TWI421070B - 螺化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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TWI421070B
TWI421070B TW097140805A TW97140805A TWI421070B TW I421070 B TWI421070 B TW I421070B TW 097140805 A TW097140805 A TW 097140805A TW 97140805 A TW97140805 A TW 97140805A TW I421070 B TWI421070 B TW I421070B
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Takashi Shimada
Hiroshi Ueno
Kazuhiro Tsutsumi
Kouichi Aoyagi
Tomoyuki Manabe
Shin-Ya Sasaki
Susumu Katoh
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Japan Tobacco Inc
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Description

螺化合物及其醫藥用途
本發明係關於具有GPR40促效劑活性之螺化合物，其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，含有該螺化合物之醫藥組成物及其醫藥用途。
糖尿病(DM)是一種特徵為糖和脂質代謝異常的疾病，且有由於異常高血糖濃度(血中葡萄糖濃度)所導致各種特殊病徵的複雜性的風險。世界上患有糖尿病的病患之數目自2006年起估計有超過1.8億人。
有報導指出糖尿病的起因與環境因素有關，例如除遺傳因素以外的飲食過量、肥胖及缺乏運動。糖尿病主要分類成第1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))及第2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))。而大多數病患(約90%)係受第2型糖尿病之苦。
第1型糖尿病的特徵是缺乏胰臟中之蘭氏(Langerhans)小島的胰島素分泌β細胞，而第2型糖尿病則是由於胰臟β細胞之對葡萄糖敏感度降低及周邊組織(例如肌肉、脂肪和肝臟)之對胰島素敏感度降低而缺少胰島素分泌之兩種原因所引起。
目前，治療及預防糖尿病係使用運動療法和膳食療法，且亦使用醫藥療法。
現今典型醫藥療法使用包含胰島素療法及口服降血糖劑。口服降血糖劑(OHAs)包含磺醯脲類(SUs)、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類(αGIs)及四氫噻唑衍生物類(TZDs)。
然而，這些藥品具有例如低血糖、肝損害及胃腸疾病之副作用，因此使用這些藥品之有效方法已經被研究並發展。此外，基於新穎機制的治療及預防方法的研究正積極進行中。
G蛋白偶合性受體(G protein-coupled receptors)(GPCRs)的新進研究致使發現GPR40(G蛋白偶合性受體40)，亦稱為游離脂肪酸受體1(FFR1)，該受體為具有7個穿膜區(transmembrane domains)之蛋白質，且該受體的配位體為游離脂肪酸，特別是中鏈和長鏈脂肪酸。GPR40已知係在囓齒動物中之胰臟內，特別是胰臟β細胞中高度表現。同時，GPR40在人類腦中以及胰臟β細胞亦有表現。
關於GPR40之功能，咸知游離脂肪酸(GPR40之配位體)對胰臟β細胞中之GPR40作用，因而使β細胞依葡萄糖濃度而分泌胰島素。此外，GPR40基因剔除小鼠(knockout mice)之分析揭示GPR40可能涉及肥胖和糖尿病之病理學。
至於GPR40相關之疾病，已知有糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常(impaired glucose tolerance)、胰島素抗性、空腹血糖異常(impaired fasting glucose)、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、酮酸中毒、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常(dyslipemia)、高脂蛋白血症、代謝症候群、肥胖症、動脈粥狀硬化等。由於這些原因，故注意到以GPR40作為糖尿病的新標靶。
本發明之目的係提供一種用於調節GPR40功能之藥劑，特別是，一種作為GPR40促效劑用以治療或預防糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常、空腹血糖異常等之藥劑。
本案發明人已積極進行研究以發展出一種作為GPR40促效劑用以治療或預防糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常、空腹血糖異常等之藥劑，並且發現一種具有GPR40促效劑活性之螺化合物。基於此等發現，本案發明人已進行更進一步的研究並且完成本發明。
因而，本發明係關於下列者。
1)一種下通式[Ia]之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物：
(式中，R1 為(1)氫原子，(2)C1 -C6 烷基，(3)C2 -C6 烯基，(4)C2 -C6 炔基，(5)C1 -C6 烷氧基，(6)羥基C1 -C6 烷基，(7)C1 -C6 烷氧基(C1 -C6 )烷基，(8)-CONR11 R12 ，其中，R11 及R12 為相同或不同，且各表示氫原子或C1 -C6 烷基，(9)苯基或(10)有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的5員雜芳基，且其可經C1 -C6 烷基取代；R2 為(1)鹵原子，(2)C1 -C6 烷基，(3)羥基或(4)C1 -C6 烷氧基；p為0，1，2或3；X為碳原子或氮原子；m1為0，1或2；m2為0或1；螺環AB可經1至5個相同或不同的選自下列基團所組成群組之取代基取代：(1)羥基，(2)C1 -C6 烷基，(3)C1 -C6 烷氧基及(4)酮基；n1為0，1，2，3或4；n2為1，2，3或4；n3為0，1或2，限制條件為n2+n3為2，3或4；以及下列符號表示之鍵結：
意指單鍵或雙鍵，限制條件為三個相鄰碳原子不會構成下式表示之丙二烯鍵：
2)如上述第1)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，該螺環AB以下式表示：
(式中，各符號係如上文所定義)。
3)如上述第1)或2)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，該螺環AB之環A的雙鍵數為0或1。
4)如上述第1)至3)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，該螺環AB之環B的雙鍵數為0或1。
5)如上述第1)至4)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，n3為1或2。
6)如上述第1)至5)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，該螺環AB可經1至3個相同或不同取代基取代。
7)如上述第1)至6)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，R1 為(1)氫原子，(2)C1 -C6 烷基，(3)C2-C6烯基，(4)C2 -C6 炔基，(5)C1 -C6 烷氧基，(6)C1 -C6 烷氧基(C1 -C6 )烷基，(7)-CONR11 R12 ，其中，R11 及R12 為相同或不同，且各表示氫原子或C1 -C6 烷基，或(8)有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的5員雜芳基，且其可經C1 -C6 烷基取代。
8)如上述第1)至7)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，R1 為(1)氫原子，(2)C2 -C6 烯基，(3)C2 -C6 炔基，(4)C1 -C6 烷氧基或(5)有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的5員雜芳基，且其可經C1 -C6 烷基取代。
9)如上述第1)至8)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，p為0或1。
10)如上述第1)至9)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，R2 為(1)C1 -C6 烷基，(2)羥基或(3)C1 -C6 烷氧基。
11)如上述第1)至10)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，m1為0或1。
12)一種醫藥組成物，包括如上述第1)至11)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，以及醫藥上可接受之載劑。
13)一種GPR40促效劑藥劑，包括如上述第1)至11)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物作為有效成分。
14)一種胰島素分泌促進劑或降血糖劑，包括如上述第1)至11)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物作為有效成分。
15)一種用於治療或預防選自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常所組成群組之疾病之醫藥組成物，包括如上述第1)至11)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物作為有效成分。
16)一種如上述第1)至11)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物之用途，係用於製備GPR40促效劑藥劑。
17)一種如上述第1)至11)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物之用途，係用於製備胰島素分泌促進劑或降血糖劑。
18)一種如上述第1)至11)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物之用途，係用於製備治療或預防選自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常所組成群組之疾病之醫藥組成物。
19)一種活化GPR40之方法，包括以醫藥有效量對哺乳動物投予如上述第1)至11)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
20)一種用於促進胰島素分泌或降低血中葡萄糖濃度之方法，包括以醫藥有效量對哺乳動物投予如上述第1)至11)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
21)一種用於治療或預防選自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常所組成群組之疾病之方法，包括以醫藥有效量對哺乳動物投予如上述第1)至11)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
22)一種下通式[I]之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物：
(式中，R1 為(1)氫原子，(2)C1 -C4 烷基，(3)C2 -C4 烯基，(4)C2 -C4 炔基，(5)C1 -C4 烷氧基，(6)羥基C1 -C4 烷基，(7)C1 -C4 烷氧基(C1 -C4 )烷基，(8)-CONR11 R12 ，其中，R11 及R12 為相同或不同，且各表示氫原子或C1 -C6 烷基，(9)苯基或(10)有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的5員雜芳基，且其可經C1 -C4 烷基取代；m1為0，1或2；m2為0或1；螺環AB可經1至5個相同或不同的選自下列基團之取代基取代：(1)羥基及(2)C1 -C4 烷基；n1為2，3或4；n2為1，2或3；n3為0，1或2，限制條件為n2+n3為2或3；以及下列符號表示之鍵結：
表示單鍵或雙鍵，限制條件為三個相鄰碳原子不會構成下式表示之丙二烯鍵：
23)如上述第22)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，該螺環AB以下式表示：
(式中，各符號係如上文所定義)。
24)如上述第22)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，該螺環AB之相同或不同的取代基數為1、2或3。
25)如上述第22)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，R1 為(1)氫原子，(2)C1 -C4 烷基，(3)C2 -C4 烯基，(4)C2 -C4 炔基，(5)C1 -C4 烷氧基，(6)C1 -C4 烷氧基(C1 -C4 )烷基，(7)-CONR11 R12 ，其中，R11 及R12 為相同或不同，且各表示氫原子或C1 -C4 烷基，或(8)有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5員雜芳基，且其可經C1 -C4 烷基取代。
26)如上述第23)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，R1 為(1)氫原子，(2)C2 -C4 烯基，(3)C2 -C4 炔基，(4)C1 -C4 烷氧基或(5)有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5員雜芳基，且其可經C1 -C4 烷基取代。
27)如上述第22)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，m1為0或1。
28)如上述第22)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，m2為0。
29)如上述第22)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，n1為2或3。
30)如上述第22)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，n2為1或2。
31)如上述第22)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，其中，n3為1或2。
32)一種醫藥組成物，包括如上述第22)至31)項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物，以及醫藥上可接受之載劑。
33)一種GPR40促效劑藥劑，包括如上述第22)至31)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物作為有效成分。
34)一種胰島素分泌促進劑或降血糖劑，包括如上述第22)至31)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物作為有效成分。
35)一種用於治療或預防選自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常所組成群組之疾病之醫藥組成物，包括如上述第22)至31)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物作為有效成分。
36)一種如上述第22)至31)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物之用途，係用於製備GPR40促效劑藥劑。
37)一種如上述第22)至31)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物之用途，係用於製備胰島素分泌促進劑或降血糖劑。
38)一種如上述第22)至31)項中任一項之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物之用途，係用於製備治療或預防選自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常所組成群組之疾病之醫藥組成物。
根據本發明之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物，係適用為用於調節GPR40功能之藥劑，特別是，胰島素分泌促進劑或降血糖劑以作為GPR40促效劑。該螺化合物、其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物亦適用為用於治療或預防糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常等之藥劑。
本文所用之取代基係定義如下列者。
“C1 -C6 烷基”意指具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且包含，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基及己基。較佳為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。更佳為乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第二丁基。
“C2 -C6 烯基”意指具有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈烯基，且包含，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、正戊烯基、異戊烯基、新戊烯基、1-甲基丙烯基、正己烯基、異己烯基、1,1-二甲基丁烯基、2,2-二甲基丁烯基、3,3-二甲基丁烯基、3,3-二甲基丙烯基及2-乙基丁烯基。較佳為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈烯基。更佳為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或異丙烯基。
“C2 -C6 炔基”意指具有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈炔基，且包含，例如乙炔基、丙-2-炔-1-基(炔丙基)、丙-1-炔-1-基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-1-基、戊炔基及己炔基。較佳為具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈炔基。更佳為乙炔基、丙-2-炔-1-基(炔丙基)或丙-1-炔-1基。
“C1-C6烷氧基”為式-0-(C1 -C6 烷基)表示之取代基，且包含，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙基氧基、正丁氧基、異丁基氧基、第二丁基氧基、第三丁基氧基(第三丁氧基)、戊基氧基、第三戊基氧基及己基氧基。較佳為C1 -C4 烷氧基、式-0-(C1 -C4 烷基)表示之烷氧基。更佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙基氧基。
“C2 -C6 伸烷基”意指具有2至6個碳原子之直鏈伸烷基，且可經C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、羥基或酮基取代。其實例包含-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-(CH2 )5 -及-(CH2 )6 -。
“羥基C1 -C6 烷基”意指上述定義之“C1 -C6 烷基”經羥基單取代或雙取代，較佳為經羥基單取代，且包含，例如，羥甲基、2-羥乙基、1-羥基-1-甲基乙基、1,2-二羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基、5-羥戊基及6-羥己基。較佳為羥基C1 -C4 烷基。更佳為羥甲基。
“C1 -C6 烷氧基(C1 -C6 )烷基”意指上述定義之“C1 -C6 烷基”經上述定義之“C1 -C6 烷氧基”單取代或雙取代，且包含，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、第三丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、1,2-二甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2,3-二乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、5-乙氧基戊基、6-甲氧基己基、6-乙氧基己基、戊基氧基甲基及己基氧基甲基。較佳為C1 -C4 烷氧基(C1 -C4 )烷基。更佳為單-(C1 -C4 烷氧基)-取代之(C1 -C4 )烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、第三丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基及4-甲氧基丁基。又更佳為甲氧基甲基。
式-CONR11 R12 表示之基團包含，例如，胺甲醯基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、二乙基胺基羰基、甲基(乙基)胺基羰基、正丙基胺基羰基、甲基(正丙基)胺基羰基、正丁基胺基羰基、二正丁基胺基羰基、正戊基胺基羰基、二正戊基胺基羰基、甲基(正戊基)胺基羰基、己基胺基羰基、二己基胺基羰基及甲基(己基)胺基羰基。較佳為甲基胺基羰基或二甲基胺基羰基。
“有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5員雜芳基”，其亦稱為有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的5員雜芳基，較佳為有至少一個氮原子的5員雜芳基。更佳為有1至4個氮原子、及一個氧原子及/或一個硫原子之5員雜芳基。5員雜芳基之實例包含吡咯基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、唑基、二唑基、異唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基。較佳為四唑基、唑基或噻唑基，且更佳為四唑基或唑基。特別佳為四唑基。
5員雜芳基之取代基較佳為C1 -C6 烷基，更佳為C1 -C4 烷基。又更佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基。特別佳為甲基。
“鹵原子”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，且較佳為氟原子或氯原子。
“離去基”意指氯原子、溴原子、碘原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、苯磺醯氧基、乙醯基或三氟甲磺醯氧基，且較佳為溴原子或碘原子。
下文解釋之製備方法中，離去基Lv1 較佳為氯原子、溴原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、苯磺醯氧基或三氟甲磺醯氧基，更佳為氯原子、溴原子或甲磺醯氧基。
離去基Lv2 較佳為氯原子、溴原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、苯磺醯氧基、乙醯基或三氟甲磺醯氧基，更佳為甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基或乙醯基。
較佳地，L1 及L2 各獨立為氯原子、溴原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、苯磺醯氧基、二甲基鋶基或三氟甲磺醯氧基。更佳地，L1 及L2 各獨立為溴原子或甲磺醯氧基。
本文所用之“羥基保護基”意指醚系或乙醯系羥基保護基。該醚系羥基保護基意指，例如，四氫哌喃基、苄基、對甲氧基苄基、第三丁基二苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基或三甲基矽烷基，且較佳為四氫哌喃基、對甲氧基苄基、第三丁基二苯基矽烷基或第三丁基二甲基矽烷基。該乙醯系羥基保護基為乙醯基、苯甲醯基或對硝基苯甲醯基，較佳為乙醯基。
以下列局部結構式表示之“螺環AB”：
(式中，各符號係如上文所定義)意指含有兩個單環之單螺烴，其中，以下列局部結構式
表示之環A的碳原子α為與以下列局部結構式
表示之環B的碳原子β為相同之螺碳原子，且該二環皆在螺碳原子處經螺化縮合(螺鍵結)。鍵結至環B之下列符號：
意指下示之局部結構式：
“螺環AB之環A”意指上述螺環AB之環A部分，其為視需要具有1至3個雙鍵之3至7員飽和或不飽和烴環，較佳為該環中有一個雙鍵。
n1為0，1，2，3或4，較佳為2或3。
“螺環AB之環A”之實例係如下列者：
較佳為環A3a、環A4a、環A5a、環A5b、環A5c、環A5d、環A6a、環A6b、環A6c、環A6d、環A6e、環A7a、環A7b、環A7c、環A7d、環A7e、環A7f、環A7g、環A7h或環A7i。更佳為環A3a、環A4a、環A5a、環A5b、環A5c、環A5d、環A6a、環A6b、環A6c、環A6d、環A6e、環A7a、環A7b、環A7c或環A7d。又更佳為環A3a、環A4a、環A5a、環A6a、環A6b或環A7a。
本發明之另一具體實施例中，較佳為環A5a、環A5b、環A5c、環A5d、環A6a、環A6b、環A6c、環A6d、環A6e、環A7a、環A7b、環A7c、環A7d、環A7e、環A7f、環A7g、環A7h或環A7i。更佳為環A5a、環A5b、環A5c、環A6a、環A6b、環A6c、環A7a、環A7b、環A7c或環A7d。又更佳為環A5a、環A6a、環A6b或環A7a。
“螺環AB之環B”意指上述螺環AB之環B部分，其為視需要具有1個或2個雙鍵之5員、6員或7員飽和或不飽和烴環，較佳為該環中有一個雙鍵。
n2為1，2，3或4；n3為0，1或2；且n2+n3為2，3或4。較佳地，n2為1，2或3；n3為0，1或2；且n2+n3為2或3。更佳者，n2為1或2；n3為1或2；且n2+n3為3。
“螺環AB之環B”之實例係如下列者：
較佳為環B5a、環B5b、環B5c、環B5d、環B6a、環B6b、環B6c、環B6d、環B6e或環B7a。更佳為環B5a、環B5b、環B5c、環B6a、環B6b、環B6c或環B7a。本發明之另一具體實施例中，較佳為環B5a、環B5b、環B5c、環B5d、環B6a、環B6b、環B6c、環B6d或環B6e。
更具體言之，“螺環AB之環B”之實例係下列者：
較佳為下列者：
螺環AB較佳為下列者：
(式中，下列表示之符號：
表示單鍵或雙鍵，限制條件為三個相鄰碳原子不會構成下式表示之丙二烯鍵：
更佳地，該螺環AB係以下式表示者：
亦即，其為無雙鍵之螺環，例如環A4aB5aβ、環A5aB5aβ、環A6aB5aβ、環A7aB5aβ、環A5aB6aβ、環A6aB6aβ、環A7aB6aβ、環A5aB6aγ或環A3aB7aβ；或為有一個雙鍵之螺環，例如環A4aB5bβ、環A5aB5bβ、環A5aB5cβ、環A5aβ6bβ、環A5aB6cβ、環A6aB6bβ、環A6aB6cβ、環A6bB6aβ、環A7aB6cβ、環A5aB6cγ或環A6aB6cγ。
又更佳為環A5aB6aβ、環A5aB6bβ、環A5aB6cβ、環A6aB6aβ、環A6aB6bβ或環A6aB6cβ。
至於無雙鍵之螺環，特別佳為環A5aB6aβ或環A6aB6aβ。
至於有一個雙鍵之螺環，特別佳為環A5aB6bβ、環A5aB6cβ、環A6aB6bβ或環A6aB6cβ。
相同地，在另一具體實施例中，螺環AB較佳係組合環A5a、環A5b、環A5c、環A6a、環A6b、環A6c、環A7a、環A7b、環A7c或環A7d與環B5a、環B5b、環B5c、環B6a、環B6b或環B6c。該螺環AB更佳係組合環A5a、環A6a、環A6b、環A7a或環A7d與環B5a、環B5b、環B5c、環B6a、環B6b或環B6c。
又更佳地，該螺環AB係組合環A5a與環B5a、環B5b、環B5c、環B6a、環B6b或環B6c；組合環A6a與環B5a、環B5b、環B5c、環B6a、環B6b或環B6c；組合環A6b與環B6a；組合環A7a與環B5a、環B6a或環B6c；或組合環A7d與環B5a、環B6a或環B6c。
相同地，在另一具體實施例中，螺環AB更佳係組合環B5a與環A5a、環A6a、環A7a或環A7d；組合環B5b與環A5a或環A6a；組合環B5c與環A5a或環A6a；組合環B6a與環A5a、環A6a、環A6b、環A7a或環A7d；組合環B6b與環A5a或環A6a；組合環B6c與環A5a、環A6a、環A7a或環A7d。
另外，在本發明之另一具體實施例中，螺環AB較佳係組合環A3a、環A4a、環A5a、環A6a、環A6b、環A7a或環A7d與環B5a、環B5b、環B5c、環B6a、環B6b、環B6c、環B7a或環B7b。更佳地，螺環AB係組合環A3a與環B7a或環B7b；組合環A4a與環B5a或環B5c；組合環A5a與環B5a、環B5b、環B5c、環B6a、環B6b或環B6c；組合環A6a與環B5a、環B5b、環B5c、環B6a、環B6b或環B6c；組合環A6b與環B6a；組合環A7a與環B5a、環B6a或環B6c；或組合環A7d與環B5a、環B6a或環B6c。
相同地，在另一具體實施例中，螺環AB較佳係組合環B5a與環A5a、環A6a、環A7a或環A7d；組合環B5b與環A5a或環A6a；組合環B5c與環A5a或環A6a；組合環B6a與環A5a、環A6a、環A6b、環A7a或環A7d；組合環B6b與環A5a或環A6a；組合環B6c與環A5a、環A6a、環A7a或環A7d；組合環B7a與環A3a；或組合環B7b與環A3a。
“可經相同或不同取代基取代”表示螺環AB係未經取代或經一個或多個相同或不同取代基取代。
“螺環AB”之取代基為1至5個，較佳為1至3個，相同或不同C1 -C6 烷基、羥基、酮基或C1 -C6 烷氧基，更佳為1至3個相同或不同C1 -C6 烷基或羥基。該C1 -C6 烷基較佳為C1 -C4 烷基。另外，螺環AB之取代基又更佳為1至5個相同或不同甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基。特別佳為1至3個相同或不同甲基、乙基、正丙基、異丙基或羥基。
再者，未經取代之螺環AB係較佳者。
“螺環AB之環A”之取代基為1至5個，較佳為1至3個，相同或不同C1 -C6 烷基、羥基、酮基或C1 -C6 烷氧基，更佳為1至3個相同或不同C1 -C6 烷基、羥基或酮基。該C1 -C6 烷基較佳為C1 -C4 烷基。另外，環A之取代基又更佳為1至5個相同或不同甲基、乙基、正丙基或異丙基。特別佳為1至3個相同或不同甲基、乙基、正丙基或異丙基。
再者，“螺環AB之環A”較佳係未經取代。
“螺環AB之環B”之取代基為1至5個，較佳為1至3個，相同或不同C1 -C6 烷基、羥基、酮基或C1 -C6 烷氧基。較佳為1至5個(較佳地1至3個)相同或不同C1 -C6 烷基、羥基或酮基。更佳為1至5個相同或不同C1 -C4 烷基或羥基。又更佳為1至3個相同或不同C1 -C4 烷基或羥基。
再者，“螺環AB之環B”較佳係未經取代。
R1 較佳為C2 -C6 炔基或C1 -C6 烷氧基。
鍵結至R1 之碳原子之組態為消旋物(RS或(+-))、R、S、(－)或(+)，且較佳為S或(-)。
R2 較佳為C1 -C6 烷基，羥基或C1 -C6 烷氧基。
P為0，1，2或3，較佳為0或1，更佳為0。
X較佳為碳原子。
m1較佳為0或1，更佳為1。
m2較佳為0。
通式[Ia]較佳係下列者：
(式中，各符號係如上文所定義)。
同樣地，較佳者係
(式中，各符號係如上文所定義)。
更佳係適式[Ia-2]或[Ia-3]，其中，“螺環AB”係下列者：
“苄基型碳原子(benzylic carbon atom)”意指在通式[Ia]或[I]中以如下文“CA ”表示且經R1 取代之碳原子(亦即，次甲基中之碳原子)：
(式中，各符號係如上文所定義)。
當碳原子為手性的(chiral)碳原子時，“在苄基型碳處之手性(chirality)”意指上述之“苄基型碳原子”之手性。該手性表示成，例如，消旋物、R-異構物、S-異構物、(-)-異構物或(+)-異構物。同樣將適用在如本文說明書中所用之通式[I]、[Ia]及其中間物中之彼等碳原子。
“在螺接點處之碳原子”意指如下文在通式[Ia]或[I]中於螺環AB之環B的碳原子當中以C＊表示之碳原子：
(式中，各符號係如上文所定義)。
當碳原子為手性碳原子時，“在螺接點處之碳原子之手性”意指上述之“在螺接點處之碳原子”之手性。該手性表示成，例如，消旋物、R-異構物、S-異構物、(-)-異構物、(+)-異構物、手性：A或手性：B。同樣將適用在如本文說明書中所用之通式[I]、[Ia]及其中間物中之彼等碳原子。
“通式[I]表示之化合物(後文中稱為本發明之化合物或化合物[I])之醫藥上可接受之鹽”或“通式[Ia]表示之化合物(後文中稱為本發明之化合物或化合物[Ia])之醫藥上可接受之鹽”可為任何鹽，限制條件為該鹽為與本發明之化合物所形成之無毒的鹽。例如，就分子中有鹼性基團(例如胺基)之化合物而言，可使用與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽及與酸性胺基酸形成之鹽。就分子中有酸性基團(例如羧基及磺基)之化合物而言，可使用與無機鹼形成之鹽、與有機鹼形成之鹽及與鹼性胺基酸形成之鹽等。
與無機酸形成之鹽之實例包含與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等形成之鹽。
與有機酸形成之鹽之實例包含與草酸、馬來酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽。與酸性胺基酸形成之鹽之實例包含與天門冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。
與無機鹼形成之鹽之實例包含鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或銨鹽。較佳係鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽，且更佳係鈉鹽或鈣鹽。
與有機鹼形成之鹽之實例包含與甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、參(羥基甲基)甲胺、二環己胺、N,N-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲吡啶、膽鹼、辛可寧(cinchonine)、葡甲胺(meglumine)等形成之鹽。較佳係與乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺或N,N-二苄基乙二胺形成之鹽。
與鹼性胺基酸形成之鹽之實例包含與離胺酸、精胺酸等形成之鹽。較佳係與離胺酸形成之鹽。
各鹽根據就其本身而言之已知方法可經由將通式[I]或[Ia]表示之化合物與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸或鹼性胺基酸或酸性胺基酸反應而獲得。
“溶劑合物”意指與溶劑分子配位之以通式[I]或[Ia]表示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽(包含水合物)。該溶劑合物較佳為醫藥上可接受之溶劑合物，且包含，例如，通式[I]或[Ia]表示之化合物之一水合物、1/2水合物、二水合物、一水合鈉鹽、單甲醇鹽(monomethanolate)、單乙醇鹽(monoethanolate)、1-丙醇鹽(1-propanolate)、2-丙醇鹽、單乙腈化物(monoacetonitrilate)及二鹽酸鹽2/3乙醇鹽。
溶劑合物可經由就其本身而言之已知方法而獲得。
另外，存在有各種式[I]或[Ia]表示之化合物之異構物。例如，可存在E-及Z-幾何異構物。此外，在手性碳原子存在於分子之情況中，鏡像異構物及非鏡像異構物能以基於該手性碳原子的立體異構物形態存在。在軸手性(axial chirality)存在於分子之情況中，可基於該軸手性存在有立體異構物。有時候，也可存在互變異構物。因此，所有這些異構物及其混合物皆包含在本發明之範疇中。
通式[I]或[Ia]表示之化合物可以同位素例如3 H、14 C及35 S標記。
較佳者係通式[I]或[Ia]表示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物實質上係經純化。更佳地，通式[I]或[Ia]表示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物係經純化以具有80%或更高之純度。
根據本發明，通式[I]或[Ia]表示之化合物之前藥可適用作為藥劑。“前藥”意指本發明之化合物之衍生物，該衍生物具有化學上或代謝上可降解的基團，且一旦對活體進行投藥，將在生理狀態下經例如水解作用、溶劑分解作用或降解作用而恢復其原始化合物型式後顯現原來的醫藥效果。非共價鍵結的錯合物及鹽亦包含在內。前藥係用於，例如，改善口服投藥之吸收率或將藥物運送到標靶處。本發明之化合物之修飾位點(modification site)可為高反應性官能基，例如羥基、羧基、胺基及巰基。
具體而言，羥基之修飾基包含乙醯基、丙醯基、異丁醯基、特戊醯基、棕櫚醯基、苯甲醯基、4-甲基苯甲醯基、二甲基胺甲醯基、二甲基胺基甲基羰基、磺酸基、丙胺醯基或延胡索醯基。3-羧基苯甲醯基或2-羧基乙基羰基等之鈉鹽亦包含在內。
具體而言，羧基之修飾基包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、特戊醯氧基甲基、羧基甲基、二甲基胺基甲基、1-(乙醯氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙基氧基羰基氧基)乙基、1-(環己基氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-酮基-1,3-二呃-4-基)甲基、苄基、苯基、鄰甲苯基、嗎啉-4-基乙基、N,N-二乙基胺甲醯甲基或酞基。
具體而言，胺基之修飾基包含第三丁基、二十二醯基(docosanoyl group)、特戊醯基甲基氧基、丙胺醯基、己基胺甲醯基、戊基胺甲醯基、3-甲基硫基-1-(乙醯基胺基)丙基羰基、1-磺酸基-1-(3-乙氧基-4-羥基苯基)甲基、(5-甲基-2-酮基-1,3-二呃-4-基)甲基、(5-甲基-2-酮基-1,3-二呃-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基或吡咯啶基(pyrolidyl)甲基。
本發明中，以下通式[IIa]或[II]表示之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物呈現與通式[I]或[Ia]表示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物一樣的效果，且可如通式[I]或[Ia]表示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物一樣地使用。
(式中，各符號係如上文所定義)。
通式[IIa]表示之化合物之較佳實例係下式表示之化合物：
(式中，各符號係如上文所定義)。
又，通式[IIa]及[II]中之各取代基係如通式[I]或[Ia]中所定義。
本發明之醫藥組成物根據醫藥製劑所屬領域中之本身已知的方法可以適當用量經由將通式[I]或[Ia]表示之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物與至少一種醫藥上可接受之載劑等適當地混合而予以製備。該醫藥組成物中之通式[I]或[Ia]表示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物的用量為該組成物之總重之約0.1至100重量%，但仍依劑型、劑量等而變化。
本發明之醫藥組成物之實例包含口服製劑，例如錠劑、膠囊劑、粒劑、粉劑、片劑、糖漿、乳劑、懸浮液等；或非經腸胃製劑，例如外用製劑、栓劑、注射劑、眼部滴劑、經鼻製劑、經肺製劑等。
“醫藥上可接受之載劑”包含習知用作為醫藥製劑材料的各種有機或無機載劑物質，且實例為固體製劑型式之填充劑、崩散劑、黏結劑、流化劑、潤滑劑等；或液體製劑型式之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。再者，若有所需，可使用其他賦型劑，例如保存劑、抗氧化劑、著色劑及甜味劑。
填充劑之實例包含乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代之羥丙基纖維素、***膠及輕質無水矽酸。
崩散劑之實例包含羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代之羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及結晶纖維素。
黏結劑之實例包含羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮(povidone)、結晶纖維素、蔗糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、***膠及聚乙烯吡咯啶酮。
流化劑之實例包含輕質無水矽酸及硬脂酸鎂。
潤滑劑之實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及矽酸膠。
溶劑之實例包含純化水、乙醇、丙二醇、聚乙烯二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油及橄欖油。
溶解助劑之實例包含丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉及檸檬酸鈉。
懸浮劑之實例包含氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素及單硬脂酸甘油酯。
等張劑之實例包含葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉及D-甘露醇。
緩衝劑之實例包含磷酸氫鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、及檸檬酸鈉。
舒緩劑之實例包含苯甲醇。
保存劑之實例包含對羥苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脫水乙酸鈉及山梨酸。
抗氧化劑之實例包含亞硫酸鈉及抗壞血酸。
著色劑之實例包含食用色素(例如食用色素紅色2號或3號、或食用色素黃色4號或5號等)及β-胡蘿蔔素。
甜味劑之實例包含糖精鈉、甘草酸二鉀及阿斯巴甜。
本發明之醫藥組成物可經口服或非經腸胃(例如局部、經直腸、經靜脈)投予至人類以及其他哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、犬、豬、牛、馬、羊、猴子等)。劑量係取決於投藥個體、疾病、症狀、劑型、投藥途徑等而變化。例如，當組成物係以口服投藥至體重約60公斤之成人病患時，本發明之式[I]或[Ia]表示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物(其為有效成分)之劑量通常為每日約1毫克(mg)至2克(g)範圍。上述劑量可每日一次投予或每日以數等份投予。
通式[I]或[Ia]表示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物係適合用於治療或預防與GPR40有關之疾病。
“與GPR40有關之疾病”包含糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常、胰島素抗性、空腹血糖異常、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、酮酸中毒、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常、高脂蛋白血症、代謝症候群、肥胖症及動脈粥狀硬化。具體言之，咸以糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常為例示。
糖尿病意指第1型及第2型糖尿病，且較佳為第2型糖尿病。
經以通式[I]或[Ia]表示之化合物、其醫藥上可接受之鹽、其溶劑合物或含有上述者之任一者投藥之適合的投藥個體較佳係患有上述與GPR40有關之疾病的病患，最佳為患有選自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常所組成群組之疾病的病患。
“予以治療(treating)”、“被治療(being treated)”及“治療(treatment)”意指改善或治癒症狀或疾病及/或與之相關的徵兆，並同時改善之。
“予以預防(preventing)”、“被預防(being prevented)”及“預防(prevention)”意指用於延緩或預防症狀或疾病的開始及與之相關的徵兆之方法，用以預防投藥個體罹患症狀或疾病之方法，或用於降低投藥個體罹患症狀或疾病的風險之方法。
通式[I]或[Ia]表示之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物係適用為用於調節GPR40功能之藥劑(GPR40促效劑藥劑)，且特別是由於其GPR40促效劑活性而作為胰島素分泌促進劑及降血糖劑。
例如，在日本、美國及世界衛生組織(WHO)建議用於糖尿病之診斷標準係如下列者。
根據1999年由日本糖尿病學會(Japan Diabetes Society)(JDS)對糖尿病所議定之診斷標準，糖尿病意指為具下列情況之任一者：空腹血漿葡萄糖濃度(FPG)為126mg/dl或更高，2小時負荷後血漿葡萄糖濃度(2hPG)在75克口服葡萄糖耐受試驗(OGTT)為200mg/dl或更高，及基礎血漿葡萄糖濃度為200mg/dl或更高。
另外，不屬於上述糖尿病亦不屬於具有空腹血漿葡萄糖濃度低於110mg/d1或2小時負荷後血漿葡萄糖濃度在75克口服葡萄糖耐受試驗(OGTT)低於140mg/d1之一般型的情況係定義為邊緣型(borderline type)(葡萄糖調節受損：IGR)。
根據1998年由WHO及1997年由美國糖尿病協會(American Diabetes Association)(ADA)對糖尿病所議定之診斷標準，糖尿病意指為空腹血漿葡萄糖濃度為126mg/dl或更高以及2小時負荷後血漿葡萄糖濃度在75克口服葡萄糖耐受試驗為200mg/dl或更高之情況。
這些標準也大量地著重在檢測高風險糖尿病的族群(前期糖尿病(prediabetes))。在從前期糖尿病轉變成糖尿病期間之症狀包含葡萄糖耐量異常(IGT)、空腹血糖異常(IFG)及其組合。葡萄糖耐量異常意指符合空腹血漿葡萄糖濃度＜126mg/dl及2小時負荷後血漿葡萄糖濃度在75克口服葡萄糖耐受試驗≧140mg/d1但＜200mg/d1之情況。空腹血糖異常意指符合空腹血漿葡萄糖濃度≧110mg/d1但<126mg/d1及2小時負荷後血漿葡萄糖濃度在75克口服葡萄糖耐受試驗<140mg/d1之情況(ADA定義空腹血糖異常為符合空腹血漿葡萄糖濃度≧100mg/d1但<126mg/d1之情況)。
本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物亦可用作為用於預防或治療經由上述新標準訂定之糖尿病、邊緣型糖尿病、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常之藥劑。再者，本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物可預防糖尿病以及從邊緣型糖尿病、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常進展為糖尿病。
本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物係適用為用於治療磺醯脲類療法之繼發性失效型糖尿病。在治療磺醯脲類療法之繼發性失效型糖尿病中，磺醯脲類化合物或快速作用胰島素分泌促進劑皆無法行使胰島素分泌促進效果，因此其降血糖效果係不符合要求的。即使對患有上述糖尿病之病患，仍可使用本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物。
磺醯脲類化合物意指具有磺醯脲骨架之化合物或其衍生物，且包含甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)及格列丁唑(glybuzole)。
快速作用胰島素分泌促進劑意指不具磺醯脲骨架且如同磺醯脲類化合物能促進胰島素從胰臟的β細胞分泌之化合物，且包含雙胍類(glinide)化合物例如瑞格列奈(repaglinide)、綏格列奈(senaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物。
在醫藥領域中可以習知方式將通式[I]或[Ia]表示之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物組合使用(有時後文稱為組合用途)一種或多種藥物(有時後文稱為組合用途之藥物)。
通式[I]或[Ia]表示之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物及組合用途之藥物可經投藥而沒有投藥時間的限制。彼等可以組合製劑之型式投予至投藥個體，或可同時投藥或於某時間間隔分別投藥。它們可使用作為套組型式之藥劑，其包括本發明之醫藥組成物及組合用途之藥物。組合用途之藥物的劑量可使用與臨床領域中所用的劑量一致，且可根據投藥個體、疾病、症狀、劑型、投藥途徑、用藥期間、及其組合等而適當地選擇。組合用途之藥物的用藥方法並不特別地限制且可利用任何方法，只要本發明之化合物、其鹽或其溶劑合物及組合用途之藥物係經組合。
組合用途之藥物包含(1)用於治療或預防高脂血症之藥物；(2)用於治療或預防肥胖症之藥物；(3)用於治療或預防糖尿病之藥物；(4)用於治療或預防糖尿病併發症之藥物；以及(5)用於治療或預防高血壓之藥物。上述經組合之藥物之一至三者可與通式[I]或[Ia]表示之螺化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物組合使用。
“用於治療及/或預防高脂血症之藥物”包含，例如，載脂蛋白(apolipoprotein)-A1(Apo-A1)誘導劑、膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑、內皮脂酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、脂蛋白脂酶(LPL)活化劑、微粒體甘油三酯轉運蛋白(MTP)抑制劑、PPARα受體促效劑及PPARδ受體促效劑。
“用於治療及/或預防肥胖症之藥物”包含，例如，乙醯輔酶A羧化酶1(ACC1)抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶2(ACC2)抑制劑、鈴蟾素受體亞型3(BRS-3)促效劑、二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)抑制劑、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)受體拮抗劑、瘦素受體促效劑、黑細胞促素皮促素(melanocortin)(MC)受體促效劑、神經肽Y5(NPY5)受體拮抗劑、脂滴包被蛋白(perilipin)抑制劑、解偶蛋白(UCP)誘導劑/活化劑、11β-HSD-1抑制劑、脂聯素(adiponectin)受體促效劑、AMP-活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、PPARγ受體促效劑/拮抗劑及β3腎上腺素受體促效劑。
“用於治療及/或預防糖尿病之藥物”包含，例如，胰島素製劑(注射劑)、果糖-1,6-雙磷酸酶(FBPase)抑制劑、升糖素受體拮抗劑、糖皮質素受體拮抗劑、葡萄糖激酶活化劑、麩醯胺：果糖-6-磷酸酯胺基轉移酶(GFAT)抑制劑、肝醣磷酸化酶(GP)抑制劑、肝醣合成酶激酶3(GSK-3)抑制劑、GPR40促效劑、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)抑制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酯酶1B(PTPase 1B)抑制劑、丙酮酸鹽去氫酶激酶(PDHK)抑制劑、SGLUT抑制劑、含SH2功能區肌醇磷酸酶(SH2 domain-containing inositol phosphatase)(SHIP2)抑制劑、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、tGLP-1胜肽類似物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素敏感性增進劑、磺醯脲受體促效劑(SU製劑)、快速作用胰島素分泌促進藥物(那格列奈(nateglinide))、tGLP-1受體之低分子量促效劑、口服低分子量胰島素製劑、雙胍、11β-HSD-1抑制劑、脂聯素受體促效劑、AMP-活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、PPARγ受體促效劑/拮抗劑及β3腎上腺素受體促效劑。
“用於治療或預防糖尿病併發症之藥物”包含，例如，晚期糖基化終產物(advanced glycation end products)(AGE)產生抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素-轉化酵素(ACE)抑制劑及蛋白質激酶Cβ(PKCβ)抑制劑。
“用於治療或預防高血壓之藥物”包含，例如，α阻斷劑、β阻斷劑、血管收縮素-轉化酵素抑制劑(ACE抑制劑)、鈣通道阻斷劑及腎素抑制劑。
製備本發明之化合物之例示性方法將在後文中說明，但本發明並不受限於其中。咸瞭解本發明之化合物可根據本身習知的方法製備。在製備本發明之化合物時，反應順序可適當地變化。亦即，任何步驟皆可能先執行或任何取代基皆可能先進行反應，只要它被認為是合理的。
任何轉換取代基之步驟(亦即，取代基之轉換或另外的修飾，包含，例如取代基之氧化或還原)可在各步驟間視需要地***。反應性官能基，若有的話，可適當地經保護或去保護。再者，任何例示性試劑以外之其他的試劑可被適當地使用以促進反應。另外，可在無水的情況下進行反應(例如，在氮氣環境下)。
在各步驟所得之化合物可經由適當地選自結晶、再結晶、蒸餾、液-液分離、管柱層析及製備型HPLC等或其組合之傳統方法而單離及純化。在一些實例中，可不需在各步驟單離或純化所得之化合物而開始進行下一步驟。
後文製備方法中，“室溫”意指1至40℃溫度。又，下式中，以下符號表示之鍵結：
表示單鍵或雙鍵，限制條件為三個相鄰碳原子不會構成下式表示之丙二烯鍵：
另外，例如，“(通)式(1)表示之化合物”亦可表示為“化合物(1)”。
(式中，R1' 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、苯基、羥基、具有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之5員雜芳基，且其可經C1 -C6 烷基或二(C1 -C6 烷氧基)甲基取代；R1'' 為C1 -C6 烷氧基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基(C1 -C6 )烷基、-CONR11 R12 (R11 及R12 為相同或不同，且各表示氫原子或C1 -C6 烷基)，或具有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之5員雜芳基，且其可經C1 -C6 烷基取代；X51 及X52 為相同或不同，且各表示羥基或離去基；R51 為C1 -C6 烷基；且其他符號係如上文所定義。)
製備方法A之實施例係以下文製備方法A1至A5顯示。
製備方法A1
根據下列步驟1或步驟1’，化合物(3)可經由化合物(1)及化合物(2)而獲得。
步驟1
在溶劑內於室溫或加熱下，化合物(3)可經由將化合物(1)(其中，X51 為羥基)與化合物(2)(其中，X52 為羥基)縮合而獲得。試劑較佳為1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶、三苯基膦等。溶劑較佳為，例如，醚溶劑諸如四氫呋喃。
步驟1’
在溶劑內於鹼的存在及在室溫或加熱下，化合物(3)可經由反應化合物(1)(其中，X51 為羥基)與化合物(2)(其中，X52 為離去基)，或反應化合物(1)(其中，X51 為離去基)與化合物(2)(其中，X52 為羥基)而獲得。離去基較佳為氯原子、溴原子、碘原子或甲磺醯氧基，且更佳為氯原子、溴原子或碘原子。鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀或碳酸銫。溶劑較佳為極性溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺。
製備方法A2
在溶劑內於鹼的存在及在室溫或加熱下，通式[I]表示之化合物可經由水解化合物(3)或化合物(3’)而獲得。鹼較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀等水溶液。溶劑較佳為，例如，醚溶劑諸如四氫呋喃，醇溶劑諸如甲醇或其混合物。
製備方法A3
根據下列方法，化合物(3’)可經由化合物(3)而獲得。
製備方法A3之實施例係以下文製備方法A3-1至A3-5顯示。
製備方法A3-1
根據下列步驟，化合物(3’)(其中，R1’’ 為羥基C1 -C6 烷基)可經由化合物(3)(其中，R1’ 為二(C1 -C6 烷氧基)甲基)而獲得。
步驟1
在溶劑內於酸性條件及在室溫或加熱下，醛中間產物可經由將化合物(3)(其中，R1’ 為二(C1 -C6 烷氧基)甲基)去保護而獲得。酸較佳為樟腦磺酸、三氟乙酸等。溶劑較佳為酮溶劑例如丙酮。
步驟2
在溶劑內於室溫或加熱下，化合物(3’)(其中，R1’’ 為羥基C1 -C6 烷基)可經由還原上述步驟L所獲得之醛中間產物而獲得。還原劑較佳為硼氫化鈉。溶劑較佳為醇溶劑例如甲醇。
製備方法A3-2
在溶劑內於鹼的存在及按需要於添加劑之存在且在冷卻或加熱下，化合物(3’)(其中，R1’’ 為C1 -C6 烷氧基(C1 -C6 )烷基)可經由烷基化上述製備方法A3-1步驟2所獲得之化合物(3’)(其中，R1’’ 為羥基C1 -C6 烷基)而獲得。鹼較佳為有機胺例如N,N-二異丙基乙基胺或2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶。烷化劑較佳為三(C1 -C6 烷基)氧鎓四氟硼酸鹽或C1 -C6 烷基溴化物或碘化物。該三(C1 -C6 烷基)氧鎓四氟硼酸鹽較佳為三甲基氧鎓四氟硼酸鹽或三乙基氧鎓四氟硼酸鹽。該C1 -C6 烷基碘化物較佳為甲基碘、乙基碘、正丙基碘或異丙基碘。當烷化劑為C1 -C6 烷基溴化物或碘化物時，添加劑較佳為氧化銀(I)或三氟甲烷磺酸銀(I)。溶劑較佳為鹵化烴溶劑例如氯仿或二氯甲烷。
製備方法A3-3
根據下列步驟，化合物(3’)(其中，R1” 為-CONR11 R12 (R11 及R12 為相同或不同，且各表示氫原子或C1 -C6 烷基))可經由上述製備方法A3-1步驟1所獲得之醛中間產物而獲得。
步驟1
在溶劑內於添加劑的存在及在室溫或加熱下，羧酸中間產物可經由氧化上述製備方法A3-1步驟1所獲得之醛中間產物而獲得。氧化劑較佳為亞氯酸鈉，而添加劑較佳為磷酸二氫鈉及2-甲基-2-丁烯。溶劑較佳為醇溶劑例如第三丁醇，極性溶劑例如水或其混合物。
步驟2
以慣用方法，化合物(3’)(其中，R1” 為-CONR11 R12 )(R11 及R12 為相同或不同，且各表示氫原子或C1 -C6 烷基)可經由將上述步驟1所獲得之羧酸中間產物與HN R11 R12 (R11 及R12 係如上文所定義)縮合而獲得。
製備方法A3-4
在溶劑內於疊氮化劑(azidation agent)及脫水劑的存在且在室溫或加熱下，化合物(3’)(其中，R1” 為N-(C1 -C6 烷基)四唑基)可經由反應上述製備方法A3-3步驟2所獲得之化合物(3’)(其中，R1” 為-CONR11 R12 )(此處R11 為氫原子，且其他符號係如上文所定義)而獲得。脫水劑較佳為三氟甲磺酸酐。疊氮化劑較佳為疊氮化鈉。溶劑較佳為極性溶劑例如乙腈。
製備方法A3-5
以與上述製備方法A3-2相同方法，化合物(3’)(其中，R1’’ 為C1 -C6 烷氧基)可經由化合物(3)(其中，R1’ 為羥基)而獲得。
製備方法A4
以與上述製備方法A1步驟1或步驟1’相同方法，化合物(4)可經由化合物(1)與下列化合物(20)而獲得：
(其中，各符號係如上文所定義)。化合物(20)較佳為4-羥基苯甲醛。
製備方法A5
根據下列方法，化合物(3)可經由化合物(4)而獲得。
製備方法A5之實施例係以下文製備方法A5-1至A5-2顯示。
製備方法A5-1
在溶劑內於鹼的存在及在冷卻或室溫下，化合物(3)(其中，R1’ 為羥基)可經由化合物(4)與式，CH3 CO2 R51 (符號係如上文所定義)表示之醋酸酯之醇醛反應而獲得。鹼較佳為二異丙胺鋰。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
製備方法A5-2
根據下列步驟，化合物(3)(其中，R1’ 為氫原子)可經由化合物(4)而獲得。
步驟1
在溶劑內於鹼的存在及在室溫或加熱下，α,β-不飽和酯中間產物可經由反應化合物(4)與二(C1 -C6 )烷基膦醯基乙酸試劑而獲得。鹼較佳為氫化鈉等。二(C1 -C6 )烷基膦醯基乙酸試劑較佳為膦醯基乙酸三乙酯。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟2
在溶劑內於室溫或加熱下，化合物(3)(其中，R1' 為氫原子)可經由還原上述步驟1中所獲得之α,β-不飽和酯中間產物而獲得。還原方法較佳為在催化劑的存在中進行催化氫化。催化劑較佳為鈀碳。溶劑較佳為極性溶劑例如醋酸乙酯。視需要地，可添加二苯硫醚等作為添加劑。
(式中，Lv1 為離去基，且其他符號係如上文所定義)
化合物(1)表示化合物(1a)或化合物(1b)，及化合物(1b)可經由一般方法轉換化合物(1a)為具有離去基之化合物而製得。例如，在溶劑內於添加劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(1b)可經由反應化合物(1a)與鹵化劑而獲得。鹵化劑較佳為N-溴琥珀醯亞胺。添加劑較佳為三苯膦。溶劑較佳為鹵化烴熔劑例如氯仿。
(式中，符號係如上文所定義)。
根據下列製備方法C1用以製備化合物(1a-1)、化合物(1a-2)或化合物(1a-5)(其中，在側鏈(CH2 )m1 OH所鍵結之螺環AB之環B的螺接點處之碳原子為sp2 碳原子)；或下列製備方法C2用以製備化合物(1a-6)、化合物(1a-7)、化合物(1a-8)或化合物(1a-9)(其中，在螺接點處之相同碳原子為sp3 碳原子)，化合物(1a)可由化合物(5)而獲得。實施例係顯示於下列製備方法C1至C2。
(式中，符號係如上文所定義)。
製備方法C1之實施例係以下文製備方法C1-1至C1-3顯示。
製備方法C1-1
在化合物(1a-1)中當n3為1(化合物(1a-1a)之例中)：
(式中，R100 為 C1 -C6 烷基，LV2 為離去基，且其他符號係如上文所定義)。
步驟1
在溶劑內於鹼的存在及在室溫或加熱下，化合物(5-1a)可經由反應化合物(5-1)與二(C1 -C6 烷基)碳酸酯而獲得。該二(C1 -C6 烷基)碳酸酯較佳為碳酸二甲酯。鹼較佳為氫化鈉、第三丁醇鉀等。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟2
在溶劑內於室溫或加熱下，化合物(5-1b)可經由反應化合物(5-1a)與還原劑(例如硼氫化鈉)而獲得，或是在氫氣下經由化合物(5-1a)與催化劑(例如氧化鉑)之催化還原而獲得。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃，醇溶劑例如甲醇，或其混合物。
步驟3
在溶劑內於鹼的條件及在室溫或加熱下，化合物(5-1c)可經由反應化合物(5-1b)與甲磺醯氯等而獲得。鹼較佳為有機鹼例如三乙胺或吡啶。溶劑較佳為鹵化烴溶劑例如氯仿。視需要地，可添加4-二甲基胺基吡啶等作為添加劑。
步驟4
在溶劑內於鹼的條件及在室溫或加熱下，化合物(5-1d)可經由反應化合物(5-1c)而獲得。鹼較佳為有機鹼例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟5
在溶劑內在冷卻或室溫下，化合物(1a-1a)可經由還原化合物(5-1d)而獲得。還原劑較佳為氫化二異丁基鋁。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
製備方法C1-2
化合物(1a-2)中當n2為2且n3為1(化合物(1a-2a)之例中)：
(式中，符號係如上文所定義)。
步驟1
在溶劑內於鹼的條件及在室溫或加熱下，化合物(5-2a)可經由反應化合物(5-2)與二(C1 -C6 烷基)碳酸酯而獲得。該二(C1 -C6 烷基)碳酸酯較佳為碳酸二甲酯。鹼較佳為氫化鈉等。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟2
在溶劑內在室溫或加熱下，化合物(5-2b)可經由反應化合物(5-2a)與還原劑(例如硼氫化鈉)而獲得。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃，醇溶劑例如甲醇，或其混合物。
步驟3
在溶劑內於鹼的條件及在室溫下，化合物(5-2c)可經由反應化合物(5-2b)與甲磺醯氯等而獲得。鹼較佳為有機鹼例如三乙胺或吡啶。溶劑較佳為鹵化烴溶劑例如氯仿。視需要地，可添加4-二甲基胺基吡啶等作為添加劑。
步驟4
在溶劑內於鹼的條件及在室溫或加熱下，化合物(5-2d)可經由反應化合物(5-2c)而獲得。鹼較佳為有機鹼例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟5
在溶劑內在冷卻或室溫下，化合物(1a-2a)可經由還原化合物(5-2d)而獲得。還原劑較佳為氫化二異丁基鋁。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
製備方法C1-3
化合物(1a-2)中當n2為1且n3為2(化合物(1a-5)之例中)：
(式中，符號係如上文所定義)。
步驟1
在溶劑內於添加劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(5-3a)可經由反應化合物(5-2)與氰化劑而獲得。氰化劑較佳為氰化三甲基矽烷。添加劑較佳為四正丁基氟化銨。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟2
在溶劑內於鹼的存在及在室溫或加熱下，化合物(5-3b)可經由反應化合物(5-3a)與氯化劑而獲得。鹼較佳為吡啶。氯化劑較佳為亞硫醯氯。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟3
在溶劑內於酸性條件及在室溫或加熱下，化合物(5-3c)可經由反應化合物(5-3b)而獲得。酸較佳為濃硫酸。溶劑較佳為醇溶劑例如乙醇。
步驟4
以與製備方法C1-1步驟5相同方法，化合物(1a-5)可經由反應化合物(5-3c)而獲得。
(式中符號係如上文所定義)。
製備方法C2之實施例係以下文製備方法C2-1至C2-3顯示。
化合物(1a-6)(其中，在側鏈(CH2 )m1 OH所鍵結之螺環AB之環B的螺接點處之碳原子為sp3 碳原子)可經由下列製備方法以及經由催化氫化反應而還原上述製備方法C1(即C1-1、C1-2或C1-3)所獲得之化合物(亦即，化合物(1a-1a)、化合物(1a-2a)或化合物(1a-5))而獲得。
製備方法C2-1
化合物(1a-6)中當m1 為0(化合物(1a-7)之例中)：
(式中符號係如上文所定義)。
在溶劑內在室溫或加熱下，化合物(1a-7)可經由反應化合物(5)與還原劑例如硼氫化鈉而獲得。溶劑較佳為醇溶劑例如甲醇。
製備方法C2-2
化合物(1a-6)中當m1 為1(化合物(1a-8)之例中)：
(式中符號係如上文所定義)。
化合物(1a-8)可透過下列步驟而獲得。
步驟1
在溶劑內於鹼的存在及在室溫或加熱下，化合物(5-4a)可經由反應化合物(5)與重氮膦酸酯化合物而獲得。重氮膦酸酯化合物較佳為(1-重氮-2-酮基-丙基)膦酸二甲酯。鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀。溶劑較佳為醇溶劑例如甲醇。
步驟2
在溶劑內於酸性條件及在室溫下，化合物(5-4b)可經由反應上述化合物(5-4a)而獲得。酸較佳為稀釋鹽酸水溶液。溶劑較佳為極性溶劑例如乙腈。
步驟3
在溶劑內在室溫或加熱下，化合物(1a-8)可經由反應上述化合物(5-4b)與還原劑例如硼氫化鈉而獲得。溶劑較佳為醇溶劑例如甲醇。
(式中符號係如上文所定義)。
化合物(1a-9)可透過下列步驟而獲得。
步驟1
在溶劑內於鹼的存在及在室溫或加熱下，化合物(5-5a)可經由化合物(5)之霍納-埃蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)而獲得。鹼較佳為第三丁醇鈉。溶劑較佳為芳香族烴溶劑例如甲苯。
步驟2
在溶劑內於室溫下，化合物(5-5b)可經由還原上述化合物(5-5a)而獲得。還原方法較佳為在催化劑的存在中進行催化氫化。催化劑較佳為鈀碳。溶劑較佳為醇溶劑例如乙醇。
步驟3
在溶劑內在冷卻或室溫下，化合物(1a-9)可經由還原上述化合物(5-5b)而獲得。還原劑較佳為氫化鋁鋰等。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
(式中符號係如上文所定義)。
根據下列製備方法D1用以形成具有螺環AB之環B的化合物中之環A，或下列製備方法D2用以形成具有螺環AB之環A的化合物中之環B，可獲得化合物(5)。實施例係以下文製備方法D1至D2顯示。
製備方法D1
製備方法D1之實施例係以下文製備方法D1-1至D1-2顯示。
(式中，n2”為0、1或2，且其他符號係如上文所定義)。
步驟1
在溶劑內於鹼的存在及在室溫或加熱下，化合物(5b)可經由反應化合物(6b)與L1 -C2 -C6 伸烷基-L2 (L1 及L2 為相同或不同，且各表示離去基)而獲得。鹼較佳為第三丁醇鉀。L1 -C2 -C6 伸烷基-L2 較佳為L-C2 -C6 伸烷基-L(L較佳為鹵原子例如氯原子或溴原子)。溶劑較佳為芳香族烴溶劑例如甲苯。視需要地，反應可使用超音波。
(式中，R為C1 -C6 烷基，q1為1或2，q2為1或2，且其他符號係如上文所定義)。
步驟1
在溶劑內在冷卻或室溫下，化合物(6c-1)可經由化合物(6c)之格任亞反應(Grignard reaction)而獲得。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟2
在溶劑內於添加劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(6c-2)可經由化合物(6c-1)之格任亞反應而獲得。添加劑較佳為鹵化銅例如碘化銅(I)或鹼金屬鹵化物例如溴化鋰。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟3
在溶劑內於催化劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(5c)可經由反應化合物(6c-2)而獲得。催化劑較佳為格拉布催化劑(Grubbs catalyst)例如苯亞甲基[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(三環己基膦)釕。溶劑較佳為芳香族烴溶劑例如甲苯。
製備方法D2
製備方法D2之實施例係以下文製備方法D2-1至D2-3顯示。
(式中，n1’’為2、3、4或5，且其他符號係如上文所定義)。
步驟1
在溶劑內於酸催化劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(6a-1)可經由反應化合物(6a)與甲基乙烯基酮而獲得。酸催化劑較佳為濃硫酸。溶劑較佳為芳香族烴溶劑例如甲苯。
步驟2
在溶劑內在室溫下，化合物(5a)可經由還原化合物(6a-1)而獲得。還原方法較佳為在催化劑的存在中進行催化氫化。催化劑較佳為鈀碳。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
(式中，n1’為2、3或4，且其他符號係如上文所定義)。
步驟1
在溶劑內於鹼性條件及在室溫或加熱下，化合物(7-1)可經由氧化製備方法D2-1所得之化合物(5a)而獲得。鹼較佳為氫氧化鈉，及氧化劑較佳為過錳酸鉀。溶劑較佳為極性溶劑例如水。
步驟2
於烷化劑的存在及鹼性條件且在室溫或加熱下，化合物(7-2)可在溶劑內經由反應化合物(7-1)而獲得。鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀或碳酸銫。烷化劑較佳為溴化苄基。溶劑較佳為極性溶劑例如乙腈或N,N-二甲基甲醯胺。
步驟3
根據普遍方法，化合物(5e)可在溶劑內經由去羧基化化合物(7-2)而獲得。例如，化合物(5e)可經由水解化合物(7-2)接著再加熱而獲得。
其間，以與製備方法C1-1步驟2至5相同方法，化合物(1a-3)(其中，n1為2、3或4)可經由反應上述所獲得之化合物(7-2)而獲得。
(式中符號係如上文所定義)。
(式中，n1’’’為2或3，R52 為C1 -C6 烷基，且其他符號係如上文所定義)。
步驟1
在溶劑內於酸催化劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(8-1)可經由反應化合物(6a)與2-羥基-3-丁烯酸甲酯而獲得。酸催化劑較佳為對甲苯磺酸等。溶劑較佳為芳香族烴溶劑例如甲苯。
步驟2
在溶劑內於催化劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(8-2)可經由反應化合物(8-1)與三乙基矽烷而獲得。催化劑較佳為參(三苯基膦)氯化銠(I)。溶劑較佳為芳香族烴溶劑例如甲苯。
步驟3
以一般方法，化合物(8-3)可經由去保護化合物(8-2)而獲得。
以與製備方法C1-1步驟3至5相同方法，化合物(5f)可經由反應上述所獲得之化合物(8-3)而獲得。
製備方法E
製備方法A中之化合物(2)可如下列化合物(2a)、(2b)、(2c)或(2d)而獲得。
製備方法E之實施例係以下文製備方法E1至E3顯示。
步驟1
在溶劑內在室溫或加熱下，化合物(9-1)可經由反應4-羥基苯甲醛與丙二酸亞異丙酯(Meldrum’s acid)而獲得。溶劑較佳為極性溶劑例如水。
步驟2
在冷卻或室溫之溶劑內，化合物(9-2)可經由反應化合物(9-1)與1-丙炔溴化鎂而獲得。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟3
化合物(9-3)可在溶劑內經由加熱化合物(9-2)而獲得。溶劑較佳為酮溶劑例如3-戊酮，極性溶劑例如水，或其混合物。
步驟4
光學活性化合物(9-4)可依習用方法在溶劑內經由反應化合物(9-3)與光學活性鹼性化合物接著經由再結晶作用及去鹽作用而獲得。溶劑較佳為醇溶劑例如2-丙醇。光學活性鹼性化合物較佳為(1S,2R)-1-胺基-2-茚醇或(S)-α-甲苄胺。
步驟5
在冷卻或室溫之溶劑內，化合物(2a)可經由反應化合物(9-4)與烷化劑而獲得。烷化劑較佳為三甲基矽烷基重氮甲烷等。溶劑較佳為芳香族烴溶劑例如甲苯，醇溶劑例如甲醇，或其混合物。
化合物(2a)，其為消旋物，可從化合物(9-3)經由實行此步驟而獲得。
製備方法E2
化合物(2b)或(2c)可根據下列方法以及製備方法E1而獲得。
製備方法E2之實施例係以下文製備方法E2-1顯示。
製備方法E2-1
(式中，X53 為羥基保護基，R53 為C2 -C6 炔基、苯基、或具有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之5員雜芳基，且其可經C1 -C6 烷基(例如，2-唑基)取代；R54 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、或二(C1 -C6 烷氧基)甲基；R55 為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、苯基、具有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之5員雜芳基，且其可經C1 -C6 烷基(例如，2-唑基)或二(C1 -C6 烷氧基)甲基取代；且其他符號係如上文所定義)
步驟1
在溶劑內於酸催化劑及添加劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(10-2)可經由反應化合物(10-1)與丙二酸亞異丙酯而獲得。酸較佳為醋酸。添加劑較佳為吡咯啶。溶劑較佳為芳香族烴溶劑例如甲苯。
步驟2
在冷卻或室溫之溶劑內，化合物(10-3)可經由反應化合物(10-2)與親核劑而獲得。親核劑較佳為C2 -C6 炔基溴化鎂、苯基溴化鎂等。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃。
步驟3
化合物(10-4)可在溶劑內經由加熱化合物(10-3)而獲得。溶劑較佳為醇溶劑例如乙醇，極性溶劑例如吡啶，或其混合物。
步驟5
化合物(2b)可依習用方法經由去保護X53 (其為化合物(10-4)或化合物(10-5)中之羥基保護基)而獲得。例如，當該保護基為四氫吡喃基時，化合物可在室溫或加熱下，在溶劑內於酸催化劑的存在下經由反應化合物(10-4)或化合物(10-5)而獲得。酸較佳為樟腦磺酸。溶劑較佳為醇溶劑例如乙醇。
步驟6
在溶劑內於添加劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(2c)可經由反應化合物(2b)與鹵化劑而獲得。鹵化劑較佳為N-溴琥珀醯亞胺。添加劑較佳為三苯基膦。溶劑較佳為鹵化烴溶劑例如氯仿。
步驟4
根據下列方法，化合物(10-5)可從化合物(10-4)獲得。
步驟4-1
在溶劑內於室溫下，化合物(10-5)(其中，R54 為C1 -C6 烷基)可經由還原化合物(10-4)(其中，R53 為C2 -C6 炔基)而獲得。還原方法較佳為催化氫化，且催化劑較佳為鈀碳。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃，醇溶劑例如甲醇，或其混合物。
步驟4-2
在溶劑內於室溫下，化合物(10-5)(其中，R54 為C2 -C6 烯基)可經由還原化合物(10-4)(其中，R53 為C2 -C6 炔基)而獲得。還原方法較佳為催化氫化，且催化劑較佳為硫酸鋇-鈀。溶劑較佳為醚溶劑例如四氫呋喃，醇溶劑例如甲醇，或其混合物。
步驟4-3
透過下列步驟，化合物(10-5)(其中，R54 為二(C1 -C6 烷氧基)甲基)可從化合物(10-5)(其中，R54 為C2 -C6 烯基)而獲得。
步驟4-3-1
在溶劑內於鹼的存在及在室溫下，化合物(10-5)(其中，R54 為醛基)可經由兩步驟氧化化合物(10-5)(其中，R54 為C2 -C6 烯基)而獲得。鹼較佳為2,6-二甲吡啶。第一步驟之氧化劑較佳為四氧化鋨，而第二步驟之氧化劑較佳為過碘酸鈉。溶劑較佳為醚溶劑例如1,4-二烷，極性溶劑例如水，或其混合物。
步驟4-3-2
在溶劑內於酸催化劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(10-5)(其中，R54 為二(C1 -C6 烷氧基)甲基)可經由反應上述步驟4-3-1所獲得之化合物(10-5)(其中，R54 為醛基)而獲得。酸較佳為樟腦磺酸。溶劑較佳為醇溶劑例如甲醇。
製備方法E3
化合物(9-4’)或化合物(2d)可經由與製備方法E1-1相同反應，使用(1R,2S)-1-胺基-2-茚醇或(R)-α-甲苄胺作為步驟4中之光學活性鹼性化合物而獲得。
通式[Ia]表示之化合物之製備方法As(製備方法A1s、A2s、A3s、A4s及A5s)可分別以與上述通式[I]表示之化合物之製備方法A(製備方法A1、A2、A3、A4及A5)相同方法來進行。
(式中符號係如上文所定義，及製備方法A4s中，可使用下式化合物(20s)：
(式中符號係如上文所定義))。
通式[Ia]中，當X為氮原子及m2 為0時，下文製備方法A1s較上文製備方法A1為佳。
製備方法A1s步驟1
在溶劑內於鹼及添加劑的存在及在室溫或加熱下，化合物(3s)(其中，通式[Ia]中之X為氮原子)可經由反應化合物(1s)(其中，X51 為羥基)與化合物(2s)(其中，m2 為0及X52 為溴原子或碘原子)而獲得。鹼較佳為碳酸銫。添加劑較佳為醋酸鈀(II)、2-(二-第三丁基膦基)-1,1’-聯萘等。溶劑較佳為，例如，芳香族烴溶劑例如甲苯。
製備方法Es
製備方法As中之化合物(2s)可依下列化合物(2s-a)、化合物(2s-b)、化合物(2s-c)或化合物(2s-d)而獲得。這些化合物可以與上述製備方法E(製備方法E1、E2或E3)相同方法而獲得。
製備方法Es之實施例係以下文製備方法Es1至Es3顯示。
(式中符號係如上文所定義)。
(式中符號係如上文所定義)。
(式中符號係如上文所定義)。
實施例
本發明化合物之製備方法將藉由後文提供之實施例更詳細說明，但本發明並不受限於該等實施例。
下列實施例中，“室溫”意指1至40℃之溫度。實施例中，除非另行指明，否則“%”意指重量%。
實施例1
製備(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
於含有環己烷甲醛(10.7mL)之甲苯(100mL)溶液中依序地加入甲基乙烯基酮(15mL)及濃硫酸(0.1mL)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後再於回流下加熱同時攪拌4小時。冷卻至室溫後，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應混合物，接著分離有機層。然後，以甲苯萃取水層後，合併有機層，以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：20至1：12)，製得螺[5.5]十一-1-烯-3-酮(8.9g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.63-1.45(10H,m),1.92(2H,t,J=6.5Hz),2.44(2H,t,J=6.5Hz),5.89(1H,d,J=10.2Hz),6.85(1H,d,J=10.2Hz).
步驟2
於含有步驟1所獲得之螺[5.5]十一-1-烯-3-酮(8.9g)之四氫呋喃(360mL)溶液中加入5%鈀碳(0.89g),接著在常壓下於氫環境中，將反應混合物於室溫攪拌2小時。然後，反應混合物透過矽藻土過濾，並濃縮濾液，獲得螺[5.5]十一烷-3-酮(9.3g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.54-1.43(10H,m),1.71(4H,t,J=7.2Hz),2.33(4H,t,J=7.2Hz).
步驟3
於含有碳酸二甲酯(17.9g)之四氫呋喃(130mL)溶液中加入60%氫化鈉(9.9g)及第三丁醇鉀(0.14g)。於2小時內在85℃將以與步驟2相同方法所獲得之螺[5.5]十一烷-3-酮(20.6g)之四氫呋喃(120mL)溶液加入混合物中，接著在85℃攪拌反應混合物1.5小時。冷卻至室溫及添加15%醋酸水溶液(94.2mL)後，以醋酸乙酯萃取反應混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得3-酮基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(29.6g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.26-1.53(14H,brm),2.07(2H,s),2.26(2H,t,J=6.7Hz),3.76(3H,s),12.13(1H,s).
步驟4
在冰冷卻下分三部分將硼氫化鈉(4.67g)加入於含有步驟3所獲得之3-酮基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(29.6g)之甲醇(200mL)-四氫呋喃(50mL)混合溶劑的溶液中，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物1小時。然後，添加1N鹽酸水溶液至反應混合物後，濾除所得之不溶物。在真空中蒸發濾液中之甲醇，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：10至1：3)，製得反-3-羥基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(4.15g)及順-3-羥基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(4.9g)。1 H-NMR(反式異構物,CDC13 )δ：1.05-1.25(3H,m),1.37-1.52(10H,m),1.68-1.76(1H,m),1.77-1.85(1H,m),1,90-1.97(1H,m),2.44-2.51(1H,m),2.74(1H,brs),3.72(3H,s),3.74-3.80(1H,m).1 H-NMR(順式異構物,CDC13 )δ：1.23-1.31(3H,m),1.67-1.36(11H,m),1.69-1.77(2H，m),2.58(1H,td，J=8.6,2.3HZ),3.08(1H,brs),3.71(3H,s),4.16-4.20(1H,m).
步驟5
在冰冷卻下，於含有以與步驟4相同方法所獲得之反-3-羥基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(2.0g)之氯仿(40mL)溶液中依序地加入三乙胺(1.7mL)及甲磺醯氯(0.75mL)，接著在室溫攪拌反應混合物1.5小時。然後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，接著以氯仿萃取。將有機層脫水及濃縮，製得反-3-甲磺醯氧基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(3.0g)。1 H-NMR(CDC13 )δ：1.14-1.31(5H,m),1.40-1.46(8H,brm),1.72-1.81(2H,m),1.95(1H,d,J=13.2Hz),2.17-2.23(1H,m),2.77(1H,ddd,J=5.0,13.2,11.4Hz),3.00(3H,s),3.72(3H,s).
步驟5
在冰冷卻下，於含有以與步驟4相同方法所獲得之順-3-羥基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(1.2g)之氯仿(25mL)溶液中依序地加入吡啶(0.6mL)、4-二甲基胺基吡啶(32mg)及甲磺醯氯(1.85mL)，接著在室溫攪拌反應混合物1.5小時。然後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，接著以氯仿萃取兩次。將有機層脫水及濃縮，製得順-3-甲磺醯氧基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(1.7g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.27-1.60(10H,brm),1.65(2H,d,J=8.5Hz),1.70-1.76(1H,m),1.84(1H,dt,J=15.1,2.2Hz),2.13(1H,dd,J=15.1,3.2Hz),2.58(1H,td,J=8.5,2.2Hz),2.69(1H,dt,J=13.1,3.2Hz),3.00(3H,s),3.07-3.09(1H,m),3.72(3H,s).
步驟6
於含有步驟5所獲得之反-3-甲磺醯氧基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(3.0g)之四氫呋喃(20mL)溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(2.65mL)，接著在70℃攪拌反應混合物6小時。在冷卻至室溫及添加2N鹽酸水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得螺[5.5]十一-2-烯-2-羧酸甲酯(1.9g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.23-1.37(4H,m),1.41-1.50(8H,m),2.10-2.13(2H,m),2.16-2.22(2H,m),3.74(3H,s),6.94-6.96(1H,m).
步驟6’
將於步驟5’所獲得之順-3-甲磺醯氧基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(1.7g)進行與步驟6相同條件之反應，製得螺[5.5]十一-2-烯-2-羧酸甲酯(0.42g)。
步驟7
在氬環境下於-70℃，於含有以與步驟6或6’相同方法所獲得之螺[5.5]十一-2-烯-2-羧酸甲酯(1.9g)之四氫呋喃(40mL)溶液中滴加氫化二異丁基鋁之1M甲苯溶液(21mL)，接著在-70℃攪拌反應混合物1小時。然後，添加2N鹽酸水溶液後，反應混合物加熱至室溫及以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：4)，製得螺[5.5]十一-2-烯-2-基-甲醇(1.59g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.22-1.35(4H,m),1.40-1.49(8H,m),1.85-1.88(2H,m),2.01-2.07(2H,m),3.98(2H,d,J=4.9Hz),5.61-5.65(1H,m).
步驟8
於含有以與步驟7相同方法所獲得之螺[5.5]十一-2-烯-2-基-甲醇(0.45g)之四氫呋喃(7mL)溶液中依序地加入下述子步驟5所獲得之(S)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸甲酯(0.73g)、三苯膦(0.92g)及1,1’-偶氮(N,N-二甲基甲醯胺)(0.6g)，接著在室溫攪拌反應混合物4小時。然後，濃縮反應混合物，及殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：4)，製得(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(0.82g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.24-1.34(5H,m),1.40-1.46(7H,m),1.83(3H,d,J=2.3Hz),1.90(2H,s),2.04(2H,s),2.64(1H,dd,J=15.1,7.1Hz),2.75(1H,dd,J=15.1,8.3Hz),3.66(3H,s),4.02-4.09(1H,m),4.34(2H,s),5.73(1H,s),6.85(2H,d,J=8.7Hz),7.26(2H,d,J=8.7Hz).
步驟9
於含有步驟8所獲得之(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(0.82g)之四氫呋喃(4mL)-甲醇(4mL)混合溶劑之溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(2mL)，接著在室溫攪拌反應混合物14小時。然後，添加1N鹽酸水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：1)，製得(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(0.77g)，為所欲化合物。
子步驟1
於加熱至75℃之含有4-羥基苯甲醛(35g)之水(300mL)的懸浮液中加入含有丙二酸亞異丙酯(Meldrum’s acid)(43.4g)之水的懸浮液(300mL)，接著反應混合物依序在75℃攪拌8.5小時，在室溫攪拌14小時及在冰冷卻下攪拌2小時。過濾所得之結晶物，以冰冷水洗滌及在真空中脫水,製得5-(4-羥基苯亞甲基)-2,2-二甲基-[1,3]二烷-4,6-二酮(47.3g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.71(6H,s),6.89(2H,d,J=8.8Hz),8.17(2H,d,J=8.8Hz),8.25(1H,s),10.93(1H,s).
子步驟2
在氬環境下於11℃，在40分鐘內於1-丙炔溴化鎂(800mL)之0.5M四氫呋喃溶液中滴加含有於子步驟1所獲得之5-(4-羥基苯亞甲基)-2,2-二甲基-[1,3]二烷-4,6-二酮(47.3g)之四氫呋喃(650mL)溶液，接著在室溫攪拌反應混合物1小時。然後，於反應混合物中依序地加入氯化銨水溶液(34g/1L)及己烷(1L)，接著移除有機層。將飽和硫酸氫鉀水溶液加至水層並調整pH至1後，該水層以醋酸乙酯萃取兩次。有機層脫水及濃縮，製得5-[1-(4-羥基苯基)-丁-2-炔基]-2,2-二甲基-[1，3]二烷-4,6-二酮(54.8g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.60(3H,s),1.77(3H,s),1.81(3H,d,J=2.6Hz),4.60(1H,t,J=2.4Hz),4.83(1H,d,J=2.8Hz),6.67(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),9.30(1H,s).
子步驟3
於含有子步驟2所獲得之5-[1-(4-羥基苯基)-丁-2-炔基]-2,2-二甲基-[1,3]二烷-4,6-二酮(54.8g)之3-戊酮(200mL)懸浮液中加入水(100mL),接著在100℃攪拌反應混合物2天。冷卻至室溫後,以氯化鈉使反應混合物之水層飽和,接著以3-戊酮萃取。有機層脫水及濃縮,接著由醋酸乙酯-己烷混合之溶劑再結晶殘餘物,製得3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(34.2g)。1 H-NMR(DMS0-d6 )δ：1.76(3H,brs),2.55(2H,d,J=7.7Hz),3.87(1H,t,J=7.7Hz),6.68(2H,dd,J=8.6,1.4Hz),7.13(2H,dd,J=8.6,1.2Hz),9.28(1H,s),12.20(1H,s).
子步驟4
在70℃下，於含有以與子步驟3相同方法所獲得之3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(34.2g)之2-丙醇(560mL)溶液中加入含有(1S,2R)-1-胺基-2-茚醇(26.1g)之2-丙醇(560mL)溶液。此混合物在室溫攪拌20小時後，過濾所得之結晶物及加熱溶解於2-丙醇(1.1L)。此混合物在室溫進一步攪拌15小時後，過濾所得之結晶物及加熱溶解於2-丙醇(800mL)。此混合物在室溫攪拌18小時後，過濾所得之結晶物及懸浮於醋酸乙酯(150mL)-水(60mL)。懸浮液在劇烈攪拌中加入硫酸氫鉀水溶液直至該懸浮液變為溶液。反應混合物以醋酸乙酯萃取兩次。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得(S)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(10.9g,99.4%ee)。經手性HPLC分析測定光學純度(管柱：Daice1Chira1pakAD-RH，移動相：15體積/體積%(v/v%)含0.01%三氟乙酸之乙腈水溶液)。
子步驟5
在冰冷卻下，於含有子步驟4所獲得之(S)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(10.9g)之甲苯(100mL)-甲醇(33mL)混合溶劑的溶液中滴加三甲基矽烷基重氮甲烷(2M,32mL)之己烷溶液10分鐘，接著在室溫攪拌1小時。然後，於反應混合物中加入醋酸(0.93mL)，接著濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：3至1：2)，製得(S)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸甲酯(10.6g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.84(3H,d,J=2.6Hz),2.66(1H,dd,J=15.2,7.1Hz),2.77(1H,dd,J=15.3,8.3Hz),3.67(3H,s),4.03-4.09(1H,m),4.80(1H,s),6.78(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz).
實施例2
製備(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
於含有實施例1所獲得之化合物(0.77g)之乙醇(7mL)溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(0.5mL)，接著在室溫攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，並在將乙醇加入殘餘物後，該反應混合物進一步經共沸蒸餾濃縮兩次(後文中簡稱為“經乙醇共沸蒸餾化”)。殘餘物於真空中脫水兩次，製得(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽(0.73g)，為所欲化合物。
實施例3
製備(S)-3-[4-(螺[5.6]十二-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸步驟1
以與實施例1之步驟1至7相同方法，經由環庚烷甲醛獲得螺[5.6]十二-2-烯-2-基-甲醇。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.65-1.20(14H,m),1.78-1.80(2H,m),2.00-2.06(2H,m),3.98(2H,s),5.65-5.68(1H,m).
步驟2
以與實施例1之步驟8至9相同方法，經由上述步驟1所獲得之化合物，獲得所欲之(S)-3-[4-(螺[5.6]十二-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸。
實施例4製備(S)-3-[4-(螺[5.6]十二-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例2相同方法，經由實施例3所獲得之化合物獲得所欲之化合物。
實施例5製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-7-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸步驟1
以與實施例1之步驟1至7相同方法，經由環戊烷甲醛獲得螺[4.5]癸-7-烯-7-基-甲醇。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.22(1H,brs),1.37-1.42(4H,m),1.46(2H,t,J=6.4Hz),1.61-1.68(4H,m),1.89-1.92(2H,m),2.06-2.12(2H,m),3.98(2H,s),5.64-5.68(1H,m).
步驟2
以與實施例1之步驟8至9相同方法，經由上述步驟1所獲得之化合物，獲得所欲之化合物。
實施例6製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-7-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例2相同方法，經由以與實施例5相同方法所獲得之化合物，獲得所欲之化合物。
實施例7製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
於含有第三丁醇鉀(22.4g)之甲苯(120mL)懸浮液中加入環己酮(9.82g)及1,4-二溴丁烷(21.6g)之甲苯(30mL)溶液同時攪拌，接著反應混合物在95℃攪拌3.5小時。在冷卻至室溫及加入冰冷水(100mL)及2N鹽酸水溶液(50mL)至反應混合物後，分離有機層。然後，水層以醋酸乙酯萃取，合併有機層，以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物在真空中(90至100℃/3至4mmHg)蒸餾，製得螺[4.5]癸-6-酮(7.85g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.36-1.43(2H,m),1.54-1.63(4H,m),1.69-1.74(4H,m),1.79-1.86(2H,m),2.01-2.09(2H,m),2.38-2.42(2H,m).
步驟2
於85℃在氬環境下,於含有60%氫化鈉(4.59g)及第三丁醇鉀(1.52g)之四氫呋喃(100mL)懸浮液中加入碳酸二甲酯(7.89mL)。在1.5小時內於此混合物中滴加含有以與步驟1相同方法所獲得之螺[4.5]癸-6-酮(8.74g)之四氫呋喃(70mL)溶液。反應混合物在回流下加熱3小時。冰冷卻後，於反應混合物中依序地加入醋酸(7.3mL)、水(85mL)及醋酸乙酯(175mL)，接著分離有機層。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：100至1：90)，製得6-酮基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(9.99g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.07-1.18(0.5H,m),1.39-1.50(1.5H,m),1.53-1.87(8.5H,m),1.98-2.29(3H,m),2.37-2.44(0.5H,m),3.57(0.5H,dd,J=12.2,6.2Hz),3.74(1.5H,s),3.74(1.5H,s),12.41(0.5H,s).
步驟3
在室溫於氫環境下(<0.3Mpa)，於含有步驟2所獲得之6-酮基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(9.99g)之甲醇(200mL)溶液中加入氧化鉑(0.2g)過夜。然後，反應混合物透過矽藻土過濾，及濃縮濾液。殘餘物加入醋酸乙酯(30mL)及正己烷(30mL)後，濾除所得之不溶物。濃縮濾液，然後在真空中脫水，製得6-羥基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(10.11g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.18-2.12(13H,m),2.31-2.56(2H,m),2.86(1H,d,J=2.3Hz),3.64-3.75(4H,m).
步驟4
在冰冷卻下，於含有步驟3所獲得之6-羥基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(10.1g)及三乙胺(19.9mL)之氯仿(100mL)溶液中滴加甲磺醯氯(5.2mL)，接著在室溫攪拌反應混合物2小時。然後，添加三乙胺(10mL)後，反應混合物在室溫攪拌30分鐘。冰冷卻後，將冰冷水(30mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)加入反應混合物中，接著分離有機層。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得粗製6-甲磺醯氧基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(22g)。
步驟5
於含有步驟4所獲得之粗製6-甲磺醯氧基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(22g)之四氫呋喃(135mL)溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(13.8mL)，接著在60℃攪拌反應混合物1.5小時。冰冷卻及添加1N鹽酸水溶液(102mL)後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=3：97至25：75)，製得螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸甲酯(5.485g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.44-1.75(12H,m),2.22(2H,ddd,J=6.3,6.3,1.9Hz),3.72(3H,s),6.76(1H,brs).
步驟6
於-70℃在氬環境下，在15分鐘內於含有步驟5所獲得之螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸甲酯(3.50g)之四氫呋喃(70mL)溶液中滴加氫化二異丁基鋁(54.6mL)之1M甲苯溶液，接著在-70℃攪拌反應混合物2小時。溫度升至-15℃後，於反應混合物中依序地加入2N鹽酸水溶液(60mL)及醋酸乙酯(100mL)，接著分離有機層。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=3：97至15：85)，製得螺[4.5]癸-6-烯-7-甲醇(2.375g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.25-1.30(1H,m),1.42-1.47(6H,m),1.60-1.69(6H,m),1.97(2H,brdd,J=6.3,6.3Hz),3.98(2H,s),5.46(1H,s).
步驟7
在冰冷卻下，於含有步驟6所獲得之螺[4.5]癸-6-烯-7-甲醇(1.0g)、以與實施例1之子步驟5相同方法所獲得之(S)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸甲酯(1.77g)及三苯膦(2.64g)之四氫呋喃(14mL)溶液中加入1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(2.26g)，接著在室溫攪拌1.5小時。濃縮反應混合物後，將甲苯(15mL)及己烷(45mL)加入殘餘物中，接著在室溫攪拌10分鐘。濾除所得之不溶物，並濃縮濾液。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比))=4：96至8：92)，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(2.085g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.45-1.48(6H,m),1.62-1.69(6H,m),1.82(3H,d,J=2.4Hz),2.03(2H,brdd,J=6.3,6.3Hz),2.65(1H,dd,J=15.2,7.0Hz),2.75(1H,dd,J=15.2,8.2Hz),3.66(3H,s),4.02-4.08(1H,m),4.33(2H,s),5.58(1H,s),6.84-6.88(2H,m),7.24-7.27(2H,m).
步驟8
於含有步驟7所獲得之(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(1.33g)之四氫呋喃(13mL)-甲醇(13mL)混合溶劑之溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(4.6mL)，接著在室溫攪拌反應混合物過夜。然後，於該反應混合物中依序地加入2N鹽酸水溶液(5.1mL)、醋酸乙酯(100mL)及硫酸鈉(50g)，接著攪拌30分鐘。過濾反應混合物，及濃縮濾液。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=20：80)，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(895mg)，為所欲化合物。
實施例8製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
於含有以與實施例7相同方法所獲得之(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(1.12g)之乙醇(30mL)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.97mL)，接著在室溫攪拌反應混合物1.5小時。濃縮反應混合物，及殘餘物經乙醇共沸蒸餾化兩次。該殘餘物在真空中於60℃脫水一天，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽(1.15g)，為所欲化合物。
實施例9製備(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸步驟1
以與實施例7之步驟1至6相同方法，經由環己酮及1,5-二溴戊烷，獲得螺[5.5]十一-1-烯-2-基-甲醇。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.24-1.53(12H,m),1.55-1.57(1H,m),1.62(2H,tt,J=9.2,3.1Hz),1.97(2H,t,J=6.2Hz),3.99(2H,d,J=6.0Hz),5.55(1H,s).
步驟2
以與實施例7之步驟7至8相同方法,經由上述步驟1所獲得之化合物,獲得所欲化合物。
實施例10製備(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例8相同方法，經由以與實施例9相同方法所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例11製備(S)-3-[4-(螺[4.4]壬-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
於含有過錳酸鉀(55.3g)之1N氫氧化鈉水溶液(300mL)中加入以與實施例1之步驟1及2相同方法由環戊烷甲醛獲得之螺[4.5]癸-8-酮(10.6g)，接著在室溫攪拌反應混合物3小時。然後，於反應混合物中加入亞硫酸鈉水溶液，接著在室溫攪拌反應混合物15分鐘。濾除反應混合物中之不溶物，及濾液以二***洗滌。所得之水溶液經由於其內添加濃鹽酸而酸化，及以醋酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮，製得含有3-(1-羧基甲基-環戊基)-丙酸之粗製產物(12.75g)。
步驟2
在50℃，於含有步驟1所獲得之含有3-(1-羧基甲基-環戊基)-丙酸之粗製產物(12.75g)之乙腈(150mL)-N，N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合溶劑的溶液中依序地加入苄基溴(18.3mL)及碳酸銫(57g)，接著在50℃攪拌2小時。然後，添加苄基溴(9mL)及碳酸銫(30g)後，反應混合物在60℃加熱45分鐘。冷卻至室溫及將冰冷水加入反應混合物後，該反應混合物以二***萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=10：1)，製得含有3-(1-苄氧基羰基甲基-環戊基)-丙酸苄酯之粗製產物(14.9g)。
步驟3
於含有步驟2所獲得之含有3-(1-苄氧基羰基甲基-環戊基)-丙酸苄酯之粗製產物(14.9g)之四氫呋喃(150mL)溶液中加入第三丁醇鉀(6.6g)，接著在室溫攪拌2小時。然後，在冰冷卻下於反應混合物中滴加醋酸(5mL)之水(100mL)溶液，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=20：1至10：1)，製得含有3-酮基-螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯之粗製產物(5.23g)。
步驟4
在冰冷卻下，於含有步驟3所獲得之含有3-酮基-螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯之粗製產物(5.23g)之甲醇(100mL)溶液中加入硼氫化鈉(254mg)，接著在冰冷卻下攪拌30分鐘。然後，添加10%硫酸氫鉀水溶液(10mL)至反應混合物中後，於真空中蒸發掉甲醇，接著以醋酸乙酯萃取。有機層脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=10：1至3：1)，製得3-羥基-螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(較低極性異構物；1.29g，較高極性異構物；2.23g)。
較低極性異構物
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.45-1.66(9H,m),1.78(1H,dd,J=13.1,10.1Hz),1.93-2.02(2H,m),2.13(1H,d,J=3.8Hz),2.80-2.88(1H,m),4.46(1H,ddd,J=15.1,7.4,3.8Hz),5.17(2H,s),7.30-7.42(5H,m).
較高極性異構物
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.37-1.51(2H,m),1.68-1.52(7H,m),1.74(1H,dd,J=14.1,3.2Hz),1.82-1.91(2H,m),2.88-2.94(2H,m),4.45-4.51(1H,m),5.17(2H,d,J=1.9Hz),7.29-7.42(5H,m).
步驟5
於步驟4所獲得之3-羥基-螺[4.4]壬烷-2-羧酸苄酯(較低極性異構物；1.29g,較高極性異構物；2.23g)進行以與實施例1之步驟5、5’及6相同條件之反應，製得螺[4.4]壬-2-烯-2-羧酸苄酯(3.2g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.71-1.44(8H,m),2.42(2H,q,J=2.5Hz),2.52(2H,q,J=2.2Hz),5.18(2H,s),6.75-6.78(1H,m),7.29-7.39(5H,m).
步驟6
於步驟5所獲得之螺[4.4]壬-2-烯-2-羧酸苄酯(3.2g)進行以與實施例1之步驟7相同條件之反應,製得螺[4.4]壬-2-烯-2-基-甲醇(1.8g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.58-1.54(4H,m),1.62-1.68(4H,m),2.25-2.30(4H,m),4.16(2H,s),5.53-5.57(1H,m).
步驟7
於步驟6所獲得之螺[4.4]壬-2-烯-2-基-甲醇(0.8g)及以與實施例1之子步驟5相同方法所獲得之(S)-3-(4-羥基-苯基)-己-4-炔酸甲酯(1.6g)進行以與實施例1之步驟8相同條件之反應，製得(S)-3-[4-(螺[4.4]壬-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(1.55g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.59-1.56(4H,m),1.62-1.67(4H,m),1.84(3H,d,J=2.5Hz),2.29-2.33(4H,m),2.66(1H,dd,J=15.3,6.8Hz),2.76(1H,dd,J=15.3,8.3Hz),3.67(3H,s),4.03-4.09(1H,m),4.52(2H,s),5.64-5.68(1H,m),6.87(2H,d,J=8.3Hz),7.27(3H,d,J=8.3Hz).
步驟8
於步驟7所獲得之(S)-3-[4-(螺[4.4]壬-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(1.55g)進行以與實施例1之步驟9相同條件之反應,製得(S)-3-[4-(螺[4.4]壬-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(1.37g),為所欲化合物。
實施例12製備(S)-3-[4-(螺[4.4]壬-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例2或4相同方法,經由實施例11所獲得之化合物,獲得所欲化合物。
實施例13製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸步驟1
以與實施例11之步驟1至6相同方法，經由環己烷甲醛，獲得螺[4.5]癸-2-烯-2-基-甲醇。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.49-1.36(10H,m),2.14-2.19(4H,m),4.12-4.16(2H,m),5.47-5.50(1H,m).
步驟2
以與實施例11之步驟7至8相同方法，經由上述步驟1所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例14製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例12相同方法，經由以與實施例13相同方法所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例15製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
於含有環己烷甲醛(6.3mL)及2-羥基-3-丁烯酸甲酯(5mL)之甲苯(40mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(20mg)，且反應混合物在回流下使用迪安-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)加熱16.5小時。冷卻至室溫後，反應混合物在真空中濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=50：1至10：1)，製得4-(1-甲醯基-環己基)-丁-2-烯酸甲酯(3.7g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.30-1.42(4H,m),1.53-1.58(4H,m),1.85-1.91(2H,m),2.33(2H,dd，J=7.7,1.3Hz),3.72(3H,s),5.84(1H,dt,J=15.7,1.3Hz),6.81(1H,ddd，J=7.7,15.7,7.8Hz),9.48(1H,s).
步驟2
在氬環境下，在10分鐘內於含有步驟1所獲得之4-(1-甲醯基-環己基)-丁-2-烯酸甲酯(3.7g)及參(三苯膦)氯化銠(1)(163mg)之甲苯(80mL)溶液中滴加三乙基矽烷(5.9mL)，接著在55℃攪拌反應混合物27小時。冷卻至室溫及加入碳酸氫鈉水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=20：1)，製得1-三乙基矽氧基-螺[4.5]癸烷-2-羧酸甲酯(5.0g)。
步驟3
於含有步驟2所獲得之1-三乙基矽氧基-螺[4.5]癸烷-2-羧酸甲酯(5.0g)之四氫呋喃(30mL)溶液中加入四正丁基氟化銨之1M四氫呋喃溶液(18.4mL)，接著在室溫攪拌反應混合物30分鐘。然後，添加氯化銨水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=5：1)，製得1-羥基-螺[4.5]癸烷-2-羧酸甲酯(較低極性異構物；1.6g，較高極性異構物；0.95g)。較高極性異構物1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.17-1.53(6H,m),1.58-1.61(4H,m),1.76-1.85(2H,m),1.89-1.98(1H,m),2.02(1H,d,J=4.5Hz),2.71-2.79(1H,m),3.72(3H,s),3.77(1H,dd,J=9.0,4.2Hz).
步驟4
於步驟3所獲得之1-羥基-螺[4.5]癸烷-2-羧酸甲酯(較高極性異構物；0.95g)進行以與實施例1之步驟5及6相同條件之反應，製得螺[4.5]癸-1-烯-2-羧酸甲酯(800mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.39-1.52(10H,brm),1.77(2H,t,J=7.4Hz),2.56(2H,td,J=7.4,1.8Hz),3.73(3H,s),6.69(1H,s).
步驟5
於步驟4所獲得之螺[4.5]癸-1-烯-2-羧酸甲酯(800mg)進行以與實施例1之步驟7相同條件之反應，製得螺[4.5]癸-1-烯-2-基-甲醇(675mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.33-1.50(14H,brm),1.73(2H,t,J=7.0Hz),2.31(2H,t,J=7.0Hz),4.16(2H,d,J=6.5Hz),5.56(1H,s).
步驟6
在冰冷卻下，於含有步驟5所獲得之螺[4.5]癸-1-烯-2-基-甲醇(50mg)之氯仿(1mL)溶液中加入三苯膦(87mg)及N-溴琥珀醯亞胺(87mg)，接著在室溫攪拌反應混合物1小時。然後，反應混合物在真空中濃縮，且殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷)，製得2-溴甲基-螺[4.5]癸-1-烯(55mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.36-1.51(10H,brm),1.75(2H,t,J=7.4Hz),2.42(2H,t,J=7.4Hz),4.04(2H,s),5.71(1H,s).
步驟7
於含有步驟6所獲得之2-溴甲基-螺[4.5]癸-1-烯(55mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中加入以與實施例1之子步驟5相同方法所獲得之(S)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸甲酯(60mg)及碳酸鉀(93mg)，接著在室溫攪拌反應混合物15小時。然後，添加1N鹽酸水溶液後，反應混合物以二***萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=50：1至20：1)，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(71mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.40-1.59(10H,brm),1.76(2H,t,J=8.0Hz),1.84(3H,d,J=2.3Hz),2.39(2H,t,J=8.0Hz),2.66(1H,dd,J=15.3,7.0Hz),2.76(1H,dd,J=15.3,7.8Hz),3.67(3H,s),4.04-4.08(1H,m),4.52(2H,s),5.68(1H,s),6.87(2H,d,J=8.7Hz),7.27(2H,d,J=8.7Hz).
步驟8
於步驟7所獲得之(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(71mg)進行以與實施例1之步驟9相同條件之反應，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(57mg)，為所欲化合物。
實施例16製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例2或4相同方法，經由實施例15所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例17製備(S)-3-[4-(螺[4.4]壬-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸步驟1
以與實施例15之步驟1至5相同方法，經由環戊烷甲醛，獲得螺[4.4]壬-1-烯-2-基-甲醇。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.56-1.47(4H,m),1.69-1.63(4H,m),1.80(3H,t,J=7.2Hz),2.33(2H,t,J=7.2Hz),4.18(2H,d,J=4.6Hz),5.48(1H,s).
步驟2
以與實施例15之步驟6至8相同方法，經由上述步驟1所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例18製備(S)-3-[4-(螺[4.4]壬-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例16相同方法，經由上述實施例17所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例19製備(3S)-3-[4-(11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
於含有4,4-二甲基-環己烷-1,3-二酮(6.0g)之甲醇(80mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(813mg)，接著在回流下加熱反應混合物2小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=3：1)，製得較低極性異構物(3.7g)及較高極性異構物(1.1g)。
較低極性異構物1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.12(6H,s),1.81(2H,t,J=6.3Hz),2.44(2H,t,J=6.3Hz),3.69(3H,s),5.27(1H,s).
較高極性異構物
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.20(6H,s),1.83(2H,t,J=6.7Hz),2.41(2H,t,J=6.7Hz),3.68(3H,s),5.26(1H,s).
步驟2
在氬環境下，在20分鐘內於鎂(237mg)滴加5-溴-1-戊烯(1.15mL)之四氫呋喃(15mL)溶液，接著在室溫攪拌反應混合物30分鐘。在冰冷卻下，於反應混合物中滴加含有於步驟1所獲得之較低極性異構物(1.0g)之四氫呋喃(10mL)溶液，接著在室溫攪拌反應混合物過夜。然後，在冰冷卻下添加12%鹽酸水溶液(10mL)後，反應混合物以二***萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=10：1)，製得4,4-二甲基-3-戊-4-烯基-環己-2-烯酮(1.07g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.17(6H,s),1.61(2H,tt,J=7.5,7.5Hz),1.86(2H,t,J=6.8Hz),2.12(2H,q,J=7.5Hz),2.22(2H,t,J=7.5Hz),2.45(2H,t,J=6.8Hz),4.95-5.08(2H,m),5.75-5.87(2H,m).
步驟3
在冰冷卻及氮環境下，於含有氫化鋰鋁(250mg)之二***(20mL)懸浮液中滴加含有於步驟2所獲得之4,4-二甲基-3-戊-4-烯基-環己-2-烯酮(1.05g)之二***(5mL)溶液，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物30分鐘。然後，依序滴加水(0.25mL)、4N氫氧化鈉水溶液(0.25mL)及水(0.75mL)後，反應混合物在室溫攪拌30分鐘。濾除所得之不溶物後，濃縮濾液。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=15：1至10：1)，製得4,4-二甲基-3-戊-4-烯基-環己-2-烯醇(830mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.98(3H,s),1.04(3H,s),1.32-1.65(5H,m),1.83-1.92(1H,m),1.92-2.02(2H,m),2.08(2H,q,J=7.3Hz),4.12-4.21(1H,m),4.93-5.06(2H,m),5.37-5.41(1H,m),5.75-5.90(1H,m).
步驟4
於步驟3所獲得之4,4-二甲基-3-戊-4-烯基-環己-2-烯醇(810mg)中加入甲酸(60mL)，接著反應混合物在室溫攪拌2小時然後再於50℃攪拌3小時。冷卻至室溫及加水後，反應混合物以氯仿萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經以與步驟3相同條件還原，製得11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-醇(340mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.86(3H,s),0.89(3H,s),1.11(1H,dq,J=4.6,11.6Hz),1.21-1.44(4H,m),1.49-1.71(3H,m),1.79(1H,dq,J=11.6,2.1Hz),1.98-2.03(3H,m),3.82-3.89(1H,m),5.57-5.63(1H,m),5.71(1H,dd,J=10.3,2.0Hz).
步驟5
在冰冷卻下,於含有步驟4所獲得之11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-醇(320mg)之氯仿(10mL)溶液中加入1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(Dess-Martin periodinane；735mg)，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物3小時。然後，添加亞硫酸鈉水溶液至反應混合物後，於真空中蒸發掉氯仿。於殘餘物中加入碳酸氫鈉水溶液，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=20：1)，製得11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-酮(290mg)。
步驟6
在冰冷卻下，於步驟5所獲得之11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-酮(290mg)及於下列子步驟所獲得之(1-偶氮-2-酮基丙基)-膦酸二甲酯(435mg)之甲醇(6mL)溶液中加入碳酸鉀(420mg)，接著在室溫攪拌反應混合物過夜。然後，添加氯化銨水溶液後，反應混合物以二***萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=15：1)，製得8-(1-甲氧基亞甲基)-5,5-二甲基-螺[5.5]十一-1-烯(240mg)。
步驟7
於含有步驟6所獲得之8-(1-甲氧基亞甲基)-5,5-二甲基-螺[5.5]十一-1-烯(240mg)之乙腈(6mL)溶液中加入1N鹽酸水溶液(1.1mL)，接著在室溫攪拌反應混合物3小時。然後，添加飽和鹽水後，反應混合物以二***萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。所得之殘餘物溶解於甲醇(5.4mL)-水(0.6mL)之混合溶液。於該溶液中加入碳酸鉀(150mg)，接著在室溫攪拌反應混合物2小時。然後，添加水後，反應混合物以二***萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=40：1)，製得11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-甲醛(195mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.91-0.86(6H,m),1.08-1.79(9H,m),1.94-2.06(3H,m),2.45-2：56(1H,m),5.62-5.70(1H,m),5.76-5.83(1H,m),9.59-9.63(1H,m).
步驟8
在冰冷卻下，於含有步驟7所獲得之11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-甲醛(195mg)之甲醇(5mL)溶液中加入硼氫化鈉(55mg)，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物15分鐘。然後，添加0.5N氫氧化鈉水溶液(10mL)後，反應混合物以二***萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=10：1至5：1)，製得(11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-基)-甲醇(190mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.85(6H,d,J=2.3Hz),1.04(1H,t,J=12.2Hz),1.17-1.85(10H,m),1.95-2.02(2H,m),3.40-3.47(2H,m),5.59(1H,dt,J=10.2，3.0Hz),5.85(1H,dt,J=10.2,2.3Hz).
步驟9
將步驟8所獲得之(11,11-二甲基-螺[5.5]+一-7-烯-2-基)-甲醇(67mg)及以與實施例1之子步驟5相同方法所獲得之(S)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸甲酯(77mg)進行以與實施例1之步驟8相同條件之反應，製得(3S)-3-[4-(11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(119mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.87(6H,s),0.90-0.96(1H,m),1.15(1H,t,J.=12.4Hz),1.68-1.33(7H,m),1.83(3H,d,J=2.3Hz),1.93(1H,d,J=12.5Hz),1.98-2.12(3H,m),2.66(1H,dd,J=15.3,7.0Hz),2.76(1H,dd,J=15.3,8.3Hz),3.67(3H,s),3.69-3.76(2H,m),4.03-4.09(1H,m),5.62(1H,td,J=3.0,10.2Hz),5.89(1H,dt,J=10.2,2.0Hz),6.84(2H,d,J=9.4Hz),7.27(2H,d,J=9.4Hz).
步驟10
將步驟9所獲得之(3S)-3-[4-(11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(119mg)進行以與實施例1之步驟9相同條件之反應，製得(3S)-3-[4-(11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(104mg)，為所欲化合物。
子步驟
在冰冷卻及氮環境下，在10分鐘內於含有60%氫化鈉(2.5g)之甲苯(100mL)-四氫呋喃(40mL)懸浮液中滴加2-酮基丙基膦酸二甲酯(10g)之四氫呋喃(40mL)溶液，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物1小時。然後，在10分鐘內於反應混合物中滴加含有對十二烷基苯磺醯疊氮(22g)之四氫呋喃(40mL)溶液，接著在冰冷卻至室溫範圍內攪拌3小時。然後，反應混合物在真空中濃縮，且所得之殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=1：1)，製得(1-偶氮-2-酮基-丙基)-膦酸二甲酯(4.2g)。
實施例20製備(3S)-3-[4-(11,11-二甲基-螺[5.5]十一-7-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例2或4相同方法，經由實施例19所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例21製備3-[4-(螺[4.6]十一-2-基甲氧基)苯基]-丙酸
步驟1
在-78℃於氮環境下，在10分鐘內於含有3-乙氧基環戊-2-烯酮(2.37g)之四氫呋喃(30mL)溶液中滴加3-丁烯基溴化鎂之0.5M四氫呋喃溶液(38. 4mL)，接著在-78℃下攪拌3小時然後再於室溫攪拌過夜。然後，添加2N鹽酸水溶液後，攪拌反應混合物30分鐘再以醋酸乙酯萃取兩次。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化，製得3-(3-丁烯基)環戊-2-烯酮(1.1g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.37(4H,dtd,J=17.90,5.65,2.95Hz),2.50-2.61(4H,m),5.04-5.09(2H,m),5.75-5.89(1H,m),5.98(1H,s).
步驟2
在-78℃於氮環境下，在6分鐘內於含有碘化銅(I)(2.6g)及溴化鋰(1.2g)之四氫呋喃(25mL)懸浮液中滴加3-丁烯基溴化鎂之0.5M四氫呋喃溶液(26.5mL),接著在-78℃下攪拌反應混合物40分鐘。然後,添加三氟化硼二***錯合物(0.554mL)後5分鐘，於反應混合物中加入步驟1所獲得之3-(3-丁烯基)環戊-2-烯酮(0.6g)。半小時後，添加三氟化硼二***錯合物(0.250mL)後，反應混合物在-78℃下攪拌2小時，然後在移除乾冰/乙醇浴後進一步在室溫攪拌過夜。然後，添加飽和氯化銨水溶液及28%氨水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層依序以氨水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化，製得3，3-二丁-3-烯基環戊酮(380mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.48-1.57(4H,m)，1.84(2H,t,J=8.0Hz)，1.95-2.09(4H,m),2.11(2H,s),2.28(2H,t,J=8.0Hz),4.95-5.08(4H,m),5.79-5.85(2H,m).
步驟3
以氬氣將含有於步驟2所獲得之3,3-二丁-3-烯基環戊酮(380mg)之甲苯(80mL)溶液中之氣體除去。添加苯亞甲基[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(三環己基膦)釕(84mg)後，反應混合物在回流下加熱6小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物經由矽膠管柱層析術，製得螺[4.6]十一-8-烯-2-酮(350mg)。
步驟4
在冰冷卻下，於含有步驟3所獲得之螺[4.6]十一-8-烯-2-酮(350mg)及以與實施例19之子步驟相同方法所獲得,之(1-偶氮-2-酮基-丙基)-膦酸二甲酯(768mg)之甲醇(10mL)溶液中加入碳酸鉀(830mg)，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物2.5小時。然後，將反應混合物倒進水中，接著以醋酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得2-(1-甲氧基亞甲基)螺[4.6]十一-8-烯(900mg)，為粗製產物。
步驟5
於含有步驟4所獲得之粗製2-(1-甲氧基亞甲基)螺[4.6]十一-8-烯(900mg)之乙腈(10mL)溶液中加入1N鹽酸水溶液(2mL)，接著在室溫攪拌4小時。然後，將反應混合物倒進水中，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化，製得螺[4.6]十一-8-烯-2-甲醛(44mg)。
步驟6
於含有步驟5所獲得之螺[4.6]十一-8-烯-2-甲醛(44mg)之甲醇(1mL)溶液中加入硼氫化鈉(9mg)，接著在室溫攪拌過夜。然後，添加鹽酸水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取兩次。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得螺[4.6]十一-8-烯-2-甲醇(44mg)。
步驟7
將含有於步驟6所獲得之螺[4.6]十一-8-烯-2-甲醇(44mg)及5%鈀碳(4mg)之四氫呋喃(1mL)-乙醇(1mL)懸浮液在氫環境中攪拌3小時。然後，反應混合物透過矽藻土過濾，並濃縮濾液。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化，製得螺[4.6]十一烷-2-甲醇(43mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.98(1H,dd,J=12.43,9.42Hz),1.24-1.36(3H,m),1.44-1.53(12H,m),1.69(1H,dd,J=12.40,7.72Hz),1.74-1.83(1H,m),2.12-2.22(1H,m),3.53(2H,d,J=5.27Hz).
步驟8
在冰冷卻下，於含有步驟7所獲得之螺[4.6]十一烷-2-甲醇(43mg)、3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(51mg)及三苯膦(74mg)之四氫呋喃(1mL)溶液中加入1,1’-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)(49mg)，接著在室溫攪拌反應混合物過夜。濃縮反應混合物，且殘餘物經由矽膠管柱層析術純化，製得3-[4-(螺[4.6]十一-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(75mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.08(1H,dd,J=12.6,9.3Hz),1.41-1.49(15H,m),1. 77-1.85(2H,m),2.40-2.43(1H,m),2.59(2H,t,J=7.7Hz),2.88(2H,t,J=7.7Hz),3.66(3H,S),3.80(2H,d,J=6.8Hz),6.81(2H,d,J=8.7Hz),7.09(2H,d,J=8.7Hz).
步驟9
於含有步驟8所獲得之3-[4-(螺[4.6]十一-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(75mg)之乙醇(1mL)-四氫呋喃(1mL)混合溶劑之溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.22mL)，接著在室溫攪拌反應混合物5小時。然後，濃縮反應混合物後，於殘餘物中滴加2N鹽酸水溶液。沉澱物經過濾、以水洗滌及真空乾燥，製得3-[4-(螺[4.6]十一-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸(70.6mg)，為所欲化合物。
實施例22製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
於含有以與實施例1之步驟1及2相同方法經由環戊烷甲醛所製造之螺[4.5]癸-8-酮(4.2g)之四氫呋喃(30mL)溶液中依序地加入三甲基氰矽烷(2.9mL)及四正丁基氟化銨之四氫呋喃溶液(1M,22mL)，接著在室溫攪拌反應混合物4小時。然後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取兩次。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得8-羥基-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(3.9g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.41-1.47(4H,m),1.54-1.65(8H,m),1.76-1.80(4H,m).
步驟2
於含有步驟1所獲得之8-羥基-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(3.9g)之四氫呋喃(30mL)溶液中依序地加入吡啶(4.4mL)及亞硫醯氯(1.8mL)，接著在室溫攪拌反應混合物15小時。然後，添加1N鹽酸水溶液後，反應混合物以二***萃取。有機層依序以1N鹽酸水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得螺[4.5]癸-7-烯-8-甲腈(2.8g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.35-1.44(4H,m),1.54(2H,t,J=6.4Hz),1.62-1.67(4H,m),2.06(2H,dd,J=6.4,2.4Hz),2.24-2.30(2H,m),6.55-6.59(1H,m).
步驟3
於含有步驟2所獲得之螺[4.5]癸-7-烯-8-甲腈(2.8g)之乙醇(30mL)溶液中加入濃硫酸(3mL)，接著反應混合物在回流下加熱同時攪拌5天。冷卻至室溫及加水後，反應混合物以醋酸乙酯萃取兩次。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：4)，製得螺[4.5]癸-7-烯-8-羧酸乙酯(2.8g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.29(3H,t,J=7.0Hz),1.36-1.42(4H,m),1.52(2H,t,J=6.4Hz),1.61-1.66(4H,m),2.07(2H,dd,J=6.4,2.6Hz),2.29-2.31(2H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),6.90-6.94(1H,m).
步驟4
在氬環境下於-78℃，於含有步驟3所獲得之螺[4.5]癸-7-烯-8-羧酸乙酯(2.8g)之四氫呋喃(40mL)溶液中滴加氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(0.99M,41mL)，接著在-78℃攪拌反應混合物1小時。然後，添加2N鹽酸水溶液及升溫至室溫後，反應混合物以醋酸乙酯萃取兩次。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：4)，製得螺[4.5]癸-7-烯-8-基-甲醇(1.95g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.37-1.41(4H,m),1.51(2H,t,J=6.5Hz),1.59-1.65(4H,m),1.90-1.93(2H,m),2.04-2.06(2H,m),4.00(2H,s),5.62(1H,s).
步驟5
於含有步驟4所獲得之螺[4.5]癸-7-烯-8-基-甲醇(0.7g)之四氫呋喃(7mL)-甲醇(7mL)混合溶劑之溶液中加入5%鈀碳(70mg)，接著在常壓下於氫環境中反應混合物在室溫攪拌1.5小時，然後再於0.3MPa增壓下於氫環境中攪拌3小時。然後，反應混合物透過矽藻土過濾，且濃縮濾液。殘餘物溶於甲醇(5mL)中。於溶液中加入硼氫化鈉(0.14g)，接著在室溫攪拌反應混合物30分鐘。添加1N鹽酸水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取兩次。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：4)，製得螺[4.5]癸-8-基-甲醇(0.528g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.00-1.12(2H,m),1.23-1.64(15H,brm),3.46(2H,d,J=6.4Hz).
步驟6
將於步驟5所獲得之螺[4.5]癸-8-基-甲醇(0.528g)進行以與實施例1之步驟5相同條件之反應，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(1.1g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.13-1.21(2H,m),1.27-1.29(3H,m),1.33-1.43(3H,m),1.48-1.60(6H,m),1.71-1.76(3H,m),1.82(3H,d,J=2.3Hz),2.65(1H,dd,J=15.3,7.0Hz),2.75(1H,dd,J=15.3,8.5Hz),3.66(3H,s),3.74(2H,d,J=6.0Hz),4.02-4.07(1H,m),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.26(2H,d,J=8.6Hz).
步驟7
將於以步驟6相同方法所獲得之(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(1.3g)進行以與實施例1之步驟9相同條件之反應，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(1.09g)，為所欲化合物。
實施例23製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例2或4相同方法，經由實施例22所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例24製備(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-3-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸步驟1
以與實施例22之步驟1至5相同方法，經由實施例1之步驟2所獲得之螺[5.5]十一烷-3-酮，獲得螺[5.5]十一-3-基-甲醇。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.12-1.02(4H,m),1.26-1.21(4H,m),1.42-1.39(7H,m),1.57-1..51(2H,m),1.68-1.65(2H,m),3.47(2H,brs).
步驟2
以與實施例22之步驟6至7相同方法，經由上述步驟1所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例25製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-7-烯-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
將於實施例22之步驟4所獲得之螺[4.5]癸-7-烯-8-基-甲醇(0.5g)及以與實施例1之子步驟5相同方法所獲得之(S)-3-(4-羥基-苯基)-己-4-炔酸甲酯(0.803g)進行以與實施例1之步驟8相同條件之反應，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-7-烯-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(1.05g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.37-1.40(4H,m),1.52-1.56(2H,m),1.60-1.65(4H,m),1.82(3H,d,J=2.3Hz),1.93-1.96(2H,m),2.08-2.13(2H,m),2.64(1H,dd,J=15.1，7.0Hz),2.75(1H,dd,J=15.1,8.3Hz),3.66(3H,s),4.03-4.08(1H,m),4.36(2H,s),5.73(1H,s),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.26(2H,d,J=8.6Hz).
步驟2
將於步驟1所獲得之(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-7-烯-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(1.0g)進行以與實施例1之步驟9相同條件之反應，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-7-烯-8-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(0.924g)，為所欲化合物。
實施例26製備(3S)-3-[4-(螺[4.5]癸-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
於含有實施例15之步驟5所獲得之螺[4.5]癸-1-烯-2-基-甲醇(50mg)之四氫呋喃(1mL)溶液中加入5%鈀碳(5mg)，接著在常壓下於氫環境中反應混合物在室溫攪拌20小時。然後，反應混合物透過矽藻土過濾，並濃縮濾液。殘餘物溶於甲醇(1mL)中。於溶液中加入硼氫化鈉(10mg)，接著在室溫攪拌反應混合物1小時。然後，添加1N鹽酸水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以水洗滌，脫水及濃縮，製得螺[4.5]癸-2-基-甲醇(30mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.95-1.03(1H,m),1.31-1.47(12H,brm),1.66-1.81(3H,m),2.13-2.23(1H,m),3.53(2H,d,J=6.8Hz).
步驟2
將於步驟1所獲得之螺[4.5]癸-2-基-甲醇(30mg)及以與實施例1之子步驟5相同方法所獲得之(S)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸甲酯(52mg)進行以與實施例1之步驟8相同條件之反應，製得(3S)-3-[4-(螺[4.5]癸-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(49mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.10(1H,dd,J=13.0,9.2Hz),1.36-1.49(10H,m),1.78-1.83(5H,m),2.38-2.46(1H,m),2.65(1H,dd,J=15.3,7.0Hz),2.75(1H,dd,J=15.3,8.5Hz),3.66(3H,s),3.81(2H,d,J=6.7Hz),4.02-4.07(1H,m),6.83(2H,d,J=8.7Hz),7.26(2H,d,J=8.7Hz).
步驟3
將於步驟2所獲得之(3S)-3-[4-(螺[4.5]癸-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(49mg)進行以與實施例1之步驟9相同條件之反應，製得(3S)-3-[4-(螺[4.5]癸-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(20mg)，為所欲化合物。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.11(1H,dd,J=12.4,9.6Hz),1.48-1.29(13H,m),1.85-1.79(5H,m),2.44-2.42(1H,m),2.84-2.69(2H,m),2.84-2.69(2H,m),3.82(2H,d,J=6.5Hz),4.06-4.04(1H,brm),6.85(2H,d,J=8.1Hz),7.28(2H,d,J=8.1Hz).
實施例27製備(3S)-3-[4-(螺[4.5]癸-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例2或4相同方法，經由以與實施例26相同方法所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例28製備(3S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸步驟1
以與實施例26之步驟1相同方法，經由以與實施例1之步驟7相同方法所獲得之螺[5.5]十一-2-烯-2-基-甲醇，獲得螺[5.5]十一-2-基-甲醇。1 H-NMR(CDCl3 )δ:0.65(1H,t,J=13.2Hz),0.75-0.97(2H,m),1.81-1.18(16H,m),3.41(2H,d,J=4.1Hz).
步驟2以與實施例26之步驟2至3相同方法，經由上述步驟1所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例29製備(3S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例27相同方法，經由以與實施例28相同方法所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例30製備(3S)-3-[4-(螺[4.4]壬-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸步驟1
以與實施例26之步驟1相同方法，經由以與實施例17之步驟1相同方法所獲得之螺[4.4]壬-1-烯-2-基-甲醇，獲得螺[4.4]壬-2-基-甲醇。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.18(1H,td,J=9.0,3.3Hz),1.38-1.31(1H,m),1.53-1.42(6H,m),1.64-1.57(4H,m),1.69(1H,dd,J=12.6,8.0Hz),1.85-1.75(1H,m),2.22(1H,tt,J=16.0,5.3Hz),3.54(2H,d,J=7.0Hz).
步驟2
以與實施例26之步驟2至3相同方法，經由上述步驟1所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例31製備(3S)-3-[4-(螺[4.4]壬-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽以與實施例27相同方法，經由實施例30所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例32製備(3S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(手性：A)
步驟1
於含有以與實施例1之步驟6相同方法所獲得之螺[5.5]十一-2-烯-2-羧酸甲酯(300mg)之四氫呋喃(15mL)溶液中加入5%鈀碳(50mg)，接著在0.3Mpa之增壓下於氫環境中反應混合物在室溫攪拌4小時。然後，反應混合物透過矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，製得螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(300mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.98(1H,td,J=13.2,4.1Hz),1.16(1H,t,J=13.2Hz),1.22-1.50(13H,m),1.65(1H,d,J=12.3Hz),1.82-1.94(2H,m),2.47(1H,tt,J=12.3,3.6Hz),3.67(3H,s).
步驟2
於含有以與步驟1相同方法所獲得之螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(500mg)之四氫呋喃(5mL)-甲醇(5mL)混合溶劑之溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(3.57mL)，接著在50℃攪拌反應混合物3小時。冷卻至室溫後，將2N鹽酸水溶液(3.57mL)加入該反應混合物中。在真空中蒸發掉反應混合物中之甲醇，接著以醋酸乙酯萃取。有機層經脫水然後濃縮，製得螺[5.5]十一烷-2-羧酸(440mg)。
步驟3
於含有以與步驟2相同方法所獲得之螺[5.5]十一烷-2-羧酸(570mg)之氯仿(6mL)溶液中加入亞硫醯氯(0.425mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.06mL)，接著在室溫攪拌反應混合物2.5小時。然後，濃縮反應混合物，及將所得之殘餘物溶於四氫呋喃(6mL)中。在冰冷卻下，於溶液中依序地加入三乙胺(1.21mL)、(R)-4-苄基-2-唑啶酮(670mg)及4-二甲基胺基吡啶(35mg)，接著在室溫攪拌反應混合物12小時。然後，添加冰冷水後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸氫鉀水溶液洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷：醋酸乙酯(體積比)=20：1)，製得(4R)-4-苄基-3-(螺[5.5]十一烷-2-羰基)-唑啶-2-酮(較低極性異構物(手性：A)；430mg，較高極性異構物(手性：B)；390mg)。較低極性異構物(手性：A)：1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.98-1.06(1H,m),1.12-1.29(3H,m),1.38-1.63(11H,m),1.70(1H,d,J=13.2Hz),1.78-1.85(1H,m),1.92(1H,dd,J=12.6,2.2Hz),2.79(1H,dd,J=13.4,9.5Hz),3.26(1H,dd,J=13.4,3.2Hz),3.67-3.75(1H,m),4.14-4.23(2H,m),4.65-4.71(1H,m),7.22-7.37(5H,m).較高極性異構物(手性：B)：1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.02(1H,td,J=13. 0,4.6Hz),1.18-1.28(3H,m),1.37-1.66(11H,m),1.67-1.82(2H,m),1.91-1.98(1H,m),2.77(1H,dd,J=13.2,9.5Hz),3.26(1H,dd,J=13.2,3.3Hz),3.72(1H,tt,J=12.1,3.3Hz),4.14-4.24(2H,m),4.63-4.69(1H,m),7.17-7.40(5H,m).如此處所用，當在螺接點處之碳原子為手性的碳原子時，例如，以下式表示之碳原子：
手性：A意指在較低極性異構物中之螺接點處的碳原子之手性。又，經由具有上述手性之化合物而獲得之下列化合物將以在其末端處註明(手性：A)來表示。同樣地，手性：B意指在較高極性異構物中之螺接點處的碳原子之手性。又，經由具有上述手性之化合物而獲得之下列化合物將以在其末端處註明(手性：B)來表示。
步驟4
在冰冷卻及氮環境下，於含有氫化鋰鋁(55mg)之四氫呋喃(5mL)懸浮液中滴加含有於步驟3所獲得之(4R)-4-苄基-3-(螺[5.5]十一烷-2-羰基)-唑啶-2-酮(手性：A)(425mg)之四氫呋喃(5mL)溶液，接著在冰冷卻至室溫的範圍內攪拌反應混合物1.5小時。然後，於反應混合物中依序地加入水(0.06mL)、4N氫氧化鈉水溶液(0.06mL)及水(0.18mL)，接著在室溫攪拌反應混合物30分鐘。濾除反應混合物中之沉澱的不溶物，及在真空中濃縮濾液。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：20至1：10)，製得螺[5.5]十一-2-基-甲醇(手性：A)(185mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.65(1H,t,J=13.2Hz),0.75-0.97(2H,m),1.81-1.18(16H,m),3.41(2H,d,J=4.1Hz).
步驟5
將於步驟4所獲得之螺[5.5]十一-2-基-甲醇(手性：A)(100mg)及以與實施例1之子步驟5相同方法所獲得之(S)-3-(4-羥基-苯基)-己-4-炔酸甲酯進行以與實施例1之步驟8相同條件之反應,製得(3S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(手性：A)(200mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.76(1H,t,J=12.6Hz),0.86-0.99(2H,m),1.30-1.20(3H,m),1.49-1.37(9H,m),1.65-1.79(2H,m),1.82(3H,d,J=2.4Hz),1.87-1.99(2H,m),2.65(1H,dd,J=15.2,8.4Hz),2.75(1H,dd,J=15.2,8.4Hz),3.65-3.72(5H,m),4.03-4.07(1H,m),6.83(2H,d,J=8.4Hz),7.26(2H,d,J=8.4Hz).
步驟6
將於步驟5所獲得之(3S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(手性：A)(200mg)進行以與實施例1之步驟9相同條件之反應，製得(3S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(手性：A)(190mg)，為所欲化合物。
實施例33製備(3S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽(手性：A)
以與實施例2或4相同方法，經由實施例32所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例34製備(3S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(手性：B)步驟1
以與實施例32之步驟4相同方法，經由實施例32之步驟3所獲得之較高極性異構物(手性：B)，獲得螺[5.5]十一-2-基-甲醇(手性：B)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.65(1H,t,J=13.2Hz),0.75-0.97(2H,m),1.81-1.18(16H,m),3.41(2H,d,J=4.1Hz).
步驟2
以與實施例32之步驟5至6相同方法，經由上述步驟1所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例35製備(3S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽(手性：B)
以與實施例33相同方法，經由以與實施例34相同方法所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例36製備(3S)-3-[4-(螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(手性：A)步驟1
以與實施例32之步驟1至3相同方法，經由以與實施例1之步驟1至6及6’相同方法從環戊烷甲醛所獲得之螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸甲酯，獲得(4R)-4-苄基-3-(螺[4.5]癸烷-7-羰基)-唑啶-2-酮之較低極性異構物(手性：A)及較高極性異構物(手性：B)。較低極性異構物(手性：A)：1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.22-1.75(15H,m),1.90-1.96(1H,m),2.77(1H,dd,J=13.2,9.5Hz),3.27(1H,dd,J=13.2,3.4Hz),3.59-3.67(1H,m),4.15-4.23(2H,m),4.63-4.69(1H,m),7.20-7.23(2H,m),7.26-7.36(3H,m).較高極性異構物(手性：B)：1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.23-1.83(16H,m),2.76(1H,dd,J=13.2,9.6Hz),3.27(1H,dd,J=13.2,3.2Hz),3.57-3.65(1H,m),4.15-4.22(2H,m),4.65-4.71(1H,m),7.20-7.24(2H,m),7.25-7.36(3H,m).
步驟2
以與實施例32之步驟4相同方法，經由步驟1所獲得之較低極性異構物(手性：A)，獲得螺[4.5]癸-7-基-甲醇(手性：A)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.84(1H,dddd,J=12.7,12.7,12.7,3.9Hz),0.92(1H,dd,J=12.7,12.7Hz),1.15(1H,ddd,J=12.7,12.7,3.9Hz),1.25-1.67(14H,m),1.71-1.78(1H,m),3.43(2H,t,J=5.1Hz).
步驟3
以與實施例32之步驟5至6相同方法，經由步驟2所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例37製備(3S)-3-[4-(螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽(手性：A)
以與實施例33相同方法，經由實施例36所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例38製備(3S)-3-[4-(螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(手性：B)步驟1
以與實施例32之步驟4相同方法，經由實施例36之步驟1所獲得之較高極性異構物(手性：B)，獲得螺[4.5]癸-7-基-甲醇(手性：B)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.84(1H,dddd,J=12.7,12.7,12.7,3.9Hz),0.92(1H,dd,J=12.7,12.7Hz),1.15(1H,ddd,J=12.7,12.7,3.9Hz),1.24-1.67(14H,m),1.71-1.78(1H,m),3.43(2H,brs).
步驟2
以與實施例32之步驟5至6相同方法，經由上述步驟1所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例39製備(3S)-3-[4-(螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽(手性：B)
以與實施例33相同方法，經由實施例38所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例40
製備3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
步驟1
在冰冷卻下，在8分鐘內於含有以與實施例1之子步驟3相同方法所獲得之3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(3.0g)之甲苯(30mL)-甲醇(10mL)混合溶劑之溶液中滴加三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷溶液(2M,8.8mL)，接著在室溫攪拌反應混合物2小時。然後，濃縮反應混合物，及將殘餘物溶於氯仿(60mL)中。在冰冷卻下，於溶液中依序地加入3,4-二氫-2H-吡喃(1.6mL)及樟腦磺酸(0.17g)，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物2小時。然後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物中後，在真空中蒸發去除甲醇，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：4至1：3)，製得3-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(4.07g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.57-1.73(3H,m),1.82-1.89(5H,m),1.96-2.06(1H,m),2.66(1H,dd,J=15.3,7.0Hz),2.76(1H,dd,J=15.3,8.6Hz),3.59-3.61(1H,m),3.68(3H,s),3.87-3.94(1H,m),4.05-4.09(1H,m),5.40(1H,t,J=3.3Hz),7.00(2H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,d,J=8.6Hz).
步驟2
於含有步驟1所獲得之3-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(4.07g)之醋酸乙酯(70mL)溶液中依序地加入喹啉(1.52mL)及5%硫酸鋇-鈀(0.4g)，接著在常壓下於氫環境中反應混合物在室溫攪拌15.5小時。然後，反應混合物透過矽藻土過濾後，將水及1N鹽酸水溶液加入濾液中，接著以醋酸乙酯萃取。有機層依序地以1N鹽酸水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得(Z)-3-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-己-4-烯酸甲酯(3.83g)。
步驟3
於含有步驟2所獲得之(Z)-3-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-己-4-烯酸甲酯(3.83g)之二烷(60mL)-水(15mL)混合溶劑之溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.8mL)。然後，在5分鐘內於此內滴加四氧化鋨之第三丁醇溶液(5mg/mL,12mL)，接著在室溫攪拌反應混合物3分鐘。然後，在7分鐘內於反應混合物中滴加過碘酸鈉水溶液(10.3g/25mL)，接著在室溫攪拌反應混合物2小時。添加醋酸乙酯至反應混合物中後，分離有機層。有機層依序地以1N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：4至1：3)，製得4-酮基-3-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-丁酸甲酯(2.59g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.57-1.72(3H,m),1.84-1.88(2H,m),1.95-2.03(1H,m),2.58(1H,dd,J=16.9,6.2Hz),3.13(1H,dd,J=16.9,8.3Hz),3.58-3.64(1H,m),3.66(3H,s),3.85-3.93(1H,m),4.15-4.07(1H,m),5.41(1H,q,J=3.1Hz),7.04-7.12(4H,m),9.67(1H,s).
步驟4
於含有步驟3所獲得之4-酮基-3-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-苯基]-丁酸甲酯(1.29g)之甲醇(13mL)溶液中加入樟腦磺酸(98mg)，接著在室溫攪拌反應混合物6小時。然後，添加1N氫氧化鈉水溶液(0.42mL)後，濃縮反應混合物。於殘餘物中加入水，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：2至2：3)，製得3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲氧基丁酸甲酯(0.99g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：2.60(1H,dd,J=15.7,9.0Hz),2.85(1H,dd,J=15.7,5.7Hz),3.29(3H,s),3.39-3.43(1H,m),3.58(3H,s),4.38(1H,d,J=6.0Hz),4.95(1H,s),6.74(2H,d,J=9.2Hz),7.12(2H,d,J=9.2Hz).
步驟5
於含有步驟4所獲得之3-(4-羥基苯基)-4,4-二甲氧基丁酸甲酯(0.257g)及於下列子步驟1所獲得之2-溴甲基-螺[5.5]十一烷(0.225g)之N，N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中加入碳酸銫(0.597g)，接著在80℃攪拌反應混合物2.5小時。然後，添加水後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：20至1：6)，製得4，4-二甲氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-丁酸甲酯(0.297g)。
步驟6
將三氟乙酸(6mL)分成三部分每小時加入含有以與步驟5相同方法所獲得之4,4-二甲氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-丁酸甲酯(820mg)之丙酮(8mL)溶液中，接著在室溫攪拌反應混合物3小時。然後，在冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層依序地以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮以製得粗製醛。於粗製醛之第三丁醇(6mL)-水(1.5mL)混合溶劑之溶液中依序地加入磷酸二氫鈉(88mg)、2-甲基-2-丁烯(0.3mL)及亞氯酸鈉(218mg)，接著在室溫攪拌反應混合物1小時。然後，添加1N鹽酸水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得2-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-琥珀酸4-甲酯(310mg)。
步驟7
於含有步驟6所獲得之2-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-琥珀酸4-甲酯(310mg)之N，N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中依序地加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(163mg)、1-羥基苯并***水合物(115mg)及甲基胺之四氫呋喃溶液(2M,0.53mL)，接著在室溫攪拌反應混合物13小時。然後，添加水後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層依序以1N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：1)，製得N-甲基-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-琥珀醯胺酸甲酯(278mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.77(1H,t,J=15.1Hz),0.88-1.02(2H,m),1.21-1.29(2H,m),1.38-1.54(10H,m),1.66-2.02(4H,m),2.61(1H,dd,J=16.6,6.3Hz),2.75(3H,d,J=4.4Hz),3.28(1H,dd,J=16.6,8.5Hz),3.66(3H,s),3.70(2H,dd,J=5.6,2.8Hz),3.87(1H,dd,J=8.6,6.3Hz),5.36-5.43(1H,m),6.86(2H,d,J=8.1Hz),7.19(2H,d,J=8.1Hz).
步驟8
於含有步驟7所獲得之N-甲基-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-琥珀醯胺酸甲酯(178mg)之乙腈(5mL)溶液中依序地加入疊氮化鈉(85mg)及三氟甲磺酸酐(0.29mL),接著在室溫攪拌反應混合物24小時。然後,添加飽和碳酸氫鈉水溶液後,反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌,脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠薄層管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：1),製得3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(41mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.75(1H,t,J=12.1Hz),0.86-0.99(2H,m),1.19-1.28(2H,m),1.36-1.99(14H,m),3.00(1H,dd,J=17.4,5.5Hz),3.53(1H,dd,J=17.4,8.8Hz),3.63-3.70(5H,m),3.82(3H,s),4.57(1H,dd,J=5.5,8.8Hz),6.83(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz).
步驟9
於含有步驟8所獲得之3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(41mg)之四氫呋喃(1mL)-甲醇(0.5mL)-水(0.5mL)混合溶劑之溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.144mL)，接著在室溫攪拌反應混合物18小時。然後，添加1N鹽酸水溶液(0.3mL)後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠薄層管柱層析術純化(醋酸：醋酸乙酯：氯仿(體積比)=0.1：1：10)，製得3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸(39mg)，為所欲化合物。
子步驟1
於含有以與實施例26之步驟1相同方法所獲得之螺[5.5]十一-2-基甲醇(0.65g)(其係經由以與實施例1之步驟7相同方法所獲得之螺[5.5]十一-2-烯-2-基-甲醇而獲得)之氯仿(10mL)溶液中依序地加入三苯膦(1.12g)及N-溴琥珀醯亞胺(0.76g)，接著在室溫攪拌反應混合物19小時。然後，添加己烷後，濾除沉澱物及濃縮濾液。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：4)，製得2-溴甲基-螺[5.5]十一烷(0.83g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.69(1H,t,J=13.2Hz),0.81-0.96(2H,m),1.19-1.24(2H,m),1.91-1.36(14H,m),3.25(2H,d,J=5.7Hz).
實施例41製備3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
步驟1
於含有第三丁醇鉀(24.4g)之甲苯(100mL)懸浮液中加入環己酮(10.67g)及1,5-二溴戊烷(25g)之甲苯(50mL)溶液同時攪拌。混合物在100℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，過濾所得之固體及以甲苯洗滌。濃縮濾液，及將殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：15)，製得螺[5.5]十一烷-1-酮(11.85g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.30-1.51(8H,m),1.66-1.74(4H,m),1.79-1.91(4H,m),2.38(2H,t,J=6.8Hz).
步驟2
在室溫於含有60%氫化鈉(5.7g)及第三丁醇鉀(1.6g)之四氫呋喃(200mL)懸浮液中加入碳酸二甲酯(9.6mL)同時攪拌。反應混合物在回流下加熱。在1小時內於反應混合物中滴加於步驟1所獲得之螺[5.5]十一烷-1-酮(11.85g)之四氫呋喃(40mL)溶液，接著在回流下加熱反應混合物2小時。冰冷卻後，將醋酸(14.6mL)滴加至反應混合物中。然後，將反應混合物倒進飽和鹽水中，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：15)，製得1-酮基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(13.02g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.29-1.74(8H,m),1.78-1.98(6H,m),2.16-2.22(2H,m),3.74(3H,s),12.64(1H,m).
步驟3
在冰冷卻下，於含有步驟2所獲得之1-酮基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(13.02g)之甲醇(300mL)溶液中將硼氫化鈉(2.2g)分成小份加入，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物30分鐘。然後，添加飽和鹽水後，進一步滴加2N鹽酸水溶液至反應混合物中直到氣體的放出停止，接著以醋酸乙酯萃取兩次。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：8至1：5)，製得反-1-羥基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(2.74g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.82(1H,tt,J=13.6,5.0Hz),1.07-1.22(2H,m),1.31-1.67(10H,m),1.84-2.01(2H,m),2.17(1H,dt,J=12.0,4.2Hz),2.39(1H,d,J=4.4Hz),2.52-2.59(1H,m),3.42(1H,dd,J=10.7,4.2Hz),3.71(3H,s).
步驟4
於含有步驟3所獲得之反-1-羥基-螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯(2.74g)之氯仿(20mL)溶液中加入三乙胺(2.02mL)。在冰冷卻下，於反應混合物中滴加甲磺醯氯(1.03mL)之氯仿(5mL)溶液，接著在室溫攪拌反應混合物過夜。然後，添加水後，隨即洗滌反應混合物。將分離的有機層脫水及濃縮。於殘餘物中加入四氫呋喃(30mL)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(3.62mL)，接著在60℃加熱反應混合物3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物倒進水中，接著以醋酸乙酯萃取。有機層依序地以1N鹽酸水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：8)，製得螺[5.5]十一-1-烯-2-羧酸甲酯(2.075g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.32-1.65(14H,m),2.20-2.27(2H,m)，3.73(3H,s),6.84(1H,s).
步驟5
在-70℃於氬環境中，在15分鐘內於含有步驟4所獲得之螺[5.5]十一-1-烯-2-羧酸甲酯(2.07g)之四氫呋喃(30mL)溶液中滴加氫化二異丁基鋁(30mL)之1M甲苯溶液，接著在-70℃攪拌反應混合物1小時。然後在小心添加甲醇(2mL)及6N鹽酸水溶液(5mL)至反應混合物後，溫度提高至室溫。將反應混合物倒進飽和鹽水中，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：5)，製得螺[5.5]十一-1-烯-2-甲醇(1.685g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.24-1.53(12H,m),1.55-1.57(1H,m),1.62(2H,tt,J=9.2,3.1Hz),1.97(2H,t,J=6.2Hz),3.99(2H,d,J=6.0Hz),5.55(1H,s).
步驟6
在冰冷卻下，於含有以與步驟5相同方法獲得之螺[5.5]十一-1-烯-2-甲醇(3.189g)、4-羥基苯甲醛(2.589g)及三苯膦(5.56g)之四氫呋喃(100mL)溶液中滴加94%偶氮二羧酸1,1’-二異丙酯(4.446mL)之四氫呋喃(3mL)溶液，接著在室溫攪拌反應混合物過夜。然後，濃縮反應混合物且殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：9)，製得4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯甲醛(4.27g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.24-1.51(12H,m),1.60-1.68(2H,m),2.03(2H,dt,J=6.2,2.7Hz),4.46(2H,s),5.70(1H,s),7.01(2H,dt,J=9.3,2.3Hz),7.82(2H,dt,J=9.3,2.3Hz),9.89(1H,s).
步驟7
在-78℃於氬環境下，在15分鐘內於含有醋酸乙酯(2.2mL)之四氫呋喃(100mL)溶液中滴加二異丙胺鋰之2M庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液(11.25mL)，接著在-78℃攪拌反應混合物30分鐘。然後，在10分鐘內於反應混合物中滴加於步驟6所獲得之4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯甲醛(4.27g)之四氫呋喃(15mL)溶液，接著在-78℃攪拌反應混合物40分鐘。溫度回溫至室溫後，小心將飽和氯化銨水溶液(100mL)加入反應混合物中，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：4至1：3)，製得3-羥基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4.98g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.26(3H,dq,J=10.4,2.7Hz),1.30-1.49(8H,m),1.54(2H,s),1.64(2H,tt,J=9.2,3.1Hz),2.01-2.04(4H,m),2.67(1H,dd,J=16.2,3.9Hz),2.75(1H,dd,J=16.4,9.3Hz),3.11(1H,d,J=3.4Hz),4.15-4.22(2H,m),4.36(2H,s),5.08(1H,dt,J=9.1,3.4Hz),5.67(1H,s),6.90(2H,dt,J=9.3,2.5Hz),7.25-7.29(2H,m).
步驟8
在冰冷卻下,在5分鐘內於含有步驟7所獲得之3-羥基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4.98g)及N,N-二異丙基乙胺(6.97mL)之氯仿(100mL)溶液中滴加三乙基氧鎓四氟硼酸鹽之1M二氯甲烷溶液(20mL),接著反應混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘然後再於室溫攪拌2.5小時。然後，濃縮反應混合物且殘餘物以醋酸乙酯萃取。有機層依序以水及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：5)，製得3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(2.175g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.13(3H,t,J=7.0Hz),1.22(3H,td,J=7.6,3.1Hz),1.31-1.50(10H,m),1.53(2H,d,J=4.8Hz),1.64(2H,tt,J=9.2,3.1Hz),2.06(2H,dt,J=12.8,7.1Hz),2.5(1H,dd,J=15.0,5.1Hz),2.79(1H,dd,J=15.0,8.9Hz),3.28-3.41(2H,m),4.J2(2H,ddd,J=14.3,7.1,2.1Hz),4.35(2H,s),4.68(1H,dd,J=8.9,5.1Hz),5.67(1H,s),6.89(2H,dt,J=9.2,2.4Hz),7.23(2H,dt,J=9.2,2.4Hz).
步驟9
在冰冷卻下，於含有以與步驟8相同方法所獲得之3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(3.169g)之乙醇(10mL)-四氫呋喃(10mL)混合溶劑之溶液中加入4N氫氧化鈉水溶液(4mL)，接著在室溫攪拌反應混合物10分鐘。然後，添加乙醇(5mL)及四氫呋喃(5mL)後，反應混合物在室溫攪拌過夜。然後，反應混合物以飽和鹽水稀釋，並於其內加入2N鹽酸水溶液(8mL)，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸(2.95g)。
實施例42製備(-)-3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
步驟1
在-35℃於含有實施例41所獲得之3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸(2.95g)及三乙胺(3.3mL)之四氫呋喃(60mL)溶液中滴加特戊醯氯(1.265mL)之四氫呋喃(5mL)溶液，接著在-35℃至-30℃攪拌反應混合物30分鐘。然後，於反應混合物中滴加(R)-4-苄基-2-唑啶酮(1.82g)及溴化鋰(892mg)之四氫呋喃(10mL)溶液，接著在2小時內將溫度升溫至0℃同時攪拌反應混合物。將反應混合物倒進冰冷水中，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由中壓製備型矽膠層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：5)，製得(R)-4-苄基-3-{3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙醯基}唑啶-2-酮。較低極性非鏡像異構物(1.24g)1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.14(3H,t,J=7.0Hz),1.34-1.54(15H,m),1.64(2H,tt,J=9.2,3.1Hz),2.02-2.10(1H,m),2.78(1H,dd,J=13.5,9.4Hz),3.10(1H,dd,J=16.1,5.0Hz),3.29(1H,dd,J=13.5,3.1Hz),3.37(2H,ddt,J=16.5,7.0,2.7Hz),3.67(1H,dd,J=16.2,8.7Hz),4.36(2H,s),4.62-4.68(1H,m),4.82(1H,dd,J=8.7,5.1Hz),5.67(1H,s),6.88-6.92(2H,m),7.21-7.36(7H,m).較高極性非鏡像異構物(1.18g)1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.14(3H,t,J=7.12Hz),1.34-1.49(9H,m),1.55(2H,s),1.64(2H,tt,J=9.2,3.1Hz),2.04(2H,q,J=3.5Hz),2.70(1H,dd,J=13.4,9.5Hz),5.18(1H,dd,J=16.2,4.1Hz),3.25(1H,dd,J=13.4,3.3Hz),3.34-3.41(2H,m),3.50(1H,dd,J=16.2,9.4Hz),4.18(2H,dt,J=12.6,5.0Hz),4.36(2H,s),4.67-4.72(1H,m),4.84(1H,dd,J=9.4,4.1Hz),5.67(1H,s),6.90(2H,dt,J=9.3,2.4HZ),7.15-7.18(2H,m),7.27-7.34(5H,m).
步驟2
在冰冷卻下，於含有步驟1所獲得之(R)-4-苄基-3-{3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙醯基}唑啶-2-酮(較高極性非鏡像異構物1.178g)之四氫呋喃(20mL)及水(5mL)之溶液中加入4N氫氧化鋰水溶液(1.1mL)及30%過氧化氫水溶液(0.88mL)之混合物，接著在室溫攪拌反應混合物。1.5至5.5小時後，於反應混合物中進一步加入4N氫氧化鋰水溶液(0.55mL)及30%過氧化氫溶液(0.44mL)之混合物，接著在室溫攪拌反應混合物。7小時後，在冰冷卻下，於反應混合物中依序地加入亞硫酸鈉(2.785g)及硫酸氫鉀(1.2g)水溶液(30mL)，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：3)，製得(-)-3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸(443mg)，為所欲化合物。此化合物之比旋光度係如下列者。[α]D25 -33.3°(cl.020,EtOH)
實施例43製備(-)-3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸鈉鹽
以與實施例2或4相同方法，經由實施例42所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例44製備(+)-3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸
以與實施例42之步驟2相同方法，經由實施例42之步驟1所獲得之較低極性非鏡像異構物，獲得所欲化合物。
實施例45至89
以與實施例1至44之任一者相同製備方法製造表1至13中所示之化合物。
實施例90製備(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸0.5鈣鹽
於含有以與實施例2相同方法所獲得之(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽(2.33g)之水(60mL)溶液中加入0.1M氯化鈣水溶液(30mL)，接著在室溫攪拌混合物1小時。過濾及乾燥沉澱物，製得(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸0.5鈣鹽(1.82g)。
實施例91製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸0.5鈣鹽
於含有以與實施例8相同方法所獲得之(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽(2.50g)之水(35mL)溶液中依序地加入0.1M氯化鈣水溶液(33.4mL)及水(20mL)，接著在室溫攪拌混合物0.5小時。過濾及乾燥沉澱物，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸0.5鈣鹽(2.47g)。
實施例92製備(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸L-離胺酸鹽
在60℃於含有以與實施例7相同方法所獲得之(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(82.5mg)之2-丙醇(1.75mL)溶液中加入L-離胺酸(32.5mg)之水(0.14mL)溶液。混合物在50℃攪拌12小時然後於室溫攪拌8小時。沉澱物經過濾，以2-丙醇洗滌及乾燥，製得(S)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸L-離胺酸鹽(87.8mg)。
實施例93製備(R)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
在85℃於含有以與實施例1之子步驟3相同方法所獲得之3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(100mg)之2-丙醇(2mL)溶液中加入(R)-α-甲基苄基胺(58mg)。混合物依序地在85℃攪拌0.5小時，在40℃攪拌2小時及在室溫攪拌過夜。過濾所得之結晶體然後再乾燥，製得(R)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(R)-a-甲基苄基胺鹽(68mg,66%ee)。期間，在75℃於(R)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(300g,58%ee)(其係經由濃縮以與實施例1之子步驟4關於再結晶相同方法所獲得之濾液副產物，及以與實施例1之子步驟4關於結晶相同方法在酸條件下萃取濃縮物而獲得)之2-丙醇(6L)溶液中加入(R)-α-甲基苄基胺(151g)。此溶液在80℃加熱並於其內加入先前獲得之(R)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(R)-α-甲基苄基胺鹽(30mg)。混合物在80℃攪拌2小時，及進一步攪拌20小時同時逐漸地冷卻至室溫。過濾所得之結晶物然後再溶於2-丙醇(5.5L)同時加熱。混合物在65℃攪拌4小時，及進一步攪拌過夜同時逐漸地冷卻至室溫。將所得之結晶物過濾及乾燥，製得(R)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(R)-α-甲基苄基胺鹽(181g,98%ee)。光學純度經由手性HPLC分析測定(管柱：DaicelChiralpakAD-RH，移動相：15體積/體積%含有0.01%三氟乙酸之乙腈水溶液)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.28(3H,d,J=6.5Hz),1.75(3H,d,J=3.0Hz),2.32-2.55(2H,m),3.88(1H,ddd,J=8.0,3.0,8.5Hz),4.04(1H,q,J=6.5Hz),6.67(2H,d,J=9.0Hz),7.12(2H,d,J=8.5Hz),7.17-7.25(1H,m),7.27-7.35(2H,m),7.35-7.42(2H,m).
步驟2
將於步驟1所獲得之(R)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(R)-α-甲基苄基胺鹽(40g)懸浮於醋酸乙酯(300mL)-飽和硫酸氫鉀水溶液(30mL)中。劇烈地攪拌懸浮液直到它變為溶液，接著以醋酸乙酯萃取反應混合物兩次。有機層依序地以水及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得(R)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(25g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.76(3H,brs),2.55(2H,d,J=7.7Hz),3.87(1H,t,J=7.7Hz),6.68(2H,dd,J=8.6,1.4Hz),7.13(2H,dd,J=8.6,1.2Hz),9.28(1H,s),12.20(1H,s).
步驟3
於含有步驟2所獲得之(R)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸(25g)之甲醇(125mL)溶液中加入濃硫酸(1.25mL)，接著在80℃攪拌混合物2.5小時。冷卻至室溫後，將水(100mL)及碳酸氫鈉(4.14g)加入反應混合物中，接著濃縮混合物。於反應混合物中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經以甲苯共沸蒸餾，製得(R)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸甲酯(28.5g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.84(3H,d,J=2.6Hz),2.66(1H,dd,J=15.2,7.1Hz),2.77(1H,dd,J=15.3,8.3Hz),3.67(3H,s),4.03-4.09(1H,m),4.80(1H,s),6.78(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz).
步驟4
於含有步驟3所獲得之(R)-3-(4-羥基苯基)-己-4-炔酸甲酯(15g)及以下列子步驟所獲得之7-溴甲基-螺[4.5]癸-6-烯(17.3g)之N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液中加入碳酸鉀(12.4g)，接著在室溫攪拌反應混合物19小時。於反應混合物中加入水，接著以正己烷萃取兩次。將有機層合併，依序地以水及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：100至1：30)，製得(R)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(23.5g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.45-1.48(6H,m),1.62-1.69(6H,m),1.82(3H,d,J=2.4Hz),2.03(2H,brdd,J=6.3,6.3Hz),2.65(1H,dd,J=15.2,7.0Hz),2.75(1H,dd,J=15.2,8.2Hz),3.66(3H,s),4.02-4.08(1H,m),4.33(2H,s),5.58(1H,s),6.84-6.88(2H,m),7.24-7.27(2H,m).
步驟5
於含有步驟4所獲得之(R)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(23.5g)之四氫呋喃(94mL)-甲醇(94mL)混合溶劑之溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(48mL)，接著在室溫攪拌混合物過夜。於反應混合物中加入2N鹽酸水溶液(48mL)，接著以正己烷萃取兩次。將有機層合併，以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得(R)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(26g)。
子步驟
在冰冷卻下，於含有以與實施例7之步驟6相同方法所獲得之螺[4.5]癸-6-烯-7-甲醇(21.1g)之四氫呋喃(320mL)溶液中加入三乙胺(1.25mL)，然後再於此內滴加甲磺醯氯(10.8mL)，接著在冰冷卻下攪拌混合物1.5小時。於反應混合物中加入溴化鋰(33g)，接著在冰冷卻下攪拌混合物2小時。於反應混合物中加入水，接著以正己烷萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得7-溴甲基-螺[4.5]癸-6-烯(29.2g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.31-1.46(6H,m),1.53-1.68(6H,m),1.98-2.06(2H,m),4.07(2H,s),5.72(1H,s).
實施例94製備(R)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸L-離胺酸鹽
在70℃，於含有實施例93所獲得之(R)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(5.0g)之2-丙醇(75mL)溶液中加入L-離胺酸(2.07g)之水(5.75mL)溶液，接著攪拌過夜同時混合物逐漸地冷卻至室溫。將沉澱物過濾然後再乾燥，製得(R)-3-[4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸L-離胺酸鹽(5.64g)。
實施例95製備(-)-3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸0.5鈣鹽
於含有以與實施例43相同方法所獲得之(-)-3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸鈉鹽(3.71g)之水(70mL)溶液中加入0.1M氯化鈣水溶液(47.1mL)，接著在室溫攪拌混合物0.5小時。將沉澱物過濾然後再乾燥，製得(-)-3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸0.5鈣鹽(3.60g)。
實施例96製備(3S)-3-[4-((5S)-2-酮基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
以與實施例102相同方法，經由於實施例98之步驟3所獲得之(3S)-3-[4-((2S,5S)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(120mg)，獲得(3S)-3-[4-((5S)-2-酮基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(40mg)。
實施例97製備(3S)-3-[4-((5S)-2-酮基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
在-10℃，於含有以與實施例96相同方法所獲得之(3S)-3-[4-((5S)-2-酮基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(82mg)之乙醇(5mL)-水(1mL)混合溶劑之溶液中滴加0.1N氫氧化鈉水溶液(2.13mL)，接著在-10℃攪拌反應混合物15分鐘。濃縮反應混合物，且殘餘物經以乙醇共沸蒸餾。殘餘物在真空中乾燥，製得(3S)-3-[4-((5S)-2-酮基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽(87mg)。
實施例98製備(3S)-3-[4-((2S,5S)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
在冰冷卻下，於含有(S)-1,4-二溴-2-丁醇(5.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中加入咪唑(1.91g)及第三丁基氯二苯基矽烷(7.1mL)，接著在室溫攪拌混合物13小時。於反應混合物中進一步加入咪唑(0.59g)及第三丁基氯二苯基矽烷(1.77mL)，接著在室溫攪拌混合物7小時。於反應混合物中加入水，接著以醋酸乙酯萃取。有機層依序地以1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：50)，製得((S)-3-溴-1-溴甲基-丙氧基)-第三丁基二苯基矽烷(8.56g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.09(9H,s),2.16-2.26(2H,m),3.27(2H,d,J=5.0Hz),3.42(2H,t,J=7.0Hz),4.01-4.06(1H,m),7.38-7.50(6H,m),7.73-7.70(4H,m).
步驟2
以與實施例104之步驟4至7相同方法，經由以與步驟1相同方法所獲得之((S)-3-溴-1-溴甲基-丙氧基)-第三丁基二苯基矽烷(9.7g)，獲得[(2S,5S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-螺[4.5]癸-6-烯-7-基]-甲醇(0.90g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.06(9H,s),1.18-1.23(1H,m),1.35-1.43(1H,m),1.62-1.85(8H,m),1.93-1.98(2H,m),3.94(2H,d,J=4.4Hz),4.34(1H,tt,J=5.1,5.1Hz),5.32(1H,s),7.35-7.45(6H,m),7.65-7.68(4H,m).
步驟3
以與實施例104之步驟8至9相同方法，經由於步驟2所獲得之[(2S,5S)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-螺[4.5]癸-6-烯-7-基]-甲醇(452mg)，獲得(3S)-3-[4-((2S,5S)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(335mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.38-1.78(9H,m),1.83(3H,d,J=2.3Hz),1.89(1H,dd,J=13.8，5.4Hz),1.98-2.07(3H,m),2.66(1H,dd,J=15.1,7.0Hz),2.76(1H,dd,J=15.1,8.3Hz),3.67(3H,s),4.03-4.09(1H,m),4.32(2H,s),4.38-4.44(1H,m),5.56(1H,s),6.86(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz).
步驟4
以與實施例1之步驟9相同方法，經由於步驟3所獲得之(3S)-3-[4-((2S,5S)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(77mg)，獲得(3S)-3-[4-((2S,5S)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(37mg)。結構組態係經由NMR光譜(NOESY,HSQC)測定。
實施例99製備(3S)-3-[4-((2S,5S)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例97相同方法，經由於實施例98所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例100製備(3S)-3-[4-((2R,5S)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
以與實施例106相同方法，經由以與實施例98之步驟3相同方法所獲得之(3S)-3-[4-((2S,5S)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(65mg)，獲得(3S)-3-[4-((2R,5S)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(33mg)。結構組態係經由NMR光譜(NOESY,HSQC)測定。
實施例101製備(3S)-3-[4-((2R,5S)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例97相同方法，經由實施例100所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例102製備(3S)-3-[4-((5R)-2-酮基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
在冰冷卻下，於含有實施例104之步驟9所獲得之(3S)-3-[4-((2R,5R)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(195mg)之氯仿(2mL)溶液中加入1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(Dess-Martin periodinane；259mg)，接著混合物在冰冷卻下攪拌3小時然後再於室溫攪拌1小時。於反應混合物中加入亞硫酸鈉水溶液，接著以醋酸乙酯萃取。有機層依序地以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：6至1：4)，製得(3S)-3-[4-((5R)-2-酮基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(190mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.43-1.71(4H,m),1.77(3H,d,J=2.3Hz),1.79-1.84(2H,m),1.98-2.07(3H,m),2.15-2.26(3H,m),2.68(2H,d,J=7.9Hz),3.56(3H,s),3.94-3.99(1H,m),4.36(2H,s),5.69(1H,s),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.6Hz).
步驟2
以與實施例1之步驟9相同方法，經由於步驟1所獲得之(3S)-3-[4-((5R)-2-酮基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(190mg)，獲得(3S)-3-[4-((5R)-2-酮基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(129mg)。
實施例103製備(3S)-3-[4-((5R)-2-酮基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例97相同方法，經由實施例102所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例104製備(3S)-3-[4-((2R,5R)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
於(4R)-4-(2-羥基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(10.27g)中加入2N鹽酸水溶液(20mL)，接著在室溫攪拌混合物5分鐘。反應混合物經濃縮，及經以甲苯共沸蒸餾。將殘餘物溶於吡啶(40mL)，及在冰冷卻下於此內滴加甲磺醯氯(10.87mL)，接著在室溫攪拌反應混合物1小時。在冰冷卻下添加2N鹽酸水溶液後，反應混合物依序地以醋酸乙酯萃取兩次及以醋酸乙酯：四氫呋喃(體積比)=1：1萃取1次。將有機層合併，脫水然後再濃縮。殘餘物經以醋酸乙酯再結晶，製得甲磺酸(R)-3-羥基-4-甲磺醯氧基-丁酯(7.88g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.66-1.75(1H,m),1.83-1.91(1H,m),3.17(3H,s),3.18(3H,s),3.79-3.87(1H,m),4.03-4.08(1H,m),4.11-4.16(1H,m),4.27-4.32(2H,m),5.35(1H,brs).
步驟2
在冰冷卻下，於含有步驟1所獲得之甲磺酸(R)-3-羥基-4-甲磺醯氧基-丁酯(7.5g)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中加入咪唑(2.9g)及第三丁基氯二苯基矽烷(10.3mL)，接著在室溫攪拌反應混合物12小時。在冰冷卻下於反應混合物中加入水，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：2至1：1)，製得甲磺酸(R)-3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-4-甲磺醯氧基-丁酯(11.4g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.01(9H,s),1.91(2H,dt,J=6.1,6.1HZ),3.00(3H,s),3.06(3H,s),3.99-4.12(3H,m),4.15-4.29(2H,m),7.41-7.51(6H,m),7.61-7.66(4H，m).
步驟3
於含有步驟2所獲得之甲磺酸(R)-3-((第三丁基二苯基矽烷基)-氧基)-4-甲磺醯氧基-丁酯(10. 9g)之N，N-二甲基甲醯胺(80mL)溶液中加入溴化鋰(5.7g)，接著在105℃攪拌混合物2小時。在冰冷卻下於反應混合物中加入水，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經以甲苯共沸蒸餾，製得((R)-3-溴-1-溴甲基-丙氧基)-第三丁基二苯基矽烷(10.8g)，為所欲粗產物。1 H-NMR(CDC13 )δ：1.09(9H，s)，2.16-2.26(2H,m),3.27(2H,d,J=4.9HZ)，3.42(2H,t,J=7.0HZ),4.01-4.06(1H,m),7.38-7.49(6H,m),7.67-7.73(4H,m).
步驟4
以與實施例7之步驟1至2相同方法，經由於步驟3所獲得之粗製((R)-3-溴-1-溴甲基-丙氧基)-第三丁基二苯基矽烷(10.3g)，獲得(2R,5R)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-6-酮基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(1.65g)，為粗產物。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.06(9H,s),1.47-2.22(12H,m),3.67-3.71(0.5H,m),3.73(3H,s),4.44-4.49(1H,m),7.35-7.45(6H,m),7.62-7.71(4H,m),12.27(0.5H,s).
步驟5
在冰冷卻下，於含有步驟4所獲得之粗製(2R,5R)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-6-酮基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(1.65g)之甲苯(1.6mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)及三乙基矽烷(0.52mL)，接著在冰冷卻下攪拌混合物3小時。然後，於反應混合物中滴加碳酸鉀(4.95g)之水(20mL)溶液，且混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮，製得(2R,5R)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-6-羥基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(1.76g)，為粗產物。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.06(9H,s),1.21-2.04(13H,m),3.50-3.73(2H,m),3.69(3H,s),4.27-4.39(1H,m),7.35-7.44(6H,m),7.64-7.69(4H,m).
步驟6
在冰冷卻下，於含有步驟5所獲得之粗製(2R,5R)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-6-羥基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(1.76g)之吡啶(5mL)溶液中加入甲磺醯氯(0.25mL)，接著在室溫攪拌混合物15小時。然後，於反應混合物中加入水，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(10mL)中。於此溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.88mL)，接著在70℃攪拌混合物3.5小時。冷卻至室溫及添加水後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層依序地以1N鹽酸水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：30至1：25)，製得(2R,5R)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸甲酯(0.615g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.06(9H,s),1.46-1.54(1H,m),1.61-1.85(8H,m),2.19-2.23(2H,m),2.37(1H,s),3.70(3H,s),4.38(1H,tt,J=5.8,3.9Hz),6.60(1H,t,J=1.7Hz),7.35-7.46(6H,m),7.64-7.68(4H,m).
步驟7
在冰冷卻下，於含有步驟6所獲得之(2R,5R)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸甲酯(615mg)之甲苯(7mL)溶液中滴加雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(65%甲苯溶液；486mg)，接著在冰冷卻下攪拌混合物0.5小時。於反應混合物中滴加1M羅謝耳鹽(Rochelle salt)水溶液(10mL)，接著在室溫攪拌2小時，及反應混合物以甲苯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：6至1：5)，製得[(2R,5R)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-螺[4.5]癸-6-烯-7-基]-甲醇(539mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.06(9H,s),1.18-1.23(1H,m),1.35-1.43(1H,m),1.62-1.86(8H,m),1.93-1.98(2H,m),3.94(2H,d,J=4.2Hz),4.34(1H,tt,J=5.1,5.1Hz),5.32(1H,s),7.35-7.45(6H,m),7.65-7.69(4H,m).
步驟8
以與實施例7之步驟7相同方法,經由於步驟7所獲得之[(2R,5R)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-螺[4.5]癸-6-烯-7-基]-甲醇(529mg),獲得(3S)-3-{4-[(2R,5R)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸甲酯(738mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.06(9H,s),1.37-1.44(1H,m),1.64-1.81(9H,m),1.83(3H,d,J=2.6Hz),2.00-2.05(2H,m),2.65(1H,dd,J=15.2,6.8Hz),2.75(1H,dd,J=15.2,8.3Hz),3.67(3H,s),4.02-4.08(1H,m),4.28(2H,s),4.32-4.37(1H,m),5.44(1H,s),6.83(2H,d,J=8.8Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.45(6H,m),7.65-7.69(4H,m).
步驟9
於含有步驟8所獲得之(3S)-3-{4-[(2R,5R)-2-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基]-苯基}-己-4-炔酸甲酯(738mg)之四氫呋喃(3.7mL)溶液中加入四正丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液；2.97mL),接著在室溫攪拌混合物17小時。於反應混合物中加入水,接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌,脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：3)，製得(3S)-3-[4-((2R,5R)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(395mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ：1.34-1.42(2H,m),1.47-1.63(6H,m),1.65-1.71(1H,m),1.17(3H,d,J=2.6Hz),1.80-1.89(1H,m),1.92-1.97(2H,m),2.68(2H,d,J=7.9Hz),3.56(3H,s),3.92-4.00(1H,m),4.12-4.20(1H,m),4.31(2H,s),4.49(1H,d,J=3.7Hz),5.57(1H,s),6.86(2H,d,J=8.6Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz).
步驟10
以與實施例1之步驟9相同方法，經由於步驟9所獲得之(3S)-3-[4-((2R，5R)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(75mg)，獲得(3S)-3-[4-((2R,5R)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(71mg)。結構組態係經由NMR光譜(NOESY,HSQC)測定。
實施例105製備(3S)-3-[4-((2R,5R)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例97相同方法，經由實施例104所獲得之化合物，獲得所欲化合物
實施例106製備(3S)-3-[4-((2S,5R)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
在冰冷卻下，於含有以與實施例104之步驟9相同方法所獲得之(3S)-3-[4-((2R,5R)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(133mg)之四氫呋喃(1.5mL)溶液中依序地加入三苯膦(119mg)、醋酸(0.03mL)及偶氮二羧酸二甲酯(0.168mL)，接著在室溫攪拌混合物16小時。濃縮反應混合物，且殘餘物經由矽膠薄層管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：5)，製得(3S)-3-[4-((2S,5R)-2-乙醯氧基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(107mg)。1 H-NMR (DMSO-d6 )δ：1. 41-1.70(8H,m),1.77(3H,d,J=2.6Hz),1.84-1.91(1H,m),1.94-1.98(5H,m),1.99-2.07(1H,m),2. 68(2H,d,J=7.9HZ),3.56(3H,s),3.93-4.00(1H,m),4.34(2H,s),5.04-5.10(1H,m),5.66(1H,s)，6.87(2H,d,J=8.6HZ),7.24(2H,d,J=8.6HZ).
步驟2
在冰冷卻下，於含有步驟1所獲得之(3S)-3-[4-((2S,5R)-2-乙醯氧基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸甲酯(107mg)之甲醇(0.65mL)-四氫呋喃(0.65mL)混合溶劑之溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.28mL)，接著在室溫攪拌混合物過夜。於反應混合物中加入2N鹽酸水溶液(0.28mL)，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠薄層管柱層析術純化(醋酸：甲醇：氯仿(體積比)=0.1：1：20)，製得(3S)-3-[4-((2S,5R)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(79mg)。結構組態係經由NMR光譜(NOESY,HSQC)測定。
實施例107製備(3S)-3-[4-((2S,5R)-2-羥基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸鈉鹽
以與實施例97相同方法，經由實施例106所獲得之化合物，獲得所欲化合物。
實施例108製備3-[2-氯-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸
以與實施例110之步驟2及4至6相同方法，經由2-氯-4-羥基苯甲醛(250mg)，獲得3-[2-氯-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸(75mg)。
實施例109製備3-[2-甲基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸
以與實施例110之步驟2及4至6相同方法，經由4-羥基-2-甲基苯甲醛(507mg)，獲得3-[2-甲基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸(107mg)。
實施例110製備3-[3-羥基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸
步驟1
在冰冷卻下，於含有3,4-二羥基苯甲醛(5.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(36mL)溶液中加入60%氫化鈉(1.45g)，接著在室溫攪拌反應混合物10分鐘。然後，添加醋酸酐(3.6mL)後，反應混合物在室溫攪拌1小時。在冰冷卻下，於反應混合物中加入2N鹽酸水溶液，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：2至1：1)，製得5-甲醯基-2-羥基苯基醋酸酯(4.9g)。1 H-NMR(丙酮-d6 )δ：2.29(3H,s),7.13(1H,d,J=8.4Hz),7.61(1H,d,J=2.1Hz),7.70(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),9.35(1H,brs),9.85(1H,s).
步驟2
在冰冷卻下，於含有步驟1所獲得之5-甲醯基-2-羥基苯基醋酸酯(2.1g)之四氫呋喃(20mL)溶液中依序地加入三苯膦(4.3g)、以與實施例7之步驟6相同方法所獲得之螺[4.5]癸-6-烯-7-甲醇(3.55g)及1,1’-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)(2.8g),接著在室溫攪拌反應混合物1.5小時。添加二***至反應混合物中後，濾除不溶物及濃縮濾液。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：9至1：6),製得5-甲醯基-2-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基醋酸酯及3-羥基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯甲醛之混合物(1.8g)。1 H-NMR(3-羥基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯甲醛,CDCl3 )：1.45-1.50(6H,m),1.63-1.70(6H,m),2.04(2H,t,J=5.7Hz),4.54(2H,S),5.64(1H,5),5.79(1H,s),6.98(1H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz),9.85(1H,s).
步驟3
在冰冷卻下，於含有步驟2所獲得之5-甲醯基-2-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基醋酸酯及3-羥基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯甲醛之混合物(1.7g)之氯仿(9mL)溶液中加入三乙胺(1.7mL)及乙醯氯(0.4mL)，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯=己烷(體積比)=1：19至1：9)，製得5-甲醯基-2-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基醋酸酯(1.59g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.46-1.49(6H,m)，1.63-1.71(6H,m),1.99(2H,t,J=5.7Hz),2.33(3H,s),4.48(2H,s),5.61(1H,s),7.08(1H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,d,J=2.1Hz),7.73(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),9.87(1H,s).
步驟4
在氬環境及冰冷卻下,於含有60%氫化鈉(0.118g)之四氫呋喃(11.5mL)溶液中加入磷醯基乙酸三乙酯(0.64mL),接著在冰冷卻下攪拌10分鐘,於此混合物中加入於步驟3所獲得之5-甲醯基-2-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基醋酸酯(0.75g)之四氫呋喃(3.8mL)溶液，接著在室溫攪拌10分鐘。添加冰冷水後,反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷→醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：19至1：9),製得(E)-3-[3-乙醯氧基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯(0.9g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.28-1.38(3H,m),1.43-1.53(6H,m),1.60-1.69(6H,m),1.99(2H,t,J=6.0Hz),2.32(3H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),4.42(2H,s),5.58(1H,s),6.29(1H,d,J=16.0Hz),6.96(1H,d,J=8.6Hz),7.24(1H ,d, J=2.1Hz),7.34(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.60(1H,d,J=16.0Hz).
步驟5
於含有步驟4所獲得之(E)-3-[3-乙醯氧基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙烯酸乙酯(0.43g)之醋酸乙酯(8mL)溶液中加入10%鈀碳(86mg)及硫化二苯基(1.08mL)之0.1M醋酸乙酯溶液，接著在增壓(0.4MPa)下於氫環境及室溫中攪拌6小時。反應混合物透過矽藻土過濾，並濃縮濾液。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷→醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：19至1：9)，製得3-[3-乙啤氧基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(0.332g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.44-1.51(6H,m),1.62-1.68(6H,m),1.99(2H,t,J=5.8Hz),2.30(3H,s),2.59(2H,t,J=7.8Hz),2.89(2H,t,J=7.8Hz),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.35(2H,s),5.56(1H,s),6.89(2H,t,J=4.1Hz),7.00(1H,dd,J=8.4,2.1Hz).
步驟6
以與實施例1之步驟9相同方法，經由於步驟5所獲得之3-[3-乙醯氧基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯(100mg),獲得3-[3-羥基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸(51mg)。
實施例111製備3-[3-甲氧基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸
步驟1
於含有以與實施例110相同方法所獲得之3-[3-羥基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸(188mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中加入甲基碘(0.082mL)及碳酸鉀(0.30mg)，接著在室溫攪拌混合物16小時。於反應混合物中加入1N鹽酸水溶液，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：40至1：10)，製得3-[3-甲氧基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(176mg)。1 H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.47(6H,m),1.61-1.68(6H,m),2.04-2.09(2H,m),2.60-2.64(2H,m),2.90(2H,t,J=7.9Hz),3.68(3H,s),3.85(3H,s),4.42(2H,s),5.56(1H,s),6.69(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),6.72(1H,d,J=2.1Hz),6.82(1H,d,J=8.1Hz).
步驟2
將於步驟1所獲得之3-[3-甲氧基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(176mg)進行以與實施例1之步驟9相同條件之反應，製得3-[3-甲氧基-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸(159mg)。
實施例112製備3-[3-氟-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸
以與實施例110之步驟2及4至6相同方法，經由3-氟-4-羥基苯甲醛(500mg)，獲得3-[3-氟-4-(螺[4.5]癸-6-烯-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸(80mg)。
實施例113製備3-[6-(螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-吡啶-3-基]-丙酸鹽酸鹽
步驟1
於含有以與實施例7之步驟5相同方法所獲得之螺[4.5]癸-6-烯-7-羧酸甲酯(4.5g)之四氫呋喃(45mL)熔液中加入5%鈀碳(0.5g)，接著在增壓(0.4MPa)下於氫環境及室溫中攪拌17小時。反應混合物透過矽藻土過濾且濾液以四氫呋喃(50mL)洗滌。在氬環境下於-70℃，於此溶液中滴加氫化二異丁基鋁之1M甲苯溶液(70mL)，接著在1.5小時內提高溫度至-20℃同時攪拌反應混合物。將2N鹽酸水溶液加入反應混合物中，及使溫度回溫至室溫，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷→醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：9)，製得螺[4.5]癸-7-基-甲醇(3.6g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.84(1H,qd,J=12.6,4.2Hz),0.92(1H,t,J=12.6Hz),1.15(1H,td,J=12.6,4.2Hz),1.27(1H,t,J=4.2Hz),1.31-1.67(13H,m),1.71-1.78(1H,m),3.42(2H,t,J=6.0Hz).
步驟2
於醋酸鈀(II)(135mg)、2-(二-第三丁基膦基)-1,1’-聯萘(478mg)及碳酸銫(3.9g)之混合物中加入甲苯(15mL)，接著在氬環境下於室溫攪拌10分鐘。於此反應混合物中加入於步驟1獲得之螺[4.5]癸-7-基-甲醇(1.0g)及6-溴吡啶-3-甲醛(1.1g)，接著在90℃攪拌混合物1.5小時。反應混合物透過矽藻土過濾並濃縮濾液。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：49至1：9)，製得6-(螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-吡啶-3-甲醛(0.313g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.95-1.23(4H,m),1.32-1.52(4H,m),1.55-1.68(9H,m),1.82-1.97(2H,m),4.19(2H,d,J=6.4Hz),6.83(1H,d,J=8.6Hz),8.05(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),8.60(1H,dd,J=2.3,0.6Hz),9.94(1H,d,J=0.6Hz).
步驟3
將於步驟2所獲得之6-(螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-吡啶-3-甲醛(0.313g)進行以與實施例110之步驟4及5相同條件之反應，製得3-[6-(螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-吡啶-3-基]-丙酸乙酯(36mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.90-1.08(4H，m)，1.15-1.31(3H,m),1.38-1.50(7H,m),1.56-1.67(9H,m),1.83-1.93(2H,m),2.58(2H,t,J=7.7Hz),2.87(2H,t,J=7.7Hz),4.03(2H,d,J=6.3Hz),4.13(2H,q,J=7.2Hz),6.67(1H,d,J=8.6Hz),7.42(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),7.98(1H,d,J=2.4Hz).
步驟4
於含有步驟3所獲得之3-[6-(螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-吡啶-3-基]-丙酸乙酯(36mg)之四氫呋喃(0.36mL)-乙醇(0.36mL)混合溶劑之溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.21mL),接著在室溫攪拌反應混合物1.5小時。然後,於反應混合物中加入1N鹽酸水溶液,接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌,脫水及濃縮。殘餘物溶於氯化氫之1,4-二烷溶液(4M,0.5mL)中,並於此內加入己烷(0.5mL)同時攪拌。過濾所得之固體然後再乾燥,製得3-[6-(螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-吡啶-3-基]-丙酸鹽酸鹽(33mg)。
實施例114製備3-[4-(9-甲氧基-螺[5.5]十一-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸
步驟1
於含有環己烷-1,4-二甲醇(10.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中依序地加入第三丁基二甲基氯矽烷(8.9g)及咪唑(9.5g)，接著在室溫攪拌反應混合物16小時。於反應混合物中加入冰及飽和溴化鋰水溶液，接著以二***萃取。有機層以飽和溴化鋰水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：9至2：3)，製得[4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)-環己基]-甲醇(8.7g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.04(6H,s),0.85-1.05(3H,m),0.89(9H,s),1.21-1.31(2H,m),1.33-1.56(3.4H,m),1.61-1.72(0.6H,m),1.82(2H,d,J=10.4Hz),3.41(1.4H,d,J=6.7Hz),3.47(2H,q,J=6.3Hz),3.55(0.6H,dd,J=6.7,5.8Hz).
步驟2
在冰冷卻下，於含有步驟1所獲得之[4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)-環己基]-甲醇(8.5g)之氯仿(85mL)溶液中加入1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮(Dess-Martin periodinane；15.3g)，接著在冰冷卻下攪拌混合物2.5小時。添加亞硫酸鈉水溶液及碳酸氫鈉水溶液後，反應混合物透過矽藻土過濾，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：19至1：9)，製得4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)-環己烷甲醛(6.9g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.06(6H,s),0.85-0.93(9H,m),0.93-1.09(2H,m),1.23-1.33(1H,m),1.40-1.69(3H,m),1.88-1.92(2H,m),2.00-2.04(1H,m),2.09-2.22(1H,m),3.38-3.44(2H,m),9.63(0.5H,d,J=1.6Hz),9.71(0.5H,s).
步驟3
以與實施例1之步驟1至2相同方法,經由於步驟2所獲得之4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)-環己烷甲醛(1.16g)，獲得9-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)-螺[5.5]十一烷-3-酮(1.5g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.04(6H,S),0.90(9H,s),1.12(2H,qd,J=12.8,3.4Hz),1.25(2H,td,J=12.8,3.4Hz),1.43-1.54(1H,m),1.61-1.67(4H,m),1.73-1.79(4H,m),2.28(2H,t,J=7.0Hz),2.35(2H,t,J=7.0Hz),3.45(2H,d,J=6.3Hz).
步驟4
在冰冷卻下,於含有步驟3所獲得之9-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)-螺[5.5]十一烷-3-酮(1.5g)之甲醇(24mL)溶液中加入硼氫化鈉(0.17g)，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物0.5小時。添加飽和檸檬酸水溶液後，反應混合物在真空中濃縮，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：19至1：4)，製得9-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)-螺[5.5]十一烷-3-醇(0.47g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.01(6H,s),0.84(9H,s),0.87-1.21(7H,m),1.29-1.55(5H,m),1.65-1.73(3H,m),1.80-1.90(2H,m),3.38(2H,d,J=6.2Hz),3.57-3.61(1H,m).
步驟5
在冰冷卻下，於含有步驟4所獲得之9-(第三丁基二甲基矽烷基氧基甲基)-螺[5.5]十一烷-3-醇(309mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入60%氫化鈉(60mg)，接著在室溫攪拌反應混合物5分鐘。於反應混合物中加入碘甲烷(0.19mL)，接著在室溫攪拌15分鐘。於反應混合物中進一步加入60%氫化鈉(120mg)及碘甲烷(0.38mL)，接著在室溫攪拌15分鐘。在冰冷卻下於反應混合物中加入1N鹽酸水溶液，接著以二***萃取三次。將有機層脫水然後再濃縮，製得第三丁基-(9-甲氧基螺[5.5]十一-3-基甲氧基)-二甲基矽烷(393mg)，為粗產物。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.04(6H,s),0.90(9H,s),0.95-1.20(8H,m),1.27-1.58(4H,m),1.72-1.87(5H,m),3.12-3.18(1H,m),3.34(3H,s),3.42(2H,d,J=6.5Hz).
步驟6
在冰冷卻下，於含有步驟5所獲得之粗製第三丁基-(9-甲氧基螺[5.5]十一-3-基甲氧基)-二甲基矽烷(393mg)之四氫呋喃(5mL)溶液中加入四正丁基氟化銨(3mL)之1M四氫呋喃溶液，接著在室溫攪拌反應混合物1.5小時。於反應混合物中加入水，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：19至1：4)，製得(9-甲氧基螺[5.5]十一-3-基)甲醇(217mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.94-1.51(4H,m),1.56(4H,m),1.70-1.89(7H,m),3.12-3.18(1H,m),3.33(3H,s),3.47(2H,d,J=6.0Hz).
步驟7
以與實施例21之步驟8至9相同方法，經由於步驟6所獲得之(9-甲氧基螺[5.5]十一-3-基)甲醇(208mg)，獲得3-[4-(9-甲氧基-螺[5.5]十一-3-基甲氧基)-苯基]-丙酸(109mg)。
實施例115製備3-[4-(9,9-二甲基-螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-苯基]-
步驟1
以與實施例7之步驟1至2相同方法，經由4,4-二甲基環己酮(800mg)，獲得9,9-二甲基-6-酮基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(461mg)。1 H-NMR(CDC13 )δ：0.96(4.2H,s),1.02(0.9H,s),1.21(0.9H,s),1.49-1.89(8H,m),2.01-2.07(4H,m),3.74(3H,s),3.78(0.3H,dd,J=13.9,5.3Hz),12.46(0.7H,s).
步驟2
於含有步驟1所獲得之9,9-二甲基-6-酮基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(450mg)之甲醇(4.5mL)溶液中加入二水合氯化鈣(417mg)，接著在冰冷卻下攪拌15分鐘。然後，將硼氫化鈉(90mg)分成三部分加入反應混合物中，接著在冰冷卻下攪拌反應混合物1.5小時。於反應混合物中依序地加入2N鹽酸水溶液、甲苯及飽和鹽水，並攪拌混合物5分鐘，接著分離水層。有機層依序地以水及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：19至1：6)，製得6-羥基-9,9-二甲基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(341mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.91-1.02(6H,m),1.18-1.72(8H,m),1.73-2.01(4H,m),2.44(0.6H,d,J=4.4Hz),2.63(0.6H,ddd,J=13.6,10.1,3.0Hz),2.76(0.4H,dq,J=13.5,1.8Hz),2.89(0.4H,d,J=2.6Hz),3.62(0.6H,dd,J=10.6,4.1Hz),3.69(0.4H,S),3.72(3H,s).
步驟3
以與實施例104之步驟6相同方法,經由於步驟2所獲得之6-羥基-9,9-二甲基-螺[4.5]癸烷-7-羧酸甲酯(330mg)，獲得(9,9-二甲基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基)-甲醇(243mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.96(6H,s),1.49-1.54(4H,m),1.56(2H,s),1.62-1.70(4H,m),1.78(2H,s),3.99(2H,d,J=4.9Hz),5.50(1H,s).
步驟4
以與實施例22之步驟5相同方法，經由於步驟3所獲得之(9,9-二甲基-螺[4.5]癸-6-烯-7-基)-甲醇(199mg)，獲得(9,9-二甲基-螺[4.5]癸-7-基)-甲醇(169mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.90(3H,s),0.96(3H,s),1.23-1.57(10H,m),1.57-1.69(4H,m),1.69-1.81(1H,m),3.45(2H,d,J=4.4Hz).
步驟5
以與實施例21之步驟8至9相同方法，經由於步驟4所獲得之(9,9-二甲基-螺[4.5]癸-7-基)-甲醇(100mg)，獲得3-[4-(9,9-二甲基-螺[4.5]癸-7-基甲氧基)-苯基]-丙酸(129mg)。
實施例116製備(3S)-3-[4-(螺[2.6]壬-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
在氮環境下，於含有第三丁醇鉀(3.48g)之第三丁醇(32mL)懸浮液中加入環庚酮(1.9mL)同時攪拌，接著在室溫攪拌混合物0.5小時。然後，在1.6小時內將碘化(2-氯乙基)-二甲基鋶(3.7g)分成八部份加入反應混合物中，接著在室溫攪拌混合物16.5小時。於反應混合物中加入水，接著以二***萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(二***：己烷(體積比)=1：15)，製得螺[2.6]壬-4-酮(1.40g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ:0.67(2H,ddd,J=3.4,3.4,3.4Hz),1.24(2H,ddd,J=3.4,3.4,3.4Hz),1.66-1.73(6H,m),1.73-1.78(2H,m),2.63-2.66(2H,m).
步驟2
以與實施例7之步驟2及實施例115之步驟2相同方法，經由於步驟1所獲得之螺[2.6]壬-4-酮(1.40g)，獲得4-羥基-螺[2.6]壬烷-5-羧酸甲酯(1.47g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.31-0.44(3H,m),0.57-0.63(1H,m),0.74-0.80(1H,m),1.55-1.71(3H,m),1.77-1.84(2H,m),2.08-2.25(2H,m),2.66(1H,dt,J=11.1,2.2Hz),2.71(1H,d,J=2.2Hz),3.22(1H,s),3.69(3H,s).
步驟3
在氬環境及冰冷卻下，於含有步驟2所獲得之4-羥基-螺[2.6]壬烷-5-羧酸甲酯(0.899g)之氯仿(18mL)溶液中依序地加入三乙胺(6.33mL)、4-二甲基胺基吡啶(0.11g)及醋酸酐(2.15mL)，接著在室溫攪拌混合物3.5小時。在冰冷卻反應混合物及於其內加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，反應混合物以醋酸乙酯萃取。有機層依序地以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(二***：己烷(體積比)=1：9)，製得4-乙醯氧基-螺[2.6]壬烷-5-羧酸甲酯(1.06g)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.35-0.40(1H,m)，0.43-0.48(1H,m),0.50-0.55(1H,m), 0.72-0.77(1H,m), 0.82-0.89(1H,m),1.55-1.74(3H,m), 1.77-1.85(1H,m),1.87-1.95(1H,m),1.97-2.15(2H,m), 2.07(3H,s),2.78(1H,dq,J=11.2,1.8Hz),3.63(3H,s),4.64(1H,t,J=0.9Hz).
步驟4
於含有步驟3所獲得之4-乙醯氧基-螺[2.6]壬烷-5-羧酸甲酯(1.06g)之甲苯(11mL)溶液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(3.3mL),接著在120℃攪拌反應混合物5.5小時。冰冷卻反應混合物後,於其內加入水(25mL)及1N鹽酸水溶液(25mL),接著以醋酸乙酯萃取。有機層依序地以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌,脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(二***：己烷(體積比)=1：20),製得螺[2.6]壬-4-烯-5-基-甲醇(0.32g)。1 H-NMR(CDCL3 )δ：0.49-0.57(4H,m),1.27(1H,brs),1.46(2H,t,J=5.7Hz),1.65-1.75(4H,m),2.22(2H,dd,J=6.8,4.1HZ),3.95(2H,s),5.24(1H,s).
步驟5
於含有步驟4所獲得之螺[2.6]壬-4-烯-5-基-甲醇(170mg)之乙醇(3.4mL)溶液中加入氧化鉑(35mg)，接著在室溫中於常壓及氫環境下攪拌反應混合物2小時。然後，反應混合物透過矽藻土過濾。將濾液濃縮，且殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：7)，製得螺[2.6]壬-5-基-甲醇(164mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：0.23-0.36(3.6H,m),0.86-0.93(0.4H,m),1.L2-1.37(4H,m),1.44-1.83(7H,m),3.35-3.44(2H,m).
步驟6
以與實施例1之步驟8至9相同方法，經由於步驟5所獲得之螺[2.6]壬-5-基-甲醇(100mg)，獲得(3S)-3-[4-(螺[2.6]壬-5-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(157mg)。
實施例117製備3-[4-(螺[3.4]辛-5-烯-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸
步驟1
在氬環境下，於含有氯化鋰(2.12g)之四氫呋喃(60mL)溶液中加入碘化釤(II)(5.0g)，接著在室溫攪拌混合物15分鐘。於此反應混合物中滴加環丁酮(825mg)之四氫呋喃(5mL)溶液，接著在室溫攪拌混合物1小時。在冰冷卻下，於反應混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，接著以二***萃取3次。將有機層合併，以飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(醋酸乙酯：己烷(體積比)=1：19至3：2)，製得雙環丁基-1,1’-二醇(399mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.58-1.71(2H,m),1.93-2.07(6H,m),2.15(2H,s),2.27-2.37(4H,m).
步驟2
於以與步驟1相同方法所獲得之雙環丁基-1,1’-二醇(1.95g)中加入10%硫酸水溶液(20mL)，接著在90℃攪拌混合物3小時。將反應混合物冰冷卻及以二***萃取。有機層依序地以水及飽和鹽水洗滌，脫水及濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析術純化(己烷→二***：己烷(體積比)=1：6)，製得螺[3.4]辛-5-酮(583mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.77-1.86(4H,m),1.90-2.03(4H,m),2.17(2H,t,J=7.6Hz),2.23-2.30(2H,m).
步驟3
以與實施例116之步驟2至4相同方法，經由於步驟2所獲得之螺[3.4]辛-5-酮(545mg)，獲得螺[3.4]辛-5-烯-6-基-甲醇(116mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.77-1.90(2H,m),1.92-2.10(6H,m),2.30(2H,t,J=7.0Hz),4.17(2H,s),5.73(1H,s).
步驟4
以與實施例21之步驟8至9相同方法，經由於步驟3所獲得之螺[3.4]辛-5-烯-6-基-甲醇(58mg)，獲得3-[4-(螺[3.4]辛-5-烯-6-基甲氧基)-苯基]-丙酸(108mg)。
實施例118製備(3S)-3-[4-(螺[3.4]辛-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸
步驟1
以與實施例116之步驟5相同方法，經由於實施例117之步驟3所獲得之螺[3.4]辛-5-烯-6-基-甲醇(50mg)，獲得螺[3.4]辛-6-基-甲醇(53mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.24-1.32(3H,m),1.63(2H,t,J=7.2Hz),1.70-1.79(1H,m),1.79-1.91(7H,m),2.08-2.20(1H,m),3.49(2H,d,J=7.2Hz).
步驟2
以與實施例1之步驟8至9相同方法，經由於步驟1所獲得之螺[3.4]辛-6-基-甲醇(50mg)，獲得(3S)-3-[4-(螺[3.4]辛-6-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(88mg)。
實施例119製備(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸L-離胺酸鹽
在50℃，於含有以與實施例1相同方法所獲得之(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸(50mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.75mL)-水(0.059mL)混合溶劑之溶液中加入50%L-離胺酸水溶液(0.032mL)，接著攪拌過夜同時逐漸地冷卻混合物回溫至室溫。將沉澱物過濾然後再乾燥，製得(S)-3-[4-(螺[5.5]十一-2-烯-2-基甲氧基)-苯基]-己-4-炔酸L-離胺酸鹽(45mg)。
實施例120製備(-)-3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸L-離胺酸鹽
在50℃，於含有以與實施例42相同方法所獲得之(-)-3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸(50mg)之N,N-二甲基甲醯胺(0.75mL)-水(0.044mL)混合溶劑之溶液中加入50%L-離胺酸水溶液(0.032mL)，接著攪拌過夜同時逐漸地冷卻混合物回溫至室溫。將沉澱物過濾然後再乾燥，製得(-)-3-乙氧基-3-[4-(螺[5.5]十一-1-烯-2-基甲氧基)-苯基]-丙酸L-離胺酸鹽(52mg)。
於實施例1至120所獲得之化合物之結構式係顯示在表1至17中。表1至17中，經苯基或吡啶基取代之次甲基中之碳原子之手性係以“在苄基型碳處之手性”表示。
關於實施例1至120所獲得之化合物，化合物名稱及NMR數據係分別顯示於表18至26及表27至38中。
本發明之製備例係如下列者，但本發明並不受限於該等實施例。
製備例1(膠囊製劑)1)實施例1之化合物　30mg2)微晶纖維素 　10mg3)乳糖　19mg4)硬酯酸鎂　1mg
將成分1)至4)混合及填裝至明膠膠囊。
製備例2(錠劑)1)實施例1之化合物　10g2)乳糖　50g3)玉米澱粉　15g4)羧甲纖維素鈣　44g5)硬酯酸鎂　1g
將1)、2)及3)之總量及30g 4)以水捏揉，在真空中乾燥及過篩，製得粒狀粉末。將14g 4)及1g 5)與該粒狀粉末混合且混合物經壓錠機壓縮製錠。以此方法，製備1,000錠每錠含有10mg實施例1之化合物的錠劑。
測試例1
使用穩定表達GPR40之細胞來評估測試化合物對Ca2+ 移動之影響測試方法(1)細胞
使用穩定表達人類GPR40之HEK293細胞。
(2)細胞培養基調製及細胞培養
準備細胞懸浮物，以使上述及之細胞在細胞培養基(補充有1.0%(v/v)胎牛血清(Biowest)及1%(v/v)青黴素-鏈黴素(penicillin-streptomycin)溶液(Invitrogen)之D-MEM(Nikken Bio Medical Laboratory))中有6×105 細胞/mL。將該細胞懸浮物以25μl/孔之體積放置在384孔盤(塗有多聚-D-離胺酸之盤；Falcon)中，並將該盤在37℃於5% CO2 環境中培養過夜。將各測試化合物以如下文之濃度加入細胞中，然後經以FLIPRTETRA (Molecular Devices)測量細胞內鈣濃度之改變。在FLIPR分析前，配製下列調製溶液。
(3)配製用於FLIPR分析之調製溶液
首先，配製分析緩衝液以用於配製螢光染料溶液及稀釋緩衝溶液。該分析緩衝液係經由將1M HEPES溶液(Invitrogen)加進Hanks’平衡鹽溶液(Invitrogen)內，接著以1M NaOH(Nacalai Tesque)調整pH到7.4而配製。接著，配製螢光染料溶液及稀釋緩衝溶液。螢光染料溶液係根據附於Fluo-4NW鈣分析套組(Invitrogen)之使用說明書，接著加入胎牛血清蛋白(Sigma)至0.1%(w/v)最終濃度而配製。稀釋緩衝溶液係經由加入胎牛血清蛋白(Sigma)至分析緩衝液以獲得0.1%(w/v)最終濃度而調配。
(4)FLIPR分析之預處理
從經培養過夜之細胞培養盤移除培養基上清液後，將螢光染料溶液以25μl/孔之體積加入該盤中。將該盤在37℃於5% CO2 環境中培養90分鐘以促使螢光染料進入到細胞中。期間，將溶於二甲基亞碸(DMSO；Nacalai Tesque)之測試化合物(亦即，實施例中所製備之化合物)以稀釋緩衝溶液稀釋，以調製各濃度之各化合物溶液。此外，調製棕櫚酸溶液作為陽性對照組溶液(後文中簡稱為PosiC)。將如上述調製之40μl等份之各樣品溶液加入384孔聚丙烯盤之各孔內以調製成化合物盤。最後，螢光染料完全攝入細胞中後，將細胞盤及化合物盤設置於FLIPRTETRA 。
(5)FLIPR分析
上述預處理後，藉由FLIPRTETRA 在加入25μl之各濃度的各測試化合物溶液後測量細胞內鈣濃度之改變。
各濃度之各測試化合物的GPR40促效劑活性係以將由80μM棕櫚酸(GPR40促效劑)誘發之細胞內鈣濃度設為100%之相對活性濃度(% PosiC)所決定。接著，基於% PosiC值來計算符合50% PosiC之各化合物濃度，以比較測試化合物之促效劑活性。
(6)結果
結果係顯示於表39至42。表中，對於50% posiC值，“++++”表示0.01μM或更多但少於0.1μM，“+++”表示0.1μM或更多但少於1μM，“++”表示1μM或更多但少於10μM，及“+”表示10μM或更多。
表中，“N.T.”表示“未測試”。
測試例2使用大鼠之分離蘭氏小島評估測試化合物對胰島素分泌的影響測試方法
(1)大鼠之蘭氏小島係從雄性Wister大鼠(Charles River Laboratories)所分離。
(2)調製用於分離蘭氏小島之各溶液
調製用於分離蘭氏小島之各溶液。經由將膠原蛋白酶以1mg/mL之濃度溶於含有1%(v/v)硫酸卡那黴素(kanamycin sulfate)(1nvitrogen)之Hanks’平衡鹽溶液(Invitrogen)(後文中稱為HBSS/1%(v/v)卡那黴素溶液)而調製膠原蛋白酶溶液。Ficoll-Conray溶液A係經由將Ficoll(Nacalai Tesque)溶於Milli Q水中，接著於其內加入Conray400(Conray為Daiichi Pharmaceutical Co.之註冊商標)而調製。Ficoll-Conray溶液D係經由混合等體積上述溶液A及Otsuka蒸餾水(Otsuka Pharmaceutical Factory)而調製。Ficoll-Conray溶液C係經由混合等體積Ficoll-Conray溶液A及D而調製，而Ficoll-Conray溶液B係經由混合等體積Ficoll-Conray溶液A及C而調製。用於蘭氏小島之培養基係經由將10%(v/v)胎牛血清(Biowest)及1%(v/v)硫酸卡那黴素(Invitrogen)補充於D-MEM(低葡萄糖)(Nikken Bio Medical Laboratory)(後文中稱為D-MEM(LG)/10% FBS/1%卡那黴素)而調製。
(3)用於從Wister大鼠分離蘭氏小島之方法
大鼠以戊巴比妥(pentobarbital)麻醉並進行剖腹手術以露出腹部器官。在十二指腸端將總膽管夾住然後再從肝臟側邊插管後，緩慢地將膠原蛋白酶溶液(1mg/ml)注入以填滿胰臟。將胰臟取出然後在37℃於5% CO2 環境中培養約20分鐘。將經分解之胰臟懸浮於HBSS/1%(v/v)卡那黴素溶液及將該懸浮物移至玻璃管。將該懸浮物離心然後移除上清液後，將所得之沉澱物懸浮於3.8mL 之 Ficoll-Conray溶液A。於此懸浮液上，依序地添加1.8mL之Ficoll-Conray溶液B、1.8mL之Ficoll-Conray溶液C及2.0mL之Ficoll-Conray溶液D。離心後，將存在於溶液C及D間之邊界處的蘭氏小島收集到6mL之D-MEM(LG)/10% FBS/1%卡那黴素，接著進一步離心。移除上清液後，將沉澱物再懸浮於6mL 之 D-MEM(LG)/10% FBS/1%卡那黴素。移除污染物後，將懸浮物維持在37℃於5% CO2 環境中直到它用於評估化合物。
(4)評估測試化合物對胰島素分泌的影響之方法
將D-MEM(LG)/10% FBS/1%卡那黴素以1.5mL/孔之體積加入6孔盤(Falcon)。以立體顯微鏡選出差不多相同尺寸之蘭氏小島後，將5個小島放入各孔中。將蘭氏小島移至另一充滿無游離脂肪酸之3.3mM含葡萄糖之克-林(Krebs Ringer)重碳酸鹽/0.2%(w/v)胎牛血清蛋白(Sigma)(後文中稱為KRB/0.2% BSA溶液)之6孔盤(Falcon)，並在37℃於5% CO2 環境中培養。60分鐘後，將上述KRB/0.2% BSA溶液換為含有各個測試化合物之3.3mM或11.2mM含葡萄糖之KRB/0.2% BSA溶液，接著在37℃於5% CO2 環境中培養60分鐘。將該各個測試化合物溶於二甲基亞碸(DMSO；Nacalai Tesque)中，且在將測試化合物加入細胞後DMSO的最終濃度為1%(v/v)。在加入各個測試化合物的60分鐘後，收集上清液。在上清液中之胰島素濃度係經使用超靈敏大鼠胰島素套組(Morinaga Institute of Biological Science)測定。評估結果以相對活性濃度(%對照組)顯示，其表示為經各個測試化合物處理之群組相對於對照組之胰島素分泌濃度。
測試例3Wister大鼠之葡萄糖耐量試驗
將雄性Wister大鼠(Charles River Laboratories)自實驗日之前一天禁食約16小時。經口服投予0.1至30mg/kg體重之劑量的各個測試化合物後30分鐘，大鼠經口服投予2g/kg體重之劑量的葡萄糖溶液。投予後之0、30、60及120分鐘，經由各大鼠之尾靜脈收集血液樣品(約200μl)以測定血糖濃度及血漿胰島素濃度。血糖濃度係經使用全自動生化分析儀(biochemistry automatic analyzer)以己醣激酶方法測定。血漿胰島素濃度係經使用超靈敏大鼠胰島素套組(Morinaga Institute of Biological Science)以ELISA測定。將各個測試化合物懸浮於0.5%(w/v)甲基纖維素中以用於口服投予。對照組投予0.5%(w/v)甲基纖維素溶液。為了評估，與對照組進行成對比較或多重比較測試以測定功效。
 [產業利用性]
本發明之化合物、其醫藥上可接受之鹽或其溶劑合物係適用為治療或預防糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常、空腹血糖異常等之GPR40促效劑藥劑。

Claims (40)

  1. 一種下通式[Ia]之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽： 式中，R1 為(1)氫原子，(2)C1 -C6 烷基，(3)C2 -C6 烯基，(4)C2 -C6 炔基，(5)C1 -C6 烷氧基，(6)羥基C1 -C6 烷基，(7)C1 -C6 烷氧基(C1 -C6 )烷基，(8)-CONR11 R12 ，其中，R11 及R12 為相同或不同，且各表示氫原子或C1 -C6 烷基，(9)苯基或(10)有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的5員雜芳基，且其可經C1 -C6 烷基取代；R2 為(1)鹵原子，(2)C1 -C6 烷基，(3)羥基或 (4)C1 -C6 烷氧基；p為0，1，2或3；X為碳原子或氮原子；m1為0，1或2；m2為0或1；螺環AB可經1至5個相同或不同的選自下列基團所組成群組之取代基取代：(1)羥基，(2)C1 -C6 烷基，(3)C1 -C6 烷氧基及(4)酮基；n1為0，1，2，3或4；n2為1，2，3或4；n3為0，1或2，限制條件為n2+n3為2，3或4；及下列符號表示之鍵結： 意指單鍵或雙鍵，限制條件為三個相鄰碳原子不會構成下式表示之丙二烯鍵：C=C=C。
  2. 如申請專利範圍第1項之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中，該螺環AB以下式表示： 式中，各符號係如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中，該螺環AB之環A的雙鍵數為0或1。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中，該螺環AB之環B的雙鍵數為0或1。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中，n3為1或2。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中，該螺環AB以下式表示： 且該螺環AB可經1至5個相同或不同的選自下列基團所組成群組之取代基取代(1)羥基，(2)C1 -C6 烷基，(3)C1 -C6 烷氧基及(4)酮基。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中，該螺環AB可經1至3個相同或不同取代基取代。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1 為(1)氫原子，(2)C1 -C6 烷基，(3)C2 -C6 烯基，(4)C2 -C6 炔基，(5)C1 -C6 烷氧基，(6)C1 -C6 烷氧基(C1 -C6 )烷基，(7)-CONR11 R12 ，其中，R11 及R12 為相同或不同，且各表示氫原子或C1 -C6 烷基，或(8)有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的5員雜芳基，且其可經C1 -C6 烷基取代。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1 為(1)氫原子，(2)C2 -C6 烯基，(3)C2 -C6 炔基，(4)C1 -C6 烷氧基或(5)有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的5員雜芳基，且其可經C1 -C6 烷基取代。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之螺化合物、或其醫藥上可 接受之鹽，其中，p為0或1。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中，R2 為(1)C1 -C6 烷基，(2)羥基或(3)C1 -C6 烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中，m1為0或1。
  13. 一種下通式[I]之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽： 式中，R1 為(1)氫原子，(2)C1 -C4 烷基，(3)C2 -C4 烯基，(4)C2 -C4 炔基，(5)C1 -C4 烷氧基，(6)羥基C1 -C4 烷基，(7)C1 -C4 烷氧基(C1 -C4 )烷基，(8)-CONR11 R12 ，其中，R11 及R12 為相同或不同，且各表示氫原子或C1 -C6 烷基， (9)苯基或(10)有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子所組成群組之雜原子的5員雜芳基，且其可經C1 -C4 烷基取代；m1為0，1或2；m2為0或1；螺環AB可經1至5個相同或不同的選自下列基團之取代基取代：(1)羥基及(2)C1 -C4 烷基；n1為2，3或4；n2為1，2或3；n3為0，1或2，限制條件為n2+n3為2或3；以及下列符號表示之鍵結： 表示單鍵或雙鍵，限制條件為三個相鄰碳原子不會構成下式表示之丙二烯鍵：C=C=C。
  14. 一種螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該螺化合物係以下式表示：
  15. 一種螺化合物，該螺化合物係以下式表示：
  16. 一種螺化合物，該螺化合物係以下式表示：
  17. 一種螺化合物，該螺化合物係以下式表示：
  18. 一種螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該螺化合物係以下式表示：
  19. 一種螺化合物，該螺化合物係以下式表示：
  20. 一種螺化合物，該螺化合物係以下式表示：
  21. 一種螺化合物，該螺化合物係以下式表示：
  22. 一種螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該螺化合物係以下式表示：
  23. 一種螺化合物，該螺化合物係以下式表示：
  24. 一種螺化合物，該螺化合物係以下式表示：
  25. 一種螺化合物，該螺化合物係以下式表示：
  26. 一種螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該螺化合物係以下式表示：
  27. 一種螺化合物，該螺化合物係以下式表示：
  28. 一種螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該螺化合物係以下式表示：
  29. 一種螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該螺化合物係以下式表示：
  30. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載劑。
  31. 一種GPR40促效劑藥劑，包括如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽作為有效成分。
  32. 一種胰島素分泌促進劑或降血糖劑，包括如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽作為有效成分。
  33. 一種用於治療或預防選自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常所組成群組之疾病之醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽作為有效成分。
  34. 如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其中，該疾病為糖尿病。
  35. 如申請專利範圍第34項之醫藥組成物，其中，該糖尿病為第2型糖尿病。
  36. 一種如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製備GPR40促效劑藥劑。
  37. 一種如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義之螺化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製備胰島素分泌促進劑或降血糖劑。
  38. 一種如申請專利範圍第1至29項中任一項所定義之螺 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製備治療或預防選自糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量異常及空腹血糖異常所組成群組之疾病之醫藥組成物。
  39. 如申請專利範圍第38項之用途，其中，該疾病為糖尿病。
  40. 如申請專利範圍第39項之用途，其中，該糖尿病為第2型糖尿病。
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