TWI422395B

TWI422395B - 對皮膚外用劑有用之囊胞及含有該囊胞之皮膚外用劑

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Publication number: TWI422395B
Application number: TW097119307A
Authority: TW
Inventors: Hidetaka Akatsuka; Hitoshi Imamura; Yasuyuki Ishihara
Original assignee: Pola Chem Ind Inc
Priority date: 2007-05-29
Filing date: 2008-05-26
Publication date: 2014-01-11
Also published as: JPWO2008149601A1; KR101470045B1; EP2165694B8; RU2009148811A; TW200902082A; US8865208B2; WO2008149601A1; HK1145965A1; EP2165694A4; EP2165694A1; AU2008259226B2; JP5128592B2; KR20100023917A; CN101765421A; BRPI0812264B1; AU2008259226A1; EP2165694B1; US20100172964A1; CN101765421B; RU2449782C2

Description

對皮膚外用劑有用之囊胞及含有該囊胞之皮膚外用劑

本發明係相關於對皮膚外用劑有用之製劑技術，更詳細而言，係相關於利用囊胞(vesicle)之製劑技術。且本發明亦相關於利用該製劑技術之皮膚外用劑。

皮膚係使生物體與外界區隔之重要組織，皮膚受到阻害係指生物體的防護壁崩壞之意，極可能對生物體造成重大傷害。基於該意思，必須快速地去除皮膚的傷害等阻害，為使去除該阻害的藥劑到達皮膚特別是真皮時，皮膚的防護避機能造成阻害，而不易順利地去除上述阻害。因此必須開發出一種可準確地將藥劑送達至真皮之技術。

以該狀況為背景，嘗試各種經皮吸收促進方法之開發。例如利用建構油性凝膠的凝乳罩或線路結構之方法(專利文獻1)、利用超音波為經皮吸收的驅動力之方法(專利文獻2)、利用N－甲基－2－吡咯烷酮等溶劑之方法(專利文獻3)、利用月桂醯肌胺酸等經皮吸收促進成分之方法(專利文獻4)、在具有磷脂質雙層膜結構的球體之內部，使藥劑內包於具有內水相的微脂粒或非離子體(niesome)之內水相，而配合於皮膚外用劑之方法(專利文獻5)。藉由這些技術可提升藥劑到真皮之到達性，惟其到達性尚不足，且上述經皮吸收促進方法有不少對皮膚的防禦機能造成損害。

已知利用囊胞之製劑技術係使神經醯胺或植物甾醇等難溶性成分安定地配合於皮膚外用劑之技術(專利文獻6、專利文獻7)。又，亦已知將具有與水反應性之成分內包，使安定地含於水系製劑之技術(專利文獻8)。惟，這些囊胞技術中，形成囊胞之界面活性劑係陽離子性界面活性劑，不易應用於洗淨劑以外之領域，囊胞本身的安定性常發生問題，不易應用於不經沖洗之皮膚外用劑。

另一方面，對含有α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸及/或其鹽之囊胞完全不清楚。

又，已知毛茛科黃蓮屬植物之萃取物、芸香科酸橙屬植物之萃取物、紅藻類之萃取物、三白草科三白草屬植物之萃取物係調整表皮的鈣離子濃度梯度，具有強化皮膚障壁機能之作用(專利文獻9)。已知迷迭香萃取物係具有彈性蛋白分解抑制作用(專利文獻10)。已知白樺萃取物係具有梅納反應(maillard reaction)抑制作用(專利文獻11)。已知蓍草、麥冬的萃取物係具有黑色素細胞的樹突伸長抑制作用(專利文獻12、專利文獻13)。已知丁香萃取物、齊墩果醇酸、樺木酸、樺木醇等三萜烯類具有再建構真皮膠原纖維束之作用(專利文獻14、專利文獻15)。已知蛋白水解物具有彈性蛋白酶阻害作用(專利文獻16)。已知泛醯硫氫乙胺磺酸(pantetheine sulfonate)乃至其衍生物、甘草酸(glycyrrhetinic acid)乃至其衍生物具有抑制炎症因素之作用。氫醌乃至其配糖體、七葉苷(esculin)、七葉亭(esculetin)、甘草黄酮(glabridin)、甲氧基水楊酸、傳明酸(tranexamic acid)乃至其衍生物、抗壞血酸乃至其衍生物具有去除活性氧、抑制真皮內氧化壓力的負荷之作用(專利文獻17)。

【專利文獻1】特開2000－103722號公報【專利文獻2】特開平11－335271號公報【專利文獻3】特開平10－265379號公報【專利文獻4】特開平09－169637號公報【專利文獻5】特開2004－143080號公報【專利文獻6】特開2006－199635號公報【專利文獻7】特開2006－199634號公報【專利文獻8】特開平09－40543號公報【專利文獻9】特願2006－331294號公報【專利文獻10】特開2005－132823號公報【專利文獻11】特開2005－35911號公報【專利文獻12】特開2003－113027號公報【專利文獻13】特開2004－250354號公報【專利文獻14】特開2002－29988號公報【專利文獻15】特開平09－143050號公報【專利文獻16】特開2004－182687號公報【專利文獻17】特開2000－344653號公報

本發明係於該狀況下進行之發明，係以提供一種改善或保全真皮環境或的有效成分可到達真皮之技術為課題。

本發明者等因鑒於該狀況，致力研究開發可改善或保全真皮環境的有效成分可到達真皮之技術，結果發現一種含有1)α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸及/或其鹽、2)神經醯胺及/或其衍生物、和3)選自脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯及焦麩胺酸脂肪酸甘油酯中的1種或2種以上之囊胞，其真皮到達性高，有效成分之內包性亦優異，且囊胞本身亦具有調整真皮環境之作用，而完成本發明。亦即本發明係如以下所述：

(1)一種囊胞，其特徵係含有1)α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸及/或其鹽、2)神經醯胺及/或其衍生物、和3)選自脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯及焦麩胺酸脂肪酸甘油酯中的1種或2種以上。

(2)如(1)之囊胞，其中上述α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸中的醯基係月桂醯基。

(3)如(1)或(2)之囊胞，其中上述神經醯胺及/或其衍生物係神經醯胺-類型2或神經醯胺-類型3。

(4)如(1)至(3)中任一項之囊胞，其中選自上述脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯及焦麩胺酸脂肪酸甘油酯中的1種或2種以上係選自單油酸二甘油酯、單異硬脂酸二甘油酯、單油酸十甘油酯、單異硬脂酸十甘油酯、五油酸十甘油酯及五異硬脂酸十甘油酯中的1種或2種以上。

(5)如(1)至(4)中任一項之囊胞，其係更進一步含有下列所示的改善或保全真皮環境之有效成分：(有效成分)毛茛科黃蓮屬植物之萃取物、芸香科酸橙屬植物之萃取物、紅藻類之萃取物、三白草科三白草屬植物之萃取物、唇形科迷迭香之萃取物、樺木科白樺之萃取物、菊科蓍草屬植物之萃取物、桃金孃科丁香屬植物之萃取物、藤黃科藤黃屬植物之萃取物、繖形科積雪草屬植物之萃取物、胡桃科枸杞之萃取物、百合科麥冬屬植物之萃取物、天然蛋白水解物或其醯化物、齊墩果醇酸或其衍生物、樺木醇、樺木酸或其衍生物、泛醯硫氫乙胺磺酸或其衍生物、甘草酸或其衍生物、氫醌或其配糖體、七葉苷、七葉亭、甘草黄酮、甲氧基水楊酸、傳明酸或其衍生物、抗壞血酸或其衍生物、L-肉毒鹼。

(6)一種皮膚外用劑，其特徵係含有如(1)至(5)中任一項之囊胞。

(1)本發明之囊胞的必要成分之α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸

本發明的皮膚外用劑係含有α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸為必要成分。該成分係可含有游離體，亦可以鹽的形式而含有。其鹽係可使用於皮膚外用劑者即可，無特別之限制，例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、銨鹽、三乙胺鹽、三乙醇胺鹽、單乙醇胺鹽等有機胺鹽、離胺酸鹽、褐藻酸鹽等鹼性胺酸鹽等。醯基之特徵係碳數10~30者。該類醯基可為直鏈、或具分枝結構、亦可具有環狀結構，可為飽和脂

肪族、亦可為不飽和脂肪族。醯基之具體例，例如癸醯基、月桂醯基、肉豆蔻醯基、棕櫚醯基、硬脂醯基、山萮醯基、異硬脂醯基、油醯基、亞油醯基等(linoloyl)，其中尤宜月桂醯基。α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸係含有2個醯基，該2個醯基可為相同或相異。α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸，例如可依其次之順序而製造。亦即，使麩胺酸在三乙胺等鹼存在下與醯基氯化物反應而得N-醯基麩胺酸。之後，在DCC等胜肽合成試藥之存在下，以莫耳比2：1與離胺酸進行縮合，可藉此而製得。如此製得之反應生成物，可利用矽膠管柱層析法等進行精製。矽膠管柱層析法之溶出溶劑，宜使用三氯甲烷-甲醇混液系。該α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸之結構係如式1所示。

式1(惟，式中R₁ 、R₂ 係各自獨立的碳數10~30之醯基。)

可依據上述方法來製造α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸來使用，亦可購買市面已販售的α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸來使用。該販售品例如「Pellicer L-30」(旭化成股份公司製；α,ε-二(γ-N-月桂醯基麩胺)離胺酸)。如此所得的α,ε-二(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸係具有易於形成二分子膜之特性，藉由該作用，與後述其他必要成分一起形成安定性優異之囊胞。囊胞因具有相近於表皮細胞的膜結構之物性，故皮膚透過性優異。且保持有效成分於脂質雙層膜間之作用優異。此乃因該脂質雙層膜本身具兩親溶劑性。為發揮該作用，選自α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30) 醯基麩胺醯基)離胺酸中的1種或2種以上之合計含量，相對於囊胞總量，下限值宜為1質量%，尤宜為5質量%，上限值宜為50質量%，尤宜為10質量%。因該成分過多或過少皆無法形成安定的囊胞。

(2)本發明的囊胞的必要成分之神經醯胺、其衍生物

本發明的囊胞之特徵係含有神經醯胺及/或其衍生物(本詳細說明書中，總稱為「神經醯胺類」。)為必要成分。一般神經醯胺有類型1~類型7之7種類型(下述式2~7)，可利用其中任一者，惟其中宜為類型2，尤宜為N-硬脂醯二羥鞘胺醇。該種神經醯胺有市售品，可購買市售品來使用。該類市售品中，例如類型1即以N-(27-十八烷醯基氧-二十七烷醯基-)-植物鞘胺醇為成分之「Ceramide I」(Cosmo Farm公司製)，類型2即以N-硬脂醯二羥鞘胺醇為成分之「神經醯胺TIC-001」(高砂香料工業股份公司製)，類型3即以N-硬脂醯植物鞘胺醇為成分之「Ceramide III」(Cosmo Farm公司製)，類型3即以N-亞油醯植物鞘胺醇為成分之「Ceramide IIIA」(Cosmo Farm公司製)，類型3即以N-油醯植物鞘胺醇為成分之「Ceramide IIIB」(Cosmo Farm公司製)，類型6即以N-2-羥基硬脂醯植物鞘胺醇為成分之「Ceramide VI」(Cosmo Farm公司製)等。這些係可含有單一種，亦可組合二種以上而含有。本發明的囊胞中，這些成分具有強化構築上述α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸的囊胞結構之作用。為發揮其效果，神經醯胺之含量，相對於囊胞總量，下限值宜為1質量%，尤宜為5質量%，上限值宜為50質量%，尤宜為10質量%。即使這些成分過多，亦無法發揮上述效果。神經醯胺類的質量總合與上述α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸的質量總合之比，宜為2：1~1：50，尤宜為1：1~1：5。

神經醯胺類型1

(R₁ 表示為烷基或烯基，R₂ 係亞油基氧烷基。R₁ 的烷基或烯基之碳數一般為15~18之範圍，R₂ 的亞油基氧烷基的烷基之碳數一般為45~50之範圍。)

神經醯胺類型2

(R₁ 、R₂ 係各自獨立的烷基或烯基。R₁ 、R₂ 的烷基或烯基之碳數一般為15~23之範圍。)

神經醯胺類型3(R₁ 、R₂ 係各自獨立的烷基。R₁ 、R₂ 的烷基之碳數一般為15~23之範圍。)

神經醯胺類型4(R₁ 表示為烷基，R₂ 係亞油基氧烷基。R₁ 的烷基之碳數一般為15~23之範圍，R₂ 的亞油基氧烷基的烷基之碳數一般為45~50之範圍。)

神經醯胺類型5(R₁ 、R₂ 係各自獨立的烷基。R₁ 、R₂ 的烷基之碳數一般為15~23之範圍。)

神經醯胺類型6(R₁ 、R₂ 係各自獨立的烷基，R₃ 係氫原子或烷基。R₁ 、R₂ 的烷基之碳數一般為15~22之範圍。)

神經醯胺類型7(R₁ 、R₂ 係各自獨立的烷基。R₁ 、R₂ 的烷基之碳數一般為15~22之範圍。)

神經醯胺之衍生物例如鞘胺醇、鞘髓磷脂、鞘胺醇基磷醯膽鹼或特開昭62－228048號公報、特開昭63－216812號公報、特開昭63－227513號公報、特開昭64－29347號公報、特開昭64－31752號公報、特開平8－319263號公報等記載之神經醯胺類似結構物質。具體而言，上述神經醯胺之衍生物宜為下述式8所示之成分或式9所示之成分。

(惟，式中R₁ 表示為碳數10~26之烴基，R₂ 表示為碳數9~25之烴基，X表示為－(CH₂ )n－所示之基中n為2~6者。)

(式中，R₁ ’及R₂ ’係各自獨立的碳數1~40之亦可羥化之烴基，R₃ 表示為碳數1~6的直鏈或分枝鏈之伸烷基或單鍵，R₄ 係氫原子、碳數1~12的直鏈或分枝鏈之烷氧基或2,3－二羥丙氧基。惟，R₃ 為單鍵時R₄ 為氫原子。)

如此式8或式9表示之成分，可依據上述專利文獻之內容，以常法而製造。

(3)本發明之囊胞的必要成分之脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯、焦麩胺酸脂肪酸甘油酯本發明的囊胞係含有選自脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯及焦麩胺酸脂肪酸甘油酯中的1種或2種以上作為必要成分。

脂肪酸甘油酯之脂肪酸殘基，例如月桂酸殘基、肉豆蔻酸殘基、棕櫚酸殘基、硬脂酸殘基、山萮酸殘基、異硬脂酸殘基、油酸殘基、亞油酸殘基、亞麻酸殘基等，尤宜為油酸殘基、硬脂酸殘基或異硬脂酸殘基。

聚脂肪酸甘油酯的聚甘油中，甘油之聚合度宜為2~20，尤宜為2~10。脂肪酸殘基，例如月桂酸殘基、肉豆蔻酸殘基、棕櫚酸殘基、硬脂酸殘基、山萮酸殘基、異硬脂酸殘基、油酸殘基、亞油酸殘基、亞麻酸殘基等，尤宜為油酸殘基、硬脂酸殘基或異硬脂酸殘基。聚脂肪酸甘油酯的聚甘油中，宜為每分子的脂肪酸殘基數更多於游離的羥基數之型態。具體例尤宜為例如單油酸二甘油酯、單月桂酸二甘油酯、單硬脂酸二甘油酯、單異硬脂酸二甘油酯、二月桂酸三甘油酯、二硬脂酸三甘油酯、二油脂酸三甘油酯、二異硬脂酸三甘油酯、三月桂酸五甘油酯、三硬脂酸五甘油酯、三油脂酸五甘油酯、三異硬脂酸五甘油酯、四月桂酸七甘油酯、四硬脂酸七甘油酯、四油脂酸七甘油酯、四異硬脂酸七甘油酯、五月桂酸十甘油酯、五硬脂酸十甘油酯、五油脂酸十甘油酯、五異硬脂酸十甘油酯等。又，單月桂酸十甘油酯、單硬脂酸十甘油酯、單異硬脂酸十甘油酯、單油脂酸十甘油酯等多羥基數者，因可發揮效果故可使用。

發揮和聚脂肪酸甘油酯相同效果之成分，例如焦麩胺酸硬脂酸甘油酯、焦麩胺酸油酸甘油酯等焦麩胺酸脂肪酸甘油酯。這些成分亦可使用於本發明之囊胞。

上述神經醯胺類、α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸，係於選自上述脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯及焦麩胺酸脂肪酸甘油酯中的1種或2種以上之存在下，首先形成安定的囊胞。為形成該安定的囊胞，選自脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯及焦麩胺酸脂肪酸甘油酯中的1種或2種以上之合計含量，相對於囊胞總量，宜為5~30質量%，尤宜為10~25質量%。脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯及焦麩胺酸脂肪酸甘油酯的質量總合與上述α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸的質量總合之比，宜為5：1~1：1，尤宜為4：1~2：1。藉由該二者之相互作用，可調整脂質雙層膜之定向。如此經調整的雙層膜，於雙層膜間可保持有效成分。因雙層膜囊胞之外壁和角層細胞層有親合性，故這類囊胞之角層透過性優異。又，因神經醯胺類、α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸之任一者，均具有對真皮表現較佳之作用，故即使為不含上述有效成分之形態，於真皮環境的改善或保存上亦發揮優異效果。

本發明之囊胞，可因應目的而成含有為改善或保全真皮環境之有效成分之形態。

具體而言，「改善或保全真皮環境」係包括提升皮膚障壁機能、抑制彈性蛋白分解、抑制梅納反應或改善其不均勻性、抑制黑色素細胞的樹突伸長、再建構真皮膠原纖維束、阻害彈性蛋白酶、抑制炎症因素、去除活性氧等。

上述有效成分之具體例，例如毛茛科黃蓮屬植物之萃取物、芸香科酸橙屬植物之萃取物、紅藻類(Palmaria)之萃取物、三白草科三白草屬植物之萃取物、唇形科迷迭香之萃取物、樺木科白樺之萃取物、歐蓍草等菊科蓍草屬植物之萃取物、桃金孃科丁香屬植物之萃取物、洋藤黄等藤黃科藤黃屬植物之萃取物、繖形科積雪草屬植物之萃取物、胡桃科枸杞之萃取物、百合科麥冬屬植物之萃取物、大豆蛋白水解物、絲蛋白水解物、海洋性膠原水解物等天然蛋白水解物或其醯化物、齊墩果醇酸或其衍生物、樺木醇、樺木酸或其衍生物、泛醯硫氫乙胺磺酸或其衍生物、甘草酸或其衍生物、氫醌或其配糖體、七葉苷、七葉亭、甘草黄酮、甲氧基水楊酸、傳明酸或其衍生物、抗壞血酸或其衍生物、L-肉毒鹼等。

毛茛科黃蓮屬植物之萃取物、芸香科酸橙屬植物之萃取物、紅藻類之萃取物、三白草科三白草屬植物之萃取物係調整表皮的鈣離子濃度梯度，具有強化皮膚障壁機能之作用。迷迭香萃取物係具有彈性蛋白分解抑制作用。白樺萃取物係具有梅納反應抑制作用、改善不均勻性之作用等。蓍草、麥冬的萃取物係具有黑色素細胞的樹突伸長抑制作用。丁香萃取物、丁子香酚、齊墩果醇酸、樺木酸、樺木醇等三萜烯類具有再建構真皮膠原纖維束之作用。蛋白水解物具有彈性蛋白酶阻害作用。泛醯硫氫乙胺磺酸或其衍生物、甘草酸或其衍生物具有抑制炎症因素之作用。氫醌或其配糖體、七葉苷、七葉亭、甘草黄酮、甲氧基水楊酸、傳明酸或其衍生物、抗壞血酸或其衍生物具有去除活性氧、抑制真皮內氧化壓力的負荷之作用。本發明的囊胞中，這些有效成分之含量為可具有上述各個作用之充分量即可，例如相對於囊胞總量，各宜為0.1~30質量%，尤宜為1~10質量%。

本發明的囊胞中，除上述必要成分、適當成分之外，亦可含有一般使用於囊胞或皮膚外用劑之任意成分。該類任意成分例如甘油、二甘油、二丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、異戊二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇、聚乙二醇等多元醇、膽固醇、菜油甾醇(campesterol)、穀甾醇(sitosterol)、豆甾烷醇(stigmastanel)等環狀醇、卵磷脂、加氫卵磷脂、氫氧化卵磷脂、磷脂乙醇胺、磷脂肌醇、磷脂絲胺酸、磷脂丙三醇等磷脂質、油酸、癸酸、辛酸、硬脂酸等脂肪酸、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇等高級醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯等。其中，尤宜含有者例如環狀醇，尤宜為菜油甾醇、穀甾醇、豆甾烷醇等植物甾醇、多元醇例如甘油。植物甾醇之含量，相對於α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸，宜為2：1~1：2，上述必要成分之多價醇，宜為α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸的含量之5~15倍。本發明之囊胞，可藉著使必要成分、適當成分、任意成分依據常法來操作，而製造囊胞分散組成物。

(4)本發明之皮膚外用劑

本發明的皮膚外用劑之特徵係含有上述囊胞。藉由含有該囊胞，使有效成分送達真皮，並使囊胞之構成要素即 α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸作用於真皮，可改善真皮之性狀。為達該效果所需囊胞之含量，相對於皮膚外用劑總量，宜為0.1~10質量%，尤宜為0.5~5質量%。若過少，則α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸、神經醯胺及上述有效成分無法達到具有各個效果之充分量，即使過多，效果亦達極限，乃因處方之自由度受破壞。

本發明之皮膚外用劑係一般外用投與於皮膚者即可，無特別限制皆可適用，例如含有醫藥部外用品之化妝料、皮膚外用醫藥、皮膚外用雜貨等。其中尤宜為化妝料。此乃因化妝料須具備真皮到達性，且多數為低真皮到達性之有效成分之故。化妝料例如化妝水等液劑、乳液、精華液、乳霜、面膜化妝料、洗臉化妝料、清潔化妝料等。又，其劑型係化妝料領域之一般劑型即可，無特別限制，可使用液劑製劑、水包油乳化製劑、油包水乳化製劑、複合乳液乳化製劑等。

本發明之皮膚外用劑中，除相關成分之外，可含有使用於一般皮膚外用劑之任一成分。該類任一成分例如夏威夷堅果油、鰐梨油、玉米油、橄欖油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、向日葵油、棉籽油、葩葩巴油、椰子油、棕櫚油、液狀羊毛脂、氫化椰子油、氫化油、木蠟油、氫化蓖麻油、蜜蠟、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、蟲蠟、羊毛脂、還原羊毛脂、硬質羊毛脂、葩葩巴蠟等油、蠟類；液態石蠟、三十碳烷、十八碳烷、地蠟、石蠟、純地蠟、凡士林、微晶蠟等烴類；油酸、異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萮酸、十一碳烯酸等高級脂肪酸類；鯨蠟醇、硬脂醯醇、異硬脂醯醇、山萮醇、十八醇、肉豆蔻醇、倍半硬脂醯醇等高級醇等；異辛酸十六酯、肉豆蔻酸異丙酯、異硬脂酸十六酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二－2－乙基己酯、乳酸十六酯、蘋果酸二異硬脂醯酯、二－2－乙基己酸乙二醇、二癸酸新戊二醇、二－2－十七碳酸甘油、三－2－乙基己酸甘油、三－2－乙基己酸三羥甲基丙烷、三異硬脂酸三羥甲基丙烷、四－2－乙基己酸五赤蘚醇等合成酯油類；二甲基聚矽氧烷、甲基苯基聚矽氧烷、二苯基聚矽氧烷等鏈狀聚矽氧烷；八甲基環四矽氧烷、十甲基環五矽氧烷、十二甲基環六矽氧烷等環狀聚矽氧烷；胺基改良聚矽氧烷、聚醚改良聚矽氧烷、烷基改良聚矽氧烷、氟改良聚矽氧烷等改良聚矽氧烷等矽油等油劑類；脂肪酸皂(月桂酸鈉、棕櫚酸鈉等)、月桂基硫酸鉀、烷基硫酸三乙醇胺醚等陰離子界面活性劑類；氯化硬脂醯三甲銨、氯化苄烷銨、氧化月桂基胺等陽離子界面活性劑類；咪唑啉系兩性界面活性劑(2－椰子基－2－咪唑啉鎓羥化物－1－羧乙氧基2鈉鹽等)、甜菜鹼系界面活性劑(烷基甜菜鹼、醯胺甜菜鹼、磺甜菜鹼等)、醯甲基牛磺酸等兩性界面活性劑類；山梨糖醇酐脂肪酸酯類(山梨糖醇酐單硬脂酸酯、倍半油酸山梨糖醇酐等)、脂肪酸甘油酯類(單硬脂酸甘油酯等)、脂肪酸丙二醇酯類(單硬脂酸丙二醇酯等)、氫化蓖麻油衍生物、烷基甘油醚、POE山梨糖醇酐脂肪酸酯類(POE山梨糖醇酐單油酸酯、單硬脂酸聚環氧乙烷山梨糖醇酐等)、POE山梨糖醇脂肪酸酯類(POE－山梨糖醇單月桂酸酸酯等)、POE脂肪酸甘油酯類(POE－單異脂肪酸甘油酯等)、POE脂肪酸酯類(單油酸聚乙二醇酯、POE二硬脂酸酯等)、POE烷基醚類(POE2－十八醚等)、POE烷基苯基醚類(POE壬基苯基醚等)、Pluronic型類、POE．POP烷基醚類(POE．POP2癸基十四醚等)、Tetronic型類、POE蓖麻油·氫化蓖麻油衍生物(POE蓖麻油、POE氫化蓖麻油等)、蔗糖脂肪酸酯、烷基葡糖苷等非離子界面活性劑類；聚乙二醇、甘油、1,3－丁二醇、赤蘚醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、丙二醇、二丙二醇、二甘油、異戊二烯二醇、1,2－戊二醇、2,4－己二醇、1,2－己二醇、1,2－辛二醇等多元醇類；吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸、乳酸鈉等保濕成分類；亦可表面經過處理之雲母、滑石、高嶺土、合成雲母、碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸酐(二氧化矽)、氧化鋁、硫酸鋇等粉體類；亦可表面經過處理之氧化鐵紅、氧化鐵黄、氧化鐵黑、氧化鈷、群青、普魯士藍、氧化鈦、氧化鋅等無機顏料類；亦可表面經過處理之雲母鈦、魚燐箔、氧氯化鉍等微粒劑類；亦可經色澱化之紅色202號、紅色228號、紅色226號、黃色4號、黃色404號、黃色5號、紅色505號、紅色230號、紅色223號、橙色201號、紅色213號、黃色204號、黃色203號、藍色1號、綠色201 號、紫色201號、紅色204號等有機色素類；聚乙烯末、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龍粉末、有機聚矽氧烷彈性體等有機粉體類；對胺基苯甲酸系紫外線吸收劑；鄰胺基苯甲酸系紫外線吸收劑；水楊酸系紫外線吸收劑；肉桂酸系紫外線吸收劑；二苯甲酮系紫外線吸收劑；糖系紫外線吸收劑；2－(2’－羥基－5’－第三辛基苯基)苯并***、4－甲氧基－4’第三丁基二苯甲醯甲烷等紫外線吸收劑類；乙醇、異丙醇等低級醇類；維生素A或其衍生物、維生素B₆ 鹽酸鹽、維生素B₆ 三棕櫚酸酯、維生素B₆ 二辛酸酯、維生素B₂ 或其衍生物、維生素B₁₂ 、維生素B₁₅ 或其衍生物等維生素B類；α－生育酚、β－生育酚、γ－生育酚、維生素E乙酸酯等維生素E類、維生素D類、維生素H、泛酸、雙泛醯硫乙胺、吡咯喹啉苯酮等維生素類等；苯氧基乙醇等抗菌劑等。

本發明之皮膚外用劑，係可藉由依據常法使上述必要成分和任一成分進行處理而製造。

以下舉出實施例更詳細地說明本發明，惟本發明不受限於這些實施例。

(實施例1)

依照以下所示之處方來製作本發明的囊胞之分散液1。亦即，分別將a、b成分加熱至70℃，使之相同地溶解，在攪拌下，緩緩地將b加入a，製得囊胞分散液。取出其中一部分，秤重後進行離心分離，丟棄上清液，並以水同樣地洗淨2次，進行乾燥以去除水分並秤重，算出囊胞分散液中囊胞之含有質量，結果為9.3質量%。又以相同的順序，同樣地進行以卵磷脂取代「Pellicer L－30」之比較例1、以「Pellicer L－30」取代「神經醯胺TIC－001」之比較例2、以聚環氧乙烷(2)油酸酯取代單油酸二甘油酯之比較例3。於偏光顯微鏡之觀察結果，可知比較例1、比較例2、比較例3均不發生偏光，均不形成囊胞分散系。

(實施例2) <參考例1>

使紅藻(Palmaria palmate)之植物整體乾燥後，秤取100g該乾燥物，於其中加入2L的水並緩緩地加熱，昇溫至60℃，維持於該溫度3小時後，使冷卻至室溫。冷卻後藉由過濾去除不溶部分，使濾液凍結乾燥而製得紅藻(Palmaria)之萃取物1。

使用上述紅藻(Palmaria)之萃取物1，和實施例1同樣地製作囊胞分散液2。和實施例1同樣地進行以卵磷脂取代「Pellicer L－30」之比較例4、以「Pellicer L－30」取代「神經醯胺TIC－001」之比較例5、以聚環氧乙烷(2)油酸酯取代單油酸二甘油酯之比較例6。於偏光顯微鏡之觀察結果，可知比較例4、比較例5、比較例6均不發生偏光，均不形成囊胞分散系。且囊胞分散液2中的囊胞之質量為9.8質量%

<試驗例1>

以囊胞分散液1、囊胞分散液2、比較例4、比較例5和比較例6為檢體，預先將1%月桂基硫酸鈉水溶液閉塞黏附24小時，促進經表皮水分損失(TEWL)，將檢體閉塞黏附於此6小時，去除創傷絆後30分鐘，使用「TEWL計量器」(Integral公司製)計測TEWL。對照組係黏附水。結果如第3表所示。得知藉由做成囊胞分散系，具有優異的TEWL抑制效果。此乃因藉著囊胞可提升有效成分即紅藻(Palmaria)萃取l之真皮到達性。又，證實「pellicer L－30」本身亦具有抑制TEWL之作用。

(第3表)

(實施例3) <參考例2>

在500g細切的毛茛科黃蓮屬木黃蓮之根莖，加入3L的50%乙醇水溶液，攪拌下加熱3小時並進行回流。待冷卻至室溫後，過濾不溶物，進行減壓濃縮，於殘渣中加入1L水和1L醋酸乙酯，進行液液萃取。取出醋酸乙酯層，以500ml的水洗淨2次，再以硫酸酐鈉乾燥後進行減壓濃縮，去除溶劑而製得黃蓮萃取物1。

<參考例3>

以芸香科酸橙之果皮取代毛茛科黃蓮屬木黃蓮之根莖，進行相同處理而製得酸橙萃取物1。

<參考例4>

以三白草科三白草之地上部位取代毛茛科黃蓮屬木黃蓮之根莖，進行相同處理而製得三白草萃取物1。

<參考例5>

以唇形科迷迭香之葉取代毛茛科黃蓮屬木黃蓮之根莖，進行相同處理而製得迷迭香萃取物1。

<參考例6>

以樺木科白樺之樹皮取代毛茛科黃蓮屬木黃蓮之根莖，進行相同處理而製得白樺萃取物1。

<參考例7>

以菊科歐蓍草之地上部位取代毛茛科黃蓮屬木黃蓮之根莖，進行相同處理而製得歐蓍草萃取物1。

<參考例8>

以繖形科積雪草之地上部位取代毛茛科黃蓮屬木黃蓮之根莖，進行相同處理而製得積雪草萃取物1。

<參考例9>

以胡桃科枸杞之葉取代毛茛科黃蓮屬木黃蓮之根莖，進行相同處理而製得枸杞萃取物1。

<參考例10>

以百合科麥冬之根莖取代毛茛科黃蓮屬木黃蓮之根莖，以乙醇取代50%乙醇水溶液，進行相同處理而製得麥冬萃取物1。

和實施例2同樣地依照下列處方，本發明的囊胞係製得分散之囊胞分散液。

(實施例4)

與實施例3同樣地更換各種界面活性劑，進行相同的探討。

(實施例5)

與實施例3同樣地依照下列處方，製造本發明的囊胞分散液29。該分散液係一部分混有乳化狀態。

(實施例6)

與實施例3同樣地依照下列處方，製造本發明的囊胞分散液30。該分散液係囊胞分散系。

(實施例7)

與實施例3同樣地更換神經醯胺之種類，進行相同的探討。

(實施例8)

依照以下所示之處方，製造本發明的皮膚外用劑即乳液。亦即，混合(A)的各成分並加熱至80℃。另一方面，將(B)的各成分加熱至80℃。將(B)的混合物加入(A)的混合物中，並攪拌使之乳化，更添加(C)進行中和，之後攪拌至35℃，待冷卻而製得乳液。任一種乳液即使保存於5℃、20℃、40℃ 1個月後，亦能維持囊胞分散系。

應用於產業之可能性

依據本發明，可提供一種改善真皮環境或使為達保全的有效成分到達真皮之技術。

本發明可應用於皮膚外用劑。

Claims

一種囊胞，其係含有1)α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸及/或其鹽、2)神經醯胺及/或下述式8或是式9所示之成分、和3)選自脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯及焦麩胺酸脂肪酸甘油酯中的1種或2種以上， (式中R₁ 表示碳數10~26之烴基，R₂ 表示碳數9~25之烴基，X表示-(CH₂ )n-所示之基中n為2~6者。)， (式中，R₁ ’及R₂ ’係分別獨立地表示碳數1~40之可被羥化之烴基，R₃ 表示碳數1~6的直鏈或是分枝鏈之伸烷基或單鍵，R₄ 表示氫原子、碳數1~12的直鏈或是分枝鏈之烷氧基或2,3-二羥丙氧基。惟，R₃ 為單鍵時R₄ 為氫原子。)。
如申請專利範圍第1項之囊胞，其中該α,ε-雙(γ-N-(碳數10~30)醯基麩胺醯基)離胺酸中的醯基係月桂醯基。
如申請專利範圍第1項之囊胞，其中該神經醯胺係神經醯胺-類型2或神經醯胺-類型3。
如申請專利範圍第1項之囊胞，其中選自該脂肪酸甘油酯、聚脂肪酸甘油酯及焦麩胺酸脂肪酸甘油酯中的1種或2種以上，係選自單油酸二甘油酯、單異硬脂酸二甘油酯、單油酸十甘油酯、單異硬脂酸十甘油酯、五油酸十甘油酯及五異硬脂酸十甘油酯中的1種或2種以上。
如申請專利範圍第1項之囊胞，其係更進一步含有下列所示的改善或保全真皮環境之有效成分：(有效成分)毛茛科黃蓮屬植物之萃取物、芸香科酸橙屬植物之萃取物、紅藻類之萃取物、三白草科三白草屬植物之萃取物、唇形科迷迭香之萃取物、樺木科白樺之萃取物、菊科蓍草屬植物之萃取物、桃金孃科丁香屬植物之萃取物、藤黃科藤黃屬植物之萃取物、繖形科積雪草屬植物之萃取物、胡桃科枸杞之萃取物、百合科麥冬屬植物之萃取物、天然蛋白水解物或其醯化物、齊墩果醇酸或齊墩果醇酸甲酯、樺木醇、樺木酸、泛醯硫氫乙胺磺酸(pantetheine sulfonate)、甘草酸(glycyrrhetinic acid)或甘草酸硬脂酯、甘草酸二鉀、氫醌、熊果苷 (arbutin)、七葉苷(esculin)、七葉亭(esculetin)、甘草黄酮(glabridin)、甲氧基水楊酸、傳明酸(tranexamic acid)、抗壞血酸或抗壞血酸葡萄糖苷(ascorbyl glucoside)、L-肉毒鹼(carnitine)。
一種皮膚外用劑，其特徵係含有如申請專利範圍第1至5項中任一項之囊胞。