TWI414293B - ２-芳香基-４-喹啉酮的新穎親水性衍生物及其作為抗癌劑的用途 - Google Patents

２-芳香基-４-喹啉酮的新穎親水性衍生物及其作為抗癌劑的用途 Download PDF

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Description

2－芳香基－4－喹啉酮的新穎親水性衍生物及其作為抗癌劑的用途
本發明係關於新穎的2－芳香基－4－喹啉酮磷酸鹽衍生物，及中間體2－硒吩－4－喹啉酮及2－苯基－4－喹啉酮的N ,N －二烷胺基烷基衍生物，尤有有關它們作為治療人類癌症的用途。
喹啉酮衍生物起初被發現可作用在細菌DNA gyrase的藥劑，因此被開發為一抗細菌劑。最近DNA topoisomerase II顯示出此類喹啉酮化合物為藥理學標的物。吾人曾合成一系列之取代的2－苯基－4－喹啉酮(A)，其等明顯的具有一新穎有絲***抑制劑的功能[Kuo,S.C.,Lee,H.Z.,Juang,J.P.,Lin,Y.T.,Wu,T.S.,Chang,J.J.,Lednicer,D.,Paull,K.D.,Lin,C.M.,Hamel,E.Synthesis and cytotoxicity of 1,6,7,8－substituted－(4'－substitued phenyl)－4－quinolones and related compounds：identification as antimitotic agents interacting with tubulin.J.Med.Chem.1993,36,1146－56；Li,L.,Wang,H.K.,Kuo,S.C.,Wu,T.S.,Mauger,A.,Lin.C.M.,Hamel,E.Lee,K.H.Antitumor agents.155.Synthesis and biological evaluation of 3',6,7－substitued－phenyl－4－quinolones as antimicrotubule agents.J.Med.Chem.1994,37,3400－7]。吾人接著持續合成很多相關類似物，例如2－苯基萘啶－4－酮(B)[Chen,K.,Kuo,S.C.,Hsieh,M.C.,Mauger,SA.,Lin,C.M.,Hamel,E.,Lee,K.H.Antitumor agents.174.2',3',4',5,6,7－substituted 2－phenyl－1,8－naphthyridin－4－ones：their synthesis,cytotoxicity,and inhibition of tubulin polymerization.J.Med.Chem.1997,40,2266－75],2－phenyl－4－quinazolones(C)[Xia,Y.,Yang,Z.Y.,Hour,M.J.,Kuo,S.C.,Xia,P.,Bastow,K.F.,Nakanishi,Y.,Namrpoothiri,P.,Hackl,T.,Hamel,E.,Lee,K.H.Antitumor Agents.Part 204：Synthesis and Biological Evaluation of substituted 2－Aryl Quinazolinones,Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,1193－6；Hour,M.J.,Huang,L.J.,Kuo,S.C.,Xia,Y.,Bastow,K.F.,Nakanishi,Y.,Hamel,E.,Lee,K.H.6－Alkylamino－and 2,3－dihydro－3'－methoxy－2－phenyl－4－quinazolinones and related compounds：their synthesis,cytotoxicity,and inhibition of tubulin polymerization.J.Med.Chem.2000,43,4479－87]，及四氫－2－苯基－4－喹啉酮(D)[Xia,Y.,Yang,Z.Y.,Xia,P.,Bastow,K.F.,Tachibana,Y.,Kuo,S.C.,Hamel,E.,Hackl.T.,Lee,K.H.Antitumor agents.181.Synthesis and biological evaluation of 6,7,2',3',4'－substituted－1,2,3,4－tetrahydro－2－phenyl－4－quino lons as a new class of antimitotic antitumor agents.J.Med.Chem.1998,41.1155－62],建立了初步的結構與活性關係(SAR)。在這些類似物中吾人發現為數不少的化合物具有優越之細胞致毒活性，例如3',6－二取代的2－苯基－4－喹啉酮(A－1)等[Li,L.,Wang,H.K.,Kuo,S.C.,Wu,T.S.,Lednicer,D.,Lin,C.M.,Hamel,E.,Lee,K.H.Antitumor agents.150.2',3',4',5',5,6,7－substituted 2－phenyl－4－quinolones and related compounds：their synthesis,cytotoxicity,and inhibition of tubulin polymerization.J.Med.Chem.1994,37,1126－35]。然而大部份這些具有優越之細胞致毒活性化合物都非常親脂性，於是不適合體外及體內的臨床研究。因此，吾人嘗試在2－芳香基－4－喹啉酮的架構上合成出親水性衍生物來改善藥物動力學性質，以適合用於體外及體內的臨床研究。
本發明的較佳具體實施例包括(但不限於)下列項目：1.一種具有下列式Ia、Ib或Ic的2－芳香基－4－喹啉酮磷酸鹽衍生物， 其中R2 ',R3 ',R4 ',R5 '和R6 '獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X,(CH2 )n NR8 R9 ,,,,或其中n為0~4的整數,Y為O或S,X為F,Cl或Br,及R8 和R9 獨立的為H,(CH2 )n YH,(CH2 )n N(Cn H2n＋1 )(Cm H2m＋1 )或(CH2 )n CH3 ,其中n及Y如上所定義，及m為0~4的整數；R2 ,R3 ,R4 和R5 獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X,(CH2 )n NR8 R9 ,,,,,或或R3 和R4 一起為－Y(CH2 )n Y－,其中n,Y,X,R8 及R9 如上所定義；及R1 及R1 '獨立的為H,Li＋ ,Na＋ ,K＋ ,N＋ R8 R9 R10 R11 或苯甲基，其中R10 及R11 獨立的為H,(CH2 )n YH,(CH2 )n N(Cn H2n＋1 )(Cm H2m＋1 )或(CH2 )n CH3 ,及n,m,Y,R8 及R9 如上所定義。
2.如前述第1項的磷酸鹽衍生物，其具有該式Ia。
3.如前述第2項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '全部為H；或R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '中的一個為F,OCH3 或(CH2 )n NR8 R9 ,及其它的為H,其中n,R8 及R9 如第1項所定義。
4.如前述第2項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ,R3 ,R4 及R5 全部為H；或R2 ,R3 ,R4 及R5 中的一個為F,OCH3 ,Y(CH2 )n CH3 或(CH2 )n NR8 R9 ,及其它的為H；或R2 及R5 為H,及R3 和R4 一起為－O(CH2 )n O－,其中n,Y,R8 及R9 如第1項所定義。
5.如前述第2項的磷酸鹽衍生物，其中R1 及R1 '同時為H或同時為Na＋ 。
6.如前述第5項的磷酸鹽衍生物，其中R2 及R5 為H,及R3 及R4 一起為－O(CH2 )O－；及R2 ',R3 ',R4 '及R5 '全部為H，及R6 '為F。
7.如前述第5項的磷酸鹽衍生物，其中R2 及R5 為H,及R3 及R4 一起為－O(CH2 )O－；及R2 ',R3 ',R4 '及R6 '全部為H,及R5 '為F。
8.如前述第5項的磷酸鹽衍生物，其中R4 為F,及R2 ,R3 及R5 為H；及R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '全部為H。
9.如前述第5項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ,R3 ,R4 及R5 全部為H；及R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '全部為H。
10.如前述第5項的磷酸鹽衍生物，其中R4 為OCH3 ,及R2 ,R3 及R5 為H；及R5 '為F,及R2 ',R3 ',R4 '及R6 '為H。
11.如前述第5項的磷酸鹽衍生物，其中R2 及R5 為H,及R3 和R4 一起為－O(CH2 )O－；及R2 ',R3 ',R4 '及R6 '全部為H,及R5 '為OCH3 。
12.如前述第5項的磷酸鹽衍生物，其中R4 為CH2 N(C2 H5 )2 ,及R2 ,R3 及R5 為H；及R6 '為F,及R2 ',R3 ',R4 '及R5 '為H。
13.如前述第5項的磷酸鹽衍生物，其中R4 為CH2 N(C2 H5 )2 ,及R2 ,R3 及R5 為H；及R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '全部為H。
14.如前述第5項的磷酸鹽衍生物，其中R4 為OCH3 ,及R2 ,R3 及R5 為H；及R5 '為CH2 N(C2 H5 )2 ,及R2 ',R3 ',R4 '及R6 '為H。
15.如前述第1項的磷酸鹽衍生物，其具有該式Ib。
16.如前述第15項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ,R3 ,R4 及R5 全部為H；或R2 ,R3 ,R4 及R5 中的一個為F或OCH3 ,及其它的為H；或R2 及R5 為H,及R3 和R4 一起為－O(CH2 )n O－,其中n如第1項所定義。
17.如前述第15項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '全部為H；或R2 ',R3 '及R4 '中的一個為F或OCH3 ,及其它的為H。
18.如前述第15項的磷酸鹽衍生物，其中R1 及R1 '為苯甲基。
19.如前述第18項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ',R3 ',R4 ',R2 及R5 全部為H，及R3 及R4 一起為－O(CH2 )O－。
20.一種用於殺死癌細胞的醫藥組合物，包含治療有效量的如前述第1至19項中任一項所述的磷酸鹽衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用於該活性成份的藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中該癌細胞包含人類乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、***癌、迴腸癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或血癌。
21.如前述第20項的醫藥組合物，其中該癌細胞包含人類乳癌、結腸癌、肺癌、腎臟癌、肝癌或血癌。
22.如前述第21項的醫藥組合物，其中該癌細胞包含人類乳癌或結腸癌。
23.一種具有下列式IIb或IIc的2－硒吩基－4－喹啉酮化合物， 其中R2 ',R3 '和R4 '獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X或(CH2 )n NR8 R9 ,其中n為0~4的整數,Y為O或S,X為F,Cl或Br,及R8 和R9 獨立的為H,(CH2 )n YH,(CH2 )n N(Cn H2n＋1 )(Cm H2m＋1 )或(CH2 )n CH3 ,其中n及Y如上所定義，及m為0~4的整數；R2 ,R3 ,R4 和R5 獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X,(CH2 )n NR8 R9 ,,,,或或R3 和R4 一起為－Y(CH2 )n Y－,其中n,Y,X,R8 及R9 如上所定義。
24.如前述第23項的化合物，其中R2 ,R3 ,R4 及R5 全部為H；或R2 ,R3 ,R4 及R5 中的一個為F或OCH3 ,及其它的為H；或R2 及R5 為H,及R3 和R4 一起為－O(CH2 )n O－,其中n如前述第23項所定義。
25.如前述第24項的化合物，其中；或R2 ',R3 '及R4 '中的一個為F或OCH3 ,及其它的為H。
26.如前述第23項的化合物，其具有該式IIb。
27.如前述第26項的化合物，其中R2 ',R3 ',R4 ',R2 及R5 全部為H,及R3 和R4 一起為－O(CH2 )n O－。
28.一種用於殺死癌細胞的醫藥組合物，包含治療有效量的如前述第23至27項中任一項所述的2－硒吩基－4－喹啉酮化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用於該活性成份的藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中該癌細胞包含人類乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、***癌、迴腸癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或血癌。
29.如前述第28項的醫藥組合物，其中該癌細胞包含人類乳癌、結腸癌、肺癌、腎臟癌、肝癌或血癌。
30.一種具有下列式IIa的2－苯基－4－喹啉酮化合物， 其中R2 ',R3 ',R4 ',R5 ',R5 '和R6 '獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X,(CH2 )n NR8 R9 ,,,,或其中n為0~4的整數,Y為O或S,X為F,Cl或Br,及R8 和R9 獨立的為H,(CH2 )n YH,(CH2 )n N(Cn H2n＋1 )(Cm H2m＋1 )或(CH2 )n CH3 ,其中n及Y如上所定義，及m為0~4的整數；R2 ,R3 ,R4 和R5 獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X,(CH2 )n NR8 R9 ,,,,或或R3 和R4 一起為－Y(CH2 )n Y－,其中n,Y,X,R8 及R9 如上所定義；並且必須R2 ,R3 ,R4 和R5 中的一個是(CH2 )q NR8 R9 ，或者R2 ',R3 ',R4 ',R5 '和R6 '中的一個是(CH2 )q NR8 R9 ,其中q為1~4的整數及R8 及R9 如上所定義。
31.如前述第30項的化合物，其中R4 是(CH2 )q NR8 R9 ，及R2 ,R3 和R5 是H,其中q，R8 及R9 如前述第30項所定義。
32.如前述第30項的化合物，其中R5 '是(CH2 )q NR8 R9 ，及R2 ',R3 ',R4 '和R6 '是H,其中q，R8 及R9 如前述第30項所定義。
33.如前述第31項的化合物，其中R4 是CH2 N(C2 H5 )2 ，R6 '是F，及R2 ',R3 ',R4 '和R5 '是H。
34.如前述第31項的化合物，其中R4 是CH2 N(C2 H5 )2 ，及R2 ',R3 ',R4 ',R5 '和R6 '全部是H。
35.如前述第32項的化合物，其中R4 是OCH3 ，R2 ,R3 和R5 是H，R5 '是CH2 N(C2 H5 )2 ，及R2 ',R3 ',R4 '和R6 '全部是H。
36.一種用於殺死癌細胞的醫藥組合物，包含治療有效量的如前述第30至35項中任一項所述的2－苯基－4－喹啉酮化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用於該活性成份的藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中該癌細胞包含人類乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、***癌、迴腸癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或血癌。
37.如前述第36項的醫藥組合物，其中該癌細胞包含血癌。
如以下實施例1到6所顯示，當2－苯基－4－喹啉酮(I－1 toI－6 在鹼存在下與焦磷酸四苯甲酯反應以得到對應的磷酸二苯甲酯(I－1－a 至I－6－a )。化合物(I－1－a 至I－6－a )在酒精裡的催化氫化反應能產生對應的磷酸單酯(I－1－b 至I－6－b )，它們能被繼續用於產生水可溶鹽類(I－1－c 至I－6－c )。
實施例1
2－(2'－氟苯基)－6,7－伸甲基二氧喹啉－4－基－磷酸二苯甲酯(I－1－a) 對溶於乾的四氫呋喃(10 ml)的化合物I－1 (64.5 mg,0.23 mmol)的溶液在攪拌及0℃下加入氫化鈉(13.7 mg,0.57 mmol)，一小時後焦磷酸四苯甲酯(100 mg,0.19 mmol)被加入並繼續攪拌20分鐘。
將混合物過濾，濾液於真空下及低於35℃的溫度下被濃縮。濃縮物被溶解於二氯代甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗過、再以MgSO4 乾燥，再被真空濃縮而得到化合物I－1－a (69.1 mg,67%)。
MP 101－104℃
1 H－NMR(CDCl 3 ,300 MHz) ：δ 8.01－8.02(m ,1H,H－5'),7.77(s ,1H,H－5),7.16－7.43(m ,14H,H－3,H－3',H－4',H－6',Ph),7.05(s ,1H,H－8),6.12(s ,2H,OCH2 O),5.26(s ,2H,－CH 2 －Ph),5.20(s ,2H,－CH 2 －Ph)
MS (m/z )544(ES＋)
C30 H25 FNO6 P理論值：C,66.30；H,4.27；N,2.58.實驗值：C,66.28；H,4.35；N,2.55.
2－(2'－氟苯基)－6,7－伸甲基二氧喹啉－4－基－磷酸酯(I－1－b) 於室溫及10% Pd/C(50 mg)存在下將化合物I－1－a (97.7 mg,0.18 mmol)於無水甲醇(10 ml)的分散液氫化10分鐘。收集觸媒及沈澱物並將之溶解於10% NaHCO3 水溶液，接著過濾以得到一濾液。以稀HCl酸化該濾液，以過濾方式收集生成的固體，再以丙酮清洗以得到化合物I－1－b (63.5 mg,97.2%)。
MP >300℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,300 MHz) ：δ 7.93－7.98(m ,1H,H－5'),7.74(s ,1H,H－5),7.49－7.54(m ,1H,H－4'),7.32－7.41(m ,4H,H－3,H－8,H－3',H－6'),6.22(s ,2H,OCH2 O).
MS (m/z )362(ES－)
C16 H13 FNO6 P理論值：C,52.91；H,3.05；N,3.86.實驗值：C,52.73；H,3.10；N,3.81.
2－(2'－氟苯基)－6,7－伸甲基二氧喹啉－4－基－磷酸鈉鹽(I－1－c) 化合物I－1－b 被加入到20 ml Amberlite IR－120(Na＋ 型)及20 ml水的混合物，接著於室溫攪拌6小時。以過濾方式移除Amberlite，接著冷涷乾燥得到化合物I－1－c (49.1 mg,69%).
1 H－NMR(D2O,200 MHz) ：δ 7.48－7.66(m ,2H,H－4',H－6'),7.40(s ,1H,H－8),7.31－7.35(m ,1H,H－5),7.11－7.19(m ,2H,H－3',H－5'),7.03(s ,1H,H－3),5.92(s ,2H,OCH2 O).
實施例2
2－(3'－氟苯基)－6,7－伸甲基二氧喹啉－4－基－磷酸二苯甲酯(I－2－a) 對溶於乾的四氫呋喃(10 ml)的化合物I－2 (64.5 mg,0.23 mmol)的溶液在攪拌及0℃下加入氫化鈉(13.7 mg,0.57 mmol)，一小時後焦磷酸四苯甲酯(100 mg,0.19 mmol)被加入並繼續攪拌20分鐘。
將混合物過濾，濾液於真空下及低於35℃的溫度下被濃縮。濃縮物被溶解於二氯代甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗過、再以MgSO4 乾燥，再被真空濃縮而得到化合物I－2－a (85.6 mg,83%)。
MP 94－96℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 7.61－7.78(m ,2H,H－2',H－4'),7.48－7.56(m ,1H,H－5'),7.24－7.45(m ,13H,H－5,H－8,H－6',Ph),7.10(s ,1H,H－3),6.21(s ,2H,OCH2 O),5.29(s,2H,－CH 2 －Ph),5.24(s ,2H,－CH 2 －Ph)
MS (m/z )544(ES＋)
C30 H25 FNO6 P理論值：C,66.30；H,4.27；N,2.58.實驗值：C,66.25；H,4.34；N,2.55.
2－(3'－氟苯基)－6,7－伸甲基二氧喹啉－4－基－磷酸酯(I－2－b) 於室溫及10% Pd/C(50 mg)存在下將化合物I－2－a (97.7 mg,0.18 mmol)於無水甲醇(10 ml)的分散液氫化10分鐘。收集觸媒及沈澱物並將之溶解於10% NaHCO3 水溶液，接著過濾以得到一濾液。以稀HCl酸化該濾液，以過濾方式收集生成的固體，再以丙酮清洗以得到化合物I－2－b (60.8 mg,93.1%)。
MP >300℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 7.91(s ,1H,H－2'),7.87(s ,1H,H－4'),7.83(s ,1H,H－5),7.50－7.62(m ,2H,H－5,H－8),7.25－7.36(m ,2H,H－5',H－6'),6.24(s ,2H,OCH2 O).
MS (m/z)362(ES－)
C16 H13 FNO6 P理論值：C,52.91；H,3.05；N,3.86.實驗值：C,52.86；H,3.12；N,3.79.
2－(3'－氟苯基)－6,7－伸甲基二氧喹啉－4－基－磷酸鈉鹽(I－2－c) 化合物I－2－b 被加入到20 ml Amberlite IR－120(Na＋ 型)及20 ml水的混合物，接著於室溫攪拌6小時。以過濾方式移除Amberlite，接著冷涷乾燥得到化合物I－2－c (68.2 mg,71%).
1 H－NMR(D2O,200 MHz) ：δ 7.26－7.78(m ,5H,H－5,H－8,H－2',H－5',H－6'),6.90－6.96(m ,2H,H－3,H－4'),6.03(s ,2H,OCH2 O).
實施例3
6－氟－2－苯基喹啉－4－基－磷酸二苯甲酯(I－3－a) 對溶於乾的四氫呋喃(10 ml)的化合物I－3 (55.0 mg,0.23 mmol)的溶液在攪拌及0℃下加入氫化鈉(13.7 mg,0.57 mmol)，一小時後焦磷酸四苯甲酯(100 mg,0.19 mmol)被加入並繼續攪拌20分鐘。
將混合物過濾，濾液於真空下及低於35℃的溫度下被濃縮。濃縮物被溶解於二氯代甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗過、再以MgSO4 乾燥，再被真空濃縮而得到一無色油狀化合物I－3－a (84.4 mg,89%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 8.07－8.14(m ,1H,H－8),7.92－7.97(m ,2H,H－2',H－6'),7.67－7.77(m ,2H,H－3',H－5'),7.40－7.50(m ,10H,Ph),5.31(s ,2H,－CH 2 －Ph),5.27(s,2H,－CH 2 －Ph)
MS (m/z )500(ES＋)
C29 H23 FNO6 P理論值：C,69.74；H,4.64；N,2.80.實驗值：C,69.75；H,4.60；N,2.81.
6－氟－2－苯基喹啉－4－基－磷酸酯(I－3－b) 於室溫及10% Pd/C(50 mg)存在下將化合物I－3－a (89.8 mg,0.18 mmol)於無水甲醇(10 ml)的分散液氫化10分鐘。收集觸媒及沈澱物並將之溶解於10% NaHCO3 水溶液，接著過濾以得到一濾液。以稀HCl酸化該濾液，以過濾方式收集生成的固體，再以丙酮清洗以得到化合物I－3－b (50.5 mg,88%)。
MP >300℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 8.07－8.14(m ,3H,H－8,H－2',H－6'),7.95(s ,1H,H－5),7.70－7.74(m ,2H,H－3',H－5'),7.50－7.56(m ,3H,H－3,H－7,H－4')
MS (m/z )318(ES－)
C15 H11 FNO4 P理論值：C,56.44；H,3.47；N,4.39.實驗值：C,56.42；H,3.49；N,4.30.
6－氟－2－苯基喹啉－4－基－磷酸鈉鹽(I－3－c) 化合物I－3－b 被加入到20 ml Amberlite IR－120(Na＋ 型)及20 ml水的混合物，接著於室溫攪拌6小時。以過濾方式移除Amberlite，接著冷涷乾燥得到化合物I－3－c (41.9 mg,73%)。
1 H－NMR(D2O,200 MHz) ：δ 7.20－7.83(m ,5H,H－5,H－7,H－8,H－2',H－6'),7.25－7.31(m ,4H,H－3,H－3',H－4',H－5').
實施例4
2－苯基喹啉－4－基－磷酸二苯甲酯(I－4－a) 對溶於乾的四氫呋喃(10 ml)的化合物I－4 (50.8 mg,0.23 mmol)的溶液在攪拌及0℃下加入氫化鈉(13.7 mg,0.57 mmol)，一小時後焦磷酸四苯甲酯(100 mg,0.19 mmol)被加入並繼續攪拌20分鐘。
將混合物過濾，濾液於真空下及低於35℃的溫度下被濃縮。濃縮物被溶解於二氯代甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗過、再以MgSO4 乾燥，再被真空濃縮而得到一無色油狀化合物(71.3 mg,78%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 8.05(d ,J＝8.2 Hz,1H,H－5),7.73－7.98(m ,5H,H－6,H－7,H－8,H－2',H－6'),7.58(d ,J＝8.0Hz,1H,H－4'),7.48－7.51(m ,3H,H－3,H－3',H－5'),7.29－7.40(m ,10H,Ph),5.31(s,2H,－CH 2 －Ph),5.27(s ,2H,－CH 2 －Ph)
MS (m/z )482(ES＋)
C29 H24 NO6 P理論值：C,72.34；H,5.02；N,2.90.實驗值：C,71.89；H,5.13；N,2.88.
2－苯基喹啉－4－基－磷酸酯(I－4－b) 於室溫及10% Pd/C(50 mg)存在下將化合物I－4－a (86.8 mg,0.18 mmol)於無水甲醇(10 ml)的分散液氫化10分鐘。收集觸媒及沈澱物並將之溶解於10% NaHCO3 水溶液，接著過濾以得到一濾液。以稀HCl酸化該濾液，以過濾方式收集生成的固體，再以丙酮清洗以得到化合物I－4－b (48.9 mg,90.3%)。
MP >300℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 7.80－8.12(m ,4H,H－5,H－8,H－2',H－6'),7.49－7.78(m ,6H,H－3,H－6,H－7,H－3',H－4',H－5'),7.78(s,1H,H－7),7.66(t ,J＝8.0 Hz),7.42－7.50(m ,4H,H－3,H－3',H－4',H－5')
MS (m/z )300(ES－)
C15 H12 NO6 P理論值：C,59.81；H,4.02；N,4.65.實驗值：C,59.52；H,4.13；N,4.72.
2－苯基喹啉－4－基－磷酸鈉鹽(I－4－c) 化合物I－4－b 被加入到20 ml Amberlite IR－120(Na＋ 型)及20 ml水的混合物，接著於室溫攪拌6小時。以過濾方式移除Amberlite，接著冷涷乾燥得到化合物I－4－c (41.2 mg,74%)。
1 H－NMR(D2O,200 MHz) ：δ 8.21(d ,J＝8.2 Hz,1H,H－5),7.80－7.89(m ,3H,H－8,H－2',H－6'),7.78(s ,1H,H－7),7.66(t ,J＝8.0 Hz),7.42－7.50(m ,4H,H－3,H－3',H－4',H－5')
實施例5
6－甲氧基－2－(3'－氟苯基)－二氧喹啉－4－基－磷酸二苯甲酯(I－5－a) 對溶於乾的四氫呋喃(10 ml)的化合物I－5 (61.9 mg,0.23 mmol)的溶液在攪拌及0℃下加入氫化鈉(13.7 mg,0.57 mmol)，一小時後焦磷酸四苯甲酯(100 mg,0.19 mmol)被加入並繼續攪拌20分鐘。
將混合物過濾，濾液於真空下及低於35℃的溫度下被濃縮。濃縮物被溶解於二氯代甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗過、再以MgSO4 乾燥，再被真空濃縮而得到一無色油狀化合物I－5－a (85.4 mg,85%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 7.98(d ,J＝9.4 Hz,1H,H－8),7.74－7.83(m ,3H,H－5,H－7,H－5'),7.43－7.54(m ,1H,H－6'),7.41－7.48(m ,1H,H－2'),7.20－7.22(m ,H－3),5.31(s ,2H,－CH 2 －Ph),5.27(s ,2H,－CH 2 －Ph),3.78(s ,3H,OCH3 ).
MS (m/z )530(ES＋)
C30 H25 FNO5 P理論值：C,68.05；H,4.76；N,2.65.實驗值：C,67.32；H,4.33；N,2.78.
6－甲氧基－2－(3'－氟苯基)－二氧喹啉－4－基－磷酸酯(I－5－b) 於室溫及10% Pd/C(50 mg)存在下將化合物I－5－a (95.2 mg,0.18 mmol)於無水甲醇(10 ml)的分散液氫化10分鐘。收集觸媒及沈澱物並將之溶解於10% NaHCO3 水溶液，接著過濾以得到一濾液。以稀HCl酸化該濾液，以過濾方式收集生成的固體，再以丙酮清洗以得到化合物I－5－b (56.5 mg,89.9%)。
MP >300℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 7.93－7.89(m ,4H,H－5,H－7,H－8,H－5'),7.45－7.58(m,1H,H－6'),7.35－7.41(m,2H,H－2',H－4'),7.20－7.32(m,1H,H－3),3.81(s,3H,OCH3 )
MS (m/z )348(ES－)
C16 H13 FNO5 P理論值：C,55.02；H,3.75；N,4.01.實驗值：C,54.90；H,3.89；N,4.35.
實施例6
2－(3'－甲氧基苯基)－6,7－伸甲基二氧喹啉－4－基－磷酸二苯甲酯(I－6－a) 對溶於乾的四氫呋喃(10 ml)的化合物I－6 (67.9 mg,0.23 mmol)的溶液在攪拌及0℃下加入氫化鈉(13.7 mg,0.57 mmol)，一小時後焦磷酸四苯甲酯(100 mg,0.19 mmol)被加入並繼續攪拌20分鐘。
將混合物過濾，濾液於真空下及低於35℃的溫度下被濃縮。濃縮物被溶解於二氯代甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗過、再以MgSO4 乾燥，再被真空濃縮而得到一無色油狀化合物(I－6－a) (88.6 mg,84%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 7.60(s ,1H,H－6'),7.55(s ,1H,H－2'),7.25－7.40(m ,14H,H－5,H－8,H－4',H－5',Ph),6.21(s ,2H,OCH2 O),5.28(s ,2H,－CH 2 －Ph),5.24(s ,2H,－CH 2 －Ph),3.80(s ,3H,OCH3 )
MS (m/z )556(ES＋)
C31 H26 NO7 P理論值：C,67.02；H,4.72；N,2.52.實驗值：C,68.15；H,4.68；N,2.61.
2－(3'－甲氧基苯基)－6,7－伸甲基二氧喹啉－4－基－磷酸酯(I－6－b) 於室溫及10% Pd/C(50 mg)存在下將化合物I－6－a (97.74 mg,0.18 mmol)於無水甲醇(10 ml)的分散液氫化10分鐘。收集觸媒及沈澱物並將之溶解於10% NaHCO3 水溶液，接著過濾以得到一濾液。以稀HCl酸化該濾液，以過濾方式收集生成的固體，再以丙酮清洗以得到化合物I－6－b (63.5 mg,94%)。
MP >300℃
MS (m/z )374(ES－)
C17 H14 NO7 P理論值：C,54.41；H,3.76；N,3.73.實驗值：C,53.86；H,3.66；N,3.81.
2－(3'－甲氧基苯基)－6,7－伸甲基二氧喹啉－4－基－磷酸鈉鹽(I－6－c) 化合物I－6－b 被加入到20 ml Amberlite IR－120(Na＋ 型)及20 ml水的混合物，接著於室溫攪拌6小時。以過濾方式移除Amberlite，接著冷涷乾燥得到化合物I－6－c (53.9 mg,76%)。
1 H－NMR(D2O,200 MHz) ：δ 7.56(s ,1H,H－6'),7.25－7.42(m ,4H,H－5,H－8,H－2',H－5'),7.12(s ,1H,H－4'),6.95(s ,1H,H－3),6.00(s ,2H,OCH2 O),3.62(s ,3H,OCH3 )
於以下實施例7，一新穎的中間體化合物2－硒吩基4－喹啉酮(I－7－d )被合成。2－硒吩基4－喹啉酮(I－7－d )與焦磷酸四苯甲酯在鹼存在下反應而得到對應的磷酸二苯甲酯(I－7－e )。
實施例7
硒吩－2－羧酸(I－7－a) 將TMEDA(25.5 ml,170.0 mmol)及n －丁基鋰(66.1 ml的2.5 M己烷溶液，152.8 mmol)加入到溶解於二乙基醚(150 ml)的硒吩(20 g,152.7 mmol)溶液。所得到的溶液被加熱迴流1.5小時，接著於丙酮/CO2 浴中冷卻，再將壓碎的固態二氧化碳(40g,909.1 mmol)加入。反應混合物被放置以返回室溫，再加入10% KOH溶液驟冷。水層被以8 M HCl酸化至pH 3，以二乙基醚萃取烷，以鹵水清洗、MgSO4 乾燥、過濾、真空乾燥而得到化合物I－7－a (24.6 g,92.1%)。
MP 122－124℃
1 H－NMR(CDCl 3 －d 1 ,200 MHz) ：δ 8.92(s ,1H,－COOH ),8.37(dd ,J＝1.0 Hz,5.6 Hz,1H,H－3),8.13(dd ,J＝0.8 Hz,3.8 Hz,1H,H－5),7.37(dd ,J＝3.8 Hz,5.6Hz,1H,H－4).
MS (m/z )175.0(EI＋)
C5 H4 O2 Se理論值：C,34.31；H,2.30.實驗值：C,34.33；H,2.28.
N－(5－乙醯基苯[d][1,3]二氧－6－基)硒吩－2－羰醯胺(I－7－c) 化合物I－7－a (2g,11.40 mmol)以硫醯二氯化物(4.1 ml,56.18 mmol)於迴流下被氯化20小時以得到化合物I－7－b ，接著在未進一步純化即將化合物I－7－b 與2－胺基－(4,5－伸甲基二氧)－苯乙酮醯(1.63 g,9.12 mmol)及三乙基胺(2 ml,14.80 mmol)於100 ml甲苯中反應，及迴流3小時。反應混合物被真空濃縮，所得到的固態物質被連續的以乙醇清洗，再於80℃乾燥2小時而獲得粗化合物I－7－c (2.7 g,74%)。
MP 198.5－198.8℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 12.85(s,1H,NH CO),8.52(d ,J＝5.1 Hz,1H,H－3'),8.16(s ,1H,H－4),7.93(d ,J＝3.8 Hz,1H,H－5'),7.61(s ,1H,H－7),7.49－7.46(m ,1H,H－4'),6.13(s ,2H,OCH2 O),2.58(s ,3H,CH3 ).
MS (m/z )336.2(EI＋)
C14H11NO4Se理論值：C,50.01；H,3.30；N,4.17.實驗值：C,50.11；H,3.32；N,4.15.
2－(2'－硒吩基)－6,7－(伸甲基二氧)－4－喹啉(I－7－d)
I－7－c (2.7 g,8.0 mmol)被懸浮於100 ml t－丁醇。第三丁氧化物鉀(4.49 g,40 mmol)接著被加入，該混合物被加熱迴流24小時。該混合物被冷卻至室溫，接著被倒入於100 ml的NH4 Cl水溶液。得到黃棕色固體，收集後以蒸餾水清洗得到化合物I－7－d (3.1 g,85%)。
MP >300℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 8.27(s ,1H,H－3'),7.83(s ,1H,H－5'),7.39(t ,J＝4.5 Hz,1H,H－4'),7.31(s ,1H,H－5),7.14(s ,1H,H－8),6.11(s ,3H,H－3,OCH2 O).
MS (m/z )318.2(EI＋)
C14H9NO3Se理論值：C,52.85；H,2.85；N,4.40.實驗值：C,52.87；H,2.82；N,4.45.
2－(2'－硒吩基)－6,7－(伸甲基二氧)－4－喹啉－4－基磷酸二苯甲酯(I－7－e) 對溶於乾的四氫呋喃(10 ml)的化合物I－7－d (100.0 mg,0.32 mmol)的溶液在攪拌及0℃下加入氫化鈉(30 mg,1.25 mmol)，一小時後焦磷酸四苯甲酯(204.6 mg,0.38 mmol)被加入並繼續攪拌20分鐘。
將混合物過濾，濾液於真空下及低於35℃的溫度下被濃縮。濃縮物被溶解於二氯代甲烷，以碳酸氫鈉水溶液洗過、再以MgSO4 乾燥，再被真空濃縮而得到一固體。該固體被施予一矽膠管柱層析處理，以CH2 Cl2 流洗而得到淺黃色化合物I－7－e (151.8 mg,82%)。
MP 110.5－110.8℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 8.24(d ,J＝5.6 Hz,1H,H－3’),7.65(d ,J＝3.8 Hz,1H,H－5'),7.57(s ,1H,H－5),7.05(s ,1H,H－8),7.39－7.26(m ,11H,H－4',Ph),6.19(s ,2H,OCH2 O),5.28(s ,2H,－CH 2 －Ph),5.24(s ,2H,－CH 2 －Ph).
MS (m/z )580(ES＋)
280 H22 NO6 PSe理論值：C,58.14；H,3.83；N,2.42.實驗值：C,57.28；H,3.56；N,2.59.
實施例8
6－甲基－2－苯基喹啉－4(1H )－酮(I－8－a) p －甲苯胺(2.14g,0.02 mole)，苯甲醯基乙酸乙酯(4.9g,0.025 mole)及多磷酸(PPA)的混合物在130℃及攪拌下被加熱。反應完成後，該反應混合物被冷卻至室溫並以4 M NaOH中和之。得到的黃色固體被濾出並以水清洗，乾燥後以乙醇再結晶而得到白色的固體化合物I－8－a (2.9g,48.9%)。
MP 290.2－291.5℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 11.55(1H,s ,H－1),7.88(1H,s ,H－5),7.79－7.82(2H,m ,H－2',H－3'),7.66(1H,d ,J ＝8.5 Hz,H－8),7.54－7.57(3H,m ,H－3',H－4',H－5'),7.48(1H,d ,J ＝8.5 Hz,H－7),6.31(1H,s ,H－3),2.40(3H,s,CH3 )
MS (m/z )235(EI＋)
C16H13NO理論值：C,81.68；H,5.57；N,5.95.實驗值：C,81.60；H,5.63；N,5.88.
4－(苯甲基氧)－6－甲基－2－苯基喹啉(I－8－b)
I－8－a (700mg,3mmole)被溶解於乾DMF(30 ml)，NaH(360mg,15 mmole)被分批加入於室溫攪拌30分鐘。苯甲基氯化物(750mg,6 mmole)接著被滴入，於室溫攪拌過夜。該反應混合物被倒入於冰水中並以CH2 Cl2 萃取。有機層以水清洗，以MgSO4 乾燥及揮發其中的溶劑。濃縮物以矽膠管柱進行層析，並以n－己烷/乙酸乙酯(3：1)混合液流洗，及以n－己烷/CH2 Cl2 再結晶而得到白色結晶I－8－b (536 mg,54.9%)。
MP 138.6－139.3℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 8.23－8.26(2H,m ,H－2',H－6'),7.88－7.91(2H,m ,H－5,H－8),7.37－7.62(9H,m ,H－7,H－3',H－4',H－5',Ph),5.51(2H,s ,OCH2 Ph),2.48(3H,s ,CH3 )
C23H19NO理論值：C,84.89；H,5.89；N,4.30.實驗值：C,84.93；H,5.85；N,4.33.
N －{[4－(苯甲基氧)－2－苯基喹啉－6－基]甲基}－N －乙基乙胺(I－8－d)I－8－b (650mg,2mmol)，N －溴－丁二醯胺(NBS,360mg,2 mmol)及2,2'－偶氮雙(異丁腈)(AIBN,30 mg,0.19 mmol)被加入於一乾圓底燒瓶內，再通入氬氣沖洗。50 ml的乾的苯被加入於該反應混合物，於氬氣氣氛下及室溫下攪拌30分鐘，接著於80℃迴流1小時，冷卻至室溫後得I－7－c ，在未進一步純化下以二乙基胺(3.0 ml,29.0 mmole)處理，再迴流1小時。揮發移除其中的溶劑後，以乙酸乙酯及50 ml的10% HCl加予分層，接著其中的酸性層以10% NaHCO3 中和至pH 7－8，再以乙酸乙酯萃取(100ml x 5)。萃取的有機層以MgSO4 乾燥及揮發其中的溶劑。濃縮物以矽膠管柱進行層析，並以CH2 Cl2 /甲醇(3：1)混合液流洗，及以n－己烷/乙酸乙酯再結晶而得到淡黃色固體I－8－d (120 mg,15.1%)。
MP 107.7－108.6℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 8.22(2H,m ,H－2',H－6'),8.01(1H,s ,H－5),7.91(1H,d ,H－8),7.33－7.69(9H,m ,H－7,H－3',H－4',H－5',Ph),5.49(2H,s ,OCH2 Ph),3.65(2H,s ,CH 2 N(CH2 CH3 )2 ),2.43(4H,q ,J＝7 Hz,CH2 N(CH 2 CH3 )2 ),0.93(6H,t ,J＝7 Hz,CH2 N(CH2 CH3 ) 2 )
MS (m/z )396(EI＋)
C27H28N2O理論值：C,81.78；H,7.12；N,7.06.實驗值：C,81.68；H,7.03；N,7.15.
6－[(二乙基胺基)甲基]－2－苯基喹啉－4(1H )－酮(I－8－e )I－8－d (120mg,0.3 mmol)被溶解於冰醋酸(5 ml)。HBr(3ml)被接著加入同時將溶液加熱至60℃，混合物於90℃加熱3小時。反應完成後，將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取。酸性層被加入10% NaHCO3 中和至pH 7－8，再以乙酸乙酯萃取(100ml x 5)。有機層以MgSO4 乾燥，揮發其中的溶劑。濃縮物以n－己烷/乙酸乙酯再結晶而得到灰色固體I－8－d (55mg,59.9%)。
MP 227.9－229.7℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 7.96(1H,s ,H－5),7.78(2H,m ,H－2',H－6'),7.69(1H,d ,H－8),7.50－7.58(4H,m ,H－7,H－3',H－4',H－5'),6.31(1H,s ,H－3),3.55(2H,s ,CH 2 N(CH2 CH3 )2 ),2.41(4H,q ,J ＝7 Hz,CH2 N(CH 2 CH3 )2 ),0.92(6H,t ,J ＝7 Hz,CH2 N(CH2 CH3 ) 2 )
MS (m/z )306(EI＋)
C20H22N2O理論值：C,78.40；H,7.24；N,9.14.實驗值：C,78.43；H,7.35；N,9.08.
實施例9
2－(2－氟苯基)－6－甲基喹啉－4(1H )－酮(I－9－a) p －甲苯胺(2.14g,0.02 mole)，2－氟－苯甲醯基乙酸乙酯(5.25 g,0.025 mole)及多磷酸(PPA)的混合物在130℃及攪拌下被加熱。反應完成後，該反應混合物被冷卻至室溫並以4 M NaOH中和之。得到的黃色固體被濾出並以水清洗，乾燥後以乙醇再結晶而得到白色的固體化合物I－9－a (2.6g,51.3%)。
MP 259.1－259.9℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ7.86(1H,s ,H－5),7.64(1H,td ,J ＝7.58,H－4'),7.47－7.57(3H,m ,H－7,H－8,H－6'),7.30－7.43(2H,d ,J ＝7.02,dd ,J ＝7.36,H－3',5'),6.12(1H,s ,H－3),2.36(3H,s ,CH3 )
MS (m/z )253(EI＋)
C16H22FNO理論值：C,75.88；H,4.78；N,5.53.實驗值：C,75.94；H,4.70；N,5.46.
4－(苯甲基氧)－2－(2－氟苯基)6－甲基喹啉(I－9－b)
I－9－a (750 mg,3 mmole)被溶解於乾DMF(30 ml)，NaH(360 mg,15 mmole)被分批加入於室溫攪拌30分鐘。苯甲基氯化物(750 mg,6 mmole)接著被滴入，於室溫攪拌過夜。該反應混合物被倒入於冰水中並以CH2 Cl2 萃取。有機層以水清洗，以MgSO4 乾燥及揮發其中的溶劑。濃縮物以矽膠管柱進行層析，並以n－己烷/乙酸乙酯(3：1)混合液流洗，及以n－己烷/CH2 Cl2 再結晶而得到白色結晶I－9－b (515 mg,50.0%)。
MP 91.5－92.8℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 7.84－7.97(3H,m ,H－5,H－8,H－4'),7.26－7.58(10H,m ,H－3,H－7,H－3',H－5',H－6',Ph),5.38(2H,s ,OCH 2 Ph),2.45(3H,s,CH3 )
MS (m/z )343(EI＋)
理論值C23H18FNO：C,80.45；H,5.28；N,4.08.實驗值：C,80.51；H,5.29；N,4.17.
N －{[4－(苯甲基氧)－2－(2－氟苯基)喹啉－6－基]甲基}－N －乙基乙胺(I－9－d)I－9－b (680 mg,2 mmol)，N －溴－丁二醯胺(NBS,360mg,2 mmol)及2,2'－偶氮雙(異丁腈)(AIBN,30 mg,0.19 mmol)被加入於一乾圓底燒瓶內，再通入氬氣沖洗。50 ml的乾的苯被加入於該反應混合物，於氬氣氣氛下及室溫下攪拌30分鐘，接著於80℃迴流1小時，冷卻至室溫後得I－9－c ，在未進一步純化下以二乙基胺(3.0 ml,29.0 mmole)處理，再迴流1小時。揮發移除其中的溶劑後，以乙酸乙酯及50 ml的10% HCl加予分層，接著其中的酸性層以10% NaHCO3 中和至pH 7－8，再以乙酸乙酯萃取(100 ml x 5)。萃取的有機層以MgSO4 乾燥及揮發其中的溶劑。濃縮物以矽膠管柱進行層析，並以CH2 Cl2 /甲醇(3：1)混合液流洗，及以n－己烷/乙酸乙酯再結晶而得到黃色固體I－9－d (120 mg,15.1%)。
MP 51.2－51.5℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 8.04(1H,s ,H－5),7.84－7.96(2H,m ,H－8,H－5'),7,69(1H,dd ,H－4'),7.28－7.54(9H,m ,H－3,H－7,H－3',H－6',Ph),5.41(2H,s ,OCH 2 Ph),3.68(2H,s ,CH 2 N(CH2 CH3 )2 ),2.46(4H,q ,J ＝7,CH2 N(CH 2 CH3 )2 ),0.94(6H,t ,J ＝7,CH2 N(CH2 CH3 ) 2 )
MS (m/z )414(EI＋)
理論值C27H27FN2O：C,78.23；H,6.57；N,6.76.實驗值：C,78.25；H,6.67；N,6.74.
6－[(二乙基胺基)甲基]－2－(2－氟苯基)喹啉－4(1H )－酮(I－9－e )I－9－d (120 mg,0.3 mmol)被溶解於冰醋酸(5 ml)。HBr(3 ml)被接著加入同時將溶液加熱至60℃，混合物於90℃加熱3小時。反應完成後，將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取。酸性層被加入10% NaHCO3 中和至pH 7－8，再以乙酸乙酯萃取(100 ml x 5)。有機層以MgSO4 乾燥，揮發其中的溶劑。濃縮物以n－己烷/乙酸乙酯再結晶而得到灰色固體I－9－e (58 mg,59.6%)。
MP 184.2－184.7℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 11.9(1H,s,H－1),7.97(1H,s ,H－5),7.52－7.69(4H,m ,H－7,H－8,H－4',H－6'),7.31－7.43(2H,m ,H－3',H－5'),6.12(1H,s,H－3),3.57(2H,s,CH 2 N(CH2 CH3 )2 ),2.40(4H,q ,J ＝7 Hz,CH2 N(CH 2 CH3 )2 ),0.92(6H,t ,J ＝7 Hz,CH2 N(CH2 CH3 ) 2 )
MS (m/z )324(EI＋)
C20H21FN2O理論值：C,74.05；H,6.53；N,8.64.實驗值：C,73.94；H,6.62；N,8.67.
實施例10
3－甲基－苯甲醯基－乙酸乙酯(1－10－a) 對一激烈攪拌中的NaH(564 mg,48.5 mmol)及CO(OC2 H5 )2 (5.73 g,48.5 mmol)的無水甲苯(50ml)懸浮液於迴流下滴入3－甲基乙醯苯(4.33 g,32.3 mmole)的甲苯溶液。於添加完成後該混合物被迴流及攪拌30分鐘。該混合物於冷卻至室溫後以冰酯酸加予酸化，加入冰水再以甲苯萃取。有機層以MgSO4 乾燥並揮發移除其中的溶劑。濃縮物以矽膠管柱進行層析，並以CH2 Cl2 /n－己烷(3：2)混合液流而得到淡黃色液體I－10－a (3.13g,46.9%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz)： δ 7.68－7.72(2H,m ,H－4,H－6),7.32－7.36(2H,m ,H－2,H－3),4.16(2H,q ,J ＝7,CH 2 CH3 ),3.94(2H,s ,H－10),2.38(3H,s ,CH3 ),1.2(3H,t,J ＝7,CH2 CH 3 )
MS (m/z )206(EI＋)
C12H14O3理論值：C,69.88；H,6.84；實驗值：C,69.72；H,6.95.
6－甲氧基－2－m－甲苯基喹啉－4(1H )－酮(I－10－b) p －胺基苯甲醚(2.14g,0.02 mole)，I－10－a (5.1g,0.025 mole)及多磷酸(PPA)的混合物於攪拌下及130℃加熱。反應完成後該混合物被冷卻至室溫並以4 M NaOH中和之。過濾出黃色固體、水洗、乾燥及以乙醇再結晶而得到淡紫色固體化合物I－10－b (2.6g,25.8%)。
MP 262.2－264.1℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 7.70(1H,d ,H－8),7.55－7.60(2H,m ,H－5,7),7.25－7.47(4H,m ,H－2',H－4',H－5',H－6'),6.33(1H,s ,H－3),3.80(3H,s ,OCH3 ),2.37(3H,s ,CH3 )
MS (m/z )265(EI＋)
C17H15NO理論值：C,76.79；H,5.70；N,5.28.實驗值：C,76.81；H,5.62；N,5.34.
4－(苯甲氧基)－6－甲氧基－2－m －甲苯基喹啉(I－10－c)I－10－b (795 mg,3 mmole)被溶解於乾DMF(30 ml)，NaH(360 mg,15 mmole)被分批加入於室溫攪拌30分鐘。苯甲基氯化物(750 mg,6 mmole)接著被滴入，於室溫攪拌過夜。該反應混合物被倒入於冰水中並以CH2 Cl2 萃取。有機層以水清洗，以MgSO4 乾燥及揮發其中的溶劑。濃縮物以矽膠管柱進行層析，並以n－己烷/乙酸乙酯(3：1)混合液流洗，及以n－己烷/CH2 Cl2 再結晶而得到白色結晶I－10－c (530 mg,49.7%)。
MP 133.0－134℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 8.00(1H,s ,H－5),7.96(1H,d ,H－8),7.89(1H,d ,J ＝8 Hz,H－7),7.32－7.58(6H,m ,H－3,H－2',H－5',H－6',Ph),7.22(1H,d ,J ＝7 Hz,H－4'),5.50(2H,s ,OCH 2 Ph),3.83(3H,s ,OCH3 ),δ2.38(3H,s ,CH3 )
MS (m/z )355(EI＋)
C24H21NO2理論值：C,81.10；H,5.96；N,3.94.實驗值：C,81.9；H,5.81；N,3.97.
N －{[3－(4－(苯甲基氧)－6－甲氧基喹啉－2－基)苯基]伸甲基}－N －乙基乙胺(I－10－e)I－10－c (530 mg,2 mmol)，N －溴－丁二醯胺(NBS,360 mg,2 mmol)及2,2'－偶氮雙(異丁腈)(AIBN,30 mg,0.19 mmol)被加入於一乾圓底燒瓶內，再通入氬氣沖洗。50 ml的乾的苯被加入於該反應混合物，於氫氣氣氛下及室溫下攪拌30分鐘，接著於80℃迴流1小時，冷卻至室溫後得I－10－d ，在未進一步純化下以二乙基胺(3.0 ml,29.0 mmole)處理，再迴流1小時。揮發移除其中的溶劑後，以乙酸乙酯及50 ml的10% HCl加予分層，接著其中的酸性層以10% NaHCO3 中和至pH 7－8，再以乙酸乙酯萃取(100 ml x 5)。萃取的有機層以MgSO4 乾燥及揮發其中的溶劑。濃縮物以矽膠管柱進行層析，並以CH2 Cl2 /甲醇(3：1)混合液流洗，及以n－己烷/乙酸乙酯再結晶而得到黃色固體I－10－e (25 mg,2.9%)。
MP 89.2－89.5℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ：δ 8.13(1H,s ,H－3).7.87－8.04(2H,m ,H－7,8),7.34－7.43(10H,m ,H－3,H－2',H－4',H－5',H－6',Ph),5.51(2H,s ,OCH 2 Ph),3.84(3H,s ,OCH3 ),3.69(2H,s ,CH 2 N(CH2 CH3 )2 ),2.53(4H,q ,J ＝7 Hz,CH2 N(CH 2 CH3 )2 ),0.99(6H,t ,J ＝7 Hz,CH2 N(CH2 CH3 ) 2 )
MS (m/z )426(EI＋)
C28H30N2O2理論值：C,78.83；H,7.90；N,6.57.實驗值：C,78.95；H,7.14；N,6.48.
2－{3－[(二乙基胺基)甲基]苯基}－6－甲氧基喹啉－4(1H )－酮(I－10－f )I－10－c (42 mg,0.1 mmol)被溶解於冰醋酸(5 ml)。HBr(3 ml)被接著加入同時將溶液加熱至60℃，混合物於90℃加熱3小時。反應完成後，將反應混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取。酸性層被加入10% NaHCO3 中和至pH 7－8，再以乙酸乙酯萃取(100 ml x 5)。有機層以MgSO4 乾燥，揮發其中的溶劑。濃縮物以n－己烷/乙酸乙酯再結晶而得到灰色固體I－10－f (20.8mg,61.9%)。
MP 152.1－152.7℃
1 H－NMR(DMSO－d6 ,200 MHz) ；δ 11.76(1H,s,H－1),7.67－7.74(3H,m ,H－5,H－8,H－6'),7.46－7.49(3H,m ,H－7,H－2',H－4'),7.27(1H,dd ,H－5'),6.27(1H,s ,H－3),3.80(3H,s ,OCH3 ),3.67(2H,s ,CH 2 N(CH2 CH3 )2 ),2.53(4H,q ,J ＝7 Hz,CH2 N(CH 2 CH3 )2 ),0.97(6H,t ,J ＝7 Hz,CH2 N(CH2 CH3 ) 2 ).
C21H24N2O2理論值：C,74.97；H,7.19；N,8.33.實驗值：C,74.81；H,7.33；N,8.31.
抗癌活性 化合物I－1 及I－1－b 在體內實驗之抗腫瘤
(I)化合物I－1及I－1－b對MCF－7乳癌異體移植模式的抗腫瘤活性 I－1材料與方法雌性GALB/cAnN－Foxn1.E SCID小鼠(18至20公克；6至8週)，購自國家動物中心，依動物中心管理辦法豢養於增壓通風籠中。腫瘤細胞移植前兩天以皮下注射(s.c.)0.7毫克之***(estradiol)，每天各一次。乳癌細胞MCF－7(2×106 )以皮下注射移種於小鼠右腰脥，腫瘤約150立方毫米時，隨機將三十隻小鼠分成五組，以腹腔內注射(i.p.)分別注射PBS、I－1 (15 mg/kg、30 mg/kg)或I－1－b (22.5 mg/kg、45 mg/kg)，一週給藥三次，每週測量小鼠體重及腫瘤體積。腫瘤體積以L＋W/2公式計算，L為長、W為寬。實驗小鼠犧牲後，切除腫瘤、秤重及切片，腫瘤切片包埋於OCT，並於－70℃冰凍保存。
I－2結果~乳癌細胞MCF－7於動物體內之生長抑制I－1 及I－1－b 對乳癌細胞之生長抑制作用於動物體內檢測。乳癌細胞MCF－7(2×106 )以皮下注射(s.c.)移種於三十隻SCID小鼠右腰脥，隨機區分成五組(每組六隻)，分別給予賦形劑、及以腹腔內注射(i.p.)I－1 (15 mg/kg、30 mg/kg)或I－1－b (22.5 mg/kg、45 mg/kg)。如圖1所示，腹腔內注射I－1－b (45 mg/kg)治療之小鼠，其腫瘤體積明顯小於對照組。實驗結果顯示，於小鼠腫瘤異體移植模式中，I－1 及I－1－b 能有效抑制乳癌細胞MCF－7之生長。
(II)化合物I－1及I－1－b對CT－26大腸直腸癌腹膜內模式的抗腫瘤作用 II－1材料與方法第0天將CT－26大腸直腸癌細胞株(1×106 )以腹腔注射方式誘導6週大的Balb/c小鼠(國家動物中心購入)共30隻，第7天後將小鼠分3組，每組十隻，分別口服給予附型劑(NaHCO3 ：H2 O＝1：10)，I－1－b (5 mg/kg QD＊ 7)，或I－1－b (10mg/kg QD＊ 7)。給藥時記錄小鼠體重、存活率、是否有腹水現象，於第35天犧牲小鼠觀察癌細胞於腸內生長之情形。
II－2結果II－2－1小鼠外觀口服給予賦型劑(NaHCO3 ：H2 O＝1：10)之對照組大腸直腸癌小鼠有明顯腹水現象，而給藥組I－1－b (5 mg/kg QD*7)與I－1－b (10 mg/kg QD*7)則可緩解大腸直腸癌小鼠腹水現象。
II－2－2小鼠服藥後的平均壽命延長效果如圖2所示，口服給予賦型劑(NaHCO3 ：H2 O＝1：10)之對照組大腸直腸癌小鼠於給藥後40天全部死亡，而給藥組I－1－b (5mg/kg QD*7)於給藥後45天全部死亡、I－1－b (10mg/kg QD*7)於給藥後50天全部死亡。I－1－b (5,10 mg/kg QD*7)可增加大腸直腸癌小鼠之存活率，其平均延長壽命分別為120%(5 mg/kg QD*7)與140%(10 mg/kg QD*7)。一最大容忍劑量被未達到。
細胞存活率分析(MTT分析)
將細胞收集並計數後，分盤培養於24井盤(2×104 細胞/井)，培養過夜。以DMSO(對照組)或不同濃度的待測化合物分別處理48小時。以MTT(3－(4,5－二甲基噻唑－2－基)－2,5－二苯基四唑溴化物)測量待測化合物對細胞生長之影響。首先，去除上清液，每井加入40 μl MTT(2 mg/ml,Sigma Chemical Co.)溶液最後體積為500 μl，置於37℃、5% CO2 細胞培養箱中培養1小時之後，移除上清液，每井加入200μl DMSO溶解細胞內粒腺體中去氫酶將MTT轉換所形成的藍紫色結晶。最後放入酵素結合免疫吸附分析法(ELISA)讀取器中，設定測量波長550 nm讀取其吸光值。
結果
待測化合物I－1－b ,I－2－b ,I－3－b ,I－4－b ,I－5－b ,I－7－d ,I－7－e 對抗人類乳癌細胞MCF－7之活性化合物I－1－b ,I－2－b ,I－3－b ,I－4－b ,I－5－b ,I－7－d ,I－7－e 對人類乳癌細胞MCF－7之殺細胞活性被評估。結果如圖3所示，該等化合物在0.125至10 μM之間之活性呈現劑量依存性的關係。這些結果顯示化合物I－1－b ,I－2－b ,I－3－b ,I－4－b ,I－5－b ,I－7－d ,I－7－e 對MCF－7細胞具有顯著的抑制活性，所以我們認為些2－芳香基喹林的新衍生物對癌症呈現有治療潛力。
化合物I－7－d 之殺細胞活性所合成的化合物I－7－d 對下列被進行體外細胞致毒活性試驗：HCT－116,Hep G2,NCI－H226,A549,A498及HL－60。如表1所示化合物I－7－d 對該六種癌細胞的大部份顯現顯著抑制活性，尤其是對HCT－116及HL－60最具活性。化合物I－7－d 對HCT－116的IC50 為0.9 μM及HL－60的IC50 為0.5 μM。化合物I－7－d對被發展成一新穎的抗癌劑為一具有吸引力的候選者。
化合物I－8－e,I－9－e 及I－10－f 之殺細胞活性所合成的化合物I－8－e,I－9－e 及I－10－f 對HL－60進行體外細胞致毒活性試驗。如表2所示化合物I－8－e 及I－9－e 對HL－60癌細胞株顯現顯著抑制性。化合物I－8－e 及I－9－e 對HL－60的IC50 分別為15 μM及5.8 μM。化合物I－9－e 對被發展成一新穎的抗癌劑為一具有吸引力的候選者。
＊ HL－60細胞以化合物I－8－e,I－9－e 及I－10－f 處理48小時，接著細胞被收獲並以MTT法分析。＊ IC50 的值代表導致50%成長抑制效果的濃度。＊ HL－60,血癌細胞株。
圖1顯示小鼠腫瘤異體移植模式中，化合物I－1 及I－1－b 對乳癌細胞MCF－7之生長抑制作用。MCF－7細胞經皮下注射於雌性SCID小鼠右腰脥，轉染誘導腫瘤移植。將SCID小鼠隨機區分成五組，2至5組以腹腔內注射(i.p.)I－1 (15 mg/kg、30 mg/kg)及I－1－b (22.5 mg/kg、45 mg/kg)，一週給藥三次。數據以腫瘤重量平均值(克)±S.E.M表示。以對照組比較p<0.05。
圖2顯示化合物I－1－b 之動物延命效果，其中CT－26大腸直腸癌細胞被腹腔注射入Balb/c小鼠，七天後使用化合物I－1－b 進行治療(5 mg/kg/天及10 mg/kg/天QD x 7)。
圖3顯示喹啉酮衍生物對人類乳癌細胞存活力之效果。MCF7以DMSO(對照組)或不同濃度(0.125 μM至10 μM)的喹啉酮衍生物處理48小時，接著以MTT分析測量細胞的存活率。結果係三次試驗的平均值及以平均值±標準誤差表示。

Claims (37)

  1. 一種具有下列式Ia、Ib或Ic的2－芳香基－4－喹啉酮磷酸鹽衍生物， 其中R2 ',R3 ',R4 ',R5 '和R6 '獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X,(CH2 )n NR8 R9 ,,,,或其中n為0~4的整數,Y為O或S,X為F,Cl或Br,及R8 和R9 獨立的為H,(CH2 )n YH,(CH2 )n N(Cn H2n＋1 )(Cm H2m＋1 )或(CH2 )n CH3 ,其中n及Y如上所定義，及m為0~4的整數；R2 ,R3 ,R4 和R5 獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X,(CH2 )n NR8 R9 ,,,,或或R3 和R4 一起為－Y(CH2 )n Y－,其中n,Y,X,R8 及R9 如上所定義；及R1 及R1 '獨立的為H,Li＋ ,Na＋ ,K＋ ,N＋ R8 R9 R10 R11 或苯甲基，其中R10 及R11 獨立的為H,(CH2 )n YH,(CH2 )n N(Cn H2n＋1 )(Cm H2m＋1 )或(CH2 )n CH3 ,及n,m,Y,R8 及R9 如上所定義。
  2. 如申請專利範圍第1項的磷酸鹽衍生物，其具有該式Ia。
  3. 如申請專利範圍第2項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '全部為H；或R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '中的一個為F,OCH3 或(CH2 )n NR8 R9 ,及其它的為H,其中n,R8 及R9 如申請專利範圍第1項所定義。
  4. 如申請專利範圍第2項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ,R3 ,R4 及R5 全部為H；或R2 ,R3 ,R4 及R5 中的一個為F,OCH3 ,Y(CH2 )n CH3 或(CH2 )n NR8 R9 ,及其它的為H；或R2 及R5 為H,及R3 和R4 一起為－O(CH2 )n O－,其中n,Y,R8 及R9 如申請專利範圍第1項所定義。
  5. 如申請專利範圍第2項的磷酸鹽衍生物，其中R1 及R1 '同時為H或同時為Na＋ 。
  6. 如申請專利範圍第5項的磷酸鹽衍生物，其中R2 及R5 為H,及R3 及R4 一起為－O(CH2 )O－；及R2 ',R3 ',R4 '及R5 '全部為H，及R6 '為F。
  7. 如申請專利範圍第5項的磷酸鹽衍生物，其中R2 及R5 為H,及R3 及R4 一起為－O(CH2 )O－；及R2 ',R3 ',R4 '及R6 '全部為H,及R5 '為F。
  8. 如申請專利範圍第5項的磷酸鹽衍生物，其中R4 為F,及R2 ,R3 及R5 為H；及R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '全部為H。
  9. 如申請專利範圍第5項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ,R3 ,R4 及R5 全部為H；及R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '全部為H。
  10. 如申請專利範圍第5項的磷酸鹽衍生物，其中R4 為OCH3 ,及R2 ,R3 及R5 為H；及R5 '為F,及R2 ',R3 ',R4 '及R6 '為H。
  11. 如申請專利範圍第5項的磷酸鹽衍生物，其中R2 及R5 為H,及R3 和R4 一起為－O(CH2 )O－；及R2 ',R3 ',R4 '及R6 '全部為H,及R5 '為OCH3 。
  12. 如申請專利範圍第5項的磷酸鹽衍生物，其中R4 為CH2 N(C2 H5 )2 ,及R2 ,R3 及R5 為H；及R6 '為F,及R2 ',R3 ',R4 '及R5 '為H。
  13. 如申請專利範圍第5項的磷酸鹽衍生物，其中R4 為CH2 N(C2 H5 )2 ,及R2 ,R3 及R5 為H；及R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '全部為H。
  14. 如申請專利範圍第5項的磷酸鹽衍生物，其中R4 為OCH3 ,及R2 ,R3 及R5 為H；及R5 '為CH2 N(C2 H5 )2 ,及R2 ',R3 ',R4 '及R6 '為H。
  15. 如申請專利範圍第1項的磷酸鹽衍生物，其具有該式Ib。
  16. 如申請專利範圍第15項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ,R3 ,R4 及R5 全部為H；或R2 ,R3 ,R4 及R5 中的一個為F或OCH3 ,及其它的為H；或R2 及R5 為H,及R3 和R4 一起為－O(CH2 )n O－,其中n如申請專利範圍第1項所定義。
  17. 如申請專利範圍第15項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ',R3 ',R4 ',R5 '及R6 '全部為H；或R2 ',R3 '及R4 '中的一個為F或OCH3 ,及其它的為H。
  18. 如申請專利範圍第15項的磷酸鹽衍生物，其中R1 及R1 '為苯甲基。
  19. 如申請專利範圍第18項的磷酸鹽衍生物，其中R2 ',R3 ',R4 ',R2 及R5 全部為H，及R3 及R4 一起為－O(CH2 )O－。
  20. 一種用於殺死癌細胞的醫藥組合物，包含治療有效量的如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的磷酸鹽衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用於該活性成份的藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中該癌細胞包含人類乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、***癌、迴腸癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或血癌。
  21. 如申請專利範圍第20項的醫藥組合物，其中該癌細胞包含人類乳癌、結腸癌、肺癌、腎臟癌、肝癌或血癌。
  22. 如申請專利範圍第21項的醫藥組合物，其中該癌細胞包含人類乳癌或結腸癌。
  23. 一種具有下列式IIb或IIc的2－硒吩基－4－喹啉酮化合物， 其中R2 ',R3'和R4 '獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X或(CH2 )n NR8 R9 ,其中n為0~4的整數,Y為O或S,X為F,Cl或Br,及R8 和R9 獨立的為H,(CH2 )n YH,(CH2 )n N(Cn H2n＋1 )(Cm H2m＋1 )或(CH2 )n CH3 ,其中n及Y如上所定義，及m為0~4的整數；R2 ,R3 ,R4 和R5 獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X,(CH2 )n NR8 R9 ,,,,或或R3 和R4 一起為－Y(CH2 )n Y－,其中n,Y,X,R8 及R9 如上所定義。
  24. 如申請專利範圍第23項的化合物，其中R2 ,R3 ,R4 及R5 全部為H；或R2 ,R3 ,R4 及R5 中的一個為F或OCH3 ,及其它的為H；或R2 及R5 為H,及R3 和R4 一起為－O(CH2 )n O－,其中n如申請專利範圍第23項所定義。
  25. 如申請專利範圍第24項的化合物，其中；或R2 ',R3 '及R4 '中的一個為F或OCH3 ,及其它的為H。
  26. 如申請專利範圍第23項的化合物，其具有該式IIb。
  27. 如申請專利範圍第26項的化合物，其中R2 ',R3 ',R4 ',R2 及R5 全部為H,及R3 和R4 一起為－O(CH2 )n O－。
  28. 一種用於殺死癌細胞的醫藥組合物，包含治療有效量的如申請專利範圍第23至27項中任一項所述的2－硒吩基－4－喹啉酮化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用於該活性成份的藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中該癌細胞包含人類乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、***癌、迴腸癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或血癌。
  29. 如申請專利範圍第28項的醫藥組合物，其中該癌細胞包含人類乳癌、結腸癌、肺癌、腎臟癌、肝癌或血癌。
  30. 一種具有下列式IIa的2－苯基－4－喹啉酮化合物， IIa其中R2 ',R3 ',R4 ',R5 '和R6 '獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X,(CH2 )n NR8 R9 ,,,,或其中n為0~4的整數,Y為O或S,X為F,Cl或Br,及R8 和R9 獨立的為H,(CH2 )n YH,(CH2 )n N(Cn H2n＋1 )(Cm H2m＋1 )或(CH2 )n CH3 ,其中n及Y如上所定義，及m為0~4的整數；R2 ,R3 ,R4 和R5 獨立的為H,(CH2 )n CH3 ,(CH2 )n YH,Y(CH2 )n CH3 ,Y(CH2 )n YH,Y(CH2 )n NR8 R9 ,X,(CH2 )n NR8 R9 ,,,,或或R3 和R4 一起為－Y(CH2 )n Y－,其中n,Y,X,R8 及R9 如上所定義；並且必須R2 ,R3 ,R4 和R5 中的一個是(CH2 )q NR8 R9 ，或者R2 ',R3 ',R4 ',R5 '和R6 '中的一個是(CH2 )q NR8 R9 ,其中q為1~4的整數及R8 及R9 如上所定義。
  31. 如申請專利範圍第30項的化合物，其中R4 是(CH2 )q NR8 R9 ，及R2 ,R3 和R5 是H,其中q，R8 及R9 如申請專利範圍第30項所定義。
  32. 如申請專利範圍第30項的化合物，其中R5 '是(CH2 )q NR8 R9 ，及R2 ',R3 ',R4 '和R6 '是H，其中q，R8 及R9 如申請專利範圍第30項所定義。
  33. 如申請專利範圍第31項的化合物，其中R4 是CH2 N(C2 H5 )2 ，R6 '是F，及R2 ',R3 ',R4 '和R5 '是H。
  34. 如申請專利範圍第31項的化合物，其中R4 是CH2 N(C2 H5 )2 ，及R2 ',R3 ',R4 ',R5 '和R6 '全部是H。
  35. 如申請專利範圍第32項的化合物，其中R4 是OCH3 ，R2 ,R3 和R5 是H，R5 '是CH2 N(C2 H5 )2 ，及R2 ',R3 ',R4 '和R6 '全部是H。
  36. 一種用於殺死癌細胞的醫藥組合物，包含治療有效量的如申請專利範圍第31、33或34項所述的2-苯基-4-喹啉酮化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成份，和與之混合的用於該活性成份的藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中該癌細胞包含人類乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胃癌、***癌、迴腸癌、神經膠母細胞瘤、骨癌、鼻咽表皮樣癌、肝癌或血癌。
  37. 如申請專利範圍第36項的醫藥組合物，其中該癌細胞包含血癌。
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