TWI405592B - 非明膠軟膠囊系統 - Google Patents

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Description

非明膠軟膠囊系統
本發明係關於將特定材料製成膠囊之系統，該材料在傳統上確實有困難或不可能在明膠膠囊中製成膠囊。更特定而言，本發明係指將高鹼性液體調配物在非明膠軟膠囊中製成膠囊之系統。
長期以來實驗顯示，使用於人類或動物攝取之醫藥上或其他項目可安全且方便地包裝在硬或軟明膠膠囊(軟膠囊)內。明膠實質上為純蛋白質食物成分，可由膠原蛋白經熱變性而獲得，其係為最常見之結構材料且為動物體內最常見之蛋白質。明膠可加水受熱形成可逆膠質，且該膠質熔融溫度(<35℃)低於人類體溫(37℃)，其給予明膠產品獨特之性質，例如在接近生理溫度時之可逆溶膠－凝膠過渡狀態。
明膠為一兩性蛋白質，視原料和製造方法而定，具有等電點介於5和9間。A型明膠具有7至9之等電點，衍生自經過酸預處理之膠原蛋白。B型明膠具有4.8至5.2之等電點，係為膠原蛋白經鹼性預處理後得到。如同其母蛋白質膠原蛋白，明膠之所以獨特在於其內含約16%脯胺酸、26%甘胺酸和18%氮。明膠並非為完全蛋白質食物，因為缺少必需胺基酸色胺酸且只含有少量之甲硫胺酸。
有很多方法可用於製造明膠和其所衍生之原料，包括去礦物質骨、豬皮、牛皮和魚。明膠可衍生自任何可食且含有膠原蛋白之物質。基於經濟考量，明膠可成為衍生自膠原蛋白來源中最為實用之物質，其在攝取前正常而言需經精煉，或另外組成原預定用於動物飼料、農業肥料工業用之含蛋白質廢棄物。
明膠膠囊傳統上可分為兩組：硬殼明膠膠囊和軟明膠膠囊(軟膠囊)。在硬殼明膠膠囊中，該膠囊平衡於低於20%之相對濕度；其係用低比例之乾塑化劑對乾明膠(低量塑化劑)調配而成，且傳統上由兩種可分離成形式、協同式、伸縮式殼所組成。另一方面，軟膠囊最常見為平衡於相對濕度介於20%和30%間，係用高比例之乾塑化劑對乾明膠(較高量塑化劑)調配而成；且傳統上以單一過程形成，例如下列描述之旋轉模製膠過程。
填充單片軟膠囊或軟膠已廣為人知並使用多年，且用於多種用途上並能保留住液體填充物質。填充物質從工業黏著劑至沐浴油。更常見地，軟膠囊可用於裝入或包含可攝取物質，例如在液體媒劑或載劑中之維生素和醫藥物。
在液體載劑中之營養物或醫藥藥劑溶液或散佈液之軟膠囊製造可提供很多優於其他多種劑型之好處，例如壓製、膜衣或無膜衣之固體錠劑，或成批液體製備物。溶液或散佈液之膠囊製造可準確傳遞單位劑量，當必須傳遞相對而言小量之活性成分時，這種優點就變得特別重要，如在特定荷爾蒙例中。該一致性經由固體製錠過程較難達成，其中必須經過均勻地混合和壓製；或者經由將活性成分總劑量併入完整液體載劑中亦難達成，其必須在口服投藥前先經過量測。
軟膠囊藥物之膠囊製造過程另提供潛力以改善醫藥藥劑之生物可利用率。活性成分可在殼一破裂時就以液體形式快速釋出。和錠劑組合物不同的是，要讓活性成分變成可吸收並不需要讓膠囊完全瓦解。同時，相較之下不可溶之活性成分可散佈在液體載劑中以提供較快速之吸收。典型之實例和疏水性藥物在親水性溶劑中之溶液有關。在消化作用中，殼會在胃中破裂且親水性溶液會溶解在胃液中。酸可溶性化合物可留在溶液中且已經可用於快速吸收。酸不可溶化合物可以細顆粒散佈之形式暫時沉澱，但是之後可快速再溶解，以得到具有很好的生物可利用率之溶液。
軟膠囊中最常見為軟明膠膠囊，其可提供病人可接受之劑型，因為膠囊恨容易吞服且不需要調味以掩飾活性劑之不好味道。軟膠囊亦比整批液體更容易在病人體內傳送，因為只需從該包裝上除去需要數量之劑量。
傳統而言，軟和硬殼膠囊可利用哺乳動物膠作為用以製造膠囊套膜所選擇之材料製備而得。旋轉模過程由Robert Scherer於1933年發展出來，用於製造單片軟膠囊，其係利用明膠可用於連續性軟膠囊製造過程之獨特性質。在本專利申請書揭示之本發明軟膠囊系統係特別用於軟膠囊製造之旋轉模方法中。
習用上利用旋轉模過程來製造軟膠囊係利用哺乳動物膠以該等熟習此項技藝者熟知之方式製造。將乾明膠顆粒和水以及適用之塑化劑組合，之後並在真空中混合並加熱該組合物，以形成熔融之明膠團。當明膠團鑄輪或鑄造鼓中成形或鑄造成膠膜或帶狀物時將其保持在熔融狀態。將膠膜或帶狀物填入楔形物下和旋轉膠囊製模間。在膠囊製模中，膠囊可在鑄模匣中從膠膜或帶狀物同時形成，之後經填料、切割和密封。當膠囊經填料和切割時可經由壓力和熱之組合形成密封。軟明膠膠囊之旋轉模製造詳細揭示在Lea和Febiger出版之「工業醫藥之理論和實務」第三版(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)(Lachman,Lieberman and Kanig,Editors)中。明膠膠囊製造技術之良好說明亦可在WO 98/42294(PCT/GB98/00830)中發現。
用於產生適用於在旋轉模過程中製造膠囊膜之明膠調配物典型上含有25%至45%重量比之動物膠。含量低於25%重量比則易於導致該膠囊之密封不良。明膠膜之物理性質對於軟膠囊之經濟生產是很關鍵的。舉例而言，膜必須夠強固才能在製膠囊機器操控時不致受損，而能在低於膜熔點之溫度時提供良好的密封性質，以在胃液中快速溶解，並須具有足夠之彈性，以便能讓膠囊成形。
然而，有些和明膠膠囊有關之重要問題。在衍生自哺乳動物膠之明膠例中，存在有關於可能傳遞普恩病毒(prions)之考量，專家咸信該病毒是引發例如牛海綿狀腦病(BSE或「狂牛」症)以及賈克伯－克茲菲德症候群(Jacob－Creutzfeldt Syndrome)症狀之元兇。在世界各地亦有一些道德上、文化上、飲食上和宗教上之限制，抗議衍生自某些動物之產品。為了回答關於安全性和消費者對於哺乳動物膠可接受性之考量，該等明膠已可衍生自魚類來源，然而，魚類明膠具有特別之製造需求並且很容易因為世界魚類來源之消耗使其變得更昂貴。
不管明膠最終來源來自哺乳動物或魚類，該等方法中沒有一種能夠解決何者可能是和明膠將囊製造有關之最基本的問題，換句話說，並非所有物質和化合物皆可成功地製成明膠膠囊。
並非所有液體皆適用於作為軟膠囊填充物中之媒劑或載劑。舉例而言，水、丙二醇、甘油以及低分子醇類、酮類、酸類、胺類和酯類無法自行填入軟膠囊中，或者只能少量存在。特定而言，水在填充物中之濃度大於20%重量比會溶解掉明膠殼。適用於填入軟膠囊中之液體從無法和水混合之液體例如蔬菜油、芳香族油脂、芳香族和脂肪族碳氫化合物、氯化碳氫化合物、醚類和酯類，至可和水混合之非揮發液體皆有。其他可接受載劑之實例包括聚乙二醇和非離子表面活性劑以及其他醫藥上可接受溶劑系統。
即使填充液體為可修正用於明膠膠囊製造，可用於軟膠囊之某些特定填充媒劑還是有很多特定限制。舉例而言，填充液體之pH值不應低於2.5或高於7.5。在pH值低於2.5時，明膠會水解造成滲漏，然而pH值大於7.5，明膠液則可能會水解。再者，油/水或水/油乳劑不適用於軟膠囊製造，因為該乳劑最終會分解而釋出可溶解明膠殼的水。在某些案例中，溶劑或載劑必須具有足夠之溶解力以溶解大量之醫藥藥劑，產生高濃度溶液，而不會將明膠殼水解、溶解或使其脫色。
即使可提供適用之載劑和適用於膠囊製造之藥劑，在成功地製造市售膠囊上還是有問題。有一個問題是發生於低溶解度之藥劑，其需要相當大體積之溶劑以用於溶解作用，因此需要大型膠囊。經常地，不可能將醫藥藥劑溶解在少量溶劑中就能產生符合經濟和病人接受度觀點之軟膠囊。
最近，可用於增加低溶解活性成分之溶解度的各種系統已經描述在例如Yu等人之美國專利第5,071,643號和第5,360,615號中。如適當，該等系統係關於將酸或鹼滴定至含有低溶解度醫藥藥劑之聚乙二醇(PEG)中。特定而言，創造出弱酸和強鹼之鹽類，例如氫氧化鉀或氫氧化鈉，可顯著地增加醫藥藥劑在PEG中之溶解度。然而，將部分醫藥藥劑轉化成弱酸和強鹼之鹽類，並因此增加溶解度，就需要有氫氧離子(－OH)存在，以作為反應物且可用於明膠之降解作用。此可能發生在明膠之水解中、明膠螺旋物間離子鍵之崩解，或利用兩者之組合，以及其他可能之機制。事實上，就長期建立並廣泛掌握之醫藥化學原則來看，該鹽類無法製成明膠膠囊，除非經過高度稀釋。
因此，在先前技藝下，醫藥化學家經常面對真正進退兩難的局面，希望可利用鹼增加反抗醫藥藥劑之溶解度，以調配成小到市場可接受之膠囊和/或穩定該藥物物質；並且同時強迫限制鹼的使用，以免膠囊成為不可分解之物質。
應特別注意，必須採用可用以調配可滿足市售膠囊之需求量，而非理論上之用量。如果可在明膠膠囊中調配特定鹼性填充物，作為膠囊製造之起始物質，該等調配物，如下述，係無法滿足用於市售醫藥產品之穩定度標準。因此，如下列將看到，在先前技術中，其極為困難作為一實用物質，以將很多鹼性物質製成明膠膠囊。
經證實極難製成軟明膠膠囊之醫藥藥劑原型實例為乙醯胺基酚(acetaminophen；APAP)，其所使用之強化溶解度系統描述在美國專利第5,071,643和第5,360,615號至Yu等人之參考文獻中；Shelley等人發現，如美國專利第5,505,961號所教導，需要氫氧化鈉或氫氧化鉀以在極高濃度(該等物質大於約27%重量比)中才能溶解乙醯胺基酚，使PEG溶液之pH值增加至大於12，因此造成乙醯胺基酚之分解以及軟膠囊殼之溶解。
利用加入，特別是，丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮，Shelley等人能夠在穩定之明膠膠囊製備中使乙醯胺基酚達到40%重量比，但不會明顯地提高到更高濃度。該進展具有一影響，可獲得相同大小之軟膠囊，其可用於325 mg劑量，如在先前技藝中用於250 mg劑量之軟膠囊產物。然而重要的是，該劑量仍缺少所欲劑量之能力，而其範圍甚至高於調配乙醯胺酚處方的情況。
在達成適用之劑量系統中，其中該活性物質或該等活性物質必須調配成高濃度製備物，上述之該問題並不僅限於乙醯胺基酚而已，而亦經由圖解說明包括(但不限於)該等熟知之藥物，如異布普洛芬(ibuprofen)、拿百疼(naproxen)、鹽酸偽麻黃鹼(pseudoephedrine hydrochloride)、氫溴酸右旋美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、琥珀酸多西拉敏(doxylamine succinate)、愈創甘油醚(guafenesin)、苯海拉明(diphenhydramine)、阿斯匹靈和咖啡因；以及特定劑型和濃度之雷尼替丁(ranitidine)、西咪替丁(cimetidine)、塞來考昔(celecoxib)、利托那韋(ritonavir)和非索非那定(fexofenadine)，除了很多其他藥物以及上列藥物之組合以外。
至今無法獲得之需求為一可用於之該等醫藥藥劑和載劑之膠囊製造系統，其迄今經證實難以製成明膠膠囊，因為藥劑或載劑濃度之影響，或是因為填充物之鹼性性質。本發明係利用一新穎且不預期用途之抗鹼性非明膠膠囊藥物傳遞系統，以及在一具體實例中，可以提供弱酸和強鹼鹽類而以可接受之溶劑量來產生顯著高藥物濃度之部分中和藥物，而解決這個問題。
在其最一般架構中，本發明加強本技藝之狀態，使其具有多種新能力，並克服很多先前技藝軟膠囊之缺點。在其最一般之觀點中，本發明在很多一般有效之任一組合物和方法中，已經可以克服先前技藝之缺點和限制。
本發明為某些難以製成膠囊之產物提供一非明膠軟囊封系統，特定而言為對該等膠囊填充調配物，其載劑之性質、載劑和活性成分之陽離子平衡，或活性成分和賦形劑之濃度，係難以或不可能商業化地囊封於明膠膠囊中。該系統提供一主要澱粉和凝膠角叉菜膠(carrageenan)基質之膠囊，其對濃縮鹼性填充物表現出高抗性之新穎和不預期品質，特定而言，為對該等含有弱酸和強鹼之該鹽類或該等鹽類之填充物。本發明係特別適用於pH大於約7.5之填充物，較佳為具有pH值大於8.0之填充物，最佳為具有pH介於8.0和12.0間之填充物。
需要每一劑量為高濃度之活性成分係先天為鹼性，或需要可作為鹽類之調配物的活性成分包括(但不限於)異布普洛芬、拿百疼、乙醯胺基酚、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右旋美沙芬、琥珀酸多西拉敏、愈創甘油醚、苯海拉明、阿斯匹靈、咖啡因、雷尼替丁(ranitidine)、西咪替丁(cimetidine)、塞來考昔(celecoxib)、利托那韋(ritonavir)和非索非那定(fexofenadine)，以及該等藥劑和其他藥劑之組合物。本發明系統之使用已經可成功製造出異布普洛芬、拿百疼和乙醯胺基酚濃縮溶液之軟膠囊劑型，其比迄今已可成功市售且具有治療上合理大小之軟膠囊，含有更多劑量之該等化合物之活性成分。
因此，在此揭示之物質為用於將囊封化合物之軟膠囊系統，包含一含有修飾澱粉和凝膠角叉菜膠(carrageenan)之殼；以及一填充物，該填充物包括至少一種可溶於或可散佈於載劑中之活性成分，其中該填充物具有大於約7.5之pH值。較佳地，該填充物具有一大於8.0之pH值，且最佳地，該填充物具有介於約8.0和12.0間之pH值。
該系統之殼另包含澱粉、凝膠角叉菜膠(carrageenan)、水、塑化劑和緩衝液之混合物，其中該澱粉和凝膠角叉菜膠(carrageenan)為重量介於至少1.5至1和5.0至1間之重量比。更佳地，澱粉和凝膠角叉菜膠(carrageenan)為重量介於至少2至1間之重量比；且最佳地，澱粉和凝膠角叉菜膠(carrageenan)為重量介於至少3至1間之重量比。
凝膠角叉菜膠(carrageenan)可包含－角叉菜膠(iota－carrageenan)、－角叉菜膠(kappa－carrageenan)及其混合物。該澱粉為一修飾澱粉，其係選自羥丙基化木薯澱粉、羥丙基化玉米澱粉、酸稀化羥丙基化玉米澱粉、土馬鈴薯澱粉、預明膠化修飾玉米澱粉組成之群；且其中該澱粉具有水合溫度低於約90℃。
該活性劑可為異布普洛芬且該異布普洛芬可存在於膠囊內，其重量為至少40%之重量比。該活性劑可為乙醯胺基酚，且該乙醯胺基酚可存在於膠囊內，其重量為至少40%之重量比。該活性劑可為拿百疼，且該拿百疼可存在於膠囊內，其重量為至少20%之重量比。
再者，該填充物可包含一酸性活性成分及一足以中和部分活性劑之鹼性劑，其可在酸性活性劑與酸性劑和鹼性劑之鹽類間形成一平衡；且中和程度亦可介於40%和100%酸性活性成分之間。
經由實證且不限於此，該活性劑或該等活性劑亦可選自包含鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右旋美沙芬、琥珀酸多西拉敏、愈創甘油醚、苯海拉明、阿斯匹靈、咖啡因、雷尼替丁(ranitidine)、西咪替丁(cimetidine)、塞來考昔(celecoxib)、利托那韋(ritonavir)和非索非那定(fexofenadine)及其組合物之群。
根據本發明之系統可將鹼加入填充調配物中，以增強該活性成分之穩定度和/或溶解度。然而，在相似方法中，可將一酸性劑加到提供之填充物中，該填充調配物最終之pH係高於7.5，以用於高鹼性活性成分。
本發明之囊封系統在本技藝之狀態中提供顯著之進步。本發明囊封系統之較佳具體實例係利用新且新穎之元素完成該進展，儘管其在先前經證實無法獲得但具有較佳期望之能力。如下列之詳細描述僅希望作為本發明較佳具體實例之描述，並不希望代表本發明可建構或利用之唯一形式。該描述提出執行本發明以及圖解說明具體實例之該等功能、裝置和方法。然而，吾人應了解，相同或同等功能和特色可利用不同具體實例而完成，其亦希望涵蓋在本發明申請專利範圍之精神和範疇內。
經提出之初始實驗係經由針對專屬櫻桃萃取物懸浮液之觀察，其代表弱酸和強鹼之鹽類，可快速分解一整片由傳統技藝製得之明膠膠囊材料，其同時表現出對於主要澱粉和凝膠角叉菜膠製造之非－明膠膠囊製造材料片沒有影響，如Tanner等人之方法所示，如美國專利第5,376,688號和第6,582,727號(以該等整體引用之方式併入本文中)所教導。如熟習此項技藝者所了解，在下列專利說明書和申請專利範圍中，所有提及之澱粉皆指凝膠澱粉，且所有提及角叉菜膠係指凝膠角叉菜膠。
鹼對膠囊膜影響之初始實驗
觀察到的是，含有鹼性櫻桃萃取物之調配物顯示，當其快速分解一用於濃縮鹼對該等膜之影響實驗中的明膠膜時，並不會影響到非－明膠膜。根據一般了解，澱粉本身極易為鹼所分解，得到之結果卻和該過去信仰有了明顯矛盾，並建議應有另外之機制以及迄今尚未發現之機制，是吾人所觀察到之主要澱粉膜對於鹼性物質具有抗性之機制。因此，進行一項實驗來試驗高濃縮鹼對於明膠膜、澱粉膜、凝膠角叉菜膠(carrageenan)膜及澱粉/凝膠角叉菜膠(carrageenan)組合膜之影響。
利用熟習此項技藝者熟知之技術鑄造該等膜及其組合物，如表I所示。
鑄造該等膜並使之形成並準備好。將每片膜切成長方形，移除並放入電線試驗管架上。在每個膜區形成凹陷處。然後在該凹處中加入小顆粒氫氧化鉀形式之濃縮鹼。然後將試驗裝置放入並維持在30℃以及95%相對濕度(RH.)之烤箱中。鹼和膜之交互作用以固定區間加以偵測。
結果：在明膠膜中，在兩個小時內破壞該等袋狀物。殘餘在完全燃燒袋狀物周圍之殘餘物在品質上呈黏稠或具有黏性，表示明膠已經分解。
在澱粉膜中，在第一個小時沒有觀察到造成影響。在五小時試驗期間，觀察到袋狀物呈現鬆弛或凹陷，並且已經失去其不透明度，此時該膜之「控制」區維持半不透明。所有袋狀物在實驗開始的24小時內完全燒盡。在燒盡袋狀物周圍之殘餘物呈現髒棕色並呈黏稠或具有黏性時，表示澱粉已經分解。
在凝膠角叉菜膠膜中，五小時後仍未觀察到具有影響。30小時時，袋狀物仍維持完整，沒有觀察到任何結構上之破壞。
在澱粉/凝膠角叉菜膠膜中，定期偵測該膜九天。整個袋狀物以及在這個研究結論中，並沒有發現到袋狀物受損，也沒有觀察到結構上的破壞。
以該實驗為基礎，可以做出下列結論。強鹼可使明膠快速分解，而澱粉亦可快速分解，但比明膠稍微緩慢。角叉菜膠不會受到強鹼影響，至少在該實驗持續之時間週期中。令人驚訝的是，且為本發明之核心，澱粉/凝膠角叉菜膠膜亦不受強鹼影響，即使膜主要成分(凝膠角叉菜膠超過3：1之比例)為羥丙基化澱粉，其如之前提及極易受到鹼所攻擊。澱粉對角叉菜膠之比例經發現在介於1.5比1和5比1間之比例為有效，更佳為在大於2：1之比例，最佳為在大於3：1之比例。再者，當實驗物質為－角叉菜膠，吾人咸信得到的結果和－角叉菜膠及z－和－角叉菜膠混合物結果相似。令人驚訝的結論是，該實驗顯示澱粉和凝膠角叉菜膠間的協同促效關係，當兩者組合成一膜時，可扮演保護膜之澱粉滿於受到鹼之分解。
該實驗建議可能的是，特定藥物調配物，特別是具有鹼性性質之該等物質，其長久以來被認為難以或不可能製成膠囊者，可以適當之指定系統，製成穩定之市售軟膠囊。
實例1－異布普洛芬
進行之實驗係和完成市售成功之異布普洛芬調配物有關，並將異布普洛芬經濃縮至高於先前技藝中成功進行之相同程度。開始時，準備好調配物，以來自市售之觀點決定異布普洛芬之濃度，達到高於不可能之程度，以便在傳統軟明膠膠囊中製備穩定之製備物。
異布普洛芬為2－(4－異丁基苯基)－丙酸。其為一弱羧酸，傳統上係以200 mg用於非處方藥(OTC)製備物投藥，或以400 mg用於製備用途。為了完成適用大小且具化學穩定性之軟膠囊溶液，目前已經發展出來之調配物為經混合異布普洛芬和鉀異布普洛芬於聚乙二醇溶劑系統中之溶液，如美國專利第5,071,643、5,360,615和5,376,688號所教導。典型而言，對於該劑型(軟膠囊)來說，劑型必須在不短於6個月之期間內在40℃和75% RH(相對濕度)下具有化學和物理穩定性。如果有一產品符合該品質規格，也就是說如果其在該加速試驗六個月下具有化學及物理穩定性，可高度預期的是，該產品可在正常架上儲存溫度下維持至少兩年之穩定性。另一方面，如果一產品無法在該加速穩定性試驗於一個月之試驗期間或任何較短之時間週期保持穩定，將幾乎可以肯定，其在正常架上儲存溫度下將無法保持穩定。
進行之實驗係為了評估鹽類濃度之影響，亦即為了決定明膠和非－明膠膠囊和100%中和化鉀異布普洛芬於聚乙二醇600(PEG 600)中於不同之藥物負載溶液中在加速穩定度試驗協定(40℃－75% RH)中之相對感受度。將明膠膜製成標準調配物，其為熟習此項技藝者所熟知(亦即該等膜在組合上和利用旋轉模膠囊程序製成之膠囊是一樣的)(表II)，同時可由下列組合物形成非－明膠澱粉/凝膠角叉菜膠膜，如表III所述。
Polysorb為一山梨糖醇/山梨坦(sorbitan)混合物，其可用以作為塑化劑，且由法國Roquette,Inc.公司所製造和提供。
為了研究目的，失敗定義為以肉眼觀察到膜試驗面之破損或液化。每個膜和試驗藥劑皆進行4組試驗。當一或多於4片膜失敗時即表示失敗發生。完整意指沒有4片膜失敗。得到之結果如表IV。
該研究顯示，即使在相對低量之溶液藥物量，亦即在25%和30%重量百分比，在短且強化之壓力研究中，其一般而言為可接受以作為具高度保護性之延伸儲存結果，明膠膜明顯地失敗。此強烈建議即使是在該低負載程度，明膠膠囊製造未必適用於該種產品。
根據觀察，非－明膠膜顯示對於鹼性溶液較具有抗性，重複進行實驗，使用相同之藥物濃度和試驗參數，將異布普洛芬調配物暴露在如上所提出之使用澱粉/凝膠角叉菜膠組合物製備之膜。結果如表V所示。
該等結果顯示澱粉/凝膠角叉菜膠膜比明膠膜更為適合，甚至令人驚訝地適合高濃度鉀異布普洛芬。在伴隨研究中，用部分和完全中和化之異布普洛芬/鉀異布普洛芬試驗相似膜，以評估該等膜之行為。
研究證實，當該等化合物最初可在一極短期間製成明膠膠囊，在加速穩定性試驗中於相對較高之中和化程度時出現明顯的失敗率。
根據觀察，非－明膠膠囊顯示對鹼性溶液更具有抗性，重複進行實驗，使用相同中和度和試驗參數，使用非－明膠、澱粉/凝膠角叉菜膠膜。結果如表VII。
接著，進行實驗以評估部分中和化之影響，亦即決定明膠和非－明膠膠囊對不同程度之異布普洛芬/鉀異布普洛芬之相對感受性，包括利用氫氧化鉀於聚乙二醇600(PEG 600)中在40%重量百分比之藥物負載溶液中於加速穩定度試驗協定(40℃－75% RH)中進行部份至完全中和化。製備一含有200 mg異布普洛芬之膠囊作為藥物在聚乙二醇(PEG)600中之溶液。為了研究目的，失敗定義為以肉眼觀察到膠囊之破損、損壞或液化，而穩定速率係指缺乏同樣之情形。結果如表VIII所示。
含有高度中和化填充調配物之澱粉/角叉菜膠(carrageenan)膠囊另在3個月和6個月之儲存期間進行試驗。該膠囊經發現為生理穩定且不受填充物質所影響。
由於完全失敗之明膠膠囊在加速穩定性試驗之適當週期後含有高度中和化調配物，可利用明膠和澱粉/凝膠角叉菜膠殼製備該膠囊，並在極短試驗週期之後進行試驗，以決定使明膠膠囊在填充異布普洛芬調配物時發生不穩定之情況。
由於將澱粉/凝膠角叉菜膠膠囊用於膠囊製造而在加速穩定性試驗下得到未預期且令人驚訝之優勢，因此決定以較少壓力試驗參數下另外再試驗一次明膠和非－明膠膠囊調配物，換句話說，在30℃－60% RH和25℃－60% RH。結果如表X至表XIII所示。
含有高中和化填充調配物之澱粉/角叉菜膠膠囊另於6個月和12個月儲存期間進行試驗。該膠囊經發現具有生理穩定且不受填充物質影響。
含有高度中和化填充調配物之澱粉/角叉菜膠膠囊另於12個月和18個月儲存期間進行試驗。該膠囊經發現具有生理穩定且不受填充物質影響。
由該數據可做出結論，本發明之膠囊製造系統能創造一軟異布普洛芬膠囊，其在市售情況下很穩定，且其可含有增加濃度之異布普洛芬。
實例2－拿百疼
由以上之結果，在此假設利用部分中和化和濃縮之異布普洛芬/鉀異布普洛芬溶液之澱粉/凝膠角叉菜膠膠囊製造得到令人驚訝之結果可擴展至其他難以溶解之類似活性成分。
拿百疼為(S)－6－甲氧基－α－甲基－2－萘乙酸。其為一弱酸。典型而言可以220 mg劑量之拿百疼鈉鹽錠劑或膠囊予以投藥，其約等於200 mg游離酸形式之拿百疼。
先前意圖將高濃縮拿百疼鈉溶液製成軟明膠膠囊未能成功。儲存期間，藥物物質會在膠囊殼內將明膠分解並使膠囊發生滲漏。即使輕微滲漏都會破壞市售外觀，因為單一滲漏之膠囊將污染整個袋狀物並使其變得毫無用處。為了研究拿百疼鈉之典型溶液調配物之穩定度，已經發展出如表XIV所示之填充調配物。
將拿百疼鈉填充調配物利用具有如表III所示之成分和量之無明膠澱粉/凝膠角叉菜膠製成膠囊。
為了比較非－明膠澱粉/凝膠角叉菜膠膠囊殼調配物和標準明膠基質膠囊之行為，可利用以上表III所示之澱粉/凝膠角叉菜膠膠質調配物製造軟膠囊膠囊，以用於穩定度試驗，且典型之明膠基質膠質殼傳統上可用於該類型之填充調配物，如上表II所示。將膠囊放在加速穩定性試(40℃－75% RH)，其結果如表XV所示。
該非－明膠澱粉/凝膠角叉菜膠殼於六個月穩定度試驗時間之肉眼觀察顯示該等物質不會受到填充組合物所影響。
實例3－乙醯胺基酚
乙醯胺基酚為N－乙醯－對－胺基酚。典型而言可單獨以錠劑或膠囊以250 mg至500 mg之劑量範圍投藥或是和其他藥物物質組合投藥。為了研究典型高度濃縮乙醯胺基酚(500 mg藥物物質)溶液調配物之穩定度，如表XVI所示之填充調配物已發展出來。
將乙醯胺基酚填充調配物稀釋成一稀釋水性調配物，以量測其pH值，並發現其具有pH值約12；因此，製造之調配物為高鹼性。填充調配物可製成非－明膠、澱粉/凝膠角叉菜膠調配物殼膠囊(如表I)，配合第二多之傳統調配物明膠膠囊，如表II所示，之後用於加速試驗並和上述拿百疼鈉做一比較。
因此，藉由使用本發明之囊封系統，使製造一膠囊內含有500 mg乙醯胺基酚之軟膠囊膠囊第一次變成可能，此膠囊係在膠囊大小正常可接受參數(稍微過量1公克)內。
實例4－利用濃縮鹽調配物進行明膠和非－明膠膜穩定性之比較
為了進一步偵測觀察到之澱粉/凝膠角叉菜膠(carrageenan)膜對於濃縮鹼性或鹼鹽類之抗性，可利實例3之澱粉/凝膠角叉菜膠和明膠膠質調配物製造之膜進行實驗。該等膜形成，並散佈在支持裝置上，使膜表面上形成小凹處。當凹處形成時接著填充入鹽類調配物之濃縮懸浮液。同時，利用相同之試驗測試兩種酸性溶液。之後將相容性試驗設備放置到維持在40℃和75% RH之烤箱中，並且留至開放暴露情況下以加速鹽類或酸和膜基質之反應。這是熟習此項技藝者所熟知可成為極為積極之穩定度試驗模式，造成在殼和填充物間之交互作用超過正常速度260倍之加速度。預計該等膜將以每日區間進行試驗，以作為毀壞或惡化之證明；然而，如下列詳細描述，令人驚訝且非常快速之明膠質膜之惡化使實驗在早期階段停止。
下列鹼性鹽類、弱酸和強鹼之鹽類以及弱酸，可如上述實驗進行測試，且其結果如表XVIII所示。
總而言之，相容性和穩定度研究之整體結果清楚顯示，本發明之新穎膠囊製造系統可對抗鹼/鹼性藥物物質和調配物，並可用於軟膠囊產品之發展，其利用傳統明膠基質殼無法進行。
工業可應用性
本發明之膠囊製造系統提供一軟膠囊系統，其具有一主要由澱粉/凝膠角叉菜膠製造之殼；和一用於膠囊填充之載劑，其中至少有活性藥劑會得到溶解或散佈，該填充物具有大於7.5之pH值。本革新系統可讓先前發現不適用於傳統明膠膠囊製造之廣泛產品能成功地製成膠囊。

Claims (25)

  1. 一種用於囊封化合物之軟膠囊系統，其中該膠囊包含：一包含經修飾澱粉或土馬鈴薯澱粉和凝膠角叉菜膠(carrageenan)之殼，其中該經修飾澱粉係選自羥丙基化木薯澱粉、羥丙基化玉米澱粉、酸稀化羥丙基化玉米澱粉及預明膠化之修飾玉米澱粉組成之群，其中該澱粉具有低於約90℃之水合溫度，且其中該澱粉和該凝膠角叉菜膠之重量對重量比介於至少1.5比1和5.0比1之間以及一填充物，該填充物包含至少一種溶解或散佈在至少一種載劑之酸性活性成分和一鹼性試劑，該試劑足以部分中和該酸性活性成分之一部分，其係藉由在酸性活性成分與酸性成分和鹼性試劑之鹽類間形成一平衡，其中該填充物具有大於7.5之pH值。
  2. 如請求項1之系統，其中該填充物具有大於8.0之pH值。
  3. 如請求項1之系統，其中該填充物具有8.0和12.0間之pH值。
  4. 如請求項1之系統，其中該殼另包含水、塑化劑和緩衝液。
  5. 如請求項1之系統，其中該澱粉和該凝膠角叉菜膠之重量對重量比為至少2比1。
  6. 如請求項1之系統，其中該澱粉和該凝膠角叉菜膠之重量對重量比為至少3比1。
  7. 如請求項4之系統，其中該凝膠角叉菜膠包含-角叉菜膠(iota-carrageenan)。
  8. 如請求項4之系統，其中該凝膠角叉菜膠包含κ-角叉菜膠(kappa-carrageenan)。
  9. 如請求項4之系統，其中該凝膠角叉菜膠包含-角叉菜膠和κ-角叉菜膠之混合物。
  10. 如請求項1之系統，其中該活性成分為異布普洛芬(ibuprofen)。
  11. 如請求項10之系統，其中該異布普洛芬以至少40%之重量對重量比存在於膠囊內。
  12. 如請求項1之系統，其中活性成分為乙醯胺基酚(acetaminophen)。
  13. 如請求項1之系統，另包含一鹼性試劑。
  14. 如請求項1之系統，另包含一酸性試劑。
  15. 如請求項12之系統，其中該乙醯胺基酚以至少40%之重量對重量比存在於膠囊內。
  16. 如請求項1之系統，其中該活性成分為拿百疼(naproxen)。
  17. 如請求項16之系統，其中該拿百疼以至少20%之重量對重量比存在於膠囊內。
  18. 如請求項1之系統，另包含一酸性活性成分和一鹼性試劑，該試劑足以中和超過40%之該酸性活性成分，以及該酸性成分和鹼性試劑之鹽類。
  19. 如請求項1之系統，另包含一酸性活性成分和一鹼性試劑，該試劑足以中和超過60%之該酸性活性成分，以及該酸性成分和鹼性試劑之鹽類。
  20. 如請求項1之系統，另包含一酸性活性成分和一鹼性試劑，該試劑足以中和超過80%之該酸性活性成分，以及該酸性成分和鹼性試劑之鹽類。
  21. 如請求項1之系統，另包含一酸性活性成分和一鹼性試劑，該試劑足以中和超過95%之該酸性活性成分，以及該酸性成分和鹼性試劑之鹽類。
  22. 如請求項1之系統，其中活性成分係選自由鹽酸偽麻黃鹼(pseudoephedrine hydrochloride)、氫溴酸右旋美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、琥珀酸多西拉敏(doxylamine succinate)、愈創甘油醚(guafenesin)、苯海拉明(diphenhydramine)、阿斯匹靈、咖啡因、雷尼替丁(ranitidine)、西咪替丁(cimetidine)、塞來考昔(celecoxib)、利托那韋(ritonavir)和非索非那定(fexofenadine)及其組合物組成之群。
  23. 一種用於囊封化合物之軟膠囊系統，其中膠囊包含：一包含修飾澱粉和-角叉菜膠之殼，其中該澱粉和-角叉菜膠之重量對重量比為介於至少1.5比1和5.0比1之間；其中該澱粉為修飾澱粉，其係選自由羥丙基化木薯澱粉、羥丙基化玉米澱粉、酸稀化羥丙基化玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化修飾玉米澱粉組成之群，且其中該澱粉具有低於約90℃之水合溫度；以及一填充物，該填充物包含至少一種溶解或散佈在至少一種載劑之酸性活性成分和一鹼性試劑，該試劑足以部分中和該酸性活性成分之一部分，其係藉由在酸性活性 成分與酸性成分和鹼性試劑之鹽類間形成一平衡，其中該填充物具有大於8.0之pH值。
  24. 一種用於囊封化合物之軟膠囊系統，其中該膠囊包含：一包含修飾澱粉混合物之殼，其係選自由羥丙基化木薯澱粉、羥丙基化玉米澱粉、酸稀化羥丙基化玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化修飾玉米澱粉組成之群，且其中該澱粉具有低於約90℃之水合溫度，以及-角叉菜膠、水、塑化劑和緩衝液，其中該澱粉和t-角叉菜膠之重量對重量比係為至少3比1；以及一填充物，該填充物包含至少一種溶解或散佈在至少一種載劑之酸性活性成分和一鹼性試劑，該試劑足以部分中和該酸性活性成分之一部分，其係藉由在酸性活性成分與酸性成分和鹼性試劑之鹽類間形成一平衡，其中該填充物具有介於8.0和12.0間之pH值。
  25. 一種用於囊封化合物膠囊製造之軟膠囊系統，其中該膠囊包含：一包含修飾澱粉混合物之殼，其係選自由羥丙基化木薯澱粉、羥丙基化玉米澱粉、酸稀化羥丙基化玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和預明膠化修飾玉米澱粉組成之群，且其中該澱粉具有低於約90℃之水合溫度，以及-角叉菜膠、水、塑化劑和緩衝液，其中該澱粉和-角叉菜膠之重量對重量比係為至少3比1；以及一填充物，該填充物包含至少一種溶解或散佈在至少一種載劑之酸性活性成分和一鹼性試劑，該試劑足以部 分中和該酸性活性成分之一部分，其係藉由在酸性活性成分與酸性成分和鹼性試劑之鹽類間形成一平衡，其中該填充物具有介於8.0和12.0間之pH值，其中該活性成分係選自由異布普洛芬、乙醯胺基酚和拿百疼組成之群。
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