以上の抗体産生能を示すと共に、安
全性の面では発赤や発熱の点ではるかに優れていた。し
かも、本発明のワクチンは、保存状態における安定性で
も優れ、凍結保存や、凍結乾燥でも保存が可能であっ
た。
【００２５】以下、本発明を更に参考例及び実施例によ
り説明するが、本発明はこれらにより限定されるもので
はない。
り説明するが、本発明はこれらにより限定されるもので
はない。
【００２６】参考例１ （６−０−（２−テトラデシルヘキサデカノイル）−Ｎ
−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン1.０ｇをテトラヒドロフラン１００mlに溶解し
Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミデイルカルボナート0.３ｇ及び
トリエチルアミン0.１５mlを加え室温で１時間半攪拌後
２８％アンモニア水0.２２mlを加え、室温でさらに３０
分攪拌する。
−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン1.０ｇをテトラヒドロフラン１００mlに溶解し
Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミデイルカルボナート0.３ｇ及び
トリエチルアミン0.１５mlを加え室温で１時間半攪拌後
２８％アンモニア水0.２２mlを加え、室温でさらに３０
分攪拌する。
【００２７】反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィに付した。クロロホルム−メタノー
ルで溶出して精製し、水−ジオキサンから凍結乾燥する
と、（６−０−（２−テトラデシルヘキサデカノイル）
−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グル
タムアミド0.４４ｇが得られた。
ムクロマトグラフィに付した。クロロホルム−メタノー
ルで溶出して精製し、水−ジオキサンから凍結乾燥する
と、（６−０−（２−テトラデシルヘキサデカノイル）
−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グル
タムアミド0.４４ｇが得られた。
【００２８】融点 １５５〜１６５℃ 分子量；926 (C49H91N5O11) ：FAB Mas m/z 927(M+1)1 H-NMR (DMSO-d6) δ：0.85 (6H, t, J=7 Hz),1.2 〜
1.3, 1.39, 1.50 (58 H, m) 1.72 (1H, m), 1.80 (3H, s) 1.93 (1H, m) 2.08 (2H, t, J=8 Hz)，2.30 (1H, m),3.28 (1H, t, J=
9 Hz)，3.46 (1H, t, J=9 Hz) 3.67 (1H, m), 3.81 (1H, m) 4.02 (1H, d-d, J=12 H
z, 5 Hz), 4.12 (1H,d-q, J=9 Hz, 5 Hz) 4.31 (2H, m), 4.34 (1H, d, J=10 Hz) 4.44 および 4.98 (1H) 5.43 (1H, d, J=4 Hz)，6.67 (1H, d, J=4) 6.74 (1H, s) 7.01 (1H, s)，7.27 (1H, s) 7.30 (1H, s) 7.65 (1H, d, J=7 Hz) 8.08 (1H, d, J=8 Hz)，8.17 (1H, d, J=8 Hz)
1.3, 1.39, 1.50 (58 H, m) 1.72 (1H, m), 1.80 (3H, s) 1.93 (1H, m) 2.08 (2H, t, J=8 Hz)，2.30 (1H, m),3.28 (1H, t, J=
9 Hz)，3.46 (1H, t, J=9 Hz) 3.67 (1H, m), 3.81 (1H, m) 4.02 (1H, d-d, J=12 H
z, 5 Hz), 4.12 (1H,d-q, J=9 Hz, 5 Hz) 4.31 (2H, m), 4.34 (1H, d, J=10 Hz) 4.44 および 4.98 (1H) 5.43 (1H, d, J=4 Hz)，6.67 (1H, d, J=4) 6.74 (1H, s) 7.01 (1H, s)，7.27 (1H, s) 7.30 (1H, s) 7.65 (1H, d, J=7 Hz) 8.08 (1H, d, J=8 Hz)，8.17 (1H, d, J=8 Hz)
【００２９】参考例２ （６−０−（２−テトラデシルヘキサデカノイル）−Ｎ
−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン1.０ｇをテトラヒドロフラン１００mlに溶解し
Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミディルカルボナート0.３ｇ及び
トリエチルアミン0.１５mlを加え室温で１時間半攪拌後
４０％メチルアミン水溶液0.２mlを加え、室温でさらに
３０分攪拌する。
−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン1.０ｇをテトラヒドロフラン１００mlに溶解し
Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミディルカルボナート0.３ｇ及び
トリエチルアミン0.１５mlを加え室温で１時間半攪拌後
４０％メチルアミン水溶液0.２mlを加え、室温でさらに
３０分攪拌する。
【００３０】反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィに付した。クロロホルム−メタノー
ルで溶出して精製し、水−ジオキサンから凍結乾燥する
と、（６−０−（２−テトラデシルヘキサデカノイル）
−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｎr −メ
チル−Ｄ−グルタムアミド0.５ｇが得られた。
ムクロマトグラフィに付した。クロロホルム−メタノー
ルで溶出して精製し、水−ジオキサンから凍結乾燥する
と、（６−０−（２−テトラデシルヘキサデカノイル）
−Ｎ−アセチルムラモイル）−Ｌ−アラニル−Ｎr −メ
チル−Ｄ−グルタムアミド0.５ｇが得られた。
【００３１】融点 ９５〜１００℃ 分子量；939 (C50H93N5O11) ：FAB Mas m/z 940(M+1)1 H-NMR (DMSO-d6) δ：0.85 (6H, t, J=7 Hz),1.2 〜
1.3, 1.39, 1.50 (58 H, m) 1.73 (1H, m), 1.79 (3H, s) 1.93 (1H, m) 2.07 (2H, t, J=8 Hz)，2.30 (1H, m),2.55 (3H, d, J=
5 Hz) 3.26 (1H, t, J=9 Hz)，3.46 (1H, t, J=9 Hz) 3.68 (1H, m), 3.82 (1H, m) 4.03 (1H, d-d, J=12 H
z, 5 Hz), 4.12 (1H,d-q, J=9 Hz, 5 Hz) 4.30 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=10 Hz) 4.98 (1H, t, J=3.5 Hz) 5.43 (1H, d, J=7 Hz)，6.67 (1H, d, J=4 Hz) 7.01 (1H, s)，7.31 (1H, s) 7.64 (1H, d, J=7 Hz) 7.71 (1H, d, J=5 Hz) 8.07 (1H, d, J=8 Hz)，8.17 (1H, d, J=8 Hz)
1.3, 1.39, 1.50 (58 H, m) 1.73 (1H, m), 1.79 (3H, s) 1.93 (1H, m) 2.07 (2H, t, J=8 Hz)，2.30 (1H, m),2.55 (3H, d, J=
5 Hz) 3.26 (1H, t, J=9 Hz)，3.46 (1H, t, J=9 Hz) 3.68 (1H, m), 3.82 (1H, m) 4.03 (1H, d-d, J=12 H
z, 5 Hz), 4.12 (1H,d-q, J=9 Hz, 5 Hz) 4.30 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=10 Hz) 4.98 (1H, t, J=3.5 Hz) 5.43 (1H, d, J=7 Hz)，6.67 (1H, d, J=4 Hz) 7.01 (1H, s)，7.31 (1H, s) 7.64 (1H, d, J=7 Hz) 7.71 (1H, d, J=5 Hz) 8.07 (1H, d, J=8 Hz)，8.17 (1H, d, J=8 Hz)
【００３２】参考例３ 参考例２と同様にして〔６−０−（２−テトラデシルヘ
キサデカノイル）−Ｎ−アセチルムラモイル〕−Ｌ−ア
ラニル−Ｎr −エチル−Ｄ−グルタムアミドを製造し
た。 分子量；953 (C51H95N5O11) ：FAB Mas m/z 954(M+1)1 H-NMR (DMSO-d6) δ：0.85 (6H, t, J=7 Hz),0.99 (3
H, t, J=7 Hz) 1.2 〜1.3, 1.39, 1.50 (58 H, m) 1.71 (1H, m), 1.79 (3H, s) 1.93 (1H, m) 2.06 (2H, t, J=8 Hz)，2.29 (1H, m),3.04 (2H, d-q,
J=3.5 Hz, 7 Hz) 3.28 (1H, t, J=9 Hz)，3.45 (1H, t, J=9 Hz) 3.68 (1H, m), 3.81 (1H, m) 4.03 (1H, d-d, J=12 Hz, 5 Hz) 4.12 (1H, d-q, J=9 Hz, 5 Hz) 4.29 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=10 Hz) 4.97 (1H, t, J=3.5 Hz) 5.44 (1H, d, J=7 Hz)，6.68 (1H, d, J=4 Hz) 7.01 (1H, s)，7.30 (1H, s),7.64 (1H, d, J=7 Hz),
7.76 (1H, d, J=5.5 Hz) 8.07 (1H, d, J=8 Hz)，8.16 (1H, d, J=8 Hz)
キサデカノイル）−Ｎ−アセチルムラモイル〕−Ｌ−ア
ラニル−Ｎr −エチル−Ｄ−グルタムアミドを製造し
た。 分子量；953 (C51H95N5O11) ：FAB Mas m/z 954(M+1)1 H-NMR (DMSO-d6) δ：0.85 (6H, t, J=7 Hz),0.99 (3
H, t, J=7 Hz) 1.2 〜1.3, 1.39, 1.50 (58 H, m) 1.71 (1H, m), 1.79 (3H, s) 1.93 (1H, m) 2.06 (2H, t, J=8 Hz)，2.29 (1H, m),3.04 (2H, d-q,
J=3.5 Hz, 7 Hz) 3.28 (1H, t, J=9 Hz)，3.45 (1H, t, J=9 Hz) 3.68 (1H, m), 3.81 (1H, m) 4.03 (1H, d-d, J=12 Hz, 5 Hz) 4.12 (1H, d-q, J=9 Hz, 5 Hz) 4.29 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=10 Hz) 4.97 (1H, t, J=3.5 Hz) 5.44 (1H, d, J=7 Hz)，6.68 (1H, d, J=4 Hz) 7.01 (1H, s)，7.30 (1H, s),7.64 (1H, d, J=7 Hz),
7.76 (1H, d, J=5.5 Hz) 8.07 (1H, d, J=8 Hz)，8.16 (1H, d, J=8 Hz)
【００３３】実施例１インフルエンザＨＡＮＡ抗原の調製 インフルエンザＡ／山形／１２０／８６株感染尿膜腔液
から高速遠心処理（２３０００rpm ，９０分）低速遠心
処理（６０００rpm ，６０分）、続いてショ糖密度勾配
遠心処理（３００００rpm 、３時間）を行なうことによ
って精製ウィルスを得た。さらに、このウィルス液にト
リトンＸ−１００を１％濃度となるように加え十分に攪
拌し、ウィルスを可溶化後ショ糖密度勾配平衡法によっ
て精製ＨＡＮＡ抗原液を得た。
から高速遠心処理（２３０００rpm ，９０分）低速遠心
処理（６０００rpm ，６０分）、続いてショ糖密度勾配
遠心処理（３００００rpm 、３時間）を行なうことによ
って精製ウィルスを得た。さらに、このウィルス液にト
リトンＸ−１００を１％濃度となるように加え十分に攪
拌し、ウィルスを可溶化後ショ糖密度勾配平衡法によっ
て精製ＨＡＮＡ抗原液を得た。
【００３４】ビロゾームワクチンの調製 上記で調製した精製ＨＡＮＡ抗原液を用い表１に示した
配合の４種ワクチンサンプルを次の如くして調製した。
まず、各成分を混合したのち、オクチルグルコシドを４
％の濃度になるように添加して可溶化し、通常の方法で
５％グルコース含有リン酸塩緩衝液（pH7.４）にて透析
を行なった。得られた各サンプルを ＨＡＮＡ抗原濃度
で７０μｇ／mlになるように調整した。得られたサンプ
ルはビロゾームを形成していた。本発明のサンプル No.
１及び２のビロゾームを図１及び２に示した。
配合の４種ワクチンサンプルを次の如くして調製した。
まず、各成分を混合したのち、オクチルグルコシドを４
％の濃度になるように添加して可溶化し、通常の方法で
５％グルコース含有リン酸塩緩衝液（pH7.４）にて透析
を行なった。得られた各サンプルを ＨＡＮＡ抗原濃度
で７０μｇ／mlになるように調整した。得られたサンプ
ルはビロゾームを形成していた。本発明のサンプル No.
１及び２のビロゾームを図１及び２に示した。
【００３５】モルモット各群１０匹の背部皮下に本発明
のビロゾームワクチン（ No.１，２）及び対照ワクチン
の１５倍希釈液を0.５ml／匹の投与量で接種した。接種
３週間後に、同量を追加接種した。３週目、５週目に採
血を行ない、ＷＨＯ法に準じてヘマグルチニンインヒビ
ション（Hemagglutinin Inhibition Test)を行ない、抗
体産生能を測定した。結果を表１に示した。
のビロゾームワクチン（ No.１，２）及び対照ワクチン
の１５倍希釈液を0.５ml／匹の投与量で接種した。接種
３週間後に、同量を追加接種した。３週目、５週目に採
血を行ない、ＷＨＯ法に準じてヘマグルチニンインヒビ
ション（Hemagglutinin Inhibition Test)を行ない、抗
体産生能を測定した。結果を表１に示した。
【００３６】 表 １ サン 抗体産生能 プル 配 合 （HI価） No. ３週目 ５週目 ＨＡＮＡ 70μg 1 参考例１の化合物 300μg <80 5120 ホスファチジルコリン 225μg ホスファチジルグリセロール 150μg ＨＡＮＡ 70μg 2 参考例２の化合物 300μg <80 2560 ホスファチジルコリン 225μg ホスファチジルグリセロール 150μg ＨＡＮＡ 70μg 3 参考例１の化合物 600μg <80 2560 ジミリストイルホスファチジルコリン 450μg ジミリストイルホスファチジルグリセロール 300μg ＨＡＮＡ 70μg 4 参考例１の化合物 600μg <80 2560 ジミリストイルホスファチジルグリセロール 600μg コレステロール 300μg 対照 ＨＡＮＡ 70μg 1 対照化合物* 300μg <80 2560 コレステロール 300μg 対照2 ＨＡＮＡ 70μg <80 1280 対照3 ＨＡＮＡワクチン 70μg <80 1280 対照 ホルマリン不活化 70μg <80 1280 4 全粒子ワクチン
【００３７】上表から明らかなように、本発明のワクチ
ンは対照のワクチンに比べ同等以上の抗体産生能を示し
た。 ＊対照化合物：６−０−（２−テトラデシルヘキサデカ
ノイル）−Ｎ−アセチルムラモイル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン発赤反応試験 発赤反応試験は、ウサギ（５匹）の背皮内にサンプル0.
５mlを接種し、経日的に発赤の表面積を測定し、５匹の
合計面積を求め、次いで１匹当りの平均の発赤表面積を
算出した。結果を表２に示した。
ンは対照のワクチンに比べ同等以上の抗体産生能を示し
た。 ＊対照化合物：６−０−（２−テトラデシルヘキサデカ
ノイル）−Ｎ−アセチルムラモイル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン発赤反応試験 発赤反応試験は、ウサギ（５匹）の背皮内にサンプル0.
５mlを接種し、経日的に発赤の表面積を測定し、５匹の
合計面積を求め、次いで１匹当りの平均の発赤表面積を
算出した。結果を表２に示した。
【００３８】 表 ２ サン 発赤反応試験 プル 配 合 （陽性 発赤の表面積(cm2） No. の匹）１日目 ２日目 ３日目 ＨＡＮＡ 70μg 1 参考例１の化合物 300μg 1/5匹 1.1 0 0 ホスファチジルコリン 225μg ホスファチジルグリセロール 150μg ＨＡＮＡ 70μg 2 参考例２の化合物 300μg 1/5匹 1.0 0 0 ホスファチジルコリン 225μg ホスファチジルグリセロール 150μg 対照 ＨＡＮＡ 70μg 1 対照化合物 300μg 5/5匹 5.7 4.2 8.5 コレステロール 300μg 対照2 ＨＡＮＡワクチン 70μg 3/5匹 4.5 4.0 1.6
【００３９】上表から明らかなように、本発明のワクチ
ンは対照のワクチンに比べ低い発赤を示した。発熱試験 発熱試験は、生物学的製剤基準一般試験法を用い、ウサ
ギの静脈内に各サンプルを１ml投与した。判定は、３匹
の発熱反応の和が、1.３℃以下の場合には、発熱試験陰
性また、2.５℃以上の場合は、発熱試験陽性とした。結
果を表３に示した。
ンは対照のワクチンに比べ低い発赤を示した。発熱試験 発熱試験は、生物学的製剤基準一般試験法を用い、ウサ
ギの静脈内に各サンプルを１ml投与した。判定は、３匹
の発熱反応の和が、1.３℃以下の場合には、発熱試験陰
性また、2.５℃以上の場合は、発熱試験陽性とした。結
果を表３に示した。
【００４０】 表 ３ 項 目 配 合 発 熱 試 験サンプル No. （３匹の合計上昇体温） ＨＡＮＡ 70μg 1 参考例１の化合物 300μg 0.81℃ ホスファチジルコリン 225μg 判定：陰性 ホスファチジルグリセロール 150μg ＨＡＮＡ 70μg 2 参考例２の化合物 300μg 0.14℃ ホスファチジルコリン 225μg 判定：陰性 ホスファチジルグリセロール 150μg ＨＡＮＡ 70μg 2.66℃ 対照 1 対照化合物 300μg 判定：陽性 コレステロール 300μg 上表から明らかなように、本発明のワクチンは対照のワ
クチンに比べ低い発熱性を示した。
クチンに比べ低い発熱性を示した。
【図１】 本発明のサンプル No.１のワクチンの95,000
倍の電顕写真である。
倍の電顕写真である。
【図２】 本発明のサンプル No.２のワクチンの95,000
倍の電顕写真である。
倍の電顕写真である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年３月１１日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明のサンプルＮｏ．１のワクチンの粒子
構造を示す９５，０００倍の電顕写真である。
構造を示す９５，０００倍の電顕写真である。
【図２】 本発明のサンプルＮｏ．２のワクチンの粒子
構造を示す９５，０００倍の電顕写真である。
構造を示す９５，０００倍の電顕写真である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【図２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大隈 邦夫 熊本県熊本市清水町大窪313−20 (72)発明者 岡 徹也 熊本県熊本市湖東２丁目44−２
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒは炭素数２〜６のアシル基を、ＸはＬ−アラ
ニン残基、Ｌ−セリン残基、Ｌ−バリン残基又はグリシ
ン残基を、Ａは炭素数１０〜６０の脂肪酸残基を意味
し、Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素原子、置換基を有して
もよい低級アルキル基、置換基を有してもよいシクロア
ルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を
有してもよいアラルキル基、ヒドロキシル基、低級アル
コキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ基を意味す
るか、或いは結合する窒素原子と共に環状アミノ基を意
味し、該環状アミノ基は環構成原子として酸素原子、硫
黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上
有してもよく又置換基を有していてもよい。〕で表され
る化合物又はその塩とインフルエンザウィルスの抗原と
の複合体からなるインフルエンザワクチン。 - 【請求項２】 ワクチンがビロゾームワクチンである特
許請求の範囲第１項記載のインフルエンザワクチン。 - 【請求項３】 インフルエンザウィルスの抗原がインフ
ルエンザＨＡＮＡ抗原である特許請求の範囲第１項記載
のインフルエンザワクチン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28480091A JPH05229960A (ja) | 1990-10-30 | 1991-10-30 | 新規インフルエンザワクチン |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-293335 | 1990-10-30 | ||
| JP29333590 | 1990-10-30 | ||
| JP28480091A JPH05229960A (ja) | 1990-10-30 | 1991-10-30 | 新規インフルエンザワクチン |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05229960A true JPH05229960A (ja) | 1993-09-07 |
Family
ID=26555613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28480091A Withdrawn JPH05229960A (ja) | 1990-10-30 | 1991-10-30 | 新規インフルエンザワクチン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05229960A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2484847C2 (ru) * | 2007-03-09 | 2013-06-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения |
-
1991
- 1991-10-30 JP JP28480091A patent/JPH05229960A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2484847C2 (ru) * | 2007-03-09 | 2013-06-20 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Лиофилизированный препарат, содержащий гриппозную вакцину, и способ его получения |
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