TWI422377B - 用於促進抗癌治療活性之方法及組成物 - Google Patents
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Description
本發明與抑制癌細胞生長的方法及組成物有關。
化學治療和放射治療仍是治療癌症的主要方式,加上以手術作為身體上切除惡性腫瘤的方法。晚近,生物藥劑諸如抗體已經發展為抗癌療法。
許多抗癌藥物和放射治療用途的基礎迄今是以利用這些抗癌療法的治療造成細胞死亡為前提,使得生物學過程發揮作用造成癌細胞最終破壞。
這些過程中之一是細胞凋亡。細胞凋亡是複雜的細胞自我破壞程式,因各種刺激而觸發造成瀕死的細胞收縮,凝聚接著成為碎片、釋出小的膜結合凋亡小體,通常被其他細胞諸如吞噬細胞吞噬。
習知化學治療藥物與DNA共價結合形成加合物,藉此造成DNA損害並觸發細胞凋亡。傳統的化學治療藥物有兩項主要缺點:(i)因為他們也影響健康的增殖細胞所以引起嚴重的副作用;而且(ii)增加癌細胞的抗藥性。在此點上,癌細胞有能力隨著時間逐漸產生對化學治療藥物的抗拒性,且最後可能逐漸形成多重藥物抗藥性。
在抗藥性的腫瘤中抑制細胞凋亡不只對藥物的誘發死亡活性發生作用,也使得細胞在DNA破壞之後獲致增加的
突變可能。大體而言,這些被誘導突變的細胞變得更為惡性且甚至於對後續的治療較不敏感,因此治療包含抗凋亡障礙的高抗藥性腫瘤可能弊多於利。
癌細胞的特徵之一是他們逃避了細胞凋亡。凋亡路徑的瓦解對於化學治療的臨床療效具有重要影響。要讓化學治療藥物成為有效的,細胞一定要能經歷細胞凋亡。因為許多抗癌藥物藉由誘發細胞凋亡發揮對抗癌細胞的最初抗腫瘤效應,所以細胞凋亡在癌症化學治療中為一極重要的現象。
然而,不單單是一些化學治療藥物在一短時期後可抑制細胞凋亡,許多腫瘤也因具有缺陷性凋亡路徑而本質上對化學治療有更大的抗藥性。此外,雖然細胞凋亡的比率在腫瘤組織中未必高,但誘發細胞凋亡與癌症患者的腫瘤反應和臨床療效有相互關係。
治療許多類型癌症的主要障礙之一是對化學治療藥物逐漸產生或存有抗藥性,諸如發生在非小細胞肺癌。例如,對順-雙氨雙氯鉑逐漸產生的抗藥性是治療失敗的主要原因。有一些機制已被認為與順-雙氨雙氯鉑抗藥性有牽連,其中之一是腫瘤形成基因(例如Bcl-2)之異常表現,隨後阻止凋亡路徑且亦可能是逐漸形成抗藥性的原因。
因此對於可連同抗癌療法被使用的藥物以提高其對抗癌細胞的活性有一需求。本發明與使用甾體皂苷促進抗癌藥物的活性以及抗癌治療有關。
本文中所參考列為習知技術的專利文件或其他內容並
不視為承認該文件或內容為習知者、或其所包含的資料屬於申請專利範圍任一項之優先權日當時的普通一般性知識。
本發明起於對甾體皂苷抑制癌細胞生長能力的研究。尤其已經發現甾體皂苷提高一些化學治療及抗癌藥物抑制癌細胞生長的活性。
未受理論拘限地,甾體皂苷提高此類藥物的抗癌活性的能力可能是由於甾體皂苷與抗癌療法一起使用時提高癌細胞的凋亡。甾體皂苷此一提高凋亡能力的一種機制可能是由於甾體皂苷對準或抑制可能在癌細胞中阻止凋亡的分子的能力。
因此,本發明可被用來促進抗癌藥物(諸如化學治療藥物)的活性且促進抗癌治療(諸如放射療法)的活性。
因此,本發明提供一種抑制癌細胞生長的方法,該方法包括使癌細胞接觸一種抗癌療法與一有效量的一甾體皂苷。
本發明也提供一種甾體皂苷的用途及一種製備一抑制實驗對象之癌細胞生長之藥劑中的抗癌藥物。
本發明也提供在一實驗對象中促進抗癌療法活性的方法,該方法包括使實驗對象與一有效量的甾體皂苷接觸。
本發明也提供利用甾體皂苷於製備種一可促進一實驗對象之抗癌療法活性的藥劑。
本發明也提供抑制一實驗對象的腫瘤形成及/或生長的方法,該方法包括使實驗對象接觸一抗癌療法以及一有效量的一甾體皂苷。
本發明也提供一甾體皂苷之用途以及製備可抑制一實驗對象的腫瘤形成及/或生長之藥劑的一抗癌藥物。
本發明也在一實驗對象中提供阻止及/或治療一種癌症的方法,該方法包括使實驗對象接觸一抗癌療法以及一有效量的一甾體皂苷。
本發明也提供一甾體皂苷的用途及一可供製備一種在一實驗對象中阻止及/或治療癌症的抗癌藥物。
本發明也提供一種組合產品,包括:一甾體皂苷;以及一抗癌藥物;該甾體皂苷和抗癌藥物以一對一實驗對象合併給藥的形式或對一實驗對象分開給藥的形式被提供。
本發明也提供一抗癌組成物,該組成物包括一抗癌藥物和一甾體皂苷。
本發明也提供一種方法,此方法減少為在實驗對象中阻止及/或治療一癌症而對一實驗對象所提供之抗癌治療數量。方法包括使實驗對象接觸有效量之一甾體皂苷。
本發明也提供一甾體皂苷的用途,該用途是製備一可減少提供給一實驗對象俾阻止/或治療一癌症之抗癌療法藥劑數量。
本發明也提供一種在一對抗癌療法抗藥性增加之實驗對象中阻止及/或治療一癌症的方法,方法包括使實驗對象
接觸一有效量的甾體皂苷。
本發明也提供一種甾體皂苷在製備一用以阻止及/或治療一實驗對象之癌症的藥劑上的用途。
本發明也對一種抗癌療法提供減少在一癌細胞中逐漸形成抗藥性的方法,方法包括使癌細胞接觸一有效量的一甾體皂苷。
本發明也提供一甾體皂苷在製備一種可減少一抗癌療法中癌細胞逐漸形成之抗藥性的藥劑的用途。
本發明也提供一種促進一癌細胞因接觸抗癌療法所造成之細胞凋亡的方法,方法包括使癌細胞接觸一有效量的甾體皂苷。
本發明也提供一甾體皂苷在製備一種促進癌細胞因接觸一抗癌療法而造成細胞凋亡的藥劑中的用途。
本發明也提供一種包括二角薯蕷皂苷寧的醫藥組成物。
本發明也提供二角薯蕷皂苷寧在藥劑製備中的用途。
本發明也提供一包含先桔梗皂苷元A的醫藥組成物。
本發明也提供先桔梗皂苷元A在一藥劑製備中的用途。
本發明也提供一種包括阿斯匹林的醫藥組成物。
本發明也提供阿斯匹林在一藥劑製備中的用途。
將在說明書各處被使用的各種名詞具有的意義應為說明書揭露對象之熟習發明技術範疇人士充分瞭解。但為易於參照起見,這些名詞中的某一部分將在此定義。
“醣”一詞使用在說明書中被意指一包含一醣(糖)部分
(單醣、雙醣或多醣類),連接一三萜烯或甾體或甾體生物鹼配醣體(非醣體)成分的化合物。雖然在本發明範圍內也設想到其他的連接,但在大多數的情況中,醣(糖)部分是連接配醣體的C-3位置。例如含有一接在C-26位置之醣之呋甾皂苷類,以及螺甾皂苷兩者皆為甾體皂苷的子類。
“皂苷”一詞使用在說明書中意指包含一連接配醣體之醣(糖)的糖苷,通常經由配醣體的C-3位置連接。
“甾體皂苷”一詞使用在說明書中意指一包含一或一個以上連接一不含氮原子之配醣體之醣單元(包括一或一個以上單醣、雙醣或多醣單元)的醣。
在此點上,將可了解”甾體皂苷”一詞範圍包含任何在提高抗癌療法活性之能力上功能性相當的該等化合物鹽類或其他衍生物。
一甾體”配醣體”亦稱為一”苷配基”或”皂苷元”,這些名詞在說明書中可交替使用且被理解為意指一皂苷分子的非醣部分。
“醣A-(1→n)-醣B”一詞使用在說明書中意指醣A由其C-1連接至醣B的C-n,n為一整數。
例如俗名為”查考茄三糖”的多醣為α-L-鼠李吡喃糖基-(1→2)-[(α-L-鼠李吡喃糖基-(1→4))-(-β-D-吡喃葡萄醣。依據IUPAC建議的化學命名法的縮寫形式為Rha 2,[Rha 4],Glc。
“抗癌療法”一詞使用在說明書中意指一抗癌藥物,諸如一化學治療藥物(例如,順-雙氨雙氯鉑)或一生物藥劑(例
如一抗體),或一抗癌治療諸如放射療法。
“實驗對象”一詞使用在說明書中意指任何的人類或動物實驗對象。在此點上,將可被了解的是本發明的範圍包括獸醫用途。例如,動物實驗對象可能是一哺乳類動物、一靈長類動物、一家畜動物(例如馬、母牛,綿羊,豬或山羊),一伴侶動物(例如狗,貓),一實驗動物(例如小鼠、大鼠、天竺鼠、鳥),一具有獸醫價值的動物或一具有經濟價值的動物。
說明書中所使用的”治療”一詞及其變體意指用一有效量之甾體皂苷的治療介入。例如,本詞之範圍包含具有下列療效中一者或一者以上的治療介入:(i)在一實驗對象中抑制或阻止原發腫瘤的生長,包括減少切除術之後的原發腫瘤生長;(ii)在一實驗對象中抑制或者阻止一或一種以上次發腫瘤生長和形成;(iii)改善實驗對象與未治療狀態相較的預期壽命;以及(iv)改善實驗對象與未治療狀態相較的生活品質。
“抑制”一詞在說明書中是指一程序進行中的減少,包括一方法之開始、速率、可能性、繼續或終止中的一或一者以上。
“癌細胞”一詞在說明書中相關於細胞的使用意指一不死化且其生長不受其他細胞接觸抑制的細胞。一癌細胞也可能不再表現依賴外源生長因子及/或定著依賴性生長。
“生物系統”一詞使用在說明書中意指任何多細胞系統且包括整個生物體的分離細胞群組。例如,生物系統可能
是組織培養的細胞,一組織或器官或受到不希望或不受控制的癌細胞生長影響的完整人類實驗對象。
第1圖繪示二角薯蕷皂苷寧與5-氟二氧嘧啶合併對於皮下導入小鼠的HT29人類***癌細胞的腫瘤體積效果。
如前文所述,本發明在一實施例中提供一種抑制癌細胞生長的方法,方法包括使癌細胞接觸一抗癌療法以及一有效量之甾體皂苷。
本發明是以甾體皂苷具有促進抗癌療法之活性的發現為基礎。因此一甾體皂苷可與一能抑制癌細胞生長之抗癌療法組合使用。
在本發明各不同實施例中的癌細胞可能是一人類或動物細胞。
癌細胞可能是活體內存在或試管中的癌細胞。例如,癌細胞可能是一在試管中細胞培養之癌細胞。
就試管內之細胞而言,癌細胞可為一原發細胞,諸如一由一實驗對象的腫瘤中分離或取得的癌細胞。或者,癌細胞可為一由癌細胞株取得的細胞。癌細胞株的例子包括人類黑色素瘤、結腸腺癌(WiDr)、乳癌(MCF7)、鼠T-細胞淋巴瘤(WEHI-7)、小鼠纖維肉瘤(WEHI-164/IC)、SKMe128(黑色素瘤)、HT29(結腸),CI80-13S(卵巢)、A549(肺臟)、DU145(***-激素非依賴性)、PC3(***-激素非依
賴性)、LNCap(***-激素依賴性)、K562(人類白血病)和MM96 L(黑色素瘤).
本發明的各不同形式中的癌細胞可以是一存在一生物系統內的細胞,諸如活體內存在的一癌細胞,包括一實驗對象中與一原發腫瘤及/或一種或一種以上次發腫瘤關聯的一癌細胞。
在此點上,”生物系統”一詞將意指任何多細胞系統且包括對整個生物體的分離細胞群組。例如,生物系統可能是一組織或器官,或整個實驗對象,包含有癌症的一實驗對象。
因此,在另一實施例中,本發明提供抑制一生物系統癌細胞之生長的方法,方法包括使癌細胞接觸一種抗癌療法和一有效量的一甾體皂苷。
至於癌細胞存在於一實驗對象中的情況,癌細胞例如可能關聯下列癌腫的一者或一者以上:癌、膀胱癌、骨癌、腦瘤、乳癌、子宮頸癌,大腸直腸癌,包含大腸、結腸、直腸、肛門和闌尾的癌症、食道癌、何杰金氏疾病、腎臟癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、疣與結構不良痣、多發性骨髓瘤、肌肉瘤、非何杰金氏淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌,胰臟癌,***癌、肉瘤,皮膚癌,胃癌,睪丸癌,畸胎瘤,甲狀腺癌、及子宮癌。
在一實施例中,抗癌療法是令癌細胞接觸一抗癌藥物,諸如一化學治療藥物或一生物藥劑。
在另一實施例中,抗癌療法是讓癌細胞接觸一抗癌治
療,諸如放射療法。
本發明也提供利用一甾體皂苷與抗癌藥物製備抑制一實驗對象之癌細胞生長的藥劑。
如前文中所討論,本發明可藉由使實驗對象接觸一甾體皂苷被利用來促進抗癌療法在一實驗對象中的活性。
因此,在另一實施例中,本發明提供在一實驗對象中促進抗癌療法的活性的方法,方法包括使實驗對象接觸一有效量的一甾體皂苷。
一甾體皂苷也可被用於製備一促進抗癌藥物活性的藥劑。
因此,在另一實施例中,本發明提供利用一甾體皂苷製備一可促進抗癌藥物於一實驗對象中之活性的藥劑。
本發明也可被用來抑制一實驗對象的腫瘤形成及/或生長。
因此,在另一實施例中,本發明提供一種抑制實驗對象的腫瘤形成及/或生長的方法,方法包括使實驗對象接觸一抗癌療法和一有效量的一甾體皂苷。
一甾體皂苷和一抗癌藥物也能用於製備一種抑制一實驗對象的腫瘤形成及/或生長的藥劑。
因此,在另一實施例中,本發明提供使用一甾體皂苷和一抗癌藥物於製備一可抑制一實驗對象中之腫瘤生長及/或形成的藥劑。
在本發明的各不同實施例中的腫瘤可能是一原發腫瘤或一次發腫瘤。因此,本發明亦可用來抑制原發腫瘤的形
成和生長,及/或被用來在實驗對象中抑制轉移病變形成及/或生長。
評估腫瘤形成及/或生長的方法在本技術領域中已為習知。
本發明也可被用來在阻止及/或治療一實驗對象的癌症。
因此,在另一實施例中,本發明提供在阻止及/或治療一實驗對象中之癌症的方法,方法包括使實驗對象接觸一種抗癌療法和一有效量的一甾體皂苷。
一甾體皂苷和一抗癌藥物也可使用在製備一阻止及/或治療一實驗對象之癌症的藥劑上。
因此,在另一實施例中,本發明使用一甾體皂苷和一抗癌藥物製備一種阻止及/或治療一實驗對象中的癌症的藥劑。
在本發明的各不同實施例中實驗對象可能是一人類或實驗動物。
例如,動物的實驗對象可能是哺乳類動物、一靈長類動物、一家畜動物(例如馬、母牛,綿羊,豬或山羊),一伴侶動物(例如狗,貓),一實驗動物(例如小鼠、大鼠、天竺鼠、鳥),一具有獸醫價值的動物或一具有經濟價值的動物。
在一實施例中,實驗對象是一人類實驗對象。
在本發明的各不同實施例中癌細胞生長的抑制作用是任何形式的細胞增殖抑制作用。例如,增殖的抑制作用可能包括抑制一細胞開始增殖、繼續增殖的能力;或減少一
特別細胞將開始或者繼續增殖的可能性。
在本發明的各不同實施例中一癌細胞生長的抑制作用可藉由習知方法評估。
例如,就一試管內癌細胞而言,癌細胞的生長可藉由一適當的細胞增生分析測定,或藉由在一時段內估計氚化胸腺嘧啶核苷併入細胞之DNA的程度的方法測定。
對於一活體內存在之癌細胞,癌細胞的生長例如可藉一習知的適當成像方法測定。
如前文所述,抗癌治療可為接觸一抗癌藥物及/或一抗癌治療。
在一實施例中,抗癌藥物是一在癌細胞與藥物接觸時促進細胞凋亡的藥物。測定一促進細胞凋亡能力的方法是習知的。
在一特定的實施例中,抗癌藥物在癌細胞中抑制細胞凋亡抑制子,諸如存活素(survivin)、XIAP、Bcl-2或Bcl-XL中一者或一者以上的活性。
在另一實施例中,抗癌藥物是一化學治療藥物,諸如一烷化劑,包括BCNU(氯化亞硝脲)、bisulfan、CCNU(lomustine)、chlorambucil、順-雙氨雙氯鉑、oxiplatin、melphan、mitomycin C和三胺硫磷;抗有絲***劑包括taxol(紫杉醇)、多西紫杉醇(docetaxe)、硫酸長春鹼、和硫酸長春新鹼;定位異構轉化酶抑制劑包括小紅莓(Doxorubicin)、道諾魯比辛(daunorubicin)、m-AMSA(amsacrine)、mitoxantrone和VP-16(滅必治);
RNA/DNA抗代謝物包括5-氟二氧嘧啶和甲氨蝶呤;DNA抗代謝物包括Ara-C(賽達命)、羥基脲(hydroxycarbamide)和thioguanine(tioguanine)。
在又一實施例中,抗癌藥物是細胞轉化標靶藥物,諸如伊馬替尼(imatinib)mesylate、trastuzumab和gefitinib。
抗癌藥物的給藥路徑、劑量和治療方案的細節在業界為習知者,例如刊載於"Cancer Clinical Pharmacology" (2005),Oxford University Press,作者為Jan H.M.Schellens, Howard L. McLeod及David R.Newell。
皂苷以往被分為三個主要類別:(i)三萜烯醣類;(ii)甾體糖苷類以及(iii)甾體生物鹼糖苷類。他們皆在配醣體上,通常是在C-3位置,連接有一或一個以上醣單元。甾體皂苷被一般性地記載在Hostettmann K及Marston A(2005),Chemistry & pharmacology of natural products: Saponins. Cambridge University Press.
如前文所述,甾體皂苷在配醣體部分不含有一氮原子。
將可被理解地,在本發明的各不同實施例中的甾體皂苷包括自然存在的甾體皂苷和非自然存在的甾體皂苷(即化學合成甾體皂苷)。此外,亦將可理解在本發明的各不同實施例中的甾體皂苷也包括甾體皂苷的藥物前體,甾體皂苷的衍生物,例如包括任何酯類、酮類、羧酸類、鹽類、取代型態、鹵化型態或其他含有雜原子的型態、不飽和型態或任何其地官能衍生物。
在本發明各不同實施例中的甾體皂苷的醣部分可包括
一或更多的醣單元,諸如一單醣、一雙醣單元或一多醣類單元。
亦將可被理解地,本發明各不同實施例的甾體皂苷也可能包含一在配醣體部分的一或一個以上位置連接一糖的配醣體。
在一實施例中,甾體皂苷包括一接在甾體皂苷的皂苷元成分之一單一位置上的醣。
如前文所探討,醣類單元可能是一單醣、一雙醣或一多醣。醣可由一適當單醣,諸如D-葡萄醣(Glc)、L-鼠李醣(Rha)、D-半乳醣(Gal)、D-葡萄糖醛酸(GlcA)、D-木醣(Xyl)、L-阿醣(Ara)、D-岩藻醣(Fuc)是一有取代基之糖、D-半乳糖醛酸(GalA)所組成。醣單元也可能諸如一胺基糖、硫酸醣、醯化醣、N-醯化醣、和任何一種上述單醣的官能基衍生物。
同樣地,如前所述,一雙醣可能是二單醣的任何組合。
本發明各不同實施例的多醣可能是直線或有支鏈的,且包括兩種或兩種以上單醣的任一組合,包含前文中所記載的單醣。
在一實施例中,多醣類由1-6單醣單元所組成。
在此點上,且如前文中所述,多醣通常是記載為組成單醣的排列。
在一實施例中,甾體皂苷的醣由1單醣單元組成。單醣的一個例子是化學品名為β是葡萄醣-d-吡喃葡萄醣的葡萄糖,當其由C-3位置連接配醣體薯蕷皂苷元時有一俗名”延齡草”。
在另一實施例中,甾體皂苷的醣由二單醣單元組成。(即一雙醣)。雙醣的一個例子是Rha 2,化學名為α-L-鼠李吡喃糖基(1->2)-β-d-吡喃葡萄醣的Glc,當其由C-3位置連接配醣體薯蕷皂苷元時俗名為”先桔梗皂苷元A”。
在另一實施例中,甾體皂苷的醣由三個醣單元組成。(即一三醣類)。查考茄三糖苷是三醣單元的一個常見例子,其中三醣類的糖基包含兩個連結至一葡萄醣單元的鼠李醣單元,該葡萄糖單元再經糖苷鍵連至一皂苷元的C-3位置。查考茄三糖是α-L-鼠李吡喃糖基-(1→2)-[α-L-鼠李吡喃糖基-(1→4)]-β-D-吡喃葡萄醣,但本文中是使用依據IUPAC建議的命名縮寫形式Rha 2,[Rha 4],Glc。
茄三糖苷同樣是一由三醣類組成的糖基,包含一鼠李醣單元和一非鼠李醣單元,各自連接到一第三醣單元,第三醣單元復由一糖苷被鍵連至一皂苷元的C-3位置。
四醣類的一例是[Rha 4, Rha 4],Rha 2,化學名為[α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)-α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)]-α-L-鼠李吡喃糖基(1→4)-β-d-吡喃葡萄醣的Glc,當其由C-3位置連接配醣體薯蕷皂苷元時俗名為”阿斯匹林”。
四醣類的另一例子是Glc 4,[Xyl 3],Rha 2,Ara,化學名稱為β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)-[β-D-吡喃木糖-(1→3)]-α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)-α-L-***糖苷。
如同前文中所討論,甾體皂苷在配醣體部分不含有一氮原子。
因此,將可被理解的是在本發明各不同實施例中的甾
體皂苷在皂苷元部分將不含有一氮基,諸如在皂苷元的E及/或F環中不包含氮。
在一實施例中,本發明的各不同實施例中的甾體皂苷是以下列化學式I或II之皂苷為基礎:
其中R1
、R2
、R4
、R6
、R7
、R11
、R12
、R14
、R15
和R17
獨立地為H,OH,=O、藥理學上可接受的酯基或藥理學上可接受的***基;當C-5,C-6是一單鍵時R5
是H,當C-5,C-6是一雙鍵時不存在;B是CH2
的同時A是O,或A是CH2
的同時B是O; R27B
是CH3
的同時R27A
是H,或R27B
是CH3
的同時R27B
是H; R3
包括一經氧原子連接甾體皂苷之C-3的糖基;或一藥學上可接受的鹽、或其衍生物。
其中R1
、R2
、R4
、R6
、R7
、R11
、R12
、R14
、R15
和R17
獨立地為H,OH,=O、藥理學上可接受的酯基或藥理學上可接受的醚基;當C-5,C-6是一單鍵時R5
為H,且當C-5,C-6為一雙鍵時R5
不存在;當C-20,C-22是一單鍵時R22
是一氫氧基或一烷氧基,或當C-20,C-22是一雙鍵時R22
不存在;R27B
是CH3
的同時R27A
是H,或R27B
是H且同時R27A
是CH3
; R28
是H或一醣類;或藥學上可接受的鹽、或其衍生物;R3
包含經氧原子連接於甾體皂苷之C-3的糖基;或一藥學上可接受的鹽、或其衍生物。
甾體皂苷元的例子包括螺甾烷醇配醣體,諸如薯蕷皂苷元、雅姆皂苷元(新皂苷元)、優卡皂苷元、菝契皂苷元、替告皂苷元、菝契皂苷元、海可皂苷元、吉托皂苷元、歐鈴
蘭皂苷元、新羅斯考皂苷元和茄配質;以及呋甾烷醇配醣體,諸如原薯蕷皂苷元、偽原薯蕷皂苷元、甲基原薯蕷皂苷元、原雅姆皂苷元和甲基原雅姆皂苷元。
在一實施例中,甾體皂苷是一查考茄三糖苷-甾體皂苷或一茄三糖苷-甾體皂苷。
查考茄三糖苷-甾體皂苷的例子包括”薯蕷皂苷”,其為經C-3位置連接一查考茄三糖之皂苷元”薯蕷皂苷元”,經C-3位置連接另一查考茄三糖苷之薯蕷皂苷元”,經C-3位置連接一查考茄三糖苷之替告皂苷元,經C-3位置連接一查考茄三糖苷之菝契皂苷元,經C-3位置連接一查考茄三糖苷的異菝契皂苷元,經C-3位置連接一查考茄三糖苷的優卡皂苷元,以及經C-3位置連接一查考茄三糖苷的雅姆皂苷元所組成。
茄三糖苷甾體皂苷的例子包括”纖細薯蕷皂苷”,是為經C-3位置連接茄三糖苷(Rha2,[Glc3],Glc)的薯蕷皂苷元;”二角薯蕷皂苷寧”(經C-3位置連接茄三糖苷Rha2、[Glc4]之薯蕷皂苷元[此一背景下,連接(Rha2,[Glc3],Gal的薯蕷皂苷元稱為’茄三糖薯蕷皂苷元’);經C-3位置連接另一茄三糖苷的薯蕷皂苷元;經C-3位置連接一茄三糖苷的替告皂苷元;經C-3位置連接一茄三糖苷的菝契皂苷元;經C-3位置連接一茄三糖苷的異菝契皂苷元;經C-3位置連接一茄三糖苷的優卡皂苷元,以及經C-3連接一茄三糖苷的雅姆皂苷元。
簡單的單醣甾體皂苷元類廣佈於植物界。單醣類通常經C-3位置與配醣體相連,且例子包括"trillin",即由C-3位
置連接葡萄醣的薯蕷皂苷元。其他由C-3位置連接葡萄醣的皂苷元包括菝契皂苷元、萬年青皂苷元和雅姆皂苷元。有些皂苷元由C-3位置連接另一單醣諸如阿醣,例如楊諾皂苷元和鈴蘭皂苷元或由C-3位置連接半乳醣等等。
雙醣甾體皂苷的例子包括經C-3位置連接例如(Xyl2,Ga1);(Glc2,Glc);(Glc3,Glc)的菝契皂苷元;經C-3位置連接(Glc2,Glc)(Glc2,Gal)的異菝契皂苷元;經C-3位置連接(Rha 2,Glc)的沙漠皂苷元、替告皂苷元、吉托皂苷元、繡球蔥皂苷元(alliogenin)、羅斯考皂苷元、偏諾皂苷元、cepagenin及薯蕷皂苷元。
來自薯蕷屬品種的薯蕷皂苷元醣苷在甾體激素的起始原料上具有很大的商業利益。薯蕷皂苷元的醣和它的C-25同分異構物雅姆皂苷元最常在被證明的螺甾烷醇皂苷。自然存在B-環中有C-5,C-6雙鍵的甾體螺甾烷醇皂苷例子列於表1中:
自然存在而在B-環有一C-5,C-6單鍵的甾體螺甾烷醇皂苷元實例列示於表2中:
自然存在且為B環中有一C-5,C-6雙鍵且E環中有一C-20,C-22單鍵之原螺甾烷醇型態的甾體呋甾烷醇皂苷元數個例子列示於表3中:
一自然存在,在B環中有一C-5,C-6雙鍵且在E-環中有一C-20,C-22雙鍵之偽螺甾烷醇型甾體呋甾烷醇皂苷元實例是偽替告皂苷元。
一自然存在,在B環中有一C-5,C-6雙鍵且在E-環中有一C-20,C-22雙鍵之偽原螺甾烷醇型甾體呋甾烷醇皂苷元實例是偽原替告皂苷元。
在一實施例中,甾體皂苷是經C-3位置連接一或一個以上單醣單元的皂苷薯蕷皂苷元。
在另一實施例中,甾體皂苷是薯蕷皂苷或纖細薯蕷皂
苷,其中薯蕷皂苷是經C-3位置連接查考茄三糖(Rha2,[Rha4],Glc)的皂苷薯蕷皂苷元且纖細薯蕷皂苷是由C-3位置連接茄三糖苷(Rha2,[Glc3],Glc)的薯蕷皂苷元。
在另一實施例中,甾體皂苷是由C-3位置連接茄三糖(Rha2,[Glc3],Gal)的薯蕷皂苷元。在此一情況下,連接(Rha2,[Glc3],Gal)的薯蕷皂苷元被稱為”茄三糖薯蕷皂苷元”。
在另一實施例中,甾體皂苷是由C-3位置連接一糖的皂苷薯蕷皂苷元。
在另一實施例中,甾體皂苷是由C-3位置連接一糖的皂苷替告皂苷元。
在另一實施例中,甾體皂苷是由C-3位置連接一糖的皂苷菝契皂苷元。
在另一實施例中,甾體皂苷是由C-3位置連接一糖的皂苷異菝契皂苷元。
在另一實施例中,甾體皂苷是由C-3位置連接一糖的皂苷優卡皂苷元。
在另一實施例中,甾體皂苷是由C-3位置連接一糖的皂苷雅姆皂苷元。
在一特定的實施例中,甾體皂苷擇自於由二角薯蕷皂苷寧(薯蕷皂苷元Rha2,[Glc4],Glc)、薯蕷皂苷(薯蕷皂苷元Rha2,[Rha4],Glc)、先桔梗皂苷元A(薯蕷皂苷元Rha2,Glc)和阿斯匹林(薯蕷皂苷元[Rha 4,Rha 4],Rha 2,Glc)所組成之群組。
至於二角薯蕷皂苷寧,先桔梗皂苷A及阿斯匹林,這些甾體皂苷的任何一種皆可製備為一醫藥組成物。
因此,此種甾體皂苷可被利用於製備一藥劑。
此一藥劑可作為一或抑制一癌細胞生長;抑制一腫瘤形成及/或生長;阻止及/或治療一癌症,包括一對抗癌療法抗藥性增加的癌症;促進一抗癌療法的活性;減少被提供至一實驗對象的抗癌療法總量;促進一癌細胞因細胞接觸一抗癌療法所導致的細胞凋亡;減少一癌細胞在一抗癌療法中逐漸形成的抗藥性。
如同前文中所討論,在本發明的各不同實施例的甾體皂苷可能從自然來源取得、由合成程方法製造、或為施於自然存在化合物或中間物的部分合成或修改型式。
在本發明的各不同實施例中甾體皂苷的萃取、分離與鑑定可由習知方法達成。
例如,一些甾體皂苷可從植物來源產生。甾體皂苷的其他來源可由文獻中輕易取得,例如由Hostettmann K與Marston A(2005)在Chemistry & pharmacology of natural products: Saponins. Cambridge University Press,第1-3章與第6章中所描述的例子。甾體皂苷之俗名的使用係依據上文以及Dictionary of Natural Products, Chapman and Hall, CRC, (2004)。
使癌細胞在試管內與活體內與抗癌藥物和抗癌治療接觸的方法為習知者。
使一甾體皂苷接觸一試管內及活體內之癌細胞的方法
亦為習知。
使癌細胞在試管內與一甾體皂苷接觸的適當方法是使甾體皂苷直接接觸癌細胞。
當癌細胞在實驗對象中的情況下,使癌細胞接觸甾體皂苷的一適當方法是將皂苷投予該實驗對象。
有效量的抗癌藥物和有效水平的抗癌治療為業界習知者。使癌細胞試管內與活體內接觸抗癌藥物與治療的方法亦為業界所習知。
在本發明的各不同實施例中接觸癌細胞的甾體皂苷有效量並無特別限制。通常一甾體皂苷的有效濃度將是在從0.1μM至20μM的範圍中。
在用途一甾體皂苷提高對一實驗對象之抗癌藥物活性時,甾體皂苷和抗癌藥物可採一適當的形式對一實驗對象分開或合併給藥。
例如,甾體皂苷和抗癌藥物可被包含在一組合產品中以供分開或合併投予一實驗對象。
因此,在另一實施例中,本發明提供包括一甾體皂苷和一抗癌藥物的一種組合產品,甾體皂苷和抗癌藥物被提供成對一實驗對象合併給藥的型式或對一實驗對象分開給藥的型式。
組合產品例如適合用來抑制癌細胞的生長,抑制腫瘤形成和生長(原發及/或次發腫瘤),以及阻止及/或治療一癌症。
組合產品的成分可單獨或一起、依複數劑量或依單位
劑量以適當消毒的容器諸如安瓿、瓶或玻璃小瓶包裝。容器典型地是被密封。包裝成分的方法為業界習知者。
如同先前討論,甾體皂苷和一抗癌藥物的合併給藥可以是連續或同時進行且一般而言意味藥物在一特定時間間隔內存在於一實驗對象中。典型地,如果第二種藥物是在第一種藥物的半衰期內被投予,則可考慮兩種藥物合併給藥。
甾體皂苷給藥的適當劑量可由熟習此技藝者選擇。例如,甾體皂苷對實驗對象之給藥可在實驗對象接觸抗癌療法之前或同時。
在一實施例中,甾體皂苷是併同一抗癌藥物之給藥投予一實驗對象,或併同一抗癌治療接觸實驗對象。
在一特定的實施例中,甾體皂苷和抗癌藥物可包含在一實驗對象給藥的單一組成物中。
因此,在本發明另一實施例中提供一種包括一甾體皂苷和一抗癌藥物的醫藥組成物。在一實施例中,該組成物是一抗癌組成物。
因此,在另一實施例中,本發明提供一種包括一抗癌藥物和一甾體皂苷的抗癌組成物。
此組成物例如可用來在試管內或活體內抑制一癌細胞的生長。
組成物也可用來抑制腫瘤形成和生長(原發及/或次發腫瘤),以及阻止及/或治療在一實驗對象中的一癌症。
甾體皂苷有效量以及被投予實驗對象的一抗癌藥物或
抗癌治療的有效量未特別限制,只要其為一大體而言呈現治療效用的數量與形式即可。”治療有效量”一詞為當投予一需要治療的實驗對象時可改進實驗對象之預後及/或健康狀態的數量。投予一實驗對象的數量將視欲被抑制生長的一種或一種以上癌細胞的特性、欲治療的癌症、給藥模式,以及實驗對象之特性諸如一般健康、其他疾病、年齡、性別、基因型及體重而定。熟習該技藝之人士能決定視這些和其他因素而定的適當劑量。
關於此點,抗癌藥物和放射療法治療的給藥路徑、劑量和治療方式的細節為業界習知者,例如記載於J.H.M.Schellens,H.L.McLeod與D.R. Newell,著作之Cancer Clinical Pharmacology"(2005)ed.,Oxford University Press;以及R.Souhami及J.Tobias著作之"Cancer and its management"(2005). Fifth Edition, Blackwell Publishing。
如同前文中討論,依據本發明之組成物的給藥和傳輸例如可為,靜脈注射、腹腔注射、皮下注射、肌肉注射、口服、或局部給藥路徑,或在其他形式治療包括手術之前直接注射至一原發腫瘤的位置。在大部份的情形下給藥的模式與路徑將取決於接受治療的腫瘤類型。
劑量形式、劑量頻率和數量將取決於給藥模式和路徑。典型地一可注射組成物將以一5mg/m2
與500mg/m2
之間的量,通常在10mg/m2
與200mg/m2
之間的量投予。典型地一口服組成物將投予一5mg與5g之間,最好為50mg與1g之間的量。
例如,甾體皂苷的有效量典型地在依體重每天0.1mg/kg至1000mg/kg範圍之間,且一種型式是依體重每天1mg/kg與100mg/kg之間。
如上文所述,一包含一甾體皂苷的組成物給藥亦可包含使用一或多於一種藥學上可接受之添加劑,包括藥學可接受的鹽、胺基酸、多胜肽、聚合物、溶劑、緩衝液、賦形劑,防腐劑和膨鬆劑,被投予之甾體皂苷特別的物理、微生物和化學性質列入考慮。
例如,甾體皂苷可製備成多種例如為一水溶液,一油質製劑,一脂肪乳劑,一乳劑,可供調製的冷凍乾燥粉、等等形式之製藥上可接受組成物,且可以一無菌且無熱原之肌內或皮下注射給藥、或以一器官注射給藥、抑或以一植入製劑或一轉化黏液質製劑經由鼻腔、直腸、子宮、***、肺臟,等等給藥。組成物可被以口服製劑的形式給藥(舉例而言諸如片、錠、膠囊、顆粒或粉末的固體製劑;諸如糖漿、乳膠、分散液或懸浮液的液體製劑)。
含有甾體皂苷的組成物也可能包含一或一種以上的藥學可接受防腐劑、緩衝劑、稀釋劑、安定劑、螯合劑、增黏劑、分散劑、酸鹼值控制劑、或等滲劑。這些賦形劑為熟習發明技術領域者所習知。
適當防腐劑例子是對羥苯甲酸之苯甲酸酯、酚類、苯乙醇或芐基醇。適當緩衝劑的例子是磷酸鈉鹽、檸檬酸、酒石酸及同類。適當的安定劑例子是抗氧化劑諸如α-生育酚醋酸酯、α-硫甘油、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、乙醯半胱
胺酸、8-羥基喹啉,以及螯合劑諸如乙二胺四乙酸二鈉。適當之增黏劑、懸浮、安定或分散劑的例子是取代纖維素醚、取代纖維素酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、卡波姆、聚氧丙烯二醇、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯氫化昆麻子油60。
適當的酸鹼值控制劑的例子包括氫氯酸,氫氧化鈉、緩衝劑及類似物。適當的等滲劑為葡萄醣,D-山梨醣醇或D-甘露醇,氯化鈉。
甾體皂苷的給藥在本發明的各不同實施例中也可能以一組成物的形式給藥,組成物包含一藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、懸浮劑、潤滑劑、輔藥、賦形劑、輸送系統、乳化劑、崩解劑、吸收劑、保存劑、表面活化劑、著色劑、助流劑、抗黏劑、黏合劑、食用香料或甜味劑,被投予之甾體皂苷物理、化學和微生物性質計入考慮。
就這些目的上而言,組成物可藉由例如口服給藥、藉吸入噴霧、吸附、吸收、局部、直腸、鼻、口腔、***的非經腸給藥,經一植入容器以含有習知無毒性藥學上可接受載體的劑量配方、或藉任何其他合宜劑量型式由心室給藥。非經腸一詞在本文中之使用包含皮下、靜脈、肌肉、腹膜、腦脊髓膜、心室、胸骨及頭顱內注射或浸劑技術。
當非經腸給藥時,組成物通常將是一單位劑量、無菌、無熱原的可注射形式(溶液,懸浮液或乳膠,可在使用之前已被調製),最好具有一藥學可接受載體並與接受者的血液具等滲性。此種無菌可注射形式的例子是無菌可注射水性
或油質懸浮液。這些懸浮液可依使用適當賦形劑、分散或潤濕劑、錯合劑、聚合物、助溶劑及懸浮劑的習知技術配方。無菌可注射形式亦可為無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑的無菌可注射溶液或懸浮液,例如1,3丁二醇之溶液。藥學可接受的賦形劑和可能被使用的溶劑中有水、乙醇、甘油、鹽水、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙醯胺、林格氏液,葡萄糖溶液,等滲性氯化鈉溶液及人工體液。此外,無菌之固定油類以往被使用作為溶劑或懸浮介質。就此一目的而言,任何無刺激性之固定油類可被利用,包括合成的單甘油酯或甘油二酯、玉米、棉籽、花生及芝麻油。脂肪酸諸如油酸乙酯,肉豆蔻酸異丙酯和油酸及其甘油酯衍生物,包括橄欖油和蓖麻油,尤其為其聚氧乙烯化形式可被使用在血管注劑之製備中。這些油溶液或懸浮液亦可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑。
載體也可包含添加劑,諸如提高溶解度,等滲性及化學安定性的物質,例如抗氧化劑、緩衝劑和防腐劑。
此外,含有甾體皂苷的組成物可為一在給藥之前調製的型式。例子包括冷凍乾燥,噴霧乾燥等等以製成一可供與一藥學可接受的溶劑在給藥之前調製的適當固體形式。
組成物可包括一或多於一緩衝劑,膨鬆劑,等滲劑及低溫防護劑以及凍幹保護劑。賦形劑的例子包括,磷酸鹽、檸檬酸、非減少糖諸如蔗醣或海藻醣、多羥醇、胺基酸、甲胺,且溶致鹽類優先於減少糖類諸如麥芽糖或乳糖。
當以口服給藥時,甾體皂苷通常利用習知設備與業界
之習知技術配製成單位劑量形式諸如錠劑、囊片、扁囊劑、粉、顆粒、珠、嚼錠、膠囊、液體,水懸浮液或溶液或相似的劑型,。此種配方典型地包括一固體,半固體或液體載劑。作為範例之載劑包括賦形劑,諸如乳醣、葡萄糖、蔗醣、山梨醣醇、甘露醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、礦物油,可可脂、可可豆油、藻酸鹽、膠黃蓍樹膠、明膠、糖漿、取代之纖維素***、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、滑石,硬脂酸鎂以及同類物。
一錠劑可藉由壓製或模製甾體皂苷連同可取捨的一或一種以上輔助成分被製成。壓製之錠劑藉由在一適當機器中壓縮自由流動型式諸如一粉末或顆粒的活性成分,可取捨地混合一黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑被製成。模製錠劑可藉由在一適當機器中成型粉末化的活性成分與一以惰性液態稀釋劑潤濕之適當載劑的混合物被製成。
甾體皂苷因素的給藥也可利用控釋技術。
就局部給藥而言,本發明的組成物可呈一溶液、噴霧、塗劑、乳膏(例如一非離子乳膏)、凝膠、糊或軟膏的形式。或者,組成物可經一脂質體、奈米微脂囊,核醣體或營養擴散賦形劑被遞送。局部給藥可供使用作癌症諸如黑色素瘤的治療之用。
將可被理解藥學組成物也包括一抗癌藥物,上述之相同考慮亦適用於組成物配方。
本發明也可被用來減少對一實驗對象所提供以阻止及/或治療一癌症的一抗癌藥物量或治療量。
在此點上,甾體皂苷增加抗癌療法之活性水平的能力可被利用來減少一實驗對象為達成一需要的治療水平而接觸抗癌療法的劑量。
因此,在另一實施例中,本發明提供一種可減少被提供至一實驗對象以在實驗對象中阻止及/或治療一癌症的抗癌療法總量的方法,該方法包括使實驗對象接觸一有效量之一甾體皂苷。
本發明也提供甾體皂苷使用於製備一種可減少被提供給一實驗對象以阻止及/或治療一癌症之抗癌療法總量的藥劑中。
因此,在另一實施例中,本發明提供一甾體皂苷在製備一藥劑上的用途,該藥劑可用於減少提供至一實驗對象以阻止及/或治療一癌症的的抗癌療法總量。
本發明也可被用來促進一癌細胞因細胞接觸一抗癌藥物所引起的細胞凋亡。例如,甾體皂苷可被用來促進一與化學治療藥物接觸之細胞的細胞凋亡。
因此,在另一實施例中本發明提供一種促進癌細胞因接觸一抗癌療法而造成細胞凋亡的方法,方法包括使癌細胞接觸一有效量的甾體皂苷。
本發明也提供一甾體皂苷於製備一種可促進一癌細胞因接觸一抗癌療法之細胞凋亡的藥劑上的用途。
因此,在本發另一實施例中提供一甾體皂苷在製備一
種可促進癌細胞因接觸一抗癌療法之細胞凋亡的藥劑上的用途。
本發明也可被用來降低一癌細胞對一抗癌藥物的抗藥性程度。
例如,使癌細胞接觸一抗癌藥物,諸如一化學治療的藥物導致細胞對化學治療藥物的抗藥性程度增加。最後可能導致癌症逐漸形成多重藥物抗藥性。
因此,在本發明另一實施例中提供一種方法來減少癌細胞對一抗癌療法逐漸產生的抗藥性,該方法包括使癌細胞與一有效量的一甾體皂苷接觸。
本發明也提供一甾體皂苷在製備一減少一癌細胞對一種抗癌療法逐漸形成之抗藥性的藥劑上的用途。
因此,在另一實施例中,本發明也提供一甾體皂苷在製備一種可減少一癌細胞對一種抗癌療法逐漸形成之抗藥性的藥劑上的用途。本發明也提供甾體皂苷與抗癌藥物在一減少癌細胞對一凋亡劑之抗藥性程度之藥劑製備中的用途。
因此,在另一實施例中本發明提供一甾體皂苷在製備一種減少癌細胞對一抗癌藥物之抗藥性程度的藥劑上的用途。
醫藥組成物之製備方法為業界習知者,例如下列文獻資料有所記載:Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa.; U.S.Pharmacopeia: National Formulary, 1984,Mack Publishing Company, Easton,Pa.;以
及M.E.Aulton,Pharmaceutics,The Science of Dosage Form Design,2nd ed.,Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002。
生物分子的治療性傳輸通常如Bladon,C.(2002)"Pharmaceutical Chemistry:Therapeutic Aspects of Biomolecules"John Wiley & Sons Ltd.中所描述。
現在將提及具體實現上述本發明原則的一些實驗。惟需瞭解以下記載對上述的通則不構成限制。
薯蕷皂苷元、薯蕷皂苷:薯蕷皂苷元Rha2,[Rha4]、Glc及二角薯蕷皂苷寧:薯蕷皂苷元Rha2,[Glc4],Glc購自Ningbo Hanpharm Biotech Co. Ltd,且纖細薯蕷皂苷購自Chroma Dex,以及trillin購自Aktin Chemicals。
先桔梗皂苷元A:薯蕷皂苷元Rha2,Glc係依據Li等人在Carbohydr. Res.,(2001)331,1-7中記載之方法合成。薯蕷皂苷和先桔梗皂苷元A亦由蚤休中被分離。
甾體皂苷被溶解在二甲亞碸(DMSO)中以生成10毫莫耳或者1毫莫耳貯備溶液,由之製備個別實驗所需要的進一步稀釋物。
順-雙氨雙氯鉑、多西紫杉醇、紫杉醇、小紅莓、長春新鹼和imitanib係自商業化來源取得且依規定儲存在4℃或-20℃。包括有:紫杉醇(安莎德斯注射液(Faulding);硫
酸長春新鹼(Sigma);小紅莓HCl(Sigma);多西紫杉醇(Sigma);順-雙氨雙氯鉑(Sigma)和伊馬替尼(imatinib)mesylate (Novartis Glivec)。
化學治療藥物以適當稀釋劑:DMSO,無菌水或鹽水中所需要的貯備濃度被製備。DMSO溶液單獨被使用作為負控制組。
人類症細胞類型是:一549(肺);C180-13 S;(卵巢);HT29(結腸);MCF7(***);PC3(***);DU145(***,激素非依賴性);LNCap(激素依賴性);K562(白血病).小鼠癌細胞類型是:B16(黑色素瘤)。
癌細胞在用途藥物的前一日以三重複或四重複接種在96孔培養盤中,使其在藥物存在下生長6日之後以一比色法檢測相對於未治療的對照孔測定細胞生長。
細胞以三重複或四重複每微孔3-4000接種在90μlRPMI培養基/10%胎牛血清/盤尼西林、鏈黴素混合物中,以10μl藥物治療(在一稀釋平板中以10x需要濃度調製),並使其生長至對照組幾乎細胞長滿(6天)為止。
SRB:培養盤以PBS清洗,以甲基化酒精固定,以自來水清洗並用50μL/反應孔之SRB溶液(sulforhodamine,1%醋酸之0.4%溶液)染色,接著用自來水和1%醋酸清洗,溶解在三羥甲基氨基甲烷中且以一ELISA檢測儀測出564nm的吸光值。
MTS:加入10μl之MTS溶液/細胞培養孔,允許培養盤在37℃之下培養1-4小時直到逐漸形成一深褐色為止。接著加入10μl之10%SDS/培養孔以分散細胞。繼之以1000rpm離心分離15分鐘且以一ELISA檢測儀測出490nm的吸光值。
使用ELISA測試盤光度計軟體-SOFTmax PRO 3.1.2收集數據,接著輸入至Excel。在減去空白值(無細胞之培養孔)後以對照組之百分比計算重複數的平均與標準差,以對照組對藥物劑量之百分比繪製成圖且IC50
(一半的最大抑制濃度)值被測定。
或者,細胞被接種至2mL之培養孔且在生長24小時後以0.1,0.5及1.0μM甾體皂苷治療。與藥物一起培養24,48和72小時獲得細胞。在每一時間點細胞被計數、以離心法(5分鐘、1500rpm,RT)形成顆粒,再懸浮於1毫升的PBS中且輕微施加渦流。加入2毫升的冰冷甲醇且細胞被渦流擾動。一旦所有時間點的細胞被收集,每一樣本在12000rpm下離心4-5分鐘,再懸浮於400μl之PBS中並加入100μl的5x碘化丙錠(PI)染劑(見下文)。樣本被渦動擾動,且在激發光波長488nm之流式細胞儀分析前以一尼龍膜過濾。細胞亞群的相對DNA含量以柱形圖表示,每一樣本典型地分析20,000個細胞。
甾體皂苷和抗癌藥物的IC50
值測定
使用下列的癌細胞株:549-肺
HT29-結腸
MCF7-***
PC3-***(激素非依賴性)
DU145-***(激素非依賴性)
LNCap-***(激素依賴性)
K562-人類紅細胞白血病
當使用作為單一劑時,下列的甾體皂苷對癌細胞株的抑制作用被檢測:薯蕷皂苷:薯蕷皂苷元Rha2,[Rha4],Glc
二角薯蕷皂苷寧:薯蕷皂苷元,Rha2,[Glc4],Glc。
先桔梗皂苷元A:薯蕷皂苷元Rha2,Glc。
下述化學治療藥物和分子標靶藥物使用作單一藥物時就癌細胞抑制作鑑定:化學治療藥物:順-雙氨雙氯鉑
多西紫杉醇
紫杉醇
小紅莓
長春新鹼
分子標靶藥物:伊馬替尼(imatinib)
甾體皂苷和上列抗癌藥物被溶解於二甲基亞碸中且與培養基一起稀釋成每一次用途所需之溶液。二甲基亞碸單獨使用為負控制組。
腫瘤細胞以每一微量測試孔2-5,000二重複接種在96孔培養盤中,微量測試孔含有RPMI培養液/10%胎牛血清。使細胞生長直到5-6日後對照組幾乎長滿為止。接著將培養盤用PBS清洗,固定在乙醇中並以50μL/培養孔之SRB溶液(sulforhodamine,1%醋酸之0.4%溶液)染色,接著以1%醋酸清洗並溶解在三羥甲基氨基甲烷中。以一ELISA檢測儀測出564nm的吸光值。
IC50
,或抑制50%細胞生長所需要之濃度係由利用Finney之概率值計算法抑制百分比對濃度之數據測定(Finney DJ.(1971)Probit Analysis. 3rd Edition. Cambridge University Press)。
以下表4所記載的濃度使用在12x8之ELISA測試盤的八種細胞:
以下表5中之IC50
值是由抑制作用資料所估計:
IC50
值及甾體皂苷與順-雙氨雙氯鉑、多西紫杉醇、小紅莓和長春新鹼之混合物的化學治療藥物劑量減少測定
細胞接種並使用實例1的ELISA培養盤方法測定兩種癌細胞株的抑制作用。測定甾體皂苷薯蕷皂苷、二角薯蕷皂苷寧及先桔梗皂苷元A,以及他們與順-雙氨雙氯鉑、多西紫杉醇、小紅莓和長春新鹼之混合物的IC50
值,使用LNCap與MCF7細胞株。
二成份合劑是由混合每一成份50%的IC50
值所組成,其中甾體皂苷和化學治療藥物的IC50
值列於表6:
合劑係如表7中所列被組成:
因此,在4號ELISA細胞(倍增係數=1)中,濃度是每一個別IC50
值的50%:1μM薯蕷皂苷的50%以及0.8μM順-雙氨雙氯鉑的50%。
表8提供建立ELISA細胞濃度的更進一步說明,在4號ELISA細胞(倍增係數=1)中,濃度是每一個別IC50
值之50%:對抗MCF7為50%之2μM先桔梗皂苷元A與50%之0.015μM小紅莓:
來自每一合劑的抑制數據被用來測定IC50
值之一IC50
,其中所用濃度為倍增係數。為要測定二組成物合劑中每一成份的實際IC50
貢獻,IC50
值的IC50
與個別組成物的IC50
相乘。然後此可用來決定化學治療藥物因合劑中存在甾體皂苷所造成IC50
濃度減少(即,劑量減少)上的貢獻。一種測定劑量減少的簡單方法是利用下列簡式:劑量減少(%)=(化學治療藥物之IC 50 -0.5×(IC 50 之IC 50 ))×100
化學治療藥物的IC50
下列在表9中之IC50
值的IC50
是對實例之甾體皂苷測定:
甾體皂苷與順-雙氨雙氯鉑的合劑中未見到有效或一致的順-雙氨雙氯鉑劑量減少。
在甾體皂苷與多西紫杉醇的合劑中見到有一致的多西紫杉醇劑量減少。
甾體皂苷與小紅莓合劑中可見到小紅莓的劑量減少,與薯蕷皂苷及二角薯蕷皂苷寧之合劑比與先桔梗皂苷元A合劑則劑量減少更大。
在薯蕷皂苷及二角薯蕷皂苷寧與長春新鹼合劑中可見到小紅莓的劑量具有一致的減少,與先桔梗皂苷元A之合劑在長春新鹼劑量上顯示實際上未有減少。
甾體皂苷與紫杉醇合劑中的IC50
值以及紫杉醇的劑量減少測定
細胞接種和實例1的ELISA培養盤方法被用來測定兩種癌細胞株的抑制作用。使用A549與MCF7細胞株測定甾體皂苷、薯蕷皂苷、二角薯蕷皂苷寧及先桔梗皂苷元A的IC50
值,以及他們與紫杉醇之合劑的IC50
值。
二成份合劑藉由混合每一成份50%之IC50
以實例2的相同方式被製成,其中甾體皂苷和紫杉醇的IC50
值列於表11:
本實例之甾體皂苷如下列表12中IC50
值之IC50
為利用實例2中記載的計算方法決定:
紫杉醇及其與甾體皂苷之合劑的IC50
值之IC50
,加上當與甾體皂苷混合時紫杉醇之劑量減少列於表13:
在甾體皂苷與紫杉醇的合劑中可見到紫杉醇之劑量減少,與二角薯蕷皂苷寧之合劑提供比與薯蕷皂苷及先桔梗皂苷元A合劑更大的劑量減少。
在甾體皂苷與順-雙氨雙氯鉑,多西紫杉醇,小紅莓和長春新鹼之合劑中的化學治療藥物IC50
值及劑量減少
細胞接種且使用實例1的ELISA培養盤方法確定四種癌細胞株的抑制作用。使用PC3,DU145,A549與HT29細胞株測定甾體皂苷薯蕷皂苷、二角薯蕷皂苷寧及先桔梗皂苷元A,以及其與順-雙氨雙氯鉑、多西紫杉醇、紅莓和長春新鹼之合劑的IC50
值。
二成份合劑依實例2之方法藉由混合每一成分50%之IC50
值被製成,其中甾體皂苷和化學治療藥物的IC50
值列於表14:
下列表15中IC50
值之IC50
為此一實例之甾體皂苷利用實例2所述計算方法所確定者:
化學治療藥物以及其與甾體皂苷之合劑的IC50
之IC50
值,加上每一種化學治療藥物當與甾體皂苷混合時之劑量減少列於表16-19中:
對DU145和HT29除了順-雙氨雙氯鉑+薯蕷皂苷減少之最小值為外,所有情況下順-雙氨雙氯鉑劑量上有所減少,且對於HT29順-雙氨雙氯鉑+先桔梗皂苷元A具有最低值之減少。
有關多西紫杉醇,每一種甾體皂苷合劑對四種細胞株的每一者皆有劑量上之減少如表17所列:
有關小紅莓,每一甾體皂苷合劑就四種細胞株的每一者皆具有一劑量減少,如表18所示:
有關長春新鹼,每一甾體皂苷合劑對四種細胞株皆提供劑量上的減少,如表19所示。
測定甾體皂苷與伊馬替尼(imatinib)合劑之IC50
值及伊馬替尼(imatinib)劑量之減少
細胞接種及實例1的ELISA培養盤方法用來測定K562細胞株的抑制作用。使用K562細胞株測定甾體皂苷薯蕷皂苷、二角薯蕷皂苷寧及先桔梗皂苷元A,以及他們與伊馬替尼(imatinib)合劑的IC50
值。
二成分合劑是以實例2之相同方法藉由混合每一成份50%之IC50
值所製,其中甾體皂苷與伊馬替尼(imatinib)之IC50
值列示於表20:
使用實例2中所記載之計算方法,測定此實例之甾體皂苷IC50
值之IC50
,如表21所示:
伊馬替尼(imatinib)之IC50
值的IC50
以及伊馬替尼(imatinib)與甾體皂苷合劑之IC50
值的IC50
,另伊馬替尼(imatinib)與甾體皂苷混合時之劑量減少,被列示在表22中:
伊馬替尼(imatinib)使用於K562細胞株,每一甾體皂苷
合劑提供劑量上之減少。
當與一甾體皂苷合併給藥時一化學治療藥物的活體內抗癌活性提高程度之測定
5-氟尿嘧啶(5FU)為使用於治療結腸癌的主要化學治療藥物。本研究將5-氟尿嘧啶與二角薯蕷皂苷寧之合併給藥與5-氟尿嘧啶和二角薯蕷皂苷寧兩者單一給藥作比較。
72隻Balb/c雌性裸鼠被植入晶片、稱重且依照體重隨機分成8組,每組9隻。
治療劑如下表所列(NMP=N-甲基咯烷酮),皆配方為NMP:PEG300:水(1:9:10,v/v)且5-氟尿嘧啶藉由靜脈注射,且另一方式為藉腹腔注射每日給藥:
HT29人類***癌細胞在RPMI1640細胞培養液中培養,培養液中補充10%FBS與盤尼西林-鏈黴素(50IU/mL最終濃度)。細胞經胰蛋白酶化收集、在HBSS中清洗兩次並計數。接著細胞再懸浮於HBSS中且調整成含有2x107
細胞
/mL的最終體積。有關接種,針經由皮膚穿刺右肩正下方的皮下間隙,100μL之細胞(2x106
)於該處被釋出。
當腫瘤體積之平均值已到達大於200mm3
時治療開始(第0天)。腫瘤體積每週被測量3次,並依下式決定:體積(mm3
)=長度x直徑2xπ/6
治療持績17天。每一劑量方案的平均腫瘤體積列於表24且在第1圖中以圖解表示:
使用二角薯蕷皂苷寧與5-氟尿嘧啶聯合治療的腫瘤體積小於任何單一治療的腫瘤體積,單一治療指5-氟尿嘧啶之單獨治療、或二角薯蕷皂苷寧之三種單獨治療。
最後,將可以理解在不脫離發明精神下,本說明書中記載的本發明方法與組成物的各種不同修改和變化為熟習本技藝之人士所知悉。雖然本發明已就特定實施例被描述,惟應了解所請求之發明不應受限於特定實施例。事實上,說明書中記載之本發明實施模式對於熟習此技藝者顯
而易見的各種不同修改皆欲被涵蓋在本發明範圍內。
第1圖繪示二角薯蕷皂苷寧與5-氟二氧嘧啶合併對於皮下導入小鼠的HT29人類***癌細胞的腫瘤體積效果。
Claims (8)
- 一種甾體皂苷(steroid saponin)在製備一促進一實驗對象(subject)中抗癌藥物活性的藥劑中的用途,其中該甾體皂苷是擇自於由二角薯蕷皂苷寧(薯蕷皂苷元Rha2,[Glc4],Glc)[deltonin(diosgenin Rha2,[Glc4],Glc)]、薯蕷皂苷(dioscin)(薯蕷皂苷元Rha2,[Rha4],Glc)、以及先桔梗皂苷元A(prosapogenin A)(薯蕷皂苷元Rha2,Glc)所組成之群組;且該抗癌藥物是擇自於下列所組成之群組中的一者或一者以上:紫杉醇[taxol(paclitaxel)]、多西紫杉醇(docetaxel)、硫酸長春新鹼(vincristine sulphate)、小紅莓(doxorubicin)、伊馬替尼(imatinib)、以及5-氟尿嘧啶。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該抗癌藥物為一種癌症用藥物,所述癌症係擇自下列所組成之群組:癌、膀胱癌、骨癌、腦瘤、乳癌、子宮頸癌;大腸直腸癌,包含大腸、結腸、直腸、肛門和闌尾的癌症;食道癌、何杰金氏疾病(Hodgkin's disease)、腎臟癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、疣與結構不良痣(moles and dysplastic nevi)、多發性骨髓瘤、肌肉瘤、非何杰金氏淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、***癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌、睪丸癌、畸胎瘤、甲狀腺癌、以及子宮癌。
- 一種抗癌組成物,其包括一抗癌藥物和一甾體皂苷,其中該甾體皂苷是擇自於由二角薯蕷皂苷寧(薯蕷皂苷元 Rha2,[Glc4],Glc)、薯蕷皂苷(薯蕷皂苷元Rha2,[Rha4],Glc)、以及先桔梗皂苷元A(薯蕷皂苷元Rha2,Glc)所組成之群組;且該抗癌藥物是擇自於下列所組成之群組中的一者或一者以上:紫杉醇、多西紫杉醇、硫酸長春新鹼、小紅莓、伊馬替尼、以及5-氟尿嘧啶。
- 一種甾體皂苷及抗癌藥物在製備一用於阻止及/或治療一癌症的藥劑中的用途,其中該甾體皂苷是擇自於由二角薯蕷皂苷寧(薯蕷皂苷元Rha2,[Glc4],Glc)、薯蕷皂苷(薯蕷皂苷元Rha2,[Rha4],Glc)、以及先桔梗皂苷元A(薯蕷皂苷元Rha2,Glc)所組成之群組;且該抗癌藥物是擇自於下列所組成之群組中的一者或一者以上:紫杉醇、多西紫杉醇、硫酸長春新鹼、小紅莓、伊馬替尼、以及5-氟尿嘧啶。
- 一種甾體皂苷及抗癌藥物在製備一用於抑制一實驗對象中之腫瘤形成及/或生長的藥劑中的用途,其中該甾體皂苷是擇自於由二角薯蕷皂苷寧(薯蕷皂苷元Rha2,[Glc4],Glc)、薯蕷皂苷(薯蕷皂苷元Rha2,[Rha4],Glc)、以及先桔梗皂苷元A(薯蕷皂苷元Rha2,Glc)所組成之群組;且該抗癌藥物是擇自於下列所組成之群組中的一者或一者以上:紫杉醇、多西紫杉醇、硫酸長春新鹼、小紅莓、伊馬替尼、以及5-氟尿嘧啶。
- 一種甾體皂苷在一藥劑製備中之用途,該藥劑可減少被 提供至一實驗對象以阻止及/或治療一癌症的抗癌藥物量,其中該甾體皂苷是擇自於由二角薯蕷皂苷寧(薯蕷皂苷元Rha2,[Glc4],Glc)、薯蕷皂苷(薯蕷皂苷元Rha2,[Rha4],Glc)、以及先桔梗皂苷元A(薯蕷皂苷元Rha2,Glc)所組成之群組;且該抗癌藥物是擇自於下列所組成之群組中的一者或一者以上:紫杉醇、多西紫杉醇、硫酸長春新鹼、小紅莓、伊馬替尼、以及5-氟尿嘧啶。
- 一種甾體皂苷在一藥劑製備中之用途,該藥劑用於阻止及/或治療對抗癌藥物抗藥性增加之一實驗對象中的癌症,其中該甾體皂苷是擇自於由二角薯蕷皂苷寧(薯蕷皂苷元Rha2,[Glc4],Glc)、薯蕷皂苷(薯蕷皂苷元Rha2,[Rha4],Glc)、以及先桔梗皂苷元A(薯蕷皂苷元Rha2,Glc)所組成之群組;且該抗癌藥物是擇自於下列所組成之群組中的一者或一者以上:紫杉醇、多西紫杉醇、硫酸長春新鹼、小紅莓、伊馬替尼、以及5-氟尿嘧啶。
- 一種組合產品,包括:一甾體皂苷、以及一抗癌藥物;該甾體皂苷與該抗癌藥物以對一實驗對象合併給藥之形式或對一實驗對象分開給藥之形式提供,其中該甾體皂苷是擇自於由二角薯蕷皂苷寧(薯蕷皂苷元Rha2,[Glc4],Glc)、薯蕷皂苷(薯蕷皂苷元Rha2,[Rha4],Glc)、以及先桔梗皂苷元A(薯蕷皂苷元Rha2,Glc)所組成之群組;且該抗癌藥物是擇自於下列所 組成之群組中的一者或一者以上:紫杉醇、多西紫杉醇、硫酸長春新鹼、小紅莓、伊馬替尼、以及5-氟尿嘧啶。
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