TWI411597B - 改質之擬離胺酸化合物 - Google Patents

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TWI411597B
TWI411597B TW095148422A TW95148422A TWI411597B TW I411597 B TWI411597 B TW I411597B TW 095148422 A TW095148422 A TW 095148422A TW 95148422 A TW95148422 A TW 95148422A TW I411597 B TWI411597 B TW I411597B
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Bjarne Due Larsen
Jorgen Soberg Petersen
Ketil Jorgen Haugan
John A Butera
James K Hennan
Edward H Kerns
Evgueni Lvovich Piatnitski
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Zealand Pharma As
Wyeth Corp
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Description

改質之擬離胺酸化合物 發明領域
本發明的教示是關於擬離胺酸化合物，其具有例如抗心律不整之活性的藥理學活性及所欲的生物利用率特性。本發明之教示進一步關於包含此化合物之藥學組成物，以及使用及製造此化合物及組成物之方法。
 發明背景
增殖及分化對於細胞間交流對細胞內環境穩定是不可或缺的，已漸被認知。此交流據信能藉由間隙銜接點增進。此等結構被視為偶聯細胞及容許“相互交談(cross－talk)”的路徑(大致上參見Sperelakis N.，eds.，細胞交互作用及間隙銜接點(Cell Interactions and Gap Junctions) ，CRC Press,Inc.(1989))。在間隙銜接點之間的相互交談(cross－talk)係稱為“間隙銜接點之細胞間交流”(GJIC)。
一般而言，間隙銜接點為細胞膜的特殊化區域，其含有數百至數千個緊密壓積之通道的叢簇，該通道直接連接二鄰近細胞的細胞質。間隙銜接點通道係由二半通道或該二鄰近細胞各自提供的連接子所組成。每一連接子接著係由六個稱為連接蛋白之蛋白質所組成。
在心臟中，電脈衝的傳導係經由間隙銜接點發生。異常的GJIC已連結至各種不同的疾病狀態，包括心臟疾病。舉例而言，已顯示出編碼特定心室連接蛋白之心室Cx43基因之老鼠異型接合子，顯現自發性心室心律不整及遭受突發性心臟死亡(Guerrero等人，J.Clin.Invest. ，99，1991－1998(1997))。異型接合老鼠中Cx43之表現降低，與局部缺血期間心室心律不整之發生率增加直接有關聯(Lerner等人，Circulation ，101，547－552(2000))。數個其它研究已顯示出，慢性局部缺血、休眠或肥大的心臟中Cx43的表現降低或分佈改變(Kaprelian等人，Circulation ，97，651－660(1998)；Peters等人，Circulation ，88，864－875(1993)；Saffitz等人，Cardiovasc.Res. ，42，309－317(1999))。
已鑑定出影響GJIC之數個胜肽，包括抗心律不整胜肽AAP(Aonuma等人，Chem.Pharm.Bull.(東京) ，28，3332－3339(1980))，AAP10(Dhein等人，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. ，350，174－184(1994)；Muller等人，Eur.J.Pharmacol. ，327，65－72(1997))，以及HP5(揭露於美國專利第4,775,743號)。然而，此等胜肽呈現非所欲的特性，包括低穩定性、短半生期及缺乏口服生物利用率。
 發明概要
廣泛地，本發明的教示係關於具有有用的藥理學活性，例如抗心律不整活性及所欲之生物利用率特性的擬離胺酸化合物。本發明之教示提供大致由式I所代表之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥： 其中Y為OX、OR2 、NXR2 或NR2 R3 ；k為0、1或2；X為H或擬離胺酸；X’為OR3 、NR2 R3 ，或擬離胺酸；R1 為H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基，或胺基酸側鏈；以及R2 及R3 係如本文中所述定義。
根據本發明教示之化合物包括具有式II或式III之4－胺基－吡咯烷－2－羧酸(4－胺基脯胺酸，4Amp)類似物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥： 其中A、B、E、k、R1 、R4 、R5 、Y’、Z及Z’係如本文中的定義。
圖式簡單說明
第1圖顯示研究化合物在代謝壓力引發之動脈傳導減；慢上及在活體外模型(Haugan等人描述於J.Cardiovasc.Electrophysiol. ，16，537－545(2005)中之功效的試驗結果。
 詳細說明
在一方面，本發明教示提供由式I所代表之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥： 其中：Y係選自於OX、OR2 、NXR2 及NR2 R3 ；k為0、1或2；X為H或擬離胺酸；X’係選自於OR3 、NR2 R3 及擬離胺酸；R1 係選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基，以及胺基酸側鏈；R2 及R3 各自獨立地選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基、任擇地經取代之5－20員環雜芳基、C(O)R6 、C(O)OR6 、C(O)NR6 R7 、S(O)2 R6 及S(O)2 NR6 R7 ；或者，R2 及R3 與其等所鍵結之氮原子一起形成3－20員雜環，其任擇地含有1－4環雜原子，該環雜原子係獨立地選自於O、N及S以及任擇地經1－5個Q基所取代；R6 及R7 係各自獨立地選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C2－10 烯基、任擇地經取代之C2－10 炔基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基、任擇地經取代之5－20員環雜芳基、C(O)R8 、C(O)OR8 ，及C(O)NR8 R9 ；或者，R6 及R7 與其等所鍵結之氮原子一起形成3－20員雜環，其任擇地含有1－4環雜原子，該環雜原子係獨立地選自於O、N及S以及任擇地經1－5個Q基所取代；R8 及R9 係各自獨立地選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C2－10 烯基、任擇地經取代之C2－10 炔基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基，以及任擇地經取代之5－20員環雜芳基；Q每次出現皆獨立地選自於任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C2－10 烯基、任擇地經取代之C2－10 炔基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基、任擇地經取代之5－20員環雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3 、OCF3 、NO2 、OR8 、SR8 、S＋ R8 2 、S(O)R8 、S(O)2 R8 、S(O)2 OH、S(O)2 NR8 R9 、NR8 S(O)2 R9 、C(O)R8 、C(O)OR8 、C(O)NR8 R9 、OC(O)R8 、NR8 R9 、NR8 C(O)R9 、NR8 C(O)OR9 、NR8 C(O)NR8 R9 及N＋ R8 3 ；其限制條件為：(a)當Y為OX或NXR2 以及X為H時，X’為擬離胺酸；(b)當Y為OR2 或NR2 R3 ，X’為擬離胺酸；以及(c)化合物非1－(2－胺基丙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸或1－(2－胺基丙醯基)－4－苯甲醯胺基哌啶－2－羧酸。
本發明教示的一些具體例包括化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中Y為OX或NXR2 ，X’為OR3 或NR2 R3 ，以及X為擬離胺酸，其中該擬離胺酸係選自於：，，，，，，，以及；其中：Z’係選自於H、(CH2 )m －C6－20 芳基、(CH2 )m －5－20員環雜芳基、C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基、C(O)(CH2 )m －5－20員環雜芳基、(CH2 )m C(O)－C6－20 芳基、(CH2 )m C(O)－5－20員環雜芳基、S(O)2 (CH2 )m －C6－20 芳基，及S(O)2 (CH2 )m －5－20員環雜芳基，其中每一C6－20 芳基及5－20員環雜芳基係任擇地經1－5個Q基所取代；R5 為H或任擇地經取代之C1－10 烷基；m為0、1，或2；以及Q、R2 及R3 係如上文中所述定義。
在其它具體例中，Y為OR2 、NR2 R3 、OX或NXR2 ，X為H，以及X’為擬離胺酸，其中該擬離胺酸係選自於：，，，，，，，以及其中：Z’係選自於H、(CH2 )m －C6－20 芳基、(CH2 )m －5－20員環雜芳基、C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基、C(O)(CH2 )m －5－20員環雜芳基、(CH2 )m C(O)－C6－20 芳基、(CH2 )m C(O)－5－20員環雜芳基、S(O)2 (CH2 )m －C6－20 芳基，以及S(O)2 (CH2 )m －5－20員環雜芳基，其中每一C6－20 芳基及5－20員環雜芳基係任擇地經1－5個Q基所取代；R5 為H或任擇地經取代之C1－10 烷基；m為0、1，或2；E係選自於C(O)OR6 、C(O)NR6 R7 ，以及羧酸生物電子等排體；及Q、R2 、R3 、R6 及R7 係如上文中所述定義。
在此等具體例的一些例子中，E為C(O)OH。在其它例子中，E為C(O)NR6 R7 (例如C(O)NHR7 或C(O)NH2 )。
在任一本發明教示之化合物中，Z’可為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m可為0。舉例而言，Z’可為苯甲醯基。
在本發明教示之化合物的一些具體例中，R1 為H。在其它具體例中，R1 為胺基酸側鏈。R1 之適當胺基酸側鏈的例子可包括，但不受限於纈胺酸、正纈胺酸、白胺酸、正白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺、麩胺醯胺、鳥胺酸、2,4－二胺基丁酸，以及2,6－二胺基庚二酸。
在一些具體例中，k為0；在其它具體例中，k為1。
本發明教示的特定化合物具有由下文中式I(a)－I(p)所代表之結構，其中X’為OR3 (例如OH)或NR2 R3 (例如NH2 )，Y為OR2 (例如OH)或NR2 R3 (例如NH2 )，E為C(O)OR6 或C(O)NR6 R7 ，以及R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R7 及Z’係如本文中所述定義：
本發明教示的特定化合物具有由下文中式I(q)－I(x)所代表之結構，其中R1 、R2 、E及每一R5 以及Z’(其等各自可為相同或不同)係如本文中所述定義：
在一些具體例中，本發明教示提供式I之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中X’為OR3 或NR2 R3 (例如OH或NH2 )，Y為NXR2 ，X為 以及Z’、k、R1 、R2 、R3 及R5 係如上文中所述定義。在此等化合物之一些例子中，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(例如Z’可為苯甲醯基)。在一些化合物中，R1 為H。在其它例子中，R1 為胺基酸側鏈，其中胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺。在一些化合物中，k為0；在其它例子中，k為1。根據本發明教示之此等具體例的化合物之特定例子包括，但不受限於3－[(4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－丙酸、{[4－(4－硝基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羰基]－胺基}－乙酸、{[4－(4－甲氧基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羰基]－胺基}－乙酸、2－[(4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－琥珀醯胺酸、2－[(4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－3－苯基－丙酸、2－[(4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－4－甲基－戊酸、6－胺基－2－(4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧醯胺基)己酸、[(4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－乙酸、{[4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羰基]－胺基}－乙酸、{[4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羰基]－胺基}－丙酸，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
在特定具體例中，本發明之教示提供式I之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中X’為OR3 或NR2 R3 (例如OH或NH2 )，Y為NXR2 ，X為 以及Z’、k、R1 、R2 、R3 及R5 係如上文中所述定義。在此等化合物之一些例子中，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(例如Z’可為苯甲醯基)。在一些化合物中，R1 為H。在其它例子中，R1 為胺基酸側鏈，其中該胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺。在一些化合物中，k為0；在其它例子中，k為1。根據本發明教示之此等具體例的化合物之特殊例子包括，但不受限於3－胺基－5－苯甲醯基胺基－苯甲醯基胺基)－乙酸、(3－胺基－5－(4－甲氧基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基胺基)－乙酸、(3－胺基－5－(4－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基胺基)－乙酸、(3,5－二胺基－苯甲醯基胺基)－乙酸，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
在一些具體例中，本發明之教示提供式I之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中X’為OR3 或NR2 R3 (例如OH或NH2 )，Y為NXR2 ，X為 以及Z’、k、R1 、R2 及R3 係如上文中所述定義。在此等化合物的一些例子中，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(例如Z’可為苯甲醯基)。在一些化合物中，R1 為H。在其它化合物中，R1 為胺基酸側鏈，其中胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺。在一些化合物中，k為0；在其它化合物中，k為1。根據本發明教示之此等具體例的化合物的特殊例子包括，但不受限於[(1－苯甲醯基－咪唑烷－2－羰基)－胺基]乙酸、{[1－(4－硝基－苯甲醯基)－咪唑烷－2－羰基]－胺基}乙酸，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
在特定具體例中，本發明之教示提供式I之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中X’為OR3 或NR2 R3 (例如OH或NH2 )，Y為NXR2 ，X為 以及Z’、k、R1 、R2 、R3 及R5 係如上文中所述定義。在此等化合物之一些例子，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(例如Z’可為苯甲醯基)。在一些化合物中，R1 為H。在其它化合物中，R1 為胺基酸側鏈，其中胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺。在一些化合物中，k為0；在其它化合物中，k為1。根據本發明教示之此等具體例的化合物之特殊例子包括，但不受限於[2－胺基－3－(4－苯甲醯基胺基－苯基)－丙醯基1胺基]－乙酸、2－{2－胺基－3－[4－(4－甲氧基苯甲醯胺基)苯基]丙醯胺基}乙酸、2－{2－胺基－3－[4－(4－硝基苯甲醯胺基)苯基]丙醯胺基}乙酸、2－{2－胺基－3－[4－(4－甲基苯甲醯胺基)苯基]丙醯胺基}乙酸，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
在一些具體例中，本發明之教示提供式I之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中X’為OR3 或NR2 R3 (例如OH或NH2 )，Y為NXR2 ，X為 以及Z’、k、R1 、R2 及R3 係如上文中所述定義。在此等化合物之一些例子中，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(例如Z’可為苯甲醯基)。在一些化合物中，R1 為H。在其它化合物中，R1 為胺基酸側鏈，其中胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺。在一些化合物中，k為0；在其它化合物中，k為1。根據本發明教示之此等具體例的化合物之特殊例子包括，但不受限於[(4－胺基－1－苯甲醯基－哌啶－4－羰基)－胺基]－乙酸，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
在特定具體例中，本發明之教示提供式I之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中Y為OR2 或NR2 R3 ，X’為 以及Z’、k、E、R1 、R2 、R3 及R5 係如上文中所述定義，其限制條件為化合物不是1－(2－胺基丙醯基)－4－苯甲醯胺基哌啶－2－羧酸。在此等具體例之一些例子中，Y為OH或NH2 。在一些化合物中，E為C(O)OR6 (例如C(O)OH)或C(O)NR6 R7 (例如C(O)NHR7 或C(O)NH2 )。在一些化合物中，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(例如Z’為苯甲醯基)。在一些化合物中，R1 為H。在其他化合物中R1 為胺基酸側鏈，其中該胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺(其限制條件為化合物不是1－(2－胺基丙醯基)－4－苯甲醯胺基哌啶－2－羧酸)。在一些化合物中，k為0；在其它化合物中，k為1。根據本發明教示之此等具體例的化合物之特殊例子包括，但不受限於1－(2－胺基－4－羧基－丁醯基)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸、1－(2－胺基－4－甲基－戊醯基)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸、4－苯甲醯基胺基－1－(2,6－二胺基－己醯基)－哌啶－2－羧酸、1－(2－胺基－乙醯基)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸、1－(3－胺基－丙醯基1)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸、1－[2－胺基－3－(1H－吲哚－3－基)－丙醯基]－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸、1－(2－胺基－3－苯基－丙醯基1)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸、4－苯甲醯基胺基－1－(2－羥基－乙醯基)－哌啶－2－羧酸，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
在一些具體例中，本發明之教示提供式I之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中Y為OR2 或NR2 R3 ，X’為 以及Z’、k、E、R1 、R2 及R3 係如上文中所述定義。在此等具體例之一些例子中，Y為OH或NH2 。在一些化合物中，E為C(O)OR6 (例如C(O)OH)或C(O)NR6 R7 (例如C(O)NHR7 或C(O)NH2 )。在一些化合物中，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(例如Z’為苯甲醯基)。在一些化合物中，R1 為H。在其它化合物中，R1 為胺基酸側鏈，其中該胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺。在一些化合物中，k為0；在其它化合物中，k為1。根據本發明教示之此等具體例的化合物之特殊例子包括，但不受限於1－(2－胺基－4－羧基－丁醯基)－3－苯甲醯基－咪唑烷－2－羧酸、1－苯甲醯基－3－(2－羥基－乙醯基)－咪唑烷－2－羧醯胺、1－苯甲醯基－3－(2－羥基－乙醯基)－咪唑烷－2－羧酸，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
在特定具體例中，本發明之教示提供式I之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中Y為OR2 或NR2 R3 ，X’為 以及Z’、k、E、R1 、R2 、R3 及R5 係如上文中所述定義。在此等具體例之一些例子中，Y為OH或NH2 。在一些化合物中，E為C(O)OR6 (例如C(O)OH)或C(O)NR6 R7 (例如C(O)NHR7 或C(O)NH2 )。在一些化合物中，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(例如Z’為苯甲醯基)。在一些化合物中，R1 為H。在其它化合物中，R1 為胺基酸側鏈，其中胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺。在一些化合物中，k為0；在其它化合物中，k為1。根據本發明教示之此等具體例的化合物之特殊例子包括，但不受限於3－苯甲醯基胺基－5－(2－羥基－乙醯胺基)－苯甲酸、3－(2－胺基乙醯胺基)－5－苯甲醯胺基苯甲酸、3－(2－胺基乙醯胺基)－5－(4－甲基苯甲醯胺基)苯甲酸、3－(2－胺基－3－胺基甲醯基－丙醯基1胺基)－5－苯甲醯基胺基－苯甲酸，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
在特定具體例中，本發明之教示提供式I之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中Y為OR2 或NR2 R3 ，X’為 以及Z’、k、E、R1 、R2 、R3 及R5 係如上文中所述定義。在此等具體例之一些例子中，Y為OH或NH2 。在一些化合物中，E為C(O)OR6 (例如C(O)OH)或C(O)NR6 R7 (例如C(O)NHR7 或C(O)NH2 )。在一些化合物中，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(例如Z’為苯甲醯基)。在一些化合物中，R1 為H。在其它化合物中，R1 為胺基酸側鏈，其中胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺。在一些化合物中，k為0；在其它化合物中，k為1。根據本發明教示之此等具體例的化合物之特殊例子包括，但不受限於3－(4－苯甲醯基胺基－苯基)－2－(2－羥基－乙醯胺基)－丙酸、N－{4－[2－胺基甲醯基－2－(2－羥基－乙醯胺基)－乙基]－苯基}－苯甲醯胺，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
在一些具體例中，本發明之教示提供式I之化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中Y為OR2 或NR2 R3 ，X’為 以及Z’、k、E、R1 、R2 及R3 係如上文中所述定義。在此等具體例之一些例子中，Y為OH或NH2 。在一些化合物中，E為C(O)OR6 (例如C(O)OH)或C(O)NR6 R7 (例如C(O)NHR7 或C(O)NH2 )。在一些化合物中，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(例如Z’為苯甲醯基)。在一些化合物中，R1 為H。在其它化合物中，R1 為胺基酸側鏈，其中胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺。在一些化合物中，k為0；在其它化合物中，k為1。根據本發明教示之此等具體例的化合物之特殊例子包括，但不受限於4－苯甲醯基胺基－1－(2－羥基－乙醯胺基)－環己酸、4－(2－胺基乙醯胺基)－1－苯甲醯基哌啶－4－羧酸，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
本發明之教示包括在本案說明書中描述之化合物的所有立體異構物。例如本發明之教示之二胜肽的立體異構化學可為2R4R、2R4S、2S4S或2S4R。
在另一方面，本發明之教示提供具有式II之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中：A為(CH2 )k －Y’；k為0、1或2；Y’為OR2 或NR2 R3 ；R1 係選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基，以及胺基酸側鏈；或者，A及R1 與其所鍵結之碳原子一起形成5－20員環雜芳基，該環雜芳基含有1－4個獨立地選自於N、O及S原子之環雜原子，且任擇地經1－5個Q基所取代；B係選自於NR5 、NR5 (CH2 )n C(O)、NR5 (CH2 )n S(O)2 及醯胺生物電子等排體；n為0、1或2；Z係選自於H、任擇地經1－5個Q基所取代之(CH2 )m －C6－20 芳基，以及任擇地經1－5個Q基所取代之(CH2 )m －5－20員環雜芳基；m為0、1或2；E係選自於C(O)OR6 、C(O)NR6 R7 、羧酸生物電子等排體，及醯胺生物電子等排體；Q每次出現皆獨立地選自於任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C2－10 烯基、任擇地經取代之C2－10 炔基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基、任擇地經取代之5－20員環雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3 、OCF3 、NO2 、OR8 、SR8 、S＋ R8 2 、S(O)R8 、S(O)2 R8 、S(O)2 OH、S(O)2 NR8 R9 、NR8 S(O)2 R9 、C(O)R8 、C(O)OR8 、C(O)NR8 R9 、OC(O)R8 、NR8 R9 、NR8 C(O)R9 、NR8 C(O)OR9 、NR8 C(O)NR8 R9 及N＋ R8 3 ；R2 及R3 各自獨立地選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基、任擇地經取代之5－20員環雜芳基、C(O)R6 、C(O)OR6 、C(O)NR6 R7 、S(O)2 R6 及S(O)2 NR6 R7 ；或者，R2 及R3 與其等所鍵結之氮原子一起形成3－20員雜環，該雜環任擇地含有1－4個獨立地選自於O、N及S原子之環雜原子，且任擇地經1－5個Q基所取代；R5 為H或任擇地經取代之C1－10 烷基；R6 及R7 係各自獨立地選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C2－10 烯基、任擇地經取代之C2－10 炔基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基、任擇地經取代之5－20員環雜芳基、C(O)R8 、C(O)OR8 ，及C(O)NR8 R9 ；或者，R6 及R7 與其等所鍵結之氮原子一起形成3－20員雜環，該雜環係任擇地含有1－4個獨立地選自於O、N及S原子之環雜原子，且任擇地經1－5個Q基所取代；以及R8 及R9 係各自獨立地選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C2－10 烯基、任擇地經取代之C2－10 炔基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基，及任擇地經取代之5－20員環雜芳基，其限制條件為：化合物不是1－(2－胺基丙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸。
在一些具體例中，A為(CH2 )k －Y’及Y’為NR2 R3 。此等具體例之例子包括化合物，其中R2 為H及R3 係選自於H(亦即Y’為NH2 )、任擇地經取代之C1－10 烷基、C(O)R6 及C(O)OR6 。在一些例子中，A為(CH2 )k －Y’、Y’為NR2 R3 、R2 為H、R3 為C(O)R6 及R6 為H或任擇地經取代之C1－10 烷基。在其它例子中，A為(CH2 )k －Y’、Y’為NR2 R3 ，以及R2 及R3 各自獨立地為任擇地經取代之C1－10 烷基。在其它具體例中，Y’為OR2 及R2 為H或C1－10 烷基。在任一此等具體例中，k可為0、1或2。
在特定具體例中，A及R1 與其所鍵結之碳原子一起形成5－20員雜環，該雜環含有1－4個獨立地選自於N、O及S之環雜原子，且任擇地經1－5個Q基所取代。雜環基之例子可包括，但不受限於哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、吡咯、咪唑、吡唑、***、四唑、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、苯並呋喃及苯並噻吩，其各自可任擇地經取代。此等具體例之例示化合物包括，但不受限於4－苯甲醯胺基－1－(1H－咪唑－2－羰基)吡咯烷－2－羧酸、4－苯甲醯胺基－1－(1H－吡唑－5－羰基)吡咯烷－2－羧酸，及4－苯甲醯胺基－1－(1H－咪唑－5－羰基)吡咯烷－2－羧酸。
在一些具體例中，B為NR5 (CH2 )n C(O)，n為0(亦即B為NR5 C(O))及Z為任擇地經1－5個Q基所取代之C6－20 芳基，或任擇地經1－5個Q基所取代之5－20員環雜芳基。此等具體例之例子包括化合物，其中R5 為H(亦即B為NHC(O))。在一些化合物中，Z為任擇地經1－5個Q基所取代之苯基，該Q基例如F、Cl、Br、I、C1－10 烷基、CF3 、OCF3 、NO2 、O－C1－10 烷基、OH、NH2 、NH(C1－10 烷基)、N(C1－10 烷基)2 或NHC(O)C1－10 烷基。在特定具體例中，B－Z為NHC(O)－苯基。在一些具體例中，Z為任擇地經1－5個Q基所取代之(CH2 )m －5－20員環雜芳基。在特定具體例中，m為0。此等具體例之例示化合物包括，但不受限於1－(2－胺基乙醯基)－4－(皮考啉醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(煙醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(異煙醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(嘧啶－5－羧醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(2－氟苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(3－氟苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－氟苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(2－甲基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(3－甲基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－甲基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－甲氧基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(3－甲氧基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－羥基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸，及1－(2－胺基乙醯基)－4－(3－羥基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸。
在一些具體例中，B為NR5 (CH2 )n C(O)，n為0(亦即B為NR5 C(O))以及Z為任擇地經1－5個Q基所取代之(CH2 )m －C6－20 芳基，或任擇地經1－5個Q基所取代之(CH2 )m －5－20員環雜芳基，其中m為1或2。此等具體例之非限制性例子為1－(2－胺基乙醯基)－4－(2－苯基乙醯胺基)吡咯烷－2－羧酸。在其它具體例中，B為NR5 (CH2 )n C(O)，其中n為1或2。此等具體例之非限制性例子為1－(2－胺基乙醯基)－4－(2－氧代－2－苯基乙基胺基)吡咯烷－2－羧酸)。
在其它具體例中，B為NR5 、R5 為H、Z為任擇地經1－5個Q基所取代之(CH2 )m －C6－20 芳基或任擇地經1－5個Q基所取代之(CH2 )m －5－20員環雜芳基，以及m為0(例如1－(2－胺基乙醯基)－4－(苯基胺基)吡咯烷－2－羧酸)或m為1(例如1－(2－胺基乙醯基)－4－(苯甲基胺基)吡咯烷－2－羧酸)。在又另一具體例中，B為NR5 (CH2 )n S(O)2 ，n為0(亦即B為NR5 S(O)2 )以及Z為任擇地經1－5個Q基所取代之(CH2 )m －C6－20 芳基或任擇地經1－5個Q基所取代之(CH2 )m －5－20員環雜芳基。此等具體例之一非限制性具體例為1－(2－胺基乙醯基)－4－(苯基亞磺醯氨基)吡咯烷－2－羧酸)。
在另外其它具體例中，B為醯胺生物電子等排體，例如咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、***、噁二唑、噻二唑，或四唑，其等各自可任擇地經取代。此等具體例之例示化合物包括，但不受限於1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－苯基噁唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(5－苯基噁唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸、1－(2－胺基乙醯基)－4－(5－苯基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸，及1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸。
在一些具體例中，E為C(O)OR6 。例子包括化合物，其中E為C(O)OH。在其它具體例中，E為C(O)NR6 R7 。在一些化合物中，E為C(O)NH2 。在其它化合物中，E為C(O)NR6 R7 ，R6 為H，以及R7 係選自於任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基，以及任擇地經取代之5－20員環雜芳基。
在其它具體例中，E為羧酸生物電子等排體，例如咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、***、噁二唑、噻二唑，或四唑，其等各自可任擇地經取代。此等具體例之例示化合物包括，但不受限於N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(1H－四唑－5－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(1H－咪唑－2－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－甲基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－異丙基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－3－基[苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(噁唑－2－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－異丙基噁唑－2－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－甲基噁唑－2－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(4－甲基噁唑－2－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(1H－吡唑－5－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(3－異丙基－1H－吡唑－5－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(3－甲基－1H－吡唑－5－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(1H－1,2,4－***－5－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(3－甲基－1H－1,2,4－***－5－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(3－異丙基－1H－1,2,4－***－5－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺、N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(1,3,4－噁二唑－2－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺，以及N－[1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－甲基－1,3,4－噁二唑－2－基)吡咯烷－3－基]苯甲醯胺。
在一些具體例中，當A為(CH2 )k －Y’，Y’為NH2 ，k為0，E為C(O)OH，B為NHC(O)，以及Z為苯基時，則R1 非甲基。在其它具體例中，當A為(CH2 )k －Y’，Y’為NH2 ，k為0，R1 為甲基，E為C(O)OH，以及Z’為苯基時，則苯基係由至少一Q基所取代。在另外其它具體例中，當A為(CH2 )k －Y’，Y’為NH2 ，k為0，R1 為甲基，B為NHC(O)，以及Z為苯基時，則E非C(O)OH。在其它具體例中，當A為(CH2 )k －Y’，Y’為NH2 ，R1 為甲基，E為C(O)OH，B為NHC(O)，以及Z’為苯基時，則k為1或2。在又另外之其它具體例中，當A為(CH2 )k －Y’，k為0，R1 為甲基，E為C(O)OH，B為NHC(O)，以及Z’為苯基時，則Y’非NH2 。
根據本發明教示之化合物包括具有下述結構者，，，以及，及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
在另一方面，本發明之教示提供具有式III之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥，其中：Y’為OR2 或NR2 R3 ；k為0、1或2；Z’係選自於H、(CH2 )m －C6－20 芳基、(CH2 )m －5－20員環雜芳基、C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基、C(O)(CH2 )m －5－20員環雜芳基、(CH2 )m C(O)－C6－20 芳基、(CH2 )m C(O)－5－20員環雜芳基、S(O)2 (CH2 )m －C6－20 芳基，及S(O)2 (CH2 )m －5－20員環雜芳基，其中C6－20 芳基及5－20員環雜芳基各自可任擇地經1－5個Q基所取代；m為0、1或2；Q每次出現皆獨立地選自於任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C2－10 烯基、任擇地經取代之C2－10 炔基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基、任擇地經取代之5－20員環雜芳基、F、Cl、Br、I、CN、CF3 、OCF3 、NO2 、OR8 、SR8 、S＋ R8 2 、S(O)R8 、S(O)2 R8 、S(O)2 OH、S(O)2 NR8 R9 、NR8 S(O)2 R9 、C(O)R8 、C(O)OR8 、C(O)NR8 R9 、OC(O)R8 、NR8 R9 、NR8 C(O)R9 、NR8 C(O)OR9 、NR8 C(O)NR8 R9 ，及N＋ R8 3 ；R1 係選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基，以及胺基酸側鏈；R2 及R3 係各自獨立地選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基、任擇地經取代之5－20員環雜芳基、C(O)R6 、C(O)OR6 、C(O)NR6 R7 、S(O)2 R6 ，及S(O)2 NR6 R7 ；或者，R2 及R3 與其等所鍵結之氮原子一起形成3－20員雜環，其任擇地含有1－4個獨立地選自於O、N或S之環雜原子且任擇地經1－5個Q基所取代；R4 為OR6 或NR6 R7 ；R5 為H或任擇地經取代之C1－10 烷基；R6 及R7 係各自獨立地選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C2－10 烯基、任擇地經取代之C2－10 炔基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基、任擇地經取代之5－20員環雜芳基、C(O)R8 、C(O)OR8 ，及C(O)NR8 R9 ；或者，R6 及R7 與其等所鍵結之氮原子一起形成3－20員雜環，其任擇地含有1－4個獨立地選自於O、N或S之環雜原子且任擇地經1－5個Q基所取代；以及R8 及R9 係各自獨立地選自於H、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C2－10 烯基、任擇地經取代之C2－10 炔基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之C7－20 芳烷基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基，以及任擇地經取代之5－20員環雜芳基；其限制條件為化合物非1－(2－胺基丙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸。
在一些具體例中，k為0，在其它具體例中，k為1。
在一些具體例中，Y’為NR2 R3 及R2 為H(亦即Y’為NHR3 )以及R3 係選自於H(亦即Y’為NH2 )、任擇地經取代之C1－10 烷基、C(O)R6 ，或C(O)OR6 。在一些具體例中，Y’為NR2 R3 ，R2 為H，R3 為C(O)R6 以及R6 為H(亦即R3 為C(O)H)或任擇地經取代之C1－10 烷基(例如R3 為C(O)CH3 )。在其它具體例中，Y’為NR2 R3 ；以及R2 及R3 係各自獨立地為任擇地經取代之C1－10 烷基。在另外其它之具體例中，Y’為OR2 以及R2 為H(亦即Y為OH)或任擇地經取代之C1－10 烷基。
在特定具體例中，R1 為H。在其它具體例中，R1 為胺基酸側鏈及胺基酸係選自於纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天門冬胺酸、麩胺酸、天門冬醯胺及麩胺醯胺，其限制條件為化合物非1－(2－胺基丙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸。
本發明教示之其它具體例包括化合物，其中R4 為OR6 (例如OH)。或者，R4 可為NR6 R7 ，其中R6 為H以及R7 係選自於H(亦即R4 為NH2 )、任擇地經取代之C1－10 烷基、任擇地經取代之C3－20 環烷基、任擇地經取代之C6－20 芳基、任擇地經取代之3－20員環雜烷基，或任擇地經取代之5－20員環雜芳基。在另外其它替代例中，R6 及R7 與其等所鍵結之氮原子一起形成3－20員雜環，其係選自於哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷，以及咪唑烷，其等各自可任擇地由1－5個Q基所取代。
在一些具體例中，Z’為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基，以及m為0(亦即Z為任擇地經1－5個Q基所取代之C(O)－C6－20 芳基)。此等具體例之例示化合物包括該等化合物，其中Z’為苯甲醯基。在其它例子中，Z為經1－5個Q基所取代之苯甲醯基，例如F、Cl、Br、I、C1－10 烷基、CF3 、OCF3 、NO2 、O－C1－10 烷基、OH、NH2 、NH(C1－10 烷基)、N(C1－10 烷基)2 ，以及NHC(O)C1－10 烷基。
在一些具體例中，當Y’為NH2 ，k為0，R4 為OH，R5 為H，以及Z’為苯甲醯基時，則R1 非甲基。在其他具體例中，當Y’為NH2 ，k為0，R1 為甲基，R4 為OH，R5 為H，以及Z’為苯甲醯基時，則苯甲醯基係由至少一Q基所取代。在另外其它的具體例中，當Y’為NH2 ，k為0，R1 為甲基，R5 為H，以及Z為苯甲醯基時，則R4 非OH。在其它具體例中，當Y’為NH2 ，R1 為甲基，R4 為OH，R5 為H，以及Z’為苯甲醯基時，則k為1或2。在另外其它具體例中，當k為0，R1 為甲基，R4 為OH，R5 為H，以及Z’為苯甲醯基時，則Y’非NH2 。
根據本發明教示之化合物包括具有下述結構者： 及其藥學上可接受之鹽類、酯類、水合物及前藥。
本發明之教示之任何化合物的適當前藥的例子包括，但不受限於噁唑烷酮或咪唑烷酮前藥。
在另一方面，本發明之教示提供藥學組成物，其包含根據本發明教示之化合物及藥學上可接受之載劑。
在又一方面，本發明之教示提供預防或治療病理狀況的方法，其包含對有需要的個體(例如人類)投藥治療上有效量之根據本發明教示的化合物或藥學組成物。可使用本發明教示之化合物治療或預防的病理狀況之例子包括，但不受限於心血管疾病(例如心房纖維顫動、心房撲動、心室頻脈或心室纖維顫動)、骨質疏鬆症、呼吸道上皮之發炎、蜂窩組織之疾病、膀胱失禁、例如由於耳蝸之疾病所造成之聽力喪失、內皮細胞病灶、包括糖尿病性視網膜病變及糖尿病性神經病變之糖尿病、與CNS相關之病症、局部缺血(例如中樞神經系統、脊髓、腦或腦幹之局部缺血)、包括牙周病之牙齒疾病、腎臟疾病、血液學表現(例如貧血、白血球減少、血小板過低，以及全血細胞減少)，尤其是在利用細胞穩定化合物治療或放射性治療後、例如外表傷口及由於創傷造成的深入傷口等傷口、***障礙、膀胱尿失禁、神經病變性疼痛、亞慢性及慢性發炎、癌症、骨髓及幹細胞移殖失敗、在細胞及組織移殖期間或在例如手術的醫療程序期間發生的狀況、因過量反應性氧物質、自由基或一氧化氮所造成的狀況、懷孕的疾病或病症(例如子癎前症及早產陣痛)，以及中風。
根據本發明教示之化合物及藥學組成物可經配製以供非經腸或口服投藥。
A.定義
除非另外指明，下述定義係為使用於下文書面說明中之專門術語而預備。
在整個說明書及申請專利範圍中，除了用於天然胺基酸之三字母密碼子之外，亦使用一般可接受之其它α－胺基酸的三字母密碼子，例如肌胺酸(Sar)。當L或D形式未特別指明時，應瞭解的是，所指的胺基酸可為L或D形式。等莫耳量之D及L化合物的混合物係稱為外消旋且利用字首DL來命名，例如DL－白胺酸。或者，可利用字首rac－來命名(例如rac－白胺酸)或利用字首[＋/－]來命名。本發明之教示包括所有式I、II及III之化合物的可能的立體異構物，以及顯示於本文中的特定化合物。
本說明書中之“胜肽”一詞意指藉由胜肽鍵連結之二或多分子鏈。胜肽可含有一或多個天然產生的胺基酸、一或多個非天然之胺基酸、一或多個非胺基酸但能夠形成胜肽鍵的分子，或其等之混合物。
“胺基酸”一詞意指具有通式NHR－CHR’－COOH之分子(其中R為H及R’為胺基酸側鏈，或R及R’與其等所鍵結之碳及氮一起形成環，例如脯胺酸)，其能夠與一或多個具有相同通式之其它分子形成胜肽鍵。此一詞包含L及D二種胺基酸。
“天然產生之胺基酸”意指下述20種胺基酸中之一者：Ala(A)、Cys(C)、Ser(S)、Thr(T)、Asp(D)、Glu(E)、Asn(N)、Gln(Q)、His(H)、Arg(R)、Lys(K)、Ile(I)、Leu(L)、Met(M)、Val(V)、Phe(F)、Tyr(Y)、Trp(W)、Gly(G)，以及Pro(P)。一般而言，此等為L－胺基酸，但本發明之教示亦容許使用D－胺基酸。
本說明書中所使用之“擬離胺酸”一詞，意指非天然胺基酸，其包含C5－6 脂族或芳族環以及N－端胺。在一些具體例中，非天然胺基酸可具有至少二鹼性胺官能性(亦即除了N－端胺之外，至少一鹼性胺官能性)。在一些例子中，擬離胺酸具有式NHR－CHR’－COOH，其中R及R’與其等所鍵結之碳及氮一起形成5－6員環，其中該環(a)含有至少一額外的環上氮，例如咪唑烷－2－羧酸(Ica)，或(b)帶有胺取代基，例如胺基－吡咯烷－2－羧酸(4Amp)或胺基－哌啶－2－羧酸(4Ampi)。在其他例子中，擬離胺酸具有式NHR－CHR’－COOH，其中R為H以及R’為含有C5－6 脂族或芳族環之側鏈，其中(a)環含有至少一環上氮或帶有一胺取代基，以及(b)環係藉由1或2個原子與胺基酸主鏈伸甲基分隔。此一擬離胺酸之非限制性例子為胺基－***酸(4AmF)，其中1原子使環與主鏈分隔。擬離胺酸亦可具有式NHR－CR’R”－COOH，其中R為H以及R’及R”一起形成C5－6 脂族或芳族環，其中環含有至少一環上氮或帶有一胺取代基。此形式之擬離胺酸的非限制性例子為4－胺基－哌啶－4－羧酸(Pip)。亦包括於“擬離胺酸”之定義中者為非天然β－及γ－胺基酸，其包含C5－6 脂族或芳族環，以及如上述之至少二鹼性官能性，例如3,5－二胺基－苯甲酸(Damba)。其它擬離胺酸為4－胺基脯胺酸類似物，其中脯胺酸環上之氮不存在(例如3－胺基環戊烷甲酸)或係位在脯胺酸環之另一位置(例如3－胺基吡咯烷－1－羧酸或3－胺基吡咯烷－1－羧醯胺)。在任何擬離胺酸中，鹼性胺官能性可為一級胺基(例如4AmF、Damba、4Ampi，以及4Amp)或二級胺基(例如Pip及Ica)。具有脂族環胺基及芳基胺之擬離胺酸的例子包括Damba、4Amp、4Ampi、Ica、Pip，以及4AmF，具有下述之結構： 。
“鹵素”一詞意指F、Cl、Br，以及I。
在本案說明書中使用之“烷基”可單獨存在或為另一基團之一部分，意指經取代或未經取代之脂族烴鏈，例如具有1至10個碳原子，其可為直鏈或分支。烷基之例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基)、戊基(正戊基、異戊基、新戊基)及類似基團。在“烷基”之定義中，尤其包括任擇地經取代之脂族烴鏈。
在本案說明書中使用之“烯基”可單獨存在或為另一基團之一部分，意指經取代或未經取代之脂族烴鏈，例如具有2至10個碳原子，其可為直鏈或分支且含有一或多個碳－碳雙鍵。一或多個雙鍵可為內部(例如在2－丁烯中)或末端(例如在1－丁烯中)。較佳地，烯基部分含有一或二個雙鍵。“烯基”一詞包括一或多個雙鍵之個別的E及Z異構物。在“烯基”之定義中，尤其包括任擇地經取代之脂族烴鏈。烯基部分的例子包括乙烯基、烯丙基，以及丁烯基(例如1－丁烯及2－丁烯)。
在本案說明書中使用之“炔基”可單獨存在或為另一基團之一部分，意指經取代或未經取代之脂族烴鏈，例如具有2至10個碳原子，其可為直鏈或分支且含有一或多個碳－碳叁鍵。一或多個叁鍵可為內部(例如在2－丁炔中)或末端(例如在1－丁炔中)。在“炔基”之定義中，尤其包括任擇地經取代之脂族烴鏈。炔基的例子包括乙炔、丙炔、丁炔、戊炔，及類似基團。
如同使用於本案說明書中，可單獨存在或為另一基團之一部分，“環烷基”一詞意指經取代或未經取代之芳族碳環基，例如具有3至20個環碳原子且任擇地含有一或多個(例如1、2或3)雙鍵或叁鍵，包括環化烷基、烯基，及炔基。環烷基可為單環性(例如環己基)或多環性(例如稠合環、橋接環或螺環系統)，其中碳原子係位在環系統的內部或外部。環烷基部分之任何適當環位置可共價鍵結至所界定的化學結構。環烷基之例子包括環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金剛烷基(adamantly)、螺[4.5]癸基、同系物、異構物，及其類似物。在環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即具有共同之鍵結)之芳族環的部分，例如環戊烷之苯並衍生物(二氫化茚基)、環己烷基苯並衍生物(四氫萘基)，及類似基團。在“環烷基”之定義中，尤其包括經任擇地取代之碳環。
在本案說明書中使用之“芳基”可單獨存在或為另一基團之一部分，意指經取代或未經取代之芳族單環或多環烴，例如苯基、萘基、蒽基、菲基，及類似基團。在一些具體例中，芳基具有6至約20個碳原子。芳基部分之任何適當環位置可共價地鍵結至所定義的化學結構(例如1－萘基、2－萘基等)。在“芳基”之定義中，尤其包括任擇地經取代之芳族烴。
“芳烷基”一詞意指鍵結至如本案說明書所定義之烷基部分之如本案說明書所定義的芳基部分。芳烷基係經由其等之烷基共價地鍵結至所定義的結構中。芳烷基在芳基部分、烷基部分或二部分上可任擇地經取代。
如同使用於本案說明書中，可單獨存在或為另一基團之一部分，“環雜烷基”意指經取代或未經取代之非芳族環烷基，例如具有3至20個環原子，其含有1－4個獨立地選自於氧(O)、氮(N)及硫(S)之雜原子，以及任擇地含有一或多個(例如1、2或3)個雙鍵或叁鍵。環雜烷基可在任何雜原子或碳原子處連接至所定義之化學結構，造成適當的結構。在環雜烷基環中之一或多個N或S原子可被氧化(例如N－羥基哌啶、嗎啉N－氧化物、硫代嗎啉S－氧化物、硫代嗎啉S,S－二氧化物)。環雜烷基之例子包括嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、咪唑烷、咪唑啉、噁唑烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌嗪，及其類似物。在環雜烷基之定義中亦包括具有一或多個與環雜環烷基環稠合(亦即具有共同之鍵結)之芳族環的部分，例如苯並咪唑啉、苯並二氫吡喃、苯並吡喃、吲哚四氫喹啉，及其類似物。環雜烷基亦可含有一或多個氧基，例如苯鄰二甲醯亞胺、哌啶酮、噁唑烷酮、嘧啶－2,4(1H ,3H )－二酮、吡啶－2(1H)－酮，及其類似物。在“環雜烷基”之定義中，尤其包括在造成穩定結構之任一雜原子及/或碳原子上任擇地經取代之環系統。
如同使用於本案說明書中，可單獨存在或為另一基團之一部分，“雜芳基”意指單環或多環芳族環系統且含有1－4個獨立地選自於O、N及S之環雜原子。一般而言，雜芳基環不含有O－O、S－S或S－O鍵結。雜芳基包括與苯基環稠合之單環雜芳基環。雜芳基可在任何造成穩定結構之雜原子或碳原子處，連接至所定義之化學結構。在雜芳基環中之一或多個N或S原子可被氧化(例如N－羥基吡啶、吡啶N－氧化物、噻吩S－氧化物、噻吩S,S－二氧化物)。雜芳基之例子包括例如吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、***、吡唑、咪唑、異噻唑、噻唑、噻二唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、吲哚、異吲哚、苯並呋喃、苯並噻吩、喹啉、2－甲基喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯並***、苯並四唑、吲唑、苯並咪唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並異噁唑、苯並噁二唑、苯並噁唑、噌啉、1H－吲唑、2H－吲唑、中氮茚、異苯並呋喃、1,5－二氮雜萘、2,3－二氮雜萘、蝶啶、嘌呤、噁唑並吡啶、噻唑並吡啶、咪唑並吡啶、氟吡啶、噻吩並吡啶、吡啶並嘧啶、吡啶並吡嗪、吡啶並噠嗪、噻吩並噻唑、噻吩並噁唑，及噻吩並咪唑。在“雜芳基”之定義中，尤其包括在造成穩定結構之任一雜原子及/或碳原子上任擇地經取代之環系統。
“雜環基”一詞意指如本案說明書中所定義之雜芳基或環雜烷基。
如同使用於本案說明書中，“羧酸生物電子等排體”意指具有與羧酸部分類似之化學或物理性質且廣泛地產生與羧酸部分類似之生物特性之取代基或基團。大致上參見R.B.Silverman，藥物設計及藥物作用之有機化學(The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action)(Academic Press，1992)。羧酸生物電子等排體之例子包括，但不受限於醯胺、磺醯胺、磺酸、磷醯胺酸、烷基膦酸酯、N－氰基乙醯胺、3－羥基－4H－吡喃－4－酮、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、***、噁二唑、噻二唑，或四唑，其各自可任擇地經取代(例如由C1－10 烷基、OH等所取代)。
如同使用於本案說明書中，“醯胺生物電子等排體”意指意指具有與醯胺部分類似之化學或物理性質且廣泛地產生與醯胺部分類似之生物特性之取代基或基團。大致上參見R.B.Silverman，藥物設計及藥物作用之有機化學(The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action)(Academic Press，1992)。醯胺生物電子等排體之例子包括，但不受限於羧酸、磺醯胺、磺酸、磷醯胺酸、烷基膦酸酯、N－氰基乙醯胺、3－羥基－4H－吡喃－4－酮、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、***、噁二唑、噻二唑，或四唑，其各自可任擇地經取代(例如由C1－10 烷基、OH等所取代)。
“疏水性基”意指任擇地經取代之芳族碳環，較佳為6－至12－員碳環。疏水性基可如下文中所討論般任擇地經取代。例示性之疏水性基包括苯甲基、苯基，及萘基。
如同使用於本案說明書中，“任擇地經取代”一詞意指基團一或多個氫原子(例如1、2、3、4、5或6個氫原子)可各自地置換成普遍使用於藥物化學之取代原子或取代基。每一取代基可為相同或不同。適當取代基之例子包括，但不限制於烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、環雜烷基、雜芳基、OR6 (例如羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基，及丙氧基)、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、醚、酯、胺基甲酸酯等)、羥基烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、全鹵烷基、全氟烷基(例如CF3 、CF2 CF3 )、全氟烷氧基(例如OCF3 、OCF2 CF3 )、烷氧基烷基、SR6 (例如硫羥基、烷基硫羥基、芳基硫羥基、雜芳基硫羥基、芳烷基硫羥基)、S＋ R6 2 、S(O)R6 、SO2 R6 、NR6 R7 (例如一級胺(亦即NH2 )、二級胺、三級胺、醯胺、胺基甲酸酯、脲等)、醯肼、鹵化物、腈、硝基、硫化物、亞碸、碸、磺醯胺、硫羥基、羧基、醛、酮、羧酸、酯、醯胺、亞胺及醯亞胺，包括其等之硒基及硫羥基衍生物，其中每一取代基可任擇地進一步經取代。較佳地，可存在1－3個任擇的取代基，其中取代基為如本案說明書中所定義的Q基。在具有芳族碳環之官能基被取代的具體例中，此取代的數目一般小於約10取代，較佳為約1至5取代，更佳為約1或2取代。
在本案說明書之定義中使用的碳數(例如C1－10 烷基、C2－10 烯基、C2－10 炔基、C6－20 芳基等)意指碳主鏈及碳分支，但不包括取代基的碳原子。
在本案說明書的不同處，本發明教示之化合物的取代基係以基團或範圍的方式揭露。本發明之教示尤其意欲包括此等基團及範圍之成員的每一個別的次組合。舉例而言，“C1－6 烷基”尤其意欲個別地揭露C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 －C6 、C1 －C5 、C1 －C4 、C1 －C3 、C1 －C2 、C2 －C6 、C2 －C5 、C2 －C4 、C2 －C3 、C3 －C6 、C3 －C5 、C3 －C4 、C4 －C6 、C4 －C5 ，及C5 －C6 烷基。類似地，“C1－10 烷基”一詞尤其意欲個別地揭露C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 、C10 、C1 －C10 、C1 －C9 、C1 －C8 、C1 －C7 、C1 －C6 、C1 －C5 、C1 －C4 、C1 －C3 、C1 －C2 、C2 －C10 、C2 －C9 、C2 －C8 、C2 －C7 、C2 －C6 、C2 －C5 、C2 －C4 、C2 －C3 、C3 －C10 、C3 －C9 、C3 －C8 、C3 －C7 、C3 －C6 、C3 －C5 、C3 －C4 、C4 －C10 、C4 －C9 、C4 －C8 、C4 －C7 、C4 －C6 、C4 －C5 、C5 －C10 、C5 －C9 、C5 －C8 、C5 －C7 、C5 －C6 、C6 －C10 、C6 －C9 、C6 －C8 、C6 －C7 、C7 －C10 、C7 －C9 、C7 －C8 、C8 －C10 、C8 －C9 ，及C9 －C10 烷基。
本發明教示之化合物可含有不對稱性原子(亦稱為手性中心)，以及部分此等化合物可含有一或多個不對稱性原子或中心，其可導致光學異構物(鏡像異構物)及非鏡像異構物。本發明之教示包括此等鏡像異構物及非鏡像異構物，以及外消旋且經解析、鏡像異構性純R及S立體異構物，以及R及S立體異構物之其它混合物，及其等之藥學上可接受之鹽類。純質形式之光學異構物可藉由熟習該項技術者已知的標準製程獲得，其包括但不受限於非鏡像異構性鹽形成、動力學解析，以及非對稱性合成。本發明之教示亦包括含有烯基部分之化合物的順式及反應異構物(例如烯類及亞胺)。亦應瞭解的是，本發明之教示包括所有可能的配向異構物，及其等之混合物，其純質形式可藉由熟習該項技術者已知的標準分離製程獲得，以及包括但不受限於管柱層析法、薄層層析法，以及高效能液體層析法。
“細胞間交流調制劑”、“間隙銜接點促進劑”、“促進間隙銜接點交流之化合物”及“間隙銜接點開啟劑”等專門用語，全部皆意指促進、維持或正常化間隙銜接點細胞間交流(GJIC)之化合物，無論此作用背後的特定機制為何。更特別地，“間隙銜接點開啟劑”一詞意指正常化(亦即增加)能夠通過細胞外及細胞內之間的間隙銜接點之分子的互換，及/或能正常化或增加GJIC的物質。
“激動劑”一詞意指可與組織、細胞或細胞部分相互作用的化合物，該組織、細胞或細胞部分為AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)之目標，以致於在該組織、細胞或細胞部分中，造成與AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)實質相同的生理反應。在一方面，此生理反應為收縮、鬆弛、分泌、酶活化等中之一或多者。較佳地，此化合物結合該組織、細胞或細胞部分。在一方面，化合物結合該組織、細胞或細胞部分上之受器，該受器結合AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)。
“拮抗劑”一詞意指在組織、細胞或細胞部分與AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)接觸後，抑制或拮抗在該組織、細胞或細胞部分中觀察到之反應中之一或多者。在一方面，此生理反應為收縮、鬆弛、分泌、酶活化等中之一或多者。較佳地，化合物結合該組織、細胞或細胞部分。在一方面，此化合物結合該組織、細胞或細胞部分上之受器，該受器結合AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)，及/或此化合物抑制AAP、AAP10或HP5化合物(或其功能類似物)結合至該受器。
如同使用於本案說明書中，“正常化”一詞意指生理反應上的改變，以致使此反應變得與在正常病患上所觀察到的反應無顯著不同。因此，依所涉及的病理學而定，正常化可能涉及反應的增加或降低。
B.典範化合物
根據本發明教示之典範化合物係列示於下文中。在一些例子中，化合物之別名係包含於化學命名後方的括弧中。
化合物1：(2S,4R)1－(2－胺基－乙醯基)－4－(4－硝基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羧酸(H－Gly－(2S,4R)－4Amp(4－硝基苯甲醯基)－OH)；化合物2：(2S4R)1－(2－胺基－乙醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸((2S,4R)－1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸(H－Gly－(2S,4R)－4Amp(苯甲醯基)－OH)；化合物3：(2S,4R)1－(2－胺基－乙醯基)－4－(4－甲基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羧酸(H－Gly－(2S,4R)－4Amp(4－甲基苯甲醯基)－OH)；化合物4：(2S,4R)1－(2－胺基－乙醯基)－4－(4－甲氧基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羧酸(H－Gly－(2S,4R)－4Amp(4－甲氧基苯甲醯基)－OH)；化合物5：(2S,4R)1－(3－胺基－丙醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(H－Ala－(2S,4R)－4Amp(苯甲醯基)－OH)；化合物6：(2S,4R)1－(2－胺基－4－羧基－丁醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(H－Glu－(2S,4R)－4Amp(苯甲醯基)－OH)；化合物7：(2S,4R)1－[2－胺基－3－(1H－吲哚－3－基)－丙醯基]－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(H－Trp－(2S,4R)－4Amp(苯甲醯基)－OH)；化合物8：(2S,4R)1－(2－胺基－4－甲基－戊醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(H－Leu－(2S,4R)－4Amp(苯甲醯基)－OH)；化合物9：(2S,4R)1－(2－胺基－3－苯基－丙醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(H－Phe－(2S,4R)－4Amp(苯甲醯基)－OH)；化合物10：(2S,4R)1－(2－胺基－乙醯基)－4－(4－羥基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羧酸(H－Gly－(2S,4R)－4Amp(4－羥基苯甲醯基)－OH)；化合物11：(2S,4S)1－(2－胺基－乙醯基)－4－(4－甲氧基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羧酸(H－Gly－(2S,4S)－4Amp(4－甲氧基苯甲醯基)－OH)；化合物12：(2S,4S)1－(2－胺基－乙醯基)－4－(4－甲基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羧酸(H－Gly－(2S,4S)－4Amp(4－甲基苯甲醯基)－OH)；化合物13：(2S,4S)1－(2－胺基－乙醯基)－4－(4－硝基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羧酸(H－Gly－(2S,4S)－4Amp(4－硝基苯甲醯基)－OH)；化合物14：(2S,4S)1－(2－胺基－乙醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(H－Gly－(2S,4S)－4Amp(苯甲醯基)－OH)；化合物15：(2S,4S)1－(2－胺基－4－羧基－丁醯基)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸(H－Glu－(2S,4S)－4Ampi(苯甲醯基)－OH)；化合物16：(2S,4S)1－(2－胺基－4－甲基－戊醯基)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸(H－Leu－(2S,4S)－4Ampi(苯甲醯基)－OH)；化合物17：(2S,4S)4－苯甲醯基胺基－1－(2,6－二胺基－己醯基)－哌啶－2－羧酸(H－Lys－(2S,4S)－4Ampi(苯甲醯基)－OH)；化合物18：(2S,4S)1－(2－胺基－乙醯基)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸(H－Gly－(2S,4S)－4Ampi(苯甲醯基)－OH)；化合物19：(2S,4S)1－(3－胺基－丙醯基)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸(H－Ala－(2S,4S)－4Ampi(苯甲醯基)－OH)；化合物20：(2S,4S)1－[2－胺基－3－(1H－吲哚－3－基)－丙醯基]－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸(H－Trp－(2S,4S)－4Ampi(苯甲醯基)－OH)；化合物21：(2S,4S)1－(2－胺基－3－苯基－丙醯基)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸(H－Phe－(2S,4S)－4Ampi(苯甲醯基)－OH)；化合物22：1－(2－胺基－4－羧基－丁醯基)－3－苯甲醯基－咪唑烷－2－羧酸(H－Glu－Ica(苯甲醯基)－OH)；化合物23：4－(2－胺基－乙醯基胺基)－1－苯甲醯基－哌啶－4－羧酸(H－Gly－Pip(苯甲醯基)－OH)；化合物24：3－(2－胺基－乙醯基胺基)－5－(4－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲酸(H－Gly－Damba(4－甲基苯甲醯基)－OH)；化合物25：3－(2－胺基－3－胺基甲醯基－丙醯基胺基)－5－苯甲醯基胺基－苯甲酸(H－Asn－Damba(苯甲醯基)－OH)；化合物26：3－(2－胺基－乙醯基胺基)－5－苯甲醯基胺基－苯甲酸(H－Gly－Damba(苯甲醯基)－OH)；化合物27：(2S,4R)3－[(4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－丙酸((2S,4R)H－4Amp(苯甲醯基)－β－Ala－OH)；化合物28：(2S,4R){[4－(4－硝基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羰基]－胺基}－乙酸((2S,4R)H－4Amp(4－硝基苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物29：(2S,4R){[4－(4－甲氧基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羰基]－胺基}－乙酸((2S,4R)H－4Amp(4－甲氧基苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物30：(2S,4R)2－{[4－(4－甲基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羰基]－胺基}－乙酸((2S,4R)H－4Amp(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物31：(2S,4R)2－[(4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－3－苯基－丙酸((2S,4R)H－4Amp(苯甲醯基)－Phe－OH)；化合物32：(2S,4R)2－[(4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－4－甲基－戊酸((2S,4R)H－4Amp(苯甲醯基)－Leu－OH)；化合物33：(2S,4R)4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(5－胺基－1－甲醯基－戊基)醯胺((2S,4R)H－4Amp(苯甲醯基)－Lys－OH)；化合物34：(2S,4R)2－[(4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－琥珀醯胺酸((2S,4R)H－4Amp(苯甲醯基)－Asn－OH)；化合物35：(2S,4S)[(4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－乙酸((2S,4S)H－4Amp(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物36：(2S,4S)[(4－(4－甲氧基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－乙酸((2S,4S)H－4Amp(4－甲氧基苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物37：(2S,4S)[(4－(4－硝基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－乙酸((2S,4S)H－4Amp(4－硝基苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物38：(2S,4S)[(4－(4－甲基－苯甲醯基胺基)－吡咯烷－2－羰基)－胺基]－乙酸((2S,4S)H－4Amp(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物39：[2－胺基－3－(4－苯甲醯基胺基－苯基)－丙醯基胺基]－乙酸(H－4AmF(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物40：[2－胺基－3－(4－(4－甲氧基－苯甲醯基胺基－苯基)－丙醯基胺基]－乙酸(H－4AmF(4－甲氧基苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物41：[2－胺基－3－(4－(4－硝基－苯甲醯基胺基－苯基)－丙醯基胺基]－乙酸(H－4AmF(4－硝基苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物42：[2－胺基－3－(4－(4－甲基－苯甲醯基胺基－苯基)－丙醯基胺基]－乙酸(H－4AmF(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物43：[(1－苯甲醯基－咪唑烷－2－羰基)－胺基]乙酸(H－Ica(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物44：{[1－(4－硝基－苯甲醯基]－咪唑烷－2－羰基]－胺基}乙酸(H－Ica(4－硝基苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物45：(2S,4S){[4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羰基]－胺基}－乙酸((2S,4S)H－4Ampi(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物46：(2S,4S){[4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羰基]－胺基}－丙酸((2S,4S)H－4Ampi(苯甲醯基)－β Ala－OH)；化合物47：[(4－胺基－1－苯甲醯基－哌啶－4－羰基)－胺基]－乙酸(H－Pip(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物48：(3－胺基－5－苯甲醯基胺基－苯甲醯基胺基)－乙酸(H－Damba(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物49：(3－胺基－5－(4－甲氧基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基胺基)－乙酸(H－Damba(4－甲氧基苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物50：(3－胺基－5－(4－甲基－苯甲醯基胺基)－苯甲醯基胺基)－乙酸(H－Damba(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物51：(3,5－二胺基－苯甲醯基胺基)－乙酸(H－Damba－Gly－OH)；化合物52：(2S,4R)4－苯甲醯基胺基－1－(2－羥基－乙醯基)－吡咯烷－2－羧酸(HAA－(2S,4R)4－Amp(苯甲醯基)－OH)；化合物53：4－苯甲醯基胺基－1－(2－羥基－乙醯基胺基)－環己酸(HAA－Pip(苯甲醯基)－OH)；化合物54：3－苯甲醯基胺基－5－(2－羥基－乙醯基胺基)－苯甲酸(HAA－Damba(苯甲醯基)－OH)；化合物55：(2S,4S)4－苯甲醯基胺基－1－(2－羥基－乙醯基)－哌啶－2－羧酸(HAA－(2S,4S)4－Ampi(苯甲醯基)－OH)；化合物56：1－苯甲醯基－3－(2－羥基－乙醯基)－咪唑烷－2－羧醯胺(HAA－Ica(苯甲醯基)－NH2 )；化合物57：1－苯甲醯基－3－(2－羥基－乙醯基)－咪唑烷－2－羧酸(HAA－Ica(苯甲醯基)－OH)；化合物58：3－(4－苯甲醯基胺基－苯基)－2－(2－羥基－乙醯基胺基)－丙酸(HAA－4AmF(苯甲醯基)－OH)；化合物59：N－{4－[2－胺基甲醯基－2－(2－羥基－乙醯基胺基)－乙基]－苯基}－苯甲醯胺(HAA－4AmF(苯甲醯基)－NH2 )；化合物60：(2S,4R)4－苯甲醯基胺基－1－(2－巰基－乙醯基)－吡咯烷－2－羧酸(THAA－(2S,4R)－4Amp(苯甲醯基)－OH)；化合物61：(2S,4S)4－苯甲醯基胺基－1－(2－巰基－乙醯基)－哌啶－2－羧酸(THAA－(2S,4S)－4Ampi(苯甲醯基)－OH)；化合物62：(2S,4S)1－(2－胺基－乙醯基)－4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羧酸(H－Gly－(2S,4S)－4Ampi(苯甲醯基)－OH)；化合物63：(2S,4S)[(4－苯甲醯基胺基－哌啶－2－羰基)－胺基]－乙酸((2S,4S)H－4Ampi(苯甲醯基)－Gly－OH)；化合物64：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物65：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－甲基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物66：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－乙基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物67：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－異丙基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物68：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－環丙基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物69：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物70：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(戊烷－3－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物71：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－環戊基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物72：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－異丁基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物73：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－環丁基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物74：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－第三丁基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物75：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(四氫－2H－吡喃－4－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物76：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－((R)－3－甲基丁烷－2－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物77：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－((R)－3,3－二甲基丁烷－2－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物78：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－苯基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物79：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－((R)－四氫呋喃－3－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物80：(2S,4R)1－(2－乙醯胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸；化合物81：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(甲基胺基)乙醯基)－吡咯烷－2－羧酸；化合物82：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(2,2,2－三氟乙醯胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物83：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物84：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(二甲基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物85：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－甲醯胺基乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物86：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(1H－咪唑－2－羰基)吡咯烷－2－羧酸；化合物87：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(1H－吡唑－5－羰基)吡咯烷－2－羧酸；化合物88：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(1H－咪唑－5－羰基)吡咯烷－2－羧酸；化合物89：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(皮考啉醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物90：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(煙醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物91：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(異煙醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物92：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(嘧啶－5－羧醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物93：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(2－氟苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物94：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(3－氟苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物95：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－氟苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物96：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(2－甲基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物97：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(3－甲基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物98：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－甲基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物99：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－甲氧基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物100：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(3－甲氧基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物101：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－羥基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物102：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(3－羥基苯甲醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物103：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(2－苯基乙醯胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物104：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(2－氧代－2－苯基乙基胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物105：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(苯基胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物106：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(苯甲基胺基)吡咯烷－2－羧酸；化合物107：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(苯基亞磺醯氨基)吡咯烷－2－羧酸；化合物108：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(1H－四唑－5－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物109：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(1H－咪唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物110：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－甲基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物111：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－異丙基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物112：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(噁唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物113：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－異丙基噁唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物114：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－甲基噁唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物115：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(4－甲基噁唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物116：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(1H－吡唑－5－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物117：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(3－異丙基－1H－吡唑－5－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物118：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(3－甲基－1H－吡唑－5－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物119：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(1H－1,2,4－***－5－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物120：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(3－甲基－1H－1,2,4－***－5－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物121：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(3－異丙基－1H－1,2,4－***－5－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物122：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(1,3,4－噁二唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物123：N－((3R,5S)1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－甲基－1,3,4－噁二唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺；化合物124：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(4,5－二氫－1H－咪唑－2－基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物125：(2S,4R)1－(2－(1H－咪唑－2－基胺基)乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸；化合物126：(2S,4R)1－(2－(1H－吡唑－5－基胺基)乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸；化合物127：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(吡啶－2－基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物128：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(嘧啶－4－基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物129：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(嘧啶－2－基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物130：(2S,4R)1－(2－(1H－咪唑－4－基胺基)乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸；化合物131：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(3－苯基脲基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物132：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(3－甲基脲基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物133：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(3－異丙基脲基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物134：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(甲基亞磺醯氨基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物135：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(苯基亞磺醯氨基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物136：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(1－甲基乙基亞磺醯氨基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物137：(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(乙基亞磺醯氨基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸；化合物138：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－苯基噁唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸；化合物139：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(5－苯基噁唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸；化合物140：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(5－苯基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸；化合物141：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸；化合物142：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(呋喃－3－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物143：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(哌啶－4－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物144：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(噁唑－4－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物145：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(異噁唑－4－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物146：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(噁唑－2－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物147：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－苯甲基吡咯烷－2－羧醯胺；化合物148：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(吡啶－4－基甲基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物149：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(吡啶－4－基)吡咯烷－2－羧醯胺；化合物150：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(吡啶－2－基)吡咯烷－2－羧醯胺；以及化合物151：(2S,4R)1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基－N－(吡啶－3－基)吡咯烷－2－羧醯胺。
本發明之教示亦包含上述列示之化合物之異構物及/或鏡像異構物(例如2S4S、2S4R、2R4R、2R4S、3S5S、3S5R、3R5R、3R5S)，以及其等之鹽類、酯類、水合物，及前藥。
具有酸性部分之本發明教示的化合物之藥學上可接受之鹽類可使用有機及無機鹼來形成。利用鹼形成之適當鹽類包括金屬鹽，例如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽；銨鹽及有機胺鹽，例如利用嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單－、二－或三－低級烷基胺(例如乙基－第三丁基－、二乙基－、二異丙基－、三乙基－、三丁基－或二甲基丙胺)，或單－、二－或三羥基低級烷基胺(例如單－、二－或三乙醇胺)所形成者。亦可形成內鹽。同樣地，當本發明教示之化合物含有鹼性部分時，可使用有機及無機酸來形成鹽類。舉例而言，可由下述酸形成鹽類：乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、羥基丁二酸、苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸，及樟腦磺酸，以及其它已知的藥學上可接受之酸。亦可利用胺基酸，例如離胺酸、甘胺酸或***酸，形成胺基酸加成鹽。
本發明之教示亦包括在本案說明書中所描述之化合物的前藥。如同本案說明書中所使用者，“前藥”意指當投藥至哺乳動物受體時，製造、產生或釋出本發明教示之化合物的部分。前藥可藉由改質存在於化合物中之官能基，以改質為藉由例行之操縱或在活體內，自母體化合物切斷之方式來製備。前藥之例子包括如本案說明書中描述之本發明教示的化合物，其含有一或多個附加至化合物之羥基、胺基、巰基或羧基之分子部分，以及當其投藥至哺乳動物受體時，在活體內被切斷以分別形成游離之羥基、胺基、巰基或羧基。前藥之例子包括，但不受限於本發明教示之化合物中之醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。較佳之前藥的例子包括噁唑烷酮或咪唑烷酮前藥。酯前藥較佳係利用低級醇，例如C1－6 醇所形成。前藥之製備及使用係於T.Higuchi及V.Stella，“作為新藥輸送系統之前藥(Pro－drugs as Novel Delivery Systems)”，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及藥物設中的生物可逆性載劑(Bioreversible載體s in Drug Design )，Edward B.Roche編著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中討論。
在另一方面，本發明教示提供化合物之衍生物，以及更特別的是化合物之經保護的形式。舉例而言，化合物可在其N－端及/或C－端，以及/或胺基酸側鏈(在R1 為胺基酸側鏈之化合物)處被保護。保護基的例子包括tBu、Boc、Fmoc、Fm、苯甲基、Dde及Z，以及亦包括當耦合至固相時之化合物，例如當已藉由固相合成製造之化合物。
C.藥學組成物
本發明教示之化合物，可以純質形式作為藥劑或作為藥學組成物，其可經由任何習知技術中已知之任何可接受的方法，單獨地或組合地投藥。根據本發明教示之藥學組成物可包含本發明教示之化合物與一或多種藥學上可接受之載體、稀釋劑、載劑或賦形劑的混合物。此組成物可經配製以供口服投藥(包括口腔或舌下)或藉由非經腸投藥(包括靜脈(i.v.)、皮下(s.c.)、肌肉內(i.m.)、腹腔內(i.p.))投藥。其他投藥路徑包括脊椎硬膜、直腸、鼻內或皮膚投藥，或藉由肺部吸入。尤其偏好的配方提供本發明教示之化合物的持續釋出。組成物較佳為固態或液態配方的形式，以及其等製備之方法大致上描述於“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第17版，Alfonso R.Gennaro編著，Mark Publishing Compan，Easton，PA，U.S.A.，1985。
此等組成物一般含有有效量之一或多種有活性之本發明之教示的化合物，與適當之載體一起，以致能提供能與所選擇之投藥路徑相容之形式的劑量。較佳地，載體為載劑、稀釋劑、緩衝劑、張力調節劑、防腐劑及安定劑的形式。構成載體之賦形劑必須與活性藥學成分相容，且較佳地能夠在未對接受治療的個體有害之下使化合物安定。
可使用長效或持續釋出配方的形式，以致於治療上有效量之製劑能在化合物或組成物投藥後好幾小時或好幾天內，輸送入血流中，例如藉由經皮膚之注射或放置。適於持續釋出之配方包括生物分解性聚合物，例如L－乳酸、D－乳酸、DL－乳酸、乙交酯、羥基乙酸，及其等之異構物。同樣地，載體或稀釋劑可包括任何習知技術已知的持續釋出材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨使用或與蠟混合。
其他持續釋出配方可包括，但不受限於至少一揭露於本案說明書中之化合物與脂質體、微球體、乳化液或微胞或液態安定劑。
達到所欲治療效果所需之本發明教示的化合物及組成物之劑量將依化合物之效力、所使用之特定組成物及所選擇之投藥路徑而定。化合物一般的投藥量範圍為每一病患每天約0.001 g至10 g。舉例而言，化合物之可投藥量範圍為每一病患每天約1 mg至約1000 m，每一病患每天約10 mg至約100 mg，或每一病患每天約50 mg。
最適當的給藥方案(dosing regimen)最好由醫療專業人員針對每一病患個別決定。利用根據本發明教示之化合物及藥學組成物的最佳給藥方案係依例如欲治療之特定疾病或病症、所欲效果，以及病患之年齡、體重或身體質量指數(body mass index)，及身體整體狀況(general physical conditions)等因素而定。投藥可以單一單位劑型來進行，以減輕急性病癥，或以一段時間內多次劑量的形式進行持續性治療。或者，可應用持續輸液系統或緩慢釋出儲藏庫系統(slow release depot)配方。根據本發明教示之二或多種化合物或藥學組成物可同時共同投藥或以任何順序依序投藥。此外，為了預防的目的，化合物及組成物可以類似的方式投藥。最後，最佳的給藥方案將由主治醫師依每一病患個別決定。
D.治療用途
根據本發明教示之化合物可促進及/或維持間隙銜接點媒介之細胞間交流。在一方面，根據本發明教示之化合物的目標與AAP、AAP10、HP5及/或其功能類似物之目標為相同的細胞，亦即化合物能夠藉由激動或拮抗AAP、AAP10、HP5及/或其功能類似物的功能，調節此等細胞的功能。然而，本發明之教示的範圍，不限於具有專一性AAP激動劑或拮抗劑特性的化合物。本發明之教示亦關於用於與細胞間之間隙銜接點交流受損有關的病理學治療之藥學組成物的製備及用途，以及使用此等組成物之方法，例如如同揭露於WO 02/077017，“細胞間交流促進化合物之新醫藥用途(New Medical Uses of Intercellular Communication Facilitating compounds)”。
本發明亦提供治療具有與GJIC受損有關的病況(例如心律不整或骨質疏鬆症)之個體，或預防個體免於發展至與GJIC受損有關的病況的方法，該方法包含投藥治療上有效量之任一本發明之教示的化合物。可使用根據本發明教示之化合物治療的個人包括，但不受限於動物，較佳為哺乳動物，例如嚙齒動物(包括老鼠、大白鼠、黃金鼠，及例如兔子之兔形目動物)、狗、豬、羊(一般任何家畜)，及靈長類動物。在一較佳方面，個體為人類。
使用本發明教示之化合物可治療或預防之病況的例子包括，但不受限於心血管疾病、骨質疏鬆症、呼吸道上皮之發炎、蜂窩組織之疾病、膀胱失禁、聽力喪失(例如由於耳蝸之疾病所造成)、內皮細胞病灶、糖尿病(第I型或第II型)、糖尿病併發症(包括糖尿病性視網膜病變及糖尿病性神經病變)、動脈粥狀硬化症、與CNS相關之病症、休克、局部缺血(例如中樞神經系統、脊髓、腦或腦幹之局部缺血)、牙齒組織疾病(包括牙周病)、腎臟疾病、血液學表現(例如貧血、白血球減少、血小板過低，以及全血細胞減少，尤其是在利用細胞穩定化合物治療或放射性治療後)、傷口(例如外表傷口及由於創傷造成的深入傷口等)、骨折、***障礙、膀胱尿失禁、神經病變性疼痛、亞慢性及慢性發炎、癌症、骨髓及幹細胞移殖失敗、在細胞及組織移殖期間或在例如手術的醫療程序期間發生的狀況、因過量反應性氧物質及/或自由基及/或一氧化氮所造成的狀況、懷孕的疾病或病症(例如子癎前症及早產陣痛)、女性***症，以及中風。根據本發明教示之化合物亦可用於催生(例如藉由促進催產素(oxytocin)對子宮收縮的效果)。
在另一較佳方面，本發明之教示提供藥理學活性之抗心律不整化合物，以供治療或預防在心血管疾病期間、在冠狀動脈繞道手術期間，及類似情況下發生的心律不整及栓塞併發症，該心血管疾病例如急性局部缺血心臟病(例如穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、急性心肌梗塞)、充血性心臟衰竭(例如收縮、舒張、高輸出、低輸出、右或左側心臟衰竭)、先天性心臟病、肺原性心臟病、老年心臟病、心肌炎及高血壓性心臟病。在特定具體例中，根據本發明教示之化合物可用於治療及/或預防過慢性心律不整(例如由於竇房結、房室結、房室束、右或左分支束)，以及與重返相關之過快性心律不整(例如心房過早收縮、房室(AV)連結收縮、心室過早收縮、心房纖維顫動、心房撲動、陣發性室上性頻脈、竇房結折返性頻脈、房室(AV)結折返性頻脈，以及非持續性心室頻脈)。再者，根據本發明教示之化合物可用於減輕病理狀況(其中減慢傳導速度為重要因素)，例如心室頻脈、心室纖維顫動，以及心房纖維顫動。根據本發明教示之化合物可單獨投藥，或與其他抗心律不整化合物組合投藥，該抗心律不整化合物，例如第一類藥劑(例如利多卡因(lidocaine))、第II類藥劑(例如美托洛爾(metoprolol)或普萘洛爾(propranolol))、第III類藥劑(例如胺碘酮(amiodarone)或索他洛爾(sotalol))，或第IV類藥劑(例如維拉帕米(verapamil))。
根據本發明教示之化合物亦可用於治療或預防一或多種下述疾病：折返性心律不整、心性迴路(例如發生於急性心肌梗塞、慢性心肌梗塞、穩定性心絞痛及不穩定性心絞痛期間)、感染性或自律性心肌病變、心房纖維顫動、再極化交替、單型心室頻脈、T－波電交替、心律不整(brady arrhythmias)、心臟組織的收縮力降低、血栓形成，以及類似病況。
其他的作用，其中內皮間隙銜接點細胞間交流已涉及受傷、血管新生、內皮細胞生長及衰老、血管收縮反應的協調後，內皮細胞的移動行為(Christ等人，Braz.J Med Biol.Res. ，33，423－429(2000))。因此，根據本發明教示之化合物可用於在代謝需求增加的狀況期間(例如身體運動、頻脈)，以及在局部缺血期間，增進傳導之血管反應以及改良供血。
根據本發明教示之化合物可用於細胞保護有需要治療之哺乳動物的組織或器官。細胞保護意指降低、預防或減輕與非所欲之細胞膨潤有關聯的病癥。可受益於此方法的特定組織及器官包括受到纖維包膜限制及影響者，例如心臟或腎臟。亦包括與骨有關聯的組織，例如腦、脊髓及骨髓。本發明之教示的化合物可用於預防或治療有需要此種治療之哺乳動物器官中的局部缺血損傷，該器官包括例如心臟、中樞神經系統、腎臟、胃腸道、肝、肺，以及四肢。
在另一方面，本發明之教示提供化合物在治療或預防利用細胞穩定化合物或放射性治療後血液學表現之用途。於5－氟脲嘧啶(5－FU)細胞穩定治療後，在病患上可觀察到受損之造血作用恢復。此包括缺乏外周血管計數的恢復，包括嚴重的嗜中性白血球過低症、具有網狀紅血球減少症及存在異常外周血管紅血球之嚴重貧血，以及嚴重的血小板過低。此外，降低5－8倍之骨髓細胞結構及造血祖細胞含量(在骨髓中觀察到顆粒性巨噬細胞群落形成單位(CFU－GM)、紅血球爆式形成單位(BFU－E)、混合之群落形成單位(CFU－mix)，以及整個群落形成單位(CFU－C)(參見例如Montecino－Rodriguez等人，Blood ，96，917－924，(2000)；Presley等人，Abstract #55，IGJC 2005，Whistler，加拿大(2005))。包含於此方面之本發明教示者為普遍與一般與醫源性全血細胞減少有關聯的一般臨床狀況。
根據本發明教示之化合物可用於治療或預防骨質疏鬆症。已知GJIC在骨形成作用中是重要的。可藉由例如標準造骨細胞活性分析的活性增加，以評估化合物的效價。該標準造骨細胞活性測量在化合物存在下，造骨細胞中之鈣波形成及/或鹼性磷酸酶活性。鹼性磷酸酶活性亦可用於提供使用標準比色法分析之造骨細胞活性的測量方法。
較佳地，根據本發明教示之一或多種化合物或藥學組成物係以治療上有效量，投藥至有需要的個體中。如同本案說明書中所使用者，“治療上有效量”意指降低所指定之狀況或病理學之癥候的量，以及較佳地該量使具有該狀況或病理學的個體的生理反應正常化。癥候的降低或生理反應的正常化可使用習知技術領域中例行的方法來測定，且可依所指定之狀況或病理學而改變。在一方面，一或多種化合物或藥學組成物之治療上有效量，為恢復可測量之生理參數至與無該狀況或病理學之個體的參數實質相同之值(較佳為值之±30%範圍內，更佳為±20%範圍內，以及又更佳為±10%範圍內)。
有效量將藉由熟習該項技術者考量例如藥物的效價、病患的年齡及體質、體重、藥物之藥物動力學分佈曲線等因素來決定，以及一般而言，藥物將依每一病患或病患組群來開藥方。然而，有效量之化合物可為至少約10 μ g/kg體重/天，例如至少約100 μ g/kg體重/天，至少約300 μ g/kg體重/天，以及至少約1000 μ g/kg體重/天。另一方面，有效量之化合物或二聚物可最多為約100 mg/kg體重/天，例如最多約50 mg/kg體重/天，以及最多約10 mg/kg體重/天。可預期到，有效量之化合物將為約100 μ g/kg體重/天，約300 μ g/kg體重/天，或約1000 μ g/kg體重/天。
E.生物分析
在本案說明書中稱為“標準AAP部位結合試驗”中，本發明教示的較佳化合物可顯示結合，較佳為專一性結合至一組織、細胞或細胞部分。此試驗可檢測以及任擇地定量標的化合物的結合，例如AAP、AAP10、HP5或其功能類似物。在一較佳具體例中，化合物可為此一組織、細胞或細胞部分的調制劑(亦即化合物激動或吉抗抗心律不整胜肽的功能)。在另一具體例中，化合物可為抗心律不整胜肽之受體的調制劑(亦即化合物為受體的激動劑或拮抗劑)。此外，根據本發明教示之另外較佳的化合物可顯示出作為良好的間隙銜接點交流之調制劑(例如作為AAP之激動劑或拮抗劑)。在一方面，此化合物可作為抗心律不整的藥物。
在本案說明書中稱為“標準心肌細胞分析”中，本發明教示之較佳激動劑化合物可提供細胞內電導(Gj)，其實質上與AAP之Gj相同，或大於AAP之Gj。較佳之拮抗劑化合物可提供比AAP之Gj低之Gj(例如至少低約10%，或至少低約20%)，及/或阻斷AAP之能力以正常化局部缺血細胞之Gj，亦即使Gj回到與在非局部缺血細胞中測得者實質相同的值。根據本發明教示之另外較佳之化合物，在本案說明書中稱為“標準鈣－引發之心律不整分析”中，在輸液CaCl2 之後，在老鼠可增加AV阻斷的時間。在本案說明書中稱為“代謝壓力引發之傳導減慢之標準分離之心房剝離物模型”中，本發明教示的化合物可預防各種不同形式之代謝壓力(例如局部缺血、低血糖或酸血症)存在下之心臟傳導減慢。在本案說明書中稱為“標準心室折返性分析”中，本發明教示的化合物可額外地降低折返性心律不整的發生，或觀察到的梗塞區域。
在一些具體例中，根據在本案說明書中稱為“活體外血漿穩定性分析”，本發明教示的化合物可呈現良好的半生期。在分析中顯示良好穩定性之化合物，一具體例中所具有的半生期超過約48小時，或超過24小時，或超過12小時，或超過6小時，或超過3小時，或超過1小時，或超過30分鐘，或超過20分鐘，或超過15分鐘，或超過10分鐘，或超過5分鐘，或超過1分鐘。在此等具體例中，本發明教示的化合物可顯示血流中的穩定性增高。
可用於鑑定及任擇地定量本發明教示的化合物的特定分析係進一步描述於下文中。
1.標準血漿穩定性分析 本發明教示提供在活體外或活體內具有增進之穩定性的化合物。舉例而言，包含胜肽鍵之本發明教示的化合物可烷基化或經其它改質以穩定化合物對抗酶降解。或著或額外地，化合物可包含一或多種D－胺基酸。測試化合物在標準穩定性分析中是否具有增進之穩定性是可能的。
在活體外血漿穩定性分析之一例子中，化合物係培養於血漿或血清中，以及以規律的時間間隔取樣，以供藉由HPLC或LC/MS/MS分析，以定量未裂解之化合物的量(參見例如WO 02/077017，其全部揭露內容係併入本案說明書中以供參考)。估算此分析之適當的條件(管柱、溶劑、梯度及溫度)，以確保化合物波峰及血漿波峰不具有相同的滯留時間。此係藉由後續注入化合物、血漿，以及共同注射化合物及血漿，接著最適化LC方法參數直至獲得令人滿意的分離而完成。亦取樣及評估利用相同方式處理之無胜肽化合物的對照組血漿樣品。樣品可包括，但不受限於空白組、適當濃度的化合物(例如0.1 mg/mL)、無化合物之血漿，在t＝0時之一或多個樣品，以及在每一規律之時間間隔的一或多個樣品。較佳地，以類似方式取得多數樣品。將樣品濃度(在mAU或離子計數中的波峰高度)相對於時間繪圖且代入描述單指數衰減的方程式(例如使用標準Excel套裝軟體)中。較佳地，使用此分析所測得之根據本發明教示之化合物的半生期，為超過約30分鐘(例如超過約1小時，或超過約3小時，或超過約6小時，或超過約12小時，或超過約24小時，或超過約48小時)。
使用標準分析可檢驗活體內的血漿穩定性。舉例而言，化合物可藉由快速注入，以靜脈注射(i.v.)及口服(p.o.)給藥皆約1 ml/kg之量，投藥至哺乳動物，例如大白鼠。較佳地，化合物係以與對照組樣品類似的方式來測試，該對照組例如緩衝液或具有已知穩定性之抗心律不整胜肽。在不同的時間區間收集血液樣品(例如在B.D.5、15、30、60、90、120、180，以及240分鐘，其中B.D.意指給藥後)。樣品中化合物的量可使用習知技術領域中例行的方法定量，例如LC/MS/MS。舉例而言，血漿樣品中的化合物濃度可由涵括1.00至1000 nM之化合物濃度範圍之外部標準品曲線來計算。血漿濃度相對於時間數據可用於WinNonLin 3.5(Pharsight，Mountain view，CA)之藥物動力學模型，使用非房室模型分析以及所得之AUC、Fpo、Clb、t1/2、Cmax及tmax參數可依習知技術已知的方式測定。
2.標準心肌細胞分析 本發明教示的化合物可在心肌細胞分析中測定，其測量投藥化合物之後，心肌細胞的間隙銜接點功能。在一例子中，根據Langendorf法，藉由灌注膠原酶自哺乳動物分離心肌細胞，例如天竺鼠的心臟。使細胞暴露於化合物中，且使用習知技術已知的方法，藉由全自動膜片鉗(patch clamp)評估GJIC。細胞間電導(Gj)係使用下述公式計算： 其中Ip,脈衝 及Ip,停止 分別代表脈衝期間及脈衝前被動式細胞中的電流，以及Up及Ua代表被動及主動細胞的電壓。在化合物投藥時Gj值的改變係藉由比較Gj之相對改變來分析。舉例而言，在脈衝前，相對的Gj為時間的函數，以及在脈衝期間，可測定使用化合物(例如約10－8 M)的刺激。較佳地，化合物提供Gj，其與例如AAP、AAP10、HP5，及其功能類似物之抗心律不整胜肽的Gj(±10%)實質相同。在一例子中，細胞為局部缺血細胞，以及化合物提供Gj，其與非局部缺血細胞實質相同(±20%，較佳為±10%)。關於進行心肌細胞分析的其他細節係提供於WO 02/077017中。
3.標準鈣－引發之心律不整分析 適於投藥至心肌細胞的胜肽可根據Lynch等人(1981)，J Cardiovasc.Pharmacol. 3：49－60之模型，在鈣－引發之心律不整的活體模型中確認。利用腹腔投藥(IP)K他命(Ketamine)(75 mg/kg)及美托咪啶(medetomidine)(1 mg/kg)，麻醉雄性CD－1老鼠。將i.v.導管***尾靜脈。藉由將不銹鋼ECG電極放置在右前肢及左前肢尾靜脈上，持續記錄導程II(lead II)ECG訊號。接地電極係放置在右後肢上。使用Gould生理圖組件及po－ne－mah數據獲取軟體，放大及過濾訊號。於90秒之平衡期間後，將測試化合物注射入尾靜脈(在30秒期間)。測試利用載劑預治療的老鼠以作為對照組動物。所有實驗中，注射體積為100 μ l/30g老鼠。CaCl2 之輸液(30 mg/mL，0.1 mL/min/30g老鼠，100 mg/kg/min)係在藥物或載劑(0.9%生理食鹽水)之IV投藥後3分鐘開始。距心肌細胞傳導阻斷開始的時差，係以自CaCl2 輸液開始直至第一次心律不整發生的時間來測定。第一次傳導阻斷係定義為第一RR區間，大於或等於3倍之自預治療期間的一RR－區間。第一次心律不整發生為第二級AV－阻斷(AV傳導之間歇衰竭，其特徵為未伴隨QRS complex(代表心室去極化)的P－波)或第二級SA阻斷(延長的RR－區間及無前面的P－波之QRS－complex)。反應係相對時間來表示，直至第二級AV－阻斷發生於經載劑處理的老鼠中。
4.代謝壓力引發之傳導減慢之標準分離之心房剝離物模型 適於投藥至心肌細胞的胜肽可如Haugan等人(J.Cardiovasc.Electrophysiol. ，16，537－545(2005))所述般，在活體外模型中確認。
藉由頸部重擊殺死大白鼠(300－400 g)。快速地切除心臟並轉移至含有37℃充氧之改質Tyrodes緩衝液的小盤中，該緩衝液含有(以mM計)：NaCl 136、KCl 4、MgCl2 0.8、CaCl2 1.8、HEPES 5、MES 5、葡萄糖6，及pH 7.3。小心地解剖左心房，以及自左心房心耳取得約2×6 mm之組織樣品，且放置於組織室(體積5 ml)(Steiert Organ Bath，Hugo Sach Electronic，德國)。該室在整個研究中係以10 ml/min之速率，灌注37℃充氧之改質Tyrodes緩衝液。
雙極刺激電極(塗覆鐵氟龍(Teflon)之不銹鋼，直徑75 μM)係放置在組織的一端。使用矩形脈衝，以刺激器(Hugo Sachs，215型)經由分隔單元(萬用分隔刺激器263型(Universal Isolated Stimulator Unit type 263)，Hugo Sachs，德國)輸送之雙閾值(歷時刺激0.2 ms)，在1 Hz下進行刺激。
將二分隔的純銥微電極(World Precision Instruments，針尖阻抗3.5－4.0 MΩ)沿著用於記錄心房CV之製備物的縱軸的線放置。由刺激電極至第一及第二微電極的距離分別為1.5－2.0 mm及3.0－4.0 mm。每一微電極係連接至前置預放大器(訊號之10×放大)。預放大器係連接至生物電位放大器模組，其係透過Hugo Sachs PLUGSYS連接至數據獲取系統。訊號係在1 kHz下過濾以及在10 kHz下取樣。
於30分鐘的平衡期間後，在1 Hz下開始放置。在前20分鐘之記錄期(基線期)，室係灌注37℃充氧之改質Tyrodes緩衝液，pH 7.3。接著在另外20分鐘的期間內(預治療期間)，將化合物(例如本發明教示之改質之擬離胺酸的化合物、AAP、AAP10或對照組)添加至灌注緩衝液。在預治療20分鐘後，將灌注改為37℃無葡萄糖、無充氧之Tyrodes緩衝液，pH 7.3(有或無感興趣的化合物)，40分鐘(代謝壓力期間)。
在代謝壓力期間，與未處理之對照組組群比較傳導速度的改變。在未處理的製備物中，在代謝壓力之40分鐘期間，傳導降低15－45%。在一些具體例中，與化合物AAP、AAP10、HP5或其功能類似物相較，根據本發明教示之化合物在40分鐘期間，可預防代謝壓力引發傳導減慢，亦即化合物在代謝壓力***期間，可維持正常的傳導。
5.血液學分析 亦可測試本發明教示的化合物，以測定其在5－氟脲嘧啶(5－FU)對骨髓增殖引發壓力後，加速恢復的效果。利用5－FU(75－100 nmol/kg腹腔投藥)處理雄性大白鼠4天。在5－FU處理前，自尾末端收集血液樣品(第0天)，以及在第一次5－FU給藥後，在第4、8、12、16、20、24、28天收集血液樣品。進行外周血液計數(粒細胞、淋巴球、紅血球、血小板、網狀血球)及血漿血紅蛋白的測定。於鑑別出具有嚴重全血細胞減少的視窗後，在伴隨利用本發明教示之化合物治療期間重覆進行研究。
F.典範化合物之製備
下述非限制性實施例係僅供例示說明本發明之教示。熟習此項技術者應瞭解到，有許多等效物及變化未例示但仍形成本發明教示之部分。
本發明教示之擬離胺酸化合物可藉由固相或溶液相合成方式來合成。關於此方面，在許多其他文獻中，參考Fields等人，“固想胜肽合成之原理及實際應用(Principles and practice of solid－phase peptide synthesis)”(2002，第2版)。
反應圖1描述式III之化合物，(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(4,5－二氫－1H－咪唑－2－基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸之典範合成，其中Y’為NHR3 以及R3 非氫。
不同的N－取代胺基酸衍生物可用於合成其它式I之化合物II，其中Y’為NHR3 以及R3 非氫。舉例而言，2－氯－1H－咪唑或4－溴－1H－咪唑可利用溶於水中的甘胺酸處理(舉例而言，根據記載於European Journal of Medicinal Chemistry(1989)，24(6)，623－5之步驟)，分別形成2－(1H－咪唑－2－基胺基)乙酸或2－(1H－咪唑－4－基胺基)乙酸，其可接著以類似反應圖1的方式，用於合成(2S,4R)－1－(2－(1H－咪唑－2－基胺基)乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸或(2S,4R)－1－(2－(1H－咪唑－4－基胺基)乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸。化合物，例如(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(吡啶－2－基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸、(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(嘧啶－4－基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸，以及(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(嘧啶－2－基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸可類似地分別由2－(吡啶－2－基胺基)乙酸、2－(嘧啶－4－基胺基)乙酸，以及2－(嘧啶－2－基胺基)乙酸合成。
或者，甘胺酸衍生物可根據反應圖2合成。
在上述實施例中，所產生之2－(1H－吡唑－5－基胺基)乙酸，可使用反應圖1所示方法，用於合成(2S,4R)－1－(2－(1H－吡唑－5－基胺基)乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸。
式I之化合物I，其中A及R1 與其等所鍵結之碳原子一起形成含有一或多個N、O或S原子之5－20員環雜芳基，可根據反應圖1，利用適當的羧酸起始材料來合成。舉例而言，(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(1H－咪唑－2－羰基)吡咯烷－2－羧酸、(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(1H－吡唑－5－羰基)吡咯烷－2－羧酸，或(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(1H－咪唑－5－羰基)吡咯烷－2－羧酸可根據反應圖1，分別使用1H－咪唑－2－羧酸、1H－吡唑－5－羧酸，或1H－咪唑－5－羧酸來合成。
反應圖3說明式III之化合物的另一典型合成，其中Y’為NHR3 及R3 非氫。在此實施例中，(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(3－苯基脲基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸，R3 為C(O)NR6 R7 。
不同的異氰酸酯(例如異氰酸甲酯或異氰酸異丙酯)可應用於反應圖3之合成，以產生其他式III的脲(例如(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(3－甲基脲基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸或(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(3－異丙基脲基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸)。
反應圖4說明(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(甲基亞磺醯氨基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸，式III之化合物，其中Y’為NHR3 及R3 為S(O)R6 之典型合成。
由其它磺醯氯(例如乙磺醯氯或丙－2－磺醯氯)開始，使用反應圖4所示方法，可製備不同的式III之磺醯胺(例如(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(乙基亞磺醯氨基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸或(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(1－甲基乙基亞磺醯氨基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸)。
舉例而言，根據反應圖5，可合成式III之化合物，其中k為1或2(例如(2S,4R)－1－(3－胺基丙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸)。
反應圖6顯示式III之化合物，(2S,4R)－1－(2－胺基乙醯基)－4－(苯基胺基)吡咯烷－2－羧酸，其中Z’為(CH2 )m －C6－20 芳基及m為0之典範合成。
同樣地，反應圖7說明式III之化合物，(2S,4R)－1－(2－胺基乙醯基)－4－(苯甲基胺基)吡咯烷－2－羧酸，其中Z’為(CH2 )m －C6－20 芳基及m為1之典型合成。
化合物，其中Z’為(CH2 )m －5－20員環雜芳基以及m為0或1，亦可根據反應圖6或7之方法，使用適當的起始材料來製備。
反應圖8顯示式III之化合物，(2S,4R)－1－(2－胺基乙醯基)－4－(2－苯基乙醯胺基)吡咯烷－2－羧酸，其中Z’為C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基以及m為1的典型合成。
化合物，其中Z’為C(O)(CH2 )m －C6－20 芳基以及m為2，或Z’為C(O)(CH2 )m －5－20員環雜芳基以及m為1或2，亦可根據反應圖8之方法，使用適當的起始材料來製備。
式III之化合物，其中Z’為S(O)2 (CH2 )m －C6－20 芳基或S(O)2 (CH2 )m －5－20員環雜芳基，可例如根據反應圖9來合成，反應圖9說明(2S,4R)－1－(2－胺基乙醯基)－4－(苯基亞磺醯氨基)吡咯烷－2－羧酸之合成。
反應圖10顯示(2S,4R)－1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－苯基噁唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸，式II之化合物，其中B為醯胺生物電子等排體(參見例如Tetrahedron：Asymmetry，14(20)，3141－3152；2003)。
反應圖11說明另一式II之化合物，(2S,4R)－1－(2－胺基乙醯基)－4－(5－苯基噁唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸，其中B為不同的醯胺生物電子等排體之合成(參見例如Journal of Heterocyclic Chemistry(1998)，35(6)，1533－1534)。
又另一式II之化合物，其中B為胺生物電子等排體，(2S,4R)－1－(2－胺基乙醯基)－4－(4－苯基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－2－羧酸，係顯示於反應圖12(參見例如Tetrahedron：Asymmetry，14(20)，3141－3152；2003；Journal of Medicinal Chemistry，44(18)，2990－3000；2001)。
反應圖13說明式II之化合物，N－((3R,5S)－1－(2－胺基乙醯基)－5－(1H－四唑－5－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺，其中E為羧酸生物電子等排體之典型合成。
反應圖14顯示另一方法，藉其可合成式II之化合物，其中E為羧酸生物電子等排體(參見例如Journal of Medicinal Chemistry，44(18)，2990－3000；2001)。
除了顯示於反應圖14之N－((3R,5S)－1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－甲基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺之外，具有不同的羧酸生物電子等排體之式II的化合物可根據此方法，使用不同的溴羰基試劑來合成(例如N－((3R,5S)－1－(2－胺基乙醯基)－5－(1H－咪唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺，或N－((3R,5S)－1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－異丙基－1H－咪唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺)。
反應圖15－17說明另一用於合成式II之化合物，其中E為羧酸生物電子等排體的典型合成。
除了顯示於反應圖15－17之化合物以外，具有不同羧酸生物電子等排體之化合物可根據此等方法，藉由改變試劑來合成。舉例而言，不同的溴化物試劑可使用於反應圖15中(例如製造N－((3R,5S)－1－(2－胺基乙醯基)－5－(噁唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺)；不同的二甲基胺基縮酮可用於反應圖16中(例如製造N－((3R,5S)－1－(2－胺基乙醯基)－5－(4H－1,2,4－***－3－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺或N－((3R,5S)－1－(2－胺基乙醯基)－5－(5－異丙基－4H－1,2,4－***－3－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺)；以及不同的原酸酯可用於反應圖17(例如製造N－((3R,5S)－1－(2－胺基乙醯基)－5－(1,3,4－噁二唑－2－基)吡咯烷－3－基)苯甲醯胺)。
1.一般胜肽之合成 本發明之教示的化合物可使用已揭露之合成方法來製備，舉例而言，在WO 98/11125中(其完整揭露內容已併入本案說明書中以供參考)。該合成方法將導致主要胜肽或具有三氟乙酸根相反離子之類似胜肽產物，以及其適於藥劑的製備。然而，在一些情況中，其可有利於自三氟乙酸根相反離子，藉由例如離子交換層析進行相反離子交換，以形成藥學上可接受或較佳的陰離子(例如乙酸根)。或者，主要胜肽或類似胜肽產物可重複地冷凍乾燥且溶於稀釋之鹽酸中以獲得純化的鹽酸鹽。
裝置及合成方案 當使用固相方法學時，改質之胜肽係使用9－芴基甲氧基羰基(Fmoc)及第三丁氧基羰基(Boc)或其它適當的N－α－胺基的保護基，以及例如烯丙基、Alloc、Dde、Z等側鏈官能性，批式地在配備有聚丙烯過濾器的聚乙烯槽中合成。當使用溶液相技術時，在整個合成過程中，改質之胜肽係使用標準設備來合成。
溶液 溶液DMF(N,N－二甲基甲醯胺，Riedel de－Hen，德國)係藉由通過裝填有強陽離子交換樹脂(Lewatit S 100 MB/H強酸，Bayer AG Leverkusen，德國)的管柱純化，以及在使用前藉由添加3,4－二氫－3－羥基－4－氧代－1,2,3－苯並三嗪(Dhbt－OH)分析游離胺，若游離胺存在的話，產生黃色(Dhbt－O－陰離子)。溶劑DCM(二氯甲烷，分析級，Riedel de－Hen，德國)係在未純化下直接使用。乙腈(HPLC級，Lab－Scan，Dublin Ireland)係在未純化下直接使用。
胺基酸 Fmoc－及Boc－保護之胺基酸係由Advanced ChemTech(ACT)，Bachem and NeoMPS購得，為適當之側鏈保護形式。
苯甲酸衍生物 苯甲酸衍生物係由Aldrich購得，且在未進一步純化下使用。
耦合試劑 耦合試劑二異丙基碳二亞胺(DIC)自(Riedel de－Hen，德國)購得。
固態載體 胜肽係合成在自Advanced ChemTech and Rapp購得之TentaGel(例如SRam)及聚苯乙烯(例如PAM樹脂)上。
催化劑及其它試劑 二異丙基乙胺(DIEA)係自Aldrich，德國購得，以及乙二胺基係自Fluka購得，肼、哌啶及吡啶係自Riedel－de Hen，Frankfurt，德國購得。4－(N,N－二甲基胺基)吡啶(DMAP)係由Fluka，瑞士購得且用於作為涉及對稱酸酐之耦合反應的催化劑。乙二硫醇及苯硫基甲烷係自Riedel－de Hen，Frankfurt，德國購得。3,4－二氫－3－羥基－4－氧代－1,2,3－苯並三嗪(Dhbt－OH)、1－羥基苯並***(HOBt)(HOAt)係由Fluka，瑞士購得。
耦合製程 第一胺基酸可被耦合，作為自適當N－α－胺基保護之胺基酸產生的DMF中對稱酸酐，以及後續的胺基酸可被耦合，作為藉由DMF中之DIC，自適當之N－α－胺基保護之胺基酸及HOBt或HOAt製成的原位產生的HOBt或HOAt酯類。醯化反應係藉由在80℃下進行水合茚三酮試驗檢查，以致能在試驗期間防止Fmoc脫保護(B.D.Larsen，A.Holm，Int.J.Pept.Protein Res. ，43，1－9(1994))。
保護基之脫保護作用(Fmoc及Fm) Fmoc及Fm基之脫保護係藉由溶於DMF之20%哌啶(1×5及1×10 min.)，接著藉由DMF沖洗(5×15 ml，每次5 min)來進行，直至添加Dhbt－OH至排出的DMF中未檢測到黃色為止。
保護基之脫保護作用(Boc及tBu) Boc及tBu基之脫保護係藉由溶於DCM之50% TFA，v/v(2×2 min，1×30 min)處理，接著利用DCM(6×2 min)沖洗，以及接著利用具有溶於DMF之5% DIEA，v/v(3×2 min)的DMF(2×2 min)處理，以及最後接著利用DMF(6×2 min)水沖洗。
Aloc及烯丙基之脫保護 將3當量之Pd(PPh3 )4 溶於15－20 ml之CHCl3 、AcOH、NMM(37：2：1)的溶液，添加至胜肽樹脂。處理是在室溫下，伴隨使N2 流通過混合物起泡，持續3小時。
Hobt－酯之耦合 將3當量之N－α－胺基保護之胺基酸，與3當量之HOBt及3當量之DIC一起溶解於DMF中，以及接著添加至樹脂中。
預形成對稱生酸酐 六當量之N－α－胺基保護之胺基酸係溶於DCM中並冷卻至0℃，添加DIC(3當量)以及持續反應10分鐘。在真空下去除溶劑，以及將剩餘物溶解於DMF中。將溶液立即添加至樹脂中，接著添加0.1當量之DMAP。
使用TFMSA自樹脂切斷化合物 在室溫下，利用90%三氟乙酸(TFA，Riedel－de Hen，Frankfurt，德國)、4%三氟甲磺酸(TFMSA，Aldrich)、2%乙二硫醇、4%苯硫基甲烷(v/v)，處理肽基－樹脂30－60分鐘。利用TFA沖洗經過濾的樹脂，以及在真空下蒸發濾液及洗出液。利用***沖洗殘餘物，自三氟乙酸－水冷凍乾燥。利用高效能液體層析法(HPLC)分析粗冷凍乾燥產品，以及藉由電噴灑游離質譜儀(ESMS)鑑定。
使用TFA自樹脂切斷化合物 在室溫下，利用95%三氟乙酸(TFA，Riedel－de Hen，Frankfurt，德國)－水(v/v)或95% TFA及5%乙二硫醇(v/v)，處理肽基－樹脂2小時。利用95% TFA－水沖洗經過濾的樹脂，以及在真空下蒸發濾液及洗出液。利用***沖洗殘餘物，自乙酸－水冷凍乾燥。利用高效能液體層析法(HPLC)分析粗冷凍乾燥產品，以及藉由電噴灑游離質譜儀(ESMS)鑑定。
製備型HPLC條件 製備型層析係利用配備有AFC2000自動餾分收集器/自動取樣器之VISION Workstation(PerSeptive Biosystem)進行。VISION－3軟體係使用於儀器控制及數據取得。
管柱 Kromasil(EKA Chemicals)KR100－10－C8 100，C－8，10 μm；CER 2230，250×50,8 mm或VYDAC 218TP101550，300，C－18，10－15 μm，250×50 mm。所使用的緩衝液系統包括A：MQV中0,1% TFA；B：0,085% TFA，10% MQV，90% MeCN。流速為35－40 ml/min以及管柱溫度為25℃。在215 nm及280 nm下進行UV檢測。針對個別胜肽最適化適當的梯度。
分析型HPLC條件 梯度HPLC分析係使用Hewlett Packard HP 1100 HPLC系統來進行，該系統係由HP 1100四級泵、HP 1100自動取樣器、HP 1100恆溫管柱及HP 1100多波長檢測器來進行。LC軟體之Hewlett Packard Chemstation(rev.A.06.01)係用於儀器控制及數據取得。對於分析型HPLC而言，適當地使用不同的管柱，例如VYDAC 238TP5415，C－18，5 μm，300或Jupiter，Phenomenex 00F－4053－E0；5 μm，C－18，300，150×4,6 mm及其他。緩衝液系統包括A：MQV中0,1% TFA；B：0,085% TFA，10% MQV，90% MeCN。流速為1 ml/min。較佳之管柱溫度為40℃。UV檢測係在215 nm下進行。如上所述，針對個別胜肽最適化適當的梯度。
質譜 胜肽係溶解於適當梯度之甲醇(Labscan，Dublin，Ireland)、Milli－Q水(Millipore，Bedford，MA)及甲酸(Merck，Damstadt，德國)(50：50：0.1 v/v/v)，獲得界於1及10 mg/ml之間的濃度。藉由ESI－TOF－MS，使用LCT質譜儀(Micromass，Manchester，UK)，在正極性模式中分析胜肽溶液(20 ml)，精確度為＋/－0.1 m/z。
固相合成 在所有合成中，乾樹脂係置於配備有供過濾之聚丙烯過濾器的聚乙烯槽中。樹脂係於DMF中膨脹。第一胺基酸係如上述般耦合為預成的對稱酸酐或預活化的HOBt酯。下述胺基酸係如同上述般，依序耦合成預形成的HObt酯。除非另外指明，所有耦合皆持續至少2小時。在所有例子中，苯甲酸衍生物耦合至擬離胺酸胺基酸上之側鏈胺基官能基，係使用預形成之HObt－酯來進行。將最終胜肽產物自固體載體切除以及藉由上述之HPLC及MS分析。
在所有例子中，苯甲酸衍生物係官能化成羧酸且係藉由THF中的DIC，耦合成原位產生的HOBt酯。
所有耦合皆持續至少2小時。如同前述般，藉由在80℃下進行水合茚三酮試驗，檢查醯化作用。於完成合成之後，利用DMF(3×15 ml，每次1 min)、DCM(3×15 ml，每次1 min)、***(3×15 ml，每次1 min)沖洗胜肽－樹脂以及在真空下乾燥。接著如上述般自樹脂切除胜肽並冷凍乾燥。
於如上述般使用製備型HPLC純化後，收集胜肽產物以及藉由ES－MS確認胜肽的同一性。
典範之液相合成 將具有未保護羧酸(1當量)之適當保護的胺基酸或羥基－或巰基乙酸與DIC(1當量)及HOBt(1當量)一起溶於DMF中。於預活化1小時後，將具有未保護之胺基(1.1當量)的適當保護之擬離胺酸結構單元(LM)與TEA(1.3當量)一起添加，以及在室溫下攪拌混合物隔夜。
將反應混合物蒸發至乾燥以及將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。利用(1)鹽酸水溶液(0.1 M)及(2)氫氧化鈉水溶液(0.1 M)及(3)水萃取乙酸乙酯相。利用MgSO4 處理有機相(傾析)，過濾及蒸發至乾。
若保護基係以tBu為主，則使用TFA/DCM，若保護基係以苯甲基為主，則使用Pd環己烯，若保護基以芴基為主，則使用哌啶/DCM，若保護基係以Dde為主，則使用肼，使LM之剩餘經保護的胺基脫保護。於完成脫保護反應(1－2小時)後，蒸發反應混合物至乾。利用***沖洗殘餘物以及與1.3當量之TEA一起溶於DMF中，以及最後添加至經取代之苯甲酸(1當量)的溶液中，該苯甲酸已利用溶於DMF中之DIC(1當量)及HOBt(1當量)處理而預活化。耦合反應係持續隔夜。
將反應混合物蒸發至乾燥以及將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。利用(1)鹽酸水溶液(0.1 M)及(2)氫氧化鈉水溶液(0.1 M)及(3)水萃取乙酸乙酯相，以去除過量的起始材料。利用MgSO4 處理有機相(傾析)，過濾及蒸發至乾。
若保護基係以tBu為主，則使用TFA/DCM，若保護基係以苯甲基為主，則使用Pd環己烯，若保護基以芴基為主，則使用哌啶/DCM，若保護基係以Dde為主，則使用肼，使LM之剩餘經保護的胺基脫保護。於完成脫保護反應(1－2小時)後，蒸發反應混合物至乾。利用***沖洗殘餘物，且溶於TFA/水中，以及使用製備型HPLC純化。於如上述般使用製備型HPLC純化後，收集胜肽產物以及藉由ES－MS確認胜肽的同一性。
2.化合物2之固相合成： (2S4R)1－(2－胺基－乙醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸將PAM－樹脂(Advanced Chemtech)於DMF中膨潤，利用DMF中之5%三乙胺(TEA)沖洗，以及利用DMF沖洗，直至添加Dhbt－OH於排出的DMF中未檢測到黃色為止。(2S4R)Boc－4Amp(Fmoc)－OH係如下耦合成對稱酸酐。
將3當量之(2S4R)Boc－4Amp(Fmoc)－OH溶解於DCM中並冷卻至0℃。添加DIC(1.5當量)並持續反應10分鐘。在真空下去除溶劑以及將殘餘物溶解於DMF中。將溶液立即添加至樹脂中，接著添加0.1當量的DMAP。持續耦合至隔夜。利用DMF沖洗去除過量的耦合試劑。利用DMF中之20%哌啶處理(1×5及1×10 min.)處理，進行Fmoc基之脫保護，接著利用DMF沖洗，直至添加Dhbt－OH於排出的DMF中未檢測到黃色為止。
苯甲酸之耦合係依下述進行。將3當量之苯甲酸與3當量之HOBt及3當量之DIC一起溶解於DMF中，以及接著添加至樹脂。持續耦合至隔夜。利用DMF沖洗去除過量的耦合試劑。在Boc基脫保護之前，利用DCM處理樹脂。藉由DCM中50% TFA，v/v，(2×2min，1×30 min)處理，進行Boc基之脫保護，接著利用DCM沖洗，以及接著利用DMF沖洗，以及接著利用DMF中5% DIEA，v/v，沖洗，以及最後接著利用DMF沖洗。
Boc－Gly－OH之耦合係依下文所述般進行。將3當量之Boc－Gly－OH與3當量之HOBt及3當量之DIC一起溶於DMF中，以及接著添加至樹脂中。持續耦合2小時。藉由利用DMF沖洗，去除過量的耦合試劑。重覆耦合及持續至隔夜。在自固態載體切除胜肽之前，利用DCM沖洗胜肽樹脂，以及接著利用***沖洗，以及最後在真空下乾燥。
如下文所述般，自PAM－樹脂切除二胜肽。利用三氟乙酸(TFA，Riedel－de Hen)處理胜肽－樹脂，以及在10分鐘後，在室溫下，添加體積對應TFA總體積為10%之三氟甲磺酸(TFMSA，Aldrich)，以及持續反應2小時。利用TFA沖洗過濾之樹脂。藉由添加***自TFA－溶液中沈澱出原材料。收集原材料，為棕色油狀物。接著利用水萃取***溶液，以及蒸發水相。利用製備型HPLC(Vydac C18－管柱)純化全部量的原材料：緩衝液A：溶於水之0.1% TFA；緩衝液B：90% AcCN；0.1% TFA；9.9%水。流速：35ml/min。梯度：0－47 min 100% A至75% A(線性)。HPLC純度：99%。MS：計算值M＋H＝291.12；實測值M＋H＝291.7。
3.化合物2之溶液相合成 於NaHCO3 (58.64 g,0.698 mol)於水(625 mL)之溶液中，一部分一部分地添加N －BOC－反－4－胺基－L－脯胺酸甲酯鹽酸鹽(50 g,0.1745 mol,CNH Technologies,98%)，接著添加EtOAc(500 mL)。將混合物冷卻至0℃。在0℃下，在25分鐘的期間，添加苯甲醯基氯(20.26 mL,0.1745 mol)於tOAc(100 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1 h。使相分離且利用2x200 mL之EtOAc萃取水相。利用200 mL之1N HCl、100 mL之飽和NaHCO3 溶液、100 mL之鹽水沖洗合併之有機層，在MgSO4 上乾燥，以及濃縮以提供60.67 g之(2S,4R)－1－ 第三丁基 －2－甲基－4－苯甲醯胺基吡咯烷－1,2－二羧酸酯，為重油(產率99.8%；依殘餘EtOAc調整之產率94%)。1 H NMR(CDCl3 ,δ ,ppm；二構象異構物)：7.78－7.7(m,2 H),7.56－7.4(m,3 H),6.25－6.1(m,1 H),4.8－4.67(m,1 H),4.51－4.41(m,0.4 H),4.34(dd,J ＝7,7 Hz,0.6 H),3.97－3.84(m,1 H),3.76(s,3H),3.52(dd,J ＝11,4 Hz,0.6 H),3.39(dd,J ＝11,4 Hz,0.4 H),2.47－2.21(m 2 H),1.46(s,3.6 H),1.43(s,5.4 H).MS(m/z ,正ESI,M＋Na)：371。
將(2S,4R)－1－第三丁基 －2－甲基－4－苯甲醯胺基吡咯烷－1,2－二羧酸酯(60.19 g,含有5.6% EtOAc；0.1631 mol)溶於Et2 O(100 mL)中，以及在真空下蒸發溶劑以去除殘餘的EtOAc。將殘餘的油溶於Et2 O(100 mL)中。添加溶於Et2 O之溶液(700 mL)(溫和放熱；在約5分鐘後進行沈澱)。在室溫下攪拌混合物21 h。在此時，添加200 mL之溶於Et2 O之2N HCl溶液，以及另外再攪拌混合物24 h。過濾沈澱物，利用500 mL之***沖洗，以及在真空、室溫下乾燥24 h，以提供46.03 g之(2S,4R)－甲基4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸酯鹽酸鹽(產率99%)。1 H NMR(CD3 OD,δ,ppm)：7.91－7.84(m,2 H),7.6－7.44(m,3H),4.78(t,J ＝8.5 Hz,1 H),4.69－4.59(m,1 H),3.77(dd,J ＝12,6.6 Hz,1 H),3.52(dd,J ＝12,5 Hz,1 H),2.67－2.5(m,2 H).MS(m/z ,正ESI,M＋H)：249。
於BOC－Gly－OH(28.13 g,0.1606 mol)及1－羥基苯並***(0.1686 mol,25.64 g；含有11.12 wt% H2 O)於THF(1.3 L)之溶液中，添加N－(3－二甲基胺丙基)－N’－乙基碳二亞胺(0.1686 mol,32.328 g)(燒瓶A)。在室溫下攪拌混合物4 h，接著停止攪拌，以及容許油性殘餘物沈降。在分液燒瓶(燒瓶B)中，在15分鐘的期間，將NaOH(0.1606 mol；32 mL之5N溶液)添加至(2S,4R)－甲基4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸酯鹽酸鹽(0.1606 mol,45.73 g)於THF(0.52 L)之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物10 min，在此期間大部分固體已溶解。於燒瓶A中製備HOBt酯之溶液。在室溫下，在15分鐘的期間，將燒瓶A添加至燒瓶B，留下油性殘餘物。利用250 mL之THF沖洗燒瓶A中的殘餘物，以及自重油傾析出THF溶液並添加至燒瓶B中之混合物。在室溫下攪拌反應混合物40 min。添加水(500 mL)，以及在真空下濃縮混合物以去除THF(~550 mL殘餘體積)。添加EtOAc(500 mL)，接著添加鹽水(300 mL)。相分離且利用2×300 mL之EtOAc萃取水相。利用2×250 mL之1N HCl、2×250 mL之飽和NaHCO3 溶液，以及150 mL之鹽水沖洗合併之有機層，接著在MgSO4 上乾燥，以及濃縮以提供48.31 g之(2S,4R)甲基－4－苯甲醯胺基－1－(2－(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸酯，為泡沫固體(產率74%)。1 H NMR(CDCl3 ,δ,ppm；二構象異構物)：7.81－7.72(m,2 H),7.57－7.39(m,3 H),6.41(d,J ＝6 Hz,0.8 H),6.25(d,J ＝6 Hz,0.2 H),5.32(br.s,1 H),4.88－4.74(m,1 H),4.65(t,J ＝7 Hz,1 H),4.11－3.86(m,2 H),3.83－3.78(m,1 H),3.76(s,3 H),3.69－3.56(M,1 H),2.65－2.3(m,2 H),1.43(s,9 H).MS(m/z ,正ESI,M＋Na)：428。
在－1至1℃下，在15 min期間，於(2S,4R)甲基－4－苯甲醯胺基－1－(2－(第三丁氧基羰基－胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸酯(23.33 g,0.0575 mol)於甲醇(450 mL)之溶液中，添加NaOH(0.2875 mol,144 mL之2N水溶液)。在－5至－1℃下攪拌混合物2.5 h。在－3至1℃下，在25 min期間，添加HCl(0.2875 mol,144 mL之2N水溶液)。在真空下蒸餾MeOH，接著添加500 mL之EtOAc。飽和添加NaCl於水相中，以及使相分離。利用2×250 mL之EtOAc萃取水相，以及將合併的EtOAc溶液在MgSO4 上乾燥，以及濃縮，以提供22.54 g之(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸，為白色泡沫狀固體(含有6.6 wt%之EtOAc；依殘餘EtOAc調整之產率94%)。1 H NMR(CD3 OD,δ,ppm)：7.87－7.79(m,2 H),7.58－7.42(m,3 H),4.81－4.7(m 1 H),4.69－4.56(m,1 H),4.05－3.72(m,3 H),3.67－3.49(m,1 H),2.64－2.28(m,2 H),1.43(s,9 H).MS(m/z ,正ESI)，M＋H：392；M＋Na：414。
將(2S,4R)4－苯甲醯胺基－1－(2－(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸(21.97 g；含有6.6 wt%之EtOAc；0.0524 mol,依殘餘EtOAc調整)溶解於二噁烷(100 mL)中。在真空下蒸發溶劑，去除殘餘之EtOAc。將殘餘物溶解於無水二噁烷(200 mL)中，以及在10－12℃下添加HCl(100 mL之新鮮製備的於二噁烷中之~3.6 N溶液)。容許溶液加熱至室溫(於約2 min後進行沈澱)。在室溫下攪拌反應混合物21 h，在此時添加30 mL之~3.6N HCl溶液，以及將混合物另外再攪拌5.5 h。使用N2 氣壓，過濾沈澱的固體，利用4×25 mL之二噁烷沖洗，以及在真空、室溫下乾燥24 h，以提供18.7 g之粗產物，為白色固體。將粗產物溶解於i －PrOH(104 mL)中，以及在1 h期間內，添加210 mL之***(在***添加時立即形成沈澱)。攪拌混合物1 h，利用N2 氣壓過濾，利用2×50 mL之3：1的Et2 O－i －PrOH溶液沖洗，以及在真空、室溫下乾燥24 h，以及在40℃下乾燥48 h，提供15.7 g之(2S,4R)－1－(2－胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸鹽酸鹽。1 H NMR(DMSO－d6,δ,ppm,二構象異構物)：8.77(d,J ＝7 Hz,0.8 H),8.71(d,J ＝7 Hz,0.2 H),8.68－7.95(br,2 H),7.92－7.83(m,2 H),7.59－7.43(m,3 H),4.87－4.79(m,0.2 H),4.68－4.54(m,0.8 H),4.54－4.44(m,1 H),4.0－3.47(m,4 H),2.47－2.12(m,2 H).HRMS計算值：C14 H18 N3 O4 (M＋H)：292.1297，實測值：292.1294。
4.化合物64－68及70－78之合成 在氮氣氣體環境下，利用冰冷卻，將(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸(0.05 g,0.1 mmol)、1－羥基苯並***單水合物(Aldrich ,0.021 g,0.15 mmol,1.2當量)及1－(3,3－二甲基胺丙基)－3－乙基碳二亞胺鹽酸鹽(Aldrich ,0.029 g,0.15 mmol,1.2當量)溶解於乙腈(15 mL)。在2小時的期間，使溫度逐漸增高至室溫，以及在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應溶液再次冷卻至0℃，添加25－30%對應之胺的水溶液(由Aldrich 獲得的純試劑製備)(0.1 mL)，以及利用冷卻持續攪拌30分鐘以及接著在室溫下攪拌2小時。將乙腈(5 mL)添加至反應混合物中，以及在真空下去除揮發物質。藉由矽膠(EMD ,0.040－0.063 mm)層析法(展開溶劑：3－5%梯度甲醇－二氯甲烷)純化半固態殘餘物，獲得對應的醯胺，產率80－87%。
在氮氣氣體環境中，將前述步驟獲得的產物溶解於無水二氯甲烷(10 mL)，以及添加鹽酸(Aldrich )之1 M醚溶液(1 mL)，同時保持溫度低於30℃。在氮氣氣體環境中攪拌反應混合物隔夜。過濾沈澱物，利用二氯甲烷(2 mL)及***(2 mL)沖洗，以及在高度真空下乾燥，獲得對應化合物64－68及70－78的鹽酸鹽，產率75－84%以及純度至少98%。
5.化合物80：(2S,4R)－1－(2－乙醯胺基乙醯基)－4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸之合成 在室溫下，在氮氣氣體環境中，利用攪拌於(2S4R)1－(2－胺基－乙醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(0.05 g,0.17 mmol)及三乙胺(Aldrich )(0.19 mL,1.37 mmol,8當量)於丙酮(3 mL)的溶液中，緩慢地加入乙酸酐(0.13 mL,1.37 mmol,8當量)。攪拌混合物3小時，另一方面藉由LCMS監測。在完成時，Upon completion,在真空下去除揮發物質以及藉由製備型HPLC(管柱：Xterra MSC18 50×250 mm,10u)純化殘餘物，使用40/60至90/10甲醇/水梯度(於甲醇中之0.1%甲酸以及於水中之0.1%甲酸)，提供0.020 g(產率35%)之所欲產物，為白色固體，在有機溶劑的溶解度有限。
6.化合物81：(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(甲基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸之合成 在氮氣氣體環境中，在0℃下，於(2S,4R)－甲基4－苯甲醯胺基吡咯烷－2－羧酸酯(化合物2之合成的中間產物)(0.05 g,0.20 mmol)、1－(3,3－二甲基胺丙基)－3－乙基碳二亞胺鹽酸鹽(Aldrich )(0.043 g,0.22 mmol,1.1當量)、1－羥基苯並***單水合物(Aldrich )(0.030 g,0.22 mmol,1.1當量)及2－(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)乙酸(Aldrich )(0.038 g,0.20 mmol)於無水二氯甲烷(10 mL)之溶液中，添加N －甲基嗎啉(0.05 mL)。在2小時期間內，容許反應混合物加熱至室溫，且在室溫下攪拌隔夜。在真空下去除揮發物質，以及藉由矽膠(EMD ,0.040－0.063 mm)層析法(展開溶劑：3－5%梯度甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，獲得0.064 g(產率75%)之耦合產物，(2S,4R)－甲基4－苯甲醯胺基－1－(2－(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸酯。
在0℃下，在氮氣氣體環境中，在5分鐘的期間，於上述醯胺(0.064 g,0.15 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中，添加2N氫氧化鈉之水溶液(0.38 mL,0.75 mmol,5當量)。藉由LCMS監測反應以及在2小時內完成。在0℃下，在在5分鐘的期間，添加2N鹽酸水溶液(Aldrich )(0.38 mL,0.75 mmol,5當量)。在真空下蒸餾掉甲醇。添加乙酸乙酯(10 mL)及水(1 mL)。使氯化鈉飽和水相，並使相分離。利用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取水相。在硫酸鎂上乾燥合併的有機部分，並濃縮，以提供白色泡沫狀產物(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸，其係在未純化之下使用於下個步驟中。
在氮氣氣體環境中，將由前述步驟取得的酸溶解於無水二氯甲烷(10 mL)中，以及添加鹽酸(Aldrich )之1 M醚溶液(1 mL)，同時保持溫度低於30℃。在氮氣氣體環境下攪拌反應混合物隔夜。過濾所形成的沈澱物，利用二氯甲烷(2 mL)、***(2 mL)沖洗，以及在高度真空下乾燥。藉由製備型HPLC(管柱：Xterra MSC18 19×150 mm)進一步純化殘餘物，使用5%至95%甲醇/水梯度(溶於甲醇之0.1%甲酸以及溶於水之0.1%甲酸)，提供0.026 g(3步驟以上38%)之所欲產物。
7.化合物82：(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(2,2,2－三氟乙醯胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸之合成 在室溫下，在氮氣氣體環境中，利用攪拌，於(2S4R)1－(2－胺基－乙醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(化合物2,0.05 g,0.17 mmol)及三乙胺(Aldrich )(0.048 mL,0.34 mmol,2當量)於丙酮(3 mL)之溶液中，緩慢添加三氟乙酸酐(0.024 mL,0.17 mmol)。利用藉由LCMS小心地監測，攪拌混合物1.5小時。在完成時，在真空下去除揮發物質以及藉由藉由製備型HPLC(管柱：Xterra MSC18 50×250 mm,10u)純化殘餘物，使用5%至95%甲醇/水梯度(溶於甲醇之0.1%甲酸以及溶於水之0.1%甲酸)，提供0.012 g(產率18%)之所欲產物。
8.化合物84：(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－(二甲基胺基)乙醯基)吡咯烷－2－羧酸之合成 在室溫下，於(2S4R)1－(2－胺基－乙醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(化合物2,0.05 g,0.17 mmol)於甲醇(3 mL)之溶液中，添加37%甲醛水溶液(Aldrich )(0.1 mL)。在此溫度下攪拌所得之混合物3小時，接著冷卻至0℃，以及在5分鐘的期間，一部分一部分地添加氰基硼氫鈉(Aldrich )(0.043 g,0.69 mmol,4當量)。在室溫下攪拌1小時後，在真空下去除溶劑，以及藉由製備型HPLC(管柱：XTerra MS C18,5u,19×150mm)純化固態殘餘物，使用5%至95%甲醇/水梯度(溶於甲醇之0.1%甲酸以及溶於水之0.1%甲酸)，提供0.017 g(產率31%)之所欲產物。
9.化合物85：(2S,4R)－4－苯甲醯胺基－1－(2－甲醯胺基乙醯基)吡咯烷－2－羧酸之合成 在0℃下，將乙酸酐(Acros)(0.32 mL,3.4 mmol,10當量)逐滴地添加至(2S4R)1－(2－胺基－乙醯基)－4－苯甲醯基胺基－吡咯烷－2－羧酸(化合物2,0.1 g,0.34 mmol,1當量)於甲酸中之溶液(J.T.Baker)(1 mL)。於完成添加後，容許反應混合物加熱至室溫，且再攪拌24小時。藉由TLC及LCMS監測反應混合物。添加額外量之乙酸酐(0.32 mL,3.4 mmol,10當量)，及在室溫下攪拌反應混合物24小時。添加冰水(1 mL)及在真空下去除揮發物質，產生油狀粗產物，進一步藉由HPLC(管柱：Waters Atlantis 19×150 mm)純化，使用0.1%甲酸於H2O/MeOH 20－40% MeOH，15分鐘期間之梯度，獲得0.031 g(29%)之所欲產物。
上述歸納的一般製程係使用於表1中列示的典範化合物之合成。
G.生物分析數據
1.化合物對鈣引發之心律不整的效果根據本發明教示之化合物之抗心律不整的效果，根據Lynch等人(1981)，J Cardiovasc.Pharmacol. 3：49－60之模型，在鈣－引發之心律不整的活體模型中檢測。利用腹腔投藥(IP)K他命(Ketamine)(75 mg/kg)及美托咪啶(medetomidine)(1 mg/kg)，麻醉雄性CD－1老鼠。將i.v.導管***尾靜脈。藉由將不銹鋼ECG電極放置在右前肢及左前肢上，持續記錄導程II(lead II)ECG訊號。接地電極係放置在右後肢上。使用Gould生理圖組件及po－ne－mah數據獲取軟體，放大及過濾訊號。於90秒之平衡期間後，將測試化合物注射入尾靜脈(在30秒期間)。測試利用載劑預治療的老鼠以作為對照組動物。所有實驗中，注射體積為100 μ l/30g老鼠。CaCl2 之輸液(30 mg/mL，0.1 mL/min/30g老鼠，100 mg/kg/min)係在藥物或載劑之IV投藥後3分鐘開始。距心肌細胞傳導阻斷開始的時差，係以自CaCl2 輸液開始直至第一次心律不整發生的時間來測定。第一次傳導阻斷係定義為第一RR區間，大於或等於3倍之自預治療期間的一RR－區間。第一次心律不整發生為第二級AV－阻斷(AV傳導之間歇衰竭，其特徵為未伴隨QRS complex(代表心室去極化)的P－波)或第二級SA阻斷(延長的RR－區間及無前面的P－波之QRS－complex)。反應係相對時間來表示，直至第二級AV－阻斷發生於經載劑處理的老鼠中。
利用載劑(0.9%生理食鹽水)預治療的雄性老鼠在所有天數中皆檢測，以作為未處理動物中對照組的測量。在所有實驗中，注射體積為100 μ L。距心律不整開始的時差，係以自CaCl2 輸液開始直至第一次傳導阻斷發生的時間來測定，該傳導阻斷係以SA或AV傳導的間歇衰竭來定義，其特徵在於延遲的P－波活化(SA阻斷)或未伴隨QRS complex之P－波(AV阻斷)。距AV阻斷開始的時差係描述於下文表2中。
依循表2顯示的數據，利用本發明教示的化合物範圍來預治療老鼠，在CaCl2 輸液後之老鼠體內，造成距AV阻斷時間的一致性增加。因此本發明教示的化合物呈現抗心律不整的特性。
2.化合物對代謝壓力引發之心房傳導減慢的效果 在代謝壓力下維持傳導的能力可如Haugan等人(J.Cardiovasc.Electrophysiol. ，2005：16：537－545)所述般，在活體外模型中檢測。藉由頸部重擊殺死大白鼠(300－400 g)。快速地切除心臟並轉移至含有37℃充氧之改質Tyrodes緩衝液的小盤中，該緩衝液含有(以mM計)：NaCl 136、KCl 4、MgCl2 0.8、CaCl2 1.8、HEPES 5、MES 5、葡萄糖6，及pH 7.3。小心地解剖左心房，以及自左心房心耳取得約2×6 mm之組織樣品，且放置於組織室(體積5 ml)(Steiert Organ Bath，Hugo Sach Electronic，德國)。該室在整個研究中係以10 ml/min之速率，灌注37℃充氧之改質Tyrodes緩衝液。
雙極刺激電極(塗覆鐵氟龍(Teflon)之不銹鋼，直徑75 μM)係放置在組織的一端。使用矩形脈衝，以刺激器(Hugo Sachs，215型)經由分隔單元(萬用分隔刺激器263型(Universal Isolated Stimulator Unit type 263)，Hugo Sachs，德國)輸送之雙閾值(歷時刺激0.2 ms)，在1 Hz下進行刺激。
將二分隔的純銥微電極(World Precision Instruments，針尖阻抗3.5－4.0 MΩ)沿著用於記錄心房CV之製備物的縱軸的線放置。由刺激電極至第一及第二微電極的距離分別為1.5－2.0 mm及3.0－4.0 mm。每一微電極係連接至前置預放大器(訊號之10×放大)。預放大器係連接至生物電位放大器模組，其係透過Hugo Sachs PLUGSYS連接至數據獲取系統。訊號係在1 kHz下過濾以及在10 kHz下取樣。
於30分鐘的平衡期間後，在1 Hz下開始放置。在前20分鐘之記錄期(基線期)，室係灌注37℃充氧之改質Tyrodes緩衝液，pH 7.3。接著在另外20分鐘的期間內(預治療期間)，將測試樣品(化合物2)或對照組添加至灌注緩衝液。在預治療20分鐘後，將灌注改為37℃無葡萄糖、無充氧之Tyrodes緩衝液，pH 7.3(有或無感興趣的化合物)，40分鐘(代謝壓力期間)。此等實驗的結果係圖示於第1圖中。
參考第1圖，在含有對照組的製備物中，傳導速度降低22%。相對地，在利用化合物2處理的製備物中，與基線相較，心房傳導速度未改變。
依循第1圖所示數據，利用本發明教示之化合物預治療的隔離大白鼠心房條狀物，顯著地預防代謝壓力引發之心臟傳導緩慢。心臟疾病，例如心房纖維顫動、心房撲動、心室頻脈及心室纖維顫動的特徵皆在於存在異常的心臟傳導減慢。因此，透過對心臟傳導的作用，預期本發明教示的化合物能發揮抗心律不整功效。
3.血漿穩定性分析 為了說明本發明教示的化合物之血漿穩定性，以1Mm之濃度，在37℃下，將本發明教示的化合物與雄性大白鼠血漿一起培養(1：1血漿：pH 7.4緩衝液)。於3小時後，利用冷乙腈終止反應。將溶液離心，以及利用LC－MS分析上清液，使用下述的HPLC條件：Thermo Hypersil－Keystone Aquasil C18管柱(50mm×2.1mm,5 μM)，在室溫下；溶劑A：溶於水之0.1%甲酸；溶劑B：溶於乙腈之0.1%甲酸；溶劑梯度：在2.5分鐘期間，100% A至50% A，在1.5分鐘期間至10% A，以及回到100% A及再平衡1.5分鐘；流速：0.8 mL/min。化合物之殘留百分比係藉由將3小時培養樣品之LC－MS訊號面積計數，除以時間＝0之面積計數來計算。此等實驗的結果係歸納於下文表3中。
4.代謝穩定性分析 為了說明化合物在第一相(相I)代謝下的穩定性，將本發明教示的化合物，在37℃下，以1 μM濃度及0.5 mg/mL之蛋白質濃度，與雄性大白鼠肝微粒體一起培養。於15 min後，利用冷乙腈終止反應。離心溶液並利用LC－MS分析上清液，使用描述於上述第3節中所描述的HPLC條件。殘留百分比係藉由將15分鐘培養樣品LC－MS面積計數除以時間＝0時之面積計數來計算，以及化合物之半生期係使用一級反應動力學導出。基於此分析，化合物2、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、80、81、82、83及84在雄性大白鼠肝微粒體中具有大於30分鐘之半生期。
5.狗梗塞尺寸及再灌注心律不整模型 如同Hennan等人於(J.Exp.Pharmacol.Ther. ,317,236－43(2006))描述般，對患有60－分鐘急性心肌梗塞的狗，進行化合物2之試驗及及4 hr再灌注。在再灌注之前，進行化合物2之10分鐘靜脈注射(IV)投藥，以導管＋IV輸液，劑量：0.25 μ g/kg導管＋0.19 μ g/kg/hr輸液(n＝6)；2.5 μ g/kg導管＋1.9 μ g/kg/hr輸液(n＝7)；25 μ g/kg導管＋19 μ g/kg/hr輸液(n＝6)；75 μ g/kg導管＋57 μ g/kg/hr輸液(n＝5)；載劑對照組(n＝7)。在再灌注期間定量心室過早收縮(PVC’s)。四或以上之連續PVC’s定義為心室頻脈(VT)。與對照組相較(23.0±6.1)，利用二最高劑量之化合物2(1.7±0.8；2.2±1.4發生次數；p<0.05)，顯著地降低VT之總發生率。於投藥二最高劑量之化合物2後，總PVC’s顯著地由對照組動物之11.1±1.6%下降至2.0±0.7%及1.8±0.8%。梗塞尺寸，以左心室的百分比表示，投藥二最高劑量之化合物，顯著地由對照組之19.0±3.5下降至7.9±1.5及7.1±0.8%(p<0.05)。此等結果證實本發明教示的化合物為具有心臟保護功效的有效抗心律不整化合物。
6.活體外細胞膨潤及染料吸收模型 能夠證明細胞保護作用的胜肽可於局部缺血引發之細胞膨潤及染料吸收的活體外模型中確認。在此實驗中，藉由在過度表現連接蛋白43之經培養C6神經膠質瘤細胞之代謝抑制作用所引發的有機螢光染料(calcein)吸收，研究化合物2對此有機螢光染料吸收的作用。細胞係在控制條件下，及在40分鐘的存在有機螢光染料(calcein)(200 μM)之刺激局部缺血(SI)期間培養。於培養後，使細胞接受表面螢光顯微術，測定有機螢光染料(calcein)的吸收。在SI培養基中的C6細胞培養物，染料吸收增加至高於對照組的5倍。吸收係劑量依賴性地被化合物2抑制，以及在100 μM化合物2(相對於載劑，SI可引發反應相對降低32%；p<0.05)獲得最小量的吸收。對照組細胞在40分鐘壓力期間膨潤，而利用化合物2處理的細胞無膨潤。
已描述於本案說明書中的改變、改良及其他實施態樣，在未偏離本發明之精神及本發明教示的主要特徵下，將可由熟習該項技術者得知。因此，本發明教示之範圍並非由前述例示性之說明所定義，而是由後文中的申請專利範圍來定義，以及意欲包含所有落在申請專利範圍之等效意義及範圍內的所有改變。
第1圖顯示研究化合物在代謝壓力引發之動脈傳導減緩上及在活體外模型(Haugan等人描述於J.Cardiovasc.Electrophysiol. ，16，537－545(2005)中之功效的試驗結果。

Claims (27)

  1. 一種具有式III之化合物或其藥學上可接受之鹽類或水合物， 其中：R1 為H；Y’為NR2 R3 ，其中R2 為H且R3 係選自於H、C1-10 烷基、C(O)R6 及C(O)OR6 ；R4 為OH或NH2 ；R5 及R6 係獨立地選自於H及C1-10 烷基；以及Z’係苯甲醯基，其選擇性地經1至5個Q基取代，其中各個Q基係獨立地選自於F、Cl、Br、I、C1-10 烷基、CF3 、OCF3 、NO2 、O-C1-10 烷基、OH、NH2 、NH(C1-10 烷基)、N(C1-10 烷基)2 及NHC(O)C1-10 烷基，或選自於下列之化合物：1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-環丙基吡咯烷-2-羧醯胺；1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-環戊基吡咯烷-2-羧醯胺； 1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-環丁基吡咯烷-2-羧醯胺；4-苯甲醯胺基-1-(2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基)吡咯烷-2-羧酸；及其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 為H。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 為C(O)R6 及R6 為H或選擇性地經取代之C1-10 烷基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其具有下述結構：，或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其具有下述結構：，或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其具有下述結構： ，或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其具有下述結構：，或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係：1-(2-胺基-乙醯基)-4-(4-硝基-苯甲醯基胺基)-吡咯烷-2-羧酸；1-(2-胺基-乙醯基)-4-苯甲醯基胺基-吡咯烷-2-羧酸；1-(2-胺基-乙醯基)-4-(4-甲基-苯甲醯基胺基)-吡咯烷-2-羧酸；1-(2-胺基-乙醯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-吡咯烷-2-羧酸；或1-(2-胺基-乙醯基)-4-(4-羥基-苯甲醯基胺基)-吡咯烷-2-羧酸；或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  9. 如申請專利範圍第1或8項之化合物，其係：(2S,4R)1-(2-胺基-乙醯基)-4-(4-硝基-苯甲醯基胺基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S,4R)1-(2-胺基-乙醯基)-4-苯甲醯基胺基-吡咯烷-2-羧酸；(2S,4R)1-(2-胺基-乙醯基)-4-(4-甲基-苯甲醯基胺基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S,4R)1-(2-胺基-乙醯基)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基胺基)-吡咯烷-2-羧酸；或(2S,4R)1-(2-胺基-乙醯基)-4-(4-羥基-苯甲醯基胺基)-吡咯烷-2-羧酸；或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係：1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基吡咯烷-2-羧醯胺；1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-甲基吡咯烷-2-羧醯胺；1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-乙基吡咯烷-2-羧醯胺；1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-異丙基吡咯烷-2-羧醯胺；1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-環丙基吡咯烷-2-羧醯胺；4-苯甲醯胺基-1-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)吡咯烷-2-羧醯胺； 1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-(戊烷-3-基)吡咯烷-2-羧醯胺；1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-環戊基吡咯烷-2-羧醯胺；1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-異丁基吡咯烷-2-羧醯胺；1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-環丁基吡咯烷-2-羧醯胺；或1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-第三丁基吡咯烷-2-羧醯胺；或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  11. 如申請專利範圍第1或10項之化合物，其係：(2S,4R)1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基吡咯烷-2-羧醯胺；(2S,4R)1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-甲基吡咯烷-2-羧醯胺；(2S,4R)1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-乙基吡咯烷-2-羧醯胺；(2S,4R)1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-異丙基吡咯烷-2-羧醯胺；(2S,4R)1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-環丙基吡咯烷-2-羧醯胺；(2S,4R)4-苯甲醯胺基-1-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)吡咯烷-2-羧醯胺； (2S,4R)1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-(戊烷-3-基)吡咯烷-2-羧醯胺；(2S,4R)1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-環戊基吡咯烷-2-羧醯胺；(2S,4R)1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-異丁基吡咯烷-2-羧醯胺；(2S,4R)1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-環丁基吡咯烷-2-羧醯胺；或(2S,4R)1-(2-胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基-N-第三丁基吡咯烷-2-羧醯胺；或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係：1-(2-乙醯胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基吡咯烷-2-羧酸；4-苯甲醯胺基-1-(2-(甲基胺基)乙醯基)-吡咯烷-2-羧酸；4-苯甲醯胺基-1-(2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基)吡咯烷-2-羧酸；4-苯甲醯胺基-1-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)吡咯烷-2-羧酸；或4-苯甲醯胺基-1-(2-甲醯胺基乙醯基)吡咯烷-2-羧酸；或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  13. 如申請專利範圍第1或12項之化合物，其係：(2S,4R)1-(2-乙醯胺基乙醯基)-4-苯甲醯胺基吡咯 烷-2-羧酸；(2S,4R)4-苯甲醯胺基-1-(2-(甲基胺基)乙醯基)-吡咯烷-2-羧酸；(2S,4R)4-苯甲醯胺基-1-(2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基)吡咯烷-2-羧酸；(2S,4R)4-苯甲醯胺基-1-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)吡咯烷-2-羧酸；或(2S,4R)4-苯甲醯胺基-1-(2-甲醯胺基乙醯基)吡咯烷-2-羧酸；或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係1-(2-胺基-乙醯基)-4-苯甲醯基胺基-吡咯烷-2-羧酸，或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其係(2S,4R)1-(2-胺基-乙醯基)-4-苯甲醯胺基吡咯烷-2-羧酸，或其藥學上可接受之鹽類或水合物。
  16. 一種藥學組成物，包含根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之水合物，以及藥學上可接受之載體。
  17. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係供用於治療。
  18. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係供用於預防或治療病理狀況之方法中，其中該病理狀況係局部缺血。
  19. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合 物，其係供用於預防或治療哺乳動物之一或多個器官的局部缺血損傷之方法中。
  20. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係供用於預防或治療病理狀況之方法中，其中該病理狀況為心血管疾病。
  21. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係供用於預防或治療如申請專利範圍第20項之病理狀況的方法中，其中該心血管疾病係心房纖維顫動、心房撲動、心室頻脈或心室纖維顫動。
  22. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其係供用於預防或治療如申請專利範圍第18至21項中任一項之病理狀況的方法中，其中該化合物係配製成供非經腸投藥或口服投藥。
  23. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物於製備一藥物之用途，該藥物係用於預防或治療病理狀況，其中該病理狀況係局部缺血。
  24. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物於製備一藥物之用途，該藥物係用於預防或治療哺乳動物之一或多個器官的局部缺血損傷。
  25. 一種根據申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物於製備一藥物之用途，該藥物係用於預防或治療病理狀況，其中該病理狀況為心血管疾病。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該心血管疾病係心房纖維顫動、心房撲動、心室頻脈或心室纖維顫動。
  27. 如申請專利範圍第23至26項中任一項之用途，其中該化合物係配製成供非經腸投藥或口服投藥。
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